Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lenvima (lenvatinib mesylate) – Zāļu apraksts - L01XE

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsLenvima
ATĶ kodsL01XE
Vielalenvatinib mesylate
RažotājsEisai Europe Ltd

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

LENVIMA 4 mg cietās kapsulas

LENVIMA 10 mg cietās kapsulas

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

LENVIMA 4 mg cietās kapsulas

Katra cietā kapsula satur 4 mg lenvatiniba (lenvatinib) (mesilāta veidā).

LENVIMA 10 mg cietās kapsulas

Katra cietā kapsula satur 10 mg lenvatiniba (lenvatinib) (mesilāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula.

LENVIMA 4 mg cietās kapsulas

Dzeltenīgi sarkans korpuss un dzeltenīgi sarkans vāciņš, garums apmēram 14,3 mm, uz vāciņa melnas tintes marķējums “Є”, bet uz korpusa – “LENV 4 mg”.

LENVIMA 10 mg cietās kapsulas

Dzeltens korpuss un dzeltenīgi sarkans vāciņš, garums apmēram 14,3 mm, uz vāciņa melnas tintes marķējums “Є”, bet uz korpusa – “LENV 10 mg”.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

LENVIMA ir paredzēts lai ārstētu pieaugušus pacientus ar progresējošu, lokāli progresējošu vai metastātisku diferencētu (papillāru/folikulāru/Hirtla šūnu) vairogdziedzera karcinomu (DVK), kas ir refraktāra pret terapiju ar radioaktīvo jodu (RAJ).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar LENVIMA jāsāk un jāuzrauga pretvēža līdzekļu lietošanā pieredzējušam veselības aprūpes speciālistam.

Devas

Lenvatiniba ieteicamā dienas deva ir 24 mg (divas 10 mg kapsulas un viena 4 mg kapsula) vienreiz dienā. Ja nepieciešams, dienas deva jāmaina atbilstoši devas/toksicitātes pārvaldības plānam.

Ja pacients devu izlaidis un to nav iespējams lietot 12 stundu laikā, tad šī deva jāizlaiž, bet nākamā deva jālieto parastajā lietošanas laikā.

Ārstēšana jāturpina tik ilgi, kamēr novēro klīnisku uzlabošanos vai rodas nepieņemama toksicitāte.

Pirms jebkādas lenvatiniba lietošanas pārtraukšanas vai devas samazināšanas ir jāsāk optimāla sliktas dūšas, vemšanas un caurejas medicīniska ārstēšana. Lai samazinātu nieru darbības traucējumu vai mazspējas veidošanās risku, aktīvi jāārstē kuņģa-zarnu trakta toksicitāte (skatīt 4.4. apakšpunktu, “Nieru mazspēja un darbības traucējumi”).

Devas pielāgošana

Blakusparādību kontrolēšanai var būt nepieciešama devas lietošanas pārtraukšana, devas pielāgošana vai lenvatiniba terapijas pārtraukšana (skatīt 4.4. apakšpunktu). Vieglu un vidēji smagu blakusparādību gadījumā (piemēram, 1. vai 2. pakāpes) lenvatiniba lietošanas pārtraukšana parasti nav nepieciešama, ja vien tās, neskatoties uz optimālu ārstēšanu, pacientam ir nepanesamas. Smagu (piemēram, 3. pakāpes) vai nepanesamu blakusparādību gadījumā lenvatiniba lietošana jāpārtrauc, līdz tās ir mazinājušās uz 0.–1. pakāpi vai līdz sākotnējai stadijai.

Ar lenvatinibu saistītas toksicitātes gadījumā (skatīt 1. tabulu), pēc tam, kad blakusparādības ir pārgājušas/mazinājušās uz 0.–1. pakāpi vai līdz sākotnējai stadijai, ārstēšana jāatsāk ar samazinātu lenvatiniba devu atbilstoši ieteikumiem 2. tabulā.

Ārstēšana ir jāpārtrauc dzīvībai bīstamu reakciju gadījumā (piemēram, 4. pakāpes), izņemot normai neatbilstošus laboratorisko analīžu rezultātus, ko neuzskata par dzīvībai bīstamiem un kuru gadījumā tie ir jāārstē tāpat kā smagas reakcijas (piemēram, 3. pakāpes).

Blakusparādību pakāpes noteiktas atbilstoši Nacionālā vēža institūta (National Cancer Institute NCI) vispārējiem blakusparādību terminoloģijas kritērijiem (Common Terminology Criteria for Adverse Events CTCAE).

1. tabula.

Blakusparādības, kuru gadījumā nepieciešama lenvatiniba devas pielāgošana

Blakusparādība

 

Smaguma

Rīcība

Devas samazināšana un

 

 

pakāpe

 

lenvatiniba lietošanas

 

 

 

 

atsākšana

Hipertensija

 

3. pakāpe

Pārtraukt devas lietošanu

Samazinās līdz 0., 1. vai

 

 

(lai gan

 

2. pakāpei

 

 

antihipertensīvā

 

Skatīt detalizētus norādījumus

 

 

terapija ir

 

3. tabulas 4.4. apakšpunktā

 

 

optimāla)

 

 

 

 

4. pakāpe

Izbeigt lenvatiniba terapiju

Neatsākt

 

 

 

 

 

Proteinūrija

 

≥ 2 g/24 stundas

Pārtraukt devas lietošanu

Samazinās līdz mazāk nekā

 

 

 

 

2 g/24 stundas.

Nefrotiskais

 

-------

Izbeigt lenvatiniba terapiju

Neatsākt

sindroms

 

 

 

 

Nieru darbības

 

3. pakāpe

Pārtraukt devas lietošanu

Samazinās uz 0.–1. pakāpi vai

traucējumi vai

 

 

 

līdz sākotnējai stadijai.

mazspēja

 

 

 

 

 

4. pakāpe*

Izbeigt lenvatiniba terapiju

Neatsākt

 

 

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas

 

3. pakāpe

Pārtraukt devas lietošanu

Samazinās uz 0.–1. pakāpi vai

traucējumi

 

 

 

līdz sākotnējai stadijai.

 

 

4. pakāpe

Izbeigt lenvatiniba terapiju

Neatsākt

 

 

 

 

 

PRES/RPLS

 

Jebkura pakāpe

Pārtraukt devas lietošanu

Apsvērt iespēju atsākt mazākas

 

 

 

 

devas lietošanu, ja samazinās

 

 

 

 

uz 0.–1. pakāpi.

Hepatotoksicitāte

 

3. pakāpe

Pārtraukt devas lietošanu

Samazinās uz 0.–1. pakāpi vai

 

 

 

 

līdz sākotnējai stadijai.

1. tabula.

Blakusparādības, kuru gadījumā nepieciešama lenvatiniba devas pielāgošana

Blakusparādība

 

Smaguma

Rīcība

Devas samazināšana un

 

 

pakāpe

 

lenvatiniba lietošanas

 

 

 

 

atsākšana

 

 

4. pakāpe*

Izbeigt lenvatiniba terapiju

Neatsākt

 

 

 

 

 

Arteriālā

 

Jebkura pakāpe

Izbeigt lenvatiniba terapiju

Neatsākt

trombembolija

 

 

 

 

Asiņošana

 

3. pakāpe

Pārtraukt devas lietošanu

Samazinās uz 0.–1. pakāpi.

 

 

 

 

 

 

 

4. pakāpe

Izbeigt lenvatiniba terapiju

Neatsākt

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

3. pakāpe

Pārtraukt devas lietošanu

Samazinās uz 0.–1. pakāpi vai

perforācija vai fistula

 

 

līdz sākotnējai stadijai.

 

 

4. pakāpe

Izbeigt lenvatiniba terapiju

Neatsākt

 

 

 

 

 

Ar kuņģa-zarnu

 

4. pakāpe

Izbeigt lenvatiniba terapiju

Neatsākt

traktu nesaistīta

 

 

 

 

fistula

 

 

 

 

QT intervāla

 

> 500 ms

Pārtraukt devas lietošanu

Samazinās uz < 480 ms vai

pagarināšanās

 

 

 

līdz sākotnējai stadijai

Caureja

 

3. pakāpe

Pārtraukt devas lietošanu

Samazinās uz 0.–1. pakāpi vai

 

 

 

 

līdz sākotnējai stadijai.

 

 

4. pakāpe (kaut

Izbeigt lenvatiniba terapiju

Neatsākt

 

 

arī tiek ārstēta)

 

 

* 4. pakāpes normai neatbilstošus laboratorisko analīžu rezultātus, ko neuzskata par dzīvībai bīstamiem, drīkst ārstēt tāpat kā smagas reakcijas (piemēram, 3. pakāpes).

2. tabula. Devu pielāgošana salīdzinājumā ar lenvatiniba ieteicamo dienas devua

Devas līmenis

Dienas deva

Kapsulu skaits

 

 

 

Ieteicamā dienas deva

24 mg iekšķīgi vienreiz

Divas 10 mg kapsulas plus viena 4 mg

dienā

kapsula

 

 

 

 

Pirmā devas

20 mg iekšķīgi vienreiz

Divas 10 mg kapsulas

samazināšana

dienā

 

 

 

 

Otrā devas

14 mg iekšķīgi vienreiz

Viena 10 mg kapsula plus viena 4 mg kapsula

samazināšana

dienā

 

 

 

 

Trešā devas

10 mg iekšķīgi vienreiz

Viena 10 mg kapsula

samazināšana

dienāa

a:Turpmāka devas samazināšana jāapsver katram pacientam atsevišķi, jo dati par devām, kas mazākas par 10 mg, ir ierobežoti.

Īpašas pacientu grupas

Pacientiem ≥ 75 gadu vecumā, aziātu rases pacientiem, pacientiem ar blakusslimībām (piemēram, hipertensiju un aknu vai nieru darbības traucējumiem) vai ar ķermeņa masu, kas mazāka par 60 kg, ir sliktāka lenvatiniba panesība (skatīt 4.8. apakšpunktu, “Citas īpašas pacientu grupas”). Visiem pacientiem, izņemot tos, kam ir smagi aknu vai nieru darbības traucējumi (skatīt tālāk) ārstēšana jāsāk ar ieteicamo 24 mg devu, pēc tam devu papildus pielāgojot atbilstoši individuālajai panesībai.

Pacienti ar hipertensiju

Pirms ārstēšanas ar lenvatinibu asinsspiedienam jābūt labi kontrolētam, ārstēšanas laikā tas jādara regulāri (skatīt 4.4. apakšpunktu). Skatīt arī 4.8. apakšpunktu, “Citas īpašas pacientu grupas”.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem ar viegliem (Child-Pugh A pakāpes) vai vidēji smagiem (Child-Pugh B pakāpes) aknu darbības traucējumiem sākuma deva nav jāpielāgo aknu darbībai. Pacientiem ar smagiem (Child-Pugh C pakāpes) aknu darbības traucējumiem ieteicamā sākuma deva ir 14 mg vienreiz dienā. Turpmāka devas pielāgošana var būt nepieciešama atbilstoši individuālajai panesībai. Skatīt arī 4.8. apakšpunktu, “Citas īpašas pacientu grupas”.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem sākuma deva nav jāpielāgo nieru darbībai. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem ieteicamā sākuma deva ir 14 mg vienreiz dienā. Turpmāka devas pielāgošana var būt nepieciešama atbilstoši individuālajai panesībai. Lenvatiniba lietošana pacientiem ar terminālu nieru mazspēju nav pētīta, tāpēc šādiem pacientiem tā nav ieteicama. Skatīt arī 4.8. apakšpunktu, “Citas īpašas pacientu grupas”.

Gados vecāki cilvēki

Sākuma deva nav jāpielāgo atbilstoši vecumam. Pieejamie dati par lietošanu ≥ 75 gadus veciem pacientiem ir ierobežoti (skatīt arī 4.8. apakšpunktu, “Citas īpašas pacientu grupas”).

Pediatriskā populācija

Pētījumos ar dzīvniekiem konstatēto drošuma apsvērumu dēļ lenvatinibu nevajadzētu lietot bērniem, kas jaunāki par 2 gadiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Lenvatiniba drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 2 līdz < 18 gadiem, līdz šim nav pierādīti (skatīt 5.1. apakšpunktu). Dati nav pieejami.

Rase

Sākuma deva nav jāpielāgo atbilstoši rasei (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pieejamie dati par lietošanu citas etniskās piederības pacientiem, izņemot balto vai aziātu rasi, ir ierobežoti (skatīt arī 4.8. apakšpunktu, “Citas īpašas pacientu grupas”).

Lietošanas veids

Lenvatinibs paredzēts iekšķīgai lietošanai. Kapsulas jālieto aptuveni vienā un tajā pašā laikā katru dienu neatkarīgi no ēdienreizēm (skatīt 5.2. apakšpunktu). Kapsulas jānorij veselas, uzdzerot ūdeni. Aprūpētāji nedrīkst atvērt kapsulu, lai izvairītos no kapsulas satura atkārtotas iedarbības.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Hipertensija

Ar lenvatinibu ārstētiem pacientiem ziņots par hipertensiju, kas parasti novērota ārstēšanas kursa sākumā (skatīt 4.8. apakšpunktu, “Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts”). Pirms ārstēšanas ar lenvatinibu asinsspiedienam (AS) jābūt labi kontrolētam, un, ja ir zināms, ka pacientam ir hipertensija, viņam ir jālieto antihipertensīvā terapija stabilās devās vismaz 1 nedēļu pirms lenvatiniba terapijas. Hipertensijas agrīna atklāšana un efektīva ārstēšana ir svarīga, lai samazinātu nepieciešamību pārtraukt lenvatiniba lietošanu un samazināt tā devu. Antihipertensīvo līdzekļu lietošana ir jāsāk, tiklīdz ir apstiprināts paaugstināts AS. AS jākontrolē pēc 1 nedēļu ilgas ārstēšanas ar lenvatinibu, pēc tam ik pēc 2 nedēļām pirmos 2 mēnešus, tad katru mēnesi. Antihipertensīvā terapija ir jāizvēlas atbilstoši pacienta klīniskajai situācijai un standarta medicīniskajai praksei. Iepriekš normotensīvām personām,

kurām tiek konstatēts paaugstināts AS, ir jāuzsāk monoterapija ar vienas no antihipertensīvo zāļu klašu zālēm. Pacientiem, kas jau lieto antihipertensīvās zāles, ja nepieciešams, var palielināt līdz šim lietoto zāļu devu vai arī pievienot vienu vai vairākus citas antihipertensīvās klases līdzekļus. Ja nepieciešams, hipertensija jāārstē atbilstoši ieteikumiem 3. tabulā.

3. tabula. Ieteicamā hipertensijas ārstēšana

Asinsspiediena (AS) līmenis

Ieteicamā darbība

Sistoliskais AS no ≥ 140 mmHg līdz

Turpināt lenvatiniba lietošanu un sākt antihipertensīvo

< 160 mmHg vai diastoliskais AS no

terapiju, ja pacientam tāda vēl nav ordinēta

≥ 90 mmHg līdz < 100 mmHg

VAI

 

Turpināt lenvatiniba lietošanu un palielināt pašreizējā

 

antihipertensīvā līdzekļa devu vai sākt papildu

 

antihipertensīvo terapiju

 

 

Sistoliskais AS ≥ 160 mmHg vai

1. Pārtraukt lenvatiniba lietošanu.

diastoliskais AS ≥ 100 mmHg,

2. Kad sistoliskais AS ≤ 150 mmHg, diastoliskais

lai gan antihipertensīvā terapija ir optimāla

AS ≤ 95 mmHg un pacients vismaz 48 stundas

 

lietojis stabilu antihipertensīvā līdzekļa devu,

 

atsākt lenvatiniba lietošanu mazākā devā (skatīt

 

4.2. apakšpunktu)

 

 

Dzīvībai bīstamas sekas

Indicēta neatliekama iejaukšanās. Pārtraukt lenvatiniba

(ļaundabīga hipertensija, neiroloģisks deficīts

lietošanu un uzsākt atbilstošu medicīnisku ārstēšanu

vai hipertoniskā krīze)

 

 

 

Sievietes reproduktīvā vecumā

 

Sievietēm reproduktīvā vecumā lenvatiniba lietošanas laikā un vienu mēnesi pēc ārstēšanas beigām jālieto ļoti efektīva kontracepcijas metode (skatīt 4.6. apakšpunktu). Pašlaik nav zināms, vai lenvatinibs paaugstina trombemboliju risku, ja to kombinē ar perorālās kontracepcijas līdzekļiem.

Proteinūrija

Ar lenvatinibu ārstētiem pacientiem ziņots par proteinūriju, kas parasti novērota ārstēšanas kursa sākumā (skatīt 4.8. apakšpunktu, “Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts”). Regulāri jākontrolē olbaltumvielu daudzums urīnā. Ja urīna analīzēs ar teststrēmeli konstatēta proteinūrija ≥ 2+, var būt nepieciešama devas lietošanas pārtraukšana, devas pielāgošana vai zāļu lietošanas pārtraukšana (skatīt 4.2. apakšpunktu). Lenvatiniba lietošana ir jāpārtrauc nefrotiska sindroma gadījumā.

Nieru mazspēja un darbības traucējumi

Ar lenvatinibu ārstētiem pacientiem ziņots par nieru darbības traucējumiem un nieru mazspēju (skatīt 4.8. apakšpunktu, “Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts”). Primārais konstatētais riska faktors bija kuņģa-zarnu trakta toksicitātes izraisīta dehidratācija un/vai hipovolēmija. Lai mazinātu nieru darbības traucējumu vai nieru mazspējas veidošanās risku, aktīvi jāārstē kuņģa-zarnu trakta toksicitāte. Var būt nepieciešama devas lietošanas pārtraukšana, devas pielāgošana vai zāļu lietošanas pārtraukšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ja pacientiem ir smagi nieru darbības traucējumi, lenvatiniba sākotnējā deva jāpielāgo (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Sirds funkcijas traucējumi

Ar lenvatinibu ārstētiem pacientiem ziņots par sirds mazspēju (< 1%) un samazinātu kreisā kambara izsviedes frakciju (skatīt 4.8. apakšpunktu, “Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts”). Pacienti jānovēro, vai viņiem nerodas sirds dekompensācijas klīniskie simptomi vai pazīmes, jo var būt nepieciešama devas lietošanas pārtraukšana, devas pielāgošana vai zāļu lietošanas pārtraukšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroms (PRES)/atgriezeniskas mugurējas leikoencefalopātijas sindroms (RPLS)

Ar lenvatinibu ārstētiem pacientiem ziņots par PRES, ko pazīst arī kā RPLS (< 1%; skatīt

4.8. apakšpunktu, “Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts”). PRES ir neiroloģisks traucējums, kas var izpausties ar galvassāpēm, krampjiem, letarģiju, apjukumu, garīgo funkciju izmaiņām, aklumu un citiem redzes vai neiroloģiskiem traucējumiem. Iespējama viegla līdz smaga hipertensija. Lai apstiprinātu PRES diagnozi, nepieciešams magnētiskās rezonanses attēldiagnostikas izmeklējums. Asinsspiediens jākontrolē ar piemērotiem līdzekļiem (skatīt 4.4. apakšpunktu “Hipertensija”). Pacientiem ar PRES pazīmēm vai simptomiem var būt nepieciešama devas lietošanas pārtraukšana, devas pielāgošana vai zāļu lietošanas pārtraukšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Hepatotoksicitāte

Ar lenvatinibu ārstētiem pacientiem konstatētās blakusparādības, kas saistītas ar aknām un par ko ziņots visbiežāk, bija alanīnaminotransferāzes līmeņa paaugstināšanās, aspartātaminotransferāzes līmeņa paaugstināšanās un bilirubīna līmeņa paaugstināšanās asinīs. Ar lenvatinibu ārstētiem pacientiem ziņots par aknu mazspēju un akūtu hepatītu (< 1%; skatīt 4.8. apakšpunktu, “Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts”). Par aknu mazspējas gadījumiem parasti ziņots pacientiem ar progresējošām metastāzēm aknās. Aknu funkcionālo testu rādītāji jākontrolē pirms ārstēšanas sākuma, pēc tam ik pēc 2 nedēļām pirmos 2 mēnešus, tad ārstēšanas laikā katru mēnesi. Hepatotoksicitātes gadījumā var būt nepieciešama devas lietošanas pārtraukšana, devas pielāgošana vai zāļu lietošanas pārtraukšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ja pacientiem ir smagi aknu darbības traucējumi, lenvatiniba sākotnējā deva jāpielāgo (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Artēriju trombembolijas

Ar lenvatinibu ārstētiem pacientiem ziņots par arteriālu trombemboliju (cerebrovaskulāriem traucējumiem, pārejošu išēmisku lēkmi un miokarda infarktu) (skatīt 4.8. apakšpunktu, “Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts”). Lenvatinibs nav pētīts pacientiem, kuriem iepriekšējos

6 mēnešos bijusi arteriāla trombembolija, tāpēc šādiem pacientiem tas jālieto piesardzīgi. Lēmums par ārstēšanu jāpieņem atbilstoši konkrētā pacienta ieguvumu/riska novērtējumam. Lenvatiniba lietošana ir jāpārtrauc pēc arteriālas trombozes notikuma.

Asiņošana

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas informācijā ir ziņots par nopietniem ar audzējiem saistītiem asiņošanas gadījumiem, arī letāliem asiņošanas gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu, “Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts”). Pēcreģistrācijas pārraudzībā nopietna un letāla miega artērijas asiņošana biežāk tika novērota pacientiem ar anaplastisko vairogdziedzera karcinomu (AVK) nekā ar DVK vai citu audzēja veidu. Ir jāapsver audzēja invāzijas/infiltrācijas pakāpe lielajos asinsvados (piemēram, miega artērijā), ņemot vērā iespējamo smagas asiņošanas risku, kas saistīts ar audzēja saraušanos/nekrozi pēc lenvatiniba terapijas. Daži asiņošanas gadījumi ir notikuši sekundāri pēc audzēja saraušanās un fistulas, piemēram, traheoezofageālās fistulas, veidošanās. Ir ziņots par letālas intrakraniālas asiņošanas gadījumiem dažiem pacientiem ar vai bez metastāzēm smadzenēs. Ir ziņots arī par asiņošanu citās vietās, ne smadzenēs (piemēram, trahejā, intraabdomināli, plaušās).

Asiņošanas gadījumā var būt nepieciešama devas lietošanas pārtraukšana, devas pielāgošana vai zāļu lietošanas izbeigšana (skatīt 4.2. apakšpunktu, 2. tabulu).

Kuņģa-zarnu trakta perforācija un fistulas veidošanās

Ar lenvatinibu ārstētiem pacientiem ziņots par kuņģa-zarnu trakta perforāciju vai fistulām (skatīt

4.8. apakšpunktu). Vairākumā gadījumu kuņģa-zarnu trakta perforācija un fistulas radās pacientiem ar riska faktoriem, piemēram, iepriekš veiktu operāciju vai staru terapiju. Kuņģa-zarnu trakta perforācijas un fistulas gadījumā var būt nepieciešama devas lietošanas pārtraukšana, devas pielāgošana vai zāļu lietošanas pārtraukšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ar kuņģa-zarnu traktu nesaistīta fistula

Pacientiem, kas ārstēti ar lenvatinibu, var būt paaugstināts fistulu attīstības risks. Fistulas veidošanās vai palielināšanās gadījumi citās ķermeņa daļās (ne tikai kuņģī vai zarnu traktā) tika novēroti klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzē (piemēram, trahejas, trahejas-barības vada, barības vada, ādas, sieviešu dzimumorgānu trakta fistulas). Iepriekšēja operācija un staru terapija var būt veicinoši riska faktori. Lenvatiniba lietošanu nevajadzētu uzsākt pacientiem ar fistulu, lai izvairītos no pasliktināšanās, un lenvatiniba lietošanu vajadzētu pavisam izbeigt pacientiem ar barības vada vai traheobronhiālā trakta slimību un jebkādu 4. pakāpes fistulu (skatīt 4.2. apakšpunktu); ir pieejama ierobežota informācija par devas pārtraukšanu vai samazināšanu citu gadījumu ārstēšanā, taču dažos gadījumos tika novērota pasliktināšanās, un ir jāievēro piesardzība. Lenvatiniba, tāpat kā citu tās klases medikamentu lietošana, var nelabvēlīgi ietekmēt brūces dzīšanas procesu.

QT intervāla pagarināšanās

Ar lenvatinibu ārstētiem pacientiem ziņots par lielāku QT/QTc intervāla pagarināšanās sastopamību nekā pacientiem, kas saņēma placebo (skatīt 4.8. apakšpunktu, “Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts”). Elektrokardiogrammas jākontrolē visiem pacientiem, īpašu uzmanību pievēršot pacientiem ar iedzimtu pagarināta QT intervāla sindromu, sastrēguma sirds mazspēju, bradiaritmijām, kā arī pacientiem, kas lieto QT intervālu pagarinošas zāles, piemēram, I a un III klases antiaritmiskos līdzekļus. Lenvatiniba lietošana jāpārtrauc gadījumā, ja QT intervāla pagarināšanās ir lielāka par

500 ms. Lenvatiniba lietošana jāatsāk samazinātā devā, kad QTc pagarināšanās ir samazinājusies līdz < 480 ms vai līdz sākotnējai stadijai.

Elektrolītu līdzsvara traucējumi, piemēram, hipokaliēmija, hipokalcēmija vai hipomagnēmija, paaugstina QT intervāla pagarināšanās risku, tāpēc visiem pacientiem pirms ārstēšanas uzsākšanas jākontrolē un jākoriģē elektrolītu līdzsvara traucējumi. Jāapsver periodiska EKG un elektrolītu (magnija, kālija un kalcija) līmeņa kontrole terapijas laikā. Kalcija līmenis asinīs jākontrolē vismaz reizi mēnesī, un kalcijs pēc vajadzības ir jāaizvieto lenvatiniba kursa laikā. Lenvatiniba lietošana ir jāpārtrauc, vai arī pēc vajadzības deva ir jāpielāgo atkarībā no smaguma pakāpes, EKG izmaiņu esamības un hipokalcēmijas noturības.

Vairogdziedzeri stimulējošā hormona nomākuma traucējumi/vairogdziedzera disfunkcija

Ar lenvatinibu ārstētiem pacientiem ziņots par hipotireozi (skatīt 4.8. apakšpunktu, “Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts”). Vairogdziedzera darbība jākontrolē pirms ārstēšanas sākuma un periodiski lenvatiniba kursa laikā. Hipotireodisms jāārstē atbilstoši standarta medicīniskajai praksei, lai uzturētu normālu vairogdziedzera darbības stāvokli.

Lenvatinibs vājina eksogēnu vairogdziedzera hormonu nomākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu, “Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts”). Regulāri jākontrolē vairogdziedzeri stimulējošā hormona (Thyroid Stimulating Hormone TSH) līmenis un jāpielāgo vairogdziedzera hormonu aizstājterapija, lai sasniegtu atbilstošus TSH līmeņus, saskaņā ar pacienta terapijas mērķi.

Caureja

Ar lenvatinibu ārstētiem pacientiem bieži ziņots par caureju, kas parasti novērota ārstēšanas kursa sākumā (skatīt 4.8. apakšpunktu, “Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts”). Nekavējoties jāsāk

medicīniska caurejas ārstēšana, lai novērstu dehidratāciju. Lenvatiniba lietošana ir jāizbeidz, ja 4. pakāpes caureju neizdodas medicīniski izārstēt.

Īpašas pacientu grupas

Pieejamie dati par lietošanu citas etniskās piederības pacientiem, izņemot balto vai aziātu rasi, un ≥ 75 gadus veciem pacientiem ir ierobežoti. Ņemot vērā sliktāku lenvatiniba panesību aziātu rases pacientiem un gados vecākiem pacientiem, šādiem pacientiem lenvatinibs jālieto piesardzīgi (skatīt 4.8. apakšpunktu, “Citas īpašas pacientu grupas”).

Datu par lenvatiniba lietošanu uzreiz pēc sorafeniba vai citām pretvēža zālēm nav, un ir iespējams kumulējošas toksicitātes risks, ja vien starp terapijām neievēro pietiekami ilgu zāļu izvadīšanas laiku. Minimālais zāļu izvadīšanas laiks klīniskajos pētījumos bija 4 nedēļas.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citu zāļu ietekme uz lenvatinibu

Ķīmijterapijas līdzekļi

Lenvatiniba, karboplatīna un paklitaksela vienlaicīga lietošana būtiski neietekmē šo 3 vielu farmakokinētiku.

Lenvatiniba ietekme uz citām zālēm

Datu, kas ļautu izslēgt risku, ka lenvatinibs gremošanas traktā varētu kļūt par CYP3A4 vai Pgp induktoru, nav. Tas var potenciāli samazināt perorāli lietotu CYP3A4/Pgp substrātu iedarbību. Tas ir jāņem vērā, lietojot vienlaicīgi perorālus CYP3A4/Pgp substrātus, kuriem efektivitātes saglabāšana ir ļoti svarīga. Tādēļ pacientiem, kas saņem lenvatinibu, CYP3A4 substrātus ar šauru terapeitisko indeksu (piemēram, astemizolu, terfenadīnu, cisaprīdu, pimozīdu, kvinidīnu, bepridilu vai melno graudu alkaloīdus (ergotamīnu, dihidroergotamīnu)) ir jālieto piesardzīgi.

Perorālie kontracepcijas līdzekļi

Pašlaik nav zināms, vai lenvatinibs var mazināt hormonālās kontracepcijas līdzekļu efektivitāti, tāpēc sievietēm, kas lieto perorālos hormonālās kontracepcijas līdzekļus, papildus jāizmanto barjermetode (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā lenvatiniba lietošanas laikā un vismaz vienu mēnesi pēc terapijas kursa beigām jāizsargās no grūtniecības un jālieto ļoti efektīva kontracepcijas metode. Pašlaik nav zināms, vai lenvatinibs var mazināt hormonālās kontracepcijas līdzekļu efektivitāti, tāpēc sievietēm, kas lieto perorālos hormonālās kontracepcijas līdzekļus, papildus jāizmanto barjermetode.

Grūtniecība

Dati par lenvatiniba lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Lietojot žurkām un trušiem, lenvatinibs bija embriotoksisks un teratogēns (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Lenvatinibu grūtniecības laikā nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti nepieciešams, un vispirms rūpīgi jāizvērtē nepieciešamība mātei un risks auglim.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai lenvatinibs izdalās cilvēka pienā. Lenvatinibs un tā metabolīti izdalās žurku pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem vai zīdaiņiem, tāpēc lenvatinibs ir kontrindicēts bērna barošanas ar krūti laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Ietekme uz cilvēku nav zināma. Tomēr žurkām, suņiem un pērtiķiem ir novērota toksiska ietekme uz sēkliniekiem un olnīcām (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nevēlamu parādību, piemēram, noguruma un reiboņa, dēļ lenvatinibs maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacientiem, kam rodas šādi simptomi, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, jāievēro piesardzība.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības (rodas ≥ 30% pacientu) ir hipertensija (68,6%), caureja (62,8%), samazināta ēstgriba (51,5%), ķermeņa masas samazināšanās (49,1%), nogurums (45,8%), slikta dūša (44,5%), proteinūrija (36,9%), stomatīts (35,8%), vemšana (34,5%), disfonija (34,1%), galvassāpes (34,1%) un palmāri–plantāras eritrodizestēzijas sindroms (PPE) (32,7%). Hipertensija un proteinūrija rodas lenvatiniba kursa sākumā (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu, “Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts”). Lielākā daļa 3.–4. pakāpes nevēlamo blakusparādību radās ārstēšanas pirmajos 6 mēnešos, izņemot caureju, ko novēroja visu ārstēšanas laiku, un ķermeņa masas zudumu, kas laika gaitā akumulējās.

Vissvarīgākās nopietnās blakusparādības bija nieru mazspēja un darbības traucējumi (2,4%), arteriāla trombembolija (3,9%), sirds mazspēja (0,7%), intrakraniāla audzēja asiņošana (0,7%), PRES/RPLS (0,2%), aknu mazspēja (0,2%) un arteriāla trombembolija (cerebrovaskulāri traucējumi (1,1%), pārejoša išēmiska lēkme (0,7%) un miokarda infarkts (0,9%).

452 pacientiem, kuriem bija pret RAJ refraktāra DVK, nevēlamas reakcijas dēļ veiktie pasākumi bija devas samazināšana un zāļu lietošanas pārtraukšana – attiecīgi 63,1% un 19,5% pacientu. Nevēlamās blakusparādības, kuru dēļ visbiežāk samazināja devu (≥ 5% pacientu), bija hipertensija, proteinūrija, caureja, nogurums, PPE, ķermeņa masas samazināšanās un samazināta ēstgriba. Nevēlamās blakusparādības, kuru dēļ visbiežāk pārtrauca lenvatiniba lietošanu, bija proteinūrija, astēnija, hipertensija, cerebrovaskulāri traucējumi, caureja un plaušu embolija.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

4. tabulā norādītas nevēlamo blakusparādību, kuras novērotas klīniskajos pētījumos, biežuma kategorijas.

Biežums definēts šādi:

 

ļoti bieži

(≥1/10);

 

bieži

(≥1/100 līdz <1/10);

 

retāk

(≥1/1000 līdz <1/100);

 

nav zināms

(nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā biežuma kategorijā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

4. tabula. Klīniskajos pētījumos pacientiem ziņotās blakusparādības

Orgānu sistēmu

 

 

 

 

klasifikācija

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Nav zināms

(MedDRA

 

 

 

 

terminoloģija*)

 

 

 

 

Infekcijas un

Urīnceļu infekcija

 

Perineāls abscess

 

infestācijas

 

 

 

 

Asins un

Trombocitopēnijaa

Limfopēnijaa

Liesas infarkts

 

limfātiskās

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Endokrīnās

 

Hipotireoze

 

 

sistēmas

 

Vairogdziedzeri

 

 

traucējumi

 

stimulējošā hormona

 

 

 

 

līmeņa

 

 

 

 

paaugstināšanās

 

 

 

 

asinīs‡

 

 

Vielmaiņas un

Hipokalcēmija‡

Dehidratācija

 

 

uztures traucējumi

Hipokaliēmija

Hipomagnēmijab

 

 

 

Samazināta ķermeņa

Hiperholesterinēmija

 

 

 

masa

b

 

 

 

 

 

 

 

Samazināta ēstgriba

 

 

 

Psihiskie

Bezmiegs

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Nervu sistēmas

Reibonis

Cerebrovaskulāri

Mugurējas

 

traucējumi

Galvassāpes

traucējumi

atgriezeniskas

 

 

Garšas traucējumi

 

encefalopātijas

 

 

 

 

sindroms

 

 

 

 

Monoparēze

 

 

 

 

Pārejoša išēmiska

 

 

 

 

lēkme

 

Sirds funkcijas

 

Miokarda infarktsc,†

 

 

traucējumi

 

Sirds mazspēja

 

 

 

 

Pagarināts QT

 

 

 

 

intervāls

 

 

 

 

elektrokardiogramm

 

 

 

 

ā

 

 

 

 

Samazināta

 

 

 

 

izsviedes frakcija

 

 

Asinsvadu

Asiņošanad,†,‡

 

 

 

sistēmas

Hipertensijae,‡

 

 

 

traucējumi

Hipotensija

 

 

 

Elpošanas sistēmas

Disfonija

Plaušu embolija†,

 

 

traucējumi, krūšu

 

 

 

 

kurvja un videnes

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Caureja

Tūpļa fistula

Pankreatīts

 

traucējumi

Sāpes kuņģa-zarnu

Gāzu uzkrāšanās

 

 

 

traktā un vēderāf

Paaugstināts lipāzes

 

 

 

Vemšana

līmenis

 

 

 

Slikta dūša

Paaugstināts

 

 

 

Mutes iekaisumsg

amilāzes līmenis

 

 

 

Sāpes mutēh

 

 

 

 

Aizcietējums

 

 

 

 

Dispepsija

 

 

 

 

Sausa mute

 

 

 

Orgānu sistēmu

 

 

 

 

klasifikācija

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Nav zināms

(MedDRA

 

 

 

 

terminoloģija*)

 

 

 

 

Aknu un/vai žults

 

Aspartātaminotransf

Hepatocelulārs

 

izvades sistēmas

 

erāzes līmeņa

bojājums/hepatītsi

 

traucējumi

 

paaugstināšanās‡

 

 

 

 

Hipoalbuminēmija‡

 

 

 

 

Alanīnamino-

 

 

 

 

transferāzes līmeņa

 

 

 

 

paaugstināšanās‡

 

 

 

 

Sārmainās fosfatāzes

 

 

 

 

līmeņa

 

 

 

 

paaugstināšanās

 

 

 

 

asinīs

 

 

 

 

Aknu darbības

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Gamma-

 

 

 

 

glutamiltransferāzes

 

 

 

 

līmeņa

 

 

 

 

paaugstināšanās

 

 

 

 

Bilirubīna līmeņa

 

 

 

 

paaugstināšanās

 

 

 

 

asinīs

 

 

 

 

Holecistīts

 

 

Ādas un zemādas

Palmāri–plantāras

Hiperkeratoze

 

 

audu bojājumi

eritrodizestēzijas

 

 

 

 

sindroms

 

 

 

 

Izsitumi

 

 

 

 

Alopēcija

 

 

 

Skeleta-muskuļu

Sāpes mugurā

 

 

 

un saistaudu

Locītavu sāpes

 

 

 

sistēmas bojājumi

Muskuļu sāpes

 

 

 

 

Sāpes ekstremitātēs

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu

 

 

 

 

sāpes

 

 

 

Nieru un

Proteinūrija‡

Nieru mazspējas

 

 

urīnizvades

 

gadījumij, †

 

 

sistēmas

 

Nieru darbības

 

 

traucējumi

 

traucējumi

 

 

 

 

Kreatinīna līmeņa

 

 

 

 

paaugstināšanās

 

 

 

 

asinīs

 

 

 

 

Urīnvielas līmeņa

 

 

 

 

paaugstināšanās

 

 

 

 

asinīs

 

 

Vispārēji

Nogurums

Savārgums

 

Ar kuņģa-

traucējumi un

Astēnija

 

 

zarnu traktu

reakcijas

Perifēra tūska

 

 

nesaistīta

ievadīšanas vietā

 

 

 

fistulak

*Medicīniskās vārdnīcas reglamentējošo pasākumu īstenošanai (Medical Dictionary for Regulatory Activities MedDRA) 16.1. versija. Ieteicamie termini piešķirti mērķa orgāna visatbilstošākai

orgānu sistēmu klasei.

† Ietver gadījumus ar letālu iznākumu.

‡ Plašāku raksturojumu skatīt 4.8. apakšpunktu “Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts”. Apvienoti tālāk norādītie termini.

aTrombocitopēnija ietver trombocitopēniju un trombocītu skaita samazināšanos. Limfopēnija ietver limfopēniju un limfocītu skaita samazināšanos.

bHipomagnēmija ietver hipomagnēmiju un magnija daudzuma samazināšanos asinīs. Hiperholesterinēmija ietver hiperholesterinēmiju un holesterīna līmeņa paaugstināšanos asinīs.

cMiokarda infarkts ietver miokarda infarktu un akūtu miokarda infarktu.

dAsiņošana ietver deguna asiņošanu, asins spļaušanu, hematūriju, kontūziju, hematohēziju, smaganu asiņošanu, petehijas, plaušu asiņošanu, rektālu asiņošanu, asinis urīnā, hematomu, vaginālu asiņošanu, konjunktīvas asiņošanu, hemoroidālu asiņošanu, intrakraniāla audzēja asiņošanu, balsenes asiņošanu, ekhimozes, palielinātu zilumu veidošanās tendenci, asiņošanu pēc manipulācijām, purpuru, ādas asiņošanu, aneirismas plīsumu, artēriju asiņošanu, acs asiņošanu, kuņģa asiņošanu, hemorāģisko gastroduodenītu, kuņģa-zarnu trakta asiņošanu, asiņu vemšanu, asiņošanu, hemorāģisku insultu, melēnu, metrorāģiju, naga gultnes asiņošanu, pleiras asiņošanu, asiņošanu pēcmenopauzes periodā, hemorāģisko proktītu, hematomu nierēs, liesas asiņošanu, skabargveida asiņošanu, subarahnoidālu asinsizplūdumu, trahejas asiņošanu, audzēja asiņošanu.

eHipertensija ietver hipertensiju, hipertonisko krīzi, diastoliskā asinsspiediena paaugstināšanos un asinsspiediena paaugstināšanos.

fSāpes kuņģa-zarnu traktā un vēderā ietver diskomforta sajūtu vēderā, sāpes vēderā, sāpes vēdera lejasdaļā, sāpes vēdera augšdaļā, vēdera sāpīgumu, diskomforta sajūtu epigastrijā un sāpes kuņģa- zarnu traktā.

gMutes iekaisums ietver aftozu stomatītu, stomatītu, glosītu, čūlas mutē un gļotādas iekaisumu.

hSāpes mutē ietver sāpes mutē, glosodīniju un orofaringeālas sāpes.

iHepatocelulārs bojājums un hepatīts ietver zāļu izraisītu aknu bojājumu, aknu steatozi un holestātisku aknu bojājumu.

jNieru mazspējas gadījumi ietver akūtu prerenālu mazspēju, nieru mazspēju, akūtu nieru mazspēju un nieru tubulāro nekrozi.

kAr kuņģa-zarnu traktu nesaistītas fistulas ietver gadījumus, kad fistulas novērotas ārpus kuņģa un zarnu trakta, piemēram, trahejas, trahejas-barības vada, barības vada, sieviešu dzimumorgānu trakta un ādas fistula.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Hipertensija (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Pivotālajā 3. fāzes pētījumā SELECT (skatīt 5.1. apakšpunktu) hipertensiju (tai skaitā hipertensiju, hipertonisko krīzi, diastoliskā asinsspiediena paaugstināšanos un asinsspiediena paaugstināšanos) novēroja 72,8% ar lenvatinibu ārstēto pacientu un 16,0% pacientu placebo grupā. Mediānais laiks līdz sākumam ar lenvatinibu ārstētajiem pacientiem bija 16 dienas. Trešās vai augstākas pakāpes blakusparādības (1 blakusparādība bija 4. pakāpes) radās 44,4% ar lenvatinibu ārstēto pacientu salīdzinājumā ar 3,8% pacientu placebo grupā. Lielākajā daļā gadījumu pacienti atveseļojās vai blakusparādība izzuda pēc devas lietošanas pārtraukšanas vai samazināšanas, attiecīgi 13,0% un 13,4% pacientu. Hipertensijas dēļ ārstēšanu pilnīgi pārtrauca 1,1% pacientu.

Proteinūrija (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Pivotālajā 3. fāzes pētījumā SELECT (skatīt 5.1. apakšpunktu) proteinūriju novēroja 33,7% ar lenvatinibu ārstēto pacientu un 3,1% pacientu placebo grupā. Mediānais laiks līdz sākumam bija 6,7 nedēļas. 3. pakāpes blakusparādības radās 10,7% ar lenvatinibu ārstēto pacientu un nevienam pacientam placebo grupā. Lielākajā daļā gadījumu iznākums bija atveseļošanās vai blakusparādības izzušana pēc devas lietošanas pārtraukšanas vai samazināšanas, attiecīgi 16,9% un 10,7% pacientu. Proteinūrijas dēļ ārstēšanu pilnīgi pārtrauca 0,8% pacientu.

Nieru mazspēja un darbības traucējumi (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Pivotālajā 3. fāzes pētījumā SELECT (skatīt 5.1. apakšpunktu) 5,0% pacientu attīstījās nieru mazspēja un 1,9% attīstījās nieru darbības traucējumi (3,1% pacientu bija ≥ 3. pakāpes nieru mazspējas vai darbības traucējumu gadījums). Placebo grupā 0,8% pacientu attīstījās nieru mazspēja vai darbības traucējumi (0,8% bija ≥ 3. pakāpe).

Sirds funkcijas traucējumi (skatīt 4.4.apakšpunktu)

Pivotālajā 3. fāzes pētījumā SELECT (skatīt 5.1. apakšpunktu) samazināta izsviedes frakcija/sirds mazspēja tika novērota 6,5% pacientu (1,5% bija ≥ 3. pakāpe) ar lenvatinibu ārstētajā grupā un 2,3% placebo grupā (nevienam nebija ≥ 3. pakāpe).

Mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroms (PRES)/atgriezeniskas mugurējas leikoencefalopātijas sindroms (RPLS) (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Pivotālajā 3. fāzes pētījumā SELECT (skatīt 5.1. apakšpunktu) bija 1 PRES gadījums (2. pakāpe) ar lenvatinibu ārstētajā grupā un nebija ziņojumu placebo grupā.

No 1166 ar lenvatinibu ārstētiem pacientiem 4 gadījumos (0,3%) novēroja PRES (0,3% bija 3. vai 4. pakāpes), visi izzuda pēc ārstēšanas un/vai pēc devas lietošanas pārtraukšanas, vai pēc pilnīgas lenvatiniba lietošanas izbeigšanas.

Hepatotoksicitāte (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Pivotālajā 3. fāzes pētījumā SELECT (skatīt 5.1. apakšpunktu) ar aknām saistītās blakusparādības, par kurām ziņoja visbiežāk, bija hipoalbuminēmija (9,6% lenvatiniba, salīdzinot ar 1,5% placebo grupā) un aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās, proti, alanīnaminotransferāzes līmeņa paaugstināšanās (7,7% lenvatiniba, salīdzinot ar 0 placebo grupā), aspartātaminotransferāzes līmeņa paaugstināšanās (6,9% lenvatiniba, salīdzinot ar 1,5% placebo grupā) un bilirubīna līmeņa paaugstināšanās asinīs (1,9% lenvatiniba, salīdzinot ar 0 placebo grupā). Mediānais laiks, līdz sākās ar aknām saistītās blakusparādības, ar lenvatinibu ārstētajiem pacientiem bija 12,1 nedēļa. Trešās un augstākas pakāpes ar aknām saistītās blakusparādības (1 gadījumā 5. pakāpes blakusparādība – aknu mazspēja) radās 5,4% ar lenvatinibu ārstēto pacientu, salīdzinot ar 0,8% pacientu placebo grupā. Ar aknām saistīto reakciju dēļ devu lietošanu pārtrauca vai devu samazināja attiecīgi 4,6% un 2,7% pacientu, bet ārstēšanu pilnīgi pārtrauca 0,4% pacientu.

No 1166 ar lenvatinibu ārstētiem pacientiem 3 gadījumos (0,3%) novēroja aknu mazspēju, visos iznākums bija letāls. Vienam no šiem pacientiem aknās nebija metastāžu. Vienā gadījumā arī akūts hepatīts novērots pacientam bez metastāzēm aknās.

Arteriālā trombembolija (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Pivotālajā 3. fāzes pētījumā SELECT (skatīt 5.1. apakšpunktu) arteriālā trombembolija tika novērota 5,4% ar lenvatinibu ārstēto pacientu un 2,3% pacientu placebo grupā.

No 1166 ar lenvatinibu ārstētiem pacientiem 5 gadījumos (0,4%) novēroja arteriālo trombemboliju (3 miokarda infarkta gadījumi un 2 cerebrovaskulāru traucējumu gadījumi) ar letālu iznākumu.

Asiņošana (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Pivotālajā 3. fāzes pētījumā SELECT (skatīt 5.1. apakšpunktu) asiņošanu novēroja 34,9% (1,9% bija ≥ 3. pakāpe) ar lenvatinibu ārstēto pacientu, salīdzinot ar 18,3% (3,1% bija ≥ 3. pakāpe) pacientu placebo grupā. Blakusparādības, kuru rašanās sastopamība ≥ 0,75% vairāk nekā placebo grupā bija deguna asiņošana (11,9%), hematūrija (6,5%), kontūzija (4,6%), smaganu asiņošana (2,3%), hematohēzija (2,3%), rektāla asiņošana (1,5%), hematoma (1,1%), hemoroidāla asiņošana (1,1%), balsenes asiņošana (1,1%), petehijas (1,1%) un intrakraniāla audzēja asiņošana (0,8%). Šajā pētījumā bija 1 letāls intrakraniālas asiņošanas gadījums no 16 pacientiem, kuri lietoja lenvatinibu un kuriem bija CNS metastāzes sākotnējā stadijā.

Mediānais laiks, līdz pirmoreiz sākās blakusparādība, ar lenvatinibu ārstētajiem pacientiem bija 10,1 nedēļa. Nopietnu reakciju (3,4%, salīdzinot ar 3,8%), reakciju, kuru dēļ ārstēšanu pārtrauca priekšlaicīgi (1,1%, salīdzinot ar 1,5%), vai reakciju, kuru dēļ pārtrauca devu lietošanu (3,4%,

salīdzinot ar 3,8%) vai samazināja devu (0,4% un 0), sastopamība neatšķīrās ar lenvatinibu ārstētajiem pacientiem un placebo saņēmušajiem pacientiem.

No 1166 ar lenvatinibu ārstētiem pacientiem 3. vai lielākas pakāpes asiņošana tika novērota 2% pacientu, 3 pacientiem (0,3%) bija 4. pakāpes asiņošana, bet 5 pacientiem (0,4%) bija 5. pakāpes

blakusparādība, tai skaitā arteriāla asiņošana, hemorāģisks insults, intrakraniāla audzēja asiņošana, asins spļaušana un audzēja asiņošana.

Hipokalcēmija (skatīt 4.4. apakšpunktu “QT intervāla pagarināšanās”)

Pivotālajā 3. fāzes pētījumā SELECT (skatīt 5.1. apakšpunktu) hipokalcēmiju novēroja 12,6% ar lenvatinibu ārstēto pacientu, salīdzinot ar nevienu pacientu placebo grupā. Mediānais laiks, līdz pirmoreiz sākās blakusparādība, ar lenvatinibu ārstētajiem pacientiem bija 11,1 nedēļa. 3. vai

4. smaguma pakāpes blakusparādības radās 5,0% ar lenvatinibu ārstēto pacientu, salīdzinot ar

0 pacientu placebo grupā. Lielākā daļa blakusparādību izzuda pēc balstterapijas, nepārtraucot devu lietošanu vai nesamazinot devu, taču devu samazināja attiecīgi 1,5% un 1,1% pacientu; 1 pacientam ar 4. pakāpes hipokalcēmiju ārstēšanu pārtrauca pilnīgi.

Kuņģa-zarnu trakta perforācija un fistulas veidošanās (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Pivotālajā 3. fāzes pētījumā SELECT (skatīt 5.1. apakšpunktu) kuņģa-zarnu trakta perforācijas vai fistulas veidošanās gadījumi tika novēroti 1,9% ar lenvatinibu ārstēto pacientu un 0,8% pacientu placebo grupā.

Ar kuņģa-zarnu traktu nesaistītas fistulas (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Lenvatiniba lietošana tiek saistīta ar fistulu gadījumiem, arī reakcijām, kā rezultātā iestājusies nāve. Ziņojumi par fistulām citās ķermeņa daļās (ne kuņģī vai zarnu traktā) iekļāva dažādās indikācijās. Tika ziņots par reakcijām dažādos terapijas laika posmos – no divām nedēļām līdz vairāk nekā 1 gadam no lenvatiniba lietošanas sākšanas ar aptuveni 3 mēnešu mediāno latentumu.

QT intervāla pagarināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Pivotālajā 3. fāzes pētījumā SELECT (skatīt 5.1. apakšpunktu) QT/QTc intervāla pagarināšanās tika novērota 8,8% ar lenvatinibu ārstēto pacientu un 1,5% pacientu placebo grupā. QT intervāla pagarināšanos lielāku par 500 ms novēroja 2% ar lenvatinibu ārstēto pacientu salīdzinājumā ar

0 ziņojumu placebo grupā.

Vairogdziedzeri stimulējošā hormona līmeņa paaugstināšanās asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu, “Vairogdziedzeri stimulējošā hormona nomākuma traucējumi/vairogdziedzera disfunkcija”)

Pivotālajā 3. fāzes pētījumā SELECT (skatīt 5.1. apakšpunktu) 88% pacientu sākotnējais TSH līmenis bija zemāks par vai vienāds ar 0,5 mV/l. Pacientiem ar normālu TSH sākotnējā stāvoklī TSH līmeņa paaugstināšanos virs 0,5 mV/l pēc sākotnējā stāvokļa novēroja 57% ar lenvatinibu ārstēto pacientu, salīdzinot ar 14% placebo saņēmušo pacientu.

Caureja (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Pivotālajā 3. fāzes pētījumā SELECT (skatīt 5.1. apakšpunktu) caureju novēroja 67,4% pacientu ar lenvatinibu ārstētajā grupā (9,2% bija ≥ 3. pakāpe) un 16,8% pacientu placebo grupā (nevienam nebija ≥ 3. pakāpe).

Pediatriskā populācija

Klīniskie dati par šo populāciju vēl nav pieejami (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Citas īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Pacientiem ≥ 75 gadu vecumā bija lielāka 3. vai 4. pakāpes hipertensijas, proteinūrijas, samazinātas ēstgribas un dehidratācijas iespējamība.

Dzimums

Sievietēm bija lielāka hipertensijas (tai skaitā 3. vai 4. pakāpes hipertensijas), proteinūrijas un PPE sastopamība, bet vīriešiem bija lielāka samazinātas izsviedes frakcijas, kuņģa-zarnu trakta perforācijas un fistulas veidošanās sastopamība.

Etniskā piederība

Aziātu rases pacientiem bija lielāka perifērās tūskas, hipertensijas, noguruma, PPE, proteinūrijas, trombocitopēnijas un vairogdziedzeri stimulējošā hormona līmeņa paaugstināšanās asinīs sastopamība nekā baltās rases pacientiem.

Sākotnēja hipertensija

Pacientiem ar sākotnēju hipertensiju bija lielāka 3. vai 4. pakāpes hipertensijas, proteinūrijas, caurejas un dehidratācijas sastopamība, un viņiem dehidratācija, hipotensija, plaušu embolija, ļaundabīgs izsvīdums pleirā, priekškambaru fibrilācija un kuņģa-zarnu trakta simptomi (sāpes vēderā, caureja, vemšana) bija smagāki.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar sākotnējiem aknu darbības traucējumiem bija lielāka hipertensijas un PPE, kā arī 3. vai 4. pakāpes hipertensijas, astēnijas, noguruma un hipokalcēmijas sastopamība nekā pacientiem ar normālu aknu darbību.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar sākotnējiem nieru darbības traucējumiem bija lielāka 3. vai 4. pakāpes hipertensijas, proteinūrijas, noguruma, stomatīta, perifēras tūskas, trombocitopēnijas, dehidratācijas, pagarināta QT intervālu elektrokardiogrammā, hipotireozes, hiponatrēmijas, vairogdziedzeri stimulējošā hormona līmeņa paaugstināšanās asinīs un pneimonijas sastopamība nekā pacientiem ar normālu nieru darbību. Šiem pacientiem bija arī lielāka ar nierēm saistītu blakusparādību sastopamība un nosliece uz lielāku aknām saistītu blakusparādību sastopamība.

Pacienti ar ķermeņa masu < 60 kg

Pacientiem ar mazu ķermeņa masu (< 60 kg) bija lielāka PPE, proteinūrijas, 3. vai 4. pakāpes hipokaliēmijas un hiponatriēmijas sastopamība, kā arī nosliece uz lielāku 3. vai 4. pakāpes samazinātas ēstgribas sastopamību.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniski pētītās vislielākās lenvatiniba devas bija 32 mg un 40 mg dienā. Klīniskajos pētījumos zāles nejauši lietotas arī nepareizi – atsevišķas devas bija 40–48 mg. Visbiežāk novērotās zāļu izraisītās nevēlamās blakusparādības pēc šādu devu lietošanas bija hipertensija, slikta dūša, caureja, nogurums, stomatīts, proteinūrija, galvassāpes un PPE saasināšanās. Ziņots arī par lenvatiniba pārdozēšanu, kas saistīta ar vienreizējas devas, kas 6–10 reizes lielāka par ieteicamo, lietošanu. Šajos gadījumos vai nu radās nevēlamās blakusparādības, kas atbilst zināmajam lenvatiniba drošuma profilam (t.i., nieru un sirds mazspēja), vai arī nevēlamās blakusparādības neradās.

Simptomi un ārstēšana

Lenvatiniba pārdozēšanas gadījumā speciāla antidota nav. Ja ir aizdomas par pārdozēšanu, lenvatiniba lietošana jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jānodrošina atbilstoša balstterapija.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināžu inhibitori, ATĶ kods: L01XE29

Lenvatinibs ir multikināžu inhibitors, kuram in vitro un in vivo bija galvenokārt angiogēniskas īpašības, kā arī in vitro modeļos ir novērota tieša audzēja augšanas inhibīcija.

Darbības mehānisms

Lenvatinibs ir receptoru tirozīna kināzes (RTK) inhibitors, kas selektīvi inhibē vaskulārā endotēlija augšanas faktora (vascular endothelial growth factor – VEGF) receptoru VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) un VEGFR3 (FLT4) kināzes aktivitāti, kā arī citas ar proangiogēno un onkogēno ceļu saistītās RTK, piemēram, fibroblastu augšanas faktora (fibroblast growth factor – FGF) receptoru FGFR1, 2, 3 un 4, trombocītu izcelsmes augšanas faktora (platelet derived growth factor – PDGF) receptoru PDGFRα, KIT un RET.

Lai gan pētījumi tieši ar lenvatinibu nav veikti, tiek postulēts, ka hipertensijas attīstības mehānisms tiek mediēts, inhibējot VEGFR2 asinsvadu endotēlija šūnās. Līdzīgi, lai gan tieši pētījumi nav veikti, tiek postulēts, ka proteinūrijas attīstības mehānisms tiek mediēts, samazinot VEGFR1 un VEGFR2 aktivitāti glomerulu podocītos.

Hipotireozes attīstības mehānisms nav pilnība izskaidrots.

Klīniskā efektivitāte

Pret radioaktīvo jodu refraktārs diferencēts vairogdziedzera vēzis

Pētījums SELECT bija daudzcentru, randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums, kurā piedalījās 392 pacienti, kam bija pret radioaktīvo jodu refraktārs diferencēts vairogdziedzera vēzis un kuriem 12 mēnešu laikā (+ 1 mēneša logs) pirms iesaistīšanās pētījumā neatkarīgā, centrālā pārskatā rentgenogrāfiski bija pierādīta slimības progresēšana. Refraktārs pret radioaktīvo jodu bija definēts kā vismaz viens izmērāms bojājums, kad vai nu nenotika joda uzsūkšanās, vai slimība progresēja, neskatoties uz terapiju ar radioaktīvo jodu (RAJ), vai arī RAJ kumulatīvā aktivitāte bija > 600 mCi jeb 22 GBq ar pēdējo devu vismaz 6 mēnešus pirms iesaistīšanās pētījumā. Randomizācija bija stratificēta pēc ģeogrāfiskā reģiona (Eiropa, Ziemeļamerika un pārējie), iepriekšējas VEGF/VEGFR mērķētas terapijas (pacientiem varēja būt bijis 0 vai 1 iepriekšējs VEGF/VEGFR mērķētas terapijas kurss) un vecuma (≤ 65 gadi vai > 65 gadi). Galvenais efektivitātes rezultāta kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (progression-free survival - PFS), ko noteica maskētā neatkarīgā radioloģiskā pārskatā atbilstoši Norobežotu audzēju atbildreakcijas vērtēšanas kritēriju (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours RECIST) 1.1. versijai. Sekundārie efektivitātes rezultātu kritēriji bija vispārējās atbildes reakcijas rādītājs un kopējā dzīvildze. Brīdī, kad apstiprinājās slimības progresēšana, pacienti no placebo grupas varēja izvēlēties turpmāk ārstēties ar lenvatinibu.

Pacientus, kas atbilda kritērijiem dalībai pētījumā, ar atbilstoši RECIST 1.1. versijai izmērāmu slimību attiecībā 2:1 randomizēja lenvatiniba 24 mg vienreiz dienā (n = 261) vai placebo (n = 131) grupā. Sākotnējie demogrāfiskie rādītāji un slimības raksturojums abās terapijas grupās bija līdzsvarots. No 392 randomizētajiem pacientiem 76,3% iepriekš nebija saņēmuši nevienu VEGF/VEGFR mērķētas terapijas kursu, 49,0% bija sievietes, 49,7% bija eiropieši, mediānais vecums bija 63 gadi. Histoloģiski 66,1% bija apstiprināta papillāra vairogdziedzera vēža diagnoze, bet 33,9% bija folikulārs vairogdziedzera vēzis, tai skaitā 14,8% bija Hirtla šūnu, bet 3,8% – gaišo šūnu vēzis. Metastāzes bija 99% pacientu – plaušās 89,3%, limfmezglos 51,5%, kaulos 38,8%, aknās 18,1%, pleirā 16,3% un smadzenēs 4,1%. Lielākajai daļai pacientu funkcionālais stāvoklis atbilstoši ECOG bija 0; 42,1% tas bija 1; 3,9% – virs 1. Mediānā saņemtā RAJ kumulatīvā aktivitāte pirms iesaistīšanās pētījumā bija 350 mCi (12,95 GBq).

Statistiski nozīmīgu PFS pagarināšanos novēroja ar lenvatinibu ārstētajiem pacientiem salīdzinājumā ar placebo saņēmušajiem (p < 0,0001) (skatīt 1. attēlu). Pozitīvo ietekmi uz PFS novēroja apakšgrupās pēc vecuma (līdz vai pēc 65 gadu vecuma), dzimuma, rases, histoloģiskā apakštipa, ģeogrāfiskā reģiona un pacientiem, kas saņēmuši 0 vai 1 iepriekšēju VEGF/VEGFR mērķētas terapijas kursu. Pēc neatkarīgā pārskatā apstiprinātas slimības progresēšanas 109 (83,2%) placebo grupā randomizētie pacienti pēc efektivitātes primārās analīzes tika pārcelti uz atklāto lenvatiniba grupu.

Objektīvās atbildes reakcijas rādītājs (pilnīga atbildes reakcija (complete response – CR) plus daļēja atbildes reakcija (partial response – PR)) atbilstoši neatkarīgam radioloģiskam pārskatam ar lenvatinibu ārstēto grupā (64,8%) bija nozīmīgi (p < 0,0001) lielāks nekā placebo saņēmēju grupā (1,5%). Četri (1,5%) ar lenvatinibu ārstētie pacienti sasniedza CR, 165 pacienti (63,2%) – PR; placebo grupā neviens pacients nesasniedza CR, bet PR sasniedza 2 (1,5%) pacienti.

Mediānais laiks līdz pirmajai devas samazināšanai bija 2,8 mēneši. Mediānais laiks līdz objektīvai atbildes reakcijai bija 2,0 (95% TI: 1,9; 3,5) mēneši; taču no pacientiem, kuriem bija pilnīga vai daļēja atbildes reakcija uz lenvatinibu, 70,4% pacientu atbildes reakcija veidojās līdz 30. dienai, kopš viņi saņēma 24 mg devu.

Kopējās dzīvildzes analīzes jaucējfaktors bija tas, ka placebo saņēmēji, kam apstiprināja slimības progresēšanu, varēja izvēlēties turpmāk atklāti lietot lenvatinibu. Efektivitātes primārās analīzes laikā nebija statistiski nozīmīgas kopējās dzīvildzes atšķirības ārstēšanas grupās (RA = 0,73; 95% TI: 0,50; 1,07, p = 0,1032). Mediānā kopējā dzīvildze (overall survival – OS) pēc terapijas līdzekļa maiņas netika sasniegta ne lenvatiniba grupā, ne placebo grupā.

5. tabula. Efektivitātes rezultāti

 

Lenvatinibs

Placebo

 

(N = 261)

(N = 131)

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS)a

 

 

Progresēšanas gadījumu vai letālu iznākumu skaits

107 (41,0)

113 (86,3)

(%)

 

 

Mediānā PFS mēnešos (95% TI)

18,3 (15,1; NN)

3,6 (2,2; 3,7)

Riska attiecība (99% TI)b,c

0,21 (0,14; 0,31)

p vērtībab

< 0,0001

Pacienti, kuri iepriekš saņēma 0 VEGF/VEGFR

195 (74,7)

104 (79,4)

mērķētu terapijas kursu (%)

 

 

Progresēšanas gadījumu vai letālu iznākumu skaits

Mediānā PFS mēnešos (95% TI)

18,7 (16,4; NN)

3,6 (2,1; 5,3)

Riska attiecība (95% TI)b,c

0,20 (0,14; 0,27)

Pacienti, kuri iepriekš saņēma 1 VEGF/VEGFR

66 (25,3)

27 (20,6)

mērķētu terapijas kursu (%)

 

 

Progresēšanas gadījumu vai letālu iznākumu skaits

Mediānā PFS mēnešos (95% TI)

15,1 (8,8; NN)

3,6 (1,9; 3,7)

Riska attiecība (95% TI)b,c

0,22 (0,12; 0,41)

Objektīvās atbildes reakcijas rādītājsa

 

 

Pacientu, kuriem bija objektīva atbildes reakcija, skaits

169 (64,8)

2 (1,5)

(%)

 

 

(95% TI)

(59,0; 70,5)

(0,0; 3,6)

p vērtībab

< 0,0001

Pilnīgas atbildes reakcijas gadījumu skaits

Daļējas atbildes reakcijas gadījumu skaits

Mediānais laiks līdz objektīvai atbildes reakcijai,d

2,0 (1,9; 3,5)

5,6 (1,8; 9,4)

mēneši (95% TI)

 

 

Atbildes reakcijas ilgums,d mēneši, mediāna (95% TI)

NN (16,8; NN)

NN (NN; NN)

5. tabula. Efektivitātes rezultāti

 

Lenvatinibs

Placebo

 

(N = 261)

(N = 131)

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS)a

 

 

Kopējā dzīvildze (OS)

 

 

Letālu iznākumu skaits (%)

71 (27,2)

47 (35,9)

Mediānā OS mēnešos (95% TI)

NN (22,0; NN)

NN (20,3; NN)

Riska attiecība (95% TI) b, e

0,73 (0,50; 1,07)

p vērtība b, e

0,1032

TI – ticamības intervāls; NN – nav novērtējams; OS – kopējā dzīvildze; PFS – dzīvildze bez slimības progresēšanas; RPSFT – laika līdz neveiksmīgai ārstēšanai rangu saglabājošs strukturālais modelis (rank preserving structural failure time model); VEGF/VEGFR – vaskulārā endotēlija augšanas faktors/vaskulārā endotēlija augšanas faktora receptors (vascular endothelial growth factor/vascular endothelial growth factor receptor).

aNeatkarīgs radioloģisks pārskats.

bStratificēts pēc reģiona (Eiropa, Ziemeļamerika un pārējie), vecuma grupas (≤ 65 gadi, salīdzinot ar > 65 gadi) un iepriekšēja VEGF/VEGFR mērķētas terapijas kursa (0, salīdzinot ar 1).

cAprēķināts pēc Koksa (Cox) proporcionālo risku modeļa.

dAprēķināts ar Kaplana–Meijera (Kaplan–Meier) metodi; 95% TI izveidoja pēc ģeneralizētas Brūkmeijera un Kroulija (Brookmeyer and Crowley) metodes pacientiem ar pilnīgas atbildes reakcijas vai daļējas atbildes reakcijas labāko kopējo atbildes reakciju.

eNekoriģējot atbilstoši ārstēšanas maiņas ietekmei.

1. attēls.

Dzīvildzes bez slimības progresēšanas Kaplana–Meijera līkne

Mediāna (mēneši) (95% TI)

Lenvatinibs

18,3 (15,1; NN)

Placebo

3,6 (2,2; 3,7)

RK (99% TI): 0,21 (0,14; 0,31)

Log rangu tests: p < 0,0001

PFS varbūtība

Riskam pakļauto pacientu skaits:

Laiks (mēneši)

Lenvatinibs

Placebo

TI – ticamības intervāls; NN – nav novērtējams.

QT intervāla pagarināšanās

Pamatojoties uz rezultātiem, ko ieguva rūpīgā QT pētījumā veseliem brīvprātīgajiem, viena 32 mg lenvatiniba deva nepagarināja QT/QTc intervālu, tomēr ar lenvatinibu ārstētiem pacientiem par QT/QTc intervāla pagarināšanos ziņots biežāk nekā placebo saņēmušajiem (skatīt 4.4. un

4.8. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra (EMA) atliek pienākumu iesniegt pētījuma rezultātus lenvatinibam vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās pret radioaktīvo jodu refraktāra diferencēta vairogdziedzera vēža ārstēšanai.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Lenvatiniba farmakokinētiskie rādītāji pētīti veseliem pieaugušajiem, pieaugušajiem ar aknu darbības traucējumiem, nieru darbības traucējumiem un norobežotiem audzējiem.

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas lietošanas lenvatinibs uzsūcas ātri, tmax parasti novēro 1–4 stundas pēc devas lietošanas. Uzturs neietekmē uzsūkšanās apjomu, bet palēnina uzsūkšanās ātrumu. Veseliem cilvēkiem, ja lieto kopā ar uzturu, maksimālā koncentrācija plazmā aizkavējas par 2 stundām. Absolūtā biopieejamība cilvēkam nav noteikta, tomēr masas līdzsvara pētījumā iegūtie dati liecina, ka tā ir 85%. Lietojot iekšķīgi, lenvatiniba biopieejamība suņiem (70,4%) un pērtiķiem (78,4%) bija laba.

Izkliede

In vitro lenvatinibs izteikti saistās ar cilvēka plazmas proteīniem: 98–99% (0,3–30 μg/ml, mesilāts). Šī saistīšanās galvenokārt notiek ar albumīnu, neliela saistīšanās ar α1-skābo glikoproteīnu un

γ globulīnu.

In vitro lenvatiniba koncentrācijas asinīs un plazmā attiecība bija no 0,589 līdz 0,608 (0,1–10 μg/ml, mesilāts).

Lenvatinibs ir P-gp un BCRP substrāts. Lenvatinibs nav OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 vai BSEP substrāts.

Pacientiem pirmās devas mediānais izkliedes šķietamais tilpums (Vz/F) bija diapazonā no 50,5 l līdz 92 l, parasti tas bija konsekvents devu grupās no 3,2 mg līdz 32 mg. Analoģiskais mediānais izkliedes šķietamais tilpums līdzsvara koncentrācijā (Vz/Fss) parasti arī bija konsekvents un bija diapazonā no 43,2 l līdz 121 l.

Biotransformācija

In vitro citohroms P450 3A4 bija dominējošā (> 80%) izoforma, kas iesaistīta P450 mediētā lenvatiniba metabolismā. Taču in vivo dati liecina, ka pa ceļiem bez P450 iesaistes notika nozīmīga daļa lenvatiniba kopējā metabolisma. Tātad in vivo CYP 3A4 induktori un inhibitori ļoti maz ietekmēja lenvatiniba iedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Cilvēka aknu mikrosomās kā galveno metabolītu konstatēja lenvatiniba demetilēto formu (M2). M2’ un M3’ – galvenie metabolīti cilvēka fēcēs – aldehīda oksidāzes iedarbībā veidojās attiecīgi no M2 un lenvatiniba.

Plazmas paraugos, kas ņemti ne vēlāk kā 24 stundas pēc zāļu lietošanas, plazmas radiohromatogrammās lenvatinibs bija 97% no radioaktīvajiem savienojumiem, turpretim M2 metabolīts – papildu 2,5%. Pamatojoties uz AUC(0 – inf) plazmā un asinīs, lenvatinibs bija attiecīgi 60% un 64% no kopējiem radioaktīvajiem savienojumiem.

Dati no masas līdzsvara/ekskrēcijas pētījuma cilvēkiem liecina, ka lenvatinibs plaši metabolizējas cilvēka organismā. Galvenie konstatētie metabolisma ceļi cilvēkam bija oksidācija aldehīda oksidāzes iedarbībā, demetilācija ar CYP3A4, glutationa konjugācija ar O-arila grupas (hlorofenila daļas) elimināciju, kā arī šo ceļu kombinācijas ar tālākām biotransformācijām (piemēram, glikuronidācija, glutationa daļas hidrolīze, cisteīna daļas degradācija un cisteinilglicīna un cisteīna konjugātu

intramolekulāra pārkārtošanās ar sekojošu dimerizāciju). Šie in vivo metabolisma ceļi atbilst datiem, kas iegūti in vitro pētījumos ar cilvēka biomateriāliem.

Transportētāju pētījumi in vitro

Šiem transportētājiem klīniski nozīmīgu inhibīciju izslēdza, pamatojoties uz robežvērtību

IC50 > 50 Cmax,nesasaistīts.

Lenvatinibam bija ļoti maza inhibējoša darbība vai tādas nebija vispār pret P-gp un BCRP mediēto transportējošo darbību. P-gp mRNA ekspresijas indukciju arī nenovēroja.

Lenvatinibam bija ļoti maza inhibējoša ietekme uz OATP1B3 vai tādas nebija vispār. Cilvēka aknu citosolā lenvatinibs neinhibēja aldehīda oksidāzes darbību.

Eliminācija

Pēc Cmax sasniegšanas koncentrācija plazmā samazinās bieksponenciāli. Lenvatiniba vidējais terminālais eksponenciālais eliminācijas pusperiods ir apmēram 28 stundas.

Pēc radioaktīvi iezīmēta lenvatiniba lietošanas 6 pacientiem ar norobežotiem audzējiem apmēram divas trešdaļas un viena ceturtdaļa radioaktīvi iezīmētās vielas tika izvadīta attiecīgi ar fēcēm un urīnu. M3 metabolīts bija dominējošā noteiktā viela ekskrētā (~17% devas), kam sekoja M2’ (~ 11% devas) un M2 (~4,4% devas).

Linearitāte/nelinearitāte

Devas proporcionalitāte un uzkrāšanās

Pacientiem ar norobežotiem audzējiem, kas saņēma vienu un vairākas lenvatiniba devas vienreiz dienā, lenvatiniba iedarbība (Cmax un AUC) pastiprinājās tieši proporcionāli lietotajai devai diapazonā no 3,2 līdz 32 mg vienreiz dienā.

Lenvatiniba uzkrāšanās līdzsvara koncentrācijā ir ļoti maza. Šajā diapazonā mediānais uzkrāšanās indekss (Rac) bija no 0,96 (20 mg) līdz 1,54 (6,4 mg).

Īpašas pacientu grupas

Aknu darbības traucējumi

Lenvatiniba farmakokinētiku pēc vienas 10 mg devas novērtēja 6 pacientiem, katram bija viegli un vidēji smagi aknu (attiecīgi Child–Pugh A pakāpes un Child–Pugh B pakāpes) darbības traucējumi. 5 mg devu novērtēja 6 pacientiem ar smagiem (Child–Pugh C pakāpes) aknu darbības traucējumiem. Astoņi veseli, demogrāfiski atbilstoši cilvēki bija kā kontroles, viņi saņēma 10 mg devu. Mediānais eliminācijas pusperiods bija salīdzināms pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem, kā arī pacientiem ar normālu aknu darbību, tas bija no 26 stundām līdz

31 stundai. Ar urīnu izvadītās lenvatiniba devas procentuālais īpatsvars bija neliels visās paraugkopās (< 2,16% visās ārstēšanas paraugkopās).

Lenvatiniba iedarbība, pamatojoties uz devai koriģētiem AUC0-t un AUC0-inf datiem, bija 119%, 107% un 180% no normālās pacientiem attiecīgi ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem. Nav zināms, vai pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ir izmainīta saistīšanās ar plazmas proteīniem. Ieteikumus par devām skatīt 4.2. apakšpunktā.

Nieru darbības traucējumi

Lenvatiniba farmakokinētiku pēc vienas 24 mg devas novērtēja 6 pacientiem, katram bija viegli, vidēji smagi un smagi nieru darbības traucējumi, to salīdzināja ar farmakokinētiku 8 veseliem, demogrāfiski atbilstošiem cilvēkiem. Pacientus ar terminālu nieru mazspēju nepētīja.

Lenvatiniba iedarbība, pamatojoties uz AUC0-inf datiem, pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem bija attiecīgi 101%, 90% un 122% salīdzinājumā ar pacientiem ar normālu nieru darbību. Nav zināms, vai pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ir izmainīta saistīšanās ar plazmas proteīniem. Ieteikumus par devām skatīt 4.2. apakšpunktā.

Vecums, dzimums, ķermeņa masa, rase

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi pacientiem, kas saņēma līdz 24 mg lenvatiniba vienreiz dienā, vecums, dzimums, ķermeņa masa, rase (japāņu, salīdzinot ar pārējām, baltā rase, salīdzinot ar pārējām) klīrensu būtiski neietekmēja (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Pediatriskie pacienti nav pētīti.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos (līdz 39 nedēļām) lenvatinibs izraisīja toksikoloģiskas izmaiņas dažādos orgānos un audos, kas bija saistītas ar lenvatiniba paredzēto farmakoloģisko iedarbību, proti, glomerulopātiju, sēklinieku hipocelularitāti, olnīcu folikulu atrēziju, izmaiņas kuņģa-zarnu traktā, izmaiņas kaulos, izmaiņas virsnieru dziedzeros (žurkām un suņiem), kā arī artēriju (artēriju fibrinoīdu nekrozi, mediālu deģenerāciju vai asiņošanu) bojājumus žurkām, suņiem un garastes makakiem. Žurkām, suņiem un pērtiķiem novēroja arī ar hepatotoksicitātes pazīmēm saistītu transamināžu līmeņa paaugstināšanos. Toksikoloģisko izmaiņu atgriezeniskumu novēroja 4 nedēļu atveseļošanās perioda beigās visām pētītajām dzīvnieku sugām.

Genotoksicitāte

Lenvatinibs nebija genotoksisks.

Lenvatiniba kancerogenitātes pētījumi nav veikti.

Reproduktīvā un attīstības toksicitāte

Speciāli pētījumi ar dzīvniekiem, lai novērtētu lenvatiniba ietekmi uz fertilitāti, nav veikti. Taču atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar dzīvniekiem novēroja sēklinieku (sēklvadu epitēlija hipocelularitāti) un olnīcu (folikulu atrēziju) izmaiņas tādas iedarbības gadījumā, kas 11–15 reizes (žurkām) vai 0,6–7 reizes (pērtiķiem) pārsniedza klīniskajā praksē sagaidāmo iedarbību (pamatojoties uz AUC), lietojot maksimālo cilvēkam panesamo devu. 4 nedēļu atveseļošanās perioda beigās šīs atrades bija atgriezeniskas.

Lietojot lenvatinibu organoģenēzes laikā, žurkām novēroja embrioletalitāti un teratogenitāti (augļa ārējas un skeleta anomālijas), ja iedarbība bija mazāka nekā klīniskajā praksē sagaidāmā iedarbība (pamatojoties uz AUC), lietojot maksimālo cilvēkam panesamo devu, bet trušiem (augļa ārējas, viscerālas vai skeleta anomālijas) – pamatojoties uz ķermeņa virsmas laukumu; mg/m2, lietojot maksimālo cilvēkam panesamo devu. Šīs atrades liecina, ka lenvatinibam ir teratogēna iedarbība, kas, iespējams, ir saistīta ar lenvatiniba kā antiangiogēna līdzekļa farmakoloģisko darbību.

Lenvatinibs un tā metabolīti izdalās žurku pienā.

Jaunu dzīvnieku toksicitātes pētījumi

Mirstība bija devu ierobežojošās toksicitātes izpausme jaunām žurkām, kurām devas sāka lietot

7. postnatālajā dienā (PND) vai 21. PND, un to novēroja, ja iedarbība bija 125 vai 12 reizes mazāka nekā iedarbība, kuras gadījumā novēroja mirstību pieaugušām žurkām, kas liecina par jutīguma pret toksicitāti palielināšanos līdz ar vecumu. Tādēļ mirstība var būt saistīta ar primāru divpadsmitpirkstu zarnas bojājumu izraisītām komplikācijām, ar iespējamu papildietekmi, ko nodrošina papildu toksiskā iedarbība uz nenobriedušiem mērķorgāniem.

Lenvatiniba toksicitātes bija izteiktāka jaunākām žurkām (devas sāka lietot 7. PND) nekā tām, kurām devas sāka lietot 21. PND, bet mirstību un dažas toksicitātes izpausmes jaunajām žurkām, kas saņēma 10 mg/kg, novēroja agrāk nekā pieaugušām žurkām, kas saņēma tāda paša līmeņa devu. Jaunām žurkām novēroja arī augšanas aizturi, fiziskās attīstības sekundāru aizkavi un bojājumus, kas saistīti ar farmakoloģisko iedarbību (priekšzobi, augšstilbs (kaula epifizeālā augšanas plātnīte), nieres, virsnieru dziedzeri un divpadsmitpirkstu zarna).

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Kalcija karbonāts

Mannīts

Mikrokristāliskā celuloze

Hidroksipropilceluloze

Mazaizvietota hidroksipropilceluloze

Talks

Kapsulas apvalks

Hipromeloze

Titāna dioksīds (E171)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Drukas tinte Šellaka

Melnais dzelzs oksīds (E172) Kālija hidroksīds Propilēnglikols

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālajā blisteriepakojumā. Sargāt no mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Poliamīda/alumīnija/PVH/alumīnija blisteri ar 10 kapsulām. Katra kastīte satur 30 kapsulas.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Aprūpētāji nedrīkst atvērt kapsulu, lai izvairītos no kapsulas satura atkārtotas iedarbības.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Eisai Europe Ltd.

European Knowledge Centre

Mosquito Way

Hatfield

Herts AL10 9SN

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/15/1002/001

EU/1/15/1002/002

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 2015. gada 28. maijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas