Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Mycamine (micafungin) – Zāļu apraksts - J02AX05

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsMycamine
ATĶ kodsJ02AX05
Vielamicafungin
RažotājsAstellas Pharma Europe B.V.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Mycamine 50 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs flakons satur 50 mg mikafungīna (Micafunginum) (nātrija sāls veidā).

Pēc izšķīdināšanas katrs ml satur 10 mg mikafungīna (nātrija sāls veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai.

Balts, kompakts pulveris.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Mycamine ir indicēts:

Pieaugušie, pusaudži vecāki par 16 gadiem un gados vecāki cilvēki:

-invazīvas kandidozes ārstēšanai;

-barības vada kandidozes ārstēšanai pacientiem, kam piemērota intravenoza terapija;

-Candida infekcijas profilaksei 10 dienas vai ilgāk pacientiem pēc alogēnas asinsrades cilmes šūnu transplantācijas vai pacientiem, kuriem paredzama neitropēnijas rašanās (absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits < 500 šūnām/µl).

Bērni (ieskaitot jaundzimušos) un pusaudži līdz 16 gadiem:

-invazīvas kandidozes ārstēšanai;

-Candida infekcijas profilaksei 10 dienas vai ilgāk pacientiem pēc alogēnas asinsrades cilmes šūnu transplantācijas vai pacientiem, kuriem paredzama neitropēnijas rašanās (absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits < 500 šūnām/µl).

Pieņemot lēmumu par Mycamine lietošanu, jāņem vērā iespējamais aknu audzēju attīstības risks (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tādēļ Mycamine jālieto tikai gadījumos, kad citu pretsēnīšu līdzekļu lietošana nav piemērota.

4.2.Devas un lietošanas veids

Jāievēro oficiālās/nacionālās vadlīnijas par atbilstošu pretsēnīšu līdzekļu lietošanu.

Terapija ar Mycamine jāuzsāk ārstam ar pieredzi sēnīšu infekciju ārstēšanā.

Lai izolētu un identificētu izraisītāju organismu(-s), pirms terapijas uzsākšanas jāpaņem sēnīšu uzsējumu paraugi un paraugi citu attiecīgo laboratorijas analīžu veikšanai (tostarp histopatoloģijas analīzēm). Terapiju var uzsākt pirms zināmi sēnīšu uzsējumu paraugu un citu laboratorijas analīžu rezultāti. Tomēr, tiklīdz rezultāti ir pieejami, pretsēnīšu terapija attiecīgi jāpielāgo.

Devas

Mycamine devu režīms ir atkarīgs no pacienta ķermeņa svara, kā norādīts turpmāk sniegtajās tabulās:

Lietošana pieaugušiem, pusaudžiem no 16 gadu vecuma un gados vecākiem cilvēkiem

Indikācija

 

 

 

Ķermeņa svars > 40 kg

Ķermeņa svars ≤ 40 kg

Invazīvas kandidozes terapija

100 mg/dienā*

2 mg/kg/dienā*

Barības vada kandidozes terapija

150 mg/dienā

3 mg/kg/dienā

Candida infekcijas profilakse

50 mg/dienā

1 mg/kg/dienā

*Ja pacienta atbildes reakcija nav adekvāta, piem., sēnītes joprojām konstatējamas uzsējumā vai klīniskais stāvoklis neuzlabojas, devu var palielināt līdz 200 mg/dienā pacientiem, kuru svars > 40 kg vai līdz 4 mg/kg/dienā pacientiem,

kuru svars ≤ 40 kg.

Terapijas ilgums

Invazīva kandidoze: Candida infekcijas terapija jāturpina vismaz 14 dienas. Pretsēnīšu terapija jāturpina vismaz vienu nedēļu pēc tam, kad divas reizes pēc kārtas iegūti negatīvi asins uzsējumu rezultāti, un pēc infekcijas klīnisko pazīmju un simptomu izzušanas.

Barības vada kandidoze: barības vada kandidozes terapijai Mycamine jāievada vismaz vienu nedēļu pēc infekcijas klīnisko pazīmju un simptomu izzušanas.

Candida infekcijas profilakse: Candida infekcijas profilaksei Mycamine jāievada vismaz vienu nedēļu pēc neitrofīlo leikocītu skaita atjaunošanās.

Lietošana bērniem no 4 mēnešu vecuma un pusaudžiem līdz 16 gadiem

Indikācija

 

 

 

Ķermeņa svars > 40 kg

Ķermeņa svars ≤ 40 kg

Invazīvas kandidozes terapija

100 mg/dienā*

2 mg/kg/dienā*

Candida infekcijas profilakse

50 mg/dienā

1 mg/kg/dienā

*Ja pacienta atbildes reakcija nav adekvāta, piem., sēnītes joprojām konstatējamas uzsējumā vai klīniskais stāvoklis neuzlabojas, devu var palielināt līdz 200 mg/dienā pacientiem ar ķermeņa svaru > 40 kg vai 4 mg/kg/dienā

pacientiem ar ķermeņa svaru ≤ 40 kg.

Lietošana bērniem (ieskaitot jaundzimušos) līdz 4 mēnešu vecumam

Indikācija

 

Invazīvas kandidozes terapija

4-10 mg/kg/dienā*

Candida infekcijas profilakse

2 mg/kg/dienā

*Lietojot mikafungīna 4 mg/kg devu bērniem jaunākiem par 4 mēnešiem, zāļu iedarbība ir sasniedzama aptuveni, kā pieaugušajam saņemot 100 mg/dienā invazīvas kandidozes ārstēšanai. Ja ir aizdomas par centrālās nervu sistēmas (CNS) infekciju, jālieto augstākas devas (piem., 10 mg/kg), no devas atkarīga mikafungīna penetrācijas centrālajā nervu sistēmā dēļ (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Drošums un efektivitāte, lietojot bērniem (ieskaitot jaundzimušos) jaunākiem par 4 mēnešiem 4 un 10 mg/kg devas invazīvas kandidozes ārstēšanai ar CNS iesaistīšanos, kontrolētos klīniskos pētījumos netika pietiekami pētīti.

Terapijas ilgums

Invazīva kandidoze: Candida infekcijas terapija jāturpina vismaz 14 dienas. Pretsēnīšu terapija jāturpina vismaz vienu nedēļu pēc tam, kad divas reizes pēc kārtas iegūti negatīvi asins uzsējumu rezultāti, un pēc infekcijas klīnisko pazīmju un simptomu izzušanas.

Candida infekcijas profilakse: Candida infekcijas profilaksei Mycamine jāordinē vismaz vienu nedēļu pēc neitrofīlo leikocītu skaita atjaunošanās. Pieredze par Mycamine lietošanu pacientiem, kas jaunāki par 2 gadiem, ir ierobežota.

Dzimums/rase

Nav nepieciešama devas pielāgošana rases vai dzimuma dēļ (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 5.2. apakšpunktu) devas pielāgošana nav nepieciešama. Šobrīd nav pieejami pietiekami dati par Mycamine lietošanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, tāpēc šiem pacientiem tā lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Pēc izšķīdināšanas un atšķaidīšanas, šķīdums jāievada intravenozas infūzijas veidā apmēram 1 stundas laikā. Ja ievadīšana notiek ātrākas infūzijas veidā, biežāk var rasties histamīna mediētas reakcijas. Izšķīdināšanas norādījumus skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, citiem ehinokandīniem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Iedarbība uz aknām:

pēc 3 mēnešu ilgas vai ilgākas terapijas žurkām tika novērota izmainītu hepatocītu perēkļu (FAH) un aknu šūnu audzēju veidošanās. Iespējamā audzēja attīstības robežvērtība žurkām ir aptuveni klīniskās iedarbības diapazonā. Šo rezultātu nozīmīgumu nevar ignorēt, izmantojot preparātu cilvēkiem paredzētajā terapijā. Mikafungīna terapijas laikā jāveic rūpīga aknu funkciju rādītāju novērošana. Lai mazinātu adaptīvas reģenerācijas risku un iespējamu turpmāku aknu audzēju veidošanos, ieteicama priekšlaicīga zāļu lietošanas pārtraukšana, ja pastāvīgi novērojams ievērojami paaugstināts AlAT/AsAT līmenis.

Mikafungīna terapija jāizmanto, pamatojoties uz rūpīgu riska/ieguvuma izvērtējumu, sevišķi tas attiecas uz pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem vai hroniskām aknu slimībām, kas pazīstamas kā pirmsvēža stāvokļi, piemēram, progresējoša aknu fibroze, ciroze, vīrusu hepatīts, jaundzimušo aknu slimības vai iedzimti enzīmu defekti, kā arī pacientiem, kas vienlaicīgi saņem terapiju, kas ietver hepatotoksisku un/vai genotoksisku iedarbību.

Mikafungīna terapija bija saistīta ar ievērojamiem aknu funkciju bojājumiem (paaugstināts AlAT, AsAT līmenis vai kopējais bilirubīna līmenis, kas vairāk kā 3 reizes pārsniedz normas augšējo robežu) gan veselu brīvprātīgo, gan pacientu vidū. Ir ziņots par vairākiem pacientiem, kuriem radās smagi aknu darbības traucējumi, hepatīts vai aknu mazspēja, ieskaitot letālus gadījumus. Bērni jaunāki par 1 gadu var būt lielākā mērā pakļauti aknu bojājuma rašanās riskam (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Anafilaktiskas reakcijas

Mikafungīna ievadīšanas laikā var rasties anafilaktiskas/anafilaktoīdas reakcijas, ieskaitot šoku. Ja rodas šādas reakcijas, mikafungīna infūzija jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša ārstēšana.

Ādas reakcijas

Ziņots par eksfoliatīvām ādas reakcijām, piemēram, Stīvensa-Džonsona sindromu un toksisku epidermas nekrolīzi. Ja pacientiem rodas izsitumi, tie rūpīgi jāuzrauga un, ja bojājumi progresē, jāpārtrauc mikafungīna lietošana.

Hemolīze

Retos gadījumos saņemti ziņojumi par hemolīzes gadījumiem, ieskaitot akūtu intravaskulāru hemolīzi vai hemolītisko anēmiju, mikafungīna lietošanas laikā. Pacienti, kuriem mikafungīna lietošanas laikā ir klīniski vai laboratoriski pierādīta hemolīze, rūpīgi jānovēro attiecībā uz šo stāvokļu pasliktināšanos, kā arī jānovērtē mikafungīna terapijas turpināšanas riska/ieguvuma attiecība.

Iedarbība uz nierēm

Mikafungīns var izraisīt nieru darbības traucējumus, nieru mazspēju un patoloģiskas izmaiņas nieru funkciju rādītājos. Pacienti rūpīgi jānovēro attiecībā uz nieru darbības pasliktināšanos.

Mijiedarbība ar citām zālēm

Mikafungīna un amfotericīna B dezoksiholāta vienlaikus lietošana pieļaujama, ja vēlamais rezultāts attaisno riskus, rūpīgi uzraugot amfotericīna B dezoksiholāta toksicitāti (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri vienlaikus saņem sirolimu, nifedipīnu vai itrakonazolu un Mycamine, jākontrolē sirolima, nifedipīna vai itrakonazola toksicitāte, un, ja nepieciešams, jāsamazina sirolima, nifedipīna vai itrakonazola deva (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Dažas blakusparādības pediatrijas pacientiem sastopamas biežāk nekā pieaugušajiem pacientiem (skatīt

4.8. apakšpunktu).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mikafungīnam un zālēm, kas metabolizējas ar CYP3A starpniecību, ir zems mijiedarbības potenciāls.

Lai izvērtētu mikafungīna un mikofenolāta mofetila, ciklosporīna, takrolima, prednizolona, sirolima, nifedipīna, flukonazola, ritonavīra, rifampicīna, itrakonazola, vorikonazola un amfotericīna B mijiedarbības potenciālu, tika veikti zāļu mijiedarbības pētījumi, iesaistot veselus brīvprātīgos. Šajos pētījumos netika konstatēti pierādījumi mikafungīna farmakokinētikas izmaiņām. Lietojot šīs zāles vienlaicīgi, nav nepieciešams pielāgot mikafungīna devu. Lietojot vienlaikus ar mikafungīnu, nedaudz paaugstinājās itrakonazola, sirolima un nifedipīna (par 22%, 21% un attiecīgi 18%) iedarbība (AUC).

Mikafungīna un amfotericīna B dezoksiholāta vienlaikus lietošana ir saistīta ar amfotericīna B dezoksiholāta iedarbības palielinājumu par 30%. Tā kā tam ir liela klīniskā nozīme, šī vienlaikus lietošana pieļaujama, ja vēlamais rezultāts attaisno riskus, rūpīgi uzraugot amfotericīna B dezoksiholāta toksicitāti (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri vienlaikus saņem sirolimu, nifedipīnu vai itrakonazolu un Mycamine, jākontrolē sirolima, nifedipīna vai itrakonazola toksicitāte, un, ja nepieciešams, jāsamazina sirolima, nifedipīna vai itrakonazola deva (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par mikafungīna lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka mikafungīns šķērso placentāro barjeru, kā arī pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms.

Mycamine grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai mikafungīns izdalās cilvēka pienā. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par mikafungīna izdalīšanos pienā. Lēmums turpināt/pārtraukt zīdīšanu vai turpināt/pārtraukt terapiju ar Mycamine, jāpieņem izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no Mycamine terapijas sievietei.

Fertilitāte

Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda toksisku iedarbību uz sēkliniekiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Mikafungīns var ietekmēt vīriešu auglību.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, nav veikti. Tomēr iespējamas blakusparādības, kas var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Kopsavilkums par drošuma īpašībām

Mikafungīna drošības profila pamatā ir dati, kas iegūti, ārstējot klīnisko pētījumu ietvaros 3028 pacientus ar mikafungīnu: 2002 pacientiem bija Candida izraisīta infekcija (ieskaitot kandidēmiju, invazīvu kandidozi un barības vada kandidozi), 375 pacientiem bija aspergiloze (primāri refraktāra infekcija) un 651 pacientam bija nepieciešama sistēmiskas sēnīšu infekcijas profilakse.

Pacienti, kas klīnisko pētījumu ietvaros tika ārstēti ar mikafungīnu, pārstāv kritiski slimu pacientu populāciju, kam bija nepieciešama dažādu medicīnisko preparātu lietošana, tai skaitā pretaudzēju ķīmijterapija, spēcīgi sistēmiski imūnsupresīvi līdzekļi un plaša spektra antibiotikas. Šiem pacientiem bija dažādas kompleksas blakus saslimšanas, piemēram, ļaundabīgas hematoloģiskas saslimšanas un HIV infekcija, vai transplantāta recipienti, un/vai intensīvās terapijas nodaļas pacienti. Mikafungīnu profilaktiski saņēma pacienti pēc asinsrades cilmes šūnu transplantācijas (ACŠT), kuriem bija paaugstināts sēnīšu infekcijas risks.

Kopumā nevēlamas blakusparādības bija 32,2% pacientu. Visbiežāk ziņoja par tādām blakusparādībām kā slikta dūša (2,8%), paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs (2,7%), flebīts (2,5%, galvenokārt HIV inficētiem pacientiem ar katetru perifēros asinsvados), vemšana (2,5%) un paaugstināts aspartātaminotransferāzes līmenis (2,3%). Analizējot drošības datus atbilstoši dzimumam vai rasei, klīniski nozīmīgas atšķirības nekonstatēja.

Blakusparādību saraksts tabulas veidā

Tabulā zemāk nevēlamās blakusparādības uzskaitītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazināšanās secībā.

Orgānu sistēmas

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināmi

klasifikācija

(≥1/100 līdz <1/10)

(≥1/1 000 līdz

(≥1/10 000

(nevar noteikt

 

 

<1/100)

līdz <1/1 000)

pēc

 

 

 

 

pieejamiem

 

 

 

 

datiem)

Orgānu sistēmas

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināmi

klasifikācija

(≥1/100 līdz <1/10)

(≥1/1 000 līdz

(≥1/10 000

(nevar noteikt

 

 

<1/100)

līdz <1/1 000)

pēc

 

 

 

 

pieejamiem

 

 

 

 

datiem)

Asins un

leikopēnija,

pancitopēnija,

hemolītiskā

izkaisītā

limfātiskās

neitropēnija,

trombocitopēnija,

anēmija,

intravaskulārā

sistēmas

anēmija

ezinofīlija,

hemolīze

koagulācija

traucējumi

 

hipoalbuminēmija

(skatīt 4.4.

 

 

 

 

apakšpunktu)

 

Imūnās sistēmas

 

anafilaktiska/

 

 

traucējumi

 

anafilaktoīda reakcija

 

 

 

 

(skatīt 4.4.

 

 

 

 

apakšpunktu),

 

 

 

 

paaugstināta jutība

 

 

Endokrīnās

 

hiperhidroze

 

 

sistēmas

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Vielmaiņas un

hipokaliēmija,

hiponātriēmija,

 

 

uztures

hipomagniēmija,

hiperkaliēmija,

 

 

traucējumi

hipokalciēmija

hipofosfatēmija,

 

 

 

 

anoreksija

 

 

Psihiskie

 

bezmiegs,

 

 

traucējumi

 

nemiers,

 

 

 

 

apjukums

 

 

Nervu sistēmas

galvassāpes

miegainība,

 

 

traucējumi

 

trīce,

 

 

 

 

reibonis,

 

 

 

 

garšas sajutas

 

 

 

 

traucējumi

 

 

Sirds funkcijas

 

tahikardija,

 

 

traucējumi

 

paātrināta

 

 

 

 

sirdsdarbība,

 

 

 

 

bradikardija

 

 

Asinsvadu

flebīts

hipotensija,

 

šoks

sistēmas

 

hipertensija,

 

 

traucējumi

 

ādas piesarkums

 

 

Elpošanas

 

aizdusa

 

 

sistēmas

 

 

 

 

traucējumi, krūšu

 

 

 

 

kurvja un videnes

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

slikta dūša,

dispepsija,

 

 

trakta traucējumi

vemšana,

aizcietējumi

 

 

 

caureja,

 

 

 

 

sāpes vēderā

 

 

 

Orgānu sistēmas

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināmi

klasifikācija

(≥1/100 līdz <1/10)

(≥1/1 000 līdz

(≥1/10 000

(nevar noteikt

 

 

<1/100)

līdz <1/1 000)

pēc

 

 

 

 

pieejamiem

 

 

 

 

datiem)

Aknu un/vai žults

paaugstināts sārmainās

aknu mazspēja (skatīt

 

aknu šūnu

izvades sistēmas

fosfatāzes līmenis

4.4. apakšpunktu),

 

bojājums,

traucējumi

asinīs,

paaugstināts gamma-

 

ieskaitot

 

paaugstināts

glutamiltransferāzes

 

letālus

 

aspartātamino-

līmenis,

 

gadījumus

 

transferāzes līmenis,

dzelte,

 

(skatīt 4.4.

 

paaugstināts

holestāze,

 

apakšpunktu)

 

alanīnamino-

hepatomegālija,

 

 

 

transferāzes līmenis,

hepatīts

 

 

 

paaugstināts bilirubīna

 

 

 

 

līmenis asinīs

 

 

 

 

(ieskaitot

 

 

 

 

hiperbilirubīnēmiju),

 

 

 

 

novirzes no normas

 

 

 

 

aknu funkciju testu

 

 

 

 

rādītājos

 

 

 

Ādas un zemādas

izsitumi

nātrene,

 

toksiski

audu bojājumi

 

nieze,

 

izsitumi uz

 

 

eritēma

 

ādas,

 

 

 

 

daudzformu

 

 

 

 

eritēma,

 

 

 

 

Stīvensa-

 

 

 

 

Džonsona

 

 

 

 

sindroms,

 

 

 

 

toksiska

 

 

 

 

epidermas

 

 

 

 

nekrolīze

 

 

 

 

(skatīt 4.4.

 

 

 

 

apakšpunktu)

Nieru un

 

paaugstināts

 

nieru darbības

urīnizvades

 

kreatinīna līmenis

 

traucējumi

sistēmas

 

asinīs,

 

(skatīt 4.4.

traucējumi

 

paaugstināts

 

apakšpunktu),

 

 

urīnvielas līmenis

 

akūta nieru

 

 

asinīs,

 

mazspēja

 

 

nieru mazspējas

 

 

 

 

saasināšanās

 

 

Vispārēji

drudzis,

tromboze injekcijas

 

 

traucējumi un

krampji

vietā,

 

 

reakcijas

 

iekaisums infūzijas

 

 

ievadīšanas vietā

 

vietā,

 

 

 

 

sāpes injekcijas

 

 

 

 

vietā,

 

 

 

 

perifēra tūska

 

 

Izmeklējumi

 

paaugstināts

 

 

 

 

laktātdehidrogenāzes

 

 

 

 

līmenis asinīs

 

 

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Iespējamie alerģijai līdzīgie simptomi

Klīnisko pētījumu laikā ziņots par tādiem simptomiem kā izsitumi un drudzis. Vairums gadījumu bija vieglas vai vidēji smagas pakāpes, terapija nebija jāpārtrauc. Mikafungīna terapijas laikā retāk saņemti ziņojumi par smagām reakcijām (piemēram, anafilaktoīda reakcijām 0,2%, 6/3028), turklāt šādas reakcijas novērotas vienīgi pacientiem ar citām smagām blakus saslimšanām (piemēram, progresējošu AIDS, ļaundabīgiem audzējiem), kad vienlaikus bija nepieciešams lietot vairākas zāles.

Nelabvēlīgas ar aknām saistītas blakusparādības

Kopējais ar aknām saistīto blakusparādību sastopamības rādītājs pacientiem, kuri klīniskajos pētījumos saņēma ārstēšanu ar mikafungīnu, bija 8,6% (260/3028). Vairums ar aknām saistīto blakusparādību bija vieglas un vidēji smagas pakāpes. Visbiežāk novēroja SF (sārmainās fosfatāzes) (2,7%), AsAT (2,3%), AlAT (2,0%), Bi (asins bilirubīna) (1,6%) līmeņa paaugstināšanos, novirzes no normas aknu funkcijas rādītājos (1,5%). Dažiem pacientiem (1,1%; 0,4% nopietnas blakusparādības) terapija tiek pārtraukta aknu darbības traucējumu dēļ. Retāk novēroja smagu aknu disfunkciju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Reakcijas ievadīšanas vietā

Neviena no reakcijām zāļu ievadīšanas vietā nebija par cēloni zāļu lietošanas pārtraukšanai.

Pediatriskā populācija

Dažas blakusparādības (uzskaitītas tabulā zemāk) pediatrijas pacientiem tika novērotas biežāk nekā pieaugušajiem pacientiem. Turklāt pediatrijas pacientiem jaunākiem par 1 gadu apmēram divas reizes biežāk nekā vecākiem bērniem novēroja AlAT, AsAT un SF līmeņa paaugstināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu). Visticamāk, ka šo atšķirību cēlonis bija atšķirīgas blakus saslimšanas, salīdzinot ar klīniskajos pētījumos novērotajiem pieaugušajiem vai vecākiem pediatrijas pacientiem. Uzsākot piedalīšanos pētījumā, to pediatrijas pacientu procents, kam bija neitropēnija, vairākkārt pārsniedza pieaugušo pacientu procentuālo attiecību (40,2% bērnu un attiecīgi 7,3% pieaugušo), kā arī to, kam bija veikta alogēna asinsrades cilmes šūnu transplantācija (29,4% un 13,4% attiecīgi) un to, kuriem bija ļaundabīgas hematoloģiskas saslimšanas (29,1% un 8,7% attiecīgi).

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi biežitrombocitopēnija

Sirds funkcijas traucējumi biežitahikardija

Asinsvadu sistēmas traucējumi

bieži

hipertensija, hipotensija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

bieži

hiperbilirubīnēmija, hepatomegālija

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

bieži

akūta nieru mazspēja, paaugstināts urīnvielas līmenis asinīs

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskos pētījumos pieaugušiem ievadīja atkārtotas dienas devas līdz 8 mg/kg (maksimālā kopējā deva 896 mg); devu ierobežojošu toksicitāti nekonstatēja. Saņemts viens spontāns ziņojums par 16 mg/kg/dienā devas lietošanu jaundzimušajam. Šīs augstās devas lietošanas laikā blakusparādības nekonstatēja.

Nav pieredzes mikafungīna pārdozēšanas gadījumos. Pārdozēšanas gadījumā jāveic vispārēji atbalsta pasākumi un jāordinē simptomātiska terapija. Mikafungīnam raksturīga izteikta saistīšanās ar olbaltumvielām un to nevar izvadīt ar dialīzes palīdzību.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretsēnīšu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, citi pretsēnīšu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, ATĶ kods: J02AX05

Darbības mehānisms

Mikafungīns nekonkurējoši inhibē 1,3-β-D-glikāna sintēzi, kas ir būtiska sēnīšu šūnu apvalka sastāvdaļa.

1,3-β-D-glikāns nav sastopams zīdītāju šūnās.

Mikafungīnam piemīt fungicīda iedarbība pret vairumu Candida sugu, un tas inhibē galvenokārt aktīvi augošas Aspergillus ģints sēnīšu micēlija hifas.

PK/PD mijiedarbība

Kandidozes dzīvnieku modeļos novēroja korelāciju starp mikafungīna minimālās inhibējošās koncentrācijas (AUC/MIK) iedarbību un efektivitāti, kas definēta kā attiecība nepieciešama, lai novērstu sēnīšu progresīvu augšanu. Šajā modelī, ~2400 un ~1300 attiecība bija nepieciešama C.albicans un C.glabrata sēnīšu sugām, attiecīgi. Mycamine ieteicamās terapeitiskās devās, šos rādītājus var sasniegt no Candida spp. savvaļas tipa (wt) tīrkultūras izolātiem.

Rezistences mehānismi

Tāpat kā visu pretmikrobu līdzekļu gadījumos, ziņots par pazeminātas jutības un rezistences gadījumiem, nevar izslēgt arī krusteniskās rezistences rašanos ar citiem ehinokandīniem. Pazemināts jutīgums pret ehinokandīniem saistīts ar mutācijām Fks 1 un Fks 2 gēnos, kas kodē galveno glikāna sintāzes apakšvienību.

Robežkoncentrācijas

Eiropas Pretmikrobu Jutības Testēšanas Komitejas (EUCAST) robežkoncentrācijas

Candida sugas

MIK robežkoncentrācija (mg/l)

 

 

≤S (jutīgs)

 

>R (rezistents)

Candida albicans

0,016

 

0,016

Candida glabrata

0,03

 

0,03

Candida parapsilosis

0,002

 

Candida tropicalis 1

Dati nav pietiekami

 

Candida krusei1

Dati nav pietiekami

 

Candida guilliermondii1

Dati nav pietiekami

 

Other Candida spp.

Dati nav pietiekami

 

Minimālās Inhibējošās Koncentrācijas (MIK) attiecībā pret C. tropicalis sugu uz 1-2 divkārtējiem atšķaidīšanas soļiem ir lielākas nekā pret C. albicans un C. glabrata sugām. Klīniskajā pētījumā veiksmīgais iznākums bija skaitliski nedaudz zemāk attiecībā pret C. tropicalis nekā pret C. albicans, lietojot abas devas (100 un 150 mg dienā). Tomēr šī starpība nebija būtiska un izskaidrot, vai tā atspoguļo

svarīgas klīniskās atšķirības, nav iespējams. MIKs attiecībā pret C. krusei aptuveni uz trim divkārtējiem atšķaidīšanas soļiem ir augstākas nekā attiecībā pret C. albicans un, līdzīgi, attiecībā pret C. guilliermondii ir augstākas aptuveni uz astoņiem divkārtējiem atšķaidīšanas soļiem. Turklāt tikai neliels gadījumu skaits, ko izraisīja šīs sugas, bija iesaistīts klīniskajos pētījumos. Tas nozīmē, ka nav pietiekami dati, kas liecinā par šo savvaļas tipa (w-t) patogēnu jutību pret mikafungīnu.

Klīniskajos pētījumos iegūtā informācija

Kandidēmija un invazīvā kandidoze: mikafungīns (100 mg/dienā vai 2 mg/kg/dienā) bija tikpat efektīvs, un tā panesamība bija labāka nekā liposomālajam amfotericīnam B (3 mg/kg), kā pirmās izvēles zāles kandidēmijas un invazīvās kandidozes terapijā, randomizētā, dubultaklā, daudznacionalitāšu līdzvērtīguma noteikšanas pētījumā. Mikafungīnu un liposomālo amfotericīnu B ievadīja vidēji 15 dienu laikā (pieaugušajiem no 4 līdz 42 dienām, bērniem – no 12 līdz 42 dienām).

Līdzvērtīgums tika pierādīts pieaugošo pacientu populācijā, bet līdzīgi bija arī pediatrijas (tostarp jaundzimušo un priekšlaicīgi dzimušo bērnu) apakšgrupā iegūtie dati.

Efektivitātes rādītāji bija pastāvīgi, neatkarīgi no Candida sugas un primārās infekcijas vietas, kā arī neitropēnijas stāvokļa (skatīt tabulu). Mikafungīna terapijas laikā konstatēja mazāku vidējo maksimālo glomerulārās filtrācijas ātruma samazināšanos (p<0,001) un mazāku no infūzijas atkarīgu reakciju biežumu (p=0,001) nekā terapijas laikā ar liposomālo amfotericīnu B.

Kopējie pozitīvie terapijas rezultāti protokola grupā invazīvas kandidozes pētījumā

 

Mikafungīns

Liposomālais

% atšķirība

 

 

 

amfotericīns B

[95 % TI]

 

N

n (%)

N

n (%)

 

Pieaugušie

 

 

 

 

 

Kopējie pozitīvie terapijas

181 (89,6)

170 (89,5)

0,1 [-5,9; 6,1]

rezultāti

 

 

 

 

 

Kopējie pozitīvie terapijas rezultāti atkarībā no neitropēnijas

 

 

Neitropēnija terapijas

18 (75,0)

12 (80,0)

0,7 [-5,3; 6,7] ‡

uzsākšanas laikā

 

 

 

 

 

Nav neitropēnijas terapijas

163 (91,6)

158 (90,3)

 

uzsākšanas laikā

 

 

 

 

 

Pediatriskie pacienti

 

 

 

 

 

Kopējie pozitīvie terapijas

35 (72,9)

38 (76,0)

-2,7

rezultāti

 

 

 

 

[-17,3; 11,9] §

< par 2 gadiem

21 (80,8)

24 (77,4)

 

 

 

 

 

 

 

Priekšlaicīgi dzimušie bērni

7 (70,0)

6 (66,7)

 

 

 

 

 

 

 

Jaundzimušie (0 dienas līdz

7 (100,0)

4 (80)

 

< 4 nedēļām)

 

 

 

 

 

2 līdz 15 gadus veci bērni

14 (63,6)

14 (73,7)

 

 

 

 

 

 

 

Pieaugušie un bērni, kopējie pozitīvie terapijas rezultāti atkarībā no Candida sugas

Candida albicans

91 (89,2)

89 (90,8)

 

Ne albicans sugas ¶: visas

133 (88,1)

123 (87,9)

 

C. tropicalis

54 (91,5)

49 (96,1)

 

C. parapsilosis

41 (85,4)

35 (79,5)

 

C. glabrata

19 (82,6)

14 (82,4)

 

 

 

 

 

 

 

C. krusei

8 (88,9)

6 (85,7)

 

† Mikafungīna rādītāji mīnus liposomālā amfotericīna B rādītāji un kopējo pozitīvo terapijas rezultātu atšķirības divpusējs 95 % ticamības intervāls, kas pamatojas uz lielas paraugkopas normālo aproksimāciju.

‡ Koriģēti atkarībā no neitropēnijas stāvokļa; primārais mērķa parametrs. § Līdzvērtīguma testēšana bērnu populācijā netika veikta.

¶ Tika novērota arī klīniskā efektivitāte (< 5 pacientiem) šādās Candida sugās: C. guilliermondii, C. famata,

C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua un C. dubliniensis.

Barības vada kandidoze: randomizētā, dubultaklā pētījumā, kurā mikafungīns tika salīdzināts ar flukonazolu barības vada kandidozes pirmās izvēles terapijā, 518 pacienti saņēma vismaz vienu pētāmo zāļu devu. Vidējais terapijas ilgums bija 14 dienas, vidējā mikafungīna diennakts deva bija 150 mg (N=260), bet flukonazola – 200 mg (N=258). Nosakot endoskopiski (endoskopiska izmeklēšana), 0 pakāpe terapijas beigās tika novērota 87,7% (228/260) un 88,0% (227/258) pacientu attiecīgi mikafungīna un flukonazola grupās (atšķirības 95% TI: [-5,9%, 5,3%]). 95% TI apakšējā robeža atradās virs iepriekš definētā līdzvērtības sliekšņa, -10%, pierādot preparātu līdzvērtīgumu. Nevēlamo blakusparādību raksturs un biežums terapijas grupās neatšķīrās.

Profilakse: mikafungīns bija efektīvāks nekā flukonazols invazīvu sēnīšu infekciju profilaksē pacientiem, kuriem bija augsts sistēmiskas sēnīšu infekcijas risks (pacienti, kuriem tikusi veikta asinsrades cilmes šūnu transplantācija [ACŠT], randomizētā, dubultaklā, daudzcentru pētījumā). Pozitīvs terapijas rezultāts tika definēts kā pierādītas, iespējamas sistēmiskas sēnīšu infekcijas vai aizdomu par to trūkums terapijas beigās un pierādītas vai iespējamas sistēmiskas sēnīšu infekcijas trūkums pētījuma beigās. Uzsākot terapiju, vairumam pacientu (97%, N=882) bija neitropēnija (neitrofīlo leikocītu skaits < 200/µl). Neitropēnija caurmērā bija novērojama 13 dienas. Bija noteikta fiksēta dienas deva 50 mg (1,0 mg/kg) mikafungīna vai 400 mg (8 mg/kg) flukonazola. Vidējais terapijas ilgums ar mikafungīnu bija 19 dienas, bet ar flukonazolu – 18 dienas pieaugušo populācijā (N=798) un 23 terapijas dienas abās pediatrijas populācijas pacientu apakšgrupās (N=84).

Mikafungīnam pozitīva terapijas rezultāta rādītāji bija statistiski ievērojami augstāki nekā flukonazolam (1,6%, salīdzinot ar 2,4% infekcijas uzliesmojuma gadījumu). Aspergillus infekcijas uzliesmojuma gadījumi tika novēroti 1, salīdzinot ar 7 pacientiem, bet pierādītas vai iespējamas Candida infekcijas uzliesmojums tika novērots 4, salīdzinot ar 2 pacientiem, attiecīgi mikafungīna un flukonozola grupās. Citus infekciju uzliesmojumus izraisīja Fusarium (1 un 2 pacienti, attiecīgi) un Zygomycetes (1 un 0 pacientu, attiecīgi). Nevēlamo blakusparādību raksturs un rašanās biežums terapijas grupās neatšķīrās.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Mikafungīns ir intravenozi ievadāmas zāles.

Farmakokinētika ir lineāra dienas devu robežās no 12,5 mg līdz 200 mg un no 3 mg/kg līdz 8 mg/kg. Atkārtotas ievadīšanas laikā pierādījumus par sistēmisku uzkrāšanos nekonstatēja, stabilas koncentrācijas stāvoklis parasti tiek sasniegts 4-5 dienu laikā.

Izkliede

Pēc intravenozas ievadīšanas mikafungīna koncentrācija samazinās bieksponenciāli. Zāles ātri tiek nogādātas audos.

Sistēmiskajā asinsritē mikafungīnam raksturīga izteikta saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām (> 99%), galvenokārt albumīniem. Saistīšanās ar albumīniem nav atkarīga no mikafungīna koncentrācijas (10- 100 µg/ml). Izkliedes tilpums stabilas koncentrācijas stāvoklī (Vss) bija apmēram 18-19 litri.

Biotransformācija

Galvenais cirkulējošais savienojums sistēmiskajā asinsritē ir neizmainīts mikafungīns. Mikafungīns tiek metabolizēts vairākos savienojumos. Vairāki no tiem konstatēti sistēmiskajā asinsritē: M-1 (katehol- formā), M-2 (M1 metoksi- formā) un M-5 (sānu ķēdes hidroksilācija). Metabolītu aktivitāte ir zema, un metabolīti neietekmē mikafungīna kopējo efektivitāti.

Neskatoties uz to, ka in vitro mikafungīns ir CYP3A substrāts, CYP3A hidroksilācija nav galvenais mikafungīna metabolisma veids in vivo.

Eliminācija un ekskrēcija

Vidējais terminālais eliminācijas pusperiods ir apmēram 10-17 stundas, tas paliek nemainīgs devu robežās līdz 8 mg/kg pēc vienreizējas un atkārtotas ievadīšanas. Kopējais klīrenss veseliem subjektiem un pieaugušiem pacientiem bija 0,15-0,3 ml/min/kg, tas nebija atkarīgs no devas pēc vienreizējas un atkārtotas ievadīšanas.

Ievadot atsevišķu intravenozu 14C-mikafungīna (25 mg) devu veseliem brīvprātīgajiem, pēc 28 dienām 11,6% radioaktivitātes konstatēja urīnā un 71,0% izkārnījumos. Šie dati norāda, ka mikafungīna eliminācija galvenokārt notiek ārpus nierēm. Plazmā metabolīti M-1 un M-2 konstatēti vienīgi nelielā koncentrācijā, bet vislielākajā apjomā nosakāmais metabolīts M-5 veidoja kopumā 6,5% attiecībā pret izcelsmes vielu.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskās populācijas pacienti: pediatriskās populācijas pacientiem devu robežās no 0,5 līdz 4 mg/kg zemlīknes laukuma (AUC) rādītāji bija proporcionāli devai. Klīrensu ietekmēja svars, svaram pielāgotā klīrensa vīdējie rādītāji bija 1,35 reizes lielāki mazākiem bērniem (no 4 mēnešiem līdz 5 gadiem) un 1,14 reizes lielāki pediatrijas pacientiem no 6 līdz 11 gadiem. Vecākiem bērniem (12-16 gadi) vidējie klīrensa rādītāji bija līdzīgi pieaugušu pacientu klīrensa rādītājiem. Vidējais ķermeņa masai pielāgotais klīrenss bērniem jaunākiem par 4 mēnešiem ir apmēram 2,6 reizes lielāks nekā vecākiem bērniem (starp 12-16 gadiem) un 2,3 reizes lielāks nekā pieaugušajiem.

FK/FD mijiedarbības pētījumā bija pierādīta no devas atkarīga mikafungīna penetrācija centrālajā nervu sistēmā ar zemāku zemlīknes laukuma (AUC) rādītāju 170 µg*st./l, kas bija pietiekams, lai sasniegtu sēnīšu sloga maksimālo samazināšanos CNS audos. Populācijas FK modelī pierādīja, ka 10 mg/kg deva bērniem jaunākiem par 4 mēnešiem, ir pietiekama, lai sasniegtu mērķa iedarbību CNS Candida infekciju ārstēšanai.

Gados vecāki pacienti: ievadot vienu 50 mg infūziju stundas laikā, mikafungīna farmakokinētika gados vecākiem pacientiem (66-78 gadi) bija līdzīga kā gados jauniem (20-24 gadi) subjektiem. Gados vecākiem pacientiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem: pētījumā, kas tika veikts pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (7-9 punkti pēc Child-Pugh skalas) (n=8), mikafungīna farmakokinētika būtiski neatšķīrās no tās, kas novērojama veseliem cilvēkiem (n=8). Tādēļ vieglu un vidēji smagu aknu darbības traucējumu gadījumā devas pielāgošana nav nepieciešama. Pētījumā, kas tika veikts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (10-12 punkti pēc Child-Pugh skalas) (n=8), tika novērotas zemākas mikafungīna plazmas koncentrācijas un augstākas hidroksīda metabolīta (M-5) plazmas koncentrācijas, kā salīdzinot ar veseliem cilvēkiem (n=8). Šie dati ir nepietiekami, lai uz tiem varētu balstīt dozēšanas rekomendācijas pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem: smaga nieru mazspēja (Glomerulu Filtrācijas Ātrums [GFĀ] < 30 ml/min) būtiski neietekmēja mikafungīna farmakokinētiku. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Dzimums/rase: dzimums un rase (baltie, melnādainie un aziāti) būtiski neietekmēja mikafungīna farmakokinētikas rādītājus. Dzimuma vai rases dēļ nav nepieciešams pielāgot mikafungīna devu.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Izmainītu hepatocītu perēkļu (FAH) un aknu šūnu audzēju veidošanās žurkām bija atkarīga gan no devas, gan mikafungīna terapijas ilguma. Izmainītie hepatocītu perēkļi (FAH), kas tika konstatēti pēc 13 nedēļu ilgas vai ilgākas terapijas, neizzuda pēc 13 nedēļu ilga terapijas pārtraukšanas perioda un tam sekojoša pēcterapijas perioda, kas ietvēra žurku dzīves laiku, izveidojās aknu šūnu audzēji. Standarta kancerogenitātes pētījumi nav veikti, taču izmainīto hepatocītu perēkļu (FAH) attīstība tika izvērtēta žurku

mātītēm pēc 3 un 6 mēnešu ilga terapijas pārtraukšanas perioda attiecīgi līdz 18 un 20 mēnešu ilgā laika posmā. Abos pētījumos 18 un 20 mēnešu ilgajā terapijas pārtraukšanas laikā tika novērots paaugstināts aknu šūnu audzēju rašanās biežums/skaits lielo devu grupā, kas saņēma 32 mg/kg/dienā, kā arī mazāku devu grupā (taču tas nebija statistiski nozīmīgs). Koncentrācijas plazmā robežvērtība, pie kuras iespējama audzēja attīstība (t. i., deva, kuru ievadot, netika noteikti izmainītu hepatocītu perēkļi (FAH) un aknu audzēji) žurkām bija tādā pašā diapazonā kā klīniskā koncentrācija. Mikafungīna hepatokancerogēnās ietekmes nozīme cilvēkiem paredzētajā terapeitiskajā lietošanā nav zināma.

Mikafungīna toksikoloģijas pētījumā pēc atkārtotu intravenozu devu ievadīšanas žurkām un/vai suņiem tika konstatēta nelabvēlīga iedarbība uz aknām, urīnceļiem, sarkanajām asins šūnām un tēviņu reproduktīvajiem orgāniem. Iedarbības līmeņi, kuros šīs sekas neradās (NOAEL), bija tādās pašās robežās kā klīniskās iedarbības līmenis vai zemāk. No tā var secināt, ka šāda nelabvēlīga iedarbība varētu būt sagaidāma, lietojot mikafungīnu cilvēkiem klīnikā.

Standarta farmakoloģiskos drošības testos mikafungīnam augstās devās konstatēta iedarbība uz sirds un asinsvadu sistēmu un histamīna atbrīvošanos, un acīmredzami, ka tā ir atkarīga no laika virs robežvērtības. Infūzijas laika pagarināšana samazināja maksimālo plazmas koncentrāciju un šos efektus.

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos žurkām hepatotoksicitātes pazīmes izpaudās kā paaugstināts aknu enzīmu līmenis un deģeneratīvas hepatocītu izmaiņas, kam vienlaikus novēroja kompensatoras reģenerācijas pazīmes. Iedarbība uz suņu aknām izpaudās kā svara palielināšanās un centrilobulāra hipertrofija, bet netika novērotas deģeneratīvas hepatocītu izmaiņas.

Žurkām 26 nedēļu ilgā atkārtotu devu pētījumā konstatēja nieru bļodiņas epitēlija vakuolizāciju un urīnpūšļa epitēlija vakuolizāciju un sabiezējumu (hiperplāziju). Otrā 26 nedēļu ilgā pētījumā urīnpūšļa šūnu hiperplāzija tika konstatēta daudz retāk. Šīs atradnes norādīja uz stāvokļa atgriezeniskumu 18 mēnešu novērošanas perioda laikā. Mikafungīna devu ievadīšanas ilgums šajos pētījumos ar žurkām (6 mēneši) pārsniedz parasto devu ievadīšanas periodu cilvēkiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Mikafungīns hemolizēja trušu asinis in vitro. Pēc atkārtotu mikafungīna bolus injekciju ievadīšanas žurkām novēroja hemolītiskas anēmijas pazīmes. Atkārtotu devu pētījumos ar suņiem hemolītiskā anēmija netika novērota.

Reprodukcijas un attīstības toksicitātes pētījumos konstatēja samazinātu jaundzimušo kucēnu svaru. Lietojot devu 32 mg/kg/dienā, trušiem tika novērots viens neiznēsāšanas gadījums.

Pēc 9 nedēļas ilgas intravenozas ievadīšanas žurku tēviņiem konstatēja sēklinieka piedēkļu vadu epitēlijšūnu vakuolizāciju, sēklinieka piedēkļu masas palielināšanos un samazinātu spermas šūnu skaitu (15%), taču 13 un 26 nedēļu ilgajos pētījumos šīs izmaiņas netika novērotas. Pieaugušiem suņiem pēc ilgstošas terapijas (39 nedēļas) konstatēja sēklas vadu atrofiju ar sēklnesošā epitēlija vakuolizāciju un samazinātu spermas daudzumu sēklinieku piedēkļos, taču to nekonstatēja pēc 13 nedēļu ilgas terapijas. Pusaugu suņiem 39 nedēļu ilga terapijas perioda beigās netika konstatēta no devas atkarīgu sēklinieku un sēklinieku piedēkļu bojājumu rašanās, bet pēc 13 nedēļu ilga terapijas pārtraukšanas perioda ārstētajās atveseļošanās grupās tika novērots šo bojājumu pieaugums, kas bija atkarīgs no devas. Auglības un agrīnās embrioloģiskās attīstības pētījumā žurkām netika novērota ietekme uz žurku mātīšu vai tēviņu auglību.

Veicot standarta sēriju testus in vitro un in vivo, mikafungīnam nekonstatēja mutagēnas vai klastogēnas īpašības, ieskaitot neplānotu in vitro DNS sintēzes pētījumu, kurā izmantoja žurku hepatocītus.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Laktozes monohidrāts

Bezūdens citronskābe (pH pielāgošanai)

Nātrija hidroksīds (pH pielāgošanai)

6.2.Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3.Uzglabāšanas laiks

Neatvērts flakons: 3 gadi.

Flakonā pagatavots koncentrāts:

Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte 25oC temperatūrā saglabājas līdz 48 stundām, ja šķīdināts nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) infūziju šķīdumā vai glikozes 50 mg/ml (5%) infūziju šķīdumā.

Atšķaidīts šķīdums infūzijām:

Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte 25oC temperatūrā, sargājot no gaismas, saglabājas 96 stundas, ja šķīdināts nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) infūziju šķīdumā vai glikozes 50 mg/ml (5%) infūziju šķīdumā.

Mycamine nesatur konservantus. No mikrobioloģiskā viedokļa, pagatavots un atšķaidīts šķīdums jāizlieto nekavējoties. Ja tas netiek izlietots nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas atbildīgs ir lietotājs. Parasti uzglabāšanas laiks nedrīkst būt ilgāks par 24 stundām temperatūrā 2–8°C, ja pagatavošana un atšķaidīšana ir veikta kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Neatvērts flakons: zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas un atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

10 ml I tipa stikla flakons ar izobutilēna-izoprēna (ar PTFE laminētu) gumijas aizbāzni un noņemamu vāciņu.

Flakons pārklāts ar plēvi, kas aizsargā no UV stariem.

Iepakojumā 1 flakons.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Mycamine nedrīkst sajaukt vai lietot maisījumā infūzijas šķīdumu kopā ar citām zālēm, izņemot tās, kas minētas turpmāk. Istabas temperatūrā, ievērojot aseptiku, Mycamine šķīdina un atšķaida šādi:

1.No flakona noņem plastmasas vāciņu un dezinficē aizbāzni ar spirtu.

2.Piecus ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma infūzijām vai glikozes 50 mg/ml (5%) šķīduma infūzijām (paņem no 100 ml pudeles/maisa) aseptiskos apstākļos lēni ievada katrā flakonā, vēršot strūklu pret tā iekšējo sienu. Kaut arī koncentrāts mēdz putot, jāpieliek visas pūles, lai šo putu būtu mazāk. Lai iegūtu nepieciešamo devu mg (skatīt tabulu turpmāk), jāsagatavo pietiekams skaits

Mycamine flakonu.

3.Flakona saturu samaisa ar vieglām rotējošām kustībām. NEDRĪKST KRATĪT! Pulveris pilnībā izšķīdīs. Koncentrāts nekavējoties jāizlieto. Flakons paredzēts tikai vienreizējai lietošanai. Tāpēc neizlietotais šķīdums nekavējoties jāiznīcina.

4.Viss pagatavotais koncentrāts jāievelk no flakona un jāievada atpakaļ infūzijas pudelē/maisā, no

kura tas tika paņemts. Atšķaidītais infūzijas šķīdums jāizlieto nekavējoties. Ja pagatavošanas process neatšķiras no iepriekš minētā, šķīduma ķīmiskā un fizikālā stabilitāte 25oC temperatūrā, sargājot no gaismas, saglabājas 96 stundas.

5.Infūzijas pudele/maiss uzmanīgi jāapgriež otrādi, lai atšķaidīts šķīdums labāk sajauktos, taču to NEDRĪKST KRATĪT, lai nerastos putas. Nedrīkst lietot, ja radušās nogulsnes vai šķīdums ir duļķains.

6.Infūzijas pudele/maiss ar atšķaidītu infūzijas šķīdumu jāievieto necaurspīdīgā noslēdzamā maisiņā, lai pasargātu no gaismas.

Infūzijas šķīduma pagatavošana

Deva

Nepieciešamais

Nepieciešamais

Izšķīdinātā pulvera

Standarta infūzija

(mg)

Mycamine

nātrija hlorīda

daudzums

(pēc šķīduma

 

flakonu skaits

(0,9%) vai glikozes

(koncentrācija)

pievienošanas, lai

 

(mg/flakonā)

(5%) šķīduma

 

iegūtu līdz 100 ml

 

 

daudzums, kas

 

sagatavotā

 

 

jāpievieno katram

 

preparāta)

 

 

flakonam

 

Beigu koncentrācija

1 x 50

5 ml

apm. 5 ml (10 mg/ml)

0,5 mg/ml

1 x 100

5 ml

apm. 5 ml (20 mg/ml)

1,0 mg/ml

1 x 100 + 1 x 50

5 ml

apm. 10 ml

1,5 mg/ml

2 x 100

5 ml

apm. 10 ml

2,0 mg/ml

Pēc izšķīdināšanas un atšķaidīšanas šķīdums jāievada intravenozas infūzijas veidā apmēram 1 stundas laikā.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Nīderlande

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/08/448/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2008.gada 25.aprīlis

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012.gada 20.decembris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Mycamine 100 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs flakons satur 100 mg mikafungīna (Micafunginum) (nātrija sāls veidā).

Pēc izšķīdināšanas katrs ml satur 20 mg mikafungīna (nātrija sāls veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai.

Balts, kompakts pulveris.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Mycamine ir indicēts:

Pieaugušie, pusaudži vecāki par 16 gadiem un gados vecāki cilvēki:

-invazīvas kandidozes ārstēšanai;

-barības vada kandidozes ārstēšanai pacientiem, kam piemērota intravenoza terapija;

-Candida infekcijas profilaksei 10 dienas vai ilgāk pacientiem pēc alogēnas asinsrades cilmes šūnu transplantācijas vai pacientiem, kuriem paredzama neitropēnijas rašanās (absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits < 500 šūnām/µl).

Bērni (ieskaitot jaundzimušos) un pusaudži līdz 16 gadiem:

-invazīvas kandidozes ārstēšanai;

-Candida infekcijas profilaksei 10 dienas vai ilgāk pacientiem pēc alogēnas asinsrades cilmes šūnu transplantācijas vai pacientiem, kuriem paredzama neitropēnijas rašanās (absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits < 500 šūnām/µl).

Pieņemot lēmumu par Mycamine lietošanu, jāņem vērā iespējamais aknu audzēju attīstības risks (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tādēļ Mycamine jāizlieto tikai gadījumos, kad citu pretsēnīšu līdzekļu lietošana nav piemērota.

4.2.Devas un lietošanas veids

Jāievēro oficiālās/nacionālās vadlīnijas par atbilstošu pretsēnīšu līdzekļu lietošanu.

Terapija ar Mycamine jāuzsāk ārstam ar pieredzi sēnīšu infekciju ārstēšanā.

Lai izolētu un identificētu izraisītāju organismu(-s), pirms terapijas uzsākšanas jāpaņem sēnīšu uzsējumu paraugi un paraugi citu attiecīgo laboratorijas analīžu veikšanai (tostarp histopatoloģijas analīzēm). Terapiju var uzsākt pirms zināmi sēnīšu uzsējumu paraugu un citu laboratorijas analīžu rezultāti. Tomēr, tiklīdz rezultāti ir pieejami, pretsēnīšu terapija attiecīgi jāpielāgo.

Devas

Mycamine devu režīms ir atkarīgs no pacienta ķermeņa svara, kā norādīts turpmāk sniegtajās tabulās:

Lietošana pieaugušiem, pusaudžiem no 16 gadu vecuma un gados vecākiem cilvēkiem

Indikācija

 

 

 

Ķermeņa svars > 40 kg

Ķermeņa svars ≤ 40 kg

Invazīvas kandidozes terapija

100 mg/dienā*

2 mg/kg/dienā*

Barības vada kandidozes terapija

150 mg/dienā

3 mg/kg/dienā

Candida infekcijas profilakse

50 mg/dienā

1 mg/kg/dienā

*Ja pacienta atbildes reakcija nav adekvāta, piem., sēnītes joprojām konstatējamas uzsējumā vai klīniskais stāvoklis neuzlabojas, devu var palielināt līdz 200 mg/dienā pacientiem, kuru svars > 40 kg vai līdz 4 mg/kg/dienā pacientiem,

kuru svars ≤ 40 kg.

Terapijas ilgums

Invazīva kandidoze: Candida infekcijas terapija jāturpina vismaz 14 dienas. Pretsēnīšu terapija jāturpina vismaz vienu nedēļu pēc tam, kad divas reizes pēc kārtas iegūti negatīvi asins uzsējumu rezultāti, un pēc infekcijas klīnisko pazīmju un simptomu izzušanas.

Barības vada kandidoze: barības vada kandidozes terapijai Mycamine jāievada vismaz vienu nedēļu pēc infekcijas klīnisko pazīmju un simptomu izzušanas.

Candida infekcijas profilakse: Candida infekcijas profilaksei Mycamine jāievada vismaz vienu nedēļu pēc neitrofīlo leikocītu skaita atjaunošanās.

Lietošana bērniem no 4 mēnešu vecuma un pusaudžiem līdz 16 gadiem

Indikācija

 

 

 

Ķermeņa svars > 40 kg

Ķermeņa svars ≤ 40 kg

Invazīvas kandidozes terapija

100 mg/dienā*

2 mg/kg/dienā*

Candida infekcijas profilakse

50 mg/dienā

1 mg/kg/dienā

*Ja pacienta atbildes reakcija nav adekvāta, piem., sēnītes joprojām konstatējamas uzsējumā vai klīniskais stāvoklis neuzlabojas, devu var palielināt līdz 200 mg/dienā pacientiem ar ķermeņa svaru > 40 kg vai 4 mg/kg/dienā

pacientiem ar ķermeņa svaru ≤ 40 kg.

Lietošana bērniem (ieskaitot jaundzimušos) līdz 4 mēnešu vecumam

Indikācija

 

Invazīvas kandidozes terapija

4-10 mg/kg/dienā*

Candida infekcijas profilakse

2 mg/kg/dienā

*Lietojot mikafungīna 4 mg/kg devu bērniem jaunākiem par 4 mēnešiem, zāļu iedarbība ir sasniedzama aptuveni, kā pieaugušajam saņemot 100 mg/dienā invazīvas kandidozes ārstēšanai. Ja ir aizdomas par centrālās nervu sistēmas (CNS) infekciju, jālieto augstākas devas (piem., 10 mg/kg), no devas atkarīga mikafungīna penetrācijas centrālajā nervu sistēmā dēļ (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Drošums un efektivitāte, lietojot bērniem (ieskaitot jaundzimušos) jaunākiem par 4 mēnešiem 4 un 10 mg/kg devas invazīvas kandidozes ārstēšanai ar CNS iesaistīšanos, kontrolētos klīniskos pētījumos netika pietiekami pētīti.

Terapijas ilgums

Invazīva kandidoze: Candida infekcijas terapija jāturpina vismaz 14 dienas. Pretsēnīšu terapija jāturpina vismaz vienu nedēļu pēc tam, kad divas reizes pēc kārtas iegūti negatīvi asins uzsējumu rezultāti, un pēc infekcijas klīnisko pazīmju un simptomu izzušanas.

Candida infekcijas profilakse: Candida infekcijas profilaksei Mycamine jāordinē vismaz vienu nedēļu pēc neitrofīlo leikocītu skaita atjaunošanās. Pieredze par Mycamine lietošanu pacientiem, kas jaunāki par 2 gadiem, ir ierobežota.

Dzimums/rase

Nav nepieciešama devas pielāgošana rases vai dzimuma dēļ (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 5.2. apakšpunktu) devas pielāgošana nav nepieciešama. Šobrīd nav pieejami pietiekami dati par Mycamine lietošanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, tāpēc šiem pacientiem tā lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Pēc izšķīdināšanas un atšķaidīšanas šķīdums jāievada intravenozas infūzijas veidā apmēram 1 stundas laikā. Ja ievadīšana notiek ātrākas infūzijas veidā, biežāk var rasties histamīna mediētas reakcijas. Izšķīdināšanas norādījumus skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, citiem ehinokandīniem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Iedarbība uz aknām:

pēc 3 mēnešu ilgas vai ilgākas terapijas žurkām tika novērota izmainītu hepatocītu perēkļu (FAH) un aknu šūnu audzēju veidošanās. Iespējamā audzēja attīstības robežvērtība žurkām ir aptuveni klīniskās iedarbības diapazonā. Šo rezultātu nozīmīgumu nevar ignorēt, izmantojot preparātu cilvēkiem paredzētajā terapijā. Mikafungīna terapijas laikā jāveic rūpīga aknu funkciju rādītāju novērošana. Lai mazinātu adaptīvas reģenerācijas risku un iespējamu turpmāku aknu audzēju veidošanos, ieteicama priekšlaicīga zāļu lietošanas pārtraukšana, ja pastāvīgi novērojams ievērojami paaugstināts AlAT/AsAT līmenis.

Mikafungīna terapija jāizmanto, pamatojoties uz rūpīgu riska/ieguvuma izvērtējumu, sevišķi tas attiecas uz pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem vai hroniskām aknu slimībām, kas pazīstamas kā pirmsvēža stāvokļi, piemēram, progresējoša aknu fibroze, ciroze, vīrusu hepatīts, jaundzimušo aknu slimības vai iedzimti enzīmu defekti, kā arī pacientiem, kas vienlaicīgi saņem terapiju, kas ietver hepatotoksisku un/vai genotoksisku iedarbību.

Mikafungīna terapija bija saistīta ar ievērojamiem aknu funkciju bojājumiem (paaugstināts AlAT, AsAT līmenis vai kopējais bilirubīna līmenis, kas vairāk kā 3 reizes pārsniedz normas augšējo robežu) gan veselu brīvprātīgo, gan pacientu vidū. Ir ziņots par vairākiem pacientiem, kuriem radās smagi aknu darbības traucējumi, hepatīts vai aknu mazspēja, ieskaitot letālus gadījumus. Bērni jaunāki par 1 gadu var būt lielākā mērā pakļauti aknu bojājuma rašanās riskam (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Anafilaktiskas reakcijas

Mikafungīna ievadīšanas laikā var rasties anafilaktiskas/anafilaktoīdas reakcijas, ieskaitot šoku. Ja rodas šādas reakcijas, mikafungīna infūzija jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša ārstēšana.

Ādas reakcijas

Ziņots par eksfoliatīvām ādas reakcijām, piemēram, Stīvensa-Džonsona sindromu un toksisku epidermas nekrolīzi. Ja pacientiem rodas izsitumi, tie rūpīgi jāuzrauga un, ja bojājumi progresē, jāpārtrauc mikafungīna lietošana.

Hemolīze

Retos gadījumos saņemti ziņojumi par hemolīzes gadījumiem, ieskaitot akūtu intravaskulāru hemolīzi vai hemolītisko anēmiju, mikafungīna lietošanas laikā. Pacienti, kuriem mikafungīna lietošanas laikā ir klīniski vai laboratoriski pierādīta hemolīze, rūpīgi jānovēro attiecībā uz šo stāvokļu pasliktināšanos, kā arī jānovērtē mikafungīna terapijas turpināšanas riska/ieguvuma attiecība.

Iedarbība uz nierēm

Mikafungīns var izraisīt nieru darbības traucējumus, nieru mazspēju un patoloģiskas izmaiņas nieru funkciju rādītājos. Pacienti rūpīgi jānovēro attiecībā uz nieru darbības pasliktināšanos.

Mijiedarbība ar citām zālēm

Mikafungīna un amfotericīna B dezoksiholāta vienlaikus lietošana pieļaujama, ja vēlamais rezultāts attaisno riskus, rūpīgi uzraugot amfotericīna B dezoksiholāta toksicitāti (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri vienlaikus saņem sirolimu, nifedipīnu vai itrakonazolu un Mycamine, jākontrolē sirolima, nifedipīna vai itrakonazola toksicitāte, un, ja nepieciešams, jāsamazina sirolima, nifedipīna vai itrakonazola deva (sk. 4.5. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Dažas blakusparādības pediatrijas pacientiem sastopamas biežāk nekā pieaugušajiem pacientiem (skatīt

4.8. apakšpunktu).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mikafungīnam un zālēm, kas metabolizējas ar CYP3A starpniecību, ir zems mijiedarbības potenciāls.

Lai izvērtētu mikafungīna un mikofenolāta mofetila, ciklosporīna, takrolima, prednizolona, sirolima, nifedipīna, flukonazola, ritonavīra, rifampicīna, itrakonazola, vorikonazola un amfotericīna B mijiedarbības potenciālu, tika veikti zāļu mijiedarbības pētījumi, iesaistot veselus brīvprātīgos. Šajos pētījumos netika konstatēti pierādījumi mikafungīna farmakokinētikas izmaiņām. Lietojot šīs zāles vienlaicīgi, nav nepieciešams pielāgot mikafungīna devu. Lietojot vienlaikus ar mikafungīnu, nedaudz paaugstinājās itrakonazola, sirolima un nifedipīna (par 22%, 21% un attiecīgi 18%) iedarbība (AUC).

Mikafungīna un amfotericīna B dezoksiholāta vienlaikus lietošana ir saistīta ar amfotericīna B dezoksiholāta iedarbības palielinājumu par 30%. Tā kā tam ir liela klīniskā nozīme, šī vienlaikus lietošana pieļaujama, ja vēlamais rezultāts attaisno riskus, rūpīgi uzraugot amfotericīna B dezoksiholāta toksicitāti (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri vienlaikus saņem sirolimu, nifedipīnu vai itrakonazolu un Mycamine, jākontrolē sirolima, nifedipīna vai itrakonazola toksicitāte, un, ja nepieciešams, jāsamazina sirolima, nifedipīna vai itrakonazola deva (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par mikafungīna lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka mikafungīns šķērso placentāro barjeru, kā arī pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms.

Mycamine grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai mikafungīns izdalās cilvēka pienā. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par mikafungīna izdalīšanos pienā. Lēmums turpināt/pārtraukt zīdīšanu vai turpināt/pārtraukt terapiju ar Mycamine, jāpieņem, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no Mycamine terapijas sievietei.

Fertilitāte

Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda toksisku iedarbību uz sēkliniekiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Mikafungīns var ietekmēt vīriešu auglību.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, nav veikti. Tomēr iespējamas blakusparādības, kas var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Kopsavilkums par drošuma īpašībām

Mikafungīna drošības profila pamatā ir dati, kas iegūti, ārstējot klīnisko pētījumu ietvaros 3028 pacientus ar mikafungīnu: 2002 pacientiem bija Candida izraisīta infekcija (ieskaitot kandidēmiju, invazīvu kandidozi un barības vada kandidozi), 375 pacientiem bija aspergiloze (primāri refraktāra infekcija) un 651 pacientam bija nepieciešama sistēmiskas sēnīšu infekcijas profilakse.

Pacienti, kas klīnisko pētījumu ietvaros tika ārstēti ar mikafungīnu, pārstāv kritiski slimu pacientu populāciju, kam bija nepieciešama dažādu medicīnisko preparātu lietošana, tai skaitā pretaudzēju ķīmijterapija, spēcīgi sistēmiski imūnsupresīvi līdzekļi un plaša spektra antibiotikas. Šiem pacientiem bija dažādas kompleksas blakus saslimšanas, piemēram, ļaundabīgas hematoloģiskas saslimšanas un HIV infekcija, vai transplantāta recipienti, un/vai intensīvās terapijas nodaļas pacienti. Mikafungīnu profilaktiski saņēma pacienti pēc asinsrades cilmes šūnu transplantācijas (ACŠT), kuriem bija paaugstināts sēnīšu infekcijas risks.

Kopumā nevēlamas blakusparādības bija 32,2% pacientu. Visbiežāk ziņoja par tādām blakusparādībām kā slikta dūša (2,8%), paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs (2,7%), flebīts (2,5%, galvenokārt HIV inficētiem pacientiem ar katetru perifēros asinsvados), vemšana (2,5%) un paaugstināts aspartātaminotransferāzes līmenis (2,3%). Analizējot drošības datus atbilstoši dzimumam vai rasei, klīniski nozīmīgas atšķirības nekonstatēja.

Blakusparādību saraksts tabulas veidā

Tabulā zemāk nevēlamās blakusparādības uzskaitītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazināšanās secībā.

Orgānu sistēmas

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināmi

klasifikācija

(≥1/100 līdz <1/10)

(≥1/1 000 līdz

(≥1/10 000

(nevar noteikt

 

 

<1/100)

līdz <1/1 000)

pēc

 

 

 

 

pieejamiem

 

 

 

 

datiem)

Orgānu sistēmas

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināmi

klasifikācija

(≥1/100 līdz <1/10)

(≥1/1 000 līdz

(≥1/10 000

(nevar noteikt

 

 

<1/100)

līdz <1/1 000)

pēc

 

 

 

 

pieejamiem

 

 

 

 

datiem)

Asins un

leikopēnija,

pancitopēnija,

hemolītiskā

izkaisītā

limfātiskās

neitropēnija,

trombocitopēnija,

anēmija,

intravaskulārā

sistēmas

anēmija

ezinofīlija,

hemolīze

koagulācija

traucējumi

 

hipoalbuminēmija

(skatīt 4.4.

 

 

 

 

apakšpunktu)

 

Imūnās sistēmas

 

anafilaktiska/

 

 

traucējumi

 

anafilaktoīda reakcija

 

 

 

 

(skatīt 4.4.

 

 

 

 

apakšpunktu),

 

 

 

 

paaugstināta jutība

 

 

Endokrīnās

 

hiperhidroze

 

 

sistēmas

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Vielmaiņas un

hipokaliēmija,

hiponātriēmija,

 

 

uztures

hipomagniēmija,

hiperkaliēmija,

 

 

traucējumi

hipokalciēmija

hipofosfatēmija,

 

 

 

 

anoreksija

 

 

Psihiskie

 

bezmiegs,

 

 

traucējumi

 

nemiers,

 

 

 

 

apjukums

 

 

Nervu sistēmas

galvassāpes

miegainība,

 

 

traucējumi

 

trīce,

 

 

 

 

reibonis,

 

 

 

 

garšas sajutas

 

 

 

 

traucējumi

 

 

Sirds funkcijas

 

tahikardija,

 

 

traucējumi

 

paātrināta

 

 

 

 

sirdsdarbība,

 

 

 

 

bradikardija

 

 

Asinsvadu

flebīts

hipotensija,

 

šoks

sistēmas

 

hipertensija,

 

 

traucējumi

 

ādas piesarkums

 

 

Elpošanas

 

aizdusa

 

 

sistēmas

 

 

 

 

traucējumi, krūšu

 

 

 

 

kurvja un videnes

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

slikta dūša,

dispepsija,

 

 

trakta traucējumi

vemšana,

aizcietējumi

 

 

 

caureja,

 

 

 

 

sāpes vēderā

 

 

 

Orgānu sistēmas

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināmi

klasifikācija

(≥1/100 līdz <1/10)

(≥1/1 000 līdz

(≥1/10 000

(nevar noteikt

 

 

<1/100)

līdz <1/1 000)

pēc

 

 

 

 

pieejamiem

 

 

 

 

datiem)

Aknu un/vai žults

paaugstināts sārmainās

aknu mazspēja (skatīt

 

aknu šūnu

izvades sistēmas

fosfatāzes līmenis

4.4. apakšpunktu),

 

bojājums,

traucējumi

asinīs,

paaugstināts gamma-

 

ieskaitot

 

paaugstināts

glutamiltransferāzes

 

letālus

 

aspartātamino-

līmenis,

 

gadījumus

 

transferāzes līmenis,

dzelte,

 

(skatīt 4.4.

 

paaugstināts

holestāze,

 

apakšpunktu)

 

alanīnamino-

hepatomegālija,

 

 

 

transferāzes līmenis,

hepatīts

 

 

 

paaugstināts bilirubīna

 

 

 

 

līmenis asinīs

 

 

 

 

(ieskaitot

 

 

 

 

hiperbilirubīnēmiju),

 

 

 

 

novirzes no normas

 

 

 

 

aknu funkciju testu

 

 

 

 

rādītājos

 

 

 

Ādas un zemādas

izsitumi

nātrene,

 

toksiski

audu bojājumi

 

nieze,

 

izsitumi uz

 

 

eritēma

 

ādas,

 

 

 

 

daudzformu

 

 

 

 

eritēma,

 

 

 

 

Stīvensa-

 

 

 

 

Džonsona

 

 

 

 

sindroms,

 

 

 

 

toksiska

 

 

 

 

epidermas

 

 

 

 

nekrolīze

 

 

 

 

(skatīt 4.4.

 

 

 

 

apakšpunktu)

Nieru un

 

paaugstināts

 

nieru darbības

urīnizvades

 

kreatinīna līmenis

 

traucējumi

sistēmas

 

asinīs,

 

(skatīt 4.4.

traucējumi

 

paaugstināts

 

apakšpunktu),

 

 

urīnvielas līmenis

 

akūta nieru

 

 

asinīs,

 

mazspēja

 

 

nieru mazspējas

 

 

 

 

saasināšanās

 

 

Vispārēji

drudzis,

tromboze injekcijas

 

 

traucējumi un

krampji

vietā,

 

 

reakcijas

 

iekaisums infūzijas

 

 

ievadīšanas vietā

 

vietā,

 

 

 

 

sāpes injekcijas

 

 

 

 

vietā,

 

 

 

 

perifēra tūska

 

 

Izmeklējumi

 

paaugstināts

 

 

 

 

laktātdehidrogenāzes

 

 

 

 

līmenis asinīs

 

 

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Iespējamie alerģijai līdzīgie simptomi

Klīnisko pētījumu laikā ziņots par tādiem simptomiem kā izsitumi un drudzis. Vairums gadījumu bija vieglas vai vidēji smagas pakāpes, terapija nebija jāpārtrauc. Mikafungīna terapijas laikā retāk saņemti ziņojumi par smagām reakcijām (piemēram, anafilaktoīda reakcijām 0,2%, 6/3028), turklāt šādas reakcijas novērotas vienīgi pacientiem ar citām smagām blakus saslimšanām (piemēram, progresējošu AIDS, ļaundabīgiem audzējiem), kad vienlaikus bija nepieciešams lietot vairākas zāles.

Nelabvēlīgas ar aknām saistītas blakusparādības

Kopējais ar aknām saistīto blakusparādību sastopamības rādītājs pacientiem, kuri klīniskajos pētījumos saņēma ārstēšanu ar mikafungīnu, bija 8,6% (260/3028). Vairums ar aknām saistīto blakusparādību bija vieglas un vidēji smagas pakāpes. Visbiežāk novēroja SF (sārmainās fosfatāzes) (2,7%), AsAT (2,3%), AlAT (2,0%), Bi (asins bilirubīna) (1,6%) līmeņa paaugstināšanos, novirzes no normas aknu funkcijas rādītājos (1,5%). Dažiem pacientiem (1,1%; 0,4% nopietnas blakusparādības) terapija tiek pārtraukta aknu darbības traucējumu dēļ. Retāk novēroja smagu aknu disfunkciju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Reakcijas ievadīšanas vietā

Neviena no reakcijām zāļu ievadīšanas vietā nebija par cēloni zāļu lietošanas pārtraukšanai.

Pediatriskā populācija

Dažas blakusparādības (uzskaitītas tabulā zemāk) pediatrijas pacientiem tika novērotas biežāk nekā pieaugušajiem pacientiem. Turklāt pediatrijas pacientiem jaunākiem par 1 gadu apmēram divas reizes biežāk nekā vecākiem bērniem novēroja AlAT, AsAT un SF līmeņa paaugstināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu). Visticamāk, ka šo atšķirību cēlonis bija atšķirīgas blakus saslimšanas, salīdzinot ar klīniskajos pētījumos novērotajiem pieaugušajiem vai vecākiem pediatrijas pacientiem. Uzsākot piedalīšanos pētījumā, to pediatrijas pacientu procents, kam bija neitropēnija, vairākkārt pārsniedza pieaugušo pacientu procentuālo attiecību (40,2% bērnu un attiecīgi 7,3% pieaugušo), kā arī to, kam bija veikta alogēna asinsrades cilmes šūnu transplantācija (29,4% un 13,4% attiecīgi) un to, kuriem bija ļaundabīgas hematoloģiskas saslimšanas (29,1% un 8,7% attiecīgi).

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi biežitrombocitopēnija

Sirds funkcijas traucējumi biežitahikardija

Asinsvadu sistēmas traucējumi

bieži

hipertensija, hipotensija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

bieži

hiperbilirubīnēmija, hepatomegālija

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

bieži

akūta nieru mazspēja, paaugstināts urīnvielas līmenis asinīs

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskos pētījumos pieaugušiem ievadīja atkārtotas dienas devas līdz 8 mg/kg (maksimālā kopējā deva 896 mg); devu ierobežojošu toksicitāti nekonstatēja. Saņemts viens spontāns ziņojums par 16 mg/kg/dienā devas lietošanu jaundzimušajam. Šīs augstās devas lietošanas laikā blakusparādības nekonstatēja.

Nav pieredzes mikafungīna pārdozēšanas gadījumos. Pārdozēšanas gadījumā jāveic vispārēji atbalsta pasākumi un jāordinē simptomātiska terapija. Mikafungīnam raksturīga izteikta saistīšanās ar olbaltumvielām, to nevar izvadīt ar dialīzes palīdzību.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretsēnīšu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, citi pretsēnīšu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, ATĶ kods: J02AX05

Darbības mehānisms

Mikafungīns nekonkurējoši inhibē 1,3-β-D-glikāna sintēzi, kas ir būtiska sēnīšu šūnu apvalka sastāvdaļa.

1,3-β-D-glikāns nav sastopams zīdītāju šūnās.

Mikafungīnam piemīt fungicīda iedarbība pret vairumu Candida sugu, un tas inhibē galvenokārt aktīvi augošas Aspergillus ģints sēnīšu micēlija hifas.

PK/PD mijiedarbība

Kandidozes dzīvnieku modeļos novēroja korelāciju starp mikafungīna minimālās inhibējošās koncentrācijas (AUC/MIK) iedarbību un efektivitāti, kas definēta kā attiecība nepieciešama, lai novērstu sēnīšu progresīvu augšanu. Šajā modelī, ~2400 un ~1300 attiecība bija nepieciešama C.albicans un C.glabrata sēnīšu sugām, attiecīgi. Mycamine ieteicamās terapeitiskās devās, šos rādītājus var sasniegt no Candida spp. savvaļas tipa (wt) tīrkultūras izolātiem.

Rezistences mehānismi

Tāpat kā visu pretmikrobu līdzekļu gadījumos, ziņots par pazeminātas jutības un rezistences gadījumiem, nevar izslēgt arī krusteniskās rezistences rašanos ar citiem ehinokandīniem. Pazemināts jutīgums pret ehinokandīniem saistīts ar mutācijām Fks 1 un Fks 2 gēnos, kas kodē galveno glikāna sintāzes apakšvienību.

Robežkoncentrācijas

Eiropas Pretmikrobu Jutības Testēšanas Komitejas (EUCAST) robežkoncentrācijas

Candida sugas

MIK robežkoncentrācija (mg/l)

 

 

≤S (jutīgs)

 

>R (rezistents)

Candida albicans

0,016

 

0,016

Candida glabrata

0,03

 

0,03

Candida parapsilosis

0,002

 

Candida tropicalis 1

Dati nav pietiekami

 

Candida krusei1

Dati nav pietiekami

 

Candida guilliermondii1

Dati nav pietiekami

 

Other Candida spp.

Dati nav pietiekami

 

Minimālās Inhibējošās Koncentrācijas (MIK) attiecībā pret C. tropicalis sugu uz 1-2 divkārtējiem atšķaidīšanas soļiem ir lielākas nekā pret C. albicans un C. glabrata sugām. Klīniskajā pētījumā veiksmīgais iznākums bija skaitliski nedaudz zemāk attiecībā pret C. tropicalis nekā pret C. albicans, lietojot abas devas (100 un 150 mg dienā). Tomēr šī starpība nebija būtiska un izskaidrot, vai tā atspoguļo

svarīgas klīniskās atšķirības, nav iespējams. MIKs attiecībā pret C. krusei aptuveni uz trim divkārtējiem atšķaidīšanas soļiem ir augstākas nekā attiecībā pret C. albicans un, līdzīgi, attiecībā pret C. guilliermondii ir augstākas aptuveni uz astoņiem divkārtējiem atšķaidīšanas soļiem. Turklāt tikai neliels gadījumu skaits, ko izraisīja šīs sugas, bija iesaistīts klīniskajos pētījumos. Tas nozīmē, ka nav pietiekami dati, kas liecinā par šo savvaļas tipa (w-t) patogēnu jutību pret mikafungīnu.

Klīniskajos pētījumos iegūtā informācija

Kandidēmija un invazīvā kandidoze: mikafungīns (100 mg/dienā vai 2 mg/kg/dienā) bija tikpat efektīvs, un tā panesamība bija labāka nekā liposomālajam amfotericīnam B (3 mg/kg), kā pirmās izvēles zāles kandidēmijas un invazīvās kandidozes terapijā, randomizētā, dubultaklā, daudznacionalitāšu līdzvērtīguma noteikšanas pētījumā. Mikafungīnu un liposomālo amfotericīnu B ievadīja vidēji 15 dienu laikā (pieaugušajiem no 4 līdz 42 dienām, bērniem – no 12 līdz 42 dienām).

Līdzvērtīgums tika pierādīts pieaugošo pacientu populācijā, bet līdzīgi bija arī pediatrijas (tostarp jaundzimušo un priekšlaicīgi dzimušo bērnu) apakšgrupā iegūtie dati.

Efektivitātes rādītāji bija pastāvīgi, neatkarīgi no Candida sugas un primārās infekcijas vietas, kā arī neitropēnijas stāvokļa (skatīt tabulu). Mikafungīna terapijas laikā konstatēja mazāku vidējo maksimālo glomerulārās filtrācijas ātruma samazināšanos (p<0,001) un mazāku no infūzijas atkarīgu reakciju biežumu (p=0,001) nekā terapijas laikā ar liposomālo amfotericīnu B.

Kopējie pozitīvie terapijas rezultāti protokola grupā invazīvas kandidozes pētījumā

 

Mikafungīns

Liposomālais

% atšķirība

 

 

 

amfotericīns B

[95 % TI]

 

N

n (%)

N

n (%)

 

Pieaugušie

 

 

 

 

 

Kopējie pozitīvie terapijas

181 (89,6)

170 (89,5)

0,1 [-5,9; 6,1]

rezultāti

 

 

 

 

 

Kopējie pozitīvie terapijas rezultāti atkarībā no neitropēnijas

 

 

Neitropēnija terapijas

18 (75,0)

12 (80,0)

0,7 [-5,3; 6,7] ‡

uzsākšanas laikā

 

 

 

 

 

Nav neitropēnijas terapijas

163 (91,6)

158 (90,3)

 

uzsākšanas laikā

 

 

 

 

 

Pediatriskie pacienti

 

 

 

 

 

Kopējie pozitīvie terapijas

35 (72,9)

38 (76,0)

-2,7

rezultāti

 

 

 

 

[-17,3; 11,9] §

< par 2 gadiem

21 (80,8)

24 (77,4)

 

 

 

 

 

 

 

Priekšlaicīgi dzimušie bērni

7 (70,0)

6 (66,7)

 

 

 

 

 

 

 

Jaundzimušie (0 dienas līdz

7 (100,0)

4 (80)

 

< 4 nedēļām)

 

 

 

 

 

2 līdz 15 gadus veci bērni

14 (63,6)

14 (73,7)

 

 

 

 

 

 

 

Pieaugušie un bērni, kopējie pozitīvie terapijas rezultāti atkarībā no Candida sugas

Candida albicans

91 (89,2)

89 (90,8)

 

Ne albicans sugas ¶: visas

133 (88,1)

123 (87,9)

 

C. tropicalis

54 (91,5)

49 (96,1)

 

C. parapsilosis

41 (85,4)

35 (79,5)

 

C. glabrata

19 (82,6)

14 (82,4)

 

 

 

 

 

 

 

C. krusei

8 (88,9)

6 (85,7)

 

† Mikafungīna rādītāji mīnus liposomālā amfotericīna B rādītāji un kopējo pozitīvo terapijas rezultātu atšķirības divpusējs 95 % ticamības intervāls, kas pamatojas uz lielas paraugkopas normālo aproksimāciju.

‡ Koriģēti atkarībā no neitropēnijas stāvokļa; primārais mērķa parametrs. § Līdzvērtīguma testēšana bērnu populācijā netika veikta.

¶ Tika novērota arī klīniskā efektivitāte (< 5 pacientiem) šādās Candida sugās: C. guilliermondii, C. famata,

C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua un C. dubliniensis.

Barības vada kandidoze: randomizētā, dubultaklā pētījumā, kurā mikafungīns tika salīdzināts ar flukonazolu barības vada kandidozes pirmās izvēles terapijā, 518 pacienti saņēma vismaz vienu pētāmo zāļu devu. Vidējais terapijas ilgums bija 14 dienas, vidējā mikafungīna diennakts deva bija 150 mg (N=260), bet flukonazola – 200 mg (N=258). Nosakot endoskopiski (endoskopiska izmeklēšana), 0 pakāpe terapijas beigās tika novērota 87,7% (228/260) un 88,0% (227/258) pacientu attiecīgi mikafungīna un flukonazola grupās (atšķirības 95% TI: [-5,9%, 5,3%]). 95% TI apakšējā robeža atradās virs iepriekš definētā līdzvērtības sliekšņa, -10%, pierādot preparātu līdzvērtīgumu. Nevēlamo blakusparādību raksturs un biežums terapijas grupās neatšķīrās.

Profilakse: mikafungīns bija efektīvāks nekā flukonazols invazīvu sēnīšu infekciju profilaksē pacientiem, kuriem bija augsts sistēmiskas sēnīšu infekcijas risks (pacienti, kuriem tikusi veikta asinsrades cilmes šūnu transplantācija [ACŠT], randomizētā, dubultaklā, daudzcentru pētījumā). Pozitīvs terapijas rezultāts tika definēts kā pierādītas, iespējamas sistēmiskas sēnīšu infekcijas vai aizdomu par to trūkums terapijas beigās un pierādītas vai iespējamas sistēmiskas sēnīšu infekcijas trūkums pētījuma beigās. Uzsākot terapiju, vairumam pacientu (97%, N=882) bija neitropēnija (neitrofīlo leikocītu skaits < 200/µl). Neitropēnija caurmērā bija novērojama 13 dienas. Bija noteikta fiksēta dienas deva 50 mg (1,0 mg/kg) mikafungīna vai 400 mg (8 mg/kg) flukonazola. Vidējais terapijas ilgums ar mikafungīnu bija 19 dienas, bet ar flukonazolu – 18 dienas pieaugušo populācijā (N=798) un 23 terapijas dienas abās pediatrijas populācijas pacientu apakšgrupās (N=84).

Mikafungīnam pozitīva terapijas rezultāta rādītāji bija statistiski ievērojami augstāki nekā flukonazolam (1,6%, salīdzinot ar 2,4% infekcijas uzliesmojuma gadījumu). Aspergillus infekcijas uzliesmojuma gadījumi tika novēroti 1, salīdzinot ar 7 pacientiem, bet pierādītas vai iespējamas Candida infekcijas uzliesmojums tika novērots 4, salīdzinot ar 2 pacientiem, attiecīgi mikafungīna un flukonozola grupās. Citus infekciju uzliesmojumus izraisīja Fusarium (1 un 2 pacienti, attiecīgi) un Zygomycetes (1 un 0 pacientu, attiecīgi). Nevēlamo blakusparādību raksturs un rašanās biežums terapijas grupās neatšķīrās.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Mikafungīns ir intravenozi ievadāmas zāles.

Farmakokinētika ir lineāra dienas devu robežās no 12,5 mg līdz 200 mg un no 3 mg/kg līdz 8 mg/kg. Atkārtotas ievadīšanas laikā pierādījumus par sistēmisku uzkrāšanos nekonstatēja, stabilas koncentrācijas stāvoklis parasti tiek sasniegts 4-5 dienu laikā.

Izkliede

Pēc intravenozas ievadīšanas mikafungīna koncentrācija samazinās bieksponenciāli. Zāles ātri tiek nogādātas audos.

Sistēmiskajā asinsritē mikafungīnam raksturīga izteikta saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām (> 99%), galvenokārt albumīniem. Saistīšanās ar albumīniem nav atkarīga no mikafungīna koncentrācijas (10- 100 µg/ml). Izkliedes tilpums stabilas koncentrācijas stāvoklī (Vss) bija apmēram 18-19 litri.

Biotransformācija

Galvenais cirkulējošais savienojums sistēmiskajā asinsritē ir neizmainīts mikafungīns. Mikafungīns tiek metabolizēts vairākos savienojumos. Vairāki no tiem konstatēti sistēmiskajā asinsritē: M-1 (katehol- formā), M-2 (M1 metoksi- formā) un M-5 (sānu ķēdes hidroksilācija). Metabolītu aktivitāte ir zema, un metabolīti neietekmē mikafungīna kopējo efektivitāti.

Neskatoties uz to, ka in vitro mikafungīns ir CYP3A substrāts, CYP3A hidroksilācija nav galvenais mikafungīna metabolisma veids in vivo.

Eliminācija un ekskrēcija

Vidējais terminālais eliminācijas pusperiods ir apmēram 10-17 stundas, tas paliek nemainīgs devu robežās līdz 8 mg/kg pēc vienreizējas un atkārtotas ievadīšanas. Kopējais klīrenss veseliem subjektiem un pieaugušiem pacientiem bija 0,15-0,3 ml/min/kg, tas nebija atkarīgs no devas pēc vienreizējas un atkārtotas ievadīšanas.

Ievadot atsevišķu intravenozu 14C-mikafungīna (25 mg) devu veseliem brīvprātīgajiem, pēc 28 dienām 11,6% radioaktivitātes konstatēja urīnā un 71,0% izkārnījumos. Šie dati norāda, ka mikafungīna eliminācija galvenokārt notiek ārpus nierēm. Plazmā metabolīti M-1 un M-2 konstatēti vienīgi nelielā koncentrācijā, bet vislielākajā apjomā nosakāmais metabolīts M-5 veidoja kopumā 6,5% attiecībā pret izcelsmes vielu.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskās populācijas pacienti: pediatriskās populācijas pacientiem devu robežās no 0,5 līdz 4 mg/kg zemlīknes laukuma (AUC) rādītāji bija proporcionāli devai. Klīrensu ietekmēja svars, svaram pielāgotā klīrensa vīdējie rādītāji bija 1,35 reizes lielāki mazākiem bērniem (no 4 mēnešiem līdz 5 gadiem) un 1,14 reizes lielāki pediatrijas pacientiem no 6 līdz 11 gadiem. Vecākiem bērniem (12-16 gadi) vidējie klīrensa rādītāji bija līdzīgi pieaugušu pacientu klīrensa rādītājiem. Vidējais ķermeņa masai pielāgotais klīrenss bērniem jaunākiem par 4 mēnešiem ir apmēram 2,6 reizes lielāks nekā vecākiem bērniem (starp 12-16 gadiem) un 2,3 reizes lielāks nekā pieaugušajiem.

FK/FD mijiedarbības pētījumā bija pierādīta no devas atkarīga mikafungīna penetrācija centrālajā nervu sistēmā ar zemāku zemlīknes laukuma (AUC) rādītāju 170 µg*st./l, kas bija pietiekams, lai sasniegtu sēnīšu sloga maksimālo samazināšanos CNS audos. Populācijas FK modelī pierādīja, ka 10 mg/kg deva bērniem jaunākiem par 4 mēnešiem, ir pietiekama, lai sasniegtu mērķa iedarbību CNS Candida infekciju ārstēšanai.

Gados vecāki pacienti: ievadot vienu 50 mg infūziju stundas laikā, mikafungīna farmakokinētika gados vecākiem pacientiem (66-78 gadi) bija līdzīga kā gados jauniem (20-24 gadi) subjektiem. Gados vecākiem pacientiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem: pētījumā, kas tika veikts pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (7-9 punkti pēc Child-Pugh skalas) (n=8), mikafungīna farmakokinētika būtiski neatšķīrās no tās, kas novērojama veseliem cilvēkiem (n=8). Tādēļ vieglu un vidēji smagu aknu darbības traucējumu gadījumā devas pielāgošana nav nepieciešama. Pētījumā, kas tika veikts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (10-12 punkti pēc Child-Pugh skalas) (n=8), tika novērotas zemākas mikafungīna plazmas koncentrācijas un augstākas hidroksīda metabolīta (M-5) plazmas koncentrācijas, kā salīdzinot ar veseliem cilvēkiem (n=8). Šie dati ir nepietiekami, lai uz tiem varētu balstīt dozēšanas rekomendācijas pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem: smaga nieru mazspēja (Glomerulu Filtrācijas Ātrums[GFĀ] < 30 ml/min) būtiski neietekmēja mikafungīna farmakokinētiku. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Dzimums/rase: dzimums un rase (baltie, melnādainie un aziāti) būtiski neietekmēja mikafungīna farmakokinētikas rādītājus. Dzimuma vai rases dēļ nav nepieciešams pielāgot mikafungīna devu.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Izmainītu hepatocītu perēkļu (FAH) un aknu šūnu audzēju veidošanās žurkām bija atkarīga gan no devas, gan mikafungīna terapijas ilguma. Izmainītie hepatocītu perēkļi (FAH), kas tika konstatēti pēc 13 nedēļu ilgas vai ilgākas terapijas, neizzuda pēc 13 nedēļu ilga terapijas pārtraukšanas perioda un tam sekojoša pēcterapijas perioda, kas ietvēra žurku dzīves laiku, izveidojās aknu šūnu audzēji. Standarta kancerogenitātes pētījumi nav veikti, taču izmainīto hepatocītu perēkļu (FAH) attīstība tika izvērtēta žurku

mātītēm pēc 3 un 6 mēnešu ilga terapijas pārtraukšanas perioda attiecīgi līdz 18 un 20 mēnešu ilgā laika posmā. Abos pētījumos 18 un 20 mēnešu ilgajā terapijas pārtraukšanas laikā tika novērots paaugstināts aknu šūnu audzēju rašanās biežums/skaits lielo devu grupā, kas saņēma 32 mg/kg/dienā, kā arī mazāku devu grupā (taču tas nebija statistiski nozīmīgs). Koncentrācijas plazmā robežvērtība, pie kuras iespējama audzēja attīstība (t. i., deva, kuru ievadot, netika noteikti izmainītu hepatocītu perēkļi (FAH) un aknu audzēji) žurkām bija tādā pašā diapazonā kā klīniskā koncentrācija. Mikafungīna hepatokancerogēnās ietekmes nozīme cilvēkiem paredzētajā terapeitiskajā lietošanā nav zināma.

Mikafungīna toksikoloģijas pētījumā pēc atkārtotu intravenozu devu ievadīšanas žurkām un/vai suņiem tika konstatēta nelabvēlīga iedarbība uz aknām, urīnceļiem, sarkanajām asins šūnām un tēviņu reproduktīvajiem orgāniem. Iedarbības līmeņi, kuros šīs sekas neradās (NOAEL), bija tādās pašās robežās kā klīniskās iedarbības līmenis vai zemāk. No tā var secināt, ka šāda nelabvēlīga iedarbība varētu būt sagaidāma, lietojot mikafungīnu cilvēkiem klīnikā.

Standarta farmakoloģiskos drošības testos mikafungīnam augstās devās konstatēta iedarbība uz sirds un asinsvadu sistēmu un histamīna atbrīvošanos, un acīmredzami, ka tā ir atkarīga no laika virs robežvērtības. Infūzijas laika pagarināšana samazināja maksimālo plazmas koncentrāciju un šos efektus.

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos žurkām hepatotoksicitātes pazīmes izpaudās kā paaugstināts aknu enzīmu līmenis un deģeneratīvas hepatocītu izmaiņas, kam vienlaikus novēroja kompensatoras reģenerācijas pazīmes. Iedarbība uz suņu aknām izpaudās kā svara palielināšanās un centrilobulāra hipertrofija, bet netika novērotas deģeneratīvas hepatocītu izmaiņas.

Žurkām 26 nedēļu ilgā atkārtotu devu pētījumā konstatēja nieru bļodiņas epitēlija vakuolizāciju un urīnpūšļa epitēlija vakuolizāciju un sabiezējumu (hiperplāziju). Otrā 26 nedēļu ilgā pētījumā urīnpūšļa šūnu hiperplāzija tika konstatēta daudz retāk. Šīs atradnes norādīja uz stāvokļa atgriezeniskumu 18 mēnešu novērošanas perioda laikā. Mikafungīna devu ievadīšanas ilgums šajos pētījumos ar žurkām (6 mēneši) pārsniedz parasto devu ievadīšanas periodu cilvēkiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Mikafungīns hemolizēja trušu asinis in vitro. Pēc atkārtotu mikafungīna bolus injekciju ievadīšanas žurkām novēroja hemolītiskas anēmijas pazīmes. Atkārtotu devu pētījumos ar suņiem hemolītiskā anēmija netika novērota.

Reprodukcijas un attīstības toksicitātes pētījumos konstatēja samazinātu jaundzimušo kucēnu svaru. Lietojot devu 32 mg/kg/dienā, trušiem tika novērots viens neiznēsāšanas gadījums.

Pēc 9 nedēļas ilgas intravenozas ievadīšanas žurku tēviņiem konstatēja sēklinieka piedēkļu vadu epitēlijšūnu vakuolizāciju, sēklinieka piedēkļu masas palielināšanos un samazinātu spermas šūnu skaitu (15%), taču 13 un 26 nedēļu ilgajos pētījumos šīs izmaiņas netika novērotas. Pieaugušiem suņiem pēc ilgstošas terapijas (39 nedēļas) konstatēja sēklas vadu atrofiju ar sēklnesošā epitēlija vakuolizāciju un samazinātu spermas daudzumu sēklinieku piedēkļos, taču to nekonstatēja pēc 13 nedēļu ilgas terapijas. Pusaugu suņiem 39 nedēļu ilga terapijas perioda beigās netika konstatēta no devas atkarīgu sēklinieku un sēklinieku piedēkļu bojājumu rašanās, bet pēc 13 nedēļu ilga terapijas pārtraukšanas perioda ārstētajās atveseļošanās grupās tika novērots šo bojājumu pieaugums, kas bija atkarīgs no devas. Auglības un agrīnās embrioloģiskās attīstības pētījumā žurkām netika novērota ietekme uz žurku mātīšu vai tēviņu auglību.

Veicot standarta sēriju testus in vitro un in vivo, mikafungīnam nekonstatēja mutagēnas vai klastogēnas īpašības, ieskaitot neplānotu in vitro DNS sintēzes pētījumu, kurā izmantoja žurku hepatocītus.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Laktozes monohidrāts

Bezūdens citronskābe (pH pielāgošanai)

Nātrija hidroksīds (pH pielāgošanai)

6.2.Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3.Uzglabāšanas laiks

Neatvērts flakons: 3 gadi.

Flakonā pagatavots koncentrāts:

Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte 25oC temperatūrā saglabājas līdz 48 stundām, ja šķīdināts nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) infūziju šķīdumā vai glikozes 50 mg/ml (5%) infūziju šķīdumā.

Atšķaidīts šķīdums infūzijām:

Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte 25oC temperatūrā, sargājot no gaismas, saglabājas 96 stundas, ja šķīdināts nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) infūziju šķīdumā vai glikozes 50 mg/ml (5%) infūziju šķīdumā.

Mycamine nesatur konservantus. No mikrobioloģiskā viedokļa, pagatavots un atšķaidīts šķīdums jāizlieto nekavējoties. Ja tas netiek izlietots nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas atbildīgs ir lietotājs. Parasti uzglabāšanas laiks nedrīkst būt ilgāks par 24 stundām temperatūrā 2–8°C, ja pagatavošana un atšķaidīšana ir veikta kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Neatvērts flakons: zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas un atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

10 ml I tipa stikla flakons ar izobutilēna-izoprēna (ar PTFE laminētu) gumijas aizbāzni un noņemamu vāciņu.

Flakons pārklāts ar plēvi, kas aizsargā no UV stariem.

Iepakojumā 1 flakons.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Mycamine nedrīkst sajaukt vai lietot maisījumā infūzijas šķīdumu kopā ar citām zālēm, izņemot tās, kas minētas turpmāk. Istabas temperatūrā, ievērojot aseptiku, Mycamine šķīdina un atšķaida šādi:

1.No flakona noņem plastmasas vāciņu un dezinficē aizbāzni ar spirtu.

2.Piecus ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma infūzijām vai glikozes 50 mg/ml (5%) šķīduma infūzijām (paņem no 100 ml pudeles/maisa) aseptiskos apstākļos lēni ievada katrā flakonā, vēršot strūklu pret tā iekšējo sienu. Kaut arī koncentrāts mēdz putot, jāpieliek visas pūles, lai šo putu būtu mazāk. Lai iegūtu nepieciešamo devu mg (skatīt tabulu turpmāk), jāsagatavo pietiekams skaits

Mycamine flakonu.

3.Flakona saturu samaisa ar vieglām rotējošām kustībām. NEDRĪKST KRATĪT! Pulveris pilnībā izšķīdīs. Koncentrāts nekavējoties jāizlieto. Flakons paredzēts tikai vienreizējai lietošanai. Tāpēc neizlietotais šķīdums nekavējoties jāiznīcina.

4.Viss pagatavotais koncentrāts jāievelk no flakona un jāievada atpakaļ infūzijas pudelē/maisā, no

kura tas tika paņemts. Atšķaidītais infūzijas šķīdums jāizlieto nekavējoties. Ja pagatavošanas process neatšķiras no iepriekš minētā, šķīduma ķīmiskā un fizikālā stabilitāte 25oC temperatūrā, sargājot no gaismas, saglabājas 96 stundas.

5.Infūzijas pudele/maiss uzmanīgi jāapgriež otrādi, lai atšķaidīts šķīdums labāk sajauktos, taču to NEDRĪKST KRATĪT, lai nerastos putas. Nedrīkst lietot, ja radušās nogulsnes vai šķīdums ir duļķains.

6.Infūzijas pudele/maiss ar atšķaidītu infūzijas šķīdumu jāievieto necaurspīdīgā noslēdzamā maisiņā, lai pasargātu no gaismas.

Infūzijas šķīduma pagatavošana

Deva

Nepieciešamais

Nepieciešamais

Izšķīdinātā pulvera

Standarta infūzija

(mg)

Mycamine

nātrija hlorīda

daudzums

(pēc šķīduma

 

flakonu skaits

(0,9%) vai glikozes

(koncentrācija)

pievienošanas, lai

 

(mg/flakonā)

(5%) šķīduma

 

iegūtu līdz 100 ml

 

 

daudzums, kas

 

sagatavotā

 

 

jāpievieno katram

 

preparāta)

 

 

flakonam

 

Beigu koncentrācija

1 x 50

5 ml

apm. 5 ml (10 mg/ml)

0,5 mg/ml

1 x 100

5 ml

apm. 5 ml (20 mg/ml)

1,0 mg/ml

1 x 100 + 1 x 50

5 ml

apm. 10 ml

1,5 mg/ml

2 x 100

5 ml

apm. 10 ml

2,0 mg/ml

Pēc izšķīdināšanas un atšķaidīšanas šķīdums jāievada intravenozas infūzijas veidā apmēram 1 stundas laikā.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/08/448/002

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2008.gada 25.aprīlis

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012.gada 20.decembris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas