Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Myclausen (mycophenolate mofetil) – Zāļu apraksts - L04AA06

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsMyclausen
ATĶ kodsL04AA06
Vielamycophenolate mofetil
RažotājsPassauer Pharma GmbH

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Myclausen 500 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrā apvalkotajā tabletē ir 500 mg mikofenolāta mofetila (mycophenolate mofetil).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Baltas apaļas apvalkotās tabletes.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Myclausen ir paredzētas lietošanai pieaugušajiem, kā arī bērniem un pusaudžiem vecumā no 2 līdz 18 gadiem akūtas transplantāta tremes profilaksei kombinācijā ar ciklosporīnu un kortikosteroīdiem pēc alogēnas nieres, sirds vai aknu transplantācijas.

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapiju ar Myclausen vajadzētu sākt un turpināt atbilstoši apmācītam transplantologam.

Devas

Lietošana nieres transplantācijas gadījumā

Pieaugušie

Perorāla Myclausen sākumdeva jālieto 72 h laikā pēc transplantācijas. Pacientiem ar nieres transplantātu ieteicama 1 g deva 2 reizes dienā (dienas deva 2 g).

Pediatriskā populācija 2 – 18 gadu vecumā

Ieteicamā mikofenolāta mofetila deva ir 600 mg/m2 divreiz dienā iekšķīgi (ne vairāk par 2 g dienā). Myclausen apvalkotās tabletes drīkst parakstīt tikai pacientiem, kuru ķermeņa virsmas laukums pārsniedz 1,5 m2, devā 1 g divreiz dienā (dienas deva 2 g). Šajā vecuma grupā dažas blakusparādības vērojamas biežāk (skatīt 4.8. apakšpunktu) nekā pieaugušajiem, tāpēc var būt nepieciešama īslaicīga devas samazināšana vai terapijas pārtraukšana. Jāņem vērā attiecīgie klīniskie faktori, tostarp reakcijas smaguma pakāpe.

Pediatriskā populācija < 2 gadiem

Ir maz datu par drošumu un efektivitāti bērniem līdz 2 gadu vecumam. Tie ir nepietiekami, lai sniegtu ieteikumus par devām, tāpēc lietošana šajā vecuma grupā nav ieteicama.

Lietošana sirds transplantācijas gadījumā

Pieaugušie

5 dienu laikā pēc transplantācijas jāuzsāk perorāla Myclausen lietošana. Pacientiem pēc sirds transplantācijas ieteicamā deva ir 1,5 g 2 reizes dienā (dienas deva 3 g).

Pediatriskā populācija

Dati par lietošanu bērniem pēc sirds transplantācijas nav pieejami.

Lietošana aknu transplantācijas gadījumā

Pieaugušie

Mikofenolāta mofetils intravenozi jāievada pirmajās četrās dienās pēc aknu pārstādīšanas, pēc kā iespējami ātrāk, ja pacienta stāvoklis to pieļauj jāsāk lietot Myclausen iekšķīgi. Ieteicamā perorālā deva pacientiem pēc aknu pārstādīšanas ir 1,5 g divas reizes dienā (dienas deva 3 g).

Pediatriskā populācija

Dati par lietošanu bērniem pēc aknu pārstādīšanas nav pieejami.

Lietošana īpašās pacientu grupās

Gados vecāki pacienti

Ieteicamā deva gados vecākiem pacientiem pēc nieres transplantācijas ir 1 g 2 reizes dienā un 1,5 g 2 reizes dienā pēc sirds vai aknu transplantācijas.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar pārstādītu nieri un smagas pakāpes hroniskiem nieru darbības traucējumiem (glomerulārās filtrācijas ātrums < 25 ml/min/1,73 m2), izņemot agrīnā pēctransplantācijas periodā, jāizvairās ordinēt devas, kas lielākas par 1 g divreiz dienā. Šie pacienti arī uzmanīgi jānovēro. Nav nepieciešama devas pielāgošana pacientiem, kuriem pēc operācijas ir aizkavēta pārstādītās nieres darbība (skatīt 5.2. apakšpunktu). Nav ziņu par pacientiem ar pārstādītām aknām, kuriem ir hroniski nieru darbības traucējumi.

Smagi aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar pārstādītu nieri un nopietnu parenhimatozu aknu slimību devas pielāgošana nav nepieciešama.

Ārstēšana tremes epizodes laikā

Mikofenolāta mofetila aktīvais metabolīts ir mikofenolskābe (mycophenolic acid – MPA). Tremes gadījumā pēc nieres transplantācijas nerodas MPA farmakokinētisko īpašību pārmaiņas; nav nepieciešama Myclausen devas samazināšana vai terapijas pārtraukšana. Myclausen devas samazināšana nav nepieciešama pēc sirds transplantāta tremes reakcijas. Nav farmakokinētisko datu aknu transplantāta tremes laikā.

Lietošanas veids

Iekšķīga lietošana.

Piesardzības pasākumi pirms zāļu lietošanas vai rīkošanās ar tām

Tā kā mikofenolāta mofetilam pierādīta teratogēna iedarbība uz žurkām un trušiem, Myclausen tabletes nedrīkst sasmalcināt.

4.3.Kontrindikācijas

Myclausen nedrīkst lietot pacientiem ar paaugstinātu jutību pret mikofenolāta mofetilu, mikofenolskābi vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Lietojot Myclausen, novērotas paaugstinātas jutības reakcijas (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Myclausen nedrīkst lietot sievietēm ar reproduktīvo potenciālu, kuras neizmanto augsti efektīvas kontracepcijas metodes (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Myclausen terapiju nedrīkst uzsākt sievietēm ar reproduktīvo potenciālu, ja nav iegūti grūtniecības testa rezultāti, lai izslēgtu šo zāļu nejaušas lietošanas iespējamību grūtniecības laikā (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Myclausen lietošana grūtniecības laikā nav atļauta, ja vien nav pieejama alternatīva piemērota terapija pret transplantāta atgrūšanu (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Myclausen nedrīkst lietot sievietēm, kuras baro ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Audzēji

Ja pacienti saņem imūnsupresīvu terapiju, kas satur zāļu kombinācijas, to vidū Myclausen, tie ir pakļauti palielinātam limfomas vai cita ļaundabīga veidojuma, īpaši ādā, attīstības riskam (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šķiet, ka šis risks drīzāk saistīts ar imūnsupresijas intensitāti un ilgumu, nevis konkrētas zāļu vielas lietošanu. Lai mazinātu ādas vēža risku, tiek ieteikts izvairīties no saules un UV staru ietekmes, lietojot aizsargājošu apģērbu un krēmu ar lielu aizsargfaktoru.

Infekcijas

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar imūnsupresantiem, tajā skaitā Myclausen, ir paaugstināts oportūnisko infekciju (bakteriālu, sēnīšu, vīrusu un protozoju), letālu infekciju un sepses risks (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tādas infekcijas ietver latentas vīrusu reaktivācijas, piemēram, vīrusu hepatīta B vai hepatīta C reaktivāciju, un infekcijas, ko izraisa poliomas vīruss (ar BK vīrusu saistīta nefropātija, ar JC vīrusu saistīta progresīva multifokāla encefalopātija PML). Pacientiem, kuri ir B vai C hepatīta vīrusa nēsātāji, ārstētiem ar imunosupresoriem, ziņoti gadījumi par vīrusu hepatīta reaktivāciju. Šīs infekcijas bieži ir saistītas ar augstu kopējo imūnsupresīvo fonu un var novest pie smagiem vai letāliem stāvokļiem, kas ārstiem jāņem vērā diferenciāldiagnostikā pacientiem ar nomāktu imunitāti un traucētu nieru funkciju vai neiroloģiskiem simptomiem.

Saņemti ziņojumi par hipogammaglobulinēmiju saistībā ar atkārtotām infekcijām pacientiem, kuri saņem mikofenolāta mofetilu kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem. Dažos no šiem gadījumiem mikofenolāta mofetila nomaiņa uz alternatīvu imūnsupresantu izraisīja IgG koncentrācijas normalizēšanos serumā. Pacientiem, kuri lieto mikofenolāta mofetilu un kuriem attīstās atkārtotas infekcijas, jānosaka imūnglobulīnu līmenis serumā. Ilgstošas, klīniski nozīmīgas hipogammaglobulinēmijas gadījumos jāapsver atbilstoša klīniskā rīcība, ņemot vērā iespējamo mikofenolskābes citostatisko ietekmi uz T un B limfocītiem.

Publicēti ziņojumi par bronhektāžu attīstību pieaugušajiem un bērniem, kuri saņēma mikofenolāta mofetilu kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem. Dažos no šiem gadījumiem mikofenolāta mofetila nomaiņa uz citu imūnsupresantu izraisīja elpceļu simptomu uzlabošanos. Bronhektāžu risks var būt saistīts ar hipogammaglobulinēmiju vai tiešu iedarbību uz plaušām. Bijuši arī atsevišķi ziņojumi par intersticiālu plaušu slimību un plaušu fibrozi, no kuriem daži gadījumi bijuši letāli (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem attīstās noturīgi plaušu simptomi, piemēram, klepus un elpas trūkums, ieteicams veikt izmeklēšanu.

Asinis un imūnā sistēma

Ja pacients lieto Myclausen, jāvēro, vai neveidojas neitropēnija. Neitropēnijas rašanās var būt saistīta ar Myclausen, vienlaicīgu zāļu lietošanu vīrusinfekcijām vai šo apstākļu kombinācijas. Pacientiem, kuri lieto Myclausen, jāpārbauda pilna asinsaina: pirmā mēnesī – katru nedēļu, otrā un trešā mēnesī – 2 reizes mēnesī, un pēc tam – ik mēnesi pirmā ārstēšanās gada laikā. Ja rodas neitropēnija (absolūtais neitrofilu skaits < 1,3 x 103/μl), Myclausen lietošanu vajadzētu uz laiku vai pilnīgi pārtraukt.

Ziņots par izolētas sarkano asins šūnu aplāzijas (ISŠA) gadījumiem pacientiem, kas ārstēti ar Myclausen kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem. Mehānisms, ar kādu mikofenolāta mofetils izraisa ISŠA, nav zināms. ISŠA var izzust, samazinot devu vai pārtraucot ārstēšanu ar Myclausen. Lai līdz minimumam samazinātu transplantāta atgrūšanas risku, Myclausen lietošanas veids jāmaina tikai atbilstoši novērojot transplantātu recipientus (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri lieto Myclausen, jāinformē, ka nekavējoties jāziņo par jebkādām infekcijas pazīmēm, neparedzētu zilumu veidošanos, asiņošanu vai jebkādām citām kaulu smadzeņu nomākuma izpausmēm.

Pacienti jābrīdina, ka ārstēšanas laikā ar Myclausen vakcinācija var būt mazāk efektīva, jāizvairās no dzīvu novājinātu vakcīnu lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu). Var būt lietderīga vakcinēšana pret gripu. Ārstam jāievēro vietējie norādījumi par vakcinēšanu pret gripu.

Kuņģa un zarnu trakts

Mikofenolāta mofetila lietošana bijusi saistīta ar biežākām blakusparādībām gremošanas sistēmā, tostarp iespējamu čūlu veidošanos kuņģa un zarnu traktā, asiņošanu un perforāciju. Myclausen uzmanīgi jālieto pacientiem, kuriem ir aktīva nopietna gremošanas trakta slimība.

Mikofenolāta mofetils ir IMFDH (inozīna monofosfāta dehidrogenāzes) inhibitors. Tādēļ to nevajadzētu lietot pacientiem ar reti sastopamu, pārmantotu hipoksantīna-guanīna fosforiboziltransferāzes (HGFRT) deficītu, piemēram, ar Leša-Nīhana /Lesch-Nyhan/ un Kellija- Zīgmillera /Kelley-Seegmiller/ sindromu.

Mijiedarbības

Kombinētu ārstēšanu ar shēmām, kas satur MPA enterohepātisko recirkulāciju ietekmējošus imūnsupresantus, piemēram, ciklosporīnu, aizstājot ar citām shēmām, kurām šāda ietekme nepiemīt, piemēram, sirolimu, belataceptu saturošām shēmām, vai otrādi, jāievēro piesardzība, jo tas var izraisīt MPA kopējās iedarbības pārmaiņas. Citu grupu zāles, kas ietekmē MPA enterohepātisko apriti, piemēram, kolestiramīns, jālieto piesardzīgi, jo var pazemināties Myclausen līmenis plazmā un mazināties tā efektivitāte (skatīt arī 4.5. apakšpunktu).

Myclausen neiesaka lietot kopā ar azatioprīnu, jo to vienlaicīga lietošana nav pētīta.

Mikofenolāta mofetila riska/ieguvuma attiecība kombinācijā ar takrolimu vai sirolimu nav noskaidrota (skatīt arī 4.5. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecākiem pacientiem var būt lielāks blakusparādību, piemēram, noteiktu infekciju (arī citomegalovīrusa invazīvas audu slimības) un, iespējams, kuņģa un zarnu trakta asiņošanas un plaušu tūskas, risks nekā gados jaunākiem cilvēkiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Teratogēna iedarbība

Mikofenolātam piemīt spēcīga teratogēna iedarbība. Ir ziņots, ka pēc mikofenolāta mofetila iedarbības grūtniecības laikā novēroti spontāni aborti (45-49% gadījumu) un iedzimtas anomālijas (aptuveni 23– 27% gadījumu). Tādēļ, ja vien nav pieejama piemērota alternatīva terapija pret transplantāta atgrūšanu, Myclausen lietošana grūtniecības laikā ir kontrindicēta. Sievietes un vīrieši ar reproduktīvo potenciālu jāinformē par iespējamiem riskiem un viņiem jāievēro 4.6. apakšpunktā sniegtie norādījumi (piemēram, par kontracepcijas metodēm un grūtniecības testiem) pirms Myclausen lietošanas, tās laikā un pēc Myclausen lietošanas pārtraukšanas. Ārstiem jānodrošina, ka sievietes un vīrieši, kuri lieto mikofenolātu, izprot bērna apdraudējuma risku, nepieciešamību izmantot efektīvu kontracepciju un to, ka iespējamas grūtniecības gadījumā nekavējoties jākonsultējas ar ārstu.

Kontracepcija (skatīt 4.6. apakšpunktu)

Iespējamās Myclausen genotoksicitātes un teratogenitātes dēļ, sievietēm ar reproduktīvo potenciālu pirms Myclausen lietošanas, lietošanas laikā un sešas nedēļas pēc lietošanas pārtraukšanas jāizmanto divas efektīvas kontracepcijas metodes, ja vien par kontracepcijas metodi nav izvēlēta pilnīga atturēšanās no dzimumdzīves (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Seksuāli aktīviem vīriešiem ieteicams terapijas laikā un vismaz 90 dienas pēc tās pārtraukšanas izmantot prezervatīvus. Tie jālieto gan vīriešiem ar reproduktīvo spēju, gan vīriešiem pēc vazektomijas, jo arī vazektomizēti vīrieši var radīt risku, ka aktīvā viela tiks pārnesta ar sēklas šķidruma starpniecību. Turklāt vīriešu pacientu dzimumpartnerēm ir ieteicams ārstēšanas laikā un vismaz 90 dienas pēc pēdējās Myclausen devas lietošanas izmantot augsti efektīvu kontracepcijas metodi.

Izglītojošie materiāli

Lai veicinātu pacientu izvairīšanos no augļa pakļaušanas mikofenolāta iedarbībai un papildus informētu par svarīgu drošuma informāciju, reģistrācijas apliecības īpašnieks nodrošinās veselības aprūpes speciālistus ar izglītojošiem materiāliem. Izglītojošie materiāli pievērsīs uzmanību brīdinājumiem par mikofenolāta teratogēno iedarbību, informēs par kontracepcijas lietošanu pirms terapijas uzsākšanas un par grūtniecības testu veikšanas nepieciešamību. Ārstam jānodrošina, ka sievietes ar reproduktīvo potenciālu un, ja nepieciešams, vīriešu dzimuma pacienti ir saņēmuši visu pacientam paredzēto informāciju par teratagēno risku un grūtniecības nepieļaušanas pasākumiem . Papildu piesardzība

Pacienti nedrīkst nodot asinis mikofenolāta lietošanas laikā, kā arī vismaz 6 sešas nedēļas pēc tā lietošanas pārtraukšanas. Vīrieši nedrīkst būt par spermas donoriem mikofenolāta lietošanas laikā un 90 dienas pēc tā lietošanas pārtraukšanas.

Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā, - būtībā tās ir nātriju nesaturošas.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Aciklovīrs

Lietojot mikofenolāta mofetilu kopā ar aciklovīru, novērota augstāka aciklovīra koncentrācija plazmā, salīdzinot ar aciklovīra atsevišķu lietošanu. MPAG (MPA fenola glikuronīda) farmakokinētika mainās nedaudz (MPAG palielinās par 8 %) un to neuzskata par klīniski nozīmīgu. Tā kā nieru darbības traucējumu gadījumā MPAG koncentrācija, kā arī aciklovīra koncentrācija plazmā ir paaugstināta, iespējams, ka mikofenolāta mofetils un aciklovīrs vai tā priekšsavienojumi, piemēram, valaciklovīrs, konkurē tubulārās sekrēcijas procesā, un tā ietekmē, savukārt, var paaugstināties abu šo zāļu vielu koncentrācija.

Antacīdie līdzekļi un protonu sūkņa inhibitori (PSI)

Gadījumos, kad mikofenolāta mofetils ir lietots vienlaikus ar antacīdajiem līdzekļiem, piemēram, magnija un alumīnija hidroksīdu, un PSI, tostarp lansoprazolu un pantoprazolu, ir novērota MPA iedarbības samazināšanās. Salīdzinot transplantātu atgrūšanas un zaudēšanas sastopamības rādītājus mikofenolāta mofetilu saņēmušajiem pacientiem, kas lieto vai nelieto PSI, nozīmīgas atšķirības netika novērotas. Šie dati pamato minētās informācijas attiecināšanu uz visiem antacīdajiem līdzekļiem, jo iedarbības samazināšanās, lietojot mikofenolāta mofetilu vienlaicīgi ar magnija un alumīnija hidroksīdu, bija ievērojami mazāk izteikta nekā lietojot mikofenolāta mofetilu vienlaicīgi ar PSI.

Kolestiramīns

Pēc 1,5 g mikofenolāta mofetila vienreizējas perorālas devas lietošanas veseliem cilvēkiem, kuri pirms tam ārstēti ar 4 g kolestiramīna 3 reizes dienā 4 dienas, novēroja MPA AUC samazināšanos par 40 % (skatīt 4.4. apakšpunktu un 5.2. apakšpunktu). Vienlaicīgas lietošanas gadījumā jāievēro piesardzība, jo var mazināties Myclausen efektivitāte.

Zāles, kas ietekmē enterohepātisko cirkulāciju

Piesardzīgi jālieto zāles, kas ietekmē enterohepātisko cirkulāciju, jo tās var samazināt Myclausen efektivitāti.

Ciklosporīns A

Mikofenolāta mofetils neietekmē ciklosporīna A (CsA) farmakokinētiskās īpašības. Turpretī, ja pārtrauc vienlaicīgu ārstēšanu ar ciklosporīnu, paredzama MPA AUC palielināšanās par apmēram 30 %. CsA ietekmē MPA enterohepātisko recirkulāciju, tādēļ ar mikofenolāta mofetilu un CsA ārstētiem pacientiem pēc nieres transplantācijas MPA kopējā iedarbība ir par 30-50 % mazāka nekā

pacientiem, kas lieto sirolimu vai belataceptu un līdzīgas mikofenolāta mofetila devas (skatīt arī 4.4. apakšpunktu). Savukārt, CsA terapiju aizstājot ar kādu no imūnsupresantiem, kas neietekmē MPA enterohepātisko apriti, sagaidāmas MPA kopējās iedarbības pārmaiņas.

Telmisartāns

Vienlaicīga telmisartāna un mikofenolāta mofetila lietošana izraisīja MPA koncentrācijas samazināšanos par aptuveni 30 %. Telmisartāns maina MPA elimināciju, pastiprinot gamma-PPAR (gamma peroksisomu proliferatora aktivētā receptora) ekspresiju, kas, savukārt, izraisa pastiprinātu UGT1A9 ekspresiju un aktivitāti. Salīdzinot tremes biežumu, transplantāta zaudēšanas biežumu vai blakusparādību raksturojumu ar mikofenolāta mofetilu ārstētiem pacientiem, kas vienlaikus lietoja telmisartānu vai to nelietoja, nenovēroja nekādas klīniskas farmakokinētiskās savstarpējās zāļu mijiedarbības sekas.

Ganciklovīrs

Atbilstoši pētījumu rezultātiem, kas iegūti lietojot ieteiktās devās vienreizēju perorālu mikofenolāta un intravenozu ganciklovīra devas un zināmo nieru bojājuma ietekmi uz mikofenolāta mofetila un ganciklovīra farmakokinētiku (skatīt 4.2. apakšpunktu), var paredzēt, ka šo līdzekļu (tie ir konkurējoši par nieru kanāliņu sekrēcijas mehānismu) vienlaikus lietošana var izraisīt MPAG un ganciklovīra koncentrācijas palielināšanos. Nav paredzamas būtiskas MPA farmakokinētisko īpašību pārmaiņas, Myclausen devas pielāgošana nav nepieciešama. Pacientiem ar nieru bojājumu, kas vienlaikus lieto Myclausen un ganciklovīru vai tā priekšsavienojumus, piemēram, valganciklovīru, jāievēro ganciklovīra devu rekomentācijas un pacienti rūpīgi jānovēro.

Perorālie kontracepcijas līdzekļi

Nav novērota vienlaicīgi lietota mikofenolāta mofetila ietekme uz perorālo kontraceptīvo līdzekļu farmakokinētiku un farmakodinamiku (skatīt arī 5.2. apakšpunktu).

Rifampicīns

Pacientiem, kuri nelieto arī ciklosporīnu, vienlaicīga mikofenolāta mofetila un rifampicīna lietošana samazināja MPA iedarbību (AUC 0-12 h) par 18-70 %. Tādēļ, ja zāles tiek lietotas vienlaikus, ieteicams pārbaudīt MPA iedarbības līmeni un atbilstoši pielāgot Myclausen devu, lai saglabātu klīnisko efektivitāti, kad rifampicīns tiek lietots vienlaikus.

Sevelamers

Novērots, ka mikofenolāta mofetila un sevelamera vienlaicīga lietošana samazināja MPA Cmax un (AUC 0-12h) attiecīgi par 30 % un 25 % bez jebkādām klīniskām sekām (t.i., transplantāta tremes). Tomēr ieteicams lietot Myclausen vismaz vienu stundu pirms vai trīs stundas pēc sevelamera lietošanas, lai samazinātu ietekmi uz MPA uzsūkšanos. Nav datu par mikofenolāta mofetila lietošanu vienlaikus ar citiem fosfātu saistītājiem, izņemot sevelameru.

Trimetoprims/sulfametoksazols

Nav novērota ietekme uz MPA biopieejamību.

Norfloksacīns un metronidazols

Veseliem brīvprātīgajiem netika novērota nozīmīga mijiedarbība, lietojot mikofenolāta mofetilu vienlaikus ar norfloksacīnu, vai metronidazolu atsevišķi. Tomēr norfloksacīna un metronidazola kombinācija samazināja MPA ietekmi par apmēram 30 % pēc vienas mikofenolāta mofetila devas.

Ciprofloksacīns un amoksicilīns kopā ar klavulānskābi

Ziņots par MPA koncentrācijas samazināšanos pirms devas lietošanas (minimālā koncentrācija) par aptuveni 50 % pacientiem ar nieres transplantātu dienās, kas seko tūlīt pēc perorālas ciprofloksacīna vai amoksicilīna un klavulānskābes lietošanas sākšanas. Turpinot antibiotiku lietošanu, ietekmei ir tendence mazināties, un pēc antibiotiku lietošanas pārtraukšanas dažu dienu laikā izzust. Koncentrācijas pirms devas lietošanas pārmaiņas nevar precīzi atspoguļot vispārējās MPA ietekmes pārmaiņas. Tādēļ gadījumos, kad nav klīnisku pierādījumu par transplantāta darbības traucējumiem, Myclausen deva parasti nav jāmaina. Tomēr nepieciešama rūpīga klīniska novērošana vienlaicīgas zāļu lietošanas laikā un neilgi pēc ārstēšanas ar antibiotikām.

Takrolims

Aknu transplantāta saņēmējiem, kam sākta mikofenolāta mofetila un takrolima lietošana, takrolima vienlaikus lietošana būtiski neietekmēja MPA, mikofenolāta mofetila aktīvā metabolīta, AUC un Cmax. Turpretim pacientiem pēc aknu transplantācijas, kuri saņēma takrolimu, takrolima AUC palielinājās par aptuveni 20 %, kad tika lietotas atkārtotas mikofenolāta mofetila devas (1,5 g divreiz dienā). Tomēr pacientiem, kuriem pārstādīta niere, mikofenolāta mofetila neietekmēja takrolima koncentrāciju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Citi mijiedarbības veidi

Lietojot probenecīdu vienlaikus ar mikofenolāta mofetilu pērtiķiem, MPAG AUC plazmā palielinājās 3 reizes. Tādējādi arī citas zāles, par kurām zināms, ka tās sekretējas nieru kanāliņos, var konkurēt ar MPAG un paaugstināt MPAG vai citu zāļu, kuras pakļautas sekrēcijai nieru kanāliņos, koncentrāciju plazmā.

Dzīvas vakcīnas

Pacientiem ar traucētu imunitāti nedrīkst ievadīt dzīvas vakcīnas. Antivielu veidošanās pret citām vakcīnām var būt pavājināta (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Myclausen ir kontrindicēts sievietēm ar reproduktīvo potenciālu, kuras neizmanto augsti efektīvas kontracepcijas metodes.

Iespējamās Myclausen genotoksicitātes un teratogenitātes dēļ, sievietēm ar reproduktīvo potenciālu pirms Myclausen lietošanas, lietošanas laikā un sešas nedēļas pēc lietošanas beigām jāizmanto divas efektīvas kontracepcijas metodes, ja vien par kontracepcijas metodi nav izvēlēta pilnīga atturēšanās no dzimumdzīves (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Seksuāli aktīviem vīriešiem ieteicams terapijas laikā un vismaz 90 dienas pēc tās pārtraukšanas izmantot prezervatīvus. Tie jālieto gan vīriešiem ar reproduktīvo spēju, gan vīriešiem pēc vazektomijas, jo arī vazektomizēti vīrieši var radīt risku, ka aktīvā viela tiks pārnesta ar sēklas šķidruma starpniecību. Turklāt vīriešu pacientu dzimumpartnerēm ir ieteicams ārstēšanas laikā un vismaz 90 dienas pēc pēdējās Myclausen devas lietošanas izmantot augsti efektīvu kontracepcijas metodi.

Grūtniecība

Myclausen lietošana grūtniecības laikā ir kontrindicēta, ja vien nav pieejama piemērota alternatīva terapija pret transplantāta atgrūšanu. Nedrīkst uzsākt ārstēšanu, ja nav iegūts negatīvs grūtniecības testa rezultāts, lai izslēgtu zāļu nejaušas lietošanas iespējamību grūtniecības laikā.

Pirms ārstēšanas uzsākšanas sievietes un vīriešus ar reproduktīvo potenciālu jāinformē par palielinātu grūtniecības spontāna aborta un iedzimtu anomāliju risku, un jākonsultē par grūtniecības nepieļaušanu un plānošanu.

Pirms ārstēšanas ar Myclausen uzsākšanas, sievietēm ar reproduktīvo potenciālu jāveic grūtniecības tests, lai izslēgtu iespējamību, ka embrijs nejauši tiks pakļauts mikofenolāta iedarbībai. Ieteicams veikt divus grūtniecības testus ar serumu vai urīnu, un to jutībai jābūt vismaz 25 mSV/ml; turklāt otrais tests jāveic 8–10 dienas pēc pirmā un tieši pirms mikofenolāta mofetila lietošanas uzsākšanas. Grūtniecības testi jāatkārto, vadoties pēc klīniskas nepieciešamības (piemēram, ja tiek ziņots par pārtraukumu kontracepcijas lietošanā). Visu grūtniecības testu rezultāti jāapspriež ar pacientēm.

Pacientes jābrīdina, ka par grūtniecības iestāšanos nekavējoties jāpaziņo savam ārstam.

Mikofenolātam piemīt spēcīga teratogēna iedarbība, un pēc iedarbības grūtniecības laikā palielina spontāna aborta un iedzimtu anomāliju risku;

45-49% spontānā aborta gadījumi ziņoti par grūtniecēm, kuras bijušas pakļautas mikofenolāta mofetila iedarbībai, salīdzinot ar 12–33% ziņotajiem gadījumiem par pacientēm, kuras saņēmušas norobežotu orgānu transplantātus un ārstētas ar citiem imūnsupresantiem, nevis mikofenolāta mofetilu.

Pamatojoties uz literatūrā pieejamajiem ziņojumiem, sievietēm pēc mikofenolāta mofetila iedarbības grūtniecības laikā 23–27% gadījumu ir piedzimuši dzīvi bērni ar iedzimtām anomālijām (salīdzinājumā ar aptuveni 2–3% dzīvi dzimušo bērnu kopējā populācijā un aptuveni 4–5% bērnu, kuri dzimuši norobežotu orgānu transplantātus saņēmušām un ar citiem imūnsupresantiem, nevis mikofenolāta mofetilu, ārstētām pacientēm).

Pēcreģistrācijas periodā, to pacientu bērniem, kuri grūtniecības laikā ir bijuši pakļauti Myclausen un citu imūnsupresantu kombināciju iedarbībai, ir novērotas iedzimtas anomālijas, ieskaitot ziņojumus par multiplām anomālijām. Visbiežāk ir ziņots par tādām anomālijām kā:

ausu anomālijas (piemēram, anomāla ārējās auss/vidusauss forma vai tās trūkums), ārejā dzirdes kanāla atrēzija;

iedzimta sirds slimība, piemēram, priekškambaru un kambaru starpsienas defekti;

sejas anomālijas, piemēram, lūpas šķeltne, aukslēju šķeltne, mikrognatija un acu dobumu hipertelorisms;

acu anomālijas (piemēram, koloboma);

pirkstu anomālijas (piemēram, polidaktilija, sindaktilija);

traheoezofageālas anomālijas (piemēram, barības vada atrēzija);

nervu sistēmas anomālijas, piemēram, spina bifida;

nieru anomālijas.

Ir bijuši arī atsevišķi ziņojumi par tādām anomālijām kā

mikroftalmija;

iedzimtas horoīdā tīklojuma cistas;

septum pellucidum aģenēze;

ožas nerva aģenēze.

Pētījumi ar dzīvniekiem uzrāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Pētījumi ar žurkām pierādījuši, ka mikofenolāta mofetils izdalās pienā. Nav zināms, vai šīs zāles izdalās cilvēka pienā. Sakarā ar iespējamām nopietnām mikofenolāta mofetila blakusparādībām zīdainim, Myclausen lietošana ir kontridicēta sievietēm barošanas ar krūti laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Zāļu farmakodinamiskās īpašības un blakusparādības liecina, ka šāda ietekme ir maz ticama.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Klīniskos pētījumos novērotas šādas blakusparādības

Svarīgākās ar mikofenolāta mofetila un ciklosporīna un kortikosteroīdu kombinācijas lietošanu saistītās blakusparādības ir caureja, leikopēnija, sepse, vemšana, kā arī biežāk sastopamas atsevišķu veidu infekcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ļaundabīgi jaunveidojumi

Ja pacienti saņem imūnsupresīvu terapiju, kas satur zāļu kombinācijas, to vidū mikofenolāta mofetilu , viņi ir pakļauti palielinātam limfomu vai citu ļaundabīgu veidojumu, īpaši ādā, attīstības riskam (skatīt 4.4. apakšpunktu). Limfoproliferatīva slimība vai limfoma radās 0,6 % pacientu, kas lietoja mikofenolāta mofetilu (2 g vai 3 g dienā) kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem ar pārstādītu nieri (2 g dati), sirdi un aknām, kas novēroti vismaz

1 gadu. Nemelanomas ādas karcinomas radās 3,6 % pacientu; cita veida ļaundabīgi jaunveidojumi radās 1,1 % pacientu. Trīs gadu dati par drošumu pacientiem ar pārstādītu nieri vai sirdi neliecina par negaidītām ļaundabīgu jaunveidojumu rašanās biežuma pārmaiņām salīdzinājumā ar viena gada datiem. Pacientus ar pārstādītām aknām novēroja vismaz 1 gadu, bet mazāk nekā 3 gadus.

Oportūnistiskas infekcijas

Visiem pacientiem ar pārstādītiem orgāniem ir palielināts oportūnistisku infekciju risks, kas palielinās līdz ar kopējo imūnsupresīvo slodzi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacienti, kuri lietoja mikofenolāta mofetilu (2 g vai 3 g dienā) kopā ar citiem imūnsupresantiem kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem ar pārstādītu nieri (2 g dati), sirdi un aknām, kas novēroti vismaz 1 gadu, visbiežāk novērotās oportūnistiskās infekcijas ir ādas un gļotādas kandidoze, CMV virēmija/sindroms un Herpes simplex infekcija. Pacientu ar CMV virēmiju/sindromu attiecība bija 13,5 %.

Pediatriskā populācija

Klīniskā pētījumā, kurā piedalījās 92 bērni vecumā no 2 līdz 18 gadiem, kuri saņēma 600 mg/m2 mikofenolāta mofetilu iekšķīgi divreiz dienā, novēroto blakusparādību veids un biežums kopumā bija līdzīgs pieaugušiem pacientiem, kuri saņēma 1 g mikofenolāta mofetila divreiz dienā. Tomēr sekojošas ar terapiju saistītas blakusparādības biežāk novērotas bērnu populācijā, galvenokārt bērniem līdz 6 gadu vecumam, salīdzinot ar pieaugušajiem, bija caureja, sepse, leikopēnija, anēmija un infekcijas.

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem pacientiem (≥ 65 g.v.) kopumā imūnsupresijas dēļ var būt palielināts blakusparādību risks. Gados vecākiem pacientiem, kas saņem mikofenolāta mofetilu kombinētas imūnsupresīvas shēmas ietvaros, var būt palielināts noteiktu infekciju (to vidū citomegalovīrusa invazīvas audu slimības) un, iespējams, gastrointestinālas asiņošanas un plaušu tūskas risks salīdzinājumā ar jaunākiem indivīdiem.

Citas blakusparādības

Tabulā norādītas iespējami vai varbūtēji ar mikofenolāta mofetila lietošanu saistītas blakusparādības,

kas novērotas kontrolētos klīniskos pētījumos 1/10 un ≥ 1/100 līdz < 1/10 ar mikofenolāta mofetilu ārstēto pacientu pēc nieru (2 g dati), sirds un aknu transplantācijas.

Blakusparādības, kas novērotas ar mikofenolāta mofetilu ārstētiem pacientiem nieru, sirds un aknu klīniskos pētījumos, lietojot to kombinācijā ar ciklosporīnu un kortikosteroīdiem

Blakusparādības sakārtotas pa orgānu sistēmām pēc to sastopamības biežuma, izmantojot sekojošu biežuma iedalījumu: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži ( ≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Orgānu sistēma

 

Blakusparādības

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

Sepse, kuņģa-zarnu trakta kandidoze, urīnceļu

 

 

infekcija, herpes simplex, herpes zoster

 

Bieži

Pneimonija, gripa, respiratoras infekcijas, elpceļu

 

 

kandidoze, kuņģa-zarnu trakta infekcija, kandidoze,

 

 

gastroenterīts, infekcija, bronhīts, faringīts, sinusīts,

 

 

ādas sēnīšu infekcija, ādas kandidoze, vaginālā

 

 

kandidoze, rinīts

Labdabīgi, ļaundabīgi un

Ļoti bieži

-

Orgānu sistēma

 

Blakusparādības

 

 

 

neprecizēti audzēji

Bieži

Ādas vēzis, ādas labdabīgs audzējs

(ieskaitot cistas un

 

 

polipus)

 

 

Asinis un limfātiskās

Ļoti bieži

Leikopēnija, trombocitopēnija, anēmija

sistēmas traucējumi

Bieži

Pancitopēnija, leikocitoze

Vielmaiņas un uztures

Ļoti bieži

-

traucējumi

Bieži

Acidoze, hiperkalēmija, hipokalēmija, hiperglikēmija,

 

 

hipomagnēmija, hipokalcēmija, hiperholesterīnēmija,

 

 

hiperlipidēmija, hipofosfatēmija,

 

 

hiperurikēmija, podagra, anoreksija

Psihiskie traucējumi

Ļoti bieži

-

 

Bieži

Uzbudinājums, apjukums, depresija, nemiers,

 

 

patoloģiska domāšana, bezmiegs

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

-

 

Bieži

Krampji, hipertonija, trīce, miegainība, miastēnijas

 

 

sindroms, reibonis, galvas sāpes, parestēzija,

 

 

dispepsija

Sirds funkcijas traucējumi

Ļoti bieži

-

 

Bieži

Tahikardija

Asinsvadu sistēmas

Ļoti bieži

-

traucējumi

Bieži

Hipotensija, hipertensija, vazodilatācija

Elpošanas sistēmas

Ļoti bieži

-

traucējumi, krūšu kurvja

Bieži

Pleirāls izsvīdums, dispnoja, klepus

un videnes slimības

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Ļoti bieži

Vemšana, sāpes vēderā, caureja, slikta dūša.

traucējumi

Bieži

Kuņģa-zarnu trakta asiņošana, peritonīts, ileuss, kolīts,

 

 

kuņģa čūla, divpadsmitpirkstu zarnas čūla, gastrīts,

 

 

ezofagīts, stomatīts, aizcietējumi, dispepsija,

 

 

meteorisms, atraugas

Aknu un/vai žults izvades

Ļoti bieži

-

sistēmas traucējumi

Bieži

Hepatīts, dzelte, hiperbilirubinēmija

Ādas un zemādas audu

Ļoti bieži

-

bojājumi

Bieži

Ādas hipertrofija, izsitumi, akne, alopēcija

Skeleta-muskuļu un

Ļoti bieži

-

saistaudu sistēmas

Bieži

Artralģija

bojājumi

 

 

Nieru un urīnizvades

Ļoti bieži

-

sistēmas traucējumi

Bieži

Nieru darbības traucējumi

Vispārēji traucējumi un

Ļoti bieži

-

reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

Tūska, drudzis, drebuļi, sāpes, slikta pašsajūta,

 

 

astēnija

Izmeklējumi

Ļoti bieži

-

 

Bieži

Paaugstināts aknu enzīmu līmenis, paaugstināts

 

 

kreatinīna līmenis asinīs, paaugstināts

 

 

laktātdehidrogenāzes līmenis, hiperurikēmija,

 

 

paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis, ķermeņa

 

 

masas samazināšanās

Piezīme: III fāzes pētījumos par attiecīgi nieru, sirds un aknu transplantātu tremes profilaksi tika ārstēti 501 (2 g mikofenolāta mofetila dienā), 289 (3 g mikofenolāta mofetila dienā) un 277 (2 g intravenozi / 3 g mikofenolāta mofetila iekšķīgi dienā) pacienti.

Pēcreģistrācijas periodā novērotās blakusparādības

Pēcreģistrācijas periodā novērotās mikofenolāta mofetila blakusparādības ir līdzīgas tām, kādas

novērotas kontrolētos pētījumos par nieru, sirds un aknu pārstādīšanu. Tālāk minētas blakusparādības, kas pēcreģistrācijas periodā novērotas papildus un, ja zināms, sastopamības biežums norādīts iekavās.

Kuņģa un zarnu trakts

Smaganu hiperplāzija (≥ 1/100 līdz < 1/10), kolīts, arī citomegalovīrusa kolīts (≥ 1/100 līdz < 1/10), pankreatīts (≥ 1/100 līdz < 1/10) un zarnu bārkstiņu atrofija.

Infekcijas

Būtiska, dzīvībai bīstama infekcija, arī meningīts, infekciozs endokardīts, tuberkuloze un atipiska mikobaktēriju infekcija. Ir ziņots par ar BK vīrusu saistītas nefropātijas un ar JC vīrusu saistītas progresīvas multifokālas encefalopātijas (PML) gadījumiem pacientiem, kas saņēmuši imūnsupresantus, tai skaitā mikofenolāta mofetilu.

Novērota agranulocitoze (≥ 1/1000 līdz < 1/100) un neitropēnija, tādēļ pacientus, kuri lieto Myclausen, ieteicams regulāri uzraudzīt (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ir atsevišķi ziņojumi par aplastiskas anēmijas un kaulu smadzeņu nomākuma gadījumiem, daži no kuriem bija letāli pacientiem, kuri lietojuši mikofenolāta mofetilu.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Pacientiem, kuri ārstēti ar mikofenolāta mofetilu, aprakstīti izolētas sarkano asins šūnu aplāzijas (ISŠA) gadījumi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri ārstēti ar mikofenolāta mofetilu, novēroti atsevišķi patoloģiskas neitrofilo leikocītu morfoloģijas gadījumi, tostarp arī iegūta Pelger-Huet anomālija. Šīs izmaiņas nav saistītas ar neitrofilo leikocītu darbības traucējumiem. Šīs izmaiņas var izraisīt neitrofilo leikocītu nobriešanas „nobīdi pa kreisi” hematoloģiskos asins izmeklējumos, kas pacientiem ar nomāktu imunitāti, tādiem, kas saņem mikofenolāta mofetilu, kļūdaini var tikt interpretēta kā infekcijas pazīme.

Paaugstinātas jutības reakcijas

Ziņots par paaugstinātas jutības reakcijām, tai skaitā angioneirotisko tūsku un anafilaktiskām reakcijām.

Traucējumi grūtniecības, pēcdzemdību un perinatālajā periodā

Pacientēm, kuras bijušas pakļautas mikofenolāta mofetila iedarbībai, ir aprakstīti spontānu abortu gadījumi, galvenokārt grūtniecības pirmajā trimestrī (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Iedzimtas slimības

Pēcreģistrācijas periodā bērniem, kuru vecāki ir bijuši pakļauti Myclausen un citu imūnsupresantu kombināciju iedarbībai, ir novērotas iedzimtas anomālijas (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Novēroti atsevišķi intersticiālas plaušu slimības un plaušu fibrozes gadījumi, no kuriem daži bijuši letāli pacientiem, kuri ārstēti ar mikofenolāta mofetilu kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem. Saņemti arī ziņojumi par bronhektāzēm bērniem un pieaugušajiem (sastopamības biežums nav zināms).

Imūnās sistēmas traucējumi

Pacientiem, kuri saņem mikofenolāta mofetilu kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem, ir ziņots par hipogammaglobulinēmiju (sastopamības biežums nav zināms).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Ziņojumi par mikofenolāta mofetila pārdozēšanas gadījumiem saņemti klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas lietošanas laikā. Daudzos no šiem gadījumiem netika ziņots par blakusparādībām. Pārdozēšanas gadījumos, kad tika ziņots par blakusparādībām, gadījumi atbilst zināmam zāļu drošuma aprakstam.

Paredzams, ka mikofenolāta mofetila pārdozēšana iespējams varētu radīt imūnās sistēmas pārmērīgu nomākumu un paaugstināt uzņēmību pret infekcijām un kaulu smadzeņu nomākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja attīstās neitropēnija, Myclausen lietošana jāpārtrauc vai jāsamazina deva (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nav paredzams, ka ar hemodialīzes palīdzību tiks izvadīts klīniski nozīmīgs MPA vai MPAG daudzums. Žultsskābes sekvestranti, piemēram, kolestiramīns, var izvadīt MPA, samazinot zāļu atkārtotu enterohepātisko apriti (skatīt 5.2. apakšpunktu).

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: imūnsupresanti, selektīvi imūnsupresanti, ATĶ kods: L04AA06

Darbības mehānisms

Mikofenolāta mofetils ir MPA 2-morfolīn-etilēsteris. MPA ir spēcīgs, selektīvs, nekonkurējošs un atgriezenisks inozīna monofosfāta dehidrogenāzes inhibitors, un tādēļ kavē de novo guanozīna nukleotīda sintēzes gaitu, neiekļaujoties DNS. Tā kā T un B limfocītu proliferācija ir īpaši atkarīga no purīnu sintēzes de novo, bet citas šūnas var izmantot papildus proliferācijas veidus, MPA piemīt lielāks citostatisks efekts pret limfocītiem, nekā pret citām šūnām.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Lietojot iekšķīgi, mikofenolāta mofetils ātri un plaši uzsūcas un notiek pilnīga tā presistēmiska metabolizēšanās par aktīvu metabolītu – MPA. Pēc akūtas tremes supresijas pacientiem ar transplantētu nieri pierādīts, ka mikofenolāta mofetila imūnsupresīvā darbība korelē ar MPA koncentrāciju. Pēc MPA AUC, iekšķīgi lietota mikofenolāta mofetila vidējā bioloģiskā pieejamība ir 94 %, salīdzinot ar i/v lietotu mikofenolāta mofetilu. Uzturs neietekmē mikofenolāta mofetila uzsūkšanās apjomu (MPA AUC), ja pacientiem ar pārstādītu nieri lietoti 1,5 g divreiz dienā. Bet MPA Cmax uztura klātbūtnē samazinājās par 40 %. Mikofenolāta mofetils pēc tā perorālas ievadīšanas nav nosakāms sistēmiskā asinsritē – plazmā.

Izkliede

Enterohepātiskās recirkulācijas dēļ MPA sekundāru koncentrācijas palielināšanos plazmā parasti novēroja aptuveni 6-12 h pēc zāļu lietošanas. MPA AUC samazināšanās par apmēram 40 % saistīta ar kolestiramīna vienlaikus lietošanu (4 g 3 reizes dienā), kas norāda, ka notiek ievērojama enterohepātiskā recirkulācija.

Klīniski nozīmīgā koncentrācijā 97 % MPA saistās ar plazmas albumīnu.

Biotransformācija

MPA galvenokārt metabolizē glikuroniltransferāze (UGT1A9 izoforma), veidojot neaktīvu MPA fenolglikuronīdu (MPAG). In vivo enterohepātiskā recirkulācijā MPAG tiek atkal pārveidots par brīvu MPA. Nelielā daudzumā veidojas arī acilglikuronīds (AcMPAG). AcMPAG ir farmakoloģiski aktīvs, un uzskata, ka tas izraisa dažas mikofenolāta mofetila blakusparādības (caureju, leikopēniju).

Eliminācija

Neliels daudzums vielas (< 1 % devas) MPA veidā izdalās urīnā. Iekšķīga lietošana izraisīja pilnīgu ar radioizotopiem iezīmētā mikofenolāta mofetila izdalīšanos, 93 % lietotās devas izdaloties urīnā un 6 %

- izkārnījumos. Lielākā daļa no lietotās devas (ap 87 %) izdalījās ar urīnu MPAG veidā.

Klīniski nozīmīgā koncentrācijā MPA un MPAG nevar izvadīt ar hemodialīzi. Tomēr, ja ir augsta MPAG koncentrācija plazmā (> 100 μg/ml), tiek izvadīts neliels MPAG daudzums.

Ietekmējot zāļu enterohepātisko cirkulāciju, žultsskābju sekvestranti, piemēram, kolestiramīns, samazina MPA AUC (skatīt 4.9. apakšpunktu).

MPA izvadīšana atkarīga no vairākiem transportproteīniem. MPA izvadīšanā piedalās organisko anjonu transporta polipeptīdi (OATP) un ar multirezistenci saistītais proteīns 2 (multidrug resistance- associated protein 2; MRP2); OATP izoformas, MRP2 un krūts vēža rezistences proteīns (breast cancer resistance protein; BCRP) ir transportproteīni, kas piedalās glikuronīdu izvadīšanā ar žulti. Arī ar multirezistenci saistītais proteīns 1 (multidrug resistance protein 1; MDR1) spēj transportēt MPA, taču tas šķietami iesaistīts tikai uzsūkšanās procesā. Nierē MPA un tās metabolīti spēcīgi mijiedarbojas ar nieru organisko anjonu transportproteīniem.

Tuvākā pēctransplantācijas periodā (< 40 dienas pēc transplantācijas) pēc nieres, sirds un aknu transplantācijas vidējais MPA AUC bija par apmēram 30 % un Cmax – par apmēram 40 % mazāka nekā vēlīnā pēctransplantācijas periodā (3-6 mēnešus pēc transplantācijas).

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Vienreizējas devas pētījumos (6 pētāmie grupā), indivīdiem ar smagas pakāpes hroniskiem nieru darbības traucējumiem (glomerulāras filtrācijas ātrums < 25 ml/min/1,73 m2) MPA vidējais AUC plazmā bija par 28-75 % lielāks nekā normāliem, veseliem indivīdiem vai indivīdiem ar vieglākas pakāpes nieru darbības traucējumiem. Pēc vienreizējas devas MPAG AUC bija 3-6 reizes lielāks indivīdiem ar smagas pakāpes nieru darbības traucējumiem nekā indivīdiem ar maz izteiktiem nieru darbības traucējumiem vai veseliem indivīdiem, saskaņā ar zināmo MPAG izvadīšanu caur nierēm. Pētījumi ar mikofenolāta mofetila daudzkārtējām devām pacientiem ar smagas pakāpes hroniskiem nieru darbības traucējumiem netika veikti. Dati par pacientiem ar smagas pakāpes hroniskiem nieru darbības traucējumiem pēc sirds vai aknu transplantēšanas nav pieejami.

Aizkavēta pārstādītās nieres darbība

Pacientiem pēc transplantācijas ar aizkavētu transplantāta funkciju vidējais MPA AUC (0-12 h) bija līdzīgs datiem, kurus novēroja pacientiem pēc transplantācijas bez novēlotas transplantāta darbības. MPAG vidējais AUC (0-12 h) līmenis plazmā bija 2-3 reizes lielāks nekā pacientiem pēc transplantācijas ar neaizkavētu transplantāta funkciju. Pacientiem ar aizkavētu pārstādītās nieres darbību īslaicīgi var paaugstināties MPA nesaistītā frakcija un koncentrācija plazmā. Myclausen deva nav jākoriģē.

Aknu darbības traucējumi

Brīvprātīgiem pacientiem ar alkohola izraisītu cirozi parenhimatoza aknu slimība relatīvi neietekmēja aknu MPA glikuronizācijas procesu. Aknu slimības ietekme uz šo procesu, iespējams, ir atkarīga no īpašas slimības formas. Tomēr aknu slimību gadījumos, kuros pārsvarā ir biliāri traucējumi, piemēram, primāra biliāra ciroze, ietekme var būt citāda.

Pediatriskā populācija

Farmakokinētiskie raksturlielumi tika vērtēti 49 bērniem (vecumā no 2 līdz 18 gadiem) ar pārstādītu nieri, kas saņēma 600 mg/m2 mikofenolāta mofetila divreiz dienā iekšķīgi. Lietojot šādu devu, tika sasniegti tādi paši MPA AUC raksturlielumi gan agrīnā, gan vēlīnā pēctransplantācijas periodā kā pieaugušiem pacientiem ar pārstādītu nieri, kas saņem mikofenolāta mofetilu 1 g devā divreiz dienā. Gan agrīnā, gan vēlīnā pēctransplantācijas periodā MPA AUC raksturlielumi visās vecuma grupās bija līdzīgi.

Gados vecāki pacienti

Mikofenolāta mofetilafarmakokinētiskās īpašības gados vecākiem pacientiem ( 65 gadi) nav formāli novērtētas.

Pacienti, kuri lieto perorālos kontracepcijas līdzekļus

Vienlaicīga mikofenolāta mofetila lietošana neietekmē perorālo kontraceptīvo līdzekļu farmakokinētiku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pētījumā, kurā piedalījās 18 sievietes bez pārstādītiem orgāniem (nelietoja citus imūnsupresantus) 3 menstruālos ciklos pēc kārtas, par mikofenolāta mofetila (1 g divreiz dienā) lietošanu vienlaikus ar kombinētiem iekšķīgiem kontraceptīviem līdzekļiem, kuru sastāvā ir etinilestradiols (0,02-0,04 mg) un levonoregestrels (0,05-0,15 mg), dezogestrels (0,15 mg) vai gestodēns (0,05-0,10 mg), nenovēroja klīniski nozīmīgu mikofenolāta mofetila ietekmi uz perorālo kontraceptīvo līdzekļu ovulāciju nomācošo darbību. LH, FSH un progesterona līmenis serumā netika nozīmīgi ietekmēts.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Eksperimentālos modeļos mikofenolāta mofetilam netika atklāta tumorogēna darbība. Augstākā deva, kuru pārbaudīja kanceroģenēzes pētījumos ar dzīvniekiem, radīja aptuveni 2-3 reizes lielāku sistēmisku iedarbību (AUC vai Cmax) par to, kāda novērota pacientiem pēc nieres transplantācijas, kas lietoja klīniski ieteikto devu – 2 g dienā un 1,3-2 reizes lielāku sistēmisku iedarbību (AUC vai Cmax) par to, kāda novērota pacientiem pēc sirds transplantācijas, kas lietoja klīniski ieteikto devu – 3 g dienā.

Divos genotoksicitātes testos (in vitro peļu limfomas testā un in vivo peļu kaulu smadzeņu kodoliņu testā) tika konstatēta mikofenolāta mofetila spēja izraisīt hromosomu aberācijas. Šo iedarbību varētu saistīt ar farmakodinamisko darbības veidu, t. i., nukleotīdu sintēzes nomākšanu jutīgās šūnās. Citos in vitro testos par gēnu mutāciju noteikšanu netika novērota genotoksiska darbība.

Mikofenolāta mofetils neietekmēja auglību žurku tēviņiem, kam tika lietota perorāla deva līdz

20 mg/kg/dienā. Sistēmiskā iedarbība, lietojot šādu devu, bija 2-3 reizes lielāka nekā lietojot klīniski ieteikto devu – 2 g dienā pacientiem pēc nieres transplantācijas un 1,3-2 reizes lielāka nekā lietojot klīniski ieteikto devu – 3 g dienā pacientiem pēc sirds transplantācijas.

Pētījumos par auglību un reproduktivitāti žurku mātītēm, perorālas devas 4,5 mg/kg/dienā lietošana pirmajā paaudzē izraisīja augļa kroplības (tostarp anoftalmiju, agnātiju un hidrocefāliju) gadījumos, kad mātītēm neradās toksiska ietekme. Sistēmiskā iedarbība, lietojot šādu devu, bija 0,5 reizes lielāka par klīnisko iedarbību, lietojot klīniski ieteikto devu – 2 g dienā pacientiem pēc nieru transplantācijas un aptuveni 0,3 reizes lielāka par klīnisko iedarbību, lietojot klīniski ieteikto devu – 3 g dienā pacientiem pēc sirds transplantācijas. Mātītēm un nākamajām paaudzēm netika pierādīta ietekme uz auglību vai vairošanās raksturlielumiem.

Teratogenitātes pētījumos žurkām un trušiem, augļa uzsūkšanās un kroplības žurkām radās pēc

6 mg/kg/dienā lietošanas (tostarp anoftalmija, agnātija un hidrocefālija) un trušiem pēc 90 mg/kg/dienā lietošanas (tostarp sirds un asinsvadu un nieru patoloģijas, piemēram, ektopiska sirds un nieres, diafragmāla un nabas trūce) gadījumos, ja mātītēm neradās toksiska ietekme. Sistēmiskā iedarbība, lietojot šādu devu, bija aptuveni tāda pati vai mazāk nekā 0,5 reizes lielāka par klīnisko iedarbību, lietojot klīniski ieteikto devu – 2 g dienā pacientiem pēc nieru transplantācijas un aptuveni 0,3 reizes lielāka par klīnisko iedarbību, lietojot klīniski ieteikto devu – 3 g dienā pacientiem pēc sirds transplantācijas (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Toksikoloģiskos pētījumos ar mikofenolāta mofetilu žurkām, pelēm, suņiem un pērtiķiem primārs bojājums radās asinsrades un limfātiskā sistēmā. Šī ietekme radās pēc sistēmiskas iedarbības, kas bija vienāda vai mazāka par klīnisko iedarbību, lietojot klīniski ieteikto devu – 2 g dienā pacientiem pēc nieru transplantācijas. Kuņģa un zarnu trakta darbības traucējumi novēroti suņiem pēc sistēmiskas iedarbības, kas bija vienāda vai mazāka par klīnisko iedarbību, lietojot ieteiktās devas. Kuņģa-zarnu trakta un nieru darbības traucējumi vienlaikus ar dehidrāciju novēroti arī pērtiķiem, kas lietoja augstāko noteikto devu (sistēmiska ietekme vienāda vai lielāka par klīnisko iedarbību). Mikofenolāta mofetila toksicitātes profilam ārpus klīnikas atbilst klīniskos pētījumos cilvēkam novērotas blakusparādības, kas pašreiz sniedz pacientu populācijai būtiskus drošuma datus (skatīt 4.8. apakšpunktu).

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols mikrokristāliskā celuloze, povidons (K-30),

nātrija kroskarmeloze, magnija stearāts.

Tabletes apvalks

polivinilspirts (daļēji hidrolizēts), titāna dioksīds (E 171), makrogols 3000,

talks.

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

PVH-alumīnija blisteri, kuri satur 10 apvalkotās tabletes.

Katrā kastītē ir 50 vai 150 apvalkotās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Passauer Pharma GmbH

Eiderstedter Weg 3

14129 Berlin

Vācija

Tālr.: 0049 (0)30 744 60 12

Fakss: 0049 (0)30 744 60 41

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

EU/1/10/647/001-002

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2010. gada 7. oktobris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015. gada 27. maijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Myclausen 250 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrā cietajā kapsulā ir 250 mg mikofenolāta mofetila (mycophenolate mofetil).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula.

Iegarenas, baltas kapsulas.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Myclausen ir paredzētas lietošanai pieaugušajiem, kā arī bērniem un pusaudžiem vecumā no 2 līdz 18 gadiem akūtas transplantāta tremes profilaksei kombinācijā ar ciklosporīnu un kortikosteroīdiem pēc alogēnas nieres, sirds vai aknu transplantācijas.

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapiju ar Myclausen vajadzētu sākt un turpināt atbilstoši apmācītam transplantologam.

Devas

Lietošana nieres transplantācijas gadījumā

Pieaugušie

Perorāla Myclausen sākumdeva jālieto 72 h laikā pēc transplantācijas. Pacientiem ar nieres transplantātu ieteicama 1 g deva 2 reizes dienā (dienas deva 2 g).

Pediatriskā populācija 2 – 18 gadu vecumā

Ieteicamā mikofenolāta mofetila deva ir 600 mg/m2 divreiz dienā iekšķīgi (ne vairāk par 2 g dienā). Myclausen kapsulas drīkst parakstīt tikai pacientiem, kuru ķermeņa virsmas laukums ir vismaz 1,25 m2. Pacientiem ar 1,25 līdz 1.5 m2 lielu ķermeņa virsmas laukumu drīkst parakstīt Myclausen

kapsulu devu pa 750 mg divreiz dienā (dienas deva 1,5 g). Pacientiem, kuru ķermeņa virsma pārsniedz 1.5 m2, drīkst parakstīt Myclausen kapsulu devu pa 1 g divreiz dienā (dienas deva 2 g). Šajā vecuma grupā dažas blakusparādības vērojamas biežāk (skatīt 4.8. apakšpunktu) nekā pieaugušajiem, tāpēc var būt nepieciešama īslaicīga devas samazināšana vai terapijas pārtraukšana. Jāņem vērā attiecīgie klīniskie faktori, tostarp reakcijas smaguma pakāpe.

Pediatriskā populācija < 2 gadiem

Ir maz datu par drošumu un efektivitāti bērniem līdz 2 gadu vecumam. Tie ir nepietiekami, lai sniegtu ieteikumus par devām, tāpēc lietošana šajā vecuma grupā nav ieteicama.

Lietošana sirds transplantācijas gadījumā

Pieaugušie

5 dienu laikā pēc transplantācijas jāuzsāk perorāla Myclausen lietošana. Pacientiem pēc sirds transplantācijas ieteicamā deva ir 1,5 g 2 reizes dienā (dienas deva 3 g).

Pediatriskā populācija

Dati par lietošanu bērniem pēc sirds transplantācijas nav pieejami.

Lietošana aknu transplantācijas gadījumā

Pieaugušie

Mikofenolāta mofetils intravenozi jāievada pirmajās četrās dienās pēc aknu pārstādīšanas, pēc kā iespējami ātrāk, ja pacienta stāvoklis to pieļauj jāsāk lietot Myclausen iekšķīgi. Ieteicamā perorālā deva pacientiem pēc aknu pārstādīšanas ir 1,5 g divas reizes dienā (dienas deva 3 g).

Pediatriskā populācija

Dati par lietošanu bērniem pēc aknu pārstādīšanas nav pieejami.

Gados vecāki pacienti

Ieteicamā deva gados vecākiem pacientiem pēc nieres transplantācijas ir 1 g 2 reizes dienā un 1,5 g 2 reizes dienā pēc sirds vai aknu transplantācijas.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar pārstādītu nieri un smagas pakāpes hroniskiem nieru darbības traucējumiem (glomerulārās filtrācijas ātrums < 25 ml/min/1,73 m2), izņemot agrīnā pēctransplantācijas periodā, jāizvairās ordinēt devas, kas lielākas par 1 g divreiz dienā. Šie pacienti arī uzmanīgi jānovēro. Nav nepieciešama devas pielāgošana pacientiem, kuriem pēc operācijas ir aizkavēta pārstādītās nieres darbība (skatīt 5.2. apakšpunktu). Nav ziņu par pacientiem ar pārstādītām aknām, kuriem ir hroniski nieru darbības traucējumi.

Smagi aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar pārstādītu nieri un nopietnu parenhimatozu aknu slimību devas pielāgošana nav nepieciešama.

Ārstēšana tremes epizodes laikā

Mikofenolāta mofetila aktīvais metabolīts ir mikofenolskābe (mycophenolic acid – MPA). Tremes gadījumā pēc nieres transplantācijas nerodas MPA farmakokinētisko īpašību pārmaiņas; nav nepieciešama Myclausen devas samazināšana vai terapijas pārtraukšana. Myclausen devas samazināšana nav nepieciešama pēc sirds transplantāta tremes reakcijas. Nav farmakokinētisko datu aknu transplantāta tremes laikā.

Lietošanas veids

Iekšķīga lietošana.

Piesardzības pasākumi pirms zāļu lietošanas vai rīkošanās ar tām

Tā kā mikofenolāta mofetilam pierādīta teratogēna iedarbība uz žurkām un trušiem, Myclausen kapsulas nedrīkst atvērt vai saspiest, lai izvairītos no kapsulās esošā Myclausen pulvera ieelpošanas vai tiešas saskares ar ādu vai gļotādām. Ja šāda saskare ar zālēm notikusi, rūpīgi nomazgāt skarto ādu ar ūdeni un ziepēm; acis skalot ar tīru ūdeni.

4.3.Kontrindikācijas

Myclausen nedrīkst lietot pacientiem ar paaugstinātu jutību pret mikofenolāta mofetilu, mikofenolskābi vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Lietojot Myclausen, novērotas paaugstinātas jutības reakcijas (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Myclausen nedrīkst lietot sievietēm ar reproduktīvo potenciālu, kuras neizmanto augsti efektīvas kontracepcijas metodes (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Myclausen terapiju nedrīkst uzsākt sievietēm ar reproduktīvo potenciālu, ja nav iegūti

grūtniecības testa rezultāti, lai izslēgtu šo zāļu nejaušas lietošanas iespējamību grūtniecības laikā (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Myclausen lietošana grūtniecības laikā nav atļauta, ja vien nav pieejama alternatīva piemērota terapija pret transplantāta atgrūšanu (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Myclausen nedrīkst lietot sievietēm, kuras baro ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Audzēji

Ja pacienti saņem imūnsupresīvu terapiju, kas satur zāļu kombinācijas, to vidū Myclausen, tie ir pakļauti palielinātam limfomas vai cita ļaundabīga veidojuma, īpaši ādā, attīstības riskam (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šķiet, ka šis risks drīzāk saistīts ar imūnsupresijas intensitāti un ilgumu, nevis konkrētas zāļu vielas lietošanu. Lai mazinātu ādas vēža risku, tiek ieteikts izvairīties no saules un UV staru ietekmes, lietojot aizsargājošu apģērbu un krēmu ar lielu aizsargfaktoru.

Infekcijas

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar imūnsupresantiem, tajā skaitā Myclausen, ir paaugstināts oportūnisko infekciju (bakteriālu, sēnīšu, vīrusu un protozoju), letālu infekciju un sepses risks (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tādas infekcijas ietver latentas vīrusu reaktivācijas, piemēram, vīrusa hepatīta B vai hepatīta C reaktivāciju, un infekcijas, ko izraisa poliomas vīruss (ar BK vīrusu saistīta nefropātija, ar JC vīrusu saistīta progresīva multifokāla encefalopātija PML). Pacientiem, kuri ir B vai C hepatīta vīrusa nēsātāji, ārstētiem ar imunosupresoriem, ziņoti gadījumi par vīrusu hepatīta reaktivāciju. Šīs infekcijas bieži ir saistītas ar augstu kopējo imūnsupresīvo fonu un var novest pie smagiem vai letāliem stāvokļiem, kas ārstiem jāņem vērā diferenciāldiagnostikā pacientiem ar nomāktu imunitāti un traucētu nieru funkciju vai neiroloģiskiem simptomiem.

Saņemti ziņojumi par hipogammaglobulinēmiju saistībā ar atkārtotām infekcijām pacientiem, kuri saņem mikofenolāta mofetilu kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem. Dažos no šiem gadījumiem mikofenolāta mofetila nomaiņa uz alternatīvu imūnsupresantu izraisīja IgG koncentrācijas normalizēšanos serumā. Pacientiem, kuri lieto mikofenolāta mofetilu un kuriem attīstās atkārtotas infekcijas, jānosaka imūnglobulīnu līmenis serumā. Ilgstošas, klīniski nozīmīgas hipogammaglobulinēmijas gadījumos jāapsver atbilstoša klīniskā rīcība, ņemot vērā iespējamo mikofenolskābes citostatisko ietekmi uz T un B limfocītiem.

Publicēti ziņojumi par bronhektāžu attīstību pieaugušajiem un bērniem, kuri saņēma mikofenolāta mofetilu kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem. Dažos no šiem gadījumiem mikofenolāta mofetila nomaiņa uz citu imūnsupresantu izraisīja elpceļu simptomu uzlabošanos. Bronhektāžu risks var būt saistīts ar hipogammaglobulinēmiju vai tiešu iedarbību uz plaušām. Bijuši arī atsevišķi ziņojumi par intersticiālu plaušu slimību un plaušu fibrozi, no kuriem daži gadījumi bijuši letāli (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem attīstās noturīgi plaušu simptomi, piemēram, klepus un elpas trūkums, ieteicams veikt izmeklēšanu.

Asinis un imūnā sistēma

Ja pacients lieto Myclausen, jāvēro, vai neveidojas neitropēnija. Neitropēnijas rašanās var būt saistīta ar Myclausen, vienlaicīgu zāļu lietošanu vīrusinfekcijām vai šo apstākļu kombinācijas. Pacientiem, kuri lieto Myclausen, jāpārbauda pilna asinsaina: pirmā mēnesī – katru nedēļu, otrā un trešā mēnesī – 2 reizes mēnesī, un pēc tam – ik mēnesi pirmā ārstēšanās gada laikā. Ja rodas neitropēnija (absolūtais neitrofilu skaits < 1,3 x 103/μl), Myclausen lietošanu vajadzētu uz laiku vai pilnīgi pārtraukt.

Ziņots par izolētas sarkano asins šūnu aplāzijas (ISŠA) gadījumiem pacientiem, kas ārstēti ar Myclausen kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem. Mehānisms, ar kādu mikofenolāta mofetils izraisa ISŠA, nav zināms. ISŠA var izzust, samazinot devu vai pārtraucot ārstēšanu ar Myclausen. Lai

līdz minimumam samazinātu transplantāta atgrūšanas risku, Myclausen lietošanas veids jāmaina tikai atbilstoši novērojot transplantātu recipientus (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacienti, kuri lieto Myclausen, jāinformē, ka nekavējoties jāziņo par jebkādām infekcijas pazīmēm, neparedzētu zilumu veidošanos, asiņošanu vai jebkādām citām kaulu smadzeņu nomākuma izpausmēm.

Pacienti jābrīdina, ka ārstēšanas laikā ar Myclausen vakcinācija var būt mazāk efektīva, jāizvairās no dzīvu novājinātu vakcīnu lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu). Var būt lietderīga vakcinēšana pret gripu. Ārstam jāievēro vietējie norādījumi par vakcinēšanu pret gripu.

Kuņģa un zarnu trakts

Mikofenolāta mofetila lietošana bijusi saistīta ar biežākām blakusparādībām gremošanas sistēmā, tostarp iespējamu čūlu veidošanos kuņģa un zarnu traktā, asiņošanu un perforāciju. Myclausen uzmanīgi jālieto pacientiem, kuriem ir aktīva nopietna gremošanas trakta slimība.

Mikofenolāta mofetils ir IMFDH (inozīna monofosfāta dehidrogenāzes) inhibitors. Tādēļ to nevajadzētu lietot pacientiem ar reti sastopamu, pārmantotu hipoksantīna-guanīna fosforiboziltransferāzes (HGFRT) deficītu, piemēram, ar Leša-Nīhana /Lesch-Nyhan/ un Kellija- Zīgmillera /Kelley-Seegmiller/ sindromu.

Mijiedarbība

Kombinētu ārstēšanu ar shēmām, kas satur MPA enterohepātisko recirkulāciju ietekmējošus imūnsupresantus, piemēram, ciklosporīnu, aizstājot ar citām shēmām, kurām šāda ietekme nepiemīt, piemēram, sirolimu, belataceptu saturošām shēmām, vai otrādi, jāievēro piesardzība, jo tas var izraisīt MPA kopējās iedarbības pārmaiņas. Citu grupu zāles, kas ietekmē MPA enterohepātisko apriti, piemēram, kolestiramīns, jālieto piesardzīgi, jo var pazemināties Myclausen līmenis plazmā un mazināties tā efektivitāte (skatīt arī 4.5. apakšpunktu).

Myclausen neiesaka lietot kopā ar azatioprīnu, jo to vienlaicīga lietošana nav pētīta.

Mikofenolāta mofetila mofetila riska/ieguvuma attiecība kombinācijā ar takrolimu vai sirolimu nav noskaidrota (skatīt arī 4.5. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecākiem pacientiem var būt lielāks blakusparādību, piemēram, noteiktu infekciju (arī citomegalovīrusa invazīvas audu slimības) un, iespējams, kuņģa un zarnu trakta asiņošanas un plaušu tūskas risks, nekā gados jaunākiem cilvēkiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Teratogēna iedarbība

Mikofenolātam piemīt spēcīga teratogēna iedarbība. Ir ziņots, ka pēc mikofenolāta mofetila iedarbības grūtniecības laikā novēroti spontāni aborti (45-49% gadījumu) un iedzimtas anomālijas (aptuveni 23– 27% gadījumu). Tādēļ, ja vien nav pieejama piemērota alternatīva terapija pret transplantāta atgrūšanu, Myclausen lietošana grūtniecības laikā ir kontrindicēta. Sievietes un vīrieši ar reproduktīvo potenciālu jāinformē par iespējamiem riskiem un viņiem jāievēro 4.6. apakšpunktā sniegtie norādījumi (piemēram, par kontracepcijas metodēm, grūtniecības testiem) pirms Myclausen lietošanas, tās laikā un pēc Myclausen lietošanas pārtraukšanas. Ārstiem jānodrošina, ka sievietes un vīrieši, kuri lieto mikofenolātu, izprot bērna apdraudējuma risku, nepieciešamību izmantot efektīvu kontracepciju un to, ka iespējamas grūtniecības gadījumā nekavējoties jākonsultējas ar ārstu.

Kontracepcija (skatīt 4.6. apakšpunktu)

Iespējamās Myclausen genotoksicitātes un teratogenitātes dēļ, sievietēm ar reproduktīvo potenciālu pirms Myclausen lietošanas, lietošanas laikā un sešas nedēļas pēc lietošanas pārtraukšanas jāizmanto divas efektīvas kontracepcijas metodes, ja vien par kontracepcijas metodi nav izvēlēta pilnīga

atturēšanās no dzimumdzīves (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Seksuāli aktīviem vīriešiem ieteicams terapijas laikā un vismaz 90 dienas pēc tās pārtraukšanas izmantot prezervatīvus. Tie jālieto gan vīriešiem ar reproduktīvo spēju, gan vīriešiem pēc vazektomijas, jo arī vazektomizēti vīrieši var radīt risku, ka aktīvā viela tiks pārnesta ar sēklas šķidruma starpniecību. Turklāt vīriešu pacientu dzimumpartnerēm ir ieteicams ārstēšanas laikā un vismaz 90 dienas pēc pēdējās Myclausen devas lietošanas izmantot augsti efektīvu kontracepcijas metodi.

Izglītojošie materiāli

Lai veicinātu pacientu izvairīšanos no augļa pakļaušanas mikofenolāta iedarbībai un papildus informētu par svarīgu drošuma informāciju, reģistrācijas apliecības īpašnieks nodrošinās veselības aprūpes speciālistus ar izglītojošiem materiāliem. Izglītojošie materiāli pievērsīs uzmanību brīdinājumiem par mikofenolāta teratogēno iedarbību, informēs par kontracepcijas lietošanu pirms terapijas uzsākšanas un par grūtniecības testu veikšanas nepieciešamību. Ārstam jānodrošina, ka sievietes ar reproduktīvo potenciālu un, ja nepieciešams, vīriešu dzimuma pacienti ir saņēmuši visu pacientam paredzēto informāciju par teratagēno risku un grūtniecības nepieļaušanas pasākumiem. Papildu piesardzība

Pacienti nedrīkst nodot asinis mikofenolāta lietošanas laikā, kā arī vismaz 6 sešas nedēļas pēc tā lietošanas pārtraukšanas. Vīrieši nedrīkst būt par spermas donoriem mikofenolāta lietošanas laikā un 90 dienas pēc tā lietošanas pārtraukšanas.

Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā, - būtībā tās ir nātriju nesaturošas.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Aciklovīrs

Lietojot mikofenolāta mofetilu kopā ar aciklovīru, novērota augstāka aciklovīra koncentrācija plazmā, salīdzinot ar aciklovīra atsevišķu lietošanu. MPAG (MPA fenola glikuronīda) farmakokinētika mainās nedaudz (MPAG palielinās par 8 %) un to neuzskata par klīniski nozīmīgu. Tā kā nieru darbības traucējumu gadījumā MPAG koncentrācija, kā arī aciklovīra koncentrācija plazmā ir paaugstināta, iespējams, ka mikofenolāta mofetils un aciklovīrs vai tā priekšsavienojumi, piemēram, valaciklovīrs, konkurē tubulārās sekrēcijas procesā, un tā ietekmē, savukārt, var paaugstināties abu šo zāļu vielu koncentrācija.

Antacīdie līdzekļi un protonu sūkņa inhibitori (PSI)

Gadījumos, kad mikofenolāta mofetils ir lietots vienlaikus ar antacīdajiem līdzekļiem, piemēram, magnija un alumīnija hidroksīdu, un PSI, tostarp lansoprazolu un pantoprazolu, ir novērota MPA iedarbības samazināšanās. Salīdzinot transplantātu atgrūšanas un zaudēšanas sastopamības rādītājus mikofenolāta mofetilu saņēmušajiem pacientiem, kas lieto vai nelieto PSI, nozīmīgas atšķirības netika novērotas. Šie dati pamato minētās informācijas attiecināšanu uz visiem antacīdajiem līdzekļiem, jo iedarbības samazināšanās, lietojot mikofenolāta mofetilu vienlaicīgi ar magnija un alumīnija hidroksīdu, bija ievērojami mazāk izteikta nekā lietojot mikofenolāta mofetilu vienlaicīgi ar PSI.

Kolestiramīns

Pēc 1,5 g mikofenolāta mofetila vienreizējas perorālas devas lietošanas veseliem cilvēkiem, kuri pirms tam ārstēti ar 4 g kolestiramīna 3 reizes dienā 4 dienas, novēroja MPA AUC samazināšanos par 40 % (skatīt 4.4. apakšpunktu un 5.2. apakšpunktu). Vienlaicīgas lietošanas gadījumā jāievēro piesardzība, jo var mazināties Myclausen efektivitāte.

Zāles, kas ietekmē enterohepātisko cirkulāciju

Piesardzīgi jālieto zāles, kas ietekmē enterohepātisko cirkulāciju, jo tās var samazināt Myclausen efektivitāti.

Ciklosporīns A

Mikofenolāta mofetils neietekmē ciklosporīna A (CsA) farmakokinētiskās īpašības. Turpretī, ja pārtrauc vienlaicīgu ārstēšanu ar ciklosporīnu, paredzama MPA AUC palielināšanās par apmēram

30 %. CsA ietekmē MPA enterohepātisko recirkulāciju, tādēļ ar mikofenolāta mofetilu un CsA ārstētiem pacientiem pēc nieres transplantācijas MPA kopējā iedarbība ir par 30-50 % mazāka nekā pacientiem, kas lieto sirolimu vai belataceptu un līdzīgas mikofenolāta mofetila devas (skatīt arī 4.4. apakšpunktu). Savukārt, CsA terapiju aizstājot ar kādu no imūnsupresantiem, kas neietekmē MPA enterohepātisko apriti, sagaidāmas MPA kopējās iedarbības pārmaiņas.

Telmisartāns

Vienlaicīga telmisartāna un mikofenolāta mofetila lietošana izraisīja MPA koncentrācijas samazināšanos par aptuveni 30 %. Telmisartāns maina MPA elimināciju, pastiprinot gamma-PPAR (gamma peroksisomu proliferatora aktivētā receptora) ekspresiju, kas, savukārt, izraisa pastiprinātu UGT1A9 ekspresiju un aktivitāti. Salīdzinot tremes biežumu, transplantāta zaudēšanas biežumu vai blakusparādību raksturojumu ar mikofenolāta mofetilu ārstētiem pacientiem, kas vienlaikus lietoja telmisartānu vai to nelietoja, nenovēroja nekādas klīniskas farmakokinētiskās savstarpējās zāļu mijiedarbības sekas.

Ganciklovīrs

Atbilstoši pētījumu rezultātiem, kas iegūti lietojot ieteiktās devās vienreizēju perorālu mikofenolāta un intravenozu ganciklovīra devas un zināmo nieru bojājuma ietekmi uz mikofenolāta mofetila un ganciklovīra farmakokinētiku (skatīt 4.2. apakšpunktu), var paredzēt, ka šo līdzekļu (tie ir konkurējoši par nieru kanāliņu sekrēcijas mehānismu) vienlaikus lietošana var izraisīt MPAG un ganciklovīra koncentrācijas palielināšanos. Nav paredzamas būtiskas MPA farmakokinētisko īpašību pārmaiņas, Myclausen devas pielāgošana nav nepieciešama. Pacientiem ar nieru bojājumu, kas vienlaikus lieto Myclausen un ganciklovīru vai tā priekšsavienojumus, piemēram, valganciklovīru, jāievēro ganciklovīra devu rekomentācijas un pacienti rūpīgi jānovēro.

Perorālie kontracepcijas līdzekļi

Nav novērota vienlaicīgi lietota mikofenolāta mofetila ietekme uz perorālo kontraceptīvo līdzekļu farmakokinētiku un farmakodinamiku (skatīt arī 5.2. apakšpunktu).

Rifampicīns

Pacientiem, kuri nelieto arī ciklosporīnu, vienlaicīga mikofenolāta mofetila un rifampicīna lietošana samazināja MPA iedarbību (AUC 0-12 h) par 18-70 %. Tādēļ, ja zāles tiek lietotas vienlaikus, ieteicams pārbaudīt MPA iedarbības līmeni un atbilstoši pielāgot Myclausen devu, lai saglabātu klīnisko efektivitāti, kad rifampicīns tiek lietots vienlaikus.

Sevelamers

Novērots, ka mikofenolāta mofetila un sevelamera vienlaicīga lietošana samazināja MPA Cmax un /AUC 0-12h) attiecīgi par 30 % un 25 % bez jebkādām klīniskām sekām (t.i., transplantāta tremes). Tomēr ieteicams lietot Myclausen vismaz vienu stundu pirms vai trīs stundas pēc sevelamera lietošanas, lai samazinātu ietekmi uz MPA uzsūkšanos. Nav datu par mikofenolāta mofetila lietošanu vienlaikus ar citiem fosfātu saistītājiem, izņemot sevelameru.

Trimetoprims/sulfametoksazols

Nav novērota ietekme uz MPA biopieejamību.

Norfloksacīns un metronidazols

Veseliem brīvprātīgajiem netika novērota nozīmīga mijiedarbība, lietojot mikofenolāta mofetilu vienlaikus ar norfloksacīnu, vai metronidazolu atsevišķi. Tomēr norfloksacīna un metronidazola kombinācija samazināja MPA ietekmi par apmēram 30 % pēc vienas mikofenolāta mofetila devas.

Ciprofloksacīns un amoksicilīns kopā ar klavulānskābi

Ziņots par MPA koncentrācijas samazināšanos pirms devas lietošanas (minimālā koncentrācija) par aptuveni 50 % pacientiem ar nieres transplantātu dienās, kas seko tūlīt pēc perorālas ciprofloksacīna vai amoksicilīna un klavulānskābes lietošanas sākšanas. Turpinot antibiotiku lietošanu, ietekmei ir tendence mazināties, un pēc antibiotiku lietošanas pārtraukšanas dažu dienu laikā izzust. Koncentrācijas pirms devas lietošanas pārmaiņas nevar precīzi atspoguļot vispārējās MPA ietekmes pārmaiņas. Tādēļ gadījumos, kad nav klīnisku pierādījumu par transplantāta darbības traucējumiem,

Myclausen deva parasti nav jāmaina. Tomēr nepieciešama rūpīga klīniska novērošana vienlaicīgas zāļu lietošanas laikā un neilgi pēc ārstēšanas ar antibiotikām.

Takrolims

Aknu transplantāta saņēmējiem, kam sākta mikofenolāta mofetila un takrolima lietošana, takrolima vienlaikus lietošana būtiski neietekmēja MPA, mikofenolāta mofetila aktīvā metabolīta, AUC un Cmax. Turpretim pacientiem pēc aknu transplantācijas, kuri saņēma takrolimu, takrolima AUC palielinājās par aptuveni 20 %, kad tika lietotas atkārtotas mikofenolāta mofetila devas (1,5 g divreiz dienā). Tomēr pacientiem, kuriem pārstādīta niere, mikofenolāta mofetila neietekmēja takrolima koncentrāciju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Citi mijiedarbības veidi

Lietojot probenecīdu vienlaikus ar mikofenolāta mofetilu pērtiķiem, MPAG AUC plazmā palielinājās 3 reizes. Tādējādi arī citas zāles, par kurām zināms, ka tās sekretējas nieru kanāliņos, var konkurēt ar MPAG un paaugstināt MPAG vai citu zāļu, kuras pakļautas sekrēcijai nieru kanāliņos, koncentrāciju plazmā.

Dzīvas vakcīnas

Pacientiem ar traucētu imunitāti nedrīkst ievadīt dzīvas vakcīnas. Antivielu veidošanās pret citām vakcīnām var būt pavājināta (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Myclausen ir kontrindicēts sievietēm ar reproduktīvo potenciālu, kuras neizmanto augsti efektīvas kontracepcijas metodes.

Iespējamās Myclausen genotoksicitātes un teratogenitātes dēļ, sievietēm ar reproduktīvo potenciālu pirms Myclausen lietošanas, lietošanas laikā un sešas nedēļas pēc lietošanas pārtraukšanas jāizmanto divas efektīvas kontracepcijas metodes, ja vien par kontracepcijas metodi nav izvēlēta pilnīga atturēšanās no dzimumdzīves (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Seksuāli aktīviem vīriešiem ieteicams terapijas laikā un vismaz 90 dienas pēc tās pārtraukšanas izmantot prezervatīvus. Tie jālieto gan vīriešiem ar reproduktīvo spēju, gan vīriešiem pēc vazektomijas, jo arī vazektomizēti vīrieši var radīt risku, ka aktīvā viela tiks pārnesta ar sēklas šķidruma starpniecību. Turklāt vīriešu pacientu dzimumpartnerēm ir ieteicams ārstēšanas laikā un vismaz 90 dienas pēc pēdējās Myclausen devas lietošanas izmantot augsti efektīvu kontracepcijas metodi.

Grūtniecība

Myclausen lietošana grūtniecības laikā ir kontrindicēta, ja vien nav pieejama piemērota alternatīva terapija pret transplantāta atgrūšanu. Nedrīkst uzsākt ārstēšanu, ja nav iegūts negatīvs grūtniecības testa rezultāts, lai izslēgtu zāļu nejaušas lietošanas iespējamību grūtniecības laikā.

Pirms ārstēšanas uzsākšanas sievietes un vīriešus ar reproduktīvo potenciālu jāinformē par palielinātu spontāna aborta un iedzimtu anomāliju risku, un jākonsultē par grūtniecības nepieļaušanu un plānošanu.

Pirms ārstēšanas ar Myclausen uzsākšanas, sievietēm ar reproduktīvo potenciālu jāveic grūtniecības tests, lai izslēgtu iespējamību, ka embrijs nejauši tiks pakļauts mikofenolāta iedarbībai. Ieteicams veikt divus grūtniecības testus ar serumu vai urīnu, un to jutībai jābūt vismaz 25 mSV/ml; turklāt otrais tests jāveic 8–10 dienas pēc pirmā un tieši pirms mikofenolāta mofetila lietošanas uzsākšanas. Grūtniecības

testi jāatkārto, vadoties pēc klīniskas nepieciešamības (piemēram, ja tiek ziņots par pārtraukumu kontracepcijas lietošanā). Visu grūtniecības testu rezultāti jāapspriež ar pacientēm. Pacientes jābrīdina, ka par grūtniecības iestāšanos nekavējoties jāpaziņo savam ārstam.

Mikofenolātam piemīt spēcīga teratogēna iedarbība, un pēc iedarbības grūtniecības laikā palielina spontāna aborta un iedzimtu anomāliju risku;

45-49% spontānā aborta gadījumi ziņoti par grūtniecēm, kuras bijušas pakļautas mikofenolāta mofetila iedarbībai, salīdzinot ar 12–33% ziņotajiem gadījumiem par pacientēm, kuras saņēmušas norobežotu orgānu transplantātus un ārstētas ar citiem imūnsupresantiem, nevis mikofenolāta mofetilu.

Pamatojoties uz literatūrā pieejamajiem ziņojumiem, sievietēm pēc mikofenolāta mofetila iedarbības grūtniecības laikā 23–27% gadījumu ir piedzimuši dzīvi bērni ar iedzimtām anomālijām (salīdzinājumā ar aptuveni 2–3% dzīvi dzimušo bērnu kopējā populācijā un aptuveni 4–5% bērnu, kuri dzimuši norobežotu orgānu transplantātus saņēmušām un ar citiem imūnsupresantiem, nevis mikofenolāta mofetilu, ārstētām pacientēm).

Pēcreģistrācijas periodā, to pacientu bērniem, kuri grūtniecības laikā ir bijuši pakļauti Myclausen un citu imūnsupresantu kombināciju iedarbībai, ir novērotas iedzimtas anomālijas, ieskaitot ziņojumus par multiplām anomālijām. Visbiežāk ir ziņots par tādām anomālijām kā:

ausu anomālijas (piemēram, anomāla ārējās auss/vidusauss forma vai tās trūkums), ārejā dzirdes kanāla atrēzija;

iedzimta sirds slimība, piemēram, priekškambaru un kambaru starpsienas defekti;

sejas anomālijas, piemēram, lūpas šķeltne, aukslēju šķeltne, mikrognatija un acu dobumu hipertelorisms;

acu anomālijas (piemēram, koloboma);

pirkstu anomālijas (piemēram, polidaktilija, sindaktilija);

traheoezofageālas anomālijas (piemēram, barības vada atrēzija);

nervu sistēmas anomālijas, piemēram, spina bifida;

nieru anomālijas.

Ir bijuši arī atsevišķi ziņojumi par tādām anomālijām kā

mikroftalmija;

iedzimtas horoīdā tīklojuma cistas;

septum pellucidum aģenēze;

ožas nerva aģenēze.

Pētījumi ar dzīvniekiem uzrāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Pētījumi ar žurkām pierādījuši, ka mikofenolāta mofetils izdalās pienā. Nav zināms, vai šīs zāles izdalās cilvēka pienā. Sakarā ar iespējamām nopietnām mikofenolāta mofetila blakusparādībām zīdainim, Myclausen lietošana ir kontridicēta sievietēm barošanas ar krūti laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Zāļu farmakodinamiskās īpašības un blakusparādības liecina, ka šāda ietekme ir maz ticama.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Klīniskos pētījumos novērotas šādas blakusparādības

Svarīgākās ar mikofenolāta mofetila un ciklosporīna un kortikosteroīdu kombinācijas lietošanu saistītās blakusparādības ir caureja, leikopēnija, sepse, vemšana, kā arī biežāk sastopamas atsevišķu veidu infekcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ļaundabīgi jaunveidojumi

Ja pacienti saņem imūnsupresīvu terapiju, kas satur zāļu kombinācijas, to vidū mikofenolāta mofetilu , viņi ir pakļauti palielinātam limfomu vai citu ļaundabīgu veidojumu, īpaši ādā, attīstības riskam (skatīt 4.4. apakšpunktu). Limfoproliferatīva slimība vai limfoma radās 0,6 % pacientu, kas lietoja mikofenolāta mofetilu (2 g vai 3 g dienā) kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem ar pārstādītu nieri (2 g dati), sirdi un aknām, kas novēroti vismaz

1 gadu. Nemelanomas ādas karcinomas radās 3,6 % pacientu; cita veida ļaundabīgi jaunveidojumi radās 1,1 % pacientu. Trīs gadu dati par drošumu pacientiem ar pārstādītu nieri vai sirdi neliecina par negaidītām ļaundabīgu jaunveidojumu rašanās biežuma pārmaiņām salīdzinājumā ar viena gada datiem. Pacientus ar pārstādītām aknām novēroja vismaz 1 gadu, bet mazāk nekā 3 gadus.

Oportūnistiskas infekcijas

Visiem pacientiem ar pārstādītiem orgāniem ir palielināts oportūnistisku infekciju risks, kas palielinās līdz ar kopējo imūnsupresīvo slodzi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacienti, kuri lietoja mikofenolāta mofetilu (2 g vai 3 g dienā) kopā ar citiem imūnsupresantiem kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem ar pārstādītu nieri (2 g dati), sirdi un aknām, kas novēroti vismaz 1 gadu, visbiežāk novērotās oportūnistiskās infekcijas ir ādas un gļotādas kandidoze, CMV virēmija/sindroms un Herpes simplex infekcija. Pacientu ar CMV virēmiju/sindromu attiecība bija 13,5 %.

Pediatriskā populācija

Klīniskā pētījumā, kurā piedalījās 92 bērni vecumā no 2 līdz 18 gadiem, kuri saņēma 600 mg/m2 mikofenolāta mofetilu iekšķīgi divreiz dienā, novēroto blakusparādību veids un biežums kopumā bija līdzīgs pieaugušiem pacientiem, kuri saņēma 1 g mikofenolāta mofetila divreiz dienā. Tomēr sekojošas ar terapiju saistītas blakusparādības biežāk novērotas bērnu populācijā, galvenokārt bērniem līdz 6 gadu vecumam, salīdzinot ar pieaugušajiem, bija caureja, sepse, leikopēnija, anēmija un infekcijas.

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem pacientiem (≥ 65 g.v.) kopumā imūnsupresijas dēļ var būt palielināts blakusparādību risks. Gados vecākiem pacientiem, kas saņem mikofenolāta mofetilu kombinētas imūnsupresīvas shēmas ietvaros, var būt palielināts noteiktu infekciju (to vidū citomegalovīrusa invazīvas audu slimības) un, iespējams, gastrointestinālas asiņošanas un plaušu tūskas risks salīdzinājumā ar jaunākiem indivīdiem.

Citas blakusparādības

Tabulā norādītas iespējami vai varbūtēji ar mikofenolāta mofetila lietošanu saistītas blakusparādības,

kas novērotas kontrolētos klīniskos pētījumos 1/10 un ≥ 1/100 līdz < 1/10 ar mikofenolāta mofetilu ārstēto pacientu pēc nieru (2 g dati), sirds un aknu transplantācijas.

Blakusparādības, kas novērotas ar mikofenolāta mofetilu ārstētiem pacientiem nieru, sirds un aknu klīniskos pētījumos, lietojot to kombinācijā ar ciklosporīnu un kortikosteroīdiem

Blakusparādības sakārtotas pa orgānu sistēmām pēc to sastopamības biežuma, izmantojot sekojošu biežuma iedalījumu: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži ( ≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Orgānu sistēma

 

Blakusparādības

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

Sepse, kuņģa-zarnu trakta kandidoze, urīnceļu

 

 

infekcija, herpes simplex, herpes zoster

 

Bieži

Pneimonija, gripa, respiratoras infekcijas, elpceļu

 

 

kandidoze, kuņģa-zarnu trakta infekcija, kandidoze,

 

 

gastroenterīts, infekcija, bronhīts, faringīts, sinusīts,

 

 

ādas sēnīšu infekcija, ādas kandidoze, vaginālā

 

 

kandidoze, rinīts

Labdabīgi, ļaundabīgi un

Ļoti bieži

-

Orgānu sistēma

 

Blakusparādības

 

 

 

neprecizēti audzēji

Bieži

Ādas vēzis, ādas labdabīgs audzējs

(ieskaitot cistas un

 

 

polipus)

 

 

Asinis un limfātiskās

Ļoti bieži

Leikopēnija, trombocitopēnija, anēmija

sistēmas traucējumi

Bieži

Pancitopēnija, leikocitoze

Vielmaiņas un uztures

Ļoti bieži

-

traucējumi

Bieži

Acidoze, hiperkalēmija, hipokalēmija, hiperglikēmija,

 

 

hipomagnēmija, hipokalcēmija, hiperholesterīnēmija,

 

 

hiperlipidēmija, hipofosfatēmija,

 

 

hiperurikēmija, podagra, anoreksija

Psihiskie traucējumi

Ļoti bieži

-

 

Bieži

Uzbudinājums, apjukums, depresija, nemiers,

 

 

patoloģiska domāšana, bezmiegs

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

-

 

Bieži

Krampji, hipertonija, trīce, miegainība, miastēnijas

 

 

sindroms, reibonis, galvas sāpes, parestēzija,

 

 

dispepsija

Sirds funkcijas traucējumi

Ļoti bieži

-

 

Bieži

Tahikardija

Asinsvadu sistēmas

Ļoti bieži

-

traucējumi

Bieži

Hipotensija, hipertensija, vazodilatācija

Elpošanas sistēmas

Ļoti bieži

-

traucējumi, krūšu kurvja

Bieži

Pleirāls izsvīdums, dispnoja, klepus

un videnes slimības

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Ļoti bieži

Vemšana, sāpes vēderā, caureja, slikta dūša.

traucējumi

Bieži

Kuņģa-zarnu trakta asiņošana, peritonīts, ileuss, kolīts,

 

 

kuņģa čūla, divpadsmitpirkstu zarnas čūla, gastrīts,

 

 

ezofagīts, stomatīts, aizcietējumi, dispepsija,

 

 

meteorisms, atraugas

Aknu un/vai žults izvades

Ļoti bieži

-

sistēmas traucējumi

Bieži

Hepatīts, dzelte, hiperbilirubinēmija

Ādas un zemādas audu

Ļoti bieži

-

bojājumi

Bieži

Ādas hipertrofija, izsitumi, akne, alopēcija

Skeleta-muskuļu un

Ļoti bieži

-

saistaudu sistēmas

Bieži

Artralģija

bojājumi

 

 

Nieru un urīnizvades

Ļoti bieži

-

sistēmas traucējumi

Bieži

Nieru darbības traucējumi

Vispārēji traucējumi un

Ļoti bieži

-

reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

Tūska, drudzis, drebuļi, sāpes, slikta pašsajūta,

 

 

astēnija

Izmeklējumi

Ļoti bieži

-

 

Bieži

Paaugstināts aknu enzīmu līmenis, paaugstināts

 

 

kreatinīna līmenis asinīs, paaugstināts

 

 

laktātdehidrogenāzes līmenis, hiperurikēmija,

 

 

paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis, ķermeņa

 

 

masas samazināšanās

Piezīme: III fāzes pētījumos par attiecīgi nieru, sirds un aknu transplantātu tremes profilaksi tika ārstēti 501 (2 g mikofenolāta mofetila dienā), 289 (3 g mikofenolāta mofetila dienā) un 277 (2 g intravenozi / 3 g mikofenolāta mofetila iekšķīgi dienā) pacienti.

Pēcreģistrācijas periodā novērotās blakusparādības

Pēcreģistrācijas periodā novērotās mikofenolāta mofetila blakusparādības ir līdzīgas tām, kādas

novērotas kontrolētos pētījumos par nieru, sirds un aknu pārstādīšanu. Tālāk minētas blakusparādības, kas pēcreģistrācijas periodā novērotas papildus un, ja zināms, sastopamības biežums norādīts iekavās.

Kuņģa un zarnu trakts

Smaganu hiperplāzija (≥ 1/100 līdz < 1/10), kolīts, arī citomegalovīrusa kolīts (≥ 1/100 līdz < 1/10), pankreatīts (≥ 1/100 līdz < 1/10) un zarnu bārkstiņu atrofija.

Infekcijas

Būtiska, dzīvībai bīstama infekcija, arī meningīts, infekciozs endokardīts, tuberkuloze un atipiska mikobaktēriju infekcija. Ir ziņots par ar BK vīrusu saistītas nefropātijas un ar JC vīrusu saistītas progresīvas multifokālas encefalopātijas (PML) gadījumiem pacientiem, kas saņēmuši imūnsupresantus, tai skaitā mikofenolāta mofetilu.

Novērota agranulocitoze (≥ 1/1000 līdz < 1/100) un neitropēnija, tādēļ pacientus, kuri lieto Myclausen, ieteicams regulāri uzraudzīt (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ir atsevišķi ziņojumi par aplastiskas anēmijas un kaulu smadzeņu nomākuma gadījumiem, daži no kuriem bija letāli pacientiem, kuri lietojuši mikofenolāta mofetilu.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Pacientiem, kuri ārstēti ar mikofenolāta mofetilu, aprakstīti izolētas sarkano asins šūnu aplāzijas (ISŠA) gadījumi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri ārstēti ar mikofenolāta mofetilu, novēroti atsevišķi patoloģiskas neitrofilo leikocītu morfoloģijas gadījumi, tostarp arī iegūta Pelger-Huet anomālija. Šīs izmaiņas nav saistītas ar neitrofilo leikocītu darbības traucējumiem. Šīs izmaiņas var izraisīt neitrofilo leikocītu nobriešanas „nobīdi pa kreisi” hematoloģiskos asins izmeklējumos, kas pacientiem ar nomāktu imunitāti, tādiem, kas saņem mikofenolāta mofetilu, kļūdaini var tikt interpretēta kā infekcijas pazīme.

Paaugstinātas jutības reakcijas

Ziņots par paaugstinātas jutības reakcijām, tai skaitā angioneirotisko tūsku un anafilaktiskām reakcijām.

Traucējumi grūtniecības, pēcdzemdību un perinatālajā periodā

Pacientēm, kuras bijušas pakļautas mikofenolāta mofetila iedarbībai, ir aprakstīti spontānu abortu gadījumi, galvenokārt grūtniecības pirmajā trimestrī (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Iedzimtas slimības

Pēcreģistrācijas periodā bērniem, kuru vecāki ir bijuši pakļauti Myclausen un citu imūnsupresantu kombināciju iedarbībai, ir novērotas iedzimtas anomālijas, skatīt 4.6. apakšpunktu

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Novēroti atsevišķi intersticiālas plaušu slimības un plaušu fibrozes gadījumi, no kuriem daži bijuši letāli pacientiem, kuri ārstēti ar mikofenolāta mofetilu kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem. Saņemti arī ziņojumi par bronhektāzēm bērniem un pieaugušajiem (sastopamības biežums nav zināms).

Imūnās sistēmas traucējumi

Pacientiem, kuri saņem mikofenolāta mofetilu kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem, ir ziņots par hipogammaglobulinēmiju (sastopamības biežums nav zināms).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Ziņojumi par mikofenolāta mofetila pārdozēšanas gadījumiem saņemti klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas lietošanas laikā. Daudzos no šiem gadījumiem netika ziņots par blakusparādībām. Pārdozēšanas gadījumos, kad tika ziņots par blakusparādībām, gadījumi atbilst zināmam zāļu drošuma aprakstam.

Paredzams, ka mikofenolāta mofetila pārdozēšana iespējams varētu radīt imūnās sistēmas pārmērīgu nomākumu un paaugstināt uzņēmību pret infekcijām un kaulu smadzeņu nomākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja attīstās neitropēnija, Myclausen lietošana jāpārtrauc vai jāsamazina deva (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nav paredzams, ka ar hemodialīzes palīdzību tiks izvadīts klīniski nozīmīgs MPA vai MPAG daudzums. Žultsskābes sekvestranti, piemēram, kolestiramīns, var izvadīt MPA, samazinot zāļu atkārtotu enterohepātisko apriti (skatīt 5.2. apakšpunktu).

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: imūnsupresanti, selektīvi imūnsupresanti, ATĶ kods: L04AA06

Darbības mehānisms

Mikofenolāta mofetils ir MPA 2-morfolīn-etilēsteris. MPA ir spēcīgs, selektīvs, nekonkurējošs un atgriezenisks inozīna monofosfāta dehidrogenāzes inhibitors, un tādēļ kavē de novo guanozīna nukleotīda sintēzes gaitu, neiekļaujoties DNS. Tā kā T un B limfocītu proliferācija ir īpaši atkarīga no purīnu sintēzes de novo, bet citas šūnas var izmantot papildus proliferācijas veidus, MPA piemīt lielāks citostatisks efekts pret limfocītiem, nekā pret citām šūnām.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Lietojot iekšķīgi, mikofenolāta mofetils ātri un plaši uzsūcas un notiek pilnīga tā presistēmiska metabolizēšanās par aktīvu metabolītu – MPA. Pēc akūtas tremes supresijas pacientiem ar transplantētu nieri pierādīts, ka mikofenolāta mofetila imūnsupresīvā darbība korelē ar MPA koncentrāciju. Pēc MPA AUC, iekšķīgi lietota mikofenolāta mofetila vidējā bioloģiskā pieejamība ir 94 %, salīdzinot ar i/v lietotu mikofenolāta mofetilu. Uzturs neietekmē mikofenolāta mofetila uzsūkšanās apjomu (MPA AUC), ja pacientiem ar pārstādītu nieri lietoti 1,5 g divreiz dienā. Bet MPA Cmax uztura klātbūtnē samazinājās par 40 %. Mikofenolāta mofetils pēc tā perorālas ievadīšanas nav nosakāms sistēmiskā asinsritē – plazmā.

Izkliede

Enterohepātiskās recirkulācijas dēļ MPA sekundāru koncentrācijas palielināšanos plazmā parasti novēroja aptuveni 6-12 h pēc zāļu lietošanas. MPA AUC samazināšanās par apmēram 40 % saistīta ar kolestiramīna vienlaikus lietošanu (4 g 3 reizes dienā), kas norāda, ka notiek ievērojama enterohepātiskā recirkulācija.

Klīniski nozīmīgā koncentrācijā 97 % MPA saistās ar plazmas albumīnu.

Biotransformācija

MPA galvenokārt metabolizē glikuroniltransferāze (UGT1A9 izoforma), veidojot neaktīvu MPA fenolglikuronīdu (MPAG). In vivo enterohepātiskā recirkulācijā MPAG tiek atkal pārveidots par brīvu MPA. Nelielā daudzumā veidojas arī acilglikuronīds (AcMPAG). AcMPAG ir farmakoloģiski aktīvs, un uzskata, ka tas izraisa dažas mikofenolāta mofetila blakusparādības (caureju, leikopēniju).

Eliminācija

Neliels daudzums vielas (< 1 % devas) MPA veidā izdalās urīnā. Iekšķīga lietošana izraisīja pilnīgu ar

radioizotopiem iezīmētā mikofenolāta mofetila izdalīšanos, 93 % lietotās devas izdaloties urīnā un 6 % - izkārnījumos. Lielākā daļa no lietotās devas (ap 87 %) izdalījās ar urīnu MPAG veidā.

Klīniski nozīmīgā koncentrācijā MPA un MPAG nevar izvadīt ar hemodialīzi. Tomēr, ja ir augsta MPAG koncentrācija plazmā (> 100 μg/ml), tiek izvadīts neliels MPAG daudzums.

Ietekmējot zāļu enterohepātisko cirkulāciju, žultsskābju sekvestranti, piemēram, kolestiramīns, samazina MPA AUC (skatīt 4.9. apakšpunktu).

MPA izvadīšana atkarīga no vairākiem transportproteīniem. MPA izvadīšanā piedalās organisko anjonu transporta polipeptīdi (OATP) un ar multirezistenci saistītais proteīns 2 (multidrug resistance- associated protein 2; MRP2); OATP izoformas, MRP2 un krūts vēža rezistences proteīns (breast cancer resistance protein; BCRP) ir transportproteīni, kas piedalās glikuronīdu izvadīšanā ar žulti. Arī ar multirezistenci saistītais proteīns 1 (multidrug resistance protein 1; MDR1) spēj transportēt MPA, taču tas šķietami iesaistīts tikai uzsūkšanās procesā. Nierē MPA un tās metabolīti spēcīgi mijiedarbojas ar nieru organisko anjonu transportproteīniem.

Tuvākā pēctransplantācijas periodā (< 40 dienas pēc transplantācijas) pēc nieres, sirds un aknu transplantācijas vidējais MPA AUC bija par apmēram 30 % un Cmax – par apmēram 40 % mazāka nekā vēlīnā pēctransplantācijas periodā (3-6 mēnešus pēc transplantācijas).

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Vienreizējas devas pētījumos (6 pētāmie grupā), indivīdiem ar smagas pakāpes hroniskiem nieru darbības traucējumiem (glomerulāras filtrācijas ātrums < 25 ml/min/1,73 m2) MPA vidējais AUC plazmā bija par 28-75 % lielāks nekā normāliem, veseliem indivīdiem vai indivīdiem ar vieglākas pakāpes nieru darbības traucējumiem. Pēc vienreizējas devas MPAG AUC bija 3-6 reizes lielāks indivīdiem ar smagas pakāpes nieru darbības traucējumiem nekā indivīdiem ar maz izteiktiem nieru darbības traucējumiem vai veseliem indivīdiem, saskaņā ar zināmo MPAG izvadīšanu caur nierēm. Pētījumi ar mikofenolāta mofetila daudzkārtējām devām pacientiem ar smagas pakāpes hroniskiem nieru darbības traucējumiem netika veikti. Dati par pacientiem ar smagas pakāpes hroniskiem nieru darbības traucējumiem pēc sirds vai aknu transplantēšanas nav pieejami.

Aizkavēta pārstādītās nieres darbība

Pacientiem pēc transplantācijas ar aizkavētu transplantāta funkciju vidējais MPA AUC (0-12 h) bija līdzīgs datiem, kurus novēroja pacientiem pēc transplantācijas bez novēlotas transplantāta darbības. MPAG vidējais AUC (0-12 h) līmenis plazmā bija 2-3 reizes lielāks nekā pacientiem pēc transplantācijas ar neaizkavētu transplantāta funkciju. Pacientiem ar aizkavētu pārstādītās nieres darbību īslaicīgi var paaugstināties MPA nesaistītā frakcija un koncentrācija plazmā. Myclausen deva nav jākoriģē.

Aknu darbības traucējumi

Brīvprātīgiem pacientiem ar alkohola izraisītu cirozi parenhimatoza aknu slimība relatīvi neietekmēja aknu MPA glikuronizācijas procesu. Aknu slimības ietekme uz šo procesu, iespējams, ir atkarīga no īpašas slimības formas. Tomēr aknu slimību gadījumos, kuros pārsvarā ir biliāri traucējumi, piemēram, primāra biliāra ciroze, ietekme var būt citāda.

Pediatriskā populācija

Farmakokinētiskie raksturlielumi tika vērtēti 49 bērniem (vecumā no 2 līdz 18 gadiem) ar pārstādītu nieri, kas saņēma 600 mg/m2 mikofenolāta mofetila divreiz dienā iekšķīgi. Lietojot šādu devu, tika sasniegti tādi paši MPA AUC raksturlielumi gan agrīnā, gan vēlīnā pēctransplantācijas periodā kā pieaugušiem pacientiem ar pārstādītu nieri, kas saņem mikofenolāta mofetilu 1 g devā divreiz dienā. Gan agrīnā, gan vēlīnā pēctransplantācijas periodā MPA AUC raksturlielumi visās vecuma grupās bija līdzīgi.

Gados vecāki pacienti

Mikofenolāta mofetilafarmakokinētiskās īpašības gados vecākiem pacientiem ( 65 gadi) nav formāli

novērtētas.

Pacienti, kuri lieto perorālos kontracepcijas līdzekļus

Vienlaicīga mikofenolāta mofetila lietošana neietekmē perorālo kontraceptīvo līdzekļu farmakokinētiku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pētījumā, kurā piedalījās 18 sievietes bez pārstādītiem orgāniem (nelietoja citus imūnsupresantus) 3 menstruālos ciklos pēc kārtas, par mikofenolāta mofetila (1 g divreiz dienā) lietošanu vienlaikus ar kombinētiem iekšķīgiem kontraceptīviem līdzekļiem, kuru sastāvā ir etinilestradiols (0,02-0,04 mg) un levonoregestrels (0,05-0,15 mg), dezogestrels (0,15 mg) vai gestodēns (0,05-0,10 mg), nenovēroja klīniski nozīmīgu mikofenolāta mofetila ietekmi uz perorālo kontraceptīvo līdzekļu ovulāciju nomācošo darbību. LH, FSH un progesterona līmenis serumā netika nozīmīgi ietekmēts.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Eksperimentālos modeļos mikofenolāta mofetilam netika atklāta tumorogēna darbība. Augstākā deva, kuru pārbaudīja kanceroģenēzes pētījumos ar dzīvniekiem, radīja aptuveni 2-3 reizes lielāku sistēmisku iedarbību (AUC vai Cmax) par to, kāda novērota pacientiem pēc nieres transplantācijas, kas lietoja klīniski ieteikto devu – 2 g dienā un 1,3-2 reizes lielāku sistēmisku iedarbību (AUC vai Cmax) par to, kāda novērota pacientiem pēc sirds transplantācijas, kas lietoja klīniski ieteikto devu – 3 g dienā.

Divos genotoksicitātes testos (in vitro peļu limfomas testā un in vivo peļu kaulu smadzeņu kodoliņu testā) tika konstatēta mikofenolāta mofetila spēja izraisīt hromosomu aberācijas. Šo iedarbību varētu saistīt ar farmakodinamisko darbības veidu, t. i., nukleotīdu sintēzes nomākšanu jutīgās šūnās. Citos in vitro testos par gēnu mutāciju noteikšanu netika novērota genotoksiska darbība.

Mikofenolāta mofetils neietekmēja auglību žurku tēviņiem, kam tika lietota perorāla deva līdz

20 mg/kg/dienā. Sistēmiskā iedarbība, lietojot šādu devu, bija 2-3 reizes lielāka nekā lietojot klīniski ieteikto devu – 2 g dienā pacientiem pēc nieres transplantācijas un 1,3-2 reizes lielāka nekā lietojot klīniski ieteikto devu – 3 g dienā pacientiem pēc sirds transplantācijas.

Pētījumos par auglību un reproduktivitāti žurku mātītēm, perorālas devas 4,5 mg/kg/dienā lietošana pirmajā paaudzē izraisīja augļa kroplības (tostarp anoftalmiju, agnātiju un hidrocefāliju) gadījumos, kad mātītēm neradās toksiska ietekme. Sistēmiskā iedarbība, lietojot šādu devu, bija 0,5 reizes lielāka par klīnisko iedarbību, lietojot klīniski ieteikto devu – 2 g dienā pacientiem pēc nieru transplantācijas un aptuveni 0,3 reizes lielāka par klīnisko iedarbību, lietojot klīniski ieteikto devu – 3 g dienā pacientiem pēc sirds transplantācijas. Mātītēm un nākamajām paaudzēm netika pierādīta ietekme uz auglību vai vairošanās raksturlielumiem.

Teratogenitātes pētījumos žurkām un trušiem, augļa uzsūkšanās un kroplības žurkām radās pēc

6 mg/kg-1 dienā-1 lietošanas (tostarp anoftalmija, agnātija un hidrocefālija) un trušiem pēc 90 mg/kg/ dienā lietošanas (tostarp sirds un asinsvadu un nieru patoloģijas, piemēram, ektopiska sirds un nieres, diafragmāla un nabas trūce) gadījumos, ja mātītēm neradās toksiska ietekme. Sistēmiskā iedarbība, lietojot šādu devu, bija aptuveni tāda pati vai mazāk nekā 0,5 reizes lielāka par klīnisko iedarbību, lietojot klīniski ieteikto devu – 2 g dienā pacientiem pēc nieru transplantācijas un aptuveni 0,3 reizes lielāka par klīnisko iedarbību, lietojot klīniski ieteikto devu – 3 g dienā pacientiem pēc sirds transplantācijas (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Toksikoloģiskos pētījumos ar mikofenolāta mofetilu žurkām, pelēm, suņiem un pērtiķiem primārs bojājums radās asinsrades un limfātiskā sistēmā. Šī ietekme radās pēc sistēmiskas iedarbības, kas bija vienāda vai mazāka par klīnisko iedarbību, lietojot klīniski ieteikto devu – 2 g dienā pacientiem pēc nieru transplantācijas. Kuņģa un zarnu trakta darbības traucējumi novēroti suņiem pēc sistēmiskas iedarbības, kas bija vienāda vai mazāka par klīnisko iedarbību, lietojot ieteiktās devas. Kuņģa-zarnu trakta un nieru darbības traucējumi vienlaikus ar dehidrāciju novēroti arī pērtiķiem, kas lietoja augstāko noteikto devu (sistēmiska ietekme vienāda vai lielāka par klīnisko iedarbību). Mikofenolāta mofetila toksicitātes profilam ārpus klīnikas atbilst klīniskos pētījumos cilvēkam novērotas blakusparādības, kas pašreiz sniedz pacientu populācijai būtiskus drošuma datus (skatīt 4.8. apakšpunktu).

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

preželatinizēta ciete (kukurūzas), nātrija kroskarmeloze,

povidons (K-30), magnija stearāts.

Kapsulas apvalks želatīns,

titāna dioksīds (E 171).

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

PVH-alumīnija blisteri, kuri satur 10 cietās kapsulas.

Katrā kastītē ir 100 vai 300 cietās kapsulas.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Passauer Pharma GmbH

Eiderstedter Weg 3

14129 Berlin

Vācija

Tālr.: 0049 (0)30 744 60 12

Fakss: 0049 (0)30 744 60 41

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

EU/1/10/647/003-004

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2010. gada 7. oktobris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015. gada 27. maijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas