Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Avaglim (rosiglitazone / glimepiride) – Zāļu apraksts - A10BD04

Updated on site: 05-Oct-2017

Zāļu nosaukumsAvaglim
ATĶ kodsA10BD04
Vielarosiglitazone / glimepiride
RažotājsSmithKline Beecham Ltd
Apvalkotās tabletes.
Palīgviela
- satur laktozi (apmēram 104 mg)
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

AVAGLIM 4 mg/4 mg apvalkotās tabletes.

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur rosiglitazona maleātu, kas atbilst 4 mg rosiglitazona (rosiglitazone), un 4 mg glimepirīda (glimepiride).

tas

3. ZĀĻU FORMA

Sārta, noapaļota trīsstūrveida tablete ar simbolu “gsk” vienā pusē un “4/4”istrotrā.ē ğ

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1 Terapeitiskās indikācijas

re

nav

AVAGLIM ir indicēts 2. tipa cukura diabēta slimnieku ārstēšanai, kuriem nav iespējams sasniegt

pietiekamu glikēmijas kontroli ar sulfonilurīnvielas monoterapiju optimālā devā un kuriem metformīns ir nepiemērots kontrindikāciju vai nepanesības dēļ.

4.2 Devas un lietošanas veids

jāveic atbilstoša klīniskā izmeklēšana, lai novērtētu pacientam hipoglikēmijas attīstības risku (skatīt apakšpunktu 4.4).

AVAGLIM terapija jāpielāvairsgo katram pacientam individuāli. Pirms tiek uzsākta terapija ar AVAGLIM,

AVAGLIM jālieto vienreiz dienā īsi pirms maltītes vai tās laikā (parasti tā ir pirmā lielākā maltīte dienā). Ja aizmirstaslesieņemt devu, nākamā deva nav jāpalielina.

Pacientiem, kuru stāvoklis ir nepietiekami kontrolēts ar glimepirīda monoterapiju (tipiski – 4 mg).

Jāapsverāvienlaicīgas lietošanas iespēja, pirms pacients pāriet uz AVAGLIM. Ja tas atbilst slimnieka klīniskajamZstāvoklim, var arī apsvērt tiešu pāreju no glimepirīda monoterapijas uz AVAGLIM. Sākumdeva ir 4 mg rosiglitazona dienā plus 4 mg glimepirīda dienā (dodot vienu tableti AVAGLIM 4 mg/4 mg).

Pacientiem, kuriem nav iespējams sasniegt glikēmijas kontroli ar vismaz pusi no cita sulfonilurīnvielas preparāta monoterapijas maksimālās devas (izņemot hlorpropamīdu, skatīt apakšpunktu 4.4). 4 mg rosiglitazona jālieto vienlaikus ar jau lietoto sulfonilurīnvielas preparāta devu. Ja, lietojot šīs devas, glikēmijas kontrole ir stabila, var sākt lietot AVAGLIM sākumdevu 4 mg rosiglitazona/ 4 mg glimepirīda vienreiz dienā.

AVAGLIM var lietot, lai aizvietotu vienlaikus lietotu sulfonilurīnvielas un rosiglitazona divkāršā perorālā terapijā noteiktas devas, ar nosacījumu, ka pacientam ir sasniegta vismaz puse no maksimālās sulfonilurīnvielas devas.

Ja nepieciešams, pēc 8 nedēļām rosiglitazona komponenta devu var palielināt. Maksimālā ieteicamā dienas deva ir 8 mg rosiglitazona/4 mg glimepirīda (lietojot vienu AVAGLIM 8 mg/4 mg tableti vienreiz dienā). Rosiglitazona komponenta palielināšana līdz 8 mg dienā jāveic piesardzīgi, pēc klīniskā stāvokļa novērtēšanas, lai izvērtētu ar šķidruma aizturi saistītu blakusparādību attīstības risku pacientam (skatīt apakšpunktus 4.4 un 4.8).

Ja rodas hipoglikēmijas simptomi, pacientam jāatgriežas pie vienlaicīgās terapijas un atbilstoši jāpielāgo glimepirīda deva.

Vecāka gadagājuma pacienti

Iespējamās pavājinātās nieru darbības dēļ AVAGLIM terapijas uzsākšana un uzturēšana vecāka gadagājuma pacientiem jāveic stingrā mediķu uzraudzībā sakarā ar pastiprināto jutību pret hipoglikēmiju (skatīt apakšpunktu 4.4).

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Viegli vai mēreni nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss 30 – 80 ml/min):

-

Pacientiem, kuri pāriet uz AVAGLIM no sulfonilurīnvielas terapijas (izņemot glimepirīdu), var

 

būt paaugstināts hipoglikēmijas risks (skatīt apakšpunktu 4.4). Ieteicama atbilstoša kontrole.

 

 

istr

AVAGLIM ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatintasīna klīrenss

mazāks par 30 ml/min, skatīt apakšpunktu 4.3).

ē

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

 

AVAGLIM ir kontrindicēts pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (skatīt apakšpunktu 4.3).

Bērni un pusaudži

ğ

AVAGLIM nav ieteicams lietot bērniem līdz 18 gadu vecumam, jo nav pieejami dati par tā drošību un

efektivitāti.

re

 

4.3 Kontrindikācijas

AVAGLIM lietošana ir kontrindicēta pacientiemnavar:

-paaugstinātu jutību pret rosiglitazonu, glimepirīdu, citiem sulfonilurīnvielas preparātiem vai sulfonamīdiem vai pret kādu no palīgvielām

-sirds mazspēju vai sirds mazspēju anamnēzē (I-IV stadija pēc NYHA klasifikācijas)

-akūtu koronāro sindromu (nestabila stenokardija, miokarda infarkts bez ST segmenta pacēluma (NSTEMI) un miokarda infarkts ar ST segmenta pacēlumu (STEMI)) (skatīt apakšpunktu 4.4)

-aknu darbības traucējumiem

-smagiem nieru darbības traucējumiem, t.i. kreatinīna klīrenss mazāks par 30 ml/min (ieskaitot hemodialīzi)

-insulīnatkarīgu diabētu

-diabāētisku ketoacidozi vai diabētisku komu.

4.4 vairsZ

AVAGLIM nav indicēts lietošanai kombinācijā ar metformīnu, tādēļ to nedrīkst lietot diabēta trīskāršā perorālā terapijā.

Turpmākie apgalvojumi attiecas uz AVAGLIM vai uz divām atsevišķajām aktīvajam vielām (rosiglitazonu un glimepirīdu).

Hipoglikēmija

Pacientiem, kuri saņem AVAGLIM, var būt no devas atkarīgas hipoglikēmijas risks (skatīt apakšpunktu 4.8). Pacientiem, kuriem ir nostiprināta rosiglitazona un hlorpropamīda vienlaicīga terapija, nav ieteicams pāriet uz AVAGLIM, jo hlorpropamīdam ir garš eliminācijas pusperiods, kas var paaugstināt hipoglikēmijas risku. Ja pastāv hipoglikēmijas riska faktori (ieskaitot nieru mazspēju, mazu ķermeņa masu, barošanas traucējumus, citu zāļu vienlaicīgu lietošanu (skatīt apakšpunktu 4.5)

vai pacienta dzīves veida maiņu), var būt nepieciešams atgriezties pie vienlaicīgās terapijas un samazināt glimepirīda devu. Stresa situācijās (piem., trauma, operācija, infekcijas) jāapsver iespēja pāriet uz insulīnu.

Šķidruma aizture un sirds mazspēja

Tiazolidīndioni var izraisīt šķidruma aizturi, kas var pastiprināt vai veicināt sastrēguma sirds mazspējas pazīmes vai simptomus. Rosiglitazons var izraisīt no devas atkarīgu šķidruma aizturi. Iespējamais šķidruma aiztures ieguldījums svara pieaugumā jāizvērtē individuāli, jo par strauju un pārmērīgu svara pieaugumu ļoti retos gadījumos ziņots kā par šķidruma aiztures pazīmi. Jāvēro visi pacienti, it īpaši tie, kas vienlaikus saņem insulīna terapiju, kuriem ir sirds mazspējas risks vai samazināta sirds rezerve, vai nerodas ar šķidruma aizturi saistītu blakusparādību pazīmes vai

simptomi, tai skaitā svara pieaugums vai sirds mazspēja. Rosiglitazona lietošana jāpārtrauc, ja notiek jebkāda kardiālā stāvokļa pasliktināšanās.

tūsku un sirds mazspēju biežāk ziņots vecāka gadagājuma pacientiem un pacientiem artasvieglu vai mērenu nieru mazspēju. Piesardzība jāievēro, lietojot zāles par 75 gadiem vecākiemēpacientiem, jo klīniskā pieredze šajā pacientu grupā ir ierobežota. NSPL un rosiglitazona lietošana ir saistīta ar šķidruma aizturi organismā, tāpēc vienlaicīga to lietošana var palielināt tūsku veidošanās risku.

Par sirds mazspējas gadījumiem biežāk ziņots arī pacientiem ar sirds mazspēju anamnēzē; arī par

mazspējas sastopamība. Gan insulīns, gan rosiglitazons ir saistītiğar šķidrumaistraizturi, to vienlaicīga lietošana var palielināt tūskas un išēmiskas sirds slimības risku.reInsulīnu rosiglitazona terapijai drīkst pievienot tikai izņēmumam gadījumos un, veicot stingru uzraudzību.

Kombinācija ar insulīnu

Klīniskos pētījumos, lietojot rosiglitazonu kombinācijā ar insulīnu, novērota palielināta sirds

Miokarda išēmija

42 apkopotu īslaicīgu klīnisko pētījumu datu retrospektīvā analīze liecināja, ka ārstēšana ar rosiglitazonu var būt saistīta ar paaugstinātu miokarda išēmijas gadījumu risku. Tomēr kopumā par sirds išēmijas risku pieejamie dati nav pārliecinoši (skatīt apakšpunktu 4.8). Nav pietiekami daudz

klīnisko pētījumu datu par pacientiem ar išēmisku sirds slimību un/vai perifēro artēriju slimību. Tādēļ

piesardzības nolūkā šiem pacientiem rosiglitazona lietošana nav ieteicama, īpaši pacientiem ar

vairs

nav

miokarda išēmijas simptomiem.

Akūts koronārais sindroms (AKS)

Pacienti, kam rodas AKS, rosiglitazona kontrolētos klīniskos pētījumos nav pētīti. Ņemot vērā iespējamo sirds mazspējas attīstību šiem pacientiem, rosiglitazona terapiju nedrīkst sākt pacientiem ar

akūtiem koronāriem traucējumiem, un tā lietošana jāpārtrauc akūtas fāzes laikā (skatīt apakšpunktu

4.3).

 

les

 

 

Aknu funkciju novērošana

 

ā

Pēcreģistrācijas novērošanā ir reti ziņojumi par hepatocelulāru disfunkciju, lietojot rosiglitazonu

Z

 

(skatīt apakšpunktu 4.8). Ir ierobežota pieredze par rosiglitazona lietošanu pacientiem, kam ir paaugstināta aknu enzīmu aktivitāte (ALAT > 2,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu). Tāpēc aknu enzīmu aktivitāte jāpārbauda visiem pacientiem pirms AVAGLIM terapijas uzsākšanas un periodiski arī vēlāk, balstoties uz klīnisku izvērtējumu. Terapiju ar AVAGLIM nedrīkst uzsākt, ja pirms ārstēšanas aknu enzīmu aktivitāte ir paaugstināta (ALAT > 2,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu) vai novēro jebkādas citas aknu slimības pazīmes. Ja rosiglitazona terapijas laikā ALAT vairāk nekā 3 reizes pārsniedz normas augšējo robežu, aknu enzīmu līmeņa atkārtotu pārbaudi jāveic, cik ātri vien iespējams. Ja ALAT līmenis joprojām vairāk nekā 3 reizes pārsniedz normas augšējo robežu, terapija jāpārtrauc. Ja kādam pacientam rodas simptomi, kas norāda uz aknu funkcijas traucējumiem, piemēram, slikta dūša bez skaidra iemesla, vemšana, sāpes vēderā, nespēks, ēstgribas zudums un/ vai tumšs urīns, ir jāpārbauda aknu enzīmi. Par to, vai pacientam turpināt terapiju ar AVAGLIM, jālemj atkarībā no laboratoriskās izmeklēšanas rezultātiem. Ja novēro dzelti, terapija jāpārtrauc.

Acu bojājumi

Tiazolidīndionu, tai skaitā rosiglitazona pēcreģistrācijas lietošanas laikā ziņots par cukura diabēta izraisītas makulāras tūskas pirmreizēju sākšanos vai pasliktināšanos ar redzes asuma samazināšanos. Daudzi no šiem pacientiem vienlaikus ziņoja par perifēru tūsku. Nav noskaidrots, vai pastāv tieša saistība starp rosiglitazona lietošanu un makulāru tūsku, taču ārstējošajam ārstam jāpatur prātā makulāras tūskas attīstības iespējamība gadījumos, kad pacients ziņo par redzes asuma traucējumiem, un jāapsver atbilstoša oftalmoloģiska konsultācija.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar viegliem vai mēreniem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30– 80 ml/min) var būt paaugstināts hipoglikēmijas risks (skatīt apakšpunktus 4.2, 4.3 un 4.4). Ieteicama atbilstoša kontrole.

Anovulatoras sievietes premenopauzālā periodā

Klīniskajos pētījumos rosiglitazonu saņēma sievietes premenopauzālā periodā. Lai gan preklīniskajos pētījumos konstatēja hormonālā līdzsvara izmaiņas (skatīt apakšpunktu 5.3), nozīmīgas blakusparādības, kas saistītas ar menstruāliem traucējumiem, nenovēroja. Tā kā uzlabojas jutība pret

insulīnu, pacientēm, kas ir anovulatoras sakarā ar insulīna rezistenci, var atjaunoties ovulācija. Tādēļ

pacientes jābrīdina par grūtniecības iestāšanās risku (skatīt apakšpunktu 4.6).

tas

 

ē

Svara pieaugums

 

Rosiglitazona klīniskajos pētījumos novēroja no devas atkarīgu svara pieaugumu, kas bija lielāks,

lietojot preparātu kombinācijā ar insulīnu, tāpēc rūpīgi jāseko ķermeņa svaram, ņemot vērā, ka tā

pārmaiņas var būt saistītas ar šķidruma aizturi sirds mazspējas dēļ.

istr

ğ

Asins ainas kontrole

 

Rosiglitazona terapija ir saistīta ar hemoglobīna līmeņa pazemināšanos kas atkarīga no devas.

nav

re

Pacientiem, kuriem pirms terapijas uzsākšanas ir zems hemoglobīna līmenis, ir paaugstināts anēmijas risks AVAGLIM terapijas laikā.

AVAGLIM terapijas laikā nepieciešams regulāri kontrolēt asins ainu (it īpaši leikocītus un trombocītus).

Ārstējot pacientus ar G-6-FDvairsdeficītu ar sulfonilurīnvielas atvasinājumiem, var rasties hemolītiska

anēmija. Tā kā glimepirīds pieder pie sulfonilurīnvielas atvasinājumu grupas, pacientiem ar G-6-FD deficītu jāievēro piesardzība un jāapsver cita līdzekļa, nevis sulfonilurīnvielas atvasinājuma lietošana.

Kaulu bojājumi

Ilgstoši pētījumilesliecina par palielinātu kaulu lūzumu biežumu pacientiem, īpaši sievietēm, kas lieto rosiglitazonu (skatīt apakšpunktu 4.8). Lielākā daļa lūzumu bija augšējās ekstremitātēs un apakšējo ekstremitāšu distālā daļā. Sievietēm šis palielinātais biežums tika konstatēts pēc pirmā ārstēšanas gada un saglabāājās ilgstošas ārstēšanas laikā. Veicot pacientu, īpaši sieviešu, kas tiek ārstētas ar rosiglitazonu,Z aprūpi, jāņem vērā lūzumu risks.

Lietošana vienlaikus ar citām zālēm

Rosiglitazons jālieto piesardzīgi, ja vienlaikus tiek lietoti CYP2C8 inhibitori (piem., gemfibrozils) vai inducētāji (piem., rifampicīns). Glimepirīds jālieto piesardzīgi, ja vienlaikus tiek lietoti CYP2C9 inhibitori (piem., flukonazols) vai inducētāji (skatīt apakšpunktu 4.5). Rūpīgi jāmonitorē glikēmijas kontrole. Jāapsver AVAGLIM devas pielāgošana rekomendēto devu spektrā vai diabēta terapijas maiņa.

Laktozes nepanesība

AVAGLIM tabletes satur laktozi, tādēļ tās nedrīkst lietot pacienti ar retiem iedzimtiem galaktozes nepanesības traucējumiem, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nav oficiālu mijiedarbības pētījumu ar AVAGLIM. Tomēr vienlaicīga aktīvo vielu lietošana pacientiem klīniskos pētījumos un plašā klīniskajā praksē nav izraisījusi nekādu negaidītu mijiedarbību. Turpmākie apgalvojumi atspoguļo informāciju, kas ir pieejama par atsevišķām aktīvajām vielām (rosiglitazonu un glimepirīdu).

Rosiglitazons

In vitro pētījumos konstatēja, ka rosiglitazonu galvenokārt metabolizē CYP2C8, un tikai nelielu daļu - CYP2C9.

Klīniski nozīmīga mijiedarbība ar CYP2C9 substrātiem vai inhibitoriem nav gaidāma.

Rosiglitazona lietošana vienlaikus ar gemfibrozilu (CYP2C8 inhibitoru) izraisīja rosiglitazona koncentrācijas divkāršošanos plazmā. Tā kā pastāv iespēja, ka palielināsies no devas atkarīgu blakusparādību risks, var būt nepieciešama rosiglitazona devas samazināšana. Jāapsver rūpīga glikēmijas kontroles monitorēšana (skatīt apakšpunktu 4.4).

ētas Rosiglitazona lietošana vienlaikus ar rifampicīnu (CYP2C8 inducētāju)istrpar 66% samazināja

rosiglitazona koncentrāciju plazmā. Nevar izslēgt, ka arī citi inducētāji (piem., fenitoīns, karbamazepīns, fenobarbitāls, asinszāle) varētu ietekmēt rosiglitazona iedarbību. Var rasties

nepieciešamība palielināt rosiglitazona devu. Jāapsver rūpīga glikēmijas kontroles monitorēšana (skatīt apakšpunktu 4.4).

ğ Rosiglitazona vienlaicīga lietošana ar perorālajiem pretdiabreēta līdzekļiem metformīnu, glimepirīdu,

glibenklamīdu un akarbozi neizraisīja klīniski nozīmīgu farmakokinētisku mijiedarbību.

Klīniski nozīmīgu mijiedarbību ar digoksīnu, CYP2C9 substrātu varfarīnu, CYP3A4 substrātiem nifedipīnu, etinilestradiolu vai noretindronu pēc to vienlaicīgas lietošanas ar rosiglitazonu nenovēroja.

Glimepirīds

 

Ja glimepirīdu lieto vienlaikus ar noteikta veida citām zālēm, var nevēlami pastiprināties vai

 

vairs

pavājināties glimepirīda hipoglikemizējošā darbnavība. Šī iemesla dēļ citas zāles drīkst lietot tikai ar ārsta

ziņu (vai pēc receptes).

 

Glimepirīds metabolizējas citohroma P450 2C9 (CYP2C9) ietekmē. Ir zināms, ka tā metabolismu ietekmē CYP2C9 inducētāju (piem., rifampicīna) vai inhibitoru (piem., flukonazola) vienlaicīga lietošana.

Literatūrā atrodamie in vivo mijiedarbības pētījumu rezultāti liecina, ka glimepirīda AUC apmēram2 reizes palielina flukonazols, viens no spēcīgākajiem CYP2C9 inhibitoriem.

Pamatojoties uz glimepirīda un citu sulfonilurīnvielas preparātu lietošanas pieredzi, jāmin sekojoša

 

les

mijiedarbība.

ā

Z

 

Hipoglikemizējošās darbības pastiprināšanās un līdz ar to dažos gadījumos hipoglikēmija var rasties, ja lieto kādas no sekojošām zālēm, piemēram:

fenilbutazonu, azapropazonu un oksifenbutazonu,

sulfīnpirazonu,

insulīnu un perorālos antidiabētiskos līdzekļus,

dažus ilgstošas darbības sulfonamīdus,

metformīnu,

tetraciklīnus,

salicilātus un p-aminosalicilskābi,

MAO inhibitorus,

anabolos steroīdus un vīrišķos dzimumhormonus,

kvinolona grupas antibiotikas,

hloramfenikolu,

probenecīdu,

kumarīna grupas antikoagulantus,

mikonazolu,

fenfluramīnu,

pentoksifilīnu (lielas devas parenterāli),

fibrātus,

tritokvalīnu,

AKE inhibitorus,

flukonazolu.

fluoksetīnu,

 

allopurinolu,

 

simpatolītiskus līdzekļus,

 

ciklo-, tro- un ifosfamīdu,

 

Hipoglikemizējošās darbības pavājināšanās un līdz ar to paaugstināts cukura līmenis asinīs var rasties, ja lieto kādas no sekojošām zālēm, piemēram:

estrogēnus un progestagēnus,

 

 

 

salurētiskus līdzekļus, tiazīda grupas diurētiskus līdzekļus,

 

 

vairogdziedzeri stimulējošus līdzekļus, glikokortikoīdus,

 

 

fenotiazīna atvasinājumus, hlorpromazīnu,

 

 

tas

adrenalīnu un simpatomimētiskus līdzekļus,

 

 

nikotīnskābi (lielas devas) un nikotīnskābes atvasinājumus,

laksatīvus līdzekļus (lietojot ilgstoši),

 

 

fenitoīnu, diazoksīdu,

 

 

glikagonu, barbiturātus un rifampicīnu,

 

 

acetazolamīdu.

 

 

 

 

 

ē

H2 antagonisti, beta blokatori, klonidīns un rezerpīns var vai nu pastiprināt vai pavājināt

hipoglikemizējošo darbību.

 

 

 

Simpatolītisku medikamentu, piemēram, beta blokatoru, klonidīna, guanetidistrīna un rezerpīna ietekmē

var pavājināties vai izzust hipoglikēmijas adrenerģiskās pretregulğācijas pazīmes.

Alkohola lietošana var pastiprināt vai pavājināt glimepirīda hipoglkemizējošo darbību iepriekš

neparedzamā veidā.

 

re

 

 

 

 

Glimepirīds var pastiprināt vai pavājināt kumarīna atvasinājumu darbību.

 

4.6 Grūtniecība un zīdīšana

nav

 

 

 

 

 

Ir ziņots, ka rosiglitazons šķērso cilvēka placentāro barjeru un ir konstatējams augļa audos.

Nav pietiekamu datu par aktīvo vielu (rosiglitazona un glimepirīda) lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar

dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt apakšpunktu 5.3). Potenciālais risks cilvēkiem nav

zināms.

les

Nav pieejami preklīniski vaivairsklīniski dati par AVAGLIM ietekmi grūtniecības vai zīdīšanas laikā.

Tādēļ AVAGLIM nedrīkst lietot grūtniecības laikā, un ir ieteicams lietot insulīnu. Ja paciente vēlas grūtniecāību vai ja grūtniecība ir iestājusies, ārstēšana ar AVAGLIM jāpārtrauc.

GanZrosiglitazons, gan glimepirīds ir konstatēti eksperimenta dzīvnieku pienā. Nav zināms, vai, barojot ar krūti, zīdainis tiek pakļauts medikamenta iedarbībai. Tāpēc AVAGLIM nedrīkst lietot zīdīšanas periodā.

4.7Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr jāpatur prātā iespējamā hipoglikēmija, izvērtējot pacienta spēju veikt darbības, kam nepieciešamas spriešanas, motoriskās un kognitīvās spējas (piemēram, transportlīdzekļu vadīšanu).

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Nevēlamās blakusparādības turpmāk uzskaitītas katrai no AVAGLIM sastāvdaļām. Gadījumos, ja blakusparādību nenovēroja tikai vienai no AVAGLIM sastāvdaļām, vai, ja tā radās biežāk nekā lietojot katru sastāvdaļu atsevišķi, tā norādīta vienīgi fiksētas devas kombinācijai.

AVAGLIM

Dubultaklos pētījumos iegūtie dati apstiprina, ka vienlaicīgi lietota rosiglitazona un glimepirīda drošības profils ir līdzīgs abu zāļu kombinēto blakusparādību profilam. Ierobežoti dati par AVAGLIM arī atbilst šim kombinēto blakusparādību profilam.

Rosiglitazons

Klīnisko pētījumu datitas Blakusparādības turpmāk uzskaitītas katrai terapijas shēmai atbilstoši orgānu sistēmu grupai un

absolūtajam rašanās biežumam. No devas atkarīgām blakusparādībām biežuma iedalījums atspoguļo lielāko rosiglitazona devu. Biežuma iedalījums nenosaka citus faktorus, tai skaitēā dažādu pētījuma ilgumu, iepriekš bijušas slimības un pacienta sākumstāvokļa raksturojumu. Blakusparādību rašanās biežuma kategorijas, kas piemērotas, ņemot vērā klīnisko pētījumu pieredzi,istrvar neatspoguļot blakusparādību biežumu, kas radās normālas klīniskās prakses laikā. Blakusparādību biežums definēts par: ļoti bieži 1/10, bieži 1/100, <1/10, retāk 1/1000, <1/100.

1. tabulā uzskaitītas blakusparādības, kas noteiktas pārskatā par klğīniskajiem pētījumiem, kuros tika iekļauti vairāk nekā 5000 ar rosiglitazonu ārstēti pacienti. Rosiglitazona monoterapijas shēmai blakusparādības katrā orgānu sistēmas grupā norādītas biežuma samazināšanās secībā. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma

secībā.

 

 

nav

re

 

 

 

 

 

vairs

 

 

les

 

 

 

 

 

 

ā

 

 

 

Z

 

 

 

 

1. tabula. Blakusparādību biežums, kas noteikts pēc klīnisko pētījumu ar rosiglitazonu datiem

Blakusparādība

 

Blakusparādību rašanās biežums atbilstoši terapijas shēmai

 

 

Rosiglitazona monoterapija

Rosiglitazons kopā ar

 

 

 

 

 

sulfonilurīnvielu

 

 

 

 

 

 

 

Asinis un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

anēmija

 

Bieži

 

 

Bieži

 

 

leikopēnija

 

 

 

 

Bieži

 

 

trombocitopēnija

 

 

 

 

Bieži

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

 

 

 

 

hiperholesterinēmija1

 

Bieži

 

 

Bieži

 

 

hipertrigliceridēmija

 

Bieži

 

 

Bieži

 

tas

 

 

 

 

 

hiperlipidēmija

 

Bieži

 

 

Bieži

 

 

palielināta ķermeņa masa

 

Bieži

 

 

Bieži

 

 

pastiprināta ēstgriba

 

Bieži

 

 

Retāk

ē

 

 

 

 

 

hipoglikēmija

 

 

 

 

Ļoti bieži

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

 

istr

 

 

 

 

 

 

 

reibonis*

 

 

 

 

Bieži

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

ğ

 

 

sirds mazspēja2

 

 

 

 

Bieži

 

 

miokarda išēmija3*

 

Bieži

 

 

Bieži

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

nav

re

 

 

 

 

 

 

 

 

Aizcietējums

 

Bieži

 

 

Bieži

 

 

 

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

 

 

 

kaulu lūzumi4

vairs

 

 

Bieži

 

 

 

Bieži

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

 

Tūska

 

Bieži

 

 

Ļoti bieži

 

*Biežuma iedalījums šīs blakusparādības pamatsastopamībai, ko iegūst no placebo grupas datiem

klīniskos pētījumos, ir 'bieži'.

 

 

 

 

 

 

les

 

 

 

 

 

 

 

1 Par hiperholesterinēmiju ziņots līdz 5,3% pacientu, kas ārstēti ar rosiglitazonu (monoterapijā vai divu

ā

 

 

 

 

 

 

 

perorālo zāļu terapijā). Paaugstinātais kopējā holesterīna līmenis tika saistīts gan ar ZBL, gan ar ABL palielināšanos, bet ilgstošos pētījumos kopējā holesterīna/ABL holesterīna attiecība palika nemainīga vai Zuzlabojās. Kopumā šīs pārmaiņas parasti bija vieglas vai vidēji smagas pakāpes un tās neprasīja terapijas pārtraukšanu.

2Biežāka sirds mazspējas rašanās tika novērota, ja rosiglitazons tika pievienots terapijas shēmām ar sulfonilurīnvielu (divkāršā vai trīskāršā terapijā), un biežāk radās, lietojot 8 mg rosiglitazona, salīdzinot ar 4 mg rosiglitazona (kopējā dienas deva). Sirds mazspējas biežums, lietojot kombināciju ar insulīnu (rosiglitazons pievienots apstiprinātai insulīna terapijai), bija 2,4%, salīdzinot ar insulīna monoterapiju, 1,1%. Turklāt pacientiem ar sastrēguma sirds mazspēju I – II stadijā pēc NYHA klasifikācijas placebo kontrolētā, vienu gadu ilgā pētījumā tika konstatēta sirds mazspējas pastiprināšanās vai iespējama pastiprināšanās 6,4% pacientu, kuri tika ārstēti ar rosiglitazonu, salīdzinājumā ar 3,5% placebo grupā.

342 apkopotu īslaicīgu klīnisko pētījumu datu retrospektīvā analīzē ar sirds mazspēju tipiski saistīto blakusparādību vispārējais biežums lielāks bija rosiglitazonu saturošās terapijas shēmās – 2,00% salīdzinājumā ar 1,53% [riska koeficients (RK) 1,30 (95% ticamības intervāls (TI) 1,004 – 1,69)]

āles Z

kombinētu aktīvu un placebo salīdzinošo līdzekļu lietotājiem. Šis risks palielinājās, pievienojot rosiglitazonu insulīnam, un pacientiem, kas saņem nitrātus diagnosticētas sirds išēmiskas slimības dēļ. Šīs retrospektīvās analīzes precizējumā, kas ietvēra vēl 10 pētījumus, kas atbilda iekļaušanas kritērijiem, bet nebija pieejami oriģinālās analīzes veikšanas laikā, ar sirds išēmiju tipiski saistīto gadījumu kopējais biežums rosiglitazonu saturošām ārstēšanas shēmām (2,21%) nebija statistiski atšķirīgs, salīdzinot ar aktīvās vielas un placebo salīdzināmo kombināciju – 2,08% [RK 1,098 (95% TI 0,809 – 1,354)]. Prospektīvā kardiovaskulāro iznākumu pētījumā (vidējais novērošanas ilgums

5,5 gadi) primārā mērķa parametra – kardiovaskulāras nāves vai hospitalizācijas gadījumu – sastopamība rosiglitazona un aktīvu salīdzinošo līdzekļu lietotājiem bija līdzīga [RK 0,99 (95%

TI 0,85 – 1,16)]. Divi citi ilgstoši, prospektīvi, nejaušināti, kontrolēti klīniskie pētījumi (9620 pacienti, katra pētījuma ilgums > 3 gadi), kuros salīdzināja rosiglitazonu ar dažiem citiem reģistrētiem

perorāliem pretdiabēta līdzekļiem vai placebo, neapstiprināja vai izslēdza iespējamo sirds išēmijas risku. Kopumā pieejamie dati par sirds išēmijas risku ir nepārliecinoši.

4 Ilgstoši pētījumi liecina par palielinātu kaulu lūzumu sastopamību pacientiem, īpaši sievietēm, kas

lieto rosiglitazonu. Monoterapijas pētījumā sastopamība sievietēm, kas lietoja rosiglitazonu, bija 9,3%

pacientēm, kas lietoja metformīnu, vai 3,5% (1,3 pacientēm uz 100 pacientgadiem)ēsieviettasēm, kas lietoja glibenklamīdu. Citā ilgstošā pētījumā kaulu lūzumu sastopamībaistrkombinētas rosiglitazona grupas pacientiem, salīdzinot ar aktīvu kontrolgrupu, bija palielināta [8,3% pret 5,3%, riska attiecība

(2,7 pacientēm uz 100 pacientgadiem), salīdzinot ar 5,1% (1,5 pacientēm uz 100 pacientgadiem)

1,57 (95% TI 1,26 – 1,97)]. Lūzumu risks sievietēm, salīdzinot ar kontrolgrupu [11,5% pret 6,3%, riska attiecība 1,82 (95% TI 1,37 – 2,41)], bija lielāks nekā vīriešiem,ğsalīdzinot ar kontrolgrupu [5,3%

pret 4,3%, riska attiecība 1,23 (95% TI 0,85 – 1,77)]. Nepieciešami papildu dati, lai noskaidrotu, vai augšējās ekstremitātēs un apakšējo ekstremitāšu distālreā daļā (skatīt apakšpunktu 4.4).

pēc ilgāka novērošanas perioda vīriešiem lūzumu risks ir palielināts. Lielākā daļa lūzumu bija

Dubultaklos klīniskos pētījumos ar rosiglitazonu ALAT līmeņa paaugstināšanās, kas trīs reizes pārsniedza normas augšējo robežu, bija tikpat bieži kā, lietojot placebo (0,2%), bet mazāka nekā aktīvo vielu salīdzinājuma grupā (0,5% metformīns /sulfonilurīnviela). Visu ar aknām un žults sistēmu saistīto blakusparādību biežums jebkurā terapijas grupā bija < 1,5%, un tas bija līdzīgs kā placebo.

Pēcreģistrācijas datinav

Papildus blakusparādībām, kas iegūtas no klīnisko pētījumu datiem, 2. tabulā sniegtas

blakusparādības, kas noteiktas rosiglitazona pēcreģistrācijas lietošanas laikā. Blakusparādību biežums definēts kā: reti ≥1/10 000, <1/1000 un ļoti reti <1/10 000, ieskaitot atsevišķus gadījumus.

vairs

2.tabula. Rosiglitazona blakusparādību, kas noteiktas no pēcreģistrācijas datiem, biežums

Blakusparādības

 

 

 

 

Biežums

 

 

 

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

 

 

 

 

 

Strauja un pārmērīga ķermeņa masas palielināšanās

 

 

 

Ļoti reti

 

 

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi (skatīt „Ādas un zemādas audu bojājumi”)

 

 

Anafilaktiskās reakcijas

 

 

 

 

Ļoti reti

 

 

 

 

 

 

 

 

Acu bojājumi

 

 

 

 

 

 

Makulāra tūska

 

 

 

 

Reti

 

 

 

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

 

 

 

tas

 

 

 

 

 

 

Sastrēguma sirds slimība/plaušu tūska

 

 

 

 

Reti

 

 

 

 

 

 

 

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

 

 

 

ē

 

 

 

 

 

Aknu darbības traucējumi, ko primāri apstiprina paaugstināts aknu

 

 

Reti

 

fermentu līmenis5

 

 

istr

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi (skatīt „Imūnās sistēmas traucējumi”)

 

 

Angioneirotiskā tūska

 

ğ

 

Ļoti reti

 

 

 

 

 

 

Ādas reakcijas (piemēram, nātrene, nieze, izsitumi)

re

 

 

Ļoti reti

 

 

 

 

 

5Ziņots par retiem aknu enzīmu aktivitātes paaugstināšanās un hepatocelulāras disfunkcijas

gadījumiem. Ziņots par ļoti retiem letāliem gadījumiem.

 

 

 

 

 

Glimepirīds

nav

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Klīnisko pētījumu dati un pēcreģitrācijas dati

3. tabula atspoguļo blakusparādības atbilstoši sistēmu orgānu grupu un biežuma iedalījumam, pamatojoties uz pieredzi par glimepirīdu un citiem sulfonilurīnvielas atvasinājumiem. Blakusparādību

rašanās biežums definēts kā: ļoti bieži (1/10), bieži (1/100, <1/10), retāk (1/1000, < 1/100), reti

(1/10 000, <1/1000) un ļoti reti (< 1/10 000, ieskaitot atsevišķus gadījumus).

 

les

vairs

ā

 

Z

 

 

3.tabula. Glimepirīda blakusparādību rašanās biežums, kas noteikts no klīnisko pētījumu un pēcreģistrācijas datiem

Blakusparādība

 

 

Biežums

 

 

 

 

 

Asinis un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

 

 

 

agranulocitoze

 

 

Reti

 

granulocitopēnija

 

 

Reti

 

pancitopēnija

 

 

Reti

 

hemolītiskā anēmija

 

 

Reti

 

trombocitopēnija

 

 

Reti

 

leikopēnija

 

 

Reti

 

eritrocitopēnija

 

 

Reti

 

 

 

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi6

 

 

 

 

alerģisks vaskulīts

 

 

Ļoti reti

paaugstinātas jutības reakcijas7

 

 

Ļoti reti

 

 

 

 

tas

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

 

ē

Hipoglikēmija8

 

 

Ļoti bieži

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

 

 

vemšana

 

 

Ļoti reti

 

 

istr

 

caureja

ğ

Ļoti reti

slikta dūša

 

 

Ļoti reti

vēdera uzpūšanās

re

 

Ļoti reti

sāpes vēderā

 

 

Ļoti reti

nepatīkama sajūta vēderā

 

 

Ļoti reti

 

 

 

 

 

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi9

 

 

 

 

Hepatīts10

 

 

Ļoti reti

nav

 

 

aknu darbības traucējumi (piemēram, ar holestāzi un dzelti)

 

Ļoti reti

 

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi11

 

 

 

 

ādas paaugstināta jutība pret gaismu

 

 

Ļoti reti

 

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

 

 

 

vairs

 

 

 

nātrija līmeņa pazemināšanās serumā

 

 

Ļoti reti

Ir iespējama krustotā alerģija ar sulfonilurīnvielas preparātiem, sulfonamīdiem vai radniecīgām

vielām

les

 

 

Vieglasāpaaugstinātas jutības reakcijas var izvērsties par smagām reakcijām ar aizdusu,

asinsspiediena pazemināšanos un dažreiz – šoku.

 

Z

 

8Pamatojoties uz to, kas ir zināms par citiem sulfonilurīnvielas preparātiem, hipoglikēmija var būt ilgstoša. Retos gadījumos hipoglikēmiskas reakcijas var rasties uzreiz, var būt smagas, un ne vienmēr tās ir viegli koriģēt.

9Var paaugstināties aknu enzīmu aktivitāte.

10Hepatīts var progresēt līdz aknu mazspējai.

11Var rasties paaugstinātas jutības ādas reakcijas – nieze, izsitumi un nātrene.

Var rasties pārejoši redzes traucējumi, sevišķi terapijas sākumā, sakarā ar glikozes līmeņa pārmaiņām asinīs

4.9 Pārdozēšana

Nav pieejami dati par AVAGLIM pārdozēšanu.

Pieejamie dati par rosiglitazona pārdozēšanu cilvēkiem ir ierobežoti. Klīniskajos pētījumos brīvprātīgajiem rosiglitazona vienreizējās perorālās devas bija līdz pat 20 mg, un tās tika panestas labi.

Sulfonilurīnvielas preparātu, tai skaitā glimepirīda pārdozēšana var izraisīt smagu, dzīvībai bīstamu

hipoglikēmiju, kas ilgst 12 – 72 stundas un var atjaunoties pēc šķietamas atveseļošanās. Simptomi var

aizkavēties līdz pat 24 stundām pēc zāļu ieņemšanas. Ja nepieciešams, jāapsver iespējamā

hospitalizācija.

tas

 

Pārdozēšanas gadījumā ieteicams veikt atbilstošu balstterapiju atkarībā no pacienta klīniskā stāvokļa. Rosiglitazons un glimepirīds ļoti labi saistās ar olbaltumvielām, tāpēc nav gaidāēms, ka tos varētu izvadīt ar hemodialīzi.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1 Farmakodinamiskās īpašības

istr

re

Farmakoterapeitiskā grupa: Kombinēts perorāls hipoglikemizējošsğlīdzeklis, ATĶ kods: A10BD04

AVAGLIM sastāvā ir kombinēti divi pretdiabēta līdzekļi ar papildinošu darbības mehānismu, lai uzlabotu glikēmijas kontroli pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu: rosiglitazona maleāts – tiazolidīndionu grupas pārstāvis, un glimepirīds – sulfonilurīnvielas grupas pārstāvis. Tiazolidīndioni galvenokārt iedarbojas, samazinot insulīnrezistenci, bet sulfonilurīnviela galvenokārt darbojas, stimulējot insulīna atbrīvošanos no funkcionējošām aizkuņģa dziedzera β šūnām. Pētījumā,

uz drošību. Klīniskā pētījuma programmā, kurā tika izmantota šī fiksēto devu kombinācija, salīdzināja tikai rosiglitazonu un glimepirīdu ar glimepirīda monoterapiju, bet ne ar citu sulfonilurīnvielas preparātu monoterapiju.

Rosiglitazons

nav salīdzinot AVAGLIM ar rosiglitazonavairsvai glimepirīda monoterapiju, tika pierādīts, ka fiksēto devu kombinācija daudz labāk kontrolē glikēmiju nekā monoterapija. Netika novērota jauna atrade attiecībā

Rosiglitazons lesir selektīvs PPARγ (peroksisomālie proliferatoru aktivētie gamma receptori) nukleāro receptoru agonists, tiazolidīndionu grupas hipoglikemizējošs līdzeklis. Tas samazina glikēmiju,

samazinot taukaudu, skeleta muskuļu un aknu insulīnrezistenci.

Rosiglitazonahipoglikemizējošā aktivitāte pierādīta daudzos 2. tipa cukura diabēta dzīvnieku modeļos. Bez tam 2. tipa cukura diabēta dzīvnieku modeļos pierādīts, ka rosiglitazons saglabā beta šūnu funkciju, par ko liecina aizkuņģa dziedzera saliņu masas un insulīna daudzuma palielināšanās, un aizkavē manifestās hiperglikēmijas attīstīšanos. Žurkām un pelēm rosiglitazons nestimulēja aizkuņģa dziedzera insulīna sekrēciju un neizraisīja hipoglikēmiju. Galvenais metabolīts (parahidroksisulfāts) ar izteiktu afinitāti pret šķīstošo cilvēka PPARγ uzrādīja relatīvi augstu aktivitāti glikozes tolerances testā adipozām pelēm. Šī novērojuma klīniskā nozīme pilnīgi nav noskaidrota.

Klīniskos pētījumos novērotais rosiglitazona glikozes līmeni pazeminošais efekts iestājās pakāpeniski, maksimālā glikozes līmeņa pazemināšanās plazmā tukšā dūšā (FPG-fasting plasma glucose) notiek aptuveni pēc 8 terapijas nedēļām. Glikēmijas kontroles uzlabošanās ir saistīta ar glikozes līmeņa pazemināšanos gan tukšā dūšā, gan pēc ēšanas.

Vidējā (SN) deva randomizētās ārstēšanas beigās
6,7 (1,9) mg
3,6 (1,8) mg
1995,5 (682,6) mg

Rosiglitazona lietošana bija saistīta ar ķermeņa masas palielināšanos. Preparāta darbības mehānisma pētījumos tika konstatēts, ka ķermeņa masas palielināšanos galvenokārt rada zemādas tauku daudzuma pieaugums ar viscerālo un intrahepatisko tauku daudzuma samazināšanos.

Saskaņā ar darbības mehānismu, rosiglitazons samazināja insulīnrezistenci un uzlaboja aizkuņģa dziedzera β šūnu funkciju. Uzlabotā glikēmijas kontrole bija saistīta arī ar ievērojamu brīvo taukskābju daudzuma samazināšanos. Sakarā ar dažādajiem, bet savstarpēji papildinošajiem darbības mehānismiem rosiglitazonu divkārša perorāla terapija ar sulfonilurīnvielu vai metformīnu radīja papildinošu efektu uz glikozes līmeņa kontroli 2.tipa cukura diabēta slimniekiem.

Pētījumos, kuru maksimālais ilgums bija 3 gadi, rosiglitazonu dodot vienreiz vai divreiz dienā, divkāršā perorālā terapijā kombinācijā ar metformīnu, novēroja ilgstošu glikēmijas kontroles

uzlabošanos (FPG un HbA1c). Izteiktāka glikozes līmeni pazeminošā ietekme novērota adipoziem

pētījums ar 4 – 6 gadu ārstēšanas ilgumu (vidējais ilgums – 4 gadi), kurā rosiglitazonuētas4 – 8 mg dienas devā salīdzināja ar metformīnu (500 mg – 2000 mg dienā) un glibenklamīdu (2,5 – 15 mg dienā) 4351 ar zālēm iepriekš neārstētam pacientam ar nesen diagnosticētu (≤3 gadi) 2. tipa diabētu. Ārstēšana ar rosiglitazonu pētījuma laikā (līdz 72 ārstēšanas mēnešiem) nozīmīgi samazināja neveiksmīgas

pacientiem. Rezultējošs pētījums ar rosiglitazonu nav veikts, tāpēc ilgtermiņa ieguvums, kas saistīts ar uzlaboto glikēmijas kontroli, nav pierādīts.

ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) bija daudzcentru, dubultmaskēts, kontrolēts

TI 0,30 – 0,45), un par 32%, salīdzinot ar metformīnu (riska koeficientsğistr0,68, TI 0,55 – 0,85). Tas nozīmē kumulatīvo neveiksmīgas terapijas sastopamību 10,3%rear rosiglitazonu, 14,8% ar metformīnu un 23,3% ar glibenklamīdu ārstētajiem pacientiem. Kopumā 43%, 47% un 42% pacientu attiecīgi rosiglitazona, glibenklamīda un metformīna grupā izstājās citu iemeslu, nevis neveiksmīgas

monoterapijas risku (FPG > 10,0 mmol/l) par 63%, salīdzinot ar glibenklamīdu (riska koeficients 0,37,

monoterapijas, dēļ. Šo novērojumu ietekme uznavslimības progresēšanu vai uz mikrovaskulāriem vai makrovaskulāriem iznākumiem nav noskaidrota (skatīt apakšpunktu 4.8). Šajā pētījumā novērotās blakusparādības atbilda jau zināmajam katra terapijas veida blakusparādību raksturojumam, arī pastāvīgā ķermeņa masas palielināšanās rosiglitazona lietošanas gadījumā. Papildus tika konstatēti biežāki kaulu lūzumi sievietēm, kuras lietoja rosiglitazonu (skatīt apakšpunktus 4.4 un 4.8).

RECORD (Rosiglitazone Evaluatedvairsfor Cardiac Outcomes and Regulation of glycaemia in Diabetes) pētījums bija liels (4447 pacienti), atklāts, prospektīvs, kontrolēts pētījums (vidējais novērošanas ilgums 5,5 gadi), kurā pacienti ar 2. tipa cukura diabētu, kas nepietiekami kontrolēts ar metformīnu vai sulfonilurīnvielas preparātu, tika randomizēti, lai papildus saņemtu rosiglitazonu vai metformīnu, vai sulfonilurīnvielas preparātu. Vidējais slimošanas ilgums ar cukura diabētu šiem pacientiem bija apmēram 7 gadi. Izskatītais primārais mērķa parametrs bija hospitalizācija kardiovaskulāra traucējuma dēļ (arī hospitalizlesācija sirds mazspējas dēļ) vai kardiovaskulāra nāve. Vidējās devas randomizētās ārstēšanas beigās norādītas turpmāk tabulā:

Randomizāētā ārstēšana

RosiglitazonsZ (vai nu sulfonulurīnvielas preparāts vai metformīns)

Sulfonilurīnvielas preparāts (pamatā metformīns)

Glimepirīds*

Metformīns (pamatā sulfonilurīnvielas preparāts)

*Līdzīgas relatīvās efektīvās devas (t.i., apmēram puse no maksimālās devas) citiem sulfonilurīnvielas preparātiem (glibenklamīdam un gliklazīdam).

† Pacienti, kas saņēma randomizējot noteikto ārstēšanu kombinācijā ar atbilstošu pamatārstēšanu, un ar novērtējamiem datiem.

Izskatītā primārā mērķa parametra gadījumu skaita atšķirību rosiglitazona lietotājiem (321/2220), salīdzinot ar aktīvo kontrolgrupu (323/2227), nenovēroja (RK 0,99, TI 0,85 - 1,16), sasniedzot iepriekš noteikto līdzvērtīguma kritēriju 1,20 (līdzvērtīguma p = 0,02). RK un TI galvenajiem sekundārajiem

mērķa parametriem bija šāds: jebkāda cēloņa izraisīta nāve (RK 0,86, TI 0,68 - 1,08), MACE (Major Adverse Cardiac Events – smagas kardioloģiskas blakusparādības: kardiovaskulāra nāve, akūts miokarda infarkts, insults) (RK 0,93, TI 0,74 - 1,15), kardiovaskulāra nāve (RK 0,84, TI 0,59 - 1,18), akūts miokarda infarkts (RK 1,14, TI 0,80 - 1,63) un insults (RK 0,72, TI 0,49 - 1,06). Apakšpētījumā pēc 18 mēnešiem, pievienojot rosiglitazonu, terapija ar divām zālēm HbA1c samazināja ne sliktāk kā sulfonilurīnvielas preparāta un metformīna kombinācija. Nobeiguma analīzē pēc 5 gadiem ārstēšanas laikā ar randomizētu divu līdzekļu kombinētu terapiju novēroja koriģētu HbA1c vidējo samazināšanos no sākotnējā lieluma par 0,14% pacientiem, kas lietoja rosiglitazonu papildus metformīnam, salīdzinot ar palielināšanos par 0,17% pacientiem, kas lietoja sulfonilurīnvielas preparātu papildus metformīnam (ārstēšanas atšķirības p<0,0001). Koriģētu HbA1c vidējo samazināšanos par 0,24% novēroja pacientiem, kas lietoja rosiglitazonu papildus sulfonilurīnvielas preparātam, salīdzinot ar HbA1c samazināšanos par 0,10% pacientiem, kas lietoja metformīnu papildus sulfonilurīnvielas preparātam (ārstēšanas atšķirības p=0,0083). Rosiglitazonu saturošām ārstēšanas shēmām, salīdzinot ar aktīvu kontrolgrupu, bija nozīmīgi lielāks sirds mazspējas (letālas un neletālas) (RK 2,10, TI 1,35 - 3,27) un kaulu lūzumu (riska attiecība 1,57, TI 1,26 - 1,97) sastopamības biežums (skatīt apakšpunktus 4.4 un 4.8). Kardiovaskulārā novērošana tika pārtraukta pavisam 564 pacientiem, kas veidoja 12,3%

rosiglitazonu lietojošu pacientu un 13% kontrolgrupas pacientu; radot 7,2% pacientgadu zaudējumu

kardiovaskulāru gadījumu novērošanā un 2,0% pacientgadu zaudējumu jebkāda cēloņa izraisītas

mirstības novērošanā.

tas

 

ē

Glimepirīds

 

Glimepirīds ir perorāli lietojama aktīva viela ar hipoglikemizējošu darbību, kas pieder

sulfonilurīnvielas grupai. To var lietot insulīnneatkarīga cukura diabēta gadījumā.

Glimepirīds galvenokārt darbojas, stimulējot insulīna atbrīvošanos no aizkuistrņģa dziedzera beta šūnām.

Tāpat kā citiem sulfonilurīnvielas preparātiem, šī darbība balstāsğuz aizkuņģa dziedzera beta šūnu

reaktivitātes uzlabošanu pret fizioloģisko glikozes stimulāciju.reTurklāt šķiet, ka glimepirīdam piemīt izteikti ekstrapankreatiski efekti, kas tiek piedēvēti arī citiem sulfonilurīnvielas preparātiem.

Sulfonilurīnviela regulē insulīna sekrēciju, slēdzot ATF atkarīgos kālija kanālus beta šūnas membrānā.

Kālija kanālu slēgšanās izraisa beta šūnas depolariznavāciju, kā rezultātā atveras kalcija kanāli – pastiprinās kalcija ieplūšana šūnā. Tas izraisa insulīna atbrīvošanos eksocitozes ceļā.

Glimepirīds augstā pakāpēvairssaistās ar beta šūnu membrānas proteīniem, kas ir saistīti ar ATF jutīgajiem kālija kanāliem, bet kas atšķiras no sulfonilurīnvielas parastās saistīšanas vietas.

Pie ekstrapankreatiskajiem efektiem pieder uzlabota perifēro audu jutība pret insulīnu un samazināta insulīna uzņemšana aknās.

Glimepirīds ļoti ātri palielina aktīvo glikozes transporta molekulu skaitu muskuļu un tauku šūnu plazmatiskajās membrānās, kā rezultātā tiek stimulēta glikozes uzņemšana.

Glimepirīds paaugstina glikozil-fosfatidilinozitola specifiskās fosfolipāzes C aktivitāti, kas var būt

saistīts ar zāļu inducēto lipoģenēzi un glikoģenēzi izolētās tauku un muskuļu šūnās. Glimepirīds kavē

glikozes producēšanu aknās, palielinot fruktozes-2,6-bisfosfāta intracelulāro koncentrāciju, kas

savukārt inhibē glikoneoģenēzi.

 

les

ā

Minimālā efektīvā perorālā deva ir apmēram 0,6 mg. Glimepirīda iedarbība ir atkarīga no devas un

atjaunojama. Fizioloģiskā reakcija uz akūtu fizisku slodzi, insulīna sekrēcijas samazināšanās

Z

 

saglabājas glimepirīda terapijas laikā.

Tas, vai zāles tika lietotas 30 minūtes pirms vai tieši pirms ēdienreizes, neradīja būtisku atšķirību zāļu iedarbībā. Diabēta slimniekiem labu vielmaiņas kontroli 24 stundu laikā var panākt, lietojot vienu devu dienā.

Kaut gan glimepirīda hidroksi-metabolīts izraisīja nelielu, taču nozīmīgu glikozes līmeņa pazemināšanos serumā, tā tiek uzskaitīta tikai par niecīgu daļu no kopējās zāļu iedarbības.

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

AVAGLIM

Vienreizējas perorālas glimepirīda devas 14 veseliem pieaugušiem cilvēkiem neradīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz rosiglitazona farmakokinētiku stabilizētā stāvoklī. Netika novērota glimepirīda

AUC un Cmax klīniski nozīmīga samazināšanās pēc atkārotām rosiglitazona devām, ko 8 dienas deva veseliem pieaugušiem cilvēkiem.

Bioekvivalences pētījumā, lietojot zāles tukšā dūšā, rosiglitazona AUC un Cmax un glimepirīda AUC pēc 4 mg/4 mg kombinācijas tabletes vienreizējas devas bija bioekvivalenti vienlaikus lietotam 4 mg rosiglitazona un 4 mg glimepirīda.

Pēc ēšanās cilvēkiem rosiglitazona-glimepirīda 4 mg/4 mg kombinācijas uzsūkšanās ātrums un apjoms bija ekvivalenti vienlaikus lietotam 4 mg rosiglitazona un 4 mg glimepirīda. 4 mg/4 mg kombinācijas lietošana kopā ar uzturu izraisīja glimepirīda iedarbības pastiprināšanos salīdzinājumā ar to, kas tika novērota tukšā dūšā. Glimepirīda AUC0-t, AUC0-inf un Cmax caurmērā palielinājās attiecīgi par 30%,

19% un 55%. Rosiglitazonam Cmax vērtības samazinājās apmēram par 32%, lietojot kopā ar uzturu.

 

 

 

tas

Glimepirīda AUC un Cmax palielinājās devai proporcionālā veidā pēc rosiglitazonaē-glimepirīda

4 mg/1 mg, 4 mg/2 mg un 4 mg/4 mg lietošanas.

 

 

 

Turpmākie apgalvojumi atspoguļo AVAGLIM atsevišķo sastāvdaļu farmakokinētiskās īpašības.

Rosiglitazons

 

istr

 

ğ

 

Uzsūkšanās

re

 

 

Rosiglitazona absolūtā biopieejamība pēc 4 vai 8 mg perorālas devas ir aptuveni 99%. Maksimālā

rosiglitazona koncentrācija plazmā tiek sasniegta apmēram 1 stundu pēc devas ieņemšanas.

Terapeitisko devu robežās koncentrācija plazmā ir aptuveni proporcionāla devai.

 

salīdzinot ar medikamenta lietošanu tukšā dūnavšā, tika novērota neliela Cmax samazināšanās (apmēram par 20-28%) un tmax aizkavēšanās (apmēram 1,75 stundas). Šīs nelielās izmaiņas nav klīniski

Rosiglitazona lietošana kopā ar ēdienu nemainīja kopējo medikamenta iedarbību (AUC), lai gan,

Rosiglitazona izplatīšanāsvairstilpums veseliem brīvprātīgajiem ir aptuveni 14 l. Rosiglitazona saistība ar plazmas olbaltumvielām ir augsta (aptuveni 99,8%), un to neietekmē koncentrācija vai vecums. Galvenā metabolīta (parahidroksisulfāta) saistīšanās ar olbaltumvielām ir ļoti augsta (>99,99%).

nozīmīgas, tāpēc rosiglitazonu nav nepieciešams ordinēt kādā īpašā laikā attiecībā pret ēdienreizēm. Rosiglitazona uzsūkšanos neietekmē kuņģa pH paaugstināšanās.

Izplatīšanās

Metabolisms

Rosiglitazona metabolisms ir plašs, nepārveidotā formā medikaments neizdalās. Galvenie

 

les

metabolisma ceļi ir N - demetilēšana un hidroksilēšana, kam seko konjugēšana ar sulfātu un

ā

Z

 

glikuronskābi. Nav pilnībā noskaidrots, vai galvenajam metabolītam (parahidroksisulfātam) ir nozīme rosiglitazona kopējā antihiperglikēmiskajā aktivitātē cilvēka organismā, un nav iespējams izslēgt metabolīta ietekmi. Tomēr tas nerada šaubas par preparāta drošību attiecībā uz mērķgrupu vai īpašām pacientu grupām, jo aknu darbības traucējumi ir kontrindikācija medikamenta lietošanai, un III fāzes klīniskos pētījumos bija iekļauts ievērojams skaits vecāka gadagājuma pacientu un pacienti ar viegliem vai vidēji izteiktiem nieru darbības traucējumiem.

Pētījumi in vitro liecina, ka rosiglitazonu metabolizē galvenokārt CYP2C8 un tikai nelielā mērā CYP2C9.

Tā kā rosiglitazons in vitro būtiski neinhibē CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A vai 4A, ir maza iespēja, ka radīsies metabolisma izraisīta būtiska mijiedarbība ar vielām, kuras metabolizē šie P450 enzīmi. Rosiglitazons in vitro mēreni inhibē CYP2C8 (IC50 18 μM) un nedaudz inhibē CYP2C9 (IC50

50 μM) (skatīt apakšpunktu 4.5). In vivo mijiedarbības pētījums ar varfarīnu liecināja, ka in vivo nenotiek rosiglitazona mijiedarbība ar CYP2C9 substrātiem.

Eliminācija

Rosiglitazona kopējais plazmas klīrenss ir apmēram 3 l/stundā, un rosiglitazona terminālais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 3 - 4 stundas. Nav novērota rosiglitazona negaidīta kumulācija, lietojot to vienreiz vai divreiz dienā. Ekskrēcija notiek galvenokārt ar urīnu, šādi izdalās apmēram 2/3 devas, bet ar izkārnījumiem izdalās aptuveni 25% devas. Ar urīnu vai izkārnījumiem neizmainīta aktīvā viela netiek izdalīta. Terminālais radioaktivitātes eliminācijas pusperiods ir gandrīz

130 stundas, tas norāda, ka metabolītu eliminācija ir ļoti lēna. Pēc atkārtotām devām iespējama metabolītu kumulācija plazmā, sevišķi galvenajam metabolītam (parahidroksisulfātam), kam ir paredzama 8-kārtīga kumulācija.

un Cmax apmēram pēc 2,5 stundām. Pastāv lineāra saistība starp Cmax un AUC.

tas

Glimepirīds

 

Uzsūkšanās

 

Pēc perorālas lietošanas glimepirīds pilnībā (100%) uzsūcas no gastrointestinālā trakta. Pētījumos ar

vienreizējām perorālām devām veseliem cilvēkiem un ar vairākkārtējām perorālām devām pacientiem

ar 2. tipa cukura diabētu tika konstatēta glimepirīda izteikta absorbcija 1 stundasēlaikā pēc lietošanas

Izplatīšanās

Pēc intravenozas ievadīšanas veseliem cilvēkiem izplatīšanās tilpums bija 8,8 l (113 ml/kg), un

kopējais organisma klīrenss bija 47,8 ml/min. Saistīšanās ar proteīniem bija lielāka nekā 99,5%.

Metabolisms

istr

ğ

Glimepirīds pēc intravenozas vai perorālas ievadīšanas pilnībā metabolizējas oksidatīvās

biotransformācijas ceļā. Galvenie metabolīti ir cikloheksilhidroksimetilre -atvasinājums (M1) un

karboksil-atvasinājums (M2). Ir konstatēts, ka CYP2C9 ir iesaistīts glimepirīda biotransformācijā par M1. Pēc tam M1 viena vai vairāku citosolisko enzīmu ietekmē metabolizējas par M2. M1, bet ne M2 piemīt 1/3 no farmakoloģiskās aktivitātes, salīdzinot ar sākotnējo savienojumu dzīvnieku modeļos M1 hipoglikemizējošās darbības klīniskais nozīmīgums nav skaidrs.

Eliminācija

vairs

nav

Glimepirīda eliminācijas pusperiods ir apmēram 5 – 8 stundas. Perorāli ieņemot 14C-glimepirīdu, apmēram 60% no kopējās radioaktivitātes tika konstatēti urīnā pēc 7 dienām, un M1 (galvenokārt) un M2 sastādīja 80 – 90% no tā, kas bija nokļuvis urīnā. Apmēram 40% no kopējās radioaktivitātes tika konstatēti fēcēs, un M1 un M2 (galvenokārt) sastādīja apmēram 70% no tā, kas bija nokļuvis fēcēs. Sākotnējās zāles netika konstatētas urīnā vai fēcēs. Pēc intravenozas ievadīšanas pacientiem netika novērota glimepirlesīda vai tā M1 metabolīta nozīmīga biliārā ekskrēcija.

Īpašas pacientu grupas

Dzimums:ākopējā populācijas farmakokinētiskajā analīzē nebija ievērojamas rosiglitazona vai glimepirZīda farmakokinētikas atšķirības starp vīriešiem un sievietēm.

Vecāka gadagājuma cilvēki: kopējā populācijas farmakokinētiskajā analīzē netika konstatēts, ka vecums būtiski ietekmētu rosiglitazona vai glimepirīda farmakokinētiku.

Aknu funkciju traucējumi: Pēc rosiglitazona terapijas aknu cirozes slimniekiem ar mērenu (Child- Pugh B) aknu mazspēju nesaistītā Cmax un AUC bija 2 un 3 reizes lielāki nekā pacientiem bez aknu patoloģijas. Variabilitāte starp pacientiem bija augsta, nesaistītā AUC lielums atsevišķiem pacientiem atšķīrās 7 reizes. Nav veikti atbilstoši glimepirīda farmakokinētikas pētījumi cilvēkiem ar aknu funkciju traucējumiem. Tādēļ AVAGLIM nedrīkst lietot pacienti ar aknu darbības traucējumiem (skatīt apakšpunktu 4.3).

Nieru mazspēja: pacientiem ar nieru mazspēju vai nieru slimību beigu stadijā ar pastāvīgu dialīzi nav klīniski nozīmīgu rosiglitazona farmakokinētikas atšķirību. Nav datu par glimepirīda lietošanu pacientiem, kuri saņem dialīzi (skatīt apakšpunktu 4.3).

Vairākkārtēju devu titrēšanas pētījumā ar glimepirīdu tika veikts 16 pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un nieru darbības traucējumiem, izmantojot devas diapazonā no 1 līdz 8 mg dienā trīs mēnešus tika konstatēts, ka visiem pacientiem ar kreatinīna klīrensu, kas mazāks par 22 ml/min, bija adekvāta glikozes līmeņa kontrole, lietojot devu tikai 1 mg dienā (skatīt apakšpunktu 4.2 un 4.4).

5.3 Preklīniskie dati par drošību

Ar kombinēto preparātu AVAGLIM nav veikti pētījumi ar dzīvniekiem. Sekojošie dati ir konstatēti pētījumos, kas tika veikti atsevišķi ar rosiglitazonu vai glimepirīdu.

Rosiglitazons

Nevēlamie efekti ar iespējamu klīnisku nozīmi, ko novēroja pētījumos ar dzīvniekiem, bija sekojoši:

plazmas tilpuma palielināšanās ar sarkano asins šūnu skaita samazināšanos un sirds masas

palielināšanās. Tika novērota arī aknu masas palielināšanās, ALAT aktivitātes palielintasāšanās plazmā (tikai suņiem), taukaudu masas palielināšanās. Līdzīgi efekti jau agrāk tika novēroti ar citiem tiazolidīndioniem.ē

Reproduktīvās toksicitātes pētījumos konstatēts, ka rosiglitazona ievadistrīšana žurkām vidējā/vēlīnā gestācijas periodā bija saistīta ar augļa nāvi un aizkavētu augļa attīstību. Bez tam rosiglitazons nomāca estradiola un progesterona sintēzi olnīcās un pazemināja šo hormonu līmeni plazmā, ietekmējot meklēšanās/menstruālo ciklu un fertilitāti (skatīt apakšpunktu 4.4)ğ.

Ģimenes adenomatozās polipozes izpētes dzīvnieku modelī rosiglitazona ievadīšana devā, kas 200 reizes pārsniedza farmakoloģiski aktīvo devu, palielināja audzēju skaitu resnajā zarnā. Šīs atrades nozīme nav zināma. Tomēr rosiglitazons sekmēja diferenciāciju un mutagēno pārmaiņu

atgriezeniskumu cilvēka resnās zarnas šūnās in vitro. Bez tamrerosiglitazons nebija genotoksisks in vivo un in vitro genotoksicitātes pētījumos, un pētījumos ar 2 sugu grauzējiem visā to dzīves garumā nebija resnās zarnas audzēju pazīmju.

Preklīniskie efekti tika novēroti tikai devām kas,navkā tika uzskatīts, pietiekami pārsniedza maksimālo devu cilvēkiem, kas liecināja par niecīgu nozīmi attiecībā uz klīnisko lietošanu vai arī radās sakarā ar

Glimepirīds

vielas farmakodinamisko ietekmi (hipoglikēmija). Tas pamatojās uz drošības farmakoloģijas, atkārtotu devu toksicitātes, genotoksicitātes, kancerogenitātes un fertilitātes standarta pētījumiem. Embriofetālās attīstības, pre- un postnatālās attīstības pētījumos tika atklātas iedzimtas acu patoloģijas, kaulu anomālijas, aborti un pastiprināts augļa bojāejas biežums.

Reprodukcijas toksicitātes pētījumu atrade var būt saistīta ar glimepirīda farmakodinamisko darbību.

Glimepirīds tiek izvadīts ar pienu žurkām laktācijas periodā. Lielas devas, kas tika dotas žurku

 

 

vairs

mātītēm, izraisa hipoglikēmiju zīdāmajiem žurku mazuļiem (skatīt apakšpunktu 4.6).

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

 

les

 

ā

 

6.1 Palīgvielu saraksts

Z

 

 

Tabletes kodols:

Nātrija cietes glikolāts, A tips

Hipromeloze (E464)

Mikrokristāliskā celuloze (E460)

Laktozes monohidrāts

Magnija stearāts.

Tabletes apvalks:

Hipromeloze (E464)

Titāna dioksīds (E171)

Nav piemērojama.

Makrogols 400

Melnais dzelzs oksīds (E172)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172).

6.2 Nesaderība

6.3

Uzglabāšanas laiks

 

2 gadi.

 

6.4

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

tas

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

 

 

6.5 Iepakojuma veids un saturs

Necaurspīdīgi blisteri (PVH/PVDH/alumīnijs). Iepakojumi pa 14, 28, 56, 84 vai 112 tabletēm.

 

 

 

 

 

ē

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

istr

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

ğ

Neizlietotās zāles jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

re

 

SmithKline Beecham Ltd, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Lielbritānija

8.

REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I)

nav

 

EU/1/06/349/001-004

 

 

 

EU/1/06/349/009

 

 

 

9.

REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

2006. gada 27. jūnijs

vairs

 

 

 

 

les

 

 

 

10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

 

ā

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas zāļu aģentūras (EMEA) mājas lapā http://www.ema.europa.eu

Apvalkotās tabletes.
Sarkana, abpusēji izliekta, noapaļota trīsstūrveida tablete
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
AVAGLIM 8 mg/4 mg apvalkotās tabletes.
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra tablete satur rosiglitazona maleātu, kas atbilst 8 mg rosiglitazona (rosiglitazone), un 4 mg glimepirīda (glimepiride).
Palīgviela
- satur laktozi (apmēram 235 mg)

tas 3. ZĀĻU FORMA

istrē ar simbolu “gsk” vienā pusē un “8/4” otrā. ğ

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1 Terapeitiskās indikācijas

re

nav

AVAGLIM ir indicēts 2. tipa cukura diabēta slimnieku ārstēšanai, kuriem nav iespējams sasniegt

pietiekamu glikēmijas kontroli ar sulfonilurīnvielas monoterapiju optimālā devā un kuriem metformīns ir nepiemērots kontrindikāciju vai nepanesības dēļ.

4.2 Devas un lietošanas veids

jāveic atbilstoša klīniskā izmeklēšana, lai novērtētu pacientam hipoglikēmijas attīstības risku (skatīt apakšpunktu 4.4).

AVAGLIM terapija jāpielāvairsgo katram pacientam individuāli. Pirms tiek uzsākta terapija ar AVAGLIM,

AVAGLIM jālieto vienreiz dienā īsi pirms maltītes vai tās laikā (parasti tā ir pirmā lielākā maltīte dienā). Ja aizmirstaslesieņemt devu, nākamā deva nav jāpalielina.

Pacientiem, kuru stāvoklis ir nepietiekami kontrolēts ar glimepirīda monoterapiju (tipiski – 4 mg).

Jāapsverāvienlaicīgas lietošanas iespēja, pirms pacients pāriet uz AVAGLIM. Ja tas atbilst slimnieka klīniskajamZstāvoklim, var arī apsvērt tiešu pāreju no glimepirīda monoterapijas uz AVAGLIM. Sākumdeva ir 4 mg rosiglitazona dienā plus 4 mg glimepirīda dienā (dodot vienu tableti AVAGLIM 4 mg/4 mg).

Pacientiem, kuriem nav iespējams sasniegt glikēmijas kontroli ar vismaz pusi no cita sulfonilurīnvielas preparāta monoterapijas maksimālās devas (izņemot hlorpropamīdu, skatīt apakšpunktu 4.4). 4 mg rosiglitazona jālieto vienlaikus ar jau lietoto sulfonilurīnvielas preparāta devu. Ja, lietojot šīs devas, glikēmijas kontrole ir stabila, var sākt lietot AVAGLIM sākumdevu 4 mg rosiglitazona/ 4 mg glimepirīda vienreiz dienā.

AVAGLIM var lietot, lai aizvietotu vienlaikus lietotu sulfonilurīnvielas un rosiglitazona divkāršā perorālā terapijā noteiktas devas, ar nosacījumu, ka pacientam ir sasniegta vismaz puse no maksimālās sulfonilurīnvielas devas.

Ja nepieciešams, pēc 8 nedēļām rosiglitazona komponenta devu var palielināt. Maksimālā ieteicamā dienas deva ir 8 mg rosiglitazona/4 mg glimepirīda (lietojot vienu AVAGLIM 8 mg/4 mg tableti vienreiz dienā). Rosiglitazona komponenta palielināšana līdz 8 mg dienā jāveic piesardzīgi, pēc klīniskā stāvokļa novērtēšanas, lai izvērtētu ar šķidruma aizturi saistītu blakusparādību attīstības risku pacientam (skatīt apakšpunktus 4.4 un 4.8).

Ja rodas hipoglikēmijas simptomi, pacientam jāatgriežas pie vienlaicīgās terapijas un atbilstoši jāpielāgo glimepirīda deva.

Vecāka gadagājuma pacienti

Iespējamās pavājinātās nieru darbības dēļ AVAGLIM terapijas uzsākšana un uzturēšana vecāka gadagājuma pacientiem jāveic stingrā mediķu uzraudzībā sakarā ar pastiprināto jutību pret hipoglikēmiju (skatīt apakšpunktu 4.4).

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Viegli vai mēreni nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss 30 – 80 ml/min):

-

Pacientiem, kuri pāriet uz AVAGLIM no sulfonilurīnvielas terapijas (izņemot glimepirīdu), var

 

būt paaugstināts hipoglikēmijas risks (skatīt apakšpunktu 4.4). Ieteicama atbilstoša kontrole.

 

 

istr

AVAGLIM ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatintasīna klīrenss

mazāks par 30 ml/min, skatīt apakšpunktu 4.3).

ē

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

 

AVAGLIM ir kontrindicēts pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (skatīt apakšpunktu 4.3).

Bērni un pusaudži

ğ

AVAGLIM nav ieteicams lietot bērniem līdz 18 gadu vecumam, jo nav pieejami dati par tā drošību un

efektivitāti.

re

 

4.3 Kontrindikācijas

AVAGLIM lietošana ir kontrindicēta pacientiemnavar:

-paaugstinātu jutību pret rosiglitazonu, glimepirīdu, citiem sulfonilurīnvielas preparātiem vai sulfonamīdiem vai pret kādu no palīgvielām

-sirds mazspēju vai sirds mazspēju anamnēzē (I-IV stadija pēc NYHA klasifikācijas)

-akūtu koronāro sindromu (nestabila stenokardija, miokarda infarkts bez ST segmenta pacēluma (NSTEMI) un miokarda infarkts ar ST segmenta pacēlumu (STEMI)) (skatīt apakšpunktu 4.4)

-aknu darbības traucējumiem

-smagiem nieru darbības traucējumiem, t.i. kreatinīna klīrenss mazāks par 30 ml/min (ieskaitot hemodialīzi)

-insulīnatkarīgu diabētu

-diabāētisku ketoacidozi vai diabētisku komu.4.4 vairsZ

AVAGLIM nav indicēts lietošanai kombinācijā ar metformīnu, tādēļ to nedrīkst lietot diabēta trīskāršā perorālā terapijā.

Turpmākie apgalvojumi attiecas uz AVAGLIM vai uz divām atsevišķajām aktīvajam vielām (rosiglitazonu un glimepirīdu).

Hipoglikēmija

Pacientiem, kuri saņem AVAGLIM, var būt no devas atkarīgas hipoglikēmijas risks (skatīt apakšpunktu 4.8). Pacientiem, kuriem ir nostiprināta rosiglitazona un hlorpropamīda vienlaicīga terapija, nav ieteicams pāriet uz AVAGLIM, jo hlorpropamīdam ir garš eliminācijas pusperiods, kas var paaugstināt hipoglikēmijas risku. Ja pastāv hipoglikēmijas riska faktori (ieskaitot nieru mazspēju, mazu ķermeņa masu, barošanas traucējumus, citu zāļu vienlaicīgu lietošanu (skatīt apakšpunktu 4.5)

vai pacienta dzīves veida maiņu), var būt nepieciešams atgriezties pie vienlaicīgās terapijas un samazināt glimepirīda devu. Stresa situācijās (piem., trauma, operācija, infekcijas) jāapsver iespēja pāriet uz insulīnu.

Šķidruma aizture un sirds mazspēja

Tiazolidīndioni var izraisīt šķidruma aizturi, kas var pastiprināt vai veicināt sastrēguma sirds mazspējas pazīmes vai simptomus. Rosiglitazons var izraisīt no devas atkarīgu šķidruma aizturi. Iespējamais šķidruma aiztures ieguldījums svara pieaugumā jāizvērtē individuāli, jo par strauju un pārmērīgu svara pieaugumu ļoti retos gadījumos ziņots kā par šķidruma aiztures pazīmi. Jāvēro visi pacienti, it īpaši tie, kas vienlaikus saņem insulīna terapiju, kuriem ir sirds mazspējas risks vai samazināta sirds rezerve, vai nerodas ar šķidruma aizturi saistītu blakusparādību pazīmes vai

simptomi, tai skaitā svara pieaugums vai sirds mazspēja. Rosiglitazona lietošana jāpārtrauc, ja notiek jebkāda kardiālā stāvokļa pasliktināšanās.

tūsku un sirds mazspēju biežāk ziņots vecāka gadagājuma pacientiem un pacientiem artasvieglu vai mērenu nieru mazspēju. Piesardzība jāievēro, lietojot zāles par 75 gadiem vecākiemēpacientiem, jo klīniskā pieredze šajā pacientu grupā ir ierobežota. NSPL un rosiglitazona lietošana ir saistīta ar šķidruma aizturi organismā, tāpēc vienlaicīga to lietošana var palielināt tūsku veidošanās risku.

Par sirds mazspējas gadījumiem biežāk ziņots arī pacientiem ar sirds mazspēju anamnēzē; arī par

mazspējas sastopamība. Gan insulīns, gan rosiglitazons ir saistītiğar šķidrumaistraizturi, to vienlaicīga lietošana var palielināt tūskas un išēmiskas sirds slimības risku.reInsulīnu rosiglitazona terapijai drīkst pievienot tikai izņēmumam gadījumos un, veicot stingru uzraudzību.

Kombinācija ar insulīnu

Klīniskos pētījumos, lietojot rosiglitazonu kombinācijā ar insulīnu, novērota palielināta sirds

Miokarda išēmija

42 apkopotu īslaicīgu klīnisko pētījumu datu retrospektīvā analīze liecināja, ka ārstēšana ar rosiglitazonu var būt saistīta ar paaugstinātu miokarda išēmijas gadījumu risku. Tomēr kopumā par sirds išēmijas risku pieejamie dati nav pārliecinoši (skatīt apakšpunktu 4.8). Nav pietiekami daudz

klīnisko pētījumu datu par pacientiem ar išēmisku sirds slimību un/vai perifēro artēriju slimību. Tādēļ

piesardzības nolūkā šiem pacientiem rosiglitazona lietošana nav ieteicama, īpaši pacientiem ar

vairs

nav

miokarda išēmijas simptomiem.

Akūts koronārais sindroms (AKS)

Pacienti, kam rodas AKS, rosiglitazona kontrolētos klīniskos pētījumos nav pētīti. Ņemot vērā iespējamo sirds mazspējas attīstību šiem pacientiem, rosiglitazona terapiju nedrīkst sākt pacientiem ar

akūtiem koronāriem traucējumiem, un tā lietošana jāpārtrauc akūtas fāzes laikā (skatīt apakšpunktu

4.3).

 

les

 

 

Aknu funkciju novērošana

 

ā

Pēcreģistrācijas novērošanā ir reti ziņojumi par hepatocelulāru disfunkciju, lietojot rosiglitazonu

Z

 

(skatīt apakšpunktu 4.8). Ir ierobežota pieredze par rosiglitazona lietošanu pacientiem, kam ir paaugstināta aknu enzīmu aktivitāte (ALAT > 2,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu). Tāpēc aknu enzīmu aktivitāte jāpārbauda visiem pacientiem pirms AVAGLIM terapijas uzsākšanas un periodiski arī vēlāk, balstoties uz klīnisku izvērtējumu. Terapiju ar AVAGLIM nedrīkst uzsākt, ja pirms ārstēšanas aknu enzīmu aktivitāte ir paaugstināta (ALAT > 2,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu) vai novēro jebkādas citas aknu slimības pazīmes. Ja rosiglitazona terapijas laikā ALAT vairāk nekā 3 reizes pārsniedz normas augšējo robežu, aknu enzīmu līmeņa atkārtotu pārbaudi jāveic, cik ātri vien iespējams. Ja ALAT līmenis joprojām vairāk nekā 3 reizes pārsniedz normas augšējo robežu, terapija jāpārtrauc. Ja kādam pacientam rodas simptomi, kas norāda uz aknu funkcijas traucējumiem, piemēram, slikta dūša bez skaidra iemesla, vemšana, sāpes vēderā, nespēks, ēstgribas zudums un/ vai tumšs urīns, ir jāpārbauda aknu enzīmi. Par to, vai pacientam turpināt terapiju ar AVAGLIM, jālemj atkarībā no laboratoriskās izmeklēšanas rezultātiem. Ja novēro dzelti, terapija jāpārtrauc.

Acu bojājumi

Tiazolidīndionu, tai skaitā rosiglitazona pēcreģistrācijas lietošanas laikā ziņots par cukura diabēta izraisītas makulāras tūskas pirmreizēju sākšanos vai pasliktināšanos ar redzes asuma samazināšanos. Daudzi no šiem pacientiem vienlaikus ziņoja par perifēru tūsku. Nav noskaidrots, vai pastāv tieša saistība starp rosiglitazona lietošanu un makulāru tūsku, taču ārstējošajam ārstam jāpatur prātā makulāras tūskas attīstības iespējamība gadījumos, kad pacients ziņo par redzes asuma traucējumiem, un jāapsver atbilstoša oftalmoloģiska konsultācija.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar viegliem vai mēreniem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30 –

80 ml/min) var būt paaugstināts hipoglikēmijas risks (skatīt apakšpunktus 4.2, 4.3 un 4.4). Ieteicama atbilstoša kontrole.

Anovulatoras sievietes premenopauzālā periodā

Klīniskajos pētījumos rosiglitazonu saņēma sievietes premenopauzālā periodā. Lai gan preklīniskajos pētījumos konstatēja hormonālā līdzsvara izmaiņas (skatīt apakšpunktu 5.3), nozīmīgas blakusparādības, kas saistītas ar menstruāliem traucējumiem, nenovēroja. Tā kā uzlabojas jutība pret

insulīnu, pacientēm, kas ir anovulatoras sakarā ar insulīna rezistenci, var atjaunoties ovulācija. Tādēļ

pacientes jābrīdina par grūtniecības iestāšanās risku (skatīt apakšpunktu 4.6).

tas

 

ē

Svara pieaugums

 

Rosiglitazona klīniskajos pētījumos novēroja no devas atkarīgu svara pieaugumu, kas bija lielāks,

lietojot preparātu kombinācijā ar insulīnu, tāpēc rūpīgi jāseko ķermeņa svaram, ņemot vērā, ka tā

pārmaiņas var būt saistītas ar šķidruma aizturi sirds mazspējas dēļ.

istr

ğ

Asins ainas kontrole

 

Rosiglitazona terapija ir saistīta ar hemoglobīna līmeņa pazemināšanos kas atkarīga no devas.

nav

re

Pacientiem, kuriem pirms terapijas uzsākšanas ir zems hemoglobīna līmenis, ir paaugstināts anēmijas risks AVAGLIM terapijas laikā.

AVAGLIM terapijas laikā nepieciešams regulāri kontrolēt asins ainu (it īpaši leikocītus un trombocītus).

Ārstējot pacientus ar G-6-FDvairsdeficītu ar sulfonilurīnvielas atvasinājumiem, var rasties hemolītiska

anēmija. Tā kā glimepirīds pieder pie sulfonilurīnvielas atvasinājumu grupas, pacientiem ar G-6-FD deficītu jāievēro piesardzība un jāapsver cita līdzekļa, nevis sulfonilurīnvielas atvasinājuma lietošana.

Kaulu bojājumi

Ilgstoši pētījumilesliecina par palielinātu kaulu lūzumu biežumu pacientiem, īpaši sievietēm, kas lieto rosiglitazonu (skatīt apakšpunktu 4.8). Lielākā daļa lūzumu bija augšējās ekstremitātēs un apakšējo ekstremitāšu distālā daļā. Sievietēm šis palielinātais biežums tika konstatēts pēc pirmā ārstēšanas gada un saglabāājās ilgstošas ārstēšanas laikā. Veicot pacientu, īpaši sieviešu, kas tiek ārstētas ar rosiglitazonu,Z aprūpi, jāņem vērā lūzumu risks.

Lietošana vienlaikus ar citām zālēm

Rosiglitazons jālieto piesardzīgi, ja vienlaikus tiek lietoti CYP2C8 inhibitori (piem., gemfibrozils) vai inducētāji (piem., rifampicīns). Glimepirīds jālieto piesardzīgi, ja vienlaikus tiek lietoti CYP2C9 inhibitori (piem., flukonazols) vai inducētāji (skatīt apakšpunktu 4.5). Rūpīgi jāmonitorē glikēmijas kontrole. Jāapsver AVAGLIM devas pielāgošana rekomendēto devu spektrā vai diabēta terapijas maiņa.

Laktozes nepanesība

AVAGLIM tabletes satur laktozi, tādēļ tās nedrīkst lietot pacienti ar retiem iedzimtiem galaktozes nepanesības traucējumiem, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nav oficiālu mijiedarbības pētījumu ar AVAGLIM. Tomēr vienlaicīga aktīvo vielu lietošana pacientiem klīniskos pētījumos un plašā klīniskajā praksē nav izraisījusi nekādu negaidītu mijiedarbību. Turpmākie apgalvojumi atspoguļo informāciju, kas ir pieejama par atsevišķām aktīvajām vielām (rosiglitazonu un glimepirīdu).

Rosiglitazons

In vitro pētījumos konstatēja, ka rosiglitazonu galvenokārt metabolizē CYP2C8, un tikai nelielu daļu - CYP2C9.

Klīniski nozīmīga mijiedarbība ar CYP2C9 substrātiem vai inhibitoriem nav gaidāma.

Rosiglitazona lietošana vienlaikus ar gemfibrozilu (CYP2C8 inhibitoru) izraisīja rosiglitazona koncentrācijas divkāršošanos plazmā. Tā kā pastāv iespēja, ka palielināsies no devas atkarīgu blakusparādību risks, var būt nepieciešama rosiglitazona devas samazināšana. Jāapsver rūpīga glikēmijas kontroles monitorēšana (skatīt apakšpunktu 4.4).

ētas Rosiglitazona lietošana vienlaikus ar rifampicīnu (CYP2C8 inducētāju)istrpar 66% samazināja

rosiglitazona koncentrāciju plazmā. Nevar izslēgt, ka arī citi inducētāji (piem., fenitoīns, karbamazepīns, fenobarbitāls, asinszāle) varētu ietekmēt rosiglitazona iedarbību. Var rasties

nepieciešamība palielināt rosiglitazona devu. Jāapsver rūpīga glikēmijas kontroles monitorēšana (skatīt apakšpunktu 4.4).

ğ Rosiglitazona vienlaicīga lietošana ar perorālajiem pretdiabreēta līdzekļiem metformīnu, glimepirīdu,

glibenklamīdu un akarbozi neizraisīja klīniski nozīmīgu farmakokinētisku mijiedarbību.

Klīniski nozīmīgu mijiedarbību ar digoksīnu, CYP2C9 substrātu varfarīnu, CYP3A4 substrātiem nifedipīnu, etinilestradiolu vai noretindronu pēc to vienlaicīgas lietošanas ar rosiglitazonu nenovēroja.

Glimepirīds

 

Ja glimepirīdu lieto vienlaikus ar noteikta veida citām zālēm, var nevēlami pastiprināties vai

 

vairs

pavājināties glimepirīda hipoglikemizējošā darbnavība. Šī iemesla dēļ citas zāles drīkst lietot tikai ar ārsta

ziņu (vai pēc receptes).

 

Glimepirīds metabolizējas citohroma P450 2C9 (CYP2C9) ietekmē. Ir zināms, ka tā metabolismu ietekmē CYP2C9 inducētāju (piem., rifampicīna) vai inhibitoru (piem., flukonazola) vienlaicīga lietošana.

Literatūrā atrodamie in vivo mijiedarbības pētījumu rezultāti liecina, ka glimepirīda AUC apmēram 2 reizes palielina flukonazols, viens no spēcīgākajiem CYP2C9 inhibitoriem.

Pamatojoties uz glimepirīda un citu sulfonilurīnvielas preparātu lietošanas pieredzi, jāmin sekojoša

 

les

mijiedarbība.

ā

Z

 

Hipoglikemizējošās darbības pastiprināšanās un līdz ar to dažos gadījumos hipoglikēmija var rasties, ja lieto kādas no sekojošām zālēm, piemēram:

fenilbutazonu, azapropazonu un oksifenbutazonu,

sulfīnpirazonu,

insulīnu un perorālos antidiabētiskos līdzekļus,

dažus ilgstošas darbības sulfonamīdus,

metformīnu,

tetraciklīnus,

salicilātus un p-aminosalicilskābi,

MAO inhibitorus,

anabolos steroīdus un vīrišķos dzimumhormonus,

kvinolona grupas antibiotikas,

hloramfenikolu,

probenecīdu,

kumarīna grupas antikoagulantus,

mikonazolu,

fenfluramīnu,

pentoksifilīnu (lielas devas parenterāli),

fibrātus,

tritokvalīnu,

AKE inhibitorus,

flukonazolu.

fluoksetīnu,

 

allopurinolu,

 

simpatolītiskus līdzekļus,

 

ciklo-, tro- un ifosfamīdu,

 

Hipoglikemizējošās darbības pavājināšanās un līdz ar to paaugstināts cukura līmenis asinīs var rasties, ja lieto kādas no sekojošām zālēm, piemēram:

estrogēnus un progestagēnus,

 

 

 

salurētiskus līdzekļus, tiazīda grupas diurētiskus līdzekļus,

 

 

vairogdziedzeri stimulējošus līdzekļus, glikokortikoīdus,

 

 

fenotiazīna atvasinājumus, hlorpromazīnu,

 

 

tas

adrenalīnu un simpatomimētiskus līdzekļus,

 

 

nikotīnskābi (lielas devas) un nikotīnskābes atvasinājumus,

laksatīvus līdzekļus (lietojot ilgstoši),

 

 

fenitoīnu, diazoksīdu,

 

 

glikagonu, barbiturātus un rifampicīnu,

 

 

acetazolamīdu.

 

 

 

 

 

ē

H2 antagonisti, beta blokatori, klonidīns un rezerpīns var vai nu pastiprināt vai pavājināt

hipoglikemizējošo darbību.

 

 

 

Simpatolītisku medikamentu, piemēram, beta blokatoru, klonidīna, guanetidistrīna un rezerpīna ietekmē

var pavājināties vai izzust hipoglikēmijas adrenerģiskās pretregulğācijas pazīmes.

Alkohola lietošana var pastiprināt vai pavājināt glimepirīda hipoglkemizējošo darbību iepriekš

neparedzamā veidā.

 

re

 

 

 

 

Glimepirīds var pastiprināt vai pavājināt kumarīna atvasinājumu darbību.

 

4.6 Grūtniecība un zīdīšana

nav

 

 

 

 

 

Ir ziņots, ka rosiglitazons šķērso cilvēka placentāro barjeru un ir konstatējams augļa audos.

Nav pietiekamu datu par aktīvo vielu (rosiglitazona un glimepirīda) lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar

dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt apakšpunktu 5.3). Potenciālais risks cilvēkiem nav

zināms.

les

Nav pieejami preklīniski vaivairsklīniski dati par AVAGLIM ietekmi grūtniecības vai zīdīšanas laikā.

Tādēļ AVAGLIM nedrīkst lietot grūtniecības laikā, un ir ieteicams lietot insulīnu. Ja paciente vēlas grūtniecāību vai ja grūtniecība ir iestājusies, ārstēšana ar AVAGLIM jāpārtrauc.

GanZrosiglitazons, gan glimepirīds ir konstatēti eksperimenta dzīvnieku pienā. Nav zināms, vai, barojot ar krūti, zīdainis tiek pakļauts medikamenta iedarbībai. Tāpēc AVAGLIM nedrīkst lietot zīdīšanas periodā.

4.7Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr jāpatur prātā iespējamā hipoglikēmija, izvērtējot pacienta spēju veikt darbības, kam nepieciešamas spriešanas, motoriskās un kognitīvās spējas (piemēram, transportlīdzekļu vadīšanu).

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Nevēlamās blakusparādības turpmāk uzskaitītas katrai no AVAGLIM sastāvdaļām. Gadījumos, ja blakusparādību nenovēroja tikai vienai no AVAGLIM sastāvdaļām, vai, ja tā radās biežāk nekā lietojot katru sastāvdaļu atsevišķi, tā norādīta vienīgi fiksētas devas kombinācijai.

AVAGLIM

Dubultaklos pētījumos iegūtie dati apstiprina, ka vienlaicīgi lietota rosiglitazona un glimepirīda drošības profils ir līdzīgs abu zāļu kombinēto blakusparādību profilam. Ierobežoti dati par AVAGLIM arī atbilst šim kombinēto blakusparādību profilam.

Rosiglitazons

Klīnisko pētījumu datitas Blakusparādības turpmāk uzskaitītas katrai terapijas shēmai atbilstoši orgānu sistēmu grupai un

absolūtajam rašanās biežumam. No devas atkarīgām blakusparādībām biežuma iedalījums atspoguļo lielāko rosiglitazona devu. Biežuma iedalījums nenosaka citus faktorus, tai skaitēā dažādu pētījuma ilgumu, iepriekš bijušas slimības un pacienta sākumstāvokļa raksturojumu. Blakusparādību rašanās biežuma kategorijas, kas piemērotas, ņemot vērā klīnisko pētījumu pieredzi,istrvar neatspoguļot blakusparādību biežumu, kas radās normālas klīniskās prakses laikā. Blakusparādību biežums definēts par: ļoti bieži 1/10, bieži 1/100, <1/10, retāk 1/1000, <1/100.

1. tabulā uzskaitītas blakusparādības, kas noteiktas pārskatā par klğīniskajiem pētījumiem, kuros tika iekļauti vairāk nekā 5000 ar rosiglitazonu ārstēti pacienti. Rosiglitazona monoterapijas shēmai blakusparādības katrā orgānu sistēmas grupā norādītas biežuma samazināšanās secībā. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma

secībā.

 

 

nav

re

 

 

 

 

 

vairs

 

 

les

 

 

 

 

 

 

ā

 

 

 

Z

 

 

 

 

1. tabula. Blakusparādību biežums, kas noteikts pēc klīnisko pētījumu ar rosiglitazonu datiem

Blakusparādība

 

Blakusparādību rašanās biežums atbilstoši terapijas shēmai

 

 

Rosiglitazona monoterapija

Rosiglitazons kopā ar

 

 

 

 

 

sulfonilurīnvielu

 

 

 

 

 

 

 

Asinis un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

anēmija

 

Bieži

 

 

Bieži

 

 

leikopēnija

 

 

 

 

Bieži

 

 

trombocitopēnija

 

 

 

 

Bieži

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

 

 

 

 

hiperholesterinēmija1

 

Bieži

 

 

Bieži

 

 

hipertrigliceridēmija

 

Bieži

 

 

Bieži

 

tas

 

 

 

 

 

hiperlipidēmija

 

Bieži

 

 

Bieži

 

 

palielināta ķermeņa masa

 

Bieži

 

 

Bieži

 

 

pastiprināta ēstgriba

 

Bieži

 

 

Retāk

ē

 

 

 

 

 

hipoglikēmija

 

 

 

 

Ļoti bieži

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

 

istr

 

 

 

 

 

 

 

reibonis*

 

 

 

 

Bieži

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

ğ

 

 

sirds mazspēja2

 

 

 

 

Bieži

 

 

miokarda išēmija3*

 

Bieži

 

 

Bieži

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

nav

re

 

 

 

 

 

 

 

 

Aizcietējums

 

Bieži

 

 

Bieži

 

 

 

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

 

 

 

kaulu lūzumi4

vairs

 

 

Bieži

 

 

 

Bieži

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

 

Tūska

 

Bieži

 

 

Ļoti bieži

 

*Biežuma iedalījums šīs blakusparādības pamatsastopamībai, ko iegūst no placebo grupas datiem

klīniskos pētījumos, ir 'bieži'.

 

 

 

 

 

 

les

 

 

 

 

 

 

 

1 Par hiperholesterinēmiju ziņots līdz 5,3% pacientu, kas ārstēti ar rosiglitazonu (monoterapijā vai divu

ā

 

 

 

 

 

 

 

perorālo zāļu terapijā). Paaugstinātais kopējā holesterīna līmenis tika saistīts gan ar ZBL, gan ar ABL palielināšanos, bet ilgstošos pētījumos kopējā holesterīna/ABL holesterīna attiecība palika nemainīga vai Zuzlabojās. Kopumā šīs pārmaiņas parasti bija vieglas vai vidēji smagas pakāpes un tās neprasīja nepieciešama terapijas pārtraukšanu.

2 Biežāka sirds mazspējas rašanās tika novērota, ja rosiglitazons tika pievienots terapijas shēmām ar sulfonilurīnvielu (divkāršā vai trīskāršā terapijā), un biežāk radās, lietojot 8 mg rosiglitazona, salīdzinot ar 4 mg rosiglitazona (kopējā dienas deva). Sirds mazspējas biežums, lietojot kombināciju ar insulīnu (rosiglitazons pievienots apstiprinātai insulīna terapijai), bija 2,4%, salīdzinot ar insulīna monoterapiju, 1,1%. Turklāt pacientiem ar sastrēguma sirds mazspēju I – II stadijā pēc NYHA klasifikācijas placebo kontrolētā, vienu gadu ilgā pētījumā tika konstatēta sirds mazspējas pastiprināšanās vai iespējama pastiprināšanās 6,4% pacientu, kuri tika ārstēti ar rosiglitazonu, salīdzinājumā ar 3,5% placebo grupā.

3 42 apkopotu īslaicīgu klīnisko pētījumu datu retrospektīvā analīzē ar sirds mazspēju tipiski saistīto blakusparādību vispārējais biežums lielāks bija rosiglitazonu saturošās terapijas shēmās – 2,00% salīdzinājumā ar 1,53% [riska koeficients (RK) 1,30 (95% ticamības intervāls (TI) 1,004 – 1,69)]

āles Z

kombinētu aktīvu un placebo salīdzinošo līdzekļu lietotājiem. Šis risks palielinājās, pievienojot rosiglitazonu insulīnam, un pacientiem, kas saņem nitrātus diagnosticētas sirds išēmiskas slimības dēļ. Šīs retrospektīvās analīzes precizējumā, kas ietvēra vēl 10 pētījumus, kas atbilda iekļaušanas kritērijiem, bet nebija pieejami oriģinālās analīzes veikšanas laikā, ar sirds išēmiju tipiski saistīto gadījumu kopējais biežums rosiglitazonu saturošām ārstēšanas shēmām (2,21%) nebija statistiski atšķirīgs, salīdzinot ar aktīvās vielas un placebo salīdzināmo kom bināciju – 2,08% [RK 1,098 (95% TI 0,809 – 1,354)]. Prospektīvā kardiovaskulāro iznākumu pētījumā (vidējais novērošanas ilgums

5,5 gadi) primārā mērķa parametra – kardiovaskulāras nāves vai hospitalizācijas gadījumu – sastopamība rosiglitazona un aktīvu salīdzinošo līdzekļu lietotājiem bija līdzīga [RK 0,99 (95%

TI 0,85 – 1,16)]. Divi citi ilgstoši, prospektīvi, nejaušināti, kontrolēti klīniskie pētījumi (9620 pacienti, katra pētījuma ilgums > 3 gadi), kuros salīdzināja rosiglitazonu ar dažiem citiem reģistrētiem

perorāliem pretdiabēta līdzekļiem vai placebo, neapstiprināja vai izslēdza iespējamo sirds išēmijas risku. Kopumā pieejamie dati par sirds išēmijas risku ir nepārliecinoši.

pacientēm, kas lietoja metformīnu, vai 3,5% (1,3 pacientēm uz 100 pacientgadiem)ēsieviettasēm, kas lietoja glibenklamīdu. Citā ilgstošā pētījumā kaulu lūzumu sastopamībaistrkombinētas rosiglitazona grupas pacientiem, salīdzinot ar aktīvu kontrolgrupu, bija palielināta [8,3% pret 5,3%, riska attiecība

4 Ilgstoši pētījumi liecina par palielinātu kaulu lūzumu sastopamību pacientiem, īpaši sievietēm, kas

lieto rosiglitazonu. Monoterapijas pētījumā sastopamība sievietēm, kas lietoja rosiglitazonu, bija9,3% (2,7 pacientēm uz 100 pacientgadiem), salīdzinot 5,1% (1,5 pacientēm uz 100 pacientgadiem)

1,57 (95% TI 1,26 – 1,97)]. Lūzumu risks sievietēm, salīdzinot ar kontrolgrupu [11,5% pret 6,3%,

riska attiecība 1,82 (95% TI 1,37 – 2,41)], bija lielāks nekā vīriešiem, salīdzinot ar kontrolgrupu [5,3%

pret 4,3%, riska attiecība 1,23 (95% TI 0,85 – 1,77)]. Nepieciešamiğpapildu dati, lai noskaidrotu, vai ekstremitātēs un apakšējo ekstremitāšu distālā daļā (skatīt apakšpunkture 4.4).

pēc ilgāka novērošanas perioda vīriešiem lūzumu risks ir palielināts. Lielākā daļa lūzumu bija augšējās

Papildus blakusparādībām, kas iegūtas no klīnavnisko pētījumu datiem, 2. tabulā sniegtas

Dubultaklos klīniskos pētījumos ar rosiglitazonu ALAT līmeņa paaugstināšanās, kas trīs reizes pārsniedza normas augšējo robežu, bija tikpat bieži kā, lietojot placebo (0,2%), bet mazāka nekā aktīvo vielu salīdzinājuma grupā (0,5% metformīns /sulfonilurīnviela). Visu ar aknām un žults sistēmu saistīto blakusparādību biežums jebkurā terapijas grupā bija < 1,5%, un tas bija līdzīgs kā placebo.

Pēcreģistrācijas dati

vairs

 

blakusparādības, kas noteiktas rosiglitazona pēcreģistrācijas lietošanas laikā. Blakusparādību biežums definēts kā: reti ≥1/10 000, <1/1000 un ļoti reti <1/10 000, ieskaitot atsevišķus gadījumus.

āles Z

2.tabula. Rosiglitazona blakusparādību, kas noteiktas no pēcreģistrācijas datiem, biežums

 

Blakusparādības

 

 

 

Biežums

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

 

 

 

 

 

Strauja un pārmērīga ķermeņa masas palielināšanās

 

 

 

Ļoti reti

 

 

 

 

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi (skatīt „Ādas un zemādas audu bojājumi”)

 

 

 

Anafilaktiskās reakcijas

 

 

 

Ļoti reti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Acu bojājumi

 

 

 

 

 

 

Makulāra tūska

 

 

 

Reti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

 

 

 

 

Sastrēguma sirds slimība/plaušu tūska

 

 

 

Reti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

Aknu darbības traucējumi, ko primāri apstiprina paaugstināts aknu

 

 

Reti

tas

 

fermentu līmenis5

 

 

 

 

 

 

 

 

ē

 

 

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi (skatīt „Imūnās sistēmas traucējumi”)

 

 

 

Angioneirotiskā tūska

 

 

 

Ļoti reti

 

 

Ādas reakcijas (piemēram, nātrene, nieze, izsitumi)

 

 

 

Ļoti reti

 

 

 

 

istr

 

 

ğ

 

 

Ziņots par retiem aknu enzīmu aktivitātes paaugstināšanās un hepatocelulāras disfunkcijas

gadījumiem. Pieredze tirdzniecības laikā. Ļoti reti ziņots par letāliem gadījumiem.

 

Glimepirīds

re

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Klīnisko pētījumu dati un pēcreģitrācijas dati

3. tabula atspoguļo blakusparādības atbilstoši sistēmu orgānu grupu un biežuma iedalījumam,

pamatojoties uz pieredzi par glimepirīdu un citiem sulfonilurīnvielas atvasinājumiem. Blakusparādību

vairs

nav

rašanās biežums definēts kā: ļoti bieži (1/10), bieži (1/100, <1/10), retāk (1/1000, < 1/100), reti (1/10 000, <1/1000) un ļoti reti (< 1/10 000, ieskaitot atsevišķus gadījumus).

3.tabula. Glimepirīda blakusparādību rašanās biežums, kas noteikts no klīnisko pētījumu un pēcreģistrācijas datiem

Blakusparādība

 

 

Biežums

 

 

 

 

 

Asinis un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

 

 

 

agranulocitoze

 

 

Reti

 

granulocitopēnija

 

 

Reti

 

pancitopēnija

 

 

Reti

 

hemolītiskā anēmija

 

 

Reti

 

trombocitopēnija

 

 

Reti

 

leikopēnija

 

 

Reti

 

eritrocitopēnija

 

 

Reti

 

 

 

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi6

 

 

 

 

alerģisks vaskulīts

 

 

Ļoti reti

paaugstinātas jutības reakcijas7

 

 

Ļoti reti

 

 

 

 

tas

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

 

ē

Hipoglikēmija8

 

 

Ļoti bieži

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

 

 

Vemšana

 

 

Ļoti reti

 

 

istr

 

Caureja

ğ

Ļoti reti

slikta dūša

 

 

Ļoti reti

vēdera uzpūšanās

re

 

Ļoti reti

sāpes vēderā

 

 

Ļoti reti

nepatīkama sajūta vēderā

 

 

Ļoti reti

 

 

 

 

 

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi9

 

 

 

 

Hepatīts10

 

 

Ļoti reti

nav

 

 

aknu darbības traucējumi (piemēram, ar holestāzi un dzelti)

 

Ļoti reti

 

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi11

 

 

 

 

ādas paaugstināta jutība pret gaismu

 

 

Ļoti reti

 

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

 

 

 

vairs

 

 

 

nātrija līmeņa pazemināšanās serumā

 

 

Ļoti reti

6 Ir iespējama krustotā alerģija ar sulfonilurīnvielas preparātiem, sulfonamīdiem vai radniecīgām

vielām.

 

7 Vieglas paaugstinātas jutības reakcijas var izvērsties par smagām reakcijām ar aizdusu,

 

les

asinsspiedienaāpazemināšanos un dažreiz – šoku.7 Pamatojoties uz to, kas ir zināms par citiem

sulfonilurīnvielas preparātiem, hipoglikēmija var būt ilgstoša. Retos gadījumos hipoglikēmiskas

Z

 

reakcijas var rasties uzreiz, var būt smagas, un ne vienmēr tās ir viegli koriģēt.

9Var paaugstināties aknu enzīmu aktivitāte.

10Hepatīts var progresēt līdz aknu mazspējai.

11Var rasties paaugstinātas jutības ādas reakcijas – nieze, izsitumi un nātrene.

Var rasties pārejoši redzes traucējumi, sevišķi terapijas sākumā, sakarā ar glikozes līmeņa pārmaiņām asinīs.

4.9 Pārdozēšana

Nav pieejami dati par AVAGLIM pārdozēšanu.

Pieejamie dati par rosiglitazona pārdozēšanu cilvēkiem ir ierobežoti. Klīniskajos pētījumos brīvprātīgajiem rosiglitazona vienreizējās perorālās devas bija līdz pat 20 mg, un tās tika panestas labi.

Sulfonilurīnvielas preparātu, tai skaitā glimepirīda pārdozēšana var izraisīt smagu, dzīvībai bīstamu hipoglikēmiju, kas ilgst 12 – 72 stundas un var atjaunoties pēc šķietamas atveseļošanās. Simptomi var aizkavēties līdz pat 24 stundām pēc zāļu ieņemšanas. Ja nepieciešams, jāapsver iespējamā hospitalizācija.

Pārdozēšanas gadījumā ieteicams veikt atbilstošu balstterapiju atkarībā no pacienta klīniskā stāvokļa. Rosiglitazons un glimepirīds ļoti labi saistās ar olbaltumvielām, tāpēc nav gaidāms, katastos varētu izvadīt ar hemodialīzi.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

ē

5.1 Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Kombinēts perorāls hipoglikemizējošs līdzeklis, ATĶ kods: A10BD04

ğistr AVAGLIM sastāvā ir kombinēti divi pretdiabēta līdzekļi arrepapildinošu darbības mehānismu, lai

uzlabotu glikēmijas kontroli pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu: rosiglitazona maleāts – tiazolidīndionu grupas pārstāvis, un glimepirīds – sulfonilurīnvielas grupas pārstāvis.

Tiazolidīndioni galvenokārt iedarbojas, samazinot insulīnrezistenci, bet sulfonilurīnviela galvenokārt darbojas, stimulējot insulīna atbrīvošanos no funkcionējošām aizkuņģa dziedzera β šūnām. Pētījumā, salīdzinot AVAGLIM ar rosiglitazona vai glimepirīda monoterapiju, tika pierādīts, ka fiksēto devu kombinācija daudz labāk kontrolē glikēmiju nekā monoterapija. Netika novērota jauna atrade attiecībā uz drošību. Klīniskā pētījuma programmā, kurā tika izmantota šī fiksēto devu kombinācija, salīdzināja

 

vairs

 

tikai rosiglitazonu un glimepirīdu ar glimepirīda monoterapiju, bet ne ar citu sulfonilurīnvielas

preparātu monoterapiju.

 

nav

Rosiglitazons

Rosiglitazons ir selektīvs PPARγ (peroksisomālie proliferatoru aktivētie gamma receptori) nukleāro receptoru agonists, tiazolidīndionu grupas hipoglikemizējošs līdzeklis. Tas samazina glikēmiju, samazinot taukaudu, skeleta muskuļu un aknu insulīnrezistenci.

Rosiglitazona leshipoglikemizējošā aktivitāte pierādīta daudzos 2. tipa cukura diabēta dzīvnieku modeļos. Bez tam 2. tipa cukura diabēta dzīvnieku modeļos pierādīts, ka rosiglitazons saglabā beta šūnu funkciju,āpar ko liecina aizkuņģa dziedzera saliņu masas un insulīna daudzuma palielināšanās, un aizkavZē manifestās hiperglikēmijas attīstīšanos. Žurkām un pelēm rosiglitazons nestimulēja aizkuņģa dziedzera insulīna sekrēciju un neizraisīja hipoglikēmiju. Galvenais metabolīts (parahidroksisulfāts) ar izteiktu afinitāti pret šķīstošo cilvēka PPARγ uzrādīja relatīvi augstu aktivitāti glikozes tolerances testā adipozām pelēm. Šī novērojuma klīniskā nozīme pilnīgi nav noskaidrota.

Klīniskos pētījumos novērotais rosiglitazona glikozes līmeni pazeminošais efekts iestājās pakāpeniski, maksimālā glikozes līmeņa pazemināšanās plazmā tukšā dūšā (FPG-fasting plasma glucose) notiek aptuveni pēc 8 terapijas nedēļām. Glikēmijas kontroles uzlabošanās ir saistīta ar glikozes līmeņa pazemināšanos gan tukšā dūšā, gan pēc ēšanas.

Rosiglitazona lietošana bija saistīta ar ķermeņa masas palielināšanos. Preparāta darbības mehānisma pētījumos tika konstatēts, ka ķermeņa masas palielināšanos galvenokārt rada zemādas tauku daudzuma pieaugums ar viscerālo un intrahepatisko tauku daudzuma samazināšanos.

Saskaņā ar darbības mehānismu, rosiglitazons samazināja insulīnrezistenci un uzlaboja aizkuņģa dziedzera β šūnu funkciju. Uzlabotā glikēmijas kontrole bija saistīta arī ar ievērojamu brīvo taukskābju daudzuma samazināšanos. Sakarā ar dažādajiem, bet savstarpēji papildinošajiem darbības mehānismiem rosiglitazonu divkārša perorāla terapija ar sulfonilurīnvielu vai metformīnu radīja papildinošu efektu uz glikozes līmeņa kontroli 2.tipa cukura diabēta slimniekiem.

Pētījumos, kuru maksimālais ilgums bija 3 gadi, rosiglitazonu dodot vienreiz vai divreiz dienā, divkāršā perorālā terapijā kombinācijā ar metformīnu, novēroja ilgstošu glikēmijas kontroles uzlabošanos (FPG un HbA1c). Izteiktāka glikozes līmeni pazeminošā ietekme novērota adipoziem pacientiem. Rezultējošs pētījums ar rosiglitazonu nav veikts, tāpēc ilgtermiņa ieguvums, kas saistīts ar uzlaboto glikēmijas kontroli, nav pierādīts.

ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) bija daudzcentru, dubultmaskēts, kontrolēts

monoterapijas risku (FPG > 10,0 mmol/l) par 63%, salīdzinot ar glibenklamīduē(riskataskoeficients 0,37, TI 0,30 – 0,45), un par 32%, salīdzinot ar metformīnu (riska koeficients 0,68, TI 0,55 – 0,85). Tas nozīmē kumulatīvo neveiksmīgas terapijas sastopamību 10,3% ar rosiglitazonu, 14,8% ar metformīnu un 23,3% ar glibenklamīdu ārstētajiem pacientiem. Kopumā 43%, 47% un 42% pacientu attiecīgi rosiglitazona, glibenklamīda un metformīna grupā izstājās citu iemeslu, nevis neveiksmīgas

pētījums ar 4 – 6 gadu ārstēšanas ilgumu (vidējais ilgums – 4 gadi), kurā rosiglitazonu 4 – 8 mg dienas

devā salīdzināja ar metformīnu (500 mg – 2000 mg dienā) un glibenklamīdu (2,5 – 15 mg dienā) 4351

ar zālēm iepriekš neārstētam pacientam ar nesen diagnosticētu (≤3 gadi) 2. tipa diabētu. Ārstēšana ar rosiglitazonu pētījuma laikā (līdz 72 ārstēšanas mēnešiem) nozīmīgi samazināja neveiksmīgas

monoterapijas, dēļ. Šo novērojumu ietekme uz slimības progresēğšanu vaiistruz mikrovaskulāriem vai makrovaskulāriem iznākumiem nav noskaidrota (skatīt apakšpunktu 4.8). Šajā pētījumā novērotās blakusparādības atbilda jau zināmajam katra terapijas veida blakusparādību raksturojumam, arī

pastāvīgā ķermeņa masas palielināšanās rosiglitazona lietošanasregadījumā. Papildus tika konstatēti biežāki kaulu lūzumi sievietēm, kuras lietoja rosiglitazonu (skatīt apakšpunktus 4.4 un 4.8).

RECORD (Rosiglitazone Evaluated for CardiacnavOutcomes and Regulation of glycaemia in Diabetes) pētījums bija liels (4447 pacienti), atklāts, prospektīvs, kontrolēts pētījums (vidējais novērošanas ilgums 5,5 gadi), kurā pacienti ar 2. tipa cukura diabētu, kas nepietiekami kontrolēts ar metformīnu vai sulfonilurīnvielas preparātu, tika randomizēti, lai papildus saņemtu rosiglitazonu vai metformīnu, vai sulfonilurīnvielas preparātu. Vidējais slimošanas ilgums ar cukura diabētu šiem pacientiem bija apmēram 7 gadi. Izskatītais primārais mērķa parametrs bija hospitalizācija kardiovaskulāra traucējuma dēļ (arī hospitalizācija sirds mazspējas dēļ) vai kardiovaskulāra nāve. Vidējās devas randomizētās ārstēšanas beigās norādītas turpmāk tabulā:

Randomizētā ārstēšana

 

Vidējā (SN) deva randomizētās ārstēšanas beigās

Rosiglitazons (vai nu sulfonilurīnvielas

6,7 (1,9) mg

preparāts vai metformīns)

vairs

 

 

 

Sulfonilurīnvielas preparāts (pamatā

 

metformīns)

 

 

 

Glimepirīds*

 

3,6 (1,8) mg

 

les

 

 

Metformīns (pamatā sulfonilurīnvielas

1995,5 (682,6) mg

ā

 

 

preparāts)

 

 

 

Z

 

*Līdzīgas relatīvās efektīvās devas (t.i., apmēram puse no maksimālās devas) citiem sulfonilurīnvielas

preparātiem (glibenklamīdam un gliklazīdam).

† Pacienti, kas saņēma randomizējot noteikto ārstēšanu kombinācijā ar atbilstošu pamatārstēšanu, un ar novērtējamiem datiem.

Izskatītā primārā mērķa parametra gadījumu skaita atšķirību rosiglitazona lietotājiem (321/2220), salīdzinot ar aktīvo kontrolgrupu (323/2227), nenovēroja (RK 0,99, TI 0,85 - 1,16), sasniedzot iepriekš noteikto līdzvērtīguma kritēriju 1,20 (līdzvērtīguma p = 0,02). RK un TI galvenajiem sekundārajiem mērķa parametriem bija šāds: jebkāda cēloņa izraisīta nāve (RK 0,86, TI 0,68 - 1,08), MACE (Major Adverse Cardiac Events – smagas kardioloģiskas blakusparādības: kardiovaskulāra nāve, akūts miokarda infarkts, insults) (RK 0,93, TI 0,74 - 1,15), kardiovaskulāra nāve (RK 0,84, TI 0,59 - 1,18), akūts miokarda infarkts (RK 1,14, TI 0,80 - 1,63) un insults (RK 0,72, TI 0,49 - 1,06). Apakšpētījumā

pēc 18 mēnešiem, pievienojot rosiglitazonu, terapija ar divām zālēm HbA1c samazināja ne sliktāk kā sulfonilurīnvielas preparāta un metformīna kombinācija. Nobeiguma analīzē pēc 5 gadiem ārstēšanas laikā ar randomizētu divu līdzekļu kombinētu terapiju novēroja koriģētu HbA1c vidējo samazināšanos no sākotnējā lieluma par 0,14% pacientiem, kas lietoja rosiglitazonu papildus metformīnam, salīdzinot ar palielināšanos par 0,17% pacientiem, kas lietoja sulfonilurīnvielas preparātu papildus metformīnam (ārstēšanas atšķirības p<0,0001). Koriģētu HbA1c vidējo samazināšanos par 0,24% novēroja pacientiem, kas lietoja rosiglitazonu papildus sulfonilurīnvielas preparātam, salīdzinot ar HbA1c samazināšanos par 0,10% pacientiem, kas lietoja metformīnu papildus sulfonilurīnvielas preparātam (ārstēšanas atšķirības p=0,0083). Rosiglitazonu saturošām ārstēšanas shēmām, salīdzinot ar aktīvu kontrolgrupu, bija nozīmīgi lielāks sirds mazspējas (letālas un neletālas) (RK 2,10, TI 1,35 - 3,27) un kaulu lūzumu (riska attiecība 1,57, TI 1,26 - 1,97) sastopamības biežums (skatīt apakšpunktus 4.4 un 4.8). Kardiovaskulārā novērošana tika pārtraukta pavisam 564 pacientiem, kas veidoja 12,3% rosiglitazonu lietojošu pacientu un 13% kontrolgrupas pacientu; radot 7,2% pacientgadu zaudējumu kardiovaskulāru gadījumu novērošanā un 2,0% pacientgadu zaudējumu jebkāda cēloņa izraisītas mirstības novērošanā.

Glimepirīds

 

Glimepirīds ir perorāli lietojama aktīva viela ar hipoglikemizējošu darbību, kas pieder

istr

tas

sulfonilurīnvielas grupai. To var lietot insulīnneatkarīga cukura diabēta gadījumā.

Glimepirīds galvenokārt darbojas, stimulējot insulīna atbrīvošanos no aizkuņģaēdziedzera beta šūnām.

Tāpat kā citiem sulfonilurīnvielas preparātiem, šī darbība balstās uz aizkuņģa dziedzera beta šūnu

reaktivitātes uzlabošanu pret fizioloģisko glikozes stimulāciju. Turklāt šķiet, ka glimepirīdam piemīt

izteikti ekstrapankreatiski efekti, kas tiek piedēvēti arī citiem sulfonilurīnvielas preparātiem.

 

 

re

Sulfonilurīnviela regulē insulīna sekrēciju, slēdzot ATF atkarīgosğkālija kanālus beta šūnas membrānā.

Kālija kanālu slēgšanās izraisa beta šūnas depolarizāciju, kā rezultātā atveras kalcija kanāli –

insulīna uzņemšana aknās.

nav

 

pastiprinās kalcija ieplūšana šūnā. Tas izraisa insulīna atbrīvošanos eksocitozes ceļā.

Glimepirīds augstā pakāpē saistās ar beta šūnu membrānas proteīniem, kas ir saistīti ar ATF jutīgajiem kālija kanāliem, bet kas atšķiras no sulfonilurīnvielas parastās saistīšanas vietas.

plazmatiskajās membrānās, kā rezultātā tiek stimulēta glikozes uzņemšana.

Glimepirīds paaugstina glikozil-fosfatidilinozitola specifiskās fosfolipāzes C aktivitāti, kas var būt

Pie ekstrapankreatiskajiem efektiem pieder uzlabota perifēro audu jutība pret insulīnu un samazināta Glimepirīds ļoti ātri palielinavairsaktīvo glikozes transporta molekulu skaitu muskuļu un tauku šūnu

Minimālā efektīvā perorālā deva ir apmēram 0,6 mg. Glimepirīda iedarbība ir atkarīga no devas un atjaunojama.āFizioloģiskā reakcija uz akūtu fizisku slodzi, insulīna sekrēcijas samazināšanās saglabZājas glimepirīda terapijas laikā.

saistīts ar zāļu inducēto lipoģenēzi un glikoģenēzi izolētās tauku un muskuļu šūnās. Glimepirīds kavē glikozes producēšanu aknās, palielinot fruktozes-2,6-bisfosfāta intracelulāro koncentrāciju, kas savukārt inhiblesē glikoneoģenēzi.

Tas, vai zāles tika lietotas 30 minūtes pirms vai tieši pirms ēdienreizes, neradīja būtisku atšķirību zāļu iedarbībā. Diabēta slimniekiem labu vielmaiņas kontroli 24 stundu laikā var panākt, lietojot vienu devu dienā.

Kaut gan glimepirīda hidroksi-metabolīts izraisīja nelielu, taču nozīmīgu glikozes līmeņa pazemināšanos serumā, tā tiek uzskaitīta tikai par niecīgu daļu no kopējās zāļu iedarbības.

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

AVAGLIM

Vienreizējas perorālas glimepirīda devas 14 veseliem pieaugušiem cilvēkiem neradīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz rosiglitazona farmakokinētiku stabilizētā stāvoklī. Netika novērota glimepirīda

AUC un Cmax klīniski nozīmīga samazināšanās pēc atkārotām rosiglitazona devām, ko 8 dienas deva veseliem pieaugušiem cilvēkiem.

Bioekvivalences pētījumā, lietojot zāles tukšā dūšā, rosiglitazona AUC un Cmax un glimepirīda AUC pēc 4 mg/4 mg kombinācijas tabletes vienreizējas devas bija bioekvivalenti vienlaikus lietotam 4 mg rosiglitazona un 4 mg glimepirīda.

Pēc ēšanās cilvēkiem rosiglitazona-glimepirīda 4 mg/4 mg kombinācijas uzsūkšanās ātrums un apjoms bija ekvivalenti vienlaikus lietotam 4 mg rosiglitazona un 4 mg glimepirīda. 4 mg/4 mg kombinācijas lietošana kopā ar uzturu izraisīja glimepirīda iedarbības pastiprināšanos salīdzinājumā ar to, kas tika novērota tukšā dūšā. Glimepirīda AUC0-t, AUC0-inf un Cmax caurmērā palielinājās attiecīgi par 30%,

19% un 55%. Rosiglitazonam Cmax vērtības samazinājās apmēram par 32%, lietojot kopā ar uzturu.

 

 

 

tas

Glimepirīda AUC un Cmax palielinājās devai proporcionālā veidā pēc rosiglitazonaē-glimepirīda

4 mg/1 mg, 4 mg/2 mg un 4 mg/4 mg lietošanas.

 

 

 

Turpmākie apgalvojumi atspoguļo AVAGLIM atsevišķo sastāvdaļu farmakokinētiskās īpašības.

Rosiglitazons

 

istr

 

ğ

 

Uzsūkšanās

re

 

 

Rosiglitazona absolūtā biopieejamība pēc 4 vai 8 mg perorālas devas ir aptuveni 99%. Maksimālā

rosiglitazona koncentrācija plazmā tiek sasniegta apmēram 1 stundu pēc devas ieņemšanas.

Terapeitisko devu robežās koncentrācija plazmā ir aptuveni proporcionāla devai.

 

salīdzinot ar medikamenta lietošanu tukšā dūnavšā, tika novērota neliela Cmax samazināšanās (apmēram par 20-28%) un tmax aizkavēšanās (apmēram 1,75 stundas). Šīs nelielās izmaiņas nav klīniski

Rosiglitazona lietošana kopā ar ēdienu nemainīja kopējo medikamenta iedarbību (AUC), lai gan,

Rosiglitazona izplatīšanāsvairstilpums veseliem brīvprātīgajiem ir aptuveni 14 l. Rosiglitazona saistība ar plazmas olbaltumvielām ir augsta (aptuveni 99,8%), un to neietekmē koncentrācija vai vecums. Galvenā metabolīta (parahidroksisulfāta) saistīšanās ar olbaltumvielām ir ļoti augsta (>99,99%).

nozīmīgas, tāpēc rosiglitazonu nav nepieciešams ordinēt kādā īpašā laikā attiecībā pret ēdienreizēm. Rosiglitazona uzsūkšanos neietekmē kuņģa pH paaugstināšanās.

Izplatīšanās

Metabolisms

Rosiglitazona metabolisms ir plašs, nepārveidotā formā medikaments neizdalās. Galvenie

 

les

metabolisma ceļi ir N - demetilēšana un hidroksilēšana, kam seko konjugēšana ar sulfātu un

ā

Z

 

glikuronskābi. Nav pilnībā noskaidrots, vai galvenajam metabolītam (parahidroksisulfātam) ir nozīme rosiglitazona kopējā antihiperglikēmiskajā aktivitātē cilvēka organismā, un nav iespējams izslēgt metabolīta ietekmi. Tomēr tas nerada šaubas par preparāta drošību attiecībā uz mērķgrupu vai īpašām pacientu grupām, jo aknu darbības traucējumi ir kontrindikācija medikamenta lietošanai, un III fāzes klīniskos pētījumos bija iekļauts ievērojams skaits vecāka gadagājuma pacientu un pacienti ar viegliem vai vidēji izteiktiem nieru darbības traucējumiem.

Pētījumi in vitro liecina, ka rosiglitazonu metabolizē galvenokārt CYP2C8 un tikai nelielā mērā CYP2C9.

Tā kā rosiglitazons in vitro būtiski neinhibē CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A vai 4A, ir maza iespēja, ka radīsies metabolisma izraisīta būtiska mijiedarbība ar vielām, kuras metabolizē šie P450 enzīmi. Rosiglitazons in vitro mēreni inhibē CYP2C8 (IC50 18 μM) un nedaudz inhibē CYP2C9 (IC50

50 μM) (skatīt apakšpunktu 4.5). In vivo mijiedarbības pētījums ar varfarīnu liecināja, ka in vivo nenotiek rosiglitazona mijiedarbība ar CYP2C9 substrātiem.

Eliminācija

Rosiglitazona kopējais plazmas klīrenss ir apmēram 3 l/stundā, un rosiglitazona terminālais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 3 - 4 stundas. Nav novērota rosiglitazona negaidīta kumulācija, lietojot to vienreiz vai divreiz dienā. Ekskrēcija notiek galvenokārt ar urīnu, šādi izdalās apmēram 2/3 devas, bet ar izkārnījumiem izdalās aptuveni 25% devas. Ar urīnu vai izkārnījumiem neizmainīta aktīvā viela netiek izdalīta. Terminālais radioaktivitātes eliminācijas pusperiods ir gandrīz

130 stundas, tas norāda, ka metabolītu eliminācija ir ļoti lēna. Pēc atkārtotām devām iespējama metabolītu kumulācija plazmā, sevišķi galvenajam metabolītam (parahidroksisulfātam), kam ir paredzama 8-kārtīga kumulācija.

un Cmax apmēram pēc 2,5 stundām. Pastāv lineāra saistība starp Cmax un AUC.

tas

Glimepirīds

 

Uzsūkšanās

 

Pēc perorālas lietošanas glimepirīds pilnībā (100%) uzsūcas no gastrointestinālā trakta. Pētījumos ar

vienreizējām perorālām devām veseliem cilvēkiem un ar vairākkārtējām perorālām devām pacientiem

ar 2. tipa cukura diabētu tika konstatēta glimepirīda izteikta absorbcija 1 stundasēlaikā pēc lietošanas

Izplatīšanās

Pēc intravenozas ievadīšanas veseliem cilvēkiem izplatīšanās tilpums bija 8,8 l (113 ml/kg), un

kopējais organisma klīrenss bija 47,8 ml/min. Saistīšanās ar proteīniem bija lielāka nekā 99,5%.

Metabolisms

istr

ğ

Glimepirīds pēc intravenozas vai perorālas ievadīšanas pilnībā metabolizējas oksidatīvās

biotransformācijas ceļā. Galvenie metabolīti ir cikloheksilhidroksimetilre -atvasinājums (M1) un

karboksil-atvasinājums (M2). Ir konstatēts, ka CYP2C9 ir iesaistīts glimepirīda biotransformācijā par M1. Pēc tam M1 viena vai vairāku citosolisko enzīmu ietekmē metabolizējas par M2. M1, bet ne M2 piemīt 1/3 no farmakoloģiskās aktivitātes, salīdzinot ar sākotnējo savienojumu dzīvnieku modeļos M1 hipoglikemizējošās darbības klīniskais nozīmīgums nav skaidrs.

Eliminācija

vairs

nav

Glimepirīda eliminācijas pusperiods ir apmēram 5 – 8 stundas. Perorāli ieņemot 14C-glimepirīdu, apmēram 60% no kopējās radioaktivitātes tika konstatēti urīnā pēc 7 dienām, un M1 (galvenokārt) un M2 sastādīja 80 – 90% no tā, kas bija nokļuvis urīnā. Apmēram 40% no kopējās radioaktivitātes tika konstatēti fēcēs, un M1 un M2 (galvenokārt) sastādīja apmēram 70% no tā, kas bija nokļuvis fēcēs. Sākotnējās zāles netika konstatētas urīnā vai fēcēs. Pēc intravenozas ievadīšanas pacientiem netika novērota glimepirlesīda vai tā M1 metabolīta nozīmīga biliārā ekskrēcija.

Īpašas pacientu grupas:

Dzimums:ākopējā populācijas farmakokinētiskajā analīzē nebija ievērojamas rosiglitazona vai glimepirZīda farmakokinētikas atšķirības starp vīriešiem un sievietēm.

Vecāka gadagājuma cilvēki: kopējā populācijas farmakokinētiskajā analīzē netika konstatēts, ka vecums būtiski ietekmētu rosiglitazona vai glimepirīda farmakokinētiku.

Aknu funkciju traucējumi: Pēc rosiglitazona terapijas aknu cirozes slimniekiem ar mērenu (Child- Pugh B) aknu mazspēju nesaistītā Cmax un AUC bija 2 un 3 reizes lielāki nekā pacientiem bez aknu patoloģijas. Variabilitāte starp pacientiem bija augsta, nesaistītā AUC lielums atsevišķiem pacientiem atšķīrās 7 reizes. Nav veikti atbilstoši glimepirīda farmakokinētikas pētījumi cilvēkiem ar aknu funkciju traucējumiem. Tādēļ AVAGLIM nedrīkst lietot pacienti ar aknu darbības traucējumiem (skatīt apakšpunktu 4.3).

Nieru mazspēja: pacientiem ar nieru mazspēju vai nieru slimību beigu stadijā ar pastāvīgu dialīzi nav klīniski nozīmīgu rosiglitazona farmakokinētikas atšķirību. Nav datu par glimepirīda lietošanu pacientiem, kuri saņem dialīzi (skatīt apakšpunktu 4.3).

Vairākkārtēju devu titrēšanas pētījumā ar glimepirīdu tika veikts 16 pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un nieru darbības traucējumiem, izmantojot devas diapazonā no 1 līdz 8 mg dienā trīs mēnešus tika konstatēts, ka visiem pacientiem ar kreatinīna klīrensu, kas mazāks par 22 ml/min, bija adekvāta glikozes līmeņa kontrole, lietojot devu tikai 1 mg dienā (skatīt apakšpunktu 4.2 un 4.4).

5.3 Preklīniskie dati par drošību

Ar kombinēto preparātu AVAGLIM nav veikti pētījumi ar dzīvniekiem. Sekojošie dati ir konstatēti pētījumos, kas tika veikti atsevišķi ar rosiglitazonu vai glimepirīdu.

Rosiglitazons

Nevēlamie efekti ar iespējamu klīnisku nozīmi, ko novēroja pētījumos ar dzīvniekiem, bija sekojoši:

plazmas tilpuma palielināšanās ar sarkano asins šūnu skaita samazināšanos un sirds masas

palielināšanās. Tika novērota arī aknu masas palielināšanās, ALAT aktivitātes palielintasāšanās plazmā (tikai suņiem), taukaudu masas palielināšanās. Līdzīgi efekti jau agrāk tika novēroti ar citiem tiazolidīndioniem.ē

Reproduktīvās toksicitātes pētījumos konstatēts, ka rosiglitazona ievadistrīšana žurkām vidējā/vēlīnā gestācijas periodā bija saistīta ar augļa nāvi un aizkavētu augļa attīstību. Bez tam rosiglitazons nomāca estradiola un progesterona sintēzi olnīcās un pazemināja šo hormonu līmeni plazmā, ietekmējot meklēšanās/menstruālo ciklu un fertilitāti (skatīt apakšpunktu 4.4)ğ.

Ģimenes adenomatozās polipozes izpētes dzīvnieku modelī rosiglitazona ievadīšana devā, kas 200 reizes pārsniedza farmakoloģiski aktīvo devu, palielināja audzēju skaitu resnajā zarnā. Šīs atrades nozīme nav zināma. Tomēr rosiglitazons sekmēja diferenciāciju un mutagēno pārmaiņu

atgriezeniskumu cilvēka resnās zarnas šūnās in vitro. Bez tamrerosiglitazons nebija genotoksisks in vivo un in vitro genotoksicitātes pētījumos, un pētījumos ar 2 sugu grauzējiem visā to dzīves garumā nebija resnās zarnas audzēju pazīmju.

Preklīniskie efekti tika novēroti tikai devām kas,navkā tika uzskatīts, pietiekami pārsniedza maksimālo devu cilvēkiem, kas liecināja par niecīgu nozīmi attiecībā uz klīnisko lietošanu vai arī radās sakarā ar

Glimepirīds

vielas farmakodinamisko ietekmi (hipoglikēmija). Tas pamatojās uz drošības farmakoloģijas, atkārtotu devu toksicitātes, genotoksicitātes, kancerogenitātes un fertilitātes standarta pētījumiem. Embriofetālās attīstības, pre- un postnatālās attīstības pētījumos tika atklātas iedzimtas acu patoloģijas, kaulu anomālijas, aborti un pastiprināts augļa bojāejas biežums.

Reprodukcijas toksicitātes pētījumu atrade var būt saistīta ar glimepirīda farmakodinamisko darbību.

Glimepirīds tiek izvadīts ar pienu žurkām laktācijas periodā. Lielas devas, kas tika dotas žurku

 

 

vairs

mātītēm, izraisa hipoglikēmiju zīdāmajiem žurku mazuļiem (skatīt apakšpunktu 4.6).

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

 

les

 

ā

 

6.1 Palīgvielu saraksts

Z

 

 

Tabletes kodols:

Nātrija cietes glikolāts, A tips

Hipromeloze (E464)

Mikrokristāliskā celuloze (E460)

Laktozes monohidrāts

Magnija stearāts.

Tabletes apvalks:

Hipromeloze (E464)

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols 400

Sarkanais dzelzs oksīds (E172).

6.2 Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3 Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5 Iepakojuma veids un saturs

 

 

 

 

 

tas

Necaurspīdīgi blisteri (PVH/PVDH/alumīnijs). Iepakojumi pa 14, 28, 56, 84 vai 112 tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

istr

 

ē

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

ğ

 

 

 

 

 

 

Neizlietotās zāles jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

re

 

 

 

7.

 

 

nav

 

 

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

 

 

SmithKline Beecham Ltd, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Lielbritānija

8.

REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I)

 

 

 

EU/1/06/349/005-008

vairs

 

 

 

 

 

 

 

EU/1/06/349/010

9.REĢISTRĀCIJASĀCIJAS DATUMS/PĀRREĢISTR

 

les

2006. gada 27. jūnijs

ā

Z

 

10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas zāļu aģentūras (EMEA) mājas lapā http://www.ema.europa.eu

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas