Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Neparvis (sacubitril / valsartan) – Zāļu apraksts - C09DX04

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsNeparvis
ATĶ kodsC09DX04
Vielasacubitril / valsartan
RažotājsNovartis Europharm Ltd

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Neparvis 24 mg/26 mg apvalkotās tabletes

Neparvis 49 mg/51 mg apvalkotās tabletes

Neparvis 97 mg/103 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Neparvis 24 mg/26 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 24,3 mg sakubitrila (Sacubitrilum) un 25,7 mg valsartāna (Valsartanum) (sakubitrila un valsartāna nātrija sāls kompleksa formā).

Neparvis 49 mg/51 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 48,6 mg sakubitrila (Sacubitrilum) un 51,4 mg valsartāna (Valsartanum) (sakubitrila un valsartāna nātrija sāls kompleksa formā).

Neparvis 97 mg/103 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 97,2 mg sakubitrila (Sacubitrilum) un 102,8 mg valsartāna (Valsartanum) (sakubitrila un valsartāna nātrija sāls kompleksa formā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete)

Neparvis 24 mg/26 mg apvalkotās tabletes

Violeti baltas ovālas formas abpusēji izliektas apvalkotas tabletes ar slīpi nošķeltām malām un bez dalījuma līnijas. Tablešu vienā pusē uzdruka “NVR”, otrā pusē uzdruka “LZ”. Aptuvenais tabletes lielums: 13,1 mm x 5,2 mm.

Neparvis 49 mg/51 mg apvalkotās tabletes

Gaiši dzeltenas ovālas formas abpusēji izliektas apvalkotas tabletes ar slīpi nošķeltām malām un bez dalījuma līnijas. Tablešu vienā pusē uzdruka “NVR”, otrā pusē uzdruka “L1”. Aptuvenais tabletes lielums: 13,1 mm x 5,2 mm.

Neparvis 97 mg/103 mg apvalkotās tabletes

Gaiši sārtas ovālas formas abpusēji izliektas apvalkotas tabletes ar slīpi nošķeltām malām un bez dalījuma līnijas. Tablešu vienā pusē uzdruka “NVR”, otrā pusē uzdruka “L11”. Aptuvenais tabletes lielums: 15,1 mm x 6,0 mm.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Neparvis ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem pacientiem simptomātiskas hroniskas sirds mazspējas ar samazinātu izsviedes frakciju ārstēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Neparvis ieteicamā sākumdeva ir viena 49 mg/51 mg tablete divas reizes dienā, izņemot gadījumus, kas aprakstīti zemāk. Pēc 2-4 ārstēšanas nedēļām, atkarībā no tā, kā to panes pacients, devu var dubultot līdz tiek sasniegta mērķdeva viena 97 mg/ 103 mg tablete divas reizes dienā (skatīt

5.1. apakšpunktu).

Ja pacients slikti panes Neparvis (sistoliskais asinsspiediens (SAS) ≤95 mmHg, viņam rodas simptomātiska hipotensija, hiperkaliēmija, nieru darbības traucējumi), ieteicams pielāgot vienlaicīgi lietojamo zāļu devas, īslaicīgi samazināt Neparvis devu vai partraukt tā lietošanu (skatīt

4.4. apakšpunktu).

PARADIGM-HF pētījumā Neparvis tika lietots kopā ar citām zālēm sirds mazpējas ārstēšanai, AKE inhibitoru vai citu angiotenzīna II receptoru blokatoru (ARB) vietā (skatīt 5.1. apakšpuntu). Pieredze par lietošanu pacientiem, kuri nelieto AKE inhibitorus vai ARB vai lieto šīs zāles mazās devās, ir ierobežota, tāpēc šiem pacientiem ieteicamā Neparvis sākumdeva ir 24 mg/26 mg divas reizes dienā un lēna devu titrēšana (dubultojot ik pēc 3-4 nedēļām) (skatīt 5.1. apakšpunktu „Pētījums

TITRATION”).

Terapiju nedrīkst uzsākt pacientiem ar kālija līmeni serumā >5,4 mmol/l vai ar SAS <100 mmHg (skatīt 4.4 apakšpunktu). Pacientiem ar SAS ≥100 līdz 110 mmHg jāapsver sākumdeva 24 mg/ 26 mg divas reizes dienā.

Neparvis nedrīkst lietot vienlaicīgi ar AKE inhibitoriem vai ARB. Tā kā vienlaicīgi lietojot Neparvis un AKE inhibitoru ir iespējams angioedēmas risks, tas jāsāk lietot ne agrāk kā 36 stundas pēc

AKE inhibitora lietošanas pārtraukšanas (skatīt 4.3., 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Valsartāns, kas ir Neparvis sastāvā, ir vairāk biopieejams, nekā citu pieejamo tablešu veidos esošais valsartāns (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Ja deva ir izlaista, nākamā deva pacientam jālieto paredzētajā laikā.

Īpašas populācijas

Gados vecāku pacientu populācija

Gados vecākam pacientam devai jāatbilst nieru darbības līmenim.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums (aGFĀ) 60–90 ml/min/1,73 m2) deva nav jāpielāgo. Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (aGFĀ 30-60 ml/min/1,73 m2) jāapsver sākumdeva 24 mg/ 26 mg divas reizes dienā. Tā kā klīniskā pieredze par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (aGFĀ

<30 ml/min/1,73 m2) ir ļoti ierobežota (skatīt 5.1. apakšpunktu), Neparvis jālieto piesardzīgi, un ieteicamā sākumdeva ir 24 mg/26 mg divas reizes dienā. Pieredze par pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā nav pieejama, un Neparvis lietošana nav ieteicama.

Aknu darbības traucējumi

Lietojot Neparvis pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas), tā deva nav jāpielāgo. Klīniskā pieredze ar pacientiem, kuriem ir vidēji smagi aknu darbības traucējumiem (B pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) vai ar ASAT/ ALAT rādītājiem, kas vairāk nekā divas reizes pārsniedz augšējo normas robežu ir ierobežota. Šiem pacientiem Neparvis jālieto piesardzīgi un ieteicamā sākumdeva ir 24 mg/26 mg divas reizes dienā (skatīt 4.4. un

5.2. apakšpunktu). Neparvis ir kontrindicēts pacientiem, kam ir smagi aknu darbības traucējumi, biliāra ciroze vai holestāze (C pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Neparvis drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Neparvis var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm (skatīt 5.2. apakšpunktu). Neparvis tabletes jānorij, uzdzerot glāzi ūdens.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Lietošana vienlaicīgi ar AKE inhibitoriem (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Neparvis nedrīkst lietot, kamēr nav pagājušas 36 stundas pēc AKE inhibitoru lietošanas pārtraukšanas.

Diagnosticēta angioedēma anamnēzē, kas saistīta ar AKE inhibitoru vai ARB terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Iedzimta vai idiopātiska angioedēma (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vienlaicīga aliskirēnu saturošu zāļu lietošana pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (aGFĀ <60 ml/min/1,73 m2; skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Smagi aknu darbības traucējumi, biliāra ciroze vai holestāze (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Otrais vai trešais grūtniecība trimestris (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Divkārša renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas jeb RAAS blokāde

Palielinātā angioedēmas riska dēļ Neparvis un AKE inhibitoru kombinācija ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Neparvis lietošanu nedrīkst sākt, kamēr nav pagājušas 36 stundas pēc pēdējās AKE inhibitora devas lietošanas. Ja ir pārtraukta ārstēšana ar Neparvis, AKE inhibitora lietošanu nedrīkst sākt, kamēr nav pagājušas 36 stundas pēc pēdējās Neparvis devas lietošanas skatīt (4.2., 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Neparvis un tiešo renīna inhibitoru, piemēram, aliskirēna, kombinācija nav ieteicama (skatīt

4.5.apakšpunktu). Neparvis un aliskirēnu saturošu zāļu kombinācija pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (aGFĀ <60 ml/min/1,73 m2) ir kontrindicēta (skatīt

4.3.un 4.5. apakšpunktu).

Neparvis satur valsartānu, tāpēc to nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām ARB saturošām zālēm (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).

Hipotensija

Terapiju drīkst sākt tikai pēc tam, kad SAS ir ≥100 mmHg. Pacienti ar SAS <100 mmHg netika pētīti (skatīt 5.1. apakšpunktu). Klīniskajos pētījumos ar Neparvis ārstētajiem pacientiem ir novēroti simptomātiskas hipotensijas gadījumi (skatīt 4.8. apakšpunktā), īpaši 65 gadus veciem un vecākiem pacientiem, pacientiem ar nieru slimību un pacientiem ar zemu SAS (<112 mmHg). Sākot terapiju vai titrējot Neparvis devu, regulāri jākontrolē asinsspiediens. Ja rodas hipotensija, ieteicams uz laiku samazināt Neparvis devu vai pārtraukt tā lietošanu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ja rodas hipotensija, jāapsver nepieciešamība pielāgot diurētisko līdzekļu un vienlaicīgi lietoto antihipertensīvo līdzekļu devas, kā arī novērst citus hipotensijas iemeslus, piemēram, hipovolēmiju. Simptomātiska hipotensija vairāk ir iespējama pacientiem ar intravaskulāra cirkulējošā šķidruma tilpuma samazināšanos, piemēram, pēc ārstēšanas ar diurētiskajiem līdzekļiem, diētas ar ierobežotu sāls daudzumu, caurejas vai vemšanas. Pirms sākt ārstēšanu ar Neparvis, jānovērš sāļu un/vai šķidruma deficīts, tomēr, pirms

veikt šādas korektīvas darbības, to sniegtais ieguvums rūpīgi jāsalīdzina ar tilpuma pārslodzes radīto risku.

Nieru darbības traucējumi

Sirds mazspējas slimnieku izmeklējumos vienmēr iekļauta nieru darbības novērtēšana. Pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ir lielāks hipotensijas risks (skatīt

4.2. apakšpunktu). Klīniskā pieredze par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (aGFĀ <30 ml/min/1,73 m2) ir ļoti ierobežota, un šiem pacientiem ir lielāks hipotensijas risks (skatīt

4.2. apakšpunktu). Pieredze par pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā nav pieejama, un Neparvis lietošana nav ieteicama.

Nieru darbības pavājināšanās

Neparvis lietošana var būt saistīta ar nieru darbības samazināšanos. Risku vēl palielina dehidratācija vai vienlaicīga nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NPL) lietošana (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacientiem, kam attīstās klīniski nozīmīga nieru darbības samazināšanās, jāapsver nepieciešamība pakāpeniski samazināt devu.

Hiperkaliēmija

Terapiju nedrīkst uzsākt, ja kālija līmenis serumā ir >5,4 mmol/l. Neparvis lietošana var būt saistīta ar lielāku hiperkaliēmijas risku, lai gan iespējama arī hipokaliēmija (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ieteicams kontrolēt kālija līmeni serumā, īpaši pacientiem ar riska faktoriem, piemēram, nieru darbības traucējumiem, cukura diabētu vai hipoaldosteronismu, kā arī tad, ja pacienta uzturs satur daudz kālija vai ja pacients lieto minerālkortikoīdu antagonistus (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ja pacientam rodas klīniski nozīmīga hiperkaliēmija, ieteicams pielāgot vienlaicīgi lietoto zāļu devu vai uz laiku samazināt devu vai pārtraukt lietošanu. Ja kālija līmenis serumā ir >5,4 mmol/l, jāapsver lietošanas pārtraukšana.

Angioedēma

Ar Neparvis ārstētajiem pacientiem ir novērota angioedēma. Ja rodas angioedēma, nekavējoties jāpārtrauc Neparvis lietošana un jānodrošina piemērota terapija un kontrole, līdz pilnībā un stabili izzūd visas attiecīgās pazīmes un simptomi. Turpmāk to lietot nedrīkst. Apstiprinātas angioedēmas gadījumos, kad bijusi skarta tikai seja un lūpas, tā parasti ir izzudusi bez ārstēšanas, tomēr simptomu atvieglošanai ir bijis lietderīgi lietot prethistamīna līdzekļus.

Ar balsenes tūsku saistīta angioedēma var būt letāla. Ja tūska ir skārusi mēli, rīkli vai balseni un var izraisīt elpceļu aizsprostošanos, nekavējoties jāsāk piemērota terapija, piemēram, ievadot 0,3–0,5 ml 1 mg/1 ml adrenalīna šķīdumu, un/vai pasākumi elpceļu caurlaidības nodrošināšanai.

Pacienti, kam anamnēzē ir angioedēma, nav pētīti. Tā kā šādiem pacientiem var būt lielāks angioedēmas risks, Neparvis jālieto piesardzīgi. Neparvis ir kontrindicēts pacientiem, kam anamnēzē ir angioedēma, kas saistīta ar AKE inhibitoru vai ARB lietošanu vai ar iedzimtu vai idiopātisku angioedēmu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Melnādainiem pacientiem uzņēmība pret angioedēmu var būt lielāka (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacienti ar nieru artēriju stenozi

Neparvis pacientiem ar unilaterālu vai bilaterālu nieru artēriju stenozi var paaugstināt urīnvielas līmeni asinīs un kreatinīna līmeni serumā. Pacientiem ar nieru artēriju stenozi jāievēro piesardzība, turklāt ir ieteicams kontrolēt viņu nieru funkciju.

Pacienti ar IV pakāpes sirds mazspēju atbilstoši NYHA funkcionālajai klasifikācijai

Jāievēro piesardzība, sākot Neparvis lietošanu pacientiem ar IV pakāpes sirds mazspēju atbilstoši NYHA funkcionālajai klasifikācijai, jo klīniskā pieredze šajā populācijā ir maza.

B tipa natriurētiskais peptīds (BNP)

BNP nav piemērots sirds mazspējas biomarķieris ar Neparvis ārstētiem pacientiem, jo tas ir neprilizīna substrāts (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Klīniskā pieredze ar pacientiem, kuriem ir vidēji smagi aknu bojājumi (B pakāpe pēc Child-Plug klasifikācijas) vai ar ASAT/ ALAT rādītajiem, kas vairāk nekā divas reizes pārsniedz augšējo normas robežu ir ierobežota. Šiem pacientiem iedarbība var būt palielināta un drošums nav pierādīts. Šiem pacientiem to lietojot jāievēro piesardzība (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Neparvis ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, biliāru cirozi vai holestāzi (C pakāpe pēc Child- Plug klasifikācijas) (skatīt 4.3. apakšpunktu).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbība, kuras dēļ Neparvis ir kontrindicēts

AKE inhibitori

Neparvis lietošana vienlaicīgi ar AKE inhibitoriem ir kontrindicēta, jo vienlaicīga neprilizīna (NEP) un AKE inhibīcija var palielināt angioedēmas risku. Neparvis lietošanu nedrīkst sākt, kamēr nav pagājušas 36 stundas pēc pēdējās AKE inhibitora devas lietošanas. Ārstēšanu ar AKE inhibitoriem nedrīkst sākt, kamēr nav pagājušas 36 stundas pēc pēdējās Neparvis devas lietošanas (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu).

Aliskirēns

Vienlaicīga Neparvis un aliskirēnu saturošu zāļu lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (aGFĀ <60 ml/min/1,73 m2; skatīt 4.3. apakšpunktu). Neparvis un tiešo renīna inhibitoru, piemēram, aliskirēna, kombinācija nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu). Neparvis un aliskirēna kombinācija ir potenciāli saistīta ar palielinātu tādu nevēlamo blakusparādību biežumu, kā hipotensija, hiperkaliēmija un pavājināta nieru funkcija (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Mijiedarbība, kuras dēļ vienlaicīga lietošana nav ieteicama

Neparvis sastāvā ir valsartāns, tāpēc to nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citu ARB (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Mijiedarbība, kad jāievēro piesardzība

OATP1B1 un OATP1B3 substrāti, piem. statīni

In vitro iegūtie dati rāda, ka sakubitrils inhibē transportsistēmas OATP1B1 un OATP1B3, tādēļ Neparvis var palielināt OATP1B1 un OATP1B3 substrātu, piemēram, statīnu sistēmiskās iedarbības intensitāti. Vienlaicīgi lietots Neparvis līdz pat divām reizēm palielināja atorvastatīna un tā metabolītu Cmax, un šo vielu AUC palielinājās līdz 1,3 reizēm. Neparvis vienlaicīgi ar statīniem jālieto piesardzīgi. Nav novērota klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība, simvastatīnu un Neparvis lietojot vienlaicīgi.

PDE5 inhibitori, arī sildenafils

Pacientiem ar hipertensiju vienas sildenafila devas pievienošana Neparvis shēmai koncentrācijas līdzsvara apstākļos bija saistīta ar ievērojami vairāk izteiktu asinsspiediena pazemināšanos nekā pēc Neparvis lietošanas monoterapijas veidā, tādēļ gadījumos, kad sildenafila vai cita FDE5 inhibitora lietošana tiek sākta pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Neparvis, ir jāievēro piesardzība.

Kālijs

Vienlaicīga kāliju aizturošo diurētisko līdzekļu (triamterēna vai amilorīda), minerālkortikoīdu antagonistu (piemēram, spironolaktona vai eplerenona), kāliju saturošu uztura bagātinātāju, sāls aizstājēju vai citu zāļu (piemēram, heparīna) lietošana var izraisīt kālija un kreatinīna līmeņa paaugstināšanos serumā. Ja Neparvis tiek lietots vienlaicīgi ar šiem līdzekļiem, ieteicams kontrolēt kālija līmeni serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL), tostarp selektīvie ciklooksigenāzes-2 jeb COX-2 inhibitori

Gados vecākiem pacientiem, pacientiem ar intravaskulāra šķidruma tilpuma samazināšanos (arī tiem pacientiem, kuri tiek ārstēti ar diurētiskajiem līdzekļiem) vai pacientiem ar nieru darbības traucējumiem vienlaicīga Neparvis un NPL lietošana var palielināt nieru darbības pasliktināšanās risku. Tādēļ pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto Neparvis un NPL, laikā, kad tiek sākta vai pielāgota terapija, ieteicams kontrolēt nieru funkciju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Litijs

Litija un angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoru vai angiotensīna II receptoru antagonistu vienlaicīgas lietošanas laikā ziņots par atgriezenisku litija koncentrācijas serumā palielināšanos un toksicitāti. Mijiedarbība starp Neparvis un litiju nav pētīta. Tāpēc šī kombinācija nav ieteicama. Ja šo kombināciju uzskata par nepieciešamu, ieteicams rūpīgi kontrolēt litija koncentrāciju serumā. Ja tiek lietots arī diurētisks līdzeklis, litija toksicitātes risks iespējams var palielināties.

Furosemīds

Vienlaicīga Neparvis un furosemīda lietošana neietekmēja Neparvis farmakokinētiku, bet samazināja furosemīda Cmax un AUC par attiecīgi 50% un 28%. Urīna tilpums būtiski nemainījās, bet nātrija izvadīšana urīnā 4 stundu un 24 stundu laikā pēc vienlaicīgas lietošanas bija samazināta. Ar Neparvis ārstētajiem pacientiem vidējā furosemīda dienas deva no PARADIGM-HF pētījuma sākuma līdz beigām nemainījās.

Nitrāti, piem. nitroglicerīns

Starp Neparvis un intravenozi ievadītu nitroglicerīnu nebija zāļu-zāļu mijiedarbības asinsspiediena pazemināšanas ziņā. Neparvis un nitroglicerīna vienlaicīgas lietošanas gadījumā sirdsdarbības ātrums atšķīrās par 5 sitieniem/min, salīdzinājumā, kad tika lietots tikai nitroglicerīns. Līdzīga iedarbība uz sirdsdarbības ātrumu var rasties Neparvis lietojot vienlaicīgi ar sublingvāliem, perorāliem vai transdermāliem nitrātiem. Parasti devas pielāgošana nav nepieciešama.

OATP un MRP2 transportsistēmas

Sakubitrila (LBQ657) un valsartāna aktīvie metabolīti ir OATP1B1, OATP1B3, OAT1 un OAT3 substrāti. Valsartāns ir arī MRP2 substrāts. Tādēļ Neparvis lietošana vienlaicīgi ar OATP1B1, OATP1B3 un OAT3 inhibitoriem (piemēram, rifampicīnu vai ciklosporīniem), OAT1 (piemēram, tenofovīru, cidofovīru) vai MRP2 inhibitoriem (piemēram, ritonavīru) var palielināt LBQ657 vai valsartāna sistēmiskās iedarbības intensitāti. Sākot vai pārtraucot vienlaicīgu ārstēšanu ar šīm zālēm, jāievēro atbilstoša piesardzība.

Metformīns

Neparvis un metformīna vienlaicīga lietošana samazināja gan metformīna Cmax, gan AUC par 23%. Šīs atradnes klīniskā nozīme nav zināma. Tāpēc, uzsākot ārstēšanu ar Neparvis pacientiem, kas saņem metformīnu, jānovērtē klīniskais stāvoklis.

Nozīmīga mijiedarbība nav novērota

Nav novērota klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība, Neparvis lietojot vienlaicīgi ar digoksīnu, varfarīnu, hidrohlortiazīdu, amlodipīnu, omeprazolu, karvedilolu vai levonorgestrela un etinilestradiola kombināciju.

Mijiedarbība ar CYP 450

In vitro veiktos metabolisma pētījumos iegūtie rezultāti liek uzskatīt, ka ir maza ar CYP 450 saistītas zāļu mijiedarbības iespējamība, jo Neparvis metabolisms ar CYP 450 enzīmu starpniecību ir

ierobežots. Neparvis CYP 450 enzīmus nedz inducē, nedz inhibē.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Pirmajā grūtniecības trimestrī Neparvis lietošana nav ieteicama un tas ir kontrindicēts otrajā un trešajā grūtniecības trimestrī (skatīt 4.3 apakšpunktu).

Valsartāns

Nav pārliecinošu epidemioloģisku pierādījumu par AKE inhibitoru lietošanas teratogēniskuma risku grūtniecības pirmajā trimestrī; tomēr, nedaudz paaugstinātu risku nevar izslēgt. Kamēr nav pieejami kontrolēti epidemioloģiskie dati par ARB lietošanas risku, līdzīgs risks pastāv visai šai zāļu klasei.

Sievietēm, kuras plāno grūtniecību, ja vien ārstēšanas turpināšana ar ARB nesniedz būtisku ieguvumu, jāpiemēro ārstēšanas maiņa uz alternatīvu antihipertensīvo līdzekli, kam ir zināms drošības profils grūtniecības laikā. Ja terapijas laikā tiek konstatēta grūtniecība, ARB lietošana nekavējoties jāpārtrauc un, ja piemērojams, jāuzsāk attiecīga alternatīva terapija. Zināms, ka ARB darbība grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī cilvēkiem var radīt fetotoksicitāti (samazinātu nieru funkciju, oligohidramnozi, aizkavētu galvaskausa pārkaulošanos) un neonatālu toksicitāti (nieru mazspēju, hipotensiju, hiperkaliēmiju).

Ja ARB ir lietoti no otrā grūtniecības trimestra, ieteicams ar ultrasonogrāfiju pārbaudīt galvaskausa un nieru darbību. Zīdaiņi, kuru mātes ir lietojušas ARB, rūpīgi jāuzrauga hipotensijas riska dēļ (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Sakubitrils

Nav datu par sakubitrila lietošanu grūtniecēm. Pētījumos ar dzīvniekiem konstatēta reproduktīva toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Neparvis

Nav datu par Neparvis lietošanu grūtniecēm. Neparvis pētījumos ar dzīvniekiem konstatēta reproduktīva toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai Neparvis izdalās mātes pienā. Neparvis sastāvdaļas sakubitrils un valsartāns zīdīšanas periodā izdalās žurku pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tā kā jaundzimušajiem/zīdaiņiem, kas baroti ar krūti, ir iespējams nevēlamu blakusparādību risks, barošanas ar krūti laikā to lietot nav ieteicams. Ņemot vērā Neparvis lietošanas nozīmīgumu mātei, jālemj vai nu par atturēšanos no barošanas ar krūti vai Neparvis lietošanas pārtraukšanu barošanas ar krūti periodā.

Fertilitāte

Dati par Neparvis ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav pieejami. Tā pētījumos ietekme uz žurku tēviņu un mātīšu fertilitāti nav novērota (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Neparvis maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus, jāievēro, ka dažkārt ir iespējami reiboņi un noguruma sajūta.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma īpašību apkopojums

Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības, par kurām tika ziņots terapijas ar Neparvis laikā, bija

hipotensija, hiperkaliēmija un nieru darbības traucējumi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tika ziņots arī par angioedēmu pacientiem, kuri tika ārstēti ar Neparvis (skatīt atsevišķu nevēlamo blakusparādību aprakstu).

Neparvis drošums pacientiem ar hronisku sirds mazspēju ir vērtēts pivotālā 3. fāzes pētījumā PARADIGM-HF. Tā laikā tika salīdzināti pacienti, kuri tika ārstēti, divas reizes dienā lietojot

Neparvis 97 mg/103 mg (n = 4 203) vai 10 mg enalaprila (n = 4 229). Neparvis grupā nejaušināti iedalītie pacienti tika ārstēti ar mediāno zāļu iedarbības ilgumu 24 mēneši. 3 271 pacients tika ārstēts ilgāk nekā gadu.

PARADIGM-HF pētījumā pētāmās personas iepriekš tika ārstētas ar AKE inhibitoriem un/ vai ARB un pirms randomizācijas dubultmaskētajā periodā bija veiksmīgi jāpabeidz secīgie enalaprila un Neparvis ievadperiodi (zāļu iedarbības mediāna attiecīgi 15 un 29 dienas). Enalaprila ievadperiodā

1 102 pacienti (10,5%) pilnīgi pārtrauca pētījumu – 5,6% blakusparādības dēļ, kas visbiežāk bija nieru darbības traucējumi (1,7%), hiperkaliēmija (1,7%) un hipotensija (1,4%). Neparvis ievadperiodā 10,4% pacientu pilnīgi pārtrauca pētījumu – 5,9% blakusparādības dēļ, kas visbiežāk bija nieru darbības traucējumi (1,8%), hipotensija (1,7%) un hiperkaliēmija (1,3%). Izstāšanās dēļ ievadperiodā blakusparādību biežums, kas parādīts tālāk tabulā, varētu būt mazāks nekā klīniskā praksē paredzamais blakusparādību biežums.

Pētījuma PARADIGM-HF dubultmaskētajā periodā nevēlamo blakusparādību dēļ terapija bija jāpārtrauc 450 ar Neparvis ārstētajiem pacientiem (10,7%) un 516 ar enalaprilu ārstētiem pacientiem

12,2%).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Nevēlamās blakusparādības ir sistematizētas pēc orgānu sistēmām, vispirms norādot visbiežākās un izmantojot šādus apzīmējumus: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000) un ļoti reti (<1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula Nevēlamo blakusparādību saraksts

Orgānu sistēma

Ieteiktie termini

Sastopamības grupa

 

 

 

Asins un limfātiskās sistēmas

Anēmija

Bieži

traucējumi

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstināta jutība

Retāk

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Hiperkaliēmija*

Ļoti bieži

 

Hipokaliēmija

Bieži

 

Hipoglikēmija

Bieži

Nervu sistēmas traucējumi

Reibonis

Bieži

 

Galvassāpes

Bieži

 

Sinkope

Bieži

 

Posturāli reiboņi

Retāk

Ausu un labirinta bojājumi

Vertigo

Bieži

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipotensija*

Ļoti bieži

 

Ortostatiska hipotensija

Bieži

Elpošanas sistēmas traucējumi,

Klepus

Bieži

krūšu kurvja un videnes slimības

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja

Bieži

 

Slikta dūša

Bieži

 

Gastrīts

Bieži

Ādas un zemādas audu bojājumi

Nieze

Retāk

 

Izsitumi

Retāk

 

Angioedēma*

Retāk

Nieru un urīnizvades sistēmas

Nieru darbības traucējumi*

Ļoti bieži

traucējumi

Nieru mazspēja (nieru

 

 

mazspēja un akūta nieru

Bieži

 

mazspēja)

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Nogurums

Bieži

ievadīšanas vietā

Astēnija

Bieži

* Skatīt atsevišķu nevēlamo blakusparādību aprakstu.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Angioedēma

Ar Neparvis ārstētiem pacientiem ziņots par angioedēmu. PARADIGM-HF par angioedēmu ziņots 0,5% ar Neparvis ārstēto pacientu, salīdzinot ar 0,2% pacientu, kas ārstēti ar enalaprilu. Biežāk angioedēmu novēroja ar Neparvis (2,4%) un enalaprilu (0,5%) ārstētiem melnādainiem pacientiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Hiperkaliēmija un kālija koncentrācija serumā

PARADIGM-HF pētījumā par hiperkaliēmiju un kālija koncentrāciju serumā >5,4 mmol/l ziņots attiecīgi 11,6% un 19,7% ar Neparvis ārstēto pacientu un 14,0% un 21,1% ar enalaprilu ārstēto pacientu.

Asinsspiediens

PARADIGM-HF pētījumā par hipotensiju un klīniski nozīmīgi zemu sistolisko asinsspiedienu (<90 mmHg un samazinājumu no sākotnējiem rādītājiem par >20 mmHg) ziņots attiecīgi 17,6% un 4,76% ar Neparvis ārstēto pacientu un 11,9% un 2,67% ar enalaprilu ārstēto pacientu.

Nieru darbības traucējumi

PARADIGM-HF pētījumā par nieru darbības traucējumiem ziņots 10,1% ar Neparvis ārstēto pacientu un 11,5% ar enalaprilu ārstēto pacientu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Dati par pārdozēšanu cilvēkam ir ierobežoti. Ar veseliem brīvprātīgajiem ir pētīta vienreizēju Neparvis 583 mg sakubitrila/617 mg valsartāna un 14 dienu garumā atkārtotu 437 mg sakubitrila/463 mg valsartāna devu lietošana, un šīs devas bija labi panesamas.

Neparvis asinsspiedienu pazeminošās iedarbības dēļ visvairāk iespējamais tā pārdozēšanas simptoms ir hipotensija. Jānodrošina simptomātiska ārstēšana.

Tā kā zāles izteikti saistās ar proteīniem, iespējamība to izvadīt ar hemodialīzes palīdzību ir maz ticama.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Angiotenzīna II receptoru antagonisti, citas kombinācijas, ATĶ kods: C09DX04

Darbības mehānisms

Neparvis ir raksturīgs angiotensīna receptora neprilisīna inhibīcijas mehānisms: pirmszāļu sakubitrila aktīvais metabolīts LBQ657 inhibē neitrālo endopeptidāzi (NEP) neprilisīnu, un valsartāns vienlaicīgi bloķē angiotensīna II 1. tipa (AT-1) receptorus. Neparvis savstarpēji papildinošā labvēlīgā ietekme uz sirds mazspējas slimnieku sirds-asinsvadu sistēmu tiek saistīta ar to, ka LBQ657 uzlabo to peptīdu funkciju, kurus noārda neprilisīns, piemēram, nātrijurētiskos peptīdus jeb NP, bet valsartāns vienlaicīgi nomāc angiotensīna II iedarbību. NP iedarbība aktivizē ar membrānām saistītos guanililciklāzes savienotos receptorus, tā palielinot otras signālmolekulas – cikliskā guanozīnmonofosfāta jeb cGMF koncentrāciju, kas var izraisīt asinsvadu paplašināšanos, nātrijurēzi un diurēzi, glomerulārās filtrācijas ātruma palielināšanos un asiņu plūsmu nierēs, inhibē renīna un aldosterona atbrīvošanos, samazina simpātiskās nervu sistēmas aktivitāti, kā arī izraisa antihipertrofisku un antifibrotisku iedarbību.

Valsartāns nomāc angiotensīna II kaitīgo ietekmi uz sirds-asinsvadu sistēmu un nierēm, selektīvi bloķējot AT1 tipa receptorus, kā arī inhibē no angiotensīna II atkarīgo aldosterona atbrīvošanos. Tas novērš pastāvīgu renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas aktivizēšanu, kas izraisītu asinsvadu sašaurināšanos, nātrija un šķidruma aizturi nierēs, kā arī šūnu augšanas un proliferācijas aktivizēšanos, pēc kā notiek adaptāciju traucējošas izraisošas sirds-asinsvadu sistēmas pārmaiņas.

Farmakodinamiskā iedarbība

Neparvis farmakokinētiskā iedarbība ir vērtēta pēc vienreizēju un atkārtotu devu lietošanas veseliem brīvprātīgajiem un pacientiem ar sirds mazspēju, un tā vienmēr izraisīja vienādi intensīvu vienlaicīgu neprilisīna inhibīciju un RAAS blokādi. Septiņas dienas ilgā ar valsartānu kontrolētā pētījumā, kurā

bija iesaistīti pacienti ar samazinātu izsviedes frakciju (HFrEF), Neparvis lietošana salīdzinājumā ar valsartāna lietošanu izraisīja sākotnēju nātrijurēzes pastiprināšanos un cGMF koncentrācijas palielināšanos urīnā, kā arī starpreģionālā proatriālā nātrijurētiskā peptīda (MR-proANP) un N- terminālā prohormona smadzeņu nātrijurētiskā peptīda (NT-proBNP) līmeņa pazemināšanos plazmā. 21 dienu ilgā pētījumā ar pacientiem, kam bija HFrEF, Neparvis salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli nozīmīgi paaugstināja ANP un cGMF līmeni urīnā un cGMF līmeni asinīs, kā arī pazemināja NT-proBNP, aldosterona un endotelīna līmeni plazmā. Tika bloķēti arī AT1 receptori: par to liecināja renīna aktivitātes un koncentrācijas palielināšanās plazmā. Pētījumā PARADIGM-HF Neparvis salīdzinājumā ar enalaprilu samazināja NT-proBNP līmeni plazmā, kā arī palielināja BNP līmeni plazmā un cGMF līmeni urīnā. BNP nav piemērots biomarķieris ar Neparvis ārstētiem pacientiem, kam ir sirds mazspēja, jo BNP ir neprilizīna substrāts (skatīt 4.4. apakšpunktu). NT-proBNP nav neprilizīna substrāts, tādēļ ir piemērotāks biomarķieris.

Visa ar veseliem vīriešiem veikta klīniska QTc intervāla pētījuma garumā vienreizējas Neparvis 194 mg sakubitrila/206 mg valsartāna un 583 mg sakubitrila/617 mg valsartāna devas neietekmēja sirds repolarizāciju.

Neprilizīns ir viens no daudzajiem enzīmiem, kas saistīts ar -amiloīda ( -A) klīrensu no smadzenēm un muguras smadzeņu šķidruma (MSŠ). Divas nedēļas ilga Neparvis 194 mg sakubitrila/206 mg valsartāna devu lietošana veseliem brīvprātīgajiem salīdzinājumā ar placebo lietošanu bija saistīta ar-A1-38 līmeņa paaugstināšanos MSŠ. -A1–40 un -A1–42 līmeņa pārmaiņas MSŠ nav novērotas. Šīs parādības klīniskā nozīme nav zināma (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Klīniskā efektivitāte un drošums

24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg un 97 mg/103 mg stiprumi dažās publikācijās dēvēti kā 50, 100 vai 200 mg.

Pētījums PARADIGM-HF

Pētījums PARADIGM-HF bija starptautisks nejaušināts dubultmaskēts pētījums ar 8 442 pacientiem, lai salīdzinātu Neparvis un enalaprilu. Pacientiem ar II–IV pakāpes hronisku sirds mazspēju (pēc NYHA klasifikācijas) un samazinātu izsviedes frakciju (kreisā kambara izsviedes frakciju [KKIF] ≤40%, vēlāk mainot uz ≤35%) abas zāles tika lietotas papildus citām zālēm sirds mazspējas ārstēšanai. Primārais mērķa kritērijs bija kopējā sirds-asinsvadu sistēmas (SAS) patoloģiju izraisītas nāves un stacionēšanas, kas saistīta ar sirds mazspēju (SM), gadījumu sastopamība. Pacienti ar SAS

<100 mmHg, smagiem nieru darbības traucējumiem (eGFĀ <30 ml/min/1,73 m2) un smagiem aknu darbības traucējumiem tika izslēgti skrīninga brīdī, tāpēc netika prospektīvi pētīti.

Pirms piedalīšanās pētījumā pacienti bija intensīvi ārstēti ar standarta līdzekļiem, arī AKE inhibitoriem vai ARB (>99%), bēta blokatoriem (94%), minerālkortikoīdu antagonistiem (58%) un diurētiskajiem līdzekļiem (82%). Mediānais pacientu novērošanas ilgums bija 27 mēneši un pacienti ārstēti līdz pat

4,3 gadiem.

Pacientiem bija jāpārtrauc iepriekš nozīmēto AKE inhibitoru vai ARB lietošana un jāsāk sekojošs vienkārši maskēts ievada periods, lietojot pa 10 mg enalaprila divas reizes dienā, un pēc šī perioda divas reizes dienā vienkārši maskēti lietojot Neparvis 100 mg devu, to palielinot līdz 200 mg divas reizes dienā (skatīt 4.8. apakšpunktā par zāļu lietošanas pārtraukšanu šajā periodā). Vēlāk pacienti tika nejaušināti iedalīti Neparvis 200 mg vai enalaprila 10 mg devu lietošanai pētījuma dubultmaskētajā periodā (Neparvis vai enalaprilu saņēma attiecīgi 4, 209 un 4, 233 pacienti).

Pētītās populācijas vidējais vecums bija 64 gadi, un 19% pacientu bija vismaz 75 gadus veci.

Nejaušināšanas laikā 70% pacientu bija II pakāpes, 24% pacientu bija III un 0,7% bija IV pakāpes sirds mazspēja pēc NYHA klasifikācijas. Vidējā KKIF bija 29%, un 963 (11,4%) pacientiem sākotnēji KKIF bija >35% un ≤40%.

Neparvis grupā pētījuma beigās mērķa devu jeb 200 mg divas reizes dienā lietoja 76% pacientu (vidējā dienas deva bija 375 mg). Enalaprila grupā pētījuma beigās mērķa devu jeb 10 mg divas reizes

dienā lietoja 75% pacientu (vidējā dienas deva bija 18,9 mg).

Neparvis labāk par enalaprilu mazināja sirds-asinsvadu sistēmas patoloģiju izraisītas nāves iespējamību vai hospitalizācijas risku sirds mazspējas dēļ – par 21,8%, salīdzinot ar 26,5% pacientiem, kas ārstēti ar enalaprilu. Apvienotais KV nāves un SM hospitalizācijas absolūtā riska samazinājums bija 4,7%, tikai KV nāves – 3,1% un tikai SM hospitalizācijas – 2,8%. Relatīvā riska samazinājums bija 20%, salīdzinot ar enalaprilu (skatīt 2. tabulu). Šāda ietekme tika novērota jau pētījuma sākumā un saglabājās visā tā garumā (skatīt 1. attēlu). Riska samazinājumu veidoja abas sastāvdaļas. 45% sirds- asinsvadu sistēmas patoloģiju izraisītas nāves gadījumu bija pēkšņi, un ar Neparvis ārstētajiem pacientiem to sastopamība bija par 20% mazāka nekā ar enalaprilu ārstētajiem pacientiem (RA=0,80, p=0,0082). 26% sirds-asinsvadu sistēmas patoloģiju izraisītas nāves gadījumu bija saistīti ar sūkņa funkcijas mazspēju, un ar Neparvis ārstētajiem pacientiem to sastopamība bija par 21% mazāka nekā ar enalaprilu ārstētajiem pacientiem (RA=0,79, p=0,0338).

Šī riska samazināšanās pastāvīgi tika novērota visās apakšgrupās, arī tajās, kas definētas pēc dzimuma, vecuma, rases piederības, ģeogrāfiskā reģiona, sirds mazspējas pakāpes pēc NYHA klasifikācijas (II/III), izsviedes frakcijas lieluma, nieru funkcijas, diabēta vai hipertensijas anamnēzē, iepriekš izmantotā sirds mazspējas ārstēšanas veida un priekškambaru mirdzēšanas statusa.

Neparvis uzlaboja dzīvildzi ar nozīmīgi samazinātu jebkura iemesla izraisītas nāves gadījumu sastopamību par 2,8% (Neparvis, 17%, enalaprils, 19,8%). Relatīvā riska samazinājums bija 16%, salīdzinot ar enalaprilu (skatīt 2. tabulu).

2. tabula. Terapijas veida ietekme uz primāro apvienoto mērķa kritēriju, tā komponentiem un jebkura iemesla izraisītu nāves gadījumu sastopamību 27 mēnešu novērošanas mediānā.

 

Neparvis

Enalaprils

Riska attiecība

Relatīvā

p vērtība***

 

n=4 187#

n=4 212#

(95% TI)

riska

 

 

n (%)

n (%)

 

samazinā

 

 

 

 

 

šanās

 

Primārais apvienotais

914 (21,83)

1 117 (26,52)

0,80 (0,73, 0,87)

20%

0,0000002

mērķa kritērijs

 

 

 

 

 

(SAS patoloģiju

 

 

 

 

 

izraisīta nāve un

 

 

 

 

 

stacionēšana sirds

 

 

 

 

 

mazspējas dēļ)*

 

 

 

 

 

Primārā apvienotā mērķa kritērija atsevišķie komponenti

 

 

SAS patoloģiju

558 (13,33)

693 (16,45)

0,80 (0,71, 0,89)

20%

0,00004

izraisīta nāve**

 

 

 

 

 

Pirmais stacionēšanas

537 (12,83)

658 (15,62)

0,79 (0,71, 0,89)

21%

0,00004

gadījums sirds

 

 

 

 

 

mazspējas dēļ

 

 

 

 

 

Sekundārais mērķa kritērijs

 

 

 

 

Jebkura iemesla

711 (16,98)

835 (19,82)

0,84 (0,76, 0,93)

16%

0,0005

izraisīta nāve

 

 

 

 

 

*Primārais mērķa kritērijs bija definēts kā laiks līdz pirmajam KV nāves vai hospitalizācijas gadījumam SM dēļ.

**“SAS patoloģiju izraisīta nāve” attiecas uz visiem līdz datubāzes slēgšanai mirušajiem pacientiem neatkarīgi no iepriekš bijušas stacionēšanas.

***Vienpusēja p vērtība.

#Pilnā analizējamā kopa.

1. attēls.

Primāro apvienoto mērķa kritēriju un tā komponenta “SAS patoloģiju izraisīta

 

nāve” raksturojošās Kaplana-Meijera līknes

 

Pētījumā PARADIGM-HF novērotais laiks līdz pirmajam

 

Pētījumā PARADIGM-HF novērotais laiks līdz SAS patoloģiju

 

 

SAS patoloģiju izraisītas nāves gadījumam vai stacionēšanai

 

izraisītai nāvei

 

 

 

 

 

 

 

Pēc K-M aprēķinātā kopējā nesekmīgas

sirds mazspējas dēļ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pēc K-M aprēķinātā kopējā nesekmīgas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

terapijas gadījumu sastopamība (%)

 

 

 

 

 

 

 

terapijas gadījumu sastopamība (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p < 0,0001

 

Enalaprils (n = 4212)

 

 

 

 

Enalaprils (n = 4212)

 

 

RA (95 % TI):

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,799 (0,715-0.893)

 

Neparvis (n = 4187)

 

 

 

 

 

Neparvis (n = 4187)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

RA (95 % TI):

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,798 (0,731-0,871)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Laiks pēc nejaušināšanas (dienas)

 

 

 

 

 

Laiks pēc nejaušināšanas (dienas)

 

 

Riskam pakļauto pacientu skaits

 

 

 

 

 

Riskam pakļauto pacientu skaits

 

 

 

 

 

Neparvis

Neparvis

Enalaprils

Enalaprils

Pētījums TITRATION

Tas bija 12 nedēļas ilgs drošuma un panesamības pētījums ar 538 pacientiem, kam bija hroniska II– IV pakāpes sirds mazspēja (pēc NYHA klasifikācijas) un sistoliska disfunkcija (kreisā kambara izsviedes frakcija ≤35%). Šie pacienti vai nu nebija ārstēti ar AKE inhibitoriem, vai ARB vai arī pirms iekļaušanas pētījumā bija lietojuši dažādas AKE inhibitoru vai ARB devas. Pacienti divas reizes dienā saņēma 50 mg lielu sākumdevu, kas vispirms tika pakāpeniski palielināta līdz 100 mg divas reizes dienā un pēc tam triju vai sešu nedēļu laikā palielināta līdz mērķa devai – 200 mg divas reizes dienā.

No pacientiem, kuri iepriekš nebija ārstēti ar AKE inhibitoriem vai ARB vai bija ārstēti ar mazām devām, kas atbilda <10 mg enalaprila dienā, sasniegt 200 mg lielu Neparvis devu un turpināt to lietot spēja lielāks skaits pacientu, ja deva bija pakāpeniski palielināta sešu (84,8%), nevis triju nedēļu laikā (73,6%). Pavisam 76% pacientu sasniedza un turpināja lietot Neparvis mērķa devu jeb 200 mg divas reizes dienā, un 12 nedēļu laikā šī deva netika nedz pakāpeniski samazināta, nedz pārtraukta lietot.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās sirds mazspējas ārstēšanas gadījumos (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Neparvis sastāvā esošajam valsartānam ir labāka biopieejamība nekā citās tablešu zāļu formās pieejamajam valsartānam: 26 mg, 51 mg, un 103 mg valsartāna, kas ir Neparvis sastāvā, atbilst attiecīgi 40, 80 un 160 mg citās tablešu zāļu formās pieejamajam valsartānam.

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas lietošanas Neparvis disociē par valsartānu un prekursoru sakubitrilu. Sakubitrils tālāk metabolizējas par aktīvo metabolītu LBQ657. Šo vielu maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta attiecīgi 2, 1 un 2 stundu laikā. Sakubitrila un valsartāna aprēķinātā absolūtā biopieejamība ir attiecīgi vairāk nekā 60% un 23%.

Pēc Neparvis lietošanas divas reizes dienā sakubitrila, LBQ657 un valsartāna koncentrācijas līdzsvara stāvoklis tiek sasniegts triju dienu laikā. Koncentrācijas līdzsvara stāvoklī sakubitrils un valsartāns organismā nozīmīgi neuzkrājas, bet LBQ657 uzkrāšanās koeficients ir 1,6. Lietošanai kopā ar uzturu nav nozīmīgas ietekmes uz sakubitrila, LBQ657 un valsartāna sistēmiskās iedarbības intensitāti. Neparvis var lietot kopā ar uzturu vai bez tā.

Izkliede

Sakubitrils, LBQ657 un valsartāns lielā daudzumā (94–97%) saistās ar plazmas proteīniem.

Pamatojoties uz datiem par relatīvo ekspozīciju plazmā un MSŠ, LBQ657 ierobežotā daudzumā (0,28%) šķērso hematoencefālisko barjeru. Vidējais šķietamais valsartāna un sakubitrila izkliedes tilpums ir attiecīgi 75 litri un 103 litri.

Biotransformācija

Karboksilesterāzes 1b un 1c sakubitrilu viegli pārvērš par LBQ657, kas tālāk nozīmīgi nemetabolizējas. Valsartāns metabolizējas minimāli – metabolītu formā ir iespējams izdalīt tikai aptuveni 20% devas. Plazmā mazā (<10%) koncentrācijā ir identificēts valsartāna hidroksilmetabolīts.

Tā kā sakubitrils un valsartāna metabolisms ar CYP450 enzīmu starpniecību ir minimāls, nav paredzams, ka Neparvis lietošana vienlaicīgi ar CYP450 enzīmus ietekmējošās zālēm varētu ietekmēt šo vielu farmakokinētiku.

Eliminācija

Pēc iekšķīgas lietošanas 52–68% sakubitrila (galvenokārt LBQ657 formā) un~13% valsartāna, kā arī tā metabolītu ekskrēcija notiek ar urīnu. 37–48% sakubitrila (galvenokārt LBQ657 formā) un 86% valsartāna, kā arī tā metabolītu ekskrēcija notiek ar izkārnījumiem.

Sakubitrilam, LBQ657 un valsartānam eliminējoties no plazmas, to vidējais eliminācijas pusperiods jeb T½ ir attiecīgi 1,43, 11,48 un 9,90 stundas.

Linearitāte/nelinearitāte

Neparvis devu intervālā no 24 mg sakubitrila/26 mg valsartāna līdz 97 mg sakubitrila/103 mg valsartāna sakubitrila, LBQ657 un valsartāna farmakokinētika bija aptuveni lineāra.

Īpašas populācijas

Gados vecāki pacienti

Par 65 gadiem vecākiem pacientiem salīdzinājumā ar gados jaunākiem pacientiem LBQ657 un valsartāna iedarbības intensitāte palielinās par attiecīgi 42% un 30%.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem līdz smagiem nieru darbības traucējumiem novērota korelācija starp nieru funkciju un LBQ657 sistēmisko iedarbību. LBQ657 iedarbības intensitāte pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (30 ml/min/1.73 m2 ≤ aGFR <60 ml/min/1.73 m2) un smagiem nieru darbības traucējumiem (15 ml/min/1.73 m2 ≤ aGFR <30 ml/min/1.73 m2) bija 1,4-reizes un 2,2- reizes stiprāka salīdzinājumā ar pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem

(60 ml/min/1.73 m2 ≤ aGFR <90 ml/min/1.73 m2), lielākā daļa pacientu bija iesaistīti PARADIGM-HF pētījumā). Valsartāna iedarbības intensitāte bija līdzīga pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem, salīdzinājumā ar pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem. Pētījumi ar dializējamiem pacientiem nav veikti, tomēr LBQ657 un valsartāns izteikti saistās ar plazmas proteīniem, tādēļ ir maz ticams, ka šīs vielas būtu efektīvi izvadāmas ar dialīzes palīdzību.

Aknu darbības traucējumi

Salīdzinājumā ar atbilstošiem veseliem brīvprātīgajiem pacientiem ar viegliem līdz mēreniem aknu darbības traucējumiem sakubitrila, LBQ657 un valsartāna iedarbības intensitāte palielinājās attiecīgi

1,5 un 3,4 reizes, 1,5 un 1,9 reizes un 1,2 un 2,1 reizi. Tomēr, pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem kopējā LBQ657 brīvā koncentrācija palielinājās attiecīgi

1,47 un 3,08 reizes un kopējā valsartāna brīvā koncentrācija palielinājās attiecīgi 1,09 un 2,20 reizes, salīdzinot ar pieskaņotām veselām pētāmām personām. Neparvis lietošana pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, biliāru cirozi vai holestāzi nav pētīta (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Dzimuma ietekme

Neparvis (sakubitrila, LBQ657 un valsartāna) farmakokinētika vīriešu un sieviešu organismā ir

līdzīga.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos (arī pētījumos ar sakubitrila un valsartāna sastāvdaļām un/vai Neparvis) iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un fertilitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Fertilitāte, reproduktivitāte un attīstība

Neparvis lietošana organoģenēzes laikā palielināja žurku embriju un augļu bojāejas gadījumu sastopamību, ja dienas devas bija ≥49 mg sakubitrila/51 mg valsartāna/kg (vērtējot pēc AUC, šāda deva atbilst ≤72% no maksimālās cilvēkam ieteicamās devas jeb MCID), kā arī palielināja trušu embriju un augļu bojāejas gadījumu sastopamību, ja dienas devas bija ≥4,9 mg sakubitrila/5,1 mg valsartāna/kg (vērtējot pēc valsartāna un LBQ657 AUC, šāda deva atbilst attiecīgi 200% un 3% no MCID). Pamatojoties uz mazo augļa hidrocefālijas sastopamību, kas saistīta ar toksisku iedarbību uz mātes organismu un trušiem novērota gadījumos, kad dienas bija ≥4,9 mg sakubitrila/5,1 mg valsartāna/kg, tas ir teratogēns. Truša auglim, lietojot truša mātītei ne-toksisku devu (1.46 mg sakubitrila/1.54 mg valsartāna/kg/dienā) tika novērotas kardiovaskulāras patoloģijas (galvenokārt, kardiomegālija). Trušiem, lietojot Neparvis devā 4.9 mg sakubitrils/5.1 mg valsartāns/kg/dienā, tika novērots neliels augļa skeleta izmaiņu biežuma pieaugums. Neparvis nevēlamā ietekme uz embriju un augli tiek saistīta ar angiotensīna receptorus antagonizējošo aktivitāti (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Ārstēšana ar sakubitrilu organoģenēzes laikā izraisīja embrija un augļa bojāeju un embrija un augļa toksicitāti (samazinātu augļa ķermeņa masu un skeleta patoloģijas) trušiem, lietojot ar mātītei toksisku iedarbību saistītas devas (500 mg/kg dienā; 5,7 reizes MIDC, ņemot vērā LBQ657 AUC). Neliela vispārēja pārkaulošanās aizkavēšanās tika novērota pie devām >50 mg/kg/dienā. Šis novērojums nav uzskātams par nelabvēlīgu. Ar sakubitrilu ārstētām žurkām nav novērotas embrija un augļa toksicitātes pazīmes. Līmenis bez novērotas nevēlamas ietekmes uz embriju un augli (NOAEL) sakubitrilam bija vismaz 750 mg/kg dienā žurkām un 200 mg/kg dienā trušiem (2,2 reizes MIDC, ņemot vērā LBQ657

AUC).

Rezultāti, kas iegūti ar žurkām veiktos prenatālās un postnatālās attīstības pētījumos, lietojot lielas sakubitrila dienas devas, kas sasniedza pat 750 mg/kg (pamatojoties uz AUC, šādas devas ir 2,2 reizes lielākas par MCID), un līdz 600 mg/kg lielas valsartāna dienas devas (pamatojoties uz AUC, šādas devas atbilst 86% no MCID), norāda, ka Neparvis lietošana organoģenēzes, grūsnības un laktācijas periodā var ietekmēt dzīvnieku mazuļu attīstību un dzīvildzi.

Citi preklīniskajos pētījumos iegūtie dati

Neparvis

Ir vērtēta Neparvis ietekme uz -amiloīda koncentrāciju jaunu (2–4 gadus vecu) makaku sugas pērtiķu MSŠ un smadzeņu audos pēc Neparvis (24 mg sakubitrila/26 mg valsartāna/kg) dienas devu lietošanas divu nedēļu garumā. Šajā pētījumā -A klīrenss no makaku sugas pērtiķu MSŠ tika samazināts un paaugstināts -A1–40, -A1–42 un -A1–38 līmenis. Smadzenēs atbilstoša -A līmeņa paaugstināšanās netika novērota. Divas nedēļas ilgā pētījumā ar brīvprātīgajiem -A1–40 un -A1–42 līmeņa paaugstināšanās cilvēka smadzenēs netika novērota (skatīt 5.1. apakšpunktu). Amiloīdu pangu esamības pierādījumi smadzenēs netika novēroti arī toksikoloģiskā pētījumā par Neparvis 146 mg sakubitrila/154 mg valsartāna//kg dienas devu lietošanu makaku sugas pērtiķiem 39 nedēļu garumā. Taču šajā pētījumā netika kvantitatīvi noteikts amiloīda daudzums.

Sakubitrils

Jaunām ar sakubitrilu ārstētām žurkām (postnatāli 7. - 70. dienā) bija samazināta kaulu masas attīstība un kaulu pagarināšanās atbilstoši vecumam. Pētījumā pieaugušām žurkām konstatēta tikai minimāla pārejoša inhibējoša ietekme uz kaulu minerālvielu blīvumu, bet ne uz kādu citu parametru saistībā ar kaulu augšanu, kas liecina, ka sakubitrils nozīmīgi neietekmē kaulus pieaugušu pacientu populācijās normālos apstākļos. Tomēr nelielu pārejošu sakubitrila ietekmi agrīnā lūzuma sadzīšanas fāzē

pieaugušajiem nevar izslēgt.

Valstartāns

Jaunām ar valsartānu ārstētām žurkām (postnatāli 7. - 70. dienā) pat tik mazas devas kā 1 mg/kg dienā izraisīja persistējošas, nepārejošas pārmaiņas nierēs, kas bija kanāliņu nefropātija (reizēm vienlaikus ar kanāliņu epitēlija nekrozi) un bļodiņas dilatācija. Šīs pārmaiņas nierēs bija paredzamās pārspīlētās farmakoloģiskās angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoru un angiotensīna II 1. tipa blokatoru ietekmes izpausme; šādu iedarbību novēro, ja žurkas ārstē pirmajās 13 dzīves dienās. Šis periods sakrīt ar 36 nedēļu gestācijas vecumu cilvēkam, kas cilvēkam reizēm var paildzināties līdz 44 nedēļām pēc apaugļošanās.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Mikrokristāliska celuloze

Mazaizvietota hidroksipropilceluloze

Krospovidons, A tips

Magnija stearāts

Talks

Kolodiālais bezūdens silīcija dioksīds

Apvalks

Neparvis 24 mg/26 mg apvalkotās tabletes

Hipromeloze, aizvietošanas tips 2910 (3 mPa·s)

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols 4000

Talks

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Melnais dzelzs oksīds (E172)

Neparvis 49 mg/51 mg apvalkotās tabletes

Hipromeloze, aizvietošanas tips 2910 (3 mPa·s)

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols 4000

Talks

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Neparvis 97 mg/103 mg apvalkotās tabletes

Hipromeloze, aizvietošanas tips 2910 (3 mPa·s)

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols 4000

Talks

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Melnais dzelzs oksīds (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši temperatūras uzglabāšanas apstākļi. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

PVH/PVDH/alumīnija blisteri. Vienā blisterī ir 10 vai 14 apvalkotās tabletes.

Neparvis 24 mg/26 mg apvalkotās tabletes

Iepakojumi pa 14, 20, 28 vai 56 apvalkotajām tabletēm.

Neparvis 49 mg/51 mg apvalkotās tabletes

Iepakojumi pa 28 vai 56 apvalkotajām tabletēm un vairāku kastīšu iepakojumi pa 168 (3x66) vai 196 (7x28) apvalkotajām tabletēm.

Neparvis 97 mg/103 mg apvalkotās tabletes

Iepakojumi pa 14, 20, 28 vai 56 apvalkotajām tabletēm un vairāku kastīšu iepakojumi pa 168 (3x66) vai 196 (7x28) apvalkotajām tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Neparvis 24 mg/26 mg apvalkotās tabletes

EU/1/16/1103/001

EU/1/16/1103/008-010

Neparvis 49 mg/51 mg apvalkotās tabletes

EU/1/16/1103/002-004

EU/1/16/1103/011-013

Neparvis 97 mg/103 mg apvalkotās tabletes

EU/1/16/1103/005-007

EU/1/16/1103/014-016

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

2016. gada 26. maijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas