Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Besponsa (inotuzumab ozogamicin) – Zāļu apraksts - L01XC

Updated on site: 05-Oct-2017

Zāļu nosaukumsBesponsa
ATĶ kodsL01XC
Vielainotuzumab ozogamicin
RažotājsPfizer Limited

Raksts satur

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

BESPONSA 1 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs flakons satur 1 mg inotuzumaba ozogamicīna (inotuzumab ozogamicin).

Pēc sagatavošanas (skatīt 6.6. apakšpunktu) 1 ml šķīduma satur 0,25 mg inotuzumaba ozogamicīna.

Inotuzumaba ozogamicīns ir zāļu-antivielu konjugāts (antibody-drug conjugate – ADC), ko veido rekombinanta humanizēta IgG4 kapa CD22 virzīta monoklonāla antiviela (iegūst no Ķīnas kāmju olnīcu šūnām, izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju), kas ir kovalenti saistīta ar N-acetil-gamma- kaliheamicīna dimetilhidrazīdu.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai.

Balta vai gandrīz balta liofilizēta masa vai pulveris.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

BESPONSA ir indicēta kā monoterapija pieaugušo ar recidivējošu vai refraktāru CD22 pozitīvu B šūnu priekšteču akūtu limfoleikozi (ALL) ārstēšanai. Pieaugušiem pacientiem ar Filadelfijas hromosomas pozitīvu (Ph+) recidivējošu vai refraktāru B šūnu priekšteču ALL ir jābūt nesekmīgi ārstētiem ar vismaz 1 tirozīna kināzes inhibitoru (TKI).

4.2.Devas un lietošanas veids

BESPONSA jālieto tāda ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze vēža ārstēšanā, un vidē, kur nekavējoties ir pieejamas visas reanimācijas iekārtas. Apsverot BESPONSA lietošanu recidivējošas vai refraktāras B šūnu ALL ārstēšanā, pirms ārstēšanas jābūt noteiktai sākotnējai CD22 pozitivitātei > 0%, izmantojot apstiprinātu un jutīgu analīžu metodi (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pacientiem ar cirkulējošiem limfoblastiem pirms pirmās devas saņemšanas ieteicama citoredukcija ar hidroksiurīnvielas, steroīdu un/vai vinkristīna kombināciju blastu skaita samazināšanai līdz

≤ 10000/mm3 perifērajās asinīs.

Pirms devas saņemšanas ieteicama premedikācija ar kortikosteroīdiem, pretdrudža un antihistamīna līdzekļiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem ar lielu audzēja slogu pirms devas saņemšanas ieteicama premedikācija, lai pazeminātu urīnskābes līmeni, un hidratācija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti infūzijas laikā un vismaz 1 stundu pēc tās pabeigšanas ir jānovēro, vai nerodas ar infūziju saistītu reakciju simptomi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Devas

BESPONSA jālieto 3 – 4 nedēļu ciklos.

Pacientiem, kuriem pēc tam tiek veikta asinsrades cilmes šūnu transplantācija (ACŠT), ieteicamais terapijas ilgums ir 2 cikli. Trešā cikla nepieciešamību var apsvērt pacientiem, kuri nesasniedz pilnīgu remisiju (CR – complete remission) vai pilnīgu remisiju ar nepilnīgu asins šūnu skaita atjaunošanos (CRi - complete remission with incomplete haematological recovery) un kuriem nav minimālā atlieku slimība (Minimal residual disease- MRD) pēc 2 cikliem (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem vēlāk netiek veikta ACŠT, var nozīmēt papildu terapijas ciklus, maksimāli 6 ciklus. Pacientiem, kuri nesasniedz CR/CRi 3 ciklu laikā, ārstēšana ir jāpārtrauc.

1. tabulā ir sniegtas ieteicamās dozēšanas shēmas.

Pirmajā ciklā ieteicamā kopējā BESPONSA deva visiem pacientiem ir 1,8 mg/m2 ciklā, ko sadala

3 devās un ievada 1. dienā (0,8 mg/m2), 8. dienā (0,5 mg/m2) un 15. dienā (0,5 mg/m2). 1. cikla ilgums ir 3 nedēļas, bet to var pagarināt līdz 4 nedēļām, ja pacients sasniedz CR vai CRi un/vai, lai atveseļotos no toksicitātes.

Turpmākajos ciklos pacientiem, kas sasniedz CR/CRi, ieteicamā kopējā BESPONSA deva ir

1,5 mg/m2 ciklā, ko sadala 3 devās un ievada 1. dienā (0,5 mg/m2), 8. dienā (0,5 mg/m2) un 15. dienā (0,5 mg/m2), vai pacientiem, kas nesasniedz CR/CRi, – 1,8 mg/m2 ciklā, ko sadala 3 devās un ievada 1. dienā (0,8 mg/m2), 8. dienā (0,5 mg/m2) un 15. dienā (0,5 mg/m2). Turpmāko ciklu ilgums ir

4nedēļas.

1.tabula. 1. un nākamo ciklu dozēšanas shēma atkarībā no atbildes reakcijas uz ārstēšanu

 

 

1. diena

8. dienaa

 

15. dienaa

1. cikla dozēšanas shēma

 

 

 

 

Visi pacienti

 

 

 

 

 

Deva (mg/m2)

 

0,8

0,5

 

0,5

Cikla ilgums

 

 

21 dienab

 

Nākamo ciklu dozēšanas shēma atkarībā no atbildes reakcijas uz ārstēšanu

 

Pacienti, kuri sasniedz PRc vai PRnd

 

 

 

 

Deva (mg/m2)

 

0,5

0,5

 

0,5

Cikla ilgums

 

 

28 dienase

 

Pacienti, kuri nesasniedz PRc vai PRnd

 

 

 

 

Deva (mg/m2)

 

0,8

0,5

 

0,5

Cikla ilgums

 

 

28 dienase

 

Saīsinājumi: ANS = absolūtais neitrofilo leikocītu skaits; CR = pilnīga remisija; CRi = pilnīga remisija ar nepilnīgu asins šūnu skaita atjaunošanos.

a+/- 2 dienas (saglabāt vismaz 6 dienu intervālu starp devām).

bPacientiem, kas sasniedz CR/CRi, un/vai, lai atveseļotos no toksicitātes, cikla ilgumu var pagarināt līdz 28 dienām (t.i., 7 dienu intervāls bez zāļu lietošanas, sākot ar 21. dienu).

cCR tiek definēta kā < 5% blastu kaulu smadzenēs un leikēmijas blastu neesamība perifērajās asinīs, pilnīga perifēro asins šūnu skaita atjaunošanās (trombocīti ≥ 100 × 109/l un ANS ≥ 1 × 109/l) un jebkādas ekstramedulārās slimības izzušana.

dCRi tiek definēta kā < 5% blastu kaulu smadzenēs un leikēmijas blastu neesamība perifērajās asinīs, daļēja perifēro asins šūnu skaita atjaunošanās (trombocīti < 100 × 109/l un/vai ANS < 1 × 109/l) un jebkādas ekstramedulārās slimības izzušana.

e7 dienu intervāls bez zāļu lietošanas, sākot ar 21. dienu.

Devas pielāgošana

Pamatojoties uz individuālo lietošanas drošumu un panesamību, var būt nepieciešama BESPONSA devas pielāgošana (skatīt 4.4. apakšpunktu). Dažu nevēlamu blakusparādību ārstēšanai var būt nepieciešama īslaicīga devas ievadīšanas pārtraukšana un/vai samazināšana vai pilnīga BESPONSA lietošanas pārtraukšana (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Ja deva tiek samazināta ar BESPONSA lietošanu saistītas toksicitātes dēļ, devu nedrīkst atkārtoti palielināt.

2. un 3. tabulā sniegti norādījumi par devas pielāgošanu attiecīgi hematoloģiskas un nehematoloģiskas toksicitātes gadījumā. BESPONSA devas lietošana ārstēšanas ciklā (t.i., 8. un/vai 15. dienā) nav īslaicīgi jāpārtrauc neitropēnijas vai trombocitopēnijas dēļ, tomēr devas lietošanas pārtraukšana cikla laikā ir ieteicama nehematoloģiskas toksicitātes gadījumā.

2. tabula. Devas pielāgošana hematoloģiskas toksicitātes gadījumā ārstēšanas cikla sākumā (1. dienā)

Hematoloģiska toksicitāte

Toksicitāte un devas pielāgošana

Rādītāji pirms BESPONSA

 

terapijas

 

ANS bija ≥ 1 × 109/l

Ja ANS samazinās, nākamais terapijas cikls jāatliek, līdz ANS

 

atjaunojas līdz ≥ 1 × 109/l

Trombocītu skaits bija

Ja trombocītu skaits samazinās, nākamais terapijas cikls

≥ 50 × 109/la

jāatliek, līdz trombocītu skaits atjaunojas līdz ≥ 50 × 109/la

ANS bija < 1 × 109/l un/vai

Ja ANS un/vai trombocītu skaits samazinās, nākamais terapijas

trombocītu skaits bija

cikls jāatliek, līdz ir sasniegts vismaz viens no šādiem

< 50 × 109/la

apstākļiem:

 

- ANS un trombocītu skaits atjaunojas vismaz līdz iepriekšējā

 

cikla sākuma stāvokļa līmenim vai

 

- ANS atjaunojas līdz ≥ 1 × 109/l un trombocītu skaits

 

atjaunojas līdz ≥ 50 × 109/la, vai

 

- tiek uzskatīts, ka stabils slimības stāvoklis vai tā uzlabošanās

 

(ņemot vērā pēdējo kaulu smadzeņu novērtējumu), kā arī

 

ANS un trombocītu skaita samazināšanās ir saistīta ar

 

pamatslimību (netiek uzskatīts, ka tas ir saistīts ar

 

BESPONSA izraisītu toksicitāti)

Saīsinājums: ANS = absolūtais neitrofilo leikocītu skaits.

a

Devas noteikšanai izmantotais trombocītu skaits nedrīkst būt saistīts asins pārliešanu.

 

3. tabula. Devas pielāgošana nehematoloģiskas toksicitātes gadījumā jebkurā ārstēšanas cikla brīdī

Nehematoloģiska toksicitāte

Devas pielāgošana

VOS/SOS vai cita smaga aknu

Pilnībā pārtraukt terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu)

toksicitāte

 

Kopējā bilirubīna līmenis

Pārtraukt devas ievadīšanu, līdz kopējā bilirubīna līmenis pirms

> 1,5 × NAR un ASAT/ALAT

katras devas ievadīšanas ir atjaunojies līdz ≤ 1,5 × NAR un

līmenis > 2,5 × NAR

ASAT/ALAT līmenis līdz ≤ 2,5 × NAR, ja vien rādītāji nav

 

saistīti ar Žilbēra sindromu vai hemolīzi. Pilnībā pārtraukt

 

terapiju, ja kopējā bilirubīna līmenis nav atjaunojies līdz

 

≤1,5 × NAR vai ASAT/ALAT līmenis nav atjaunojies līdz

 

≤ 2,5 × NAR (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Ar infūziju saistītas reakcijas

Pārtraukt infūziju un sākt atbilstošu medicīnisku ārstēšanu.

 

Jāapsver infūzijas pilnīga pārtraukšana vai steroīdu un

 

antihistamīna līdzekļu lietošana, ņemot vērā ar infūziju saistītās

 

reakcijas smaguma pakāpi. Smagu vai dzīvībai bīstamu ar

 

infūziju saistītu reakciju gadījumā terapiju pārtraukt pilnībā

 

(skatīt 4.4. apakšpunktu)

≥ 2. smaguma pakāpesa

Pārtraukt terapiju, līdz simptomi pirms katras devas ievadīšanas

nehematoloģiska toksicitāte

ir mazinājušies, sasniedzot 1. smaguma pakāpi vai pirms

(saistīta ar BESPONSA lietošanu)

terapijas novēroto smaguma pakāpes līmeni

Saīsinājumi: ALAT = alanīnaminotransferāze; ASAT = aspartātaminotransferāze; NAR = normas augšējā robeža; VOS/SOS = venookluzīva slimība/sinusoidālas obstrukcijas sindroms.

aSmaguma pakāpe noteikta saskaņā ar Nacionālā vēža institūta vispārējo blakusparādību terminoloģijas kritēriju (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events- NCI CTCAE) versiju 3.0.

4. tabulā sniegti norādījumi par devas pielāgošanu, atkarībā no devas lietošanas pārtraukšanas ilguma toksicitātes dēļ.

4. tabula. Devas pielāgošana, atkarībā no devas lietošanas pārtraukšanas ilguma toksicitātes dēļ

Devas lietošanas pārtraukšanas

Devas pielāgošana

ilgums toksicitātes dēļ

 

< 7 dienas (cikla laikā)

Atlikt nākamās devas ievadīšanu (saglabāt vismaz 6 dienu

 

intervālu starp devām)

≥ 7 dienas

Izlaist nākamo cikla devu

≥ 14 dienas

Kad ir panākta pietiekama atveseļošanās, nākamajā ciklā

 

samazināt kopējo devu par 25%. Ja ir nepieciešama papildu

 

devas pielāgošana, nākamajos ciklos samazināt devu skaitu līdz

 

2 vienā ciklā. Ja ir kopējās devas samazināšanas par 25% un pēc

 

tam devu skaita samazināšanas līdz 2 devām vienā ciklā

 

nepanesība, terapija pilnībā jāpārtrauc

> 28 dienas

Apsvērt pilnīgu BESPONSA lietošanas pārtraukšanu

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Sākuma devas pielāgošana atkarībā no vecuma, nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Sākuma deva nav jāpielāgo pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, kas definēti kā kopējā bilirubīna līmenis ≤ 1,5 × normas augšējā robežas (NAR) un aspartātaminotransferāzes (ASAT)/alanīnaminotransferāzes (ALAT) līmenis ≤ 2,5 × NAR (skatīt 5.2. apakšpunktu). Dati par lietošanas drošumu pacientiem ar kopējā bilirubīna līmeni > 1,5 × NAR un

ASAT/ALAT > 2,5 × NAR pirms devas lietošanas ir ierobežoti. Atlieciet devas ievadīšanu, līdz kopējā bilirubīna līmenis pirms katras devas ievadīšanas ir atjaunojies līdz ≤ 1,5 × NAR un ASAT/ALAT līmenis ir atjaunojies līdz ≤ 2,5 × NAR, ja vien rādītāji nav saistīti ar Žilbēra sindromu vai hemolīzi. Pilnībā pārtrauciet terapiju, ja kopējā bilirubīna līmenis neatjaunojas līdz ≤1,5 × NAR vai ASAT/ALAT līmenis neatjaunojas līdz ≤ 2,5 × NAR (skatīt 3. tabulu un 4.4. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Sākuma deva nav jāpielāgo pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss [CLcr] attiecīgi 60–89 ml/min, 30–59 ml/min vai 15–29 ml/min)

(skatīt 5.2. apakšpunktu). BESPONSA lietošanas drošums un efektivitāte pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā nav pētīta.

Pediatriskā populācija

BESPONSA lietošanas drošums un efektivitāte bērniem vecumā no 0 līdz <18 gadiem nav noteikta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

BESPONSA ir paredzēts intravenozai lietošanai. Infūzija jāievada 1 stundas laikā.

BESPONSA nedrīkst ievadīt intravenozas vai bolus injekcijas veidā.

Pirms ievadīšanas BESPONSA jāsagatavo un jāatšķaida. Norādījumus par BESPONSA sagatavošanu un atšķaidīšanu pirms ievadīšanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

-Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

-Pacienti, kuriem ir iepriekš apstiprināta smaga vai esoša venookluzīva aknu slimība/ sinusoidālas obstrukcijas sindroms (VOS/SOS).

-Pacienti, kuriem ir smaga aknu slimība (piemēram, ciroze, mezglveida reģeneratīva hiperplāzija, aktīvs hepatīts).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Izsekojamība

Lai uzlabotu bioloģiskas izcelsmes zāļu izsekojamību, pacienta dokumentācijā skaidri jāieraksta (vai jānorāda) ievadīto zāļu tirdzniecības nosaukums un sērijas numurs.

Hepatotoksicitāte, tajā skaitā venookluzīva aknu slimība/sinusoidālas obstrukcijas sindroms (VOS/SOS)

Pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru ALL, kuri saņēma BESPONSA, ir ziņots par hepatotoksicitāti, tajā skaitā smagu, dzīvībai bīstamu un dažreiz letālu aknu VOS/SOS (skatīt

4.8. apakšpunktu). Salīdzinot ar standarta ķīmijterapijas shēmu, šai pacientu populācijai BESPONSA ievērojami paaugstināja VOS/SOS rašanās risku. Visaugstākais risks tika novērots pacientiem, kuriem tika veikta ACŠT.

Šādu apakšgrupu pacientiem ziņotais VOS/SOS biežums pēc ACŠT bija ≥ 50%:

-pacienti, kuri saņēma ACŠT sagatavojošo terapiju ar 2 alkilējošiem līdzekļiem;

-pacienti, kuru vecums bija ≥ 65 gadi; un

-pacienti, kuriem pirms ACŠT bilirubīna līmenis serumā bija ≥ NAR.

ACŠT sagatavojošo terapiju shēmas, kas satur 2 alkilējošus līdzekļus, lietot nav vēlams. Pirms BESPONSA lietošanas rūpīgi jāapsver ieguvums un risks pacientiem, kuriem nākotnē varētu būt nepieciešama ACŠT sagatavošanās terapijas ar 2 alkilējošiem līdzekļiem.

Pacientiem, kuriem bilirubīna līmenis serumā pirms ACŠT ir ≥ NAR, ACŠT pēc BESPONSA terapijas jāveic tikai pēc rūpīgas ieguvuma un riska novērtēšanas. Ja šiem pacientiem tiek veikta ACŠT, rūpīgi jānovēro, vai nerodas VOS/SOS pazīmes un simptomi (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Citi faktori, kas tiek saistīti ar paaugstinātu VOS/SOS risku pēc ACŠT, ietver iepriekš veiktu ACŠT, vecumu ≥ 55 gadiem, aknu slimību un/vai hepatītu anamnēzē, vēlāku glābšanas terapiju, kā arī lielāku ārstēšanas ciklu skaitu.

BESPONSA lietošana rūpīgi jāapsver pacientiem, kuriem iepriekš tika veikta ACŠT. Klīniskajos pētījumos nevienam no pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru ALL, kuri tika ārstēti ar BESPONSA, iepriekšējos 4 mēnešos netika veikta ACŠT.

Pacientiem, kuriem anamnēzē ir aknu slimība, pirms BESPONSA lietošanas rūpīgi jāpārbauda (piemēram, jāveic ultraskaņas izmeklējums, vīrushepatīta analīzes), lai izslēgtu esošu nopietnu aknu slimību (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Lai izvairītos no VOS/SOS attīstīšanās riska (skatīt 4.2. apakšpunktu), tiem pacientiem, kuriem paredzēts veikt ACŠT, ieteicamais terapijas ilgums ir 2 cikli, bet ne vairāk par 3 cikliem.

Visi pacienti, jo īpaši pēc ACŠT, rūpīgi jānovēro, vai nerodas pazīmes un simptomi, kas liecina par VOS/SOS. Pazīmes var ietvert kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanos, hepatomegāliju (kas var radīt sāpes), strauju ķermeņa masas palielināšanos un ascītu. Tikai kopējā bilirubīna līmeņa kontrole var nebūt pietiekama, lai noteiktu visus VOS/SOS attīstīšanās riskam pakļautos pacientus. Pirms un pēc katras BESPONSA devas ievadīšanas visiem pacientiem jānosaka aknu laboratoriskie rādītāji, tajā skaitā ALAT, ASAT, kopējā bilirubīna un sārmainās fosfatāzes līmenis. Pacientiem, kuriem rodas aknu funkcionālo testu rādītāju novirzes no normas, ieteicams biežāk kontrolēt aknu funkcionālo testu rādītājus un hepatotoksicitātes klīniskās pazīmes un simptomus. Pacientiem, kuriem tiek veikta ACŠT, pirmajā mēnesī pēc ACŠT un pēc tam retāk, saskaņā ar standarta medicīnisko praksi, rūpīgi jākontrolē aknu funkcionālo testu rādītāji. Aknu funkcionālo testu rādītāju paaugstināšanās dēļ var būt nepieciešams pārtraukt BESPONSA devas ievadīšanu, samazināt devu vai pilnībā pārtraukt tās ievadīšanu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ja attīstās VOS/SOS, pilnībā jāpārtrauc terapija (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ja rodas smaga VOS/SOS, pacientu jāārstē saskaņā ar standarta medicīnisko praksi.

Mielosupresija/citopēnijas

Pacientiem, kuri saņēma inotuzumaba ozogamicīnu, ziņots par neitropēniju, trombocitopēniju, anēmiju, leikopēniju, febrilu neitropēniju, limfopēniju un pancitopēniju, kuras dažos gadījumos bija dzīvībai bīstamas (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Dažiem pacientiem, kuri saņēma inotuzumaba ozogamicīnu, ziņotas ar neitropēniju un trombocitopēniju saistītas komplikācijas (tajā skaitā attiecīgi infekcijas un asiņošanas/hemorāģiski gadījumi) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pirms katras BESPONSA devas ievadīšanas jānosaka pilna asins aina, un terapijas laikā jānovēro, vai nerodas infekcijas, asiņošanas/hemorāģijas un citas mielosupresijas ietekmes pazīmes un simptomi. Ja nepieciešams, terapijas laikā un pēc tās profilaktiski jāievada līdzekļi infekciju ārstēšanai un jāveic uzraudzības testi.

Smagas infekcijas, asiņošanas/hemorāģijas un citu mielosupresijas reakciju, tajā skaitā smagas neitropēnijas vai trombocitopēnijas, ārstēšanai var būt nepieciešams pārtraukt lietot devu, samazināt devu vai pilnībā pārtraukt terapiju (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ar infūziju saistītas reakcijas

Pacientiem, kuri saņēma inotuzumaba ozogamicīnu, ziņotas ar infūziju saistītas reakcijas (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pirms devas saņemšanas ieteicama premedikācija ar kortikosteroīdiem, pretdrudža un antihistamīna līdzekļiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacienti rūpīgi jānovēro infūzijas laikā un vismaz 1 stundu pēc tās, vai viņiem nerodas ar infūziju saistītas reakcijas, tajā skaitā tādi simptomi kā hipotensija, karstuma viļņi vai elpošanas traucējumi. Ja rodas ar infūziju saistīta reakcija, infūzija jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša medicīniska ārstēšana. Atkarībā no ar infūziju saistītās reakcijas smaguma pakāpes jāapsver infūzijas pārtraukšana vai steroīdu un antihistamīna līdzekļu lietošana (skatīt 4.2. apakšpunktu). Smagu vai dzīvībai bīstamu ar infūziju saistītu reakciju gadījumā terapija jāpārtrauc pilnībā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Audzēja sabrukšanas sindroms (Tumor lysis syndrome – TLS)

Pacientiem, kuri saņēma inotuzumaba ozogamicīnu, ziņots par TLS, kas var būt dzīvībai bīstams vai letāls (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacientiem ar lielu audzēja slogu pirms devas saņemšanas ieteicama premedikācija, lai pazeminātu urīnskābes līmeni, un hidratācija (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacienti jāuzrauga, vai nerodas audzēja sabrukšanas sindroma pazīmes un simptomi, un jāārstē saskaņā ar standarta medicīnisko praksi.

QT intervāla pagarināšanās

Pacientiem, kuri saņēma inotuzumaba ozogamicīnu, tika novērota QT intervāla pagarināšanās (skatīt 4.8. un 5.2. apakšpunktu).

BESPONSA ar piesardzību jānozīmē pacientiem, kuriem ir bijusi vai ir nosliece uz QT intervāla pagarināšanos, kuri lieto zāles, par kurām ir zināms, ka tās izraisa QT intervāla pagarināšanos (skatīt 4.5. apakšpunktu), un pacientiem ar elektrolītu līdzsvara traucējumiem. Pirms terapijas uzsākšanas un periodiski ārstēšanas laikā jāveic EKG, un jānosaka elektrolītu līmenis (skatīt 4.8. un

5.2. apakšpunktu).

Paaugstināts amilāzes un lipāzes līmenis

Pacientiem, kuri lieto inotuzumaba ozogamicīnu, ziņots par paaugstinātu amilāzes un lipāzes līmeni (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacienti jānovēro, vai nepaaugstinās amilāzes un lipāzes līmenis. Jāizvērtē žultsceļu slimības rašanās iespējamība un jāārstē saskaņā ar standarta medicīnisko praksi.

Vakcinācija

Vakcinācijas drošums ar dzīvām vīrusu vakcīnām BESPONSA terapijas laikā vai pēc tās nav pētīts. Vakcinācija ar dzīvām vīrusu vakcīnām nav ieteicama vismaz 2 nedēļas pirms BESPONSA terapijas uzsākšanas, terapijas laikā un līdz brīdim, kad atjaunojās B limfocītu skaits pēc pēdējā terapijas cikla.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Oficiāli klīniskie zāļu mijiedarbības pētījumi nav veikti (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Ņemot vērā in vitro datus, maz ticams, ka vienlaicīga inotuzumaba ozogamicīna un citohroma P450 (CYP) inhibitoru vai induktoru, vai uridīna difosfāta glikuronoziltransferāzes (UGT) zāļu metabolizējošo enzīmu lietošana var mainīt N-acetil-gamma-kaliheamicīna dimetilhidrazīda iedarbību. Turklāt maz ticams, ka inotuzumaba ozogamicīns un N-acetil-gamma-kaliheamicīna dimetilhidrazīds var izmainīt CYP enzīmu substrāta iedarbību, kā arī maz ticams, ka N-acetil-gamma-kaliheamicīna dimetilhidrazīds var izmainīt UGT enzīmu substrātu vai nozīmīgu zāļu transportvielu iedarbību.

Pacientiem, kuri saņēma inotuzumaba ozogamicīnu, tika novērota QT intervāla pagarināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tādēļ rūpīgi jāapsver inotuzumaba ozogamicīna vienlaicīga lietošana ar zālēm, par kurām ir zināms, ka tās izraisa QT intervāla pagarināšanos vai Torsades de pointes. Ja vienlaicīgi tiek lietotas šādas zāles, jākontrolē QT intervāls (skatīt 4.4., 4.8. un 5.2. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Sievietēm reproduktīvā vecumā jāizvairās no grūtniecības iestāšanās BESPONSA saņemšanas laikā.

Sievietēm BESPONSA terapijas laikā un vismaz 8 mēnešus pēc pēdējās devas saņemšanas jāizmanto efektīva kontracepcijas metode. Vīriešiem, kuru partneres ir reproduktīvā vecumā, BESPONSA terapijas laikā un vismaz 5 mēnešus pēc pēdējās devas saņemšanas jāizmanto efektīva kontracepcijas metode.

Grūtniecība

Dati par inotuzumaba ozogamicīna lietošana grūtniecēm nav pieejami. Neklīniskie dati par lietošanas drošumu liecina, ka inotuzumaba ozogamicīna lietošana grūtniecēm var kaitīgi ietekmēt embrija/augļa attīstību. Pētījumos ar dzīvniekiem iegūtie dati liecina par reproduktīvo toksicitāti (skatīt

5.3. apakšpunktu).

BESPONSA nedrīkst lietot grūtniecības laikā, izņemot gadījumus, kad iespējamais ieguvums mātei ir lielāks par iespējamo risku auglim. Grūtnieces vai pacientes, kurām inotuzumaba ozogamicīna lietošanas laikā iestājas grūtniecība, vai vīrieši, kuru partneres ir grūtnieces, ir jāinformē par iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Dati par inotuzumaba ozogamicīna vai tā metabolītu klātbūtni cilvēka pienā, ietekmi uz bērniem, kuri tiek baroti ar krūti, vai ietekmi uz piena veidošanos nav pieejami. Tā kā ar krūti barotiem bērniem var rasties nevēlamas blakusparādības, sievietes BESPONSA terapijas laikā un vismaz 2 mēnešus pēc pēdējās devas saņemšanas nedrīkst barot bērnu ar krūti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Neklīniskie dati liecina, ka inotuzumaba ozogamicīna terapija var negatīvi ietekmēt vīrieša un sievietes fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Informācija par fertilitāti pacientiem nav pieejama. Gan vīriešiem, gan sievietēm pirms terapijas ir jāsaņem konsultācija par fertilitātes saglabāšanu.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

BESPONSA mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacienti BESPONSA terapijas laikā var just nogurumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tāpēc, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, jāievēro piesardzība.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk novērotās (≥ 20%) nevēlamās blakusparādības bija trombocitopēnija (51%), neitropēnija (49%), infekcija (48%), anēmija (36%), leikopēnija (35%), nogurums (35%), asiņošana (33%), drudzis (32%), slikta dūša (31%), galvassāpes (28%), febrila neitropēnija (26%), paaugstināts transamināžu līmenis (26%), sāpes vēderā (23%), paaugstināts gamma glutamiltransferāzes līmenis (21%) un hiperbilirubinēmija (21%).

Pacientiem, kuri saņēma BESPONSA, visbiežāk novērotās (≥ 2%) nopietnās blakusparādības bija infekcija (23%), febrila neitropēnija (11%), asiņošana (5%), sāpes vēderā (3%), drudzis (3%), VOS/SOS (2%) un nespēks (2%).

Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulas veidā

5. tabulā apkopotas nevēlamās blakusparādības, kas novērotas pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru ALL, kuri saņēma BESPONSA.

Nevēlamās blakusparādības ir norādītas atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un pēc sastopamības biežuma, izmantojot šādu iedalījumu: ļoti bieži ( 1/10), bieži ( 1/100 līdz < 1/10), retāk ( 1/1000 līdz < 1/100), reti ( 1/10000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas to nopietnības samazināšanās secībā.

5. tabula. Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru B šūnu priekšteču ALL, kuri saņēma BESPONSA

MedDRA orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

klasifikācija

 

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

Infekcija (48%)a (tajā skaitā

 

 

sepse un bakterēmija [16%],

 

 

sēnīšu infekcija [9%], apakšējo

 

 

elpceļu infekcija [12%)], augšējo

 

 

elpceļu infekcija [12%],

 

 

bakteriāla infekcija [1%], vīrusu

 

 

infekcija [8%], kuņģa-zarnu

 

 

trakta infekcija [4%], ādas

 

 

infekcija [4%])

 

Asins un limfātiskās sistēmas

Febrila neitropēnija (26%)

Pancitopēnijab (2%)

traucējumi

Neitropēnija (49%)

 

 

Trombocitopēnija (51%)

 

 

Leikopēnija (35%)

 

 

Limfopēnija (18%)

 

 

Anēmija (36%)

 

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Paaugstināta jutība (1%)

Vielmaiņas un uztures

Samazināta ēstgriba (12%)

Audzēja sabrukšanas

traucējumi

 

sindroms (2%)

 

 

Hiperurikēmija (4%)

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes (28%)

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Asiņošanac (33%) (tajā skaitā

 

 

asiņošana centrālajā nervu

 

 

sistēmā [1%], asiņošana kuņģa-

 

 

zarnu trakta augšējā daļā [5%],

 

 

asiņošana kuņģa-zarnu trakta

 

 

apakšējā daļā [4%], deguna

 

 

asiņošana [15%])

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Sāpes vēderā (23%)

Ascīts (4%)

 

Vemšana (15%)

Vēdera uzpūšanās (6%)

 

Caureja (17%)

 

 

Slikta dūša (31%)

 

 

Stomatīts (13%)

 

 

Aizcietējums (17%)

 

Aknu un/vai žults izvades

Hiperbilirubinēmija (21%)

Venookluzīva aknu slimība

sistēmas traucējumi

Paaugstināts transamināžu

(sinusoidālas obstrukcijas

 

līmenis (26%)

sindroms) (3% [pirms

MedDRA orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

klasifikācija

 

 

 

 

 

 

Paaugstināts GGT līmenis (21%)

ACŠT]d)

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Pireksija (32%)

 

reakcijas ievadīšanas vietā

Nogurums (35%)

 

 

Drebuļi (11%)

 

Izmeklējumi

Paaugstināts sārmainās

Pagarināts QT intervāls EKG

 

fosfatāzes līmenis (13%)

(1%)

 

 

Paaugstināts amilāzes līmenis

 

 

(5%)

 

 

Paaugstināts lipāzes līmenis

 

 

(9%)

Traumas, saindēšanās un ar

Ar infūziju saistītas reakcijas

 

manipulācijām saistītas

(10%)

 

komplikācijas

 

 

Blakusparādības ietvēra ar terapiju saistītus jebkura cēloņa notikumus, kas radušies BESPONSA lietošanas

1. cikla 1. dienā vai pēc tam 42 dienu laikā pēc pēdējās devas lietošanas, bet pirms jaunas pretvēža terapijas (tajā skaitā ACŠT) uzsākšanas.

Ieteicamie termini tika iegūti, izmantojot Normatīvām darbībām paredzētās medicīniskās vārdnīcas (Medical Dictionary for Regulatory Activities – MedDRA) versiju 18.1.

Saīsinājumi: ALL = akūta limfoleikoze, EKG = elektrokardiogramma; GGT = gamma-glutamiltransferāze; ACŠT = asinsrades cilmes šūnu transplantācija.

aInfekcija iekļauj arī citus infekciju veidus (11%). Piezīme: pacientiem varēja būt > 1 veida infekcija.

bPancitopēnija ietver šādus ziņojumos iekļautos ieteicamos terminus: kaulu smadzeņu mazspēja, febrila kaula smadzeņu aplāzija un pancitopēnija.

cAsiņošana iekļauj arī citus asiņošanas veidus (16%). Piezīme: pacientiem varēja būt > 1 veida asiņošana.

dVOS iekļauj 1 papildu pacientu ar venookluzīvu aknu slimību, kas radās 56. dienā bez ACŠT veikšanas. VOS/SOS tika konstatēta arī 17 pacientiem pēc turpmākās ACŠT.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Hepatotoksicitāte, tajā skaitā venookluzīva aknu slimība/sinusoidālas obstrukcijas sindroms (VOS/SOS)

Pivotālā klīniskā pētījumā (N=164) par VOS/SOS ziņots 22 (13%) pacientiem, tajā skaitā 5 (3%) pacientiem pētījuma terapijas laikā vai novērošanas periodā bez ACŠT. No 77 pacientiem, kuriem pēc tam tika veikta ACŠT (6 pacienti pēc ārstēšanas ar BESPONSA, pirms ACŠT sākšanas saņēma papildu glābšanas terapiju), par VOS/SOS tika ziņots 17 (22%) pacientiem. No 17 VOS/SOS gadījumiem, kas radušies pēc ACŠT, pieci bija letāli.

Bez ACŠT veikšanas par VOS/SOS ziņots līdz pat 56 dienām pēc pēdējās inotuzumaba ozogamicīna devas saņemšanas. Laika mediāna no ACŠT līdz VOS/SOS sākumam bija 15 dienas (diapazons: 3– 57 dienas). No 5 pacientiem, kuriem ārstēšanas ar inotuzumaba ozogamicīnu laikā radās VOS/SOS, bet netika veikta ACŠT, 2 pacientiem bija veikta ACŠT arī pirms BESPONSA terapijas.

No pacientiem, kuriem pēc BESPONSA terapijas tika veikta ACŠT, par VOS/SOS ziņots 5/11 (46%) pacientiem, kuriem tika veikta ACŠT gan pirms, gan pēc BESPONSA terapijas, 12/66 (18%) pacientiem, kuriem ACŠT tika veikta tikai pēc BESPONSA terapijas.

Attiecībā uz citiem riska faktoriem par VOS/SOS tika ziņots 6/11 (55%) pacientiem, kuri saņēma ACŠT sagatavošanās terapiju ar 2 alkilējošiem līdzekļiem, 8/52 (15%) pacientiem, kuri saņēma ACŠT sagatavošanās terapiju ar 1 alkilējošu līdzekli, 7/17 (41%) pacientiem, sākot no 55 gadu vecuma, 10/60 (17%) pacientiem līdz 55 gadu vecumam, 7/12 (58%) pacientiem, kuriem pirms ACŠT bilirubīna līmenis serumā bija ≥ NAR, un 10/65 (15%) pacientiem, kuriem pirms ACŠT bilirubīna līmenis serumā bija < NAR.

Pivotālā pētījumā (N=164) par hiperbilirubinēmiju un paaugstinātu transamināžu līmeni attiecīgi ziņots 35 (21%) un 43 (26%) pacientiem. ≥ 3. smaguma pakāpes hiperbilirubinēmija un transamināžu līmeņa paaugstināšanās tika ziņota attiecīgi 9 (6%) un 11 (7%) pacientu. Laika mediāna līdz hiperbilirubinēmijas un paaugstināta transamināžu līmeņa sākumam bija attiecīgi 73 dienas un

29 dienas.

Norādījumus par hepatotoksicitātes, tajā skaitā VOS/SOS, klīnisku ārstēšanu skatīt 4.4. apakšpunktā.

Mielosupresija/citopēnija

Pivotālā klīniskajā pētījumā (N=164) par trombocitopēniju un neitropēniju attiecīgi ziņots 83 (51%) un 81 (49%) pacientam. Par 3. smaguma pakāpes trombocitopēniju un neitropēniju ziņots attiecīgi

23 (14%) un 33 (20%) pacientiem. Par 4. smaguma pakāpes trombocitopēniju un neitropēniju ziņots attiecīgi 46 (28%) un 45 (27%) pacientiem. Par febrilu neitropēniju, kas varēja būt dzīvībai bīstama, ziņots 43 (26%) pacientiem.

Norādījumus par mielosupresijas/citopēnijas klīnisku ārstēšanu skatīt 4.4. apakšpunktā.

Infekcijas

Pivotālā pētījumā (N=164) par infekcijām, tajā skaitā nopietnām infekcijām, no kurām dažas bija dzīvībai bīstamas vai letālas, ziņots 79 (48%) pacientiem. Attiecīgo infekciju biežums: sepse un bakterēmija (16%), apakšējo elpceļu infekcija (12%), augšējo elpceļu infekcija (12%), sēnīšu infekcija (9%), vīrusu infekcija (8%), kuņģa-zarnu trakta infekcija (4%), ādas infekcija (4%) un bakteriālā infekcija (1%). Par letālām infekcijām, tajā skaitā pneimoniju, neitropēnisku sepsi, sepsi, septisku šoku un pseidomonu sepsi, ziņots 8 (5%) pacientiem.

Norādījumus par infekciju klīnisku ārstēšanu skatīt 4.4. apakšpunktā.

Asiņošana/hemorāģija

Pivotālā klīniskajā pētījumā (N=164) par asiņošanu/hemorāģiju, pārsvarā vieglu, ziņots 54 (33%) pacientiem. Specifisku asiņošanas gadījumu biežums: deguna asiņošana (15%), asiņošana kuņģa-zarnu trakta augšējā dāļā (5%), asiņošana kuņģa-zarnu trakta apakšējā dāļā (4%) un asiņošana centrālajā nervu sistēmā (CNS) (1%). Par 3./4. smaguma pakāpes asiņošanas/hemorāģijas gadījumiem ziņots 8/164 (5%) pacientiem. Ziņots par vienu 5. smaguma pakāpes asiņošanas/hemorāģijas (intraabdominālas asiņošanas) gadījumu.

Norādījumus par asiņošanas/hemorāģijas gadījumu klīnisku ārstēšanu skatīt 4.4. apakšpunktā.

Ar infūziju saistītas reakcijas

Pivotālā pētījumā (N=164) ar infūziju saistītas reakcijas ziņotas 17 (10%) pacientiem. Visi bija

≤ 2. smaguma pakāpes gadījumi. Ar infūziju saistītas reakcijas parasti radās 1. cikla laikā un īsu brīdi pēc inotuzumaba ozogamicīna infūzijas pabeigšanas, un tās izzuda spontāni vai ar medicīnisku ārstēšanu.

Norādījumus par ar infūziju saistītu reakciju klīnisku ārstēšanu skatīt 4.4. apakšpunktā.

Audzēja sabrukšanas sindroms (TLS)

Pivotālā pētījumā (N=164) par audzēja sabrukšanas sindromu, kas varēja būt dzīvībai bīstams vai letāls, ziņots 4/164 (2%) pacientiem. Par 3./4. smaguma pakāpes audzēja sabrukšanas sindromu ziņots 3 (2%) pacientiem. Audzēja sabrukšanas sindroms radās īsu brīdi pēc inotuzumaba ozogamicīna infūzijas pabeigšanas, un tas izzuda pēc medicīniskas ārstēšanas.

Norādījumus par TLS klīnisku ārstēšanu skatīt 4.4. apakšpunktā.

QT intervāla pagarināšanās

Pivotālā pētījumā (N=164) pēc sirdsdarbības ātruma koriģēts pagarināts QT intervāls ≥ 60 ms no sākuma stāvokļa, izmantojot Fridericia korekcijas formulu (QTcF), tika izmērīts 4/162 (3%) pacientiem. Nevienam no pacientiem QTcF rādītājs nebija > 500 ms. Par 2. smaguma pakāpes QT intervāla pagarināšanos ziņots 2/164 (1%) pacientiem. Netika ziņots par ≥ 3. smaguma pakāpes QT intervāla pagarināšanos vai Torsades de pointes gadījumiem.

Norādījumus par regulāru EKG rādītāju un elektrolītu līmeņa kontroli skatīt 4.4. apakšpunktā.

Paaugstināts amilāzes un lipāzes līmenis

Pivotālā pētījumā (N=164) par paaugstinātu amilāzes un lipāzes līmeni ziņots attiecīgi 8 (5%) un 15 (9%) pacientiem.Par ≥ 3. smaguma pakāpes paaugstinātu amilāzes un lipāzes līmeni ziņots

attiecīgi 3 (2%) un 7 (4%) pacientiem.

Norādījumus par regulāru paaugstināta amilāzes un lipāzes līmeņa kontroli skatīt 4.4. apakšpunktā.

Imūngenitāte

Klīniskajos pētījumos par BESPONSA lietošanu pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru ALL 7/236 (3%) pacientiem bija pozitīva reakcija pret anti-inotuzumaba ozogamicīna antivielām. Nevienam pacientam nebija pozitīvu reakciju uz neitralizējošām anti-inotuzumaba ozogamicīna antivielām. Saskaņā ar populācijas farmakokinētikas analīzes datiem pacientiem, kuriem bija pozitīva reakcija pret anti-inotuzumaba ozogamicīna antivielām, netika konstatēta ietekme uz BESPONSA klīrensu. Pacientu skaits bija pārāk mazs, lai varētu novērtēt anti-inotuzumaba ozogamicīna antivielu ietekmi uz efektivitāti un drošumu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskajos pētījumos pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru ALL maksimālā viena un vairākas inotuzumaba ozogamicīna devas attiecīgi bija 0,8 mg/m2 un 1,8 mg/m2 ciklā, ko sadalīja 3 devās un ievadīja 1. dienā (0,8 mg/m2), 8. dienā (0,5 mg/m2) un 15. dienā (0,5 mg/m2) (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pārdozēšana var izraisīt nevēlamas blakusparādības, kuras atbilst tām, kas novērotas, lietojot ieteicamās terapeitiskās devas (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pārdozēšanas gadījumā infūzija uz laiku jāpārtrauc un pacienti jānovēro, vai nerodas aknu un hematoloģiskas toksicitātes pazīmes (skatīt 4.2. apakšpunktu). BESPONSA terapijas atsākšana, lietojot atbilstošo terapeitisko devu, jāapsver, kad ir izzudušas visas toksicitātes pazīmes.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, citi pretaudzēju līdzekļi, monoklonālas antivielas, ATĶ kods: L01XC26.

Darbības mehānisms

Inotuzumaba ozogamicīns ir ADC, ko veido CD22 virzīta monoklonāla antiviela, kas ir kovalenti saistīta ar N-acetil-gamma-kaliheamicīna dimetilhidrazīdu. Inotuzumabs ir humanizēta imūnglobulīna G klases 4. apakštipa (IgG4) antiviela, kas specifiski atpazīst cilvēka CD22. Mazas molekulas N-acetil-gamma-kaliheamicīns ir citotoksisks līdzeklis.

N-acetil-gamma-kaliheamicīns ar skābi sašķeļamu savienotājposmu ir kovalenti saistīts ar antivielu. Neklīniskie dati liecina, ka BESPONSA pretvēža iedarbību rada ADC saistīšanās ar CD22 ekspresējošām audzēja šūnām, kurai seko ADC-CD22 kompleksa internalizācija un N-acetil-gamma-kaliheamicīna dimetilhidrazīda intracelulāra atbrīvošana hidrolītiskas savienotājposma sašķelšanas ceļā. N-acetil-gamma-kaliheamicīna dimetilhidrazīda aktivizācija ierosina DNS dubultspirāles pārraušanu, kas pēc tam savukārt ierosina šūnas dzīves cikla pārtraukšanu un apoptotisku šūnu bojāeju.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pacienti ar recidivējošu vai refraktāru ALL, kuri saņēma 1 vai 2 ALL ārstēšanas shēmas, – 1. pētījums

BESPONSA drošums un efektivitāte pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru, CD22 pozitīvu ALL tika novērtēti atklātā, starptautiskā, daudzcentru 3. fāzes pētījumā (1. pētījums), kurā pacienti tika randomizēti, lai saņemtu BESPONSA (N=164 [164 saņēma ārstēšanu]) vai pētnieka izvēlētu ķīmijterapiju (N=162 [143 saņēma ārstēšanu]), īpaši fludarabīns plus citarabīns plus granulocītu koloniju stimulējošais faktors (FLAG) (N=102 [93 saņēma ārstēšanu]), mitoksantrons/citarabīns (MXN/Ara-C) (N=38 [33 saņēma ārstēšanu]) vai lielu citarabīna devu (LCD) (N=22 [17 saņēma ārstēšanu]).

Par pētījumam piemērotiem tika atzīti ≥ 18 gadus veci pacienti ar Filadelfijas hromosomas negatīvu Ph- vai Ph+ recidivējošu vai refraktāru B šūnu CD22 pozitīvu priekšteču ALL.

CD22 ekspresija tika novērtēta, izmantojot plūsmas citometriju, pamatojoties uz kaulu smadzeņu aspirātu. Pacientiem, kuriem kaulu smadzeņu aspirāta paraugs nebija pietiekams, tika veikta perifēro asiņu parauga analīze. Pacientiem ar nepietiekamu kaulu smadzeņu aspirāta paraugu un nepietiekamu cirkulējošo blastu šūnu skaitu CD22 ekspresija tika novērtēta, izmantojot imūnhistoķīmiju.

Klīniskajā pētījumā daļa lokālo testu uzrādīja zemāku jutīgumu nekā centrālajā laboratorijā veiktie testi. Tādēļ jāizmanto tikai apstiprināti testi, kas uzrāda augstu jutību.

Prasība visiem pacientiem bija ≥ 5% kaulu smadzeņu blastu un iepriekš saņemtas 1 vai 2 indukcijas ķīmijterapijas shēmas ALL ārstēšanai. Prasība pacientiem ar Ph+ B šūnu priekšteču ALL bija neveiksmīga terapija ar vismaz 1 otrās vai trešās paaudzes TKI un standarta ķīmijterapiju. 1. tabulā (skatīt 4.2. apakšpunktu) ir sniegta pacientu ārstēšanai izmantotā dozēšanas shēma.

Koprimārie efektivitātes mērķa kritēriji bija CR/CRi, ko novērtēja maskēta, neatkarīga efektivitātes mērķa kritēriju izvērtēšanas komiteja (EAC), un kopējā dzīvildze (Overall survival – OS). Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji bija MRD negativitāte (skatīt 4.2. apakšpunkta 1. tabulu), remisijas ilgums (duration of remission – DoR), ACŠT rādītājs un dzīvildze bez slimības

progresēšanas (Progression-free survival – PFS).

Primārā CR/CRi un MRD negativitātes analīze tika veikta sākotnēji randomizētiem 218 pacientiem, savukārt OS, PFS, RI un ACŠT rādītāja analīze tika veikta visiem randomizētajiem 326 pacientiem.

No visiem 326 randomizētajiem pacientiem (ITT populācija) 215 pacienti (66%) iepriekš saņēma 1 ALL ārstēšanas shēmu un 108 pacienti (33%) iepriekš saņēma 2 ALL ārstēšanas shēmas. Vecuma mediāna bija 47 gadi (diapazons: 18–79 gadi), 206 pacientiem (63%) pirmās remisijas ilgums bija < 12 mēneši un 55 pacientiem (17%) pirms BESPONSA saņemšanas tika veikta ACŠT vai bija

saņēmuši pētnieka izvēlētu ķīmijterapiju. Kopā 276 pacientiem (85%) bija Ph- ALL. No 49 pacientiem (15%) ar Ph+ ALL, 4 pacienti nesaņēma iepriekšēju TKI, 28 pacienti saņēma 1 iepriekšēju TKI un

17 pacienti saņēma 2 iepriekšējus TKI. Visbiežāk saņemtais TKI bija dasatinibs (42 pacientiem) un imatinibs (24 pacienti).

Sākotnēji randomizētajiem 218 pacientiem sākotnējā stāvokļa rādītāji bija līdzīgi.

No 326 pacientiem (ITT populācija) vietējās un centrālajā laboratorijā tika novērtēti 253 pacientu paraugi, veicot CD22 testus. Saskaņā ar vietējās un centrālajā laboratorijā veikto testu rezultātiem, attiecīgi 231/253 (91,3%) pacientam un 130/253 (51,4%) pacientiem uzrādīja ≥ 70% CD22 pozitīvus leikēmijas blastus sākotnējā stāvoklī.

6.tabulā ir apkopoti šī pētījuma efektivitātes rezultāti.

6.tabula. 1. pētījums. Efektivitātes rezultāti pacientiem (≥ 18 gadi) ar recidivējošu vai

refraktāru B šūnu priekšteču ALL, kuri iepriekš bija saņēmuši 1 vai 2 terapijas shēmas ALL ārstēšanai

 

BESPONSA

HIDAC, FLAG vai

 

(N=109)

MXN/Ara-C (N=109)

CRa/CRib; n (%) [95% TI]

88 (80,7%)

32 (29,4%)

 

[72,1–87,7%]

[21,0–38,8%]

 

Divpusēja p vērtība < 0,0001

 

 

 

CRa; n (%) [95% TI]

39 (35,8%)

19 (17,4%)

 

[26,8–45,5%]

[10,8–25,9%]

 

Divpusēja p vērtība = 0,0022

CRib; n (%) [95% TI]

49 (45,0%)

13 (11,9%)

 

[35,4–54,8%]

[6,5–19,5%]

 

Divpusēja p vērtība < 0,0001

MRD negativitātec pacientiem, kuri

69/88 (78,4%)

9/32 (28,1%)

sasniedza CR/CRi; rādītājsd (%) [95%

[68,4–86,5%]

[13,7–46,7%]

TI]

Divpusēja p vērtība < 0,0001

 

BESPONSA

HIDAC, FLAG vai

 

(N=164)

MXN/Ara-C (N=162)

OS mediāna; mēneši [95% TI]

7,7

6,7

 

[6,0–9,2]

[4,9–8,3]

 

Riska attiecība [95% TI] = 0,770 [0,599–0,990]

 

Divpusēja p vērtība = 0,0407

PFSe f mediāna; mēneši [95% TI]

5,0

1,8

 

[3,7–5,6]

[1,5–2,2]

 

Riska attiecība [95% TI] = 0,452 [0,349–0,586]

 

Divpusēja p vērtība < 0,0001

DoRg mediāna; mēneši [95% TI]

3,7

0,0

 

[2,8–4,3]

[-,-]

 

Riska attiecība [95% TI] = 0,468 [0,363–0,603]

 

Divpusēja p vērtība < 0,0001

Saīsinājumi: ALL = akūta limfoleikoze; ANS = absolūtais neitrofilo leikocītu skaits; Ara-C = citarabīns; TI = ticamības intervāls; CR = pilnīga remisija; CRi = pilnīga remisija ar nepilnīgu asins šūnu skaita atjaunošanos; DoR = remisijas ilgums; EAC = Efektivitāts mērķa kritēriju izvērtēšanas komiteja (Endpoint Adjudication Committee); FLAG = fludarabīns + citarabīns + granulocītu kolonijas stimulējošs faktors;

HIDAC = augstas devas citarabīns; ACŠT = asinsrades cilmes šūnu transplantācija; ITT = terapijai paredzēto pacientu populācija (Intent-to-treat); MRD = minimāla atlieku slimība (Minimal residual disease);

MXN = mitoksantrons; N/n = pacientu skaits; OS = kopējā dzīvildze; PFS = dzīvildze bez slimības progresēšanas.

aSaskaņā ar EAC kritērijiem, CR tiek definēta kā < 5% blastu kaulu smadzenēs un leikēmisko blastu neesamība perifērajās asinīs, pilnīga perifēro asins šūnu skaita atjaunošanās (trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l un ANS ≥ 1 x 109/l) un jebkuras ekstramedulāras slimības izzušana.

bSaskaņā ar EAC kritērijiem, CRi tiek definēta kā < 5% blastu kaulu smadzenēs un leikēmisko blastu

neesamība perifērajās asinīs, nepilnīga perifēro asins šūnu skaita atjaunošanās (trombocītu skaits < 100 x 109/l un ANS < 1 x 109/l) un jebkuras ekstramedulāras slimības izzušana.

cMRD negativitāte tika noteikta, izmantojot plūsmas citometriju, kā leikoze šūnas, kas satur < 1 × 10-4 (< 0,01%) kodolainās kaulu smadzeņu šūnas.

dRādītājs tika noteikts kā to pacientu skaits, kas sasniedza stāvokli bez MRD, dalīts ar kopējo to pacientu skaitu, kas saskaņā ar EAC kritērijiem sasniedza CR/CRi.

ePFS tika definēta kā laiks no randomizācijas līdz pirmajam datumam, kad ir radušies šādi notikumi: nāve, slimības progresēšana (tajā skaitā objektīva progresēšana, CR/CRi recidīvs, pilnīga ārstēšanas pārtraukšana vispārējā veselības stāvokļa pasliktināšanās dēļ), un jaunas indukcijas terapijas sākšana vai ACŠT pēc terapijas, nesasniedzot CR/CRi.

fStandarta PFS definīcijā, kas noteikts kā laika posms no randomizācijas datuma līdz agrākajam turpmāko notikumu datumam: nāve, progresējoša slimība (tajā skaitā objektīva CR/CRi progresija un recidīvs), riska attiecība bija 0,535 (divpusējā p vērtība < 0,0001) un PFS mediāna attiecīgi bija 5,6 mēneši pacientiem BESPONSA grupā un 3,6 mēneši pacientiem pētnieka izvēlētās ķīmijterapijas grupā.

gRemisijas ilgums tika definēts kā laiks no pirmās PRa vai PRnb atbildes reakcijas pēc pētnieka novērtējuma līdz PFS notikuma datumam vai cenzēšanas datumam, ja neviens PFS notikums nav dokumentēts. Analīzē tika izmantoti tādas ITT populācijas dati, ko veido pacienti bez remisijas, piešķirot tai nulles ilgumu un uzskatot to par notikumu.

No sākotnēji randomizētajiem 218 pacientiem BESPONSA grupā 64/88 (73%) un 21/88 (24%) pacienti, kuriem bija atbildes reakcija uz terapiju, saskaņā ar EAC kritērijiem sasniedza CR/CRi attiecīgi 1. un 2. ciklā. Pēc 3. cikla neviens papildu pacients BESPONSA grupā CR/CRi nesasniedza.

Sākotnēji randomizēto 218 pacientu CR/CRi un MRD negativitātes rādītāji bija līdzīgi visu 326 randomizēto pacientu rezultātiem.

No visiem randomizētajiem 326 pacientiem dzīvildzes varbūtība pēc 24 mēnešiem bija 22,6% BESPONSA grupā un 9,6% pētnieka izvēlētas ķīmijterapijas grupā.

Kopā 77/164 (47,0%) pacientiem BESPONSA grupā un 33/162 (20,4%) pacientiem pētnieka izvēlētas ķīmijterapijas grupā vēlāk tika veikta ACŠT, attiecīgi 71 un 18 pacientiem BESPONSA un pētnieka izvēlētas ķīmijterapijas grupā, kuriem ACŠT tika nozīmēta nekavējoties. Pacientiem, kuriem ACŠT tika nozīmēta nekavējoties, perioda mediāna starp pēdējo inotuzumaba ozogamicīna devu un ACŠT bija 4,9 nedēļas (diapazons: 1–19 nedēļas). Pacientiem, kuriem tika veikta ACŠT tika novērota OS pagarināšanās tiem pacientiem, kuri bija saņēmuši BESPONSA, salīdzinot ar pacientiem, kuri bija saņēmuši pētnieka izvēlētu ķīmijterapiju. Lai arī BESPONSA grupā pēc ACŠT tika novērots lielāks pāragras nāves biežums (līdz 100. dienai), tomēr BESPONSA grupā tika novērots arī vēlīns dzīvildzes ieguvums. Pacientiem, kuriem vēlāk tika veikta ACŠT, OS mediāna bija 11,9 mēneši (95% TI: 8,6; 20,6), salīdzinot ar 16,7 mēnešiem (95% TI: 14,6; 27,8), un dzīvildzes varbūtība 24. mēnesī bija 38,9% (95% TI: 27,6; 50,0), salīdzinot ar 35,7% (95% TI: 16,3; 55,8) attiecīgi BESPONSA un pētnieka izvēlētas ķīmijterapijas grupā.

Saskaņā ar izpētes analīzes datiem labāks kopējās dzīvildzes rezultāts bija pacientiem ar labvēlīgākiem prognostiskajiem faktoriem (pirmās remisijas ilgums ≥ 12 mēneši, 1 glābšanas terapija, vecums < 55, Ph-, iepriekš neveikta ACŠT, 90% leikēmisko blastu CD22 pozitīvs rezultāts sākuma stāvoklī, blastu neesamība perifērajās asinīs sākuma stāvoklī un hemoglobīna līmenis ≥ 10 g/dl sākuma stāvoklī). Pacientiem ar jaukta tipa izcelsmes leikozes (mixed-lineage leukaemia – MLL) gēnu pārkārtošanos, tajā skaitā t(4; 11), kurās parasti ir zemāka CD22 ekspresija pirms ārstēšanas, bija sliktāks kopējās dzīvildzes rezultāts pēc ārstēšanas ar BESPONSA vai pētnieka izvēlētas ķīmijterapijas.

Pacientu ziņotajos iznākumos lielākā daļa funkcionālo un simptomu rādītāju bija labāki BESPONSA grupā, salīdzinot ar pētnieka izvēlētās ķīmijterapijas grupu. Pacientu ziņotajos iznākumos, kas tika izvērtēti, izmantojot Eiropas Vēža izpētes un ārstēšanas organizācijas vēža pacientu dzīves kvalitātes novērtēšanas galveno anketu (EORTC QLQ-C30European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire), BESPONSA grupā, salīdzinot ar pētnieka izvēlētās ķīmijterapijas grupu, bija ievērojami labāki pēc sākotnējā stāvokļa novērtētie (attiecīgi BESPONSA un pētnieka izvēlētās ķīmijterapijas grupā) lomas funkcionēšanas (64,7, salīdzinot ar 53,4; p=0,0065), fiziskās funkcionēšanas (75,0, salīdzinot ar 68,1; p=0,0139), sociālās funkcionēšanas

(68,1, salīdzinot ar 59,8; p=0,0336) un ēstgribas zuduma (17,6, salīdzinot ar 26,3; p=0,0193) vidējie rādītāji.

Lai arī statistisks nozīmīgums netika sasniegts, BESPONSA bija ievērojami labāki pēc sākotnējā stāvokļa novērtētie (attiecīgi BESPONSA un pētnieka izvēlētās ķīmijterapijas grupā) vispārējā veselības stāvokļa/dzīves kvalitātes (Quality of Life-QoL) (62,1, salīdzinot ar 57,8; p=0,1572), kognitīvās funkcionēšanas (85,3, salīdzinot ar 82,5; p=0,1904), aizdusas (14,7, salīdzinot ar 19,4; p=0,1281), caurejas (5,9, salīdzinot ar 8,9; p=0,1534), noguruma (35,0, salīdzinot ar 39,4; p=0,1789), sliktas dūšas un vemšanas (8,7, salīdzinot ar 10,4; p=0,4578), finansiālo grūtību (29,5, salīdzinot ar 32,0; p=0,4915), bezmiega (25,4, salīdzinot ar 27,1; p=0,6207) un sāpju (21,3, salīdzinot ar 22,0; p=0,8428) vidējie rādītāji. Lai arī statistisks nozīmīgums netika sasniegts, BESPONSA bija sliktāki pēc sākotnējā stāvokļa novērtētie (attiecīgi BESPONSA un pētnieka izvēlētās ķīmijterapijas grupā) emocionālās funkcionēšanas (77,4, salīdzinot ar 79,6; p=0,3307) un aizcietējumu (12,1, salīdzinot ar 10,7; p=0,6249) vidējie rādītāji. Lai arī pēc pacientu aptauju rezultātiem, kas iegūti, izmantojot EuroQoL 5 dimensiju (EQ-5D) aptauju, statistisks nozīmīgums netika sasniegts, BESPONSA bija labāki pēc sākotnējā stāvokļa novērtētie (attiecīgi BESPONSA un pētnieka izvēlētās ķīmijterapijas grupā) EQ-5D indeksa (0,80, salīdzinot ar 0,76; p=0,1710) un EQ vizuālās analogās skalas (EQ-VAS) (67,1, salīdzinot ar 62,5; p=0,1172) vidējie rādītāji.

Pacienti ar recidivējošu vai refraktāru ALL, kuri saņēma 2 vai vairākas iepriekšējas ALL ārstēšanas shēmas, – 2. pētījums

BESPONSA drošums un efektivitāte tika novērtēti vienas grupas, atklātā, starptautiskā, daudzcentru 1/2. fāzes pētījumā (2. pētījums). Par pētījumam piemērotiem tika atzīti ≥ 18 gadus veci pacienti ar recidivējošu vai refraktāru B šūnu prekursora ALL.

No 93 atlasītajiem pacientiem, 72 tika nozīmētas pētījuma zāles un ārstēšana ar BESPONSA. Vecuma mediāna bija 45 gadi (diapazons 20–79); 76,4% glābējterapijas statuss bija ≥ 2; 31,9% iepriekš tika veikta ACŠT un 22,2% bija Ph+. Visbiežākie iemesli, kādēļ ārstēšana tika pārtraukta, bija šādi: slimības progresēšana/recidīvs (30 [41,7%)], rezistenta slimība (4 [5,6%]); ACŠT (18 [25,0%]) un nevēlamās blakusparādības (13 [18,1%]).

Pētījuma 1. fāzē 37 pacienti saņēma BESPONSA ar kopējo devu 1,2 mg/m2 (n=3), 1,6 mg/m2 (n=12) vai 1,8 mg/m2 (n=22). Ieteicamā BESPONSA deva tika noteikta 1,8 mg/m2/ciklā, 28 dienu cikla

1. dienā ievadot 0,8 mg/m2 un 8. un 15. dienā ievadot 0,5 mg/m2, ar devas samazināšanu, sasniedzot CR/CRi.

Pētījuma 2. fāzē pacientiem ar ALL bija jāsaņem vismaz 2 iepriekšējas ārstēšanas, un pacientiem ar Ph+ B šūnu ALL iepriekšējai ārstēšanai ar vismaz 1 TKI bija jābūt nesekmīgai. No 9 pacientiem ar Ph+ B šūnu ALL 1 pacients bija saņēmis 1 iepriekšēju TKI un 1 pacients iepriekš nekad nebija saņēmis TKI.

7.tabulā apkopoti pētījuma efektivitātes rezultāti.

7.tabula. 2. pētījums. Efektivitātes rezultāti pacientiem ≥ 18 gadu vecuma grupā ar

recidivējošu vai refraktāru B šūnu priekšteču ALL, kuri iepriekš bija saņēmuši 2 vai vairāk terapijas shēmas ALL ārstēšanai

 

BESPONSA

 

(N=35)

CRa/CRib; n (%) [95% TI]

24 (68,6%)

 

[50,7%–83,2%]

CRa; n (%) [95% TI]

10 (28,6%)

 

[14,6%–46,3%]

CRib; n (%) [95% TI]

14 (40,0%)

 

[23,9%–57,9%]

DoRf mediāna; mēneši [95% TI]

2,2

 

[1,0%–3,8%]

7. tabula. 2. pētījums. Efektivitātes rezultāti pacientiem ≥ 18 gadu vecuma grupā ar recidivējošu vai refraktāru B šūnu priekšteču ALL, kuri iepriekš bija saņēmuši 2 vai vairāk terapijas shēmas ALL ārstēšanai

 

BESPONSA

 

(N=35)

MRD negativitātec pacientiem, kuri sasniedza

18/24 (75%)

CR/CRi; rādītājsd (%) [95% TI]

[53,3%–90,2%]

PFSe mediāna; mēneši [95% TI]

3,7

 

[2,6%–4,7%]

OS mediāna; mēneši [95% TI]

6,4

 

[4,5–7,9]

Saīsinājumi: ALL = akūta limfoleikoze; ANS = absolūtais neitrofilo leikocītu skaits; TI = ticamības intervāls; CR = pilnīga remisija; CRi = pilnīga remisija ar nepilnīgu asins šūnu skaita atjaunošanos; RDoR = remisijas ilgums; ACŠT = asinsrades cilmes šūnu transplantācija; MRD = minimāla atlieku slimība; N/n = pacientu skaits; OS = vispārējā dzīvildze; PFS = dzīvildze bez slimības progresēšanas.

a, b, c, d, e, f Definīciju skatīt 6. tabulā (izņemot CR/CRi, kas 2. pētījumā neatbilst EAC kritērijiem).

Pētījuma 2. fāzē 8/35 pacientiem (22,9%) vēlāk tika veikta ACŠT.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu ar BESPONSA rezultātus 1 vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās par recidivējošas vai refraktāras ALL ārstēšanu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru ALL, kuri ārstēti ar inotuzumaba ozogamicīnu, lietojot ieteicamo sākuma devu 1,8 mg/m2/ciklā (skatīt 4.2. apakšpunktu), līdzsvara koncentrācijas iedarbība tika sasniegta 4. ciklā. Inotuzumaba ozogamicīna vidējā (SN) maksimālā koncentrācija serumā (Cmax) bija 308 ng/ml (362). Vidējais (SN) simulētais kopējais laukums zem koncentrācijas un laika līknes (AUC) ciklā līdzsvara stāvoklī bija 100 µgh/ml (32,9).

Izkliede

In vitro ar cilvēka plazmas olbaltumiem saistās aptuveni 97% N-acetil-gamma-kaliheamicīna dimetilhidrazīda. In vitro N-acetil-gamma-kaliheamicīna dimetilhidrazīds ir P-glikoproteīna (P-gp) substrāts. Cilvēkiem kopējais inotuzumaba ozogamicīna izkliedes tilpums bija aptuveni 12 litri.

Biotransformācija

In vitro N-acetil-gamma-kaliheamicīna dimetilhidrazīds metabolizējas galvenokārt neenzimātiskas redukcijas ceļā. Cilvēkam N-acetil-gamma-kaliheamicīna dimetilhidrazīda koncentrācija serumā parasti bija zemāka par kvantitatīvi nosakāmo robežvērtību (50 pg/ml).

Eliminācija

Inotuzumaba ozogamicīna farmakokinētiskās īpašības labi raksturo divu nodalījumu modelis ar lineārajiem un no laika atkarīgajiem klīrensa komponentiem. 234 pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru ALL inotuzumaba ozogamicīna klīrenss līdzsvara stāvoklī bija 0,0333 l/h un terminālais eliminācijas pusperiods (t½) 4. cikla beigās bija aptuveni 12,3 dienas. Pēc vairāku devu ievadīšanas starp 1. un 4. ciklu novēroja inotuzumaba ozogamicīna akumulāciju 5,3 reizes.

Saskaņā ar 765 pacientu populācijas farmakokinētikas analīzes datiem ķermeņa virsmas laukums būtiski neietekmēja inotuzumaba ozogamicīna īpašības. Inotuzumaba ozogamicīna deva ir jāievada, pamatojoties uz ķermeņa virsmas laukumu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Vecums, rase un dzimums

Saskaņā ar populācijas farmakokinētikas analīzes datiem vecums, rase un dzimums būtiski neietekmē inotuzumaba ozogamicīna izvietojumu.

Aknu darbības traucējumi

Oficiāli inotuzumaba ozogamicīna farmakokinētikas pētījumi pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav veikti.

Saskaņā ar 765 pacientu populācijas farmakokinētikas analīzes datiem inotuzumaba ozogamicīna klīrenss pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, ko Nacionālā vēža institūta orgānu disfunkcijas darba grupa (National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group – NCI ODWG) noteikusi kā B1 kategorijas traucējumus (kopējā bilirubīna līmenis ≤NAR un ASAT > NAR; n=133) vai kā B2 kategorijas traucējumus (kopējā bilirubīna līmenis > 1,0–1,5 × NAR un jebkura līmeņa ASAT; n=17), bija līdzīgs pacientu ar normālu aknu darbību rādītājiem (kopējā bilirubīna

līmenis/ASAT ≤ NAR; n=611) (skatīt 4.2. apakšpunktu). 3 pacientiem ar C kategorijas aknu darbības traucējumiem pēc NCI ODWG (kopējā bilirubīna līmenis > 1,53 × NAR un jebkura līmeņa ASAT) un 1 pacientam ar D kategorijas aknu darbības traucējumiem pēc NCI ODWG (kopējā bilirubīna līmenis > 3 × NAR un jebkura līmeņa ASAT) nenovēroja inotuzumaba ozogamicīna klīrensa samazināšanos.

Nieru darbības traucējumi

Oficiāli inotuzumaba ozogamicīna farmakokinētikas pētījumi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav veikti.

Saskaņā ar 765 pacientu populācijas farmakokinētikas analīzes datiem pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (CLcr 60–89 ml/min; n=237), vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (CLcr 30–59 ml/min; n=122) vai smagiem nieru darbības traucējumiem (CLcr 15–29 ml/min; n=4) inotuzumaba ozogamicīna klīrenss bija līdzīgs kā pacientiem ar normālu nieru darbību (CLcr

≥ 90 ml/min; n=402) (skatīt 4.2. apakšpunktu). Inotuzumaba ozogamicīna lietošana pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā nav pētīta (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Sirds elektrofizioloģija

Saskaņā ar farmakokinētikās iedarbības un atbildes reakcijas analīzes datiem, kas iegūti

250 pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru ALL vai citām hematoloģiskām ļaundabīgām slimībām, kuri saņēma inotuzumaba ozogamicīnu 1,8 mg/m2/ciklā, ko sadalīja 3 devās un ievadīja 1. dienā

(0,8 mg/m2), 8. dienā (0,5 mg/m2) un 15. dienā (0,5 mg/m2) 21–28 dienu ciklā vai 1,8 mg/m2/ciklā, ko ievadīja vienu reizi ik pēc 4 nedēļām, QTcF mediāna attiecīgi paaugstinājās par 2,53 milisekundēm (ms), salīdzinot ar sākuma stāvokli (97,5 procentiles: 4,92 ms), pie Cmax mediānas, kas aprēķināta pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru ALL (371 ng/ml), un par 3,87 ms no sākuma stāvokļa

(97,5 procentiles: 7,54 ms) pie 1,5 reizes lielāka vidējā Cmax (569 ng/ml).

Randomizētā klīniskajā pētījumā pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru ALL (1. pētījums) QTcF paaugstināšanās par ≥ 60 ms no sākuma stāvokļa tika noteikta 4/162 (3%) pacientiem inotuzumaba ozogamicīna grupā un 3/124 (2%) pētnieka izvēlētas ķīmijterapijas grupā. QTcF paaugstināšanos

> 500 ms nenovēroja nevienam pacientam inotuzumaba ozogamicīna grupā, bet novēroja 1/124 (1%) pacientam pētnieka izvēlētas ķīmijterapijas grupā (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vidējās (90% TI) maksimālās QTcF izmaiņas, salīdzinot ar sākuma stāvokli, bija 16,5 ms (14,3–18,7) inotuzumaba ozogamicīna grupā un 10,8 ms (8,0–13,6) pētnieka izvēlētas ķīmijterapijas grupā. QTcF intervāla izmaiņu no sākuma stāvokļa galvenās tendences analīze liecināja, ka augstākā QTcF divpusēja 90% TI augšējā maksimālā robeža bija 21,1 ms (novēroja 4. ciklā/1. dienā/1. stundā) inotuzumaba ozogamicīna grupā un 21,2 ms (novēroja 2. ciklā/1. dienā/1. stundā) pētnieka izvēlētas ķīmijterapijas grupā.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotu devu toksicitāte

Pētījumos ar dzīvniekiem galvenie mērķa orgāni bija aknas, kaulu smadzenes un limfātiskās sistēmas orgāni ar saistītām hematoloģiskām izmaiņām, nieres un nervu sistēma. Citas novērotās izmaiņas bija ietekme uz tēviņu un mātīšu reproduktīvajiem orgāniem (skatīt tālāk) un preneoplastiskie un neoplastiskie aknu bojājumi (skatīt tālāk). Lielākā daļa blakusparādību bija atgriezeniskas vai daļēji atgriezeniskas, izņemot blakusparādības, kas saistītas aknām un nervu sistēmu. Dzīvniekiem novēroto blakusparādību neatgriezeniskuma atbilstība cilvēkiem nav skaidra.

Genotoksicitāte

Inotuzumaba ozogamicīns bija klastogēns in vivo peļu tēviņu kaulu smadzenēs. Tas atbilst zināmajai kaliheamicīna un citu enediīnu pretaudzēju antibiotiku ierosinātajai DNS spirāles pārraušanai. In vitro baktēriju atgriezeniskās mutācijas (Eimsa) analīzē, pārbaudēs lietojot līdz pat maksimāli iespējamo devu, netika konstatēta inotuzumaba ozogamicīna mutagenitāte.

Kancerogenitāte

Oficiāli kancerogenitātes pētījumi ar inotuzumaba ozogamicīnu nav veikti. Toksicitātes pētījumos, lietojot devu, kas saskaņā ar AUC bija aptuveni 0,3 reizes no cilvēkam klīniski pieļaujamās devas, žurkām attīstījās ovālo šūnu hiperplāzija, izmainīti aknu šūnu perēkļi un aknu šūnu adenomas. Lietojot devu, kas saskaņā ar AUC aptuveni 3,1 reizi pārsniedza cilvēkam klīniski pieļaujamo devu, 1 pērtiķim pēc devas lietošanas 26 nedēļu perioda beigās tika konstatēts aknu šūnu izmaiņu perēklis. Šo dzīvniekiem novēroto blakusparādību atbilstība cilvēkiem nav skaidra.

Reproduktīvā toksicitāte

Inotuzumaba ozogamicīna toksiskas devas (saskaņā ar AUC aptuveni 2,3 reizes pārsniedz cilvēkam klīniski pieļaujamo devu) ievadīšana žurku mātītēm pirms pārošanās un grūsnības pirmajā nedēļā radīja embrija/augļa toksicitāti, tajā skaitā paaugstinātu resorbcijas biežumu un samazinātu dzīvo embriju skaitu. Toksiskas devas (saskaņā ar AUC aptuveni 2,3 reizes pārsniedz cilvēkam klīniski pieļaujamo devu) ievadīšana mātītēm izraisīja arī augļa augšanas aizkavēšanos, tajā skaitā samazinātu augļa svaru un skeleta pārkaulošanās aizkavēšanos. Neliela augļa augšanas aizkavēšanās žurkām tika novērota, ievadot arī devu, kas saskaņā ar AUC bija aptuveni 0,4 reizes no cilvēkam klīniski pieļaujamās devas. (Skatīt 4.6. apakšpunktu.)

Pamatojoties uz neklīniskajiem datiem, uzskata, ka inotuzumaba ozogamicīna lietošana var ietekmēt vīriešu un sieviešu reproduktīvās funkcijas un fertilitāti (skatīt 4.6. apakšpunktu). Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos žurku un pērtiķu mātīšu reproduktivitātes dati iekļauj olnīcu, dzemdes, maksts un piena dziedzeru atrofiju. Devu līmenis, kura iedarbības gadījumā nenovēroja nevēlamas blakusparādības (no observed adverse effect level – NOAEL) uz žurku un pērtiķu mātīšu reproduktīvajiem orgāniem attiecīgi aptuveni 2,2 un 3,1 reizes pārsniedza cilvēkam klīniski pieļaujamo devu, pamatojoties uz AUC. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos žurku tēviņu reproduktivitātes dati iekļāva ar hipospermiju saistītus sēklinieku bojājumus un priekšdziedzera un sēklas pūslīšu atrofiju. Devu līmenis, kura iedarbības gadījumā nenovēroja nevēlamas blakusparādības (NOAEL) uz tēviņu reproduktīvajiem orgāniem bija aptuveni 0,3 reizes no cilvēkam klīniski pieļaujamās devas, pamatojoties uz AUC.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Saharoze

Polisorbāts 80

Nātrija hlorīds

Trometamīns

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3.Uzglabāšanas laiks

Neatvērts flakons

2 gadi

Sagatavots šķīdums

BESPONSA nesatur bakteriostatiskus konservantus. Sagatavots šķīdums jāizlieto nekavējoties. Ja sagatavoto šķīdumu nevar nekavējoties izlietot, to var uzglabāt līdz pat 4 stundām ledusskapī (2°C – 8°C). Sargāt no gaismas un nesasaldēt.

Atšķaidīts šķīdums

Atšķaidīts šķīdums jāizlieto nekavējoties vai jāuzglabā istabas temperatūrā (20°C – 25°C) vai ledusskapī (2°C – 8°C). Maksimālais laiks no sagatavošanas līdz ievadīšanas beigām ir ≤ 8 stundas ar ≤ 4 stundu intervālu starp sagatavošanu un atšķaidīšanu. Sargāt no gaismas un nesasaldēt.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C).

Nesasaldēt.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Norādījumus par uzglabāšanas nosacījumiem pēc sagatavošanas un atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

I klases dzintarkrāsas stikla flakons ar hlorbutila gumijas aizbāzni un gofrētu apvalku ar noņemamu vāciņu, satur 1 mg pulvera.

Katrā kastītē ir 1 flakons.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Norādījumi par sagatavošanu, atšķaidīšanu un ievadīšanu

Sagatavošanas un atšķaidīšanas procedūrās izmantojiet atbilstošu aseptisku metodi. Inotuzumaba ozogamicīns ir jutīgs pret gaismu un sagatavošanas, atšķaidīšanas un ievadīšanas laikā jāsargā no ultravioletās gaismas iedarbības.

Maksimālais laiks no sagatavošanas līdz ievadīšanas beigām ir ≤ 8 stundas ar ≤ 4 stundu intervālu starp sagatavošanu un atšķaidīšanu.

Sagatavošana

Aprēķiniet nepieciešamo BESPONSA devu (mg) un flakonu skaitu.

Izšķīdiniet katra 1 mg flakona saturu 4 ml ūdens injekcijām, lai iegūtu 0,25 mg/ml BESPONSA vienreizējas lietošanas šķīdumu.

Uzmanīgi groziet flakonu, lai uzlabotu izšķīšanu. Nekratiet.

Pārbaudiet, vai sagatavotais šķīdums nesatur sīkas daļiņas un vai tas nav mainījis krāsu. Sagatavotajam šķīdumam jābūt dzidram līdz viegli duļķainam, bezkrāsainam, un tas nedrīkst saturēt redzamus svešķermeņus. Nelietot, ja var redzēt vielas daļiņas vai ir mainījusies krāsa.

BESPONSA nesatur bakteriostatiskus konservantus. Sagatavotais šķīdums jāizlieto nekavējoties. Ja sagatavoto šķīdumu nevar nekavējoties izlietot, to var uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C) līdz pat 4 stundām. Sargāt no gaismas un nesasaldēt.

Atšķaidīšana

Aprēķiniet nepieciešamo sagatavotā šķīduma tilpumu, kas nepieciešams, lai iegūtu attiecīgo devu, ņemot vērā pacienta ķermeņa virsmas laukumu. Izmantojot šļirci, izvelciet šo tilpumu no flakona(-iem). Sargāt no gaismas. Iznīciniet atlikušo sagatavoto šķīdumu, kas palicis flakonā.

Ievadiet sagatavoto šķīdumu infūzijas traukā ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām, iegūstot kopējo nominālo tilpumu 50 ml. Sargāt no gaismas. Ieteicams izmantot infūzijas trauku, kas izgatavots no polivinilhlorīda (PVH) (satur di(2-etilheksil)ftalātu [DEHP] vai nesatur DEHP), poliolefīna (polipropilēna un/vai polietilēna) vai etilēna vinila acetāta (EVA).

Lai samaisītu atšķaidīto šķīdumu, uzmanīgi apgrieziet infūzijas trauku otrādi. Nekratiet.

Atšķaidītais šķīdums jāizlieto nekavējoties vai jāuzglabā istabas temperatūrā (20°C – 25°C) vai ledusskapī (2°C – 8°C). Maksimālais laiks no sagatavošanas līdz ievadīšanas beigām ir ≤ 8 stundas ar ≤ 4 stundu intervālu starp sagatavošanu un atšķaidīšanu. Sargāt no gaismas un nesasaldēt.

Ievadīšana

Ja atšķaidītais šķīdums ir uzglabāts ledusskapī (2°C – 8°C), pirms ievadīšanas tam aptuveni 1 stundu jāļauj sasilt līdz istabas temperatūrai (20°C – 25°C).

Atšķaidītais šķīdums nav jāfiltrē. Taču, ja atšķaidītais šķīdums tiek filtrēts, ieteicams izmantot poliētersulfonu (PES), polivinilidēna fluorīdu (PVDF) vai hidrofila polisulfonu (HPS) saturošus filtrus. Neizmantojiet filtrus, kas izgatavoti no neilona vai jauktas celulozes estera (MCE).

Ievadiet atšķaidīto šķīdumu infūzijas veidā 1 stundas laikā ar ātrumu 50 ml/h istabas temperatūrā (20°C – 25°C). Sargāt no gaismas. Ieteicams izmantot PVH (DEHP saturošas vai DEHP nesaturošas), poliolefīna (polipropilēna un/vai polietilēna) vai polibutadiēna infūzijas caurulītes.

BESPONSA nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) vai ievadīt infūzijas veidā kopā ar citām zālēm.

8. tabulā ir apkopota informācija par BESPONSA uzglabāšanas laiku, sagatavošanas un atšķaidīšanas apstākļiem un ievadīšanu.

8. tabula.

Sagatavotā un atšķaidītā BESPONSA šķīduma uzglabāšanas laiks un

 

 

apstākļi

 

 

 

 

Maksimālais laiks no sagatavošanas līdz ievadīšanas beigām: ≤ 8 stundasa

Sagatavots šķīdums

Atšķaidīts šķīdums

 

 

Pēc atšķaidīšanas

Ievadīšana

Izlietojiet sagatavoto šķīdumu

Izlietojiet atšķaidīto šķīdumu

Ja atšķaidītais šķīdums ir

nekavējoties vai pēc uzglabāšanas

nekavējoties vai pēc

uzglabāts ledusskapī (2°C

maksimāli 4 stundas ledusskapī (2°C

uzglabāšanas istabas

– 8°C), pirms ievadīšanas

– 8°C). Sargāt no gaismas.

temperatūrā (20°C – 25°C)

aptuveni 1 stundu ļaujiet

Nesasaldēt.

 

vai ledusskapī (2°C – 8°C).

tam sasilt līdz istabas

 

 

Maksimālais laiks no

temperatūrai (20°C –

 

 

sagatavošanas līdz

25°C). Ievadiet atšķaidītu

 

 

ievadīšanas beigām ir

šķīdumu 1 stundas ilgas

 

 

≤ 8 stundas ar ≤ 4 stundu

infūzijas veidā ar ātrumu

 

 

intervālu starp sagatavošanu

50 ml/h istabas

 

 

un atšķaidīšanu. Sargāt no

temperatūrā (20°C –

 

 

gaismas. Nesasaldēt.

25°C). Sargāt no gaismas.

 

 

 

a Ar ≤ 4 stundu intervālu starp sagatavošanu

un atšķaidīšanu.

 

Iznīcināšana

 

 

 

BESPONSA paredzēts tikai vienreizējai lietošanai.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich, Kent CT13 9NJ

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/17/1200/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas