Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Prolia (denosumab) – Zāļu apraksts - M05BX04

Updated on site: 09-Oct-2017

Zāļu nosaukumsProlia
ATĶ kodsM05BX04
Vieladenosumab
RažotājsAmgen Europe B.V.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Prolia 60 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra pilnšļirce satur 60 mg denosumaba (denosumab) 1 ml šķīduma (60 mg/ml).

Denosumabs ir cilvēku monoklonāla IgG2 antiviela, ko iegūst zīdītāju šūnu līnijā (ĶKO) ar rekombinantās DNS tehnoloģijas palīdzību.

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

katrs mililitrs šķīduma satur 47 mg sorbīta (E420) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām (injekcija).

Dzidrs, bezkrāsains vai viegli iedzeltens šķīdums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Osteoporozes ārstēšana sievietēm pēcmenopauzes periodā un vīriešiem ar paaugstinātu lūzumu risku. Sievietēm pēcmenopauzes periodā Prolia būtiski samazina vertebrālu, nevertebrālu un gūžas kaula lūzumu risku.

Ar hormonu ablāciju saistīta kaulaudu zuduma ārstēšana vīriešiem ar prostatas vēzi, ja ir paaugstināts lūzumu risks (skatīt 5.1. apakšpunktu). Vīriešiem ar prostatas vēzi, kuri saņēmuši hormonu ablācijas terapiju, Prolia būtiski samazina vertebrālo lūzumu risku.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Ieteicamā Prolia deva ir 60 mg vienreizējas subkutānas injekcijas veidā ik pēc 6 mēnešiem, ko ievada augšstilbā, vēdera priekšējā sienā vai augšdelmā.

Pacienti jānodrošina ar atbilstošu kalcija un D vitamīna daudzumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ar Prolia ārstētiem pacientiem jāizsniedz zāļu lietošanas instrukcija un pacienta atgādinājuma kartīte.

Osteoporozes antirezorbtīvās ārstēšanas (ietverot gan denosumabu, gan bisfosfonātus) optimālais kopējais ilgums nav noteikts. Nepieciešamība turpināt ārstēšanu periodiski jāpārvērtē, pamatojoties uz denosumaba ieguvumiem un iespējamiem riskiem katram pacientam individuāli, īpaši pēc 5 vai vairāk gadu ilgas lietošanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.4. apakšpunktu par ieteikumiem attiecībā uz kalcija kontroli).

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav veikti pētījumi par denosumaba lietošanas drošumu un efektivitāti (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti (≥ 65 gadiem)

Gados vecākiem pacientiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Pediatriskā populācija

Prolia neiesaka pediatriskiem pacientiem (< 18 gadiem), jo Prolia lietošanas drošums un efektivitāte

šiem pacientiem nav noskaidrota. Pētījumos ar dzīvniekiem RANK/RANK liganda (RANKL) inhibīcijas rezultātā tika nomākta kaulu augšana un zobu šķilšanās (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Lietošanas veids Subkutānai lietošanai.

Zāļu ievadīšanu var veikt personas, kurām ir atbilstoši apmācīta injekciju veikšanas tehnika.

Norādījumus par zāļu lietošanu, rīkošanos ar tām un likvidēšanu skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.

Kontrindikācijas

-

Hipokalciēmija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

-

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām

 

palīgvielām.

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Papildu kalcijs un D vitamīns

Visiem pacientiem ir svarīgi uzņemt atbilstošu kalcija un D vitamīna daudzumu.

Piesardzība lietošanā

Hipokalciēmija

Ir svarīgi identificēt hipokalciēmijas riska pacientus. Hipokalciēmija jākoriģē pirms terapijas uzsākšanas, atbilstošā daudzumā uzņemot kalciju un D vitamīnu. Pirms katras devas ieteicama klīniska kalcija līmeņa kontrole un pacientiem, kuri ir predisponēti hipokalciēmijai, divu nedēļu laikā pēc sākuma devas. Ja ārstēšanas laikā kādam pacientam konstatē simptomus, kas norāda uz aizdomām par hipokalciēmiju (skatīt 4.8. apakšpunktu par simptomiem), jānosaka kalcija līmenis. Pacienti jāmudina ziņot par simptomiem, kas liecina par hipokalciēmiju.

Pēcreģistrācijas periodā ziņots par smagu simptomātisku hipokalciēmiju (skatīt 4.8. apakšpunktu), kas lielākajā daļā gadījumu rodas pirmajās nedēļās pēc terapijas uzsākšanas, taču var rasties arī vēlāk.

Ādas infekcijas

Ar Prolia ārstētiem pacientiem var veidoties ādas infekcijas (galvenokārt celulīts), kuru dēļ nepieciešama hospitalizācija (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem jāiesaka meklēt tūlītēju medicīnisku palīdzību, ja viņiem parādās celulīta pazīmes vai simptomi.

Žokļa osteonekroze (ŽON)

Reti tika ziņots par ŽON pacientiem, kuri saņēma Prolia, lai ārstētu osteoporozi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacientiem ar nesadzijušiem vaļējiem mīksto audu bojājumiem mutes dobumā ārstēšanas sākums/jauns ārstēšanas kurss jāatliek. Pacientiem ar riska faktoriem pirms ārstēšanas ar Prolia ieteicama profilaktiska zobu pārbaude un ārstēšanakā arī ar profilaktisku zobārstniecību un individuāls ieguvuma-riska izvērtējums.

Izvērtējot pacienta ŽON attīstīšanās risku, jāapsver šādi riska faktori:

kaulu rezorbciju nomācošu zāļu iedarbības stiprums (stipras iedarbības savienojumiem augstāks risks), ievadīšanas veids (parenterālai ievadīšanai augstāks risks) un kaulu rezorbcijas terapijas kumulatīvā deva;

vēzis, blakusslimības (piemēram, anēmija, koagulopātijas, infekcija), smēķēšana;

terapijā vienlaicīgi lietoti: kortikosteroīdi, ķīmijterapija, angioģenēzes inhibitori, staru terapija galvai un kaklam;

slikta mutes dobuma higiēna, periodontālā slimība, slikti pieguļošas protēzes, stomatoloģiska slimība dzīves laikā, invazīvas zobārstniecības procedūras, piemēram, zobu ekstrakcijas.

Visi pacienti ir jāmudina uzturēt labu mutes dobuma higiēnu, veikt regulāru zobu apskati un nekavējoties ziņot par visiem mutes dobuma simptomiem, tādiem kā zobu kustēšanās, sāpes vai pietūkums, vai nedzīstošas čūlas vai izdalījumi ārstēšanas ar Prolia laikā. Ārstēšanas laikā invazīvas zobārstniecības procedūras jāveic tikai pēc rūpīgas apsvēršanas un tuvojoties Prolia ievadīšanas laikam no tām jāizvairās.

Ārstēšanas plāns pacientiem, kam attīstās ŽON, jānosaka ciešā sadarbībā ar ārstējošo ārstu un zobārstu vai mutes dobuma ķirurgu ar pieredzi ŽON. Jāapsver īslaicīga ārstēšanas pārtraukšana, līdz stāvoklis uzlabojas un, kur iespējams, mazinās veicinošie riska faktori.

Ārējā dzirdes kanāla osteonekroze

Lietojot denosumabu, ziņots par ārējā dzirdes kanāla osteonekrozi. Ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes iespējamie riska faktori ietver steroīdu lietošanu un ķīmijterapiju, un/vai vietējus riska faktorus, tādus kā infekciju vai traumu. Ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes iespējamība jāapsver pacientiem, kas saņem denosumabu, kuriem ir ausu simptomi, ieskaitot hroniskas ausu infekcijas.

Augšstilba kaula netipiski lūzumi

Pacientiem, kas saņem Prolia, ziņots par netipiskiem augšstilba kaula lūzumiem (skatīt

4.8. apakšpunktu). Netipiski augšstilba kaula lūzumi var būt augšstilba kaula subtrohantera un diafīžu rajonos ar mazu traumu vai bez tās. Šos gadījumus raksturo specifiskas radiogrāfiskas atrades. Par netipiskiem augšstilba kaula lūzumiem ziņots arī pacientiem ar noteiktiem komorbīdiem stāvokļiem (piemēram, D vitamīna trūkumu, reimatoīdo artrītu, hipofosfatāzi) un lietojot noteiktas zāles (piemēram, bisfosfonātus, glikokortikoīdus, protonu sūkņa inhibitorus). Šie gadījumi var būt arī bez antiresorbtīvas terapijas. Līdzīgi lūzumi, par kuriem ziņots saistībā ar bisfosfonātiem, bieži ir bilaterāli; tāpēc ar Prolia ārstētiem pacientiem, kam ir augšstilba ass lūzums, ir jāpārbauda kontralaterālais augšstilba kauls. Pacientiem ar aizdomām par netipisku augšstilba kaula lūzumu pacienta novērtēšanas laikā jāapsver Prolia terapijas pārtraukšana, pamatojoties uz individuālo ieguvuma un riska izvērtējumu. Ārstēšanas ar Prolia laikā pacientiem jāiesaka ziņot par jaunām vai neparastām augšstilba, gūžas kaula vai cirkšņa sāpēm. Pacientiem ar šādiem simptomiem jānovērtē nepilnīgs augšstilba kaula lūzums.

Ilgtermiņa antirezorbtīvā ārstēšana

Ilgtermiņa antirezorbtīvā ārstēšana (ietverot gan denosumabu, gan bisfosfonātus) var veicināt nelabvēlīga rezultāta riska paaugstināšanos, tāda kā žokļa osteonekroze un netipisks augšstilba kaula lūzumi ievērojama kaulu remodulēšanās nomākuma dēļ (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Vienlaicīga ārstēšana ar citām denosumabu saturošām zālēm

Pacientus, kuri tiek ārstēti ar Prolia, nedrīkst vienlaicīgi ārstēt ar citām denosumabu saturošām zālēm (ar skeletu saistītu gadījumu profilaksei pieaugušajiem ar norobežotu audzēju metastāzēm kaulos).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) vai pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze, ir lielāks hipokalciēmijas attīstības risks. Hipokalciēmijas un pavadošā paratireoīdā hormona koncentrācijas palielināšanās risks paaugstinās līdz ar nieru darbības traucējumu pakāpes paaugstināšanos. Šiem pacientiem ir īpaši svarīga pietiekama kalcija, D vitamīna daudzuma uzņemšana un regulāra kalcija kontrole; skatīt iepriekš.

Sausa dabīga gumija

Pilnšļirces adatas uzgalis satur sausu dabīgo gumiju (lateksa atvasinājumu), kas var izraisīt alerģiskas reakcijas.

Brīdinājumi par palīgvielām

Šīs zāles satur sorbītu. Prolia nedrīkst lietot pacientiem ar reti sastopamu iedzimtu fruktozes nepanesamību.

Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg)/60 mg - būtībā tās ir nātriju nesaturošas.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumā Prolia neietekmēja midazolāma farmakokinētiku, ko metabolizē citohroms P450 3A4 (CYP3A4). Tas norāda, ka Prolia nevajadzētu izmainīt zāļu farmakokinētiku, ko metabolizē

CYP3A4.

Nav klīnisko datu par denosumaba un hormonu aizstājterapijas (estrogēna) vienlaikus terapiju, tomēr farmakodinamiskās mijiedarbības iespēja tiek uzskatīta par nelielu.

Pamatojoties uz pētījuma datiem, ko ieguva pārejot no vienas terapijas uz citu (no alendronāta uz denosumabu), sievietēm ar osteoporozi pēcmenopauzes periodā denosumaba farmakokinētiku un farmakodinamiku neietekmēja iepriekšēja terapija ar alendronātu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav atbilstošu datu par Prolia lietošanu grūtniecēm. Reproduktīvā toksicitāte tika parādīta pētījumā ar Macaca fascicularis sugas pērtiķiem, visu grūsnības laiku ievadot denosumabu, iedarbībai atbilstoši AUC 119 reizes pārsniedzot cilvēka devu (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Prolia neiesaka lietot grūtniecēm.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai denosumabs izdalās mātes pienā cilvēkam. Pētījumi ar pelēm, kam veikta gēnu inženierija, atslēdzot RANKL ar gēnu izņemšanu ("knockout pele"), liecina, ka RANKL (denosumaba mērķis, skatīt 5.1. apakšpunktu) trūkums grūtniecības laikā var kavēt krūšu dziedzeru nobriešanu, izraisot samazinātu laktāciju pēc dzemdībām (skatīt 5.3. apakšpunktu). Lēmums pārtraukt bērna barošanu ar krūti vai pārtraukt terapiju ar Prolia jāpieņem, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu jaundzimušajam/zīdainim un Prolia terapijas ieguvumu sievietei.

Fertilitāte

Dati par denosumaba ietekmi uz fertilitāti cilvēkam nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem nenorāda uz tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Prolia neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Vispārējais Prolia drošuma profils pacientiem ar osteoporozi bija līdzīgs tam, kāds ir krūts vai prostatas vēzi pacientiem, kuriem piecos III fāzes placebo kontrolētos klīniskos pētījumos veikta hormonu ablācija.

Visbiežākās blakusparādības, lietojot Prolia (novērotas vairāk nekā vienam pacientam no desmit) ir skeleta-muskuļu sāpes un sāpes ekstremitātēs. Pacientiem, kas lieto Prolia, novēroti retāki celulīta

gadījumi, reti hipokalciēmijas, paaugstinātas jutības, žokļa osteonekrozes un netipiski augšstilba kaula lūzumu gadījumi (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu - atsevišķu blakusparādību aprakstu).

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulā

Zemāk 1. tabulā norādītie dati apraksta blakusparādības, par kurām ziņots II un III fāzes klīniskajos pētījumos pacientiem ar osteoporozi un krūšu vai prostatas vēzi, kuriem veikta hormonu ablācija, un/vai spontānos ziņojumos.

Nevēlamo blakusparādību biežuma klasifikācijai (skatīt 1. tabulu) tika izmantots šāds iedalījums: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz

< 1/1 000) un ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā un orgānu sistēmas klasē nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula Ziņotās nevēlamās blakusparādības pacientiem ar osteoporozi un krūts vai prostatas vēzi, kuriem veikta hormonu ablācija

MedDRA orgānu sistēmu

Biežuma kategorija

Nevēlamās blakusparādības

klasifikācija

 

 

Infekcijas un infestācijas

Bieži

Urīnceļu infekcija

 

Bieži

Augšējo elpošanas ceļu infekcija

 

Retāk

Divertikulīts1

 

Retāk

Celulīts1

 

Retāk

Ausu infekcija

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti

Paaugstināta jutība pret zālēm1

 

Reti

Anafilaktiska reakcija1

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Reti

Hipokalciēmija1

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Išiass

Acu bojājumi

Bieži

Katarakta1

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

Aizcietējums

 

Bieži

Diskomforta sajūta vēderā

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Izsitumi

 

Bieži

Ekzēma

 

 

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Ļoti bieži

Sāpes ekstremitātēs

sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

Skeleta-muskuļu sāpes1

 

Reti

Žokļa osteonekroze1

 

Reti

Netipiski augšstilba kaula lūzumi1

 

Nav zināmi

Ārējā dzirdes kanāla osteonekroze2

1Skatīt sadaļu „Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts”

2Skatīt 4.4. apakšpunktu.

Analizējot datus, kas iegūti visos II un III fāzes placebo kontrolētos pētījumos, konstatēts, ka par gripai līdzīgu slimību ziņots ar neapstrādātu sastopamības biežuma rādītāju 1,2% denosumaba terapijas grupā un 0,7% placebo grupā. Lai gan šī atšķirība tika konstatēta apvienoto datu analīzē, tā netika konstatēta izmantojot stratificēto datu analīzes metodi.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Hipokalciēmija

Divos III fāzes placebo kontrolētos klīniskos pētījumos, kuros tika iekļautas sievietes ar osteoporozi pēcmenopauzes periodā, apmēram 0,05% (2 no 4 050) sieviešu pēc Prolia terapijas bija pazemināts kalcija līmenis serumā (zem 1,88 mmol/l). Par kalcija līmeņa pazemināšanos serumā (zem

1,88 mmol/l) netika ziņots ne divos III fāzes placebo kontrolētos pētījumos pacientiem, kuriem veikta hormonu ablācija, ne III fāzes placebo kontrolētā pētījumā vīriešiem ar osteoporozi.

Pēcreģistrācijas periodā ziņots par retiem smagas simptomātiskas hipokalciēmijas gadījumiem galvenokārt pacientiem ar paaugstinātu hipokalciēmijas risku, kas saņem Prolia, kuru lielākā daļa rodas pirmajās nedēļās pēc ārstēšanas uzsākšanas. Smagas simptomātiskas hipokalciēmijas klīniskās

izpausmes piemēri ietver QT intervāla pagarināšanos, tetāniju, krampjus un izmainītu psihisko stāvokli (skatīt 4.4. apakšpunktu). Hipokalciēmijas simptomi denosumaba klīniskajos pētījumos ietvēra parestēzijas vai muskuļu stīvumu, raustīšanos, spazmas un muskuļu krampjus.

Ādas infekcijas

III fāzes placebo kontrolētos pētījumos kopējais ādas infekciju sastopamības biežums bija līdzīgs placebo un Prolia terapijas grupā sievietēm ar osteoporozi pēcmenopauzes periodā (placebo [1,2%,

50 pacientiem no 4 041], salīdzinot ar Prolia [1,5%, 59 pacientiem no 4 050]); vīriešiem ar osteoporozi

(placebo [0,8%, 1 pacientam no 120], salīdzinot ar Prolia [0%, 0 pacientiem no 120]); pacientiem ar krūts un prostatas vēzi, kuri saņēmuši hormonu ablāciju (placebo [1,7%, 14 pacientiem no 845], salīdzinot ar Prolia [1,4%, 12 pacientiem no 860]). Ādas infekcijas, kuru dēļ bija nepieciešama hospitalizācija, novēroja 0,1% (3 pacientēm no 4 041) sieviešu ar osteoporozi pēcmenopauzes periodā placebo grupā, salīdzinot ar 0,4% (16 pacientēm no 4 050) sieviešu, kuras saņēma Prolia. Pārsvarā tie bija celulīta gadījumi. Ādas infekcijas, kas ziņotas kā nopietnas nevēlamas blakusparādības, krūts un prostatas vēža pētījumos novēroja vienādi bieži kā placebo (0,6%, 5 pacientiem no 845), tā Prolia (0,6%, 5 pacientiem no 860) terapijas grupā.

Žokļa osteonekroze

Klīniskos pētījumos pacientiem ar osteoporozi un krūts vai prostatas vēzi, kuriem veikta hormonu ablācija, par ŽON ziņots reti – 16 pacientiem no kopumā 23 148 pacientiem (skatīt 4.4. apakšpunktu). Trīspadsmit no šiem ŽON gadījumiem radās sievietēm pēcmenopauzes periodā ar osteoporozi III fāzes klīniskā pētījuma pagarinājuma laikā pēc ārstēšanas ar Prolia laikā līdz 10 gadiem. ŽON sastopamība pēc 3 gadu ārstēšanas ar Prolia bija 0,04%, pēc 5 gadu ārstēšanas 0,06% un pēc 10 gadu ārstēšanas 0,44%. ŽON risks paaugstinās līdz ar Prolia iedarbības ilgumu.

Netipiski augšstilba kaula lūzumi

Osteoporozes klīnisko pētījumu programmā reti ziņots par ar Prolia ārstētu pacientu netipiskiem augšstilba kaula lūzumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Katarakta

Vienā III fāzes placebo kontrolētā klīniskā pētījumā pacientiem ar prostatas vēzi, kuri saņēma androgēnu deprivācijas terapiju (ADT), novēroja nevienmērību kataraktas gadījumu biežumā (4,7% denosumaba grupā, 1,2% placebo grupā). Sievietēm pēcmenopauzes periodā un vīriešiem ar osteoporozi vai sievietēm, kuras saņem aromatāzes inhibitoru terapiju sakarā ar nemetastātisku krūts dziedzera vēzi, šādu nevienmērību nenovēroja.

Divertikulīts

Vienā III fāzes placebo kontrolētā klīniskā pētījumā pacientiem ar prostatas vēzi, kuri saņēma ADT, novēroja nevienmērību divertikulīta gadījumu biežumā (1,2% denosumaba grupā, 0% placebo grupā). Divertikulīta sastopamības biežums bija salīdzināms starp terapijas grupu, kurā bija sievietes pēcmenopauzes periodā un vīrieši ar osteoporozi, un terapijas grupu, kurā sievietes saņēma aromatāzes inhibitoru terapiju sakarā ar nemetastātisku krūts dziedzera vēzi.

Ar zālēm saistītās paaugstinātas jutības reakcijas

Pacientiem, kam lietoja Prolia, pēcreģistrācijas periodā ziņots par retiem ar zālēm saistītiem paaugstinātas jutības gadījumiem, tostarp izsitumiem, nātreni, sejas pietūkumu, apsārtumu un anafilaktiskām reakcijām.

Skeleta-muskuļu sāpes

Pacientiem, kam lietoja Prolia, pēcreģistrācijas periodā ziņots par skeleta-muskuļu sāpēm, tai skaitā smagiem gadījumiem. Klīniskajos pētījumos skeleta-muskuļu sāpes denosumaba un placebo grupās bija ļoti biežas. Skeleta-muskuļu sāpes, kuru dēļ bija jāpārtrauc pētījuma ārstēšana, bija retākas.

Citas īpašās pacientu grupas

Klīniskos pētījumos pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss

< 30 ml/min) vai pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze, bija lielāks hipokalciēmijas rašanās risks, ja viņiem papildus netika parakstīts kalcijs. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai

pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze, svarīgi ir saņemt atbilstošu kalcija un D vitamīna daudzumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskos pētījumos netika iegūta pieredze par pārdozēšanu. Klīniskos pētījumos, lietojot denosumabu devās līdz 180 mg ik pēc 4 nedēļām (kumulatīvā deva līdz 1 080 mg 6 mēnešu laikā), netika novērotas papildu nevēlamas blakusparādības.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: līdzekļi kaulu slimību ārstēšanai – citas kaulu struktūru un mineralizāciju ietekmējošas zāles, ATĶ kods: M05BX04

Darbības mehānisms

Denosumabs ir cilvēku monoklonāla antiviela (IgG2), kas mērķē un saistās ar augstu afinitāti un specifiskumu pie RANKL, novēršot šī RANK receptora aktivizēšanos uz osteoklastu prekursoru un osteoklastu virsmas. Novēršot RANKL/RANK mijiedarbību, tiek inhibēta osteoklastu veidošanās, darbība un dzīvildze, tādejādi samazinot kaulu rezorbciju gan kortikālajos, gan trabekulārajos kaulos.

Farmakodinamiskā iedarbība

Terapija ar Prolia strauji samazināja kaulu vielmaiņas procesa ātrumu, sasniedzot maksimālu kaulu rezorbcijas marķiera - 1. tipa C-telopeptīda (CTX) samazināšanos serumā (samazināšanās par 85%) uz 3 dienām, saglabājot samazināšanos visā dozēšanas intervālā. Katra dozēšanas intervāla beigās CTX samazināšanās bija daļēji vājinājusies no maksimālās samazināšanās ≥ 87% līdz apmēram ≥ 45% (robežās no 45 – 80%), kas norāda par Prolia iedarbības atgriezeniskumu attiecībā uz kaulu remodulēšanos pēc tā līmeņa samazināšanās serumā. Šo iedarbību var uzturēt, lietojot terapiju ilgstoši. Kaulu vielmaiņas marķieri pēc pēdējās devas pirmsterapijas līmeni parasti sasniedza 9 mēnešu laikā. Atsākot terapiju pēc kāda laika, denosumaba izraisītā CTX samazināšanās bija līdzīga tai, kādu novēroja pacientiem, kuri denosumaba terapiju uzsāka pirmo reizi.

Imunogenitāte

Klīniskos pētījumos netika novērotas Prolia neitralizējošas antivielas. Izmantojot sensitīvu imūntestu sistēmu, < 1% pacientu, kuri tika ārstēti ar denosumabu līdz 5 gadiem, konstatēja pozitīvu neneitralizējošo saistošo antivielu testu bez izmaiņām farmakokinētikā, toksicitātē vai klīniskajā atbildes reakcijā.

Osteoporozes ārstēšana sievietēm pēcmenopauzes periodā

Prolia efektivitāte un drošums, lietojot to vienu reizi ik pēc 6 mēnešiem 3 gadus, tika pētīta sievietēm pēcmenopauzes periodā (7 808 sievietes vecumā no 60 – 91 gadam, no kurām 23,6% pārsvarā bija vertebrāli lūzumi), kurām mugurkaula jostas daļas skriemeļu vai visas gūžas sākotnējā kaulu minerālā blīvuma (KMB) T-rādītājs bija starp -2,5 un -4,0, bet vidējā absolūtā 10 gadu lūzumu varbūtība lielajiem osteoporotiskajiem lūzumiem bija 18,60% (deciles: 7,9 – 32,4%) un gūžas kaula lūzumiem 7,22% (deciles: 1,4 – 14,9%). Sievietes ar citām slimībām vai terapiju, kas var ietekmēt kaulus, no šī pētījuma tika izslēgtas. Sievietes dienā papildus saņēma kalciju (vismaz 1 000 mg) un D vitamīnu

(vismaz 400 SV).

Ietekme uz vertebrālajiem lūzumiem

Prolia ievērojami samazināja jaunu vertebrālu lūzumu risku pēc 1, 2 un 3 gadiem (p < 0,0001) (skatīt

2. tabulu).

2. tabula Prolia ietekme uz jaunu vertebrālu lūzumu risku

 

Sieviešu ar lūzumu attiecība (%)

Absolūtā riska

Relatīvā riska

 

Placebo

Prolia

samazināšanās (%)

samazināšanās (%)

 

n = 3 906

n = 3 902

(95% TI)

(95% TI)

0-1 gadi

2,2

0,9

1,4 (0,8; 1,9)

(42, 74)**

0-2 gadi

5,0

1,4

3,5 (2,7; 4,3)

(61,79)**

0-3 gadi

7,2

2,3

4,8 (3,9; 5,8)

(59, 74)*

*p < 0,0001, **p < 0,0001 – pētnieciskā analīze

Ietekme uz gūžas kaula lūzumiem

Prolia terapija uzrādīja gūžas kaula lūzumu relatīvā riska samazināšanos par 40% (0,5% absolūtā riska samazināšanās) 3 gadu laikā (p < 0,05). Gūžas kaula lūzumu sastopamības biežums pēc 3 gadiem bija 1,2% placebo grupā, salīdzinot ar 0,7% Prolia terapijas grupā.

Post-hoc analīzē sievietēm > 75 gadiem, lietojot Prolia tika konstatēta 62% relatīvā riska samazināšanās (1,4% absolūtā riska samazināšanās, p < 0,01).

Ietekme uz visiem klīniskiem lūzumiem

Prolia būtiski samazināja visu lūzumu tipu/grupu lūzumus (skatīt 3. tabulu).

3. tabula Prolia ietekme uz klīnisko lūzumu risku 3 gados

 

Sieviešu ar lūzumu attiecība (%)+

Absolūtā riska

Relatīvā riska

 

Placebo

Prolia

samazināšanās

samazināšanās

 

n = 3 906

n = 3 902

(%)

(%)

 

 

 

(95% TI)

(95% TI)

Jebkurš klīnisks lūzums1

10,2

7,2

2,9 (1,6; 4,2)

(19, 41)***

Klīniski vertebrāli lūzumi

2,6

0,8

1,8 (1,2; 2,4)

(53, 80)***

Nevertebrāli lūzumi2

8,0

6,5

1,5 (0,3; 2,7)

(5, 33)**

Lieli nevertebrāli lūzumi3

6,4

5,2

1,2 (0,1; 2,2)

(3, 34)*

Lieli osteoporotiski

8,0

5,3

2,7 (1,6; 3,9)

(22, 45)***

lūzumi4

 

 

 

 

 

*p ≤ 0,05; **p = 0,0106 (daudzkārtējā korelācijā iekļautais sekundārais mērķa kritērijs), ***p ≤ 0,0001 + Notikumu biežums pamatojoties uz Kaplāna-Meijera novērtējumu pēc 3 gadiem.

(1)Iekļauti klīniski vertebrāli un nevertebrāli lūzumi.

(2)Izslēgti mugurkaula, galvaskausa, sejas, apakšžokļa, metakarpālie un roku, kāju pirkstu falangu lūzumi.

(3)Iekļauti iegurņa, distāli augšstilba kaula, proksimāli lielā lielakaula, ribu, proksimālie pleca kaula, apakšdelma kaula un gūžas kaula lūzumi.

(4)Iekļauti klīniski vertebrāli, gūžas kaula, apakšdelma un pleca kaula lūzumi, kas definēti atbilstoši PVO kritērijiem.

Sievietēm ar sākotnējo augšstilba kaula kakliņa KBM ≤ -2,5, Prolia terapija samazināja nevertebrālu lūzumu risku (35% relatīvā riska samazināšanās, 4,1% absolūtā riska samazināšanās, p < 0,001, pētnieciskā analīze).

Lietojot Prolia, 3 gadu laikā konsekventi samazinājās jaunu vertebrālu lūzumu, gūžas kaula lūzumu un nevertebrālu lūzumu sastopamība, neskatoties uz 10 gadu sākotnējo lūzumu risku.

Ietekme uz kaulu minerālo blīvumu

Prolia terapija pēc 1, 2 un 3 gadiem būtiski paaugstināja KMB visās mērītajās klīniskajās vietās, salīdzinot ar placebo. Prolia 3 gados paaugstināja KMB mugurkaula jostas daļas skriemeļos par 9,2%,

visā gūžā par 6,0%, augšstilba kaula kakliņā par 4,8%, gūžas kaula trohanterā par 7,9%, spieķa kaula distālajā trešdaļā par 3,5% un skeletā kopumā par 4,1% (visam p < 0,0001).

Klīniskos pētījumos, kuros novērtēja Prolia terapijas pārtraukšanas ietekmi, KMB atgriezās apmēram tādā līmenī, kāds tas bija pirms terapijas uzsākšanas un 18 mēnešus pēc pēdējās devas saglabājās virs līmeņa, kādu novēroja ar placebo. Šie dati liecina, ka nepieciešama ilgstoša terapija ar Prolia, lai uzturētu zāļu iedarbību. No jauna atsākot terapiju ar Prolia, KMB pieaugums ir līdzīgs tam, kādu novēroja Prolia lietojot pirmoreiz.

Atklāts pagarināts pētījums par osteoporozes ārstēšanu pēcmenopauzes periodā

Lai novērtētu Prolia drošumu un efektivitāti ilgtermiņā, 7 gadus ilgā starptautiskā daudzcentru atklātā vienas grupas pagarinātā pētījumā piekrita piedalīties kopumā 4 550 sievietes (2 343 Prolia un 2 207 placebo), kas iepriekš aprakstītajā pivotālajā pētījumā izlaida ne vairāk kā vienu devu pētāmo zāļu un veica pētījuma apmeklējumu 36. mēnesī. Pagarinātajā pētījumā visām sievietēm bija jāsaņem 60 mg Prolia ik pēc 6 mēnešiem, kā arī katru dienu kalcijs (vismaz 1 g) un D vitamīns (vismaz 400 SV). Kopumā 2 626 (58% sieviešu) pacientu, kas bija iekļauti pagarinātajā pētījumā, t.i., 34% no pivotālā pētījumā iekļautajām sievietēm pabeidza pagarināto pētījumu.

Pacientiem, kurus ar Prolia ārstēja līdz 10 gadiem, KMB palielinājās no galvenā pētījuma sākuma vērtības par 21,7% mugurkaula jostas daļas skriemeļos, 9,2% visā gūžā, 9,0% augšstilba kaula kakliņā, 13,0% trohanterā un par 2,8% spieķa kaula distālajā trešdaļā. Pacientiem, kurus ārstēja 10 gadus, vidējais mugurkaula jostas daļas skriemeļa KMB T-rādītājs pētījuma beigās bija 1,3.

Lūzumu sastopamība tika vērtēta kā drošuma mērķa kritērijs, bet lūzumu profilakses efektivitāti nevar novērtēt, lielā pārtraukšanas skaita un atklātā pētījuma plāna dēļ. Pacientiem, kam ārstēšanu ar denosumabu turpināja 10 gadus (n = 1 278), jaunu vertebrālu un nevertebrālu lūzumu kumulatīvā sastopamība bija attiecīgi apmēram 6,8% un 13,1%. Pacientiem. kuri kāda iemesla dēļ nepabeidza pētījumu, bija lielāki ar ārstēšanu saistītu lūzumu rādītāji.

Pagarinātā pētījuma laikā radās trīspadsmit atzīti žokļa osteonekrozes (ŽON) gadījumi un divi atzīti netipiski augšstilba kaula lūzumi.

Osteoporozes ārstēšana vīriešiem

Prolia efektivitāte un drošība, lietojot vienu reizi ik pēc 6 mēnešiem 1 gadu, tika pētīta 242 vīriešiem vecumā no 31-84 gadiem. No pētījuma tika izslēgti pacienti ar EAFR < 30 ml/min/1,73 m2. Visi vīrieši katru dienu saņēma kalcija (vismaz 1 000 mg) un D vitamīna (vismaz 800 SV) papildterapiju.

Primārais efektivitātes kritērijs bija procentuālās izmaiņas jostas daļas mugurkaula skriemeļu KMB; efektivitāte attiecībā uz lūzumu netika vērtēta. Pēc 12 mēnešiem Prolia būtiski palielināja KMB visās klīniski vērtētajās vietās salīdzinājumā ar placebo: 4,8% jostas daļas mugurkaula skriemeļos, 2,0% visā gūžā, 2,2% augšstilba kaula kakliņā, 2,3% gūžas grozītājā un 0,9% spieķa kaula distālā trešdaļā (visi p <0,05). Pēc 1 gada Prolia palielināja jostas daļas mugurkaula skriemeļu KMB, salīdzinot ar sākotnējo, 94,7% vīriešu. Pēc 6 mēnešiem novēroja nozīmīgu KMB palielināšanos jostas daļas mugurkaula skriemeļos, visā gūžā, augšstilba kaula kakliņā un gūžas grozītājā (p <0,0001).

Kaulu histoloģija

Kaulu histoloģiju noteica 62 sievietēm pēcmenopauzes periodā ar osteoporozi vai ar mazu kaulaudu masu, kurām osteoporoze nekad nebija ārstēta vai kuras pārgāja no iepriekšējas alendronāta terapijas uz Prolia un turpināja to 1-3 gadus. Pagarinātā pētījuma sievietēm postmenopauzes periodā ar osteoporozi kaulu biopsijas apakšpētījumā piedalījās piecdesmit deviņas sievietes 24. mēnesī (n = 41) un/vai 84. mēnesī (n = 22). Kaulu histoloģija tika novērtēta arī 17 vīriešiem ar osteoporozi pēc 1 gada ārstēšanas ar Prolia. Kaulu biopsijas rezultāti uzrādīja normālu kaula struktūru un kvalitāti bez liecībām par mineralizācijas defektiem, izlocītu kaulu vai kaulu smadzeņu fibrozi. Histomorfometrijas atrades pagarinātā pētījumā sievietēm pēcmenopauzes periodā ar osteoporozi liecināja, ka Prolia antirezorbtīvā iedarbība, mērīta ar aktivācijas biežumu un kaulu veidošanās ātrumu, laika gaitā saglabājās.

Kaulaudu zuduma, kas saistīts ar androgēnu deprivācijas terapiju, ārstēšana

Prolia drošums un efektivitāte, lietojot to vienu reizi ik pēc 6 mēnešiem 3 gadus, tika pētīta ADT saņēmušiem vīriešiem ar histoloģiski apstiprinātu nemetastātisku prostatas vēzi (1 468 vīrieši vecumā no 48-97 gadiem), kuriem bija paaugstināts lūzumu risks (definēts kā > 70 gadi vai < 70 gadi un mugurkaula jostas daļas skriemeļu, visas gūžas vai augšstilba kaula kakliņa KMB T-rādītājs < -1,0, vai osteoporotiski lūzumi). Visi vīrieši papildus saņēma vienreiz dienā kalciju (vismaz 1 000 mg) un

D vitamīnu (vismaz 400 SV).

Prolia, salīdzinot ar placebo, pēc 3 gadiem ievērojami paaugstināja KMB mērītajās klīniskajās vietās: par 7,9% mugurkaula jostas daļas skriemeļos, par 5,7% visā gūžā, par 4,9% augšstilba kaula kakliņā, par 6,9% gūžas kaula trohanterā, par 6,9% spieķa kaula distālajā trešdaļā un par 4,7% visā skeletā (visam p < 0,0001). Prospektīvi plānotā pētnieciskā analīzē tika konstatēts būtisks KMB pieaugums mugurkaula jostas daļas skriemeļos, visā gūžā, augšstilba kaula kakliņā un augšstilba kaula trohanterā jau 1 mēnesī pēc sākuma devas ievadīšanas.

Prolia terapija uzrādīja ievērojamu jaunu vertebrālu lūzumu relatīvā riska samazināšanos: par 85% (1,6% absolūtā riska samazināšanās) pēc 1 gada, par 69% (2,2% absolūtā riska samazināšanās) pēc 2 gadiem un par 62% (2,4% absolūtā riska samazināšanās) pēc 3 gadiem (visam p < 0,01).

Kaulaudu zuduma, kas saistīts ar adjuvantu aromatāzes inhibitoru terapiju, ārstēšana Prolia efektivitāte un drošums, lietojot to reizi 6 mēnešos 2 gadus, tika pētīts sievietēm ar

nemetastātisku krūts vēzi (252 sievietes vecumā no 35-84 gadiem), kurām sākotnējais KMB T-rādītājs mugurkaula jostas daļas skriemeļos, visā gūžā vai augšstilba kaula kakliņā bija starp -1,0 un -2,5. Visas sievietes dienā papildus saņēma kalciju (vismaz 1 000 mg) un D vitamīnu (vismaz 400 SV).

Sākotnējā efektivitātes mainība bija procentuālās izmaiņas mugurkaula jostas daļas skriemeļu KMB, lūzumu efektivitāte nebija izvērtēta. Prolia terapija pēc 2 gadiem būtiski paaugstināja KMB visās mērītajās klīniskajās vietās, salīdzinot ar placebo: par 7,6% mugurkaula jostas daļas skriemeļos, par 4,7% visā gūžā, par 3,6% augšstilba kaula kakliņā, par 5,9% gūžas kaula trohanterā, par 6,1% spieķa kaula distālajā trešdaļā un par 4,2% visā skeletā (visam p < 0,0001).

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra ir atsaukusi savu prasību iesniegt pētījumu rezultātus, kas iegūti visās pediatriskās populācijas apakšgrupās, lietojot Prolia ar dzimumhormonu ablācijas terapiju saistīta kaulaudu zuduma ārstēšanā, un osteoporozes ārstēšanā pediatriskās populācijas apakšgrupās līdz 2 gadu vecumam. Informāciju par lietošanu pediatriskā populācijā skatīt 4.2. apakšpunktā.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc subkutānas 1,0 mg/kg devas ievadīšanas, kas aptuveni atbilst apstiprinātajai devai 60 mg, iedarbība, pamatojoties uz AUC, bija 78%, salīdzinot ar tādas pašas devas ievadīšanu intravenozi. Pēc 60 mg subkutānas devas ievadīšanas maksimālā denosumaba koncentrācija serumā (Cmax) 6 µg/ml (robežas no 1 – 17 µg/ml) tika sasniegta 10 dienās (robežās no 2 – 28 dienām).

Biotransformācija

Denosumabs sastāv tikai no aminoskābēm un ogļhidrātiem kā dabīgais imunoglobulīns, un maz ticams, ka tā eliminācija noritēs caur aknu metabolisko mehānismu. Sagaidāms, ka denosumaba metabolisms un eliminācija ies pa imunoglobulīna klīrensa ceļu, kā rezultātā tas sadalīsies par nelieliem peptīdiem un atsevišķām aminoskābēm.

Eliminācija

Pēc Cmax sasniegšanas koncentrācija serumā pazeminājās ar eliminācijas pusperiodu 26 dienas (robežās no 6-52 dienām) 3 mēnešos (robežās no 1,5-4,5 mēnešiem). Piecdesmit trīs procentiem (53%) pacientu 6 mēnešus pēc devas ievadīšanas denosumabs serumā bija nenosakāmā daudzumā.

Pēc daudzām subkutānām 60 mg devām, ko ievadīja vienu reizi ik pēc 6 mēnešiem, nenovēroja denosumaba uzkrāšanos vai izmaiņas tā farmakokinētikā šajā laikā. Denosumaba farmakokinētiku neietekmēja saistošo antivielu veidošanās pret denosumabu, un tā bija vienāda vīriešiem un sievietēm. Vecums (28-87 gadi), rase un slimība (maza kaulu masa vai osteoporoze; prostatas vai krūts vēzis) būtiski neietekmēja denosumaba farmakokinētiku.

Pamatojoties uz AUC un Cmax, tika novērota saistība starp lielāku ķermeņa masu un mazāku iedarbību. Tomēr šī saistība nav uzskatāma par klīniski nozīmīgu, jo farmakodinamiskā iedarbība, pamatojoties uz kaulu vielmaiņas marķieriem un KMB pieaugumu, bija konsekventa plašā ķermeņa masas diapozonā.

Linearitāte/nelinearitāte

Devu diapazona pētījumā denosumabs uzrādīja nelineāru, no devas atkarīgu farmakokinētiku ar zemāku klīrensu pie augstām devām vai koncentrācijām, bet apmēram proporcionālu devas iedarbības palielināšanos, lietojot 60 mg un lielākas devas.

Nieru darbības traucējumi

Pētījumā ar 55 pacientiem, kuriem bija dažādas smaguma pakāpes nieru darbības traucējumi, tai skaitā hemodialīzes pacienti, šo traucējumu smaguma pakāpe neietekmēja denosumaba farmakokinētiku.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem specifiski pētījumi nav veikti. Kopumā monoklonālo antivielu eliminācija nenotiek caur aknu metabolisko mehānismu. Nav sagaidāms, ka denosumaba farmakokinētiku ietekmēs aknu darbības traucējumi.

Pediatriskā populācija

Farmakokinētiskās īpašības pediatriskajā populācijā nav vērtētas.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Vienreizējas devas un atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar Macaca fascicularis sugas pērtiķiem denosumaba lietošanai devās, kas izraisa 100 līdz 150 reizes lielāku sistēmisko iedarbību nekā ieteiktā deva cilvēkam, nebija ietekmes uz sirds un asinsvadu sistēmas fizioloģiju, vīriešu un sieviešu auglību, kā arī neizraisīja specifisku mērķa orgānu toksicitāti.

Lai izpētītu denosumaba iespējamo genotoksicitāti, standarttesti netika izvērtēti, jo tādi pētījumi šai molekulai nav būtiski. Tomēr, ņemot vērā tā īpašības, maz ticams, ka denosumabam būtu jebkāds genotoksicitātes potenciāls.

Ilgtermiņa pētījumos ar dzīvniekiem denosumaba kancerogēnais potenciāls netika vērtēts.

Preklīniskajos pētījumos, kas veikti ar „knockout” pelēm, kurām atslēgts RANK vai RANKL, novēroja limfmezglu attīstības traucējumus augļiem. Tāpat „knockout” pelēm, kurām atslēgts RANK vai RANKL, piena dziedzeru nobriešanas (daiviņu – alveolāro dziedzeru attīstības grūtniecības laikā) kavēšanas dēļ novēroja laktācijas trūkumu.

Pētījumā Macaca fascicularis sugas pērtiķiem denosumaba ievadīšana laikā, kas līdzvērtīgs grūsnības pirmajam trimestrim, devās, kas 99 reizes (60 mg ik pēc 6 mēnešiem) pārsniedza cilvēka devas iedarbību pēc AUC, neliecināja par maternālo toksicitāti vai kaitējumu auglim. Šajā pētījumā augļa limfmezgli netika izmeklēti.

Citā pētījumā Macaca fascicularis sugas pērtiķiem, kam visā grūsnības laikā ievadīja denosumabu devās, kas 119 reizes (60 mg ik pēc 6 mēnešiem) pārsniedza cilvēka devas iedarbību pēc AUC, palielinājās nedzīvi dzimušo mazuļu skaits un pēcdzemdību mirstība; patoloģiska kaulu augšana izraisīja samazinātu kaulu stiprību, samazinātu hematopoēzi un nelīdzenus zobus; nebija perifēro limfmezglu; un samazinājās jaundzimušo augšana. Reproduktīvajai iedarbībai netika noteikts nenovērotās nelabvēlīgās iedarbības līmenis. 6 mēnešus pēc dzimšanas ar kauliem saistītās izmaiņas

uzlabojās, un nebija ietekmes uz zobu šķilšanos.Tomēr ietekme uz limfmezgliem un zobu nelīdzenumu saglabājās, un vienam dzīvniekam novēroja minimālu līdz vidēju vairāku audu mineralizēšanos (saistība ar ārstēšanu neskaidra). Nebija pierādījumu par kaitējumu mātei pirms dzemdībām; nevēlama ietekme uz māti dzemdību laikā bija reta. Mātes piena dziedzeru attīstība bija normāla.

Preklīniskajos kaulu kvalitātes pētījumos ar pērtiķiem, lietojot denosumabu ilgstoši, kaulu vielmaiņas samazināšanās bija saistīta ar kaulu stipruma uzlabošanos un normālu kaula histoloģiju. Pērtiķiem pēc ovarektomijas, kuri terapijā saņēma denosumabu, pārejoši pazeminājās kalcija līmenis serumā un pārejoši paaugstinājās paratireoīdā hormona līmenis serumā.

Peļu tēviņiem ar gēnu inženierijas metodi iekļautu huRANKL („knock-in peles), kuri tika pakļauti transkortikālam lūzumam, denosumabs aizkavēja skrimšļa pārvietošanos un kaula rētas remodulēšanos, salīdzinot ar kontroles grupu, bet tam nebija nelabvēlīgas ietekmes uz kaula biomehānisko stiprību.

Knockout” pelēm (skatīt 4.6. apakšpunktu), kurām atslēgts RANK vai RANKL, konstatēja samazinātu ķermeņa svaru, samazinātu kaulu augšanu un zobu šķilšanās iztrūkumu. Neonatālā vecuma žurkām, inhibējot RANKL (denosumaba terapijas mērķa vieta) ar osteoprotegerīna un Fc (OPG-Fc) savienojuma devām, tika nomākta kaulu augšana un zobu šķilšanās. Šīs pārmaiņas bija daļēji atgriezeniskas modelī, kur dozēšana ar RANKL inhibitoriem tika pārtraukta. Pusaugu vecuma primātiem, kuriem lietoja denosumabu devās, kas 27 un 150 reizes (10 un 50 mg/kg deva) pārsniedza klīnisko iedarbību, bija patoloģiskas augšanas plātnītes. Tādēļ denosumaba terapija var traucēt kaulu augšanu bērniem ar atvērtām augšanas plātnītēm un kavēt zobu šķilšanos.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Ledus etiķskābe*

Nātrija hidroksīds (pH pielāgošanai)* Sorbīts (E420)

Polisorbāts 20 Ūdens injekcijām

* Acetāta buferis veidots, sajaucot etiķskābi ar nātrija hidroksīdu

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

Prolia oriģinālajā iepakojumā var uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25°C) līdz 30 dienām. Pēc izņemšanas no ledusskapja Prolia jāizlieto šo 30 dienu laikā.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C).

Nesasaldēt.

Uzglabāt konteineru ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Viens ml šķīduma vienreizējas lietošanas pilnšļircē, kas izgatavota no I klases stikla ar nerūsējoša tērauda 27 izmēra adatu, ar vai bez adatas aizsarga.

Pilnšļirces adatas uzgalis satur sausu dabīgo gumiju, kas ir lateksa atvasinājums (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Iepakojumā viena pilnšļirce, kas pieejama vai nu blisterveida iepakojumā (pilnšļirce ar vai bez adatas aizsarga) vai neblisterētā iepakojumā (tikai pilnšļirce).

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Pirms ievadīšanas šķīdums ir jāpārbauda. Neinjicēt šķīdumu, ja tas satur daļiņas, ir duļķains vai mainījis krāsu. Intensīvi nekratīt. Lai izvairītos no diskomforta sajūtas injekcijas vietā, pilnšļircei pirms injekcijas jāsasniedz istabas temperatūra (līdz 25°C) un injekcija jāveic lēnām. Injicēt visu pilnšļirces saturu. Pilnšļircē palikušās zāles jāiznīcina.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

NL-4817 ZK Breda

Nīderlande

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI

EU/1/10/618/001

EU/1/10/618/002

EU/1/10/618/003

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2010. gada 26. maijs.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015. gada 15. janvāris.

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas