Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Strensiq (asfotase alfa) – Zāļu apraksts - A16AB

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsStrensiq
ATĶ kodsA16AB
Vielaasfotase alfa
RažotājsAlexion Europe SAS

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Strensiq 40 mg/ml šķīdums injekcijām

Strensiq 100 mg/ml šķīdums injekcijām

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Strensiq 40 mg/ml šķīdums injekcijām

Viens ml šķīduma satur 40 mg alfa asfotāzes*(Asfotase alfa).

Katrā flakonā ir 0,3 ml šķīduma un 12 mg alfa asfotāzes (40 mg/ml).

Katrā flakonā ir 0,45 ml šķīduma un 18 mg alfa asfotāzes (40 mg/ml).

Katrā flakonā ir 0,7 ml šķīduma un 28 mg alfa asfotāzes (40 mg/ml).

Katrā flakonā ir 1,0 ml šķīduma un 40 mg alfa asfotāzes (40 mg/ml).

Strensiq 100 mg/ml šķīdums injekcijām

Viens ml šķīduma satur 100 mg alfa asfotāzes*(Asfotase alfa).

Katrā flakonā ir 0,8 ml šķīduma un 80 mg alfa asfotāzes (100 mg/ml).

* Iegūta ar rekombinantās DNS tehnoloģiju no zīdītāju – Ķīnas kāmju olnīcu (ĶKO) – šūnu kultūras.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām (injekcija).

Caurspīdīgs, bezkrāsains līdz mazliet iedzeltens ūdens šķīdums; pH 7,4.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Strensiq ir paredzēts ilgstošai enzīmu aizstājterapijai pacientiem ar hipofosfatāziju, kam tā sākusies bērnu vecumā, lai ārstētu slimības izpausmi kaulos (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapija jāsāk ārstam, kam ir pieredze pacientu ar vielmaiņas traucējumiem vai kaulu bojājumiem ārstēšanā.

Devas

Alfa asfotāzes ieteicamais dozēšanas režīms ir 2 mg/kg ķermeņa masas, ko ievada subkutāni trīs reizes nedēļā, vai dozēšanas režīms 1 mg/kg ķermeņa masas, ko ievada subkutāni sešas reizes nedēļā. Detalizētu informāciju skatiet turpmāk atrodamajā dozēšanas shēmā.

 

Injicējot 3 x nedēļā

 

Injicējot 6 x nedēļā

Ķermeņa

 

 

Injekcijai

 

 

 

Injekcijai

masa

Injicējamā

Injicējamais

izmantotais

Injicējamā

Injicējamais

izmantotais

(kg)

deva

daudzums

flakona

deva

 

daudzums

flakona

 

 

 

veids

 

 

 

veids

 

 

 

 

 

 

 

 

6 mg

0,15 ml

0,3 ml

 

 

 

 

8 mg

0,20 ml

0,3 ml

 

 

 

 

10 mg

0,25 ml

0,3 ml

 

 

 

 

12 mg

0,30 ml

0,3 ml

6 mg

 

0,15 ml

0,3 ml

14 mg

0,35 ml

0,45 ml

7 mg

 

0,18 ml

0,3 ml

16 mg

0,40 ml

0,45 ml

8 mg

 

0,20 ml

0,3 ml

18 mg

0,45 ml

0,45 ml

9 mg

 

0,23 ml

0,3 ml

20 mg

0,50 ml

0,7 ml

10 mg

 

0,25 ml

0,3 ml

22 mg

0,55 ml

0.7 ml

11 mg

 

0,28 ml

0,3 ml

24 mg

0,60 ml

0,7 ml

12 mg

 

0,30 ml

0,3 ml

26 mg

0,65 ml

0,7 ml

13 mg

 

0,33 ml

0,45 ml

28 mg

0,70 ml

0,7 ml

14 mg

 

0,35 ml

0,45 ml

30 mg

0,75 ml

1 ml

15 mg

 

0,38 ml

0,45 ml

32 mg

0,80 ml

1 ml

16 mg

 

0,40 ml

0,45 ml

34 mg

0,85 ml

1 ml

17 mg

 

0,43 ml

0,45 ml

36 mg

0,90 ml

1 ml

18 mg

 

0,45 ml

0,45 ml

38 mg

0,95 ml

1 ml

19 mg

 

0,48 ml

0,7 ml

40 mg

1,00 ml

1 ml

20 mg

 

0,50 ml

0,7 ml

50 mg

0,50 ml

0,8 ml

25 mg

 

0,63 ml

0,7 ml

60 mg

0,60 ml

0,8 ml

30 mg

 

0,75 ml

1 ml

70 mg

0,70 ml

0,8 ml

35 mg

 

0,88 ml

1 ml

80 mg

0,80 ml

0,8 ml

40 mg

 

1,00 ml

1 ml

 

 

 

50 mg

 

0,50 ml

0,8 ml

 

 

 

60 mg

 

0,60 ml

0,8 ml

 

 

 

70 mg

 

0,70 ml

0,8 ml

 

 

 

80 mg

 

0,80 ml

0,8 ml

 

 

 

90 mg

 

0,90 ml

0,8 ml (x2)

 

 

 

100 mg

 

1,00 ml

0,8 ml (x2)

Nieru un aknu darbības traucējumi

Strensiq efektivitāte un drošums pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem nav vērtēts, šiem pacientiem nevar ieteikt konkrētu dozēšanas režīmu.

Pieaugušie pacienti

Efektivitātes un drošuma dati par > 18 gadu veciem pacientiem ar hipofosfatāziju ir ierobežoti.

Gados vecāki cilvēki

Nav pierādījumu, ka būtu nepieciešami īpaši apsvērumi, ja Strensiq ievada gados vecākiem pacientiem.

Lietošanas veids

Strensiq paredzēts tikai subkutānai lietošanai. Tās nav paredzētas ievadīt intravenozas vai intramuskulāras injekcijas veidā.

Maksimālais zāļu daudzums vienā injekcijā nedrīkst pārsniegt 1 ml. Ja nepieciešams vairāk par 1 ml, vienlaikus var ievadīt vairākas injekcijas.

Strensiq jāievada ar sterilām vienreiz lietojamām šļircēm un injekcijas adatām. Šļircēm jābūt pietiekami maza tilpuma, lai parakstīto devu no flakona būtu iespējams ievilkt pietiekami precīzi.

Injekciju vietas jāmaina un rūpīgi jānovēro, vai nerodas iespējamu reakciju pazīmes (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti paši var injicēt tikai tad, ja viņi ir pienācīgi apguvuši ievadīšanas procedūras. Plašāku informāciju par rīkošanos ar zālēm pirms ievadīšanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Smaga vai dzīvībai bīstama paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no palīgvielām ja paaugstinātā jutība nav kontrolējama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Paaugstināta jutība

Pacientiem, kas ārstēti ar alfa asfotāzi, ziņots par paaugstinātas jutības reakcijām, tostarp anafilaksei atbilstošām pazīmēm un simptomiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šie simptomi ietvēra apgrūtinātu elpošanu, smakšanas sajūtu, sliktu dūšu, periorbitālu tūsku un reiboni. Reakcijas radās dažu minūšu laikā pēc Strensiq subkutānas ievadīšanas un var rasties pacientiem, kas ārstējas ilgāk par vienu gadu. Citas paaugstinātas jutības reakcijas bija vemšana, drudzis, galvassāpes, piesarkums, uzbudināmība, drebuļi, ādas eritēma, izsitumi, nieze un mutes dobuma hipestēzija. Ja rodas šādas reakcijas, ieteicams tūlīt pārtraukt terapiju un sākt attiecīgu ārstēšanu. Jāievēro neatliekamās palīdzības aktuālie medicīniskie standarti.

Pēc smagas reakcijas atsevišķiem pacientiem jāapsver Strensiq lietošanas atsākšanas riski un ieguvumi, ņemot vērā citus faktorus, kas var veicināt paaugstinātas jutības reakcijas risku, piemēram, līdztekus esošu infekciju un/vai antibiotiku lietošanu. Ja pieņem lēmumu atsākt zāļu lietošanu, tam jānotiek medicīniskā uzraudzībā, un var apsvērt piemērotas premedikācijas izmantošanu. Pacienti jāuzrauga, vai viņiem neatkārtojas smagas paaugstinātas jutības reakcijas pazīmes un simptomi.

Nepieciešamība kontrolēt nākamās zāļu ievadīšanas reizes un nepieciešamība pēc neatliekamās palīdzības pacientiem mājas aprūpē nosakāma pēc ārstējošā ārsta ieskatiem.

Smaga vai iespējami dzīvībai bīstama paaugstināta jutība ir kontrindikācija zāļu lietošanas atsākšanai, ja paaugstināta jutība nav kontrolējama (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Injekcijas izraisīta reakcija

Alfa asfotāzes ievadīšana var izraisīt vietējas reakcijas injekcijas vietā (tostarp, piemēram, eritēmu, izsitumus, krāsas izmaiņu, niezi, sāpes, papulas, mezglveida uzaugumus, atrofiju), kas definētas kā jebkāds ar to saistīts nevēlams notikums, kas radies injekcijas laikā vai līdz injekcijas saņemšanas dienas beigām (skatīt 4.8. apakšpunktu). Injekciju vietu mainīšana parasti palīdz efektīvi kontrolēt šādas reakcijas. Parasti tās novērtētas kā nebūtiskas, vieglas līdz vidēji smagas pakāpes, kas izzūd pašas.

Visiem pacientiem, kam rodas smaga injekcijas izraisīta reakcija, jāpārtrauc Strensiq ievadīšana un jālieto atbilstošas zāles.

Kraniosinostoze

Alfa asfotāzes klīniskajos pētījumos par nevēlamiem notikumiem – kraniosinostozi (saistīta ar paaugstinātu intrakraniālo spiedienu), arī par iepriekš diagnosticētas kraniosinostozes gaitas pasliktināšanos – ziņots < 5 gadus veciem hipofosfatāzijas pacientiem. Nav pietiekamu datu, lai noteiktu cēloņsakarību starp Strensiq lietošanu un kraniosinostozes progresēšanu. Kraniosinostoze kā hipofosfatāzijas izpausme dokumentēta publicētā literatūrā, to novēroja 61,3% pacientu no dzimšanas līdz 5 gadu vecumam slimības dabiskas gaitas pētījumā par neārstētiem hipofosfatāzijas pacientiem,

kam slimība sākusies zīdaiņa vecumā. Kraniosinostoze var izraisīt paaugstinātu intrakraniālo spiedienu. Hipofosfatāzijas pacientiem, kas nav sasnieguši 5 gadu vecumu, ieteicama periodiska kontrole (tostarp fundoskopiskā izmeklēšana redzes nerva diska tūskas pazīmju konstatēšanai) un tūlītēja iejaukšanās, ja ir paaugstināts intrakraniālais spiediens.

Ektopiska pārkaļķošanās

Alfa asfotāzes klīniskajos pētījumos pacientiem ar hipofosfatāziju ziņots par acs (konjunktīvas un radzenes) pārkaļķošanos un nefrokalcinozi. Nav pietiekamu datu, lai noteiktu cēloņsakarību starp Strensiq lietošanu un ektopisku pārkaļķošanos. Acs (konjunktīvas un radzenes) pārkaļķošanās un nefrokalcinoze kā hipofosfatāzijas izpausmes ir dokumentētas publicētā literatūrā. Nefrokalcinozi novēroja 51,6% pacientu no dzimšanas līdz 5 gadu vecumam slimības dabiskas gaitas pētījumā par neārstētiem hipofosfatāzijas pacientiem, kam slimība sākusies zīdaiņa vecumā. Hipofosfatāzijas pacientiem ieteicami periodiski oftalmoloģiskie izmeklējumi un nieru izmeklējumi ar ultraskaņu.

Parathormons un kalcijs serumā

Hipofosfatāzijas pacientiem, ievadot alfa asfotāzi, var palielināties parathormona koncentrācija serumā, īpaši pirmajās 12 terapijas nedēļās. Pacientiem, kurus ārstē ar alfa asfotāzi, ieteicams kontrolēt parathormona un kalcija koncentrācijas serumā. Var būt nepieciešams papildus lietot kalciju un iekšķīgi lietojamo D vitamīnu. Skatīt 5.1. apakšpunktu.

Nesamērīgs ķermeņa masas pieaugums

Pacientiem var nesamērīgi pieaugt ķermeņa masa. Ieteicama diētas kontrole.

Palīgvielas

Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā flakonā, – būtībā tās ir nātriju nesaturošas.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi ar alfa asfotāzi nav veikti. Ņemot vērā alfa asfotāzes struktūru un farmakokinētiku, maz ticams, ka tā ietekmētu ar citohromu P 450 saistīto metabolismu.

Alfa asfotāze satur audu nespecifiskas sārmainās fosfatāzes katalītisko domēnu. Alfa asfotāzes ievadīšana ietekmēs slimnīcas laboratoriju regulāri veikto sārmainās fosfatāzes līmeņa serumā mērījumu; sārmainās fosfatāzes aktivitātes mērījumi serumā var sasniegt vairākus tūkstošus vienību litrā. Tā kā enzīmu īpašības ir atšķirīgas, alfa asfotāzes aktivitātes rezultātus nedrīkst interpretēt tāpat kā sārmainās fosfatāzes aktivitāti serumā.

Sārmaino fosfatāzi (SF) izmanto kā noteikšanas reaģentu daudzās parastās laboratoriskajās analīzēs. Ja alfa asfotāze ir klīniskajos laboratoriskajos paraugos, iespējami izmainīti rezultāti.

Ārstējošajam ārstam jāinformē analīzes veicošā laboratorija, ka pacients ārstējas ar zālēm, kas ietekmē SF līmeni. Pacientiem, kas ārstējas ar Strensiq, var apsvērt alternatīvas analīzes (t. i., tādas, kurām neizmanto SF konjugētu noteikšanas sistēmu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par alfa asfotāzes lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami.

Pēc atkārtotas subkutānas ievadīšanas devas terapeitiskajā diapazonā (> 0,5 mg/kg) grūsnām pelēm alfa asfotāzes koncentrācija augļiem bija nosakāma visām pārbaudītajām devām, kas liecina, ka alfa asfotāze iekļūst caur placentu. Pētījumi ar dzīvniekiem, kas pierāda reproduktīvo toksicitāti, nav pietiekami (skatīt 5.3. apakšpunktu). Alfa asfotāzi grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, neizmantojot kontracepcijas līdzekļus, lietot nav ieteicams.

Barošana ar krūti

Informācija par alfa asfotāzes izdalīšanos mātes pienā cilvēkam nav pietiekama. Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem.

Terapijas laikā ar alfa asfotāzi barošana ar krūti būtu jāpārtrauc.

Fertilitāte

Ir veikti preklīniskie fertilitātes pētījumi, tie nepierādīja ietekmi uz fertilitāti un embrija un augļa attīstību.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Strensiq neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk novērotās blakusparādības bija reakcijas injekcijas vietā un ar injekciju saistītas blakusparādības. Vairākums šo blakusparādību bija nebūtiskas, vieglas līdz vidēji smagas pakāpes. Par būtiskām ar injekciju saistītām reakcijām ziņots 2 pacientiem, kam alfa asfotāzes terapiju nepārtrauca: 1 hipofosfatāzijas pacientam, kam slimība sākusies zīdaiņa vecumā, reģistrēts drudzis un drebuļi, un

1 hipofosfatāzijas pacientam, kam slimība sākusies pusaudža vecumā, reģistrēta mutes dobuma hipestēzija, sāpes ekstremitātēs, drebuļi un galvassāpes.

Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulā

1. tabulā norādītas blakusparādības, kas novērotas klīniskajos pētījumos. Ar alfa asfotāzi saistītās blakusparādības norādītas pēc orgānu sistēmu klasifikācijas un ieteicamā termina atbilstīgi MedDRA biežuma iedalījumam – ļoti bieži ( 1/10), bieži (1/100 līdz <1/10), retāk ( 1/1 000 līdz <1/100), reti ( 1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to būtiskuma samazinājuma secībā.

1. tabula. Blakusparādības, par ko klīniskajos pētījumos ziņots hipofosfatāzijas pacientiem

(vecums no 1 dienas līdz 66 gadiem).

Orgānu sistēmu klase

Biežuma

Blakusparādība

 

kategorija

 

Imūnās sistēmas traucējumi

bieži

Anafilaktoīdas reakcijas

 

 

Paaugstināta jutība2

Infekcijas un infestācijas

bieži

Celulīts injekcijas vietā

 

 

 

Asins un limfātiskās sistēmas

bieži

Palielināta zilumu veidošanās tendence

traucējumi

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

ļoti bieži

Galvassāpes

Asinsvadu sistēmas traucējumi

bieži

Karstuma viļņi

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

bieži

Mutes dobuma hipestēzija

 

 

Slikta dūša

Ādas un zemādas audu bojājumi

ļoti bieži

Eritēma

 

bieži

Lipohipertrofija

 

 

Cutis laxa

 

 

Ādas krāsas izmaiņas, tostarp hipopigmentācija

 

 

Ādas bojājumi (izstiepta āda)

 

 

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu

ļoti bieži

Sāpes ekstremitātēs

sistēmas bojājumi

 

 

bieži

Muskuļu sāpes

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

ļoti bieži

Reakcijas injekcijas vietā1

reakcijas ievadīšanas vietā

 

Drudzis

 

 

Uzbudināmība

 

bieži

Drebuļi

Orgānu sistēmu klase

Biežuma

Blakusparādība

 

kategorija

 

Traumas, saindēšanās un ar

ļoti bieži

Kontūzija

manipulācijām saistītas

 

 

bieži

Rēta

komplikācijas

 

 

1- Ieteicamie termini, kas uzskatīti par reakcijām injekcijas vietā, norādīti tālākajā sadaļā. 2- Ieteicamie termini, kas uzskatīti par paaugstinātu jutību, norādīti tālākajā sadaļā.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Reakcijas injekcijas vietā

Reakcijas injekcijas vietā (tostarp eritēma, krāsas maiņa, sāpes, nieze, makula, pietūkums, zilumu veidošanās, hipertrofija, indurācija, reakcija, atrofija, mezglveida uzaugums, izsitumi, papula, hematoma, iekaisums, nātrene, siltums, asiņošana, celulīts un veidojums injekcijas vietā) ir visbiežāk sastopamās blakusparādības, kas klīniskajos pētījumos novērotas apmēram 73% pacientu. Reakcijas injekcijas vietā biežāk novēroja pacientiem, kam hipofosfatāzija sākusies pusaudža vecumā, un pacientiem, kas injekcijas saņēma 6 reizes/nedēļā (salīdzinājumā ar 3 reizēm/nedēļā). Lielākā daļa reakciju injekcijas vietā bija vieglas un izzuda pašas, neviena nav ziņota kā būtiska blakusparādība. Diviem pacientiem novēroja reakcijas injekcijas vietā, kuru dēļ viņiem samazināja alfa asfotāzes devu. Vienam klīniskajos pētījumos ārstētajam pacientam novēroja smagu reakciju injekcijas vietā, kad ādas krāsas izmaiņu dēļ bija jāpārtrauc ārstēšana.

Paaugstināta jutība

Paaugstinātas jutības reakcijas ietver eritēmu/apsārtumu, pireksiju/drudzi, uzbudināmību, sliktu dūšu, sāpes, drebuļus, mutes dobuma hipestēziju, galvassāpes, piesarkumu un anafilaksei atbilstošas pazīmes un simptomus (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Imūngenitāte

Ir iespējama imūngenitāte. No klīniskajos pētījumos iesaistītajiem 69 hipofosfatāzijas pacientiem, par kuriem ir dati pēc sākumstāvokļa, 56 (81,2%) pacientiem bija pozitīvas analīzes uz antivielām pret zālēm kādā brīdī pēc Strensiq terapijas saņemšanas. No šiem 56 pacientiem 25 (44,6%) konstatēja arī neitralizējošas antivielas. Antivielu atbildreakcija (ar neitralizējošām antivielām vai bez tām) atšķīrās pēc laika. Nav pierādīts, ka antivielu veidošanās ietekmētu klīnisko efektivitāti vai drošumu (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Klīniskajos pētījumos nenovēroja nevēlamu notikumu tendences, kuru pamatā būtu antivielu stāvoklis. Turklāt pacientiem, kam antivielu analīzes bija pozitīvas, pēc subkutānas alfa asfotāzes ievadīšanas nenovēroja paaugstinātas jutības vai tahifilakses pazīmes.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Nav pieredzes ar alfa asfotāzes pārdozēšanu. Informāciju par nevēlamo blakusparādību kontroli skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktā.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi gremošanas traktu un vielmaiņu ietekmējošie līdzekļi, enzīmi, ATĶ kods: A16AB13

Alfa asfotāze ir cilvēka rekombinantais audu nespecifiskās sārmainās fosfatāzes-Fc-dekaaspartāta sapludinātais proteīns, ko izdala inženierijas ceļā izveidotā Ķīnas kāmju olnīcu šūnu līnijā. Alfa asfotāze ir šķīstošs glikoproteīns, ko veido divas identiskas polipeptīdu ķēdes, kuru garums ir 726 aminoskābes, tas izgatavots no (i) cilvēka audu nespecifiskās sārmainās fosfatāzes katalītiskā domēna, (ii) cilvēka imūnglobulīna G1 Fc domēna un (iii) dekaaspartāta peptīda domēna.

Hipofosfatāzija

Hipofosfatāzija ir reta, smaga un iespējami letāla ģenētiska slimība, ko izraisa funkciju zuduma mutācija(-as) gēnā, kas nosaka audu nespecifisko sārmaino fosfatāzi. Hipofosfatāzija ir saistīta ar daudzām izpausmēm kaulos, ieskaitot rahītu/osteomalāciju, izmainītu kalcija un fosfāta metabolismu, traucētu augšanu un mobilitāti, elpošanas funkciju traucējumiem, kad var būt nepieciešama ventilācija, un no B6 vitamīna atkarīgiem krampjiem.

Darbības mehānisms

Alfa asfotāze – cilvēka rekombinantais audu nespecifiskās sārmainās fosfatāzes-Fc-dekaaspartāta sapludinātais proteīns ar fermentatīvu aktivitāti – veicina skeleta mineralizāciju pacientiem ar hipofosfatāziju.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pētījums ENB-006-09/ENB-008-10

Pētījums ENB-006-09/ENB-008-10 bija atklāts pētījums bez randomizācijas. Pētījumā uzņēma

13 pacientus. 5 pacientiem hipofosfatāzijas simptomi bija parādījušies vecumā līdz 6 mēnešiem, un

8 pacientiem simptomi bija parādījušies vecumā pēc 6 mēnešiem. Iekļaujot pētījumā, pacientu vecums bija no 6 līdz 12 gadiem. 12 pacienti turpina piedalīties pētījumā. Pētījumā izmantoja vēsturiskas kontroles no tā paša centra, kā pacientus, kas saņēma alfa asfotāzi, un kas tika pakļauti līdzīgam klīniskās aprūpes protokolam.

Izmaiņas rentgenogrammā pēc alfa asfotāzes iedarbības

Apmācīti radiologi pirms alfa asfotāzes lietošanas (sākumstāvoklis) un pēc zāļu lietošanas izvērtēja šādas pazīmes pacientu plaukstu un ceļu locītavu rentgenattēlos: ievērojama fīzes zonas paplašināšanās, uz āru vērsta metafīzes zonas paplašināšanās, nelīdzena pagaidu kalcifikācijas zona, metafīzes zonas izgaismojums, metadiafīzes zonas skleroze, osteopēnija, „popkorna” tipa kalcifikācija metadiafīzēs, distālo metafīžu demineralizācija, epifīzes zonas šķērsvirziena lentveida izgaismoti rajoni. Rentgenattēla izmaiņas no sākumstāvokļa izvērtēja, izmantojot Radiogrāfijas globālā iespaida par izmaiņām vērtēšanas skalu (Radiographic Global Impression of Change rating scale), kas ir

šāda: -3=smaga pasliktināšanās, -2=vidēja pasliktināšanās, -1=minimāla pasliktināšanās, 0=izmaiņas nav, +1=minimāla uzlabošanās, +2=ievērojama uzlabošanās, +3= gandrīz pilnīga vai pilnīga izveseļošanās. Pacienti, kuri saņēma alfa asfotāzi, pirmajos 6 iedarbības mēnešos sasniedz +2 un +3 rezultātus, un, terapijai turpinoties, rezultāti bija stabili. Vēsturiskās kontroles neuzrādīja izmaiņas laika gaitā.

Kaulu biopsija

Kaulu iezīmēšanai pirms kaulu biopsijas tetraciklīnu ievadīja divos 3 dienu kursos (ar 14 dienu intervālu starp tiem). Kaulu biopsijas cauri zarnu kaula šķautnēm ieguva izmantojot standarta procedūru. Biopsiju histoloģiskajai analīzei izmantoja lietojumprogrammu Osteomeasure (Osteometrics, ASV). Nomenklatūrā, simbolos un mērvienībās ievēroja Amerikas Kaulu un minerālu pētniecības biedrības (American Society for Bone and Mineral Research) rekomendācijas.

10 pacientiem no protokolam atbilstošās kopas (izslēdzot tos pacientus, kuri starp sākumstāvokli un 24. nedēļu saņēma iekšķīgi lietojamu D vitamīnu), kuriem pirms un pēc alfa asfotāzes lietošanas veica kaula biopsiju cauri zarnu kaula šķautnēm:

-vidējais (SN) osteoīda biezums bija 12,8 (3,5) µm sākumstāvoklī un 9,5 (5,1) µm 24. nedēļā;

-vidējais (SN) osteoīda tilpums / kaula tilpums bija 11,8 (5,9)% sākumstāvoklī un 8,6 (7,2)% 24. nedēļā;

-vidējais (SN) mineralizācijas kavēšanās laiks bija 93 (70) dienas sākumstāvoklī un 119 (225) dienas 24. nedēļā.

Augšana

Augšanas līknēs attēloja garumu, ķermeņa masu un galvas apkārtmēru (procentīļu līkņu sērijas, kurās attēlo sadalījumu) tās pieejamas Slimību kontroles un profilakses centrā (Centers for Disease Control and Prevention), ASV. Šos atsauces datus ieguva no reprezentatīva veselu bērnu parauga, un tie nav specifiski bērniem ar īpašām veselības aprūpes vajadzībām; tos izmantoja, jo bērniem ar hipofosfatāziju augšanas līkņu nav.

Šiem pacientiem, kuri lietoja alfa asfotāzi: 9/13 pacientu novērojams pastāvīgs, acīmredzami izlīdzinošs auguma pieaugums, ko pierāda pakāpeniska pārvietošanās uz augstāku procentīli CDC augšanas līknēs. 3/13 pacientu nenovēroja acīmredzamu auguma izlīdzinājumu un 1 pacientam nebija pietiekami daudz datu, lai veiktu izvērtējumu. Progress pa Tanera posmiem bija atbilstošs. Vēsturisko kontroļu novērojumu periodā: 1/16 pacientu novēroja acīmredzamu izlīdzinošu auguma pieaugumu, 12/16 pacientu nenovēroja acīmredzamu izlīdzinošu auguma pieaugumu un 3/16 pacientu dati nebija pārliecinoši.

Dažiem pacientiem pētījuma laikā bija nepieciešami iekšķīgi lietojama D vitamīna papildterapija (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Pētījums ENB-002-08/ENB-003-08

Pētījums ENB-002-08/ENB-003-08 bija atklāts pētījums bez randomizācijas un nekontrolēts. Pētījumā uzņēma 11 pacientus, un 9 pacienti turpina piedalīties pētījumā. Visiem pacientiem hipofosfatāzija bija sākusies pirms 6 mēnešu vecuma. Iekļaujot pētījumā, pacientu vecums bija no 0,5 līdz 35 mēnešiem.

Salīdzinot ar sākumstāvokļa rentgenattēliem, 24. nedēļā 7/11 pacientu, veicot pilnu analīzi, pēc Radiogrāfijas globālā iespaida par izmaiņām vērtēšanas skalas (Radiographic Global Impression of Change) rezultāts bija +2.

5/11 pētāmo pacientu novēroja acīmredzamu izlīdzinošu ķermeņa garuma pieaugumu. Ķermeņa garuma pieauguma svārstības bija acīmredzamas, un šādiem gados jaunākiem pacientiem tās var atspoguļot smagāku slimību un biežāku saslimstību.

Pētījums ENB-009-10

Pētījums ENB-009-10 bija atklāts pētījums randomizācijas. Pētījumā uzņēma 19 pacientus, un

18 pacienti turpina piedalīties pētījumā. 4 pacientiem hipofosfatāzija bija sākusies pirms 6 mēnešu vecuma, 12 pacientiem tā bija sākusies vecumā no 6 mēnešiem līdz 18 gadiem un 2 pacientiem tā bija sākusies vecumā, kas lielāks par 18 gadiem. Slimības sākšanās vecums nebija zināms 1 pacientam. Iekļaušanas vecums bija no 13 līdz 66 gadiem.

Šajā pētījumā pacientiem pusaudžu (un pieaugušo) vecumā nenovēroja acīmredzamu garuma pieaugumu.

Kā daļa no kontroles grupas vai pirms un pēc alfa asfotāzes lietošanas pacientiem veica biopsiju cauri zarnu kaula šķautnēm:

-kontroles grupa, standarta aprūpe (5 izvērtējami pacienti): vidējais (SN) mineralizācijas kavēšanās laiks sākumstāvoklī bija 226 (248) dienas un 24 nedēļā 304 (211) dienas;

-0,3 mg/kg/dienā alfa asfotāzes grupā (4 izvērtējami pacienti): vidējais (SN) mineralizācijas kavēšanās laiks sākumstāvoklī bija 1236 (1468) dienas un 48. nedēļā 328 (200) dienas;

-0,5 mg/kg/dienā alfa asfotāzes grupā (5 izvērtējami pacienti): vidējais (SN) mineralizācijas kavēšanās laiks sākumstāvoklī bija 257 (146) dienas un 48. nedēļā 130 (142) dienas.

Pēc 48 nedēļām visiem pacientiem pielāgoja režīmu, saņemot ieteicamo devu 1,0 mg/kg/dienā.

Mākslīgās elpināšanas atbalsts

Pētījumā ENB-002-08/ENB-003-08 (11 pacienti) un pētījumā ENB-010-10 (26 pacienti) – abi bija atklāti pētījumi bez randomizācijas un kontroles – par pacientiem, kuru vecums sākumpozīcijā bija no 0,1 līdz 310 nedēļām, 21 no 37 pacientiem bija nepieciešama mākslīgā elpināšana:

∙ 14 pacientiem bija nepieciešama invazīva mākslīgā elpināšana (intubācija vai traheostomija) sākumpozīcijā (vienu pacientu sākumpozīcijā īsu brīdi neinvazīvi elpināja pirms pārvešanas):

-7 pacienti tika atradināti no mākslīgās elpināšanas iekārtas (mākslīgās elpināšanas ilgums bija no 24 līdz 168 nedēļām), visi sasniedza RGI-C rezultātu ≥ 2,

-3 pacientiem turpināja mākslīgo elpināšanu, RGI-C rezultāts ≤ 2,

-3 pacienti nomira, kamēr bija pievienoti mākslīgās elpināšanas iekārtai,

-1 pacients atsauca piekrišanu;

7 pacientiem sāka neinvazīvu mākslīgo elpināšanu (BiPAP vai CPAP) pēc sākumpozīcijas (2 pacientiem īsu brīdi bija nepieciešama invazīva mākslīgā elpināšana):

-5 pacienti tika atradināti no mākslīgās elpināšanas iekārtas (mākslīgās elpināšanas ilgums bija no 4 nedēļām līdz 48 nedēļām),

-2 pacienti nomira.

Neārstētu zīdaiņa vecuma hipofosfatāzijas pacientu raksturīgā anamnēze liecina par augstiem mirstības rādītājiem, ja nepieciešama mākslīgā elpināšana.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Strensiq vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās hipofosfatāzijai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

Šīs zāles ir reģistrētas „izņēmuma kārtā”.

Tas nozīmē, ka sakarā ar šīs slimības retumu nav bijis iespējams iegūt pilnīgu informāciju par šīm zālēm.

Eiropas Zāļu aģentūra ik gadu pārbaudīs jauniegūto informāciju par šīm zālēm un vajadzības gadījumā atjauninās šo zāļu aprakstu.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Alfa asfotāzes farmakokinētiku novērtēja 1 mēnesi ilgā daudzcentru, atklātā, devu palielinošā pētījumā, pieaugušajiem ar hipofosfatāziju. Pētījuma 1. kohortā (n = 3) pacienti alfa asfotāzi saņēma 3 mg/kg intravenozi pirmajā nedēļā, pēc tam 3 devas pa 1 mg/kg subkutāni ik pēc nedēļas no 2. līdz

4. nedēļai. 2. kohortā (n = 3) pacienti alfa asfotāzi saņēma 3 mg/kg i/v pirmajā nedēļā, pēc tam 3 devas pa 2 mg/kg subkutāni ik pēc nedēļas no 2. līdz 4. nedēļai. Pēc 3 mg/kg 1,08 stundās intravenozās infūzijas pētītajās kohortās vidējais laiks (Tmax) bija no 1,25 līdz 1,50 stundām, bet vidējā (SN) Cmax bija no 42 694 (8443) līdz 46 890 (6635) v/l. Absolūtā biopieejamība pēc pirmās un trešās subkutānās ievadīšanas bija no 45,8 līdz 98,4%, vidējais Tmax bija no 24,2 līdz 48,1 stundai. Pēc 1 mg/kg reizi nedēļā subkutānās ievadīšanas 1. kohortā vidējais (SN) AUC visā devu saņemšanas intervālā (AUC) bija 66 034 (19 241) un 40 444 (N = 1) v*st./l attiecīgi pēc pirmās un trešās devas. Pēc 2 mg/kg reizi nedēļā subkutānās ievadīšanas 2. kohortā vidējais (SN) AUC bija 138 595 (6958) un 136 109

(41 875) attiecīgi pēc pirmās un trešās devas.

No visiem alfa asfotāzes klīniskajiem pētījumiem iegūtos farmakokinētikas datus analizēja ar populācijas farmakokinētikas metodēm. Populācijas farmakokinētikas analīzē raksturotie farmakokinētikas mainīgie lielumi ataino vispārējo hipofosfatāzijas pacientu populāciju pēc šādiem rādītājiem: vecums no 1 dienas līdz 66 gadiem, subkutānas devas līdz 28 mg/kg/nedēļā un slimības sākšanās laika kohortas. Divdesmit pieci procenti (15 no 60) no kopējās pacientu populācijas sākumpozīcijā bija pieaugušie (> 18 gadu vecumā). Aprēķinātā absolūtā biopieejamība un uzsūkšanās ātrums pēc subkutānas ievadīšanas bija attiecīgi 0,602 (95% TI: 0,567, 0,638) vai 60,2% un 0,572 (95% TI: 0,338, 0,967)/dienā vai 57,2%. Aprēķinātais izkliedes centrālais un perifērais tilpums pacientam ar ķermeņa masu 70 kg (un 95% TI) bija attiecīgi 5,66 (2,76, 11,6) l un 44,8 (33,2, 60,5) l. Aprēķinātais centrālais un perifērais klīrenss pacientam ar ķermeņa masu 70 kg (un 95% TI) bija attiecīgi 15,8 (13,2, 18,9) l/dienā un 51,9 (44,0, 61,2) l/dienā. Nebūtiskie faktori, kas ietekmē alfa asfotāzes farmakokinētisko iedarbību, bija zāļu formai raksturīgā aktivitāte un kopējais sālsskābes saturs. Vidējais ± SN eliminācijas pusperiods pēc subkutānas ievadīšanas bija 2,28 ± 0,58 dienas.

Linearitāte/nelinearitāte

Atbilstīgi populācijas farmakokinētikas analīzes rezultātiem secināja, ka alfa asfotāze uzrāda lineāru farmakokinētiku subkutānās devās līdz 28 mg/kg/nedēļā. Modelī konstatēja, ka ķermeņa masa ietekmē alfa asfotāzes klīrensa un izkliedes tilpuma parametrus. Paredzams, ka, jo lielāka ķermeņa masa, jo lielāka būs farmakokinētiskā iedarbība. Imūngenitātes ietekme uz alfa asfotāzes farmakokinētiku laika gaitā atšķīrās laikā atšķirīgo imūngenitātes īpašību dēļ, un kopumā aprēķināts, ka imūngenitāte farmakokinētisko iedarbību samazina par mazāk nekā 20%.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskās drošuma pārbaudēs žurkām nenovēroja ķermeņa sistēmām raksturīgu nevēlamu iedarbību ne ar vienu devu vai ievadīšanas veidu.

Žurkām, intravenozi ievadot devas no 1 līdz 180 mg/kg, novēroja no devas un laika atkarīgas injekcijas izraisītas akūtas reakcijas, kas bija īslaicīgas un izzuda pašas.

Pērtiķiem, subkutāni ievadot alfa asfotāzes dienas devas līdz 10 mg/kg 26 nedēļas, novēroja ektopisku pārkaļķošanos un reakcijas injekcijas vietā. Šādu iedarbību novēroja tikai injekcijas vietās, un tā bija daļēji vai pilnīgi pārejoša.

Nevienos citos pārbaudītajos audos nenovēroja ektopiskas pārkaļķošanās pazīmes.

Preklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti vai reproduktīvo toksicitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam. Tomēr grūsnām trušu mātītēm intravenozi ievadīja alfa asfotāzes devas līdz 50 mg/kg/dienā, un antivielas pret zālēm tika noteiktas līdz 75% dzīvnieku, kas varētu ietekmēt reproduktīvās toksicitātes noteikšanu.

Nav veikti pētījumi ar dzīvniekiem, lai novērtētu alfa asfotāzes iespējamu genotoksicitāti un kancerogenitāti.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Nātrija hlorīds

Nātrija hidrogēnfosfāta heptahidrāts Nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi

Pierādīts, ka ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā saglabājās līdz 1 stundai temperatūrā no

23°C līdz 27°C.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C).

Nesasaldēt.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pirms zāļu lietošanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

2 ml flakons (I klases stikls) ar aizbāzni (butilgumijas), aizsargvāciņu (alumīnija) un noņemamu vāciņu (polipropilēna).

Strensiq 40 mg/ml šķīdums injekcijām

Flakonos iepildītais tilpums: 0,3 ml; 0,45 ml; 0,7 ml; 1,0 ml

Strensiq 100 mg/ml šķīdums injekcijām

Flakonos iepildītais tilpums: 0,8 ml

Iepakojuma lielumi: kastītes ar 1 vai 12 flakoniem.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Katrs flakons paredzēts lietošanai tikai vienu reizi, pārdurt to drīkst tikai vienreiz. Flakonā atlikušais neizlietotais šķīdums jāizmet.

Strensiq jāievada ar sterilām vienreiz lietojamām šļircēm un injekcijas adatām. Šļircēm jābūt pietiekami maza tilpuma, lai parakstīto devu no flakona būtu iespējams ievilkt pietiekami precīzi. Jāizmanto aseptiska metode.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Alexion Europe SAS

1-15, Avenue Edouard Belin

92500 Rueil-Malmaison

Francija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Strensiq 40 mg/ml šķīdums injekcijām

EU/1/15/1015/001

EU/1/15/1015/002

EU/1/15/1015/005

EU/1/15/1015/006

EU/1/15/1015/007

EU/1/15/1015/008

EU/1/15/1015/009

EU/1/15/1015/010

Strensiq 100 mg/ml šķīdums injekcijām

EU/1/15/1015/003

EU/1/15/1015/004

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

28/08/2015

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas