Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Trizivir (abacavir (as sulfate) / lamivudine /...) – Zāļu apraksts - J05AR04

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsTrizivir
ATĶ kodsJ05AR04
Vielaabacavir (as sulfate) / lamivudine / zidovudine
RažotājsViiV Healthcare UK Limited  

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

TRIZIVIR 300 mg/150 mg/300 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 300 mg abakavīra (sulfāta veidā) (Abacavir), 150 mg lamivudīna (Lamivudine) un 300 mg zidovudīna (Zidovudine).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Zilgani zaļas kapsulas formas tabletes ar uzrakstu “GX LL1” uz vienas puses.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Trizivir ir indicēts cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekcijas kombinētai terapijai pieaugušajiem (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu). Šī fiksētā kombinācija aizvieto trīs komponentus (abakavīru, lamivudīnu un zidovudīnu), ko lieto atsevišķi līdzīgās devās. Tiek ieteikts uzsākt terapiju, lietojot abakavīru, lamivudīnu un zidovudīnu atsevišķi pirmās 6-8 nedēļas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Šīs fiksētās kombinācijas izvēlei jābalstās ne tikai uz terapijas shēmas paredzamās ievērošanas kritērijiem, bet galvenokārt uz sagaidāmo efektivitāti un risku, kas saistīti ar trim nukleozīdu analogiem.

Ieguvums no Trizivir terapijas galvenokārt ir pierādīts, balstoties uz pētījumu rezultātiem par pacientiem, kas iepriekš nav saņēmuši terapiju vai pacientiem ar maz progresējušu slimību, kas saņēmuši mērenu antiretrovirālo terapiju. Pacientiem ar augstu vīrusa slodzi (>100 000 kopijas/ml) terapijas izvēle īpaši jāapsver (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Kopumā ar šo trīs nukleozīdu terapijas shēmu iegūtā viroloģiskā supresija var būt vājāka nekā ar citām multiterapijām, īpaši tām, kurās iekļauti proteāzes inhibitori ar farmakokinētikas pastiprinātājiem vai nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori, tāpēc Trizivir lietošana var tikt apsvērta vienīgi īpašos apstākļos (piem., tuberkulozes koinfekcijas gadījumā).

Pirms ārstēšanas sākšanas ar abakavīru visiem ar HIV inficētajiem pacientiem neatkarīgi no rases piederības nepieciešams veikt skrīningu par HLA-B*5701 alēles nēsāšanu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Abakavīru nedrīkst lietot pacientiem, kuri ir apstiprināti HLA-B*5701 alēles nēsātāji.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Terapija jāordinē HIV infekcijas ārstēšanā pieredzējušam ārstam.

Ieteicamā Trizivir deva pieaugušajiem (no 18 gadu vecuma) ir viena tablete divas reizes dienā.

Trizivir var lietot kopā ar ēdienu vai atsevišķi.

Gadījumiem, kad ir nepieciešams pārtraukt terapiju ar vienu no Trizivir aktīvajām vielām vai samazināt devu, ir pieejami atsevišķi abakavīra, lamivudīna un zidovudīna preparāti.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru mazspēju abakavīra devu nav nepieciešams pielāgot, bet lamivudīna un zidovudīna koncentrācijas pacientiem ar traucētu nieru funkciju ir palielinātas samazinātā klīrensa dēļ. Tādējādi, tā kā var būt nepieciešama šo komponentu devu pielāgošana, pacientiem ar samazinātu nieru

funkciju (kreatinīna klīrenss ≤ 50 ml/min) tiek ieteikts lietot atsevišķus abakavīra, lamivudīna un zidovudīna preparātus. Ārsti papildu informāciju var iegūt šo medikamentu zāļu aprakstos. Trizivir nedrīkst lietot pacientiem ar nieru slimībām terminālās stadijās (skatīt 4.3 un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Abakavīrs primāri metabolizējas aknās. Nav klīnisku datu par pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem, tādēļ Trizivir lietošana nav ieteicama, ja vien tas nav atzīts par nepieciešamu. Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh rādītājs 5-6) ir nepieciešama rūpīga novērošana, iekļaujot abakavīra plazmas koncentrācijas monitorēšanu, ja iespējams (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Pašlaik nav pieejami dati par farmakokinētiku pacientiem pēc 65 gadu vecuma. Ieteicama īpaša uzmanība, ārstējot šīs vecuma grupas pacientus, jo ar vecumu ir saistītas tādas izmaiņas kā nieru funkciju samazināšanās un izmaiņas hematoloģiskajos rādītājos.

Pediatriskā populācija

Trizivir drošums un efektivitāte, lietojot pusaudžiem un bērniem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Devu pielāgošana pacientiem ar hematoloģiskām nevēlamām blakusparādībām

Ja hemoglobīna līmenis samazinās zem 9 g/dl vai 5,59 mmol/l vai neitrofilu skaits samazinās zem 1,0 x 109 /l (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu), var būt nepieciešams mainīt zidovudīna devu. Tā kā, lietojot Trizivir, devu pielāgošana nav iespējama, jālieto atsevišķi abakavīra, lamivudīna un zidovudīna preparāti. Ārsti papildu informāciju var iegūt šo medikamentu zāļu aprakstos.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu.

Pacientiem ar nieru slimībām terminālās stadijās.

Aktīvās vielas zidovudīna dēļ Trizivir ir kontrindicēts pacientiem ar patoloģiski zemu neitrofilu skaitu (<0,75 x 109 /l) vai patoloģiski zemiem hemoglobīna rādītājiem (<7,5 g/dl vai 4,65 mmol/l) (skatīt

4.4. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Šajā sadaļā iekļauti īpaši brīdinājumi, kas attiecas uz abakavīru, lamivudīnu un zidovudīnu. Nav papildus brīdinājumu, kas attiektos uz to kombināciju Trizivir.

Hipersensitivitātes reakcijas (skatīt arī 4.8. apakšpunktu)

Abakavīra lietošana ir saistīta ar hipersensitivitātes reakciju (HSR) risku (skatīt 4.8. apakšpunktu). HSR izpaužas ar drudzi un/vai izsitumiem kopā ar citiem simptomiem, kas liecina par daudzu orgānu bojājumu. Abakavīra lietošanas gadījumā novērotas HSR, kas reizēm apdraudējušas dzīvību un retos gadījumos, ja nav veikta atbilstoša terapija, beigušās letāli.

Liels abakavīra HSR risks ir pacientiem, kam pierādīta HLA-B*5701 alēles klātbūtne. Pacientiem, kuri nav šīs alēles nēsātāji, par abakavīra HSR ziņots retāk.

Tāpēc jāievēro turpmāk norādītais:

pirms terapijas sākšanas vienmēr jādokumentē HLA-B*5701 statuss;

Trizivir lietošanu nekādā gadījumā nedrīkst uzsākt pacientiem ar pozitīvu HLA-B*5701 atradi, kā arī pacientiem ar negatīvu HLA-B*5701 atradi, kuriem iepriekš pēc abakavīru saturošu zāļu (piemēram, Kivexa, Ziagen, Triumeq) lietošanas bijušas aizdomas par abakavīra HSR;

ja rodas aizdomas par HSR, Trizivir lietošana nekavējoties jāpārtrauc, arī pacientiem bez

HLA-B*5701 alēles. Aizkavēta Trizivir lietošanas pārtraukšana, ja radusies paaugstināta jutība, var izraisīt dzīvībai bīstamu reakciju;

ja iespējamas HSR dēļ pārtraukta ārstēšana ar Trizivir, nekad nedrīkst atsākt Trizivir vai jebkādu citu abakavīru saturošu zāļu (piemēram, Kivexa, Ziagen, Triumeq) lietošanu;

abakavīru saturošu zāļu lietošanas atsākšana pēc iespējamas abakavīra HSR var izraisīt simptomu drīzu atkārtošanos dažu stundu laikā. Atkārtotā epizode parasti ir smagāka par sākotnējo un var izpausties ar dzīvībai bīstamu hipotensiju un nāves iestāšanos;

lai izvairītos no abakavīra lietošanas atsākšanas, pacientiem, kuriem bijusi HSR, jānorāda iznīcināt atlikušās Trizivir tabletes.

Abakavīra HSR klīniskais apraksts

Abakavīra HSR labi aprakstītas klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas uzraudzības laikā. Simptomi parasti parādās pirmo sešu nedēļu laikā (laika mediāna līdz simptomu sākumam ir 11 dienas) pēc abakavīra lietošanas sākšanas, taču šīs reakcijas terapijas laikā var rasties jebkurā brīdī.

Gandrīz visas abakavīra HSR ietver drudzi un/vai izsitumus. Citas pazīmes un simptomi, kas novēroti abakavīra HSR gadījumā, arī elpceļu un kuņģa-zarnu trakta simptomi, sīkāk aprakstīti 4.8. apakšpunktā (Atsevišķu blakusparādību apraksts). Svarīgi, ka šo simptomu dēļ iespējams HSR vietā kļūdaini diagnosticēt elpceļu slimību (pneimoniju, bronhītu, faringītu) vai gastroenterītu.

Simptomi, kas saistīti ar HSR, pastiprinās, turpinot ārstēšanu, un var apdraudēt pacienta dzīvību. Šie simptomi parasti izzūd, pārtraucot abakavīra lietošanu.

Retos gadījumos pacientiem, kuri pārtraukuši abakavīra lietošanu ar HSR simptomiem nesaistītu iemeslu dēļ, dažu stundu laikā pēc abakavīra terapijas atsākšanas arī radušās dzīvībai bīstamas reakcijas (skatīt 4.8. apakšpunktu “Atsevišķu blakusparādību apraksts”). Abakavīra lietošanas atsākšana šādiem pacientiem jāveic apstākļos, kur nekavējoties pieejama medicīniska palīdzība.

Laktacidoze

Lietojot zidovudīnu, saņemti ziņojumi par laktacidozi, kas parasti ir saistīta ar hepatomegāliju un aknu steatozi. Pie agrīniem simptomiem (simptomātiskas hiperlaktātēmijas) pieder labdabīgi gremošanas simptomi (slikta dūša, vemšana un sāpes vēderā), nespecifisks savārgums, ēstgribas, apetītes zudums, svara zudums, elpceļu simptomi (strauja un/ vai dziļa elpošana) vai neiroloģiski simptomi (tai skaitā motorisks vājums).

Laktacidozei ir raksturīga augsta mirstība un tā var būt saistīta ar pankreatītu, aknu mazspēju vai nieru mazspēju.

Laktacidoze parasti radās dažus vai vairākus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.

Ja rodas simptomātiska hiperlaktātēmija un metaboliskā acidoze/laktacidoze, progresējoša hepatomegālija vai strauji paaugstinās aminotransferāžu līmenis, zidovudīna lietošana ir jāpārtrauc.

Ir jāievēro piesardzība, ordinējot zidovudīnu visiem pacientiem (īpaši sievietēm ar aptaukošanos), kuriem ir hepatomegālija, hepatīts vai citi zināmi aknu slimību un aknu steatozes riska faktori (arī noteiktu zāļu un alkohola lietotājiem). Īpašs risks var būt pacientiem, kuriem vienlaikus ir C hepatīta vīrusa infekcija un kuri saņem ārstēšanu ar alfa interferonu un ribavirīnu.

Pacienti ar paaugstinātu riska pakāpi ir rūpīgi jānovēro.

Mitohondriju disfunkcija pēc iedarbības in utero

Nukleoz(t)īdu analogi var ietekmēt mitohondriju funkciju dažādā pakāpē, bet visizteiktākā ietekme ir vērojama, lietojot stavudīnu, didanozīnu un zidovudīnu. Ir ziņojumi par mitohondriju disfunkciju HIV negatīviem zīdaiņiem, kas in utero un/vai postnatāli ir bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai; tas galvenokārt attiecas uz ārstēšanu ar terapijas shēmām, kas satur zidovudīnu. Galvenās nevēlamās blakusparādības, par kurām ir ziņots, ir hematoloģiski traucējumi (anēmija, neitropēnija) un metabolisma traucējumi (hiperlaktātēmija, hiperlipāzēmija). Šīs nevēlamās blakusparādības bieži ir bijušas pārejošas. Reti ir ziņots par vēlīniem neiroloģiskiem traucējumiem (hipertonusu, krampjiem, izmainītu uzvedību). Pašlaik nav zināms, vai šādi neiroloģiskie traucējumi ir pārejoši vai paliekoši. Šīs atrades jāizvērtē katram bērnam, kas in utero bijis pakļauts nukleoz(t)īdu analogu iedarbībai un kam novēro smagas un nezināmas etioloģijas klīniskās atrades, īpaši neiroloģiskās atrades. Šīs atrades neietekmē esošās nacionālās rekomendācijas par antiretrovīrusu terapijas lietošanu grūtniecēm, lai novērstu HIV vertikālo transmisiju.

Lipoatrofija

Zidovudīna lietošana tikusi saistīta ar zemādas taukaudu daudzuma samazināšanos, kas, savukārt, ir saistīta ar toksisku ietekmi uz mitohondrijiem. Lipoatrofijas sastopamība un smaguma pakāpe ir atkarīga no kumulatīvās kopējās iedarbības. Šī taukaudu daudzuma samazināšanās visizteiktāk vērojama sejas, ekstremitāšu un sēžas apvidū, un, pārejot uz zidovudīnu nesaturošu terapiju, tā var nebūt atgriezeniska. Zidovudīna un zidovudīnu saturošu zāļu (Combivir un Trizivir) lietošanas laikā regulāri jāvērtē, vai pacientiem nav lipoatrofijas pazīmju. Ja rodas aizdomas par lipoatrofijas attīstību, terapija jāaizstāj ar alternatīvu ārstēšanas shēmu.

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.

Hematoloģiskās blaknes

Paredzams, ka pacientiem, kas lieto zidovudīnu, var rasties anēmija, neitropēnija un leikocitopēnija (parasti sekundāra sakarā ar neitropēniju). Tās biežāk radās, lietojot lielas zidovudīna devas (1200 – 1500 mg/dienā), un pacientiem ar vāju kaulu smadzeņu rezervi pirms terapijas, īpaši pie HIV slimības tālākās stadijās. Tādēļ nepieciešams rūpīgi novērot hematoloģiskos rādītājus (skatīt 4.3. apakšpunktu) pacientiem, kas lieto Trizivir. Šīs hematoloģiskās blaknes parasti neparādās ātrāk kā četras līdz sešas nedēļas pēc terapijas sākuma. Pacientiem ar progresējošu simptomātisku HIV slimību parasti iesaka veikt asins analīzes vismaz reizi divās nedēļās pirmo trīs terapijas mēnešu laikā un vismaz reizi mēnesī pēc tam.

Pacientiem ar HIV slimību agrīnā stadijā hematoloģiskās blaknes novēro reti. Atkarībā no vispārējā pacienta veselības stāvokļa, asins analīzes var veikt retāk, piemēram, reizi mēnesī vai trīs mēnešos. Var būt nepieciešama papildus zidovudīna devu pielāgošana, ja Trizivir terapijas laikā rodas smaga anēmija vai mielosupresija, vai arī pacientiem ar iepriekšēju kaulu smadzeņu patoloģiju, piemēram, hemoglobīns mazāks par 9 g/dl (5,59 mmol/l) vai neitrofilu skaits mazāks par 1,0 x 109/l (skatīt 4.2. apakšpunktu). Tā kā nav iespējama Trizivir devu pielāgošana, jālieto atsevišķi zidovudīna, abakavīra un lamivudīna preparāti. Ārstiem jāiepazīstas ar šo medikamentu atsevišķajiem zāļu aprakstiem.

Pankreatīts

Retos gadījumos pacientiem, kas lietojuši abakavīru, lamivudīnu un zidovudīnu, ir novērots pankreatīts. Tomēr nav skaidrs, vai tā iemesls bija terapija ar šiem medikamentiem vai HIV infekcija. Trizivir lietošana jāpārtrauc nekavējoties, ja rodas klīniskas pazīmes, simptomi vai laboratoriskas izmaiņas, kas liek domāt par pankreatītu.

Aknu slimība

Ja lamivudīns tiek lietots vienlaicīgi HIV un HBV ārstēšanai, papildu informācija par lamivudīna lietošanu B hepatīta infekcijas ārstēšanā ir pieejama Zeffix Zāļu aprakstā.

Nav noteikts Trizivir drošums un efektivitāte pacientiem ar esošām nopietnām aknu slimībām. Trizivir nav ieteicams pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kam ir hronisks B vai C hepatīts un kas tiek ārstēti ar kombinētu antiretrovīrusu terapiju, ir palielināts smagu un potenciāli letālu hepatisku blakusparādību risks. Ja tiek vienlaicīgi lietota antivīrusu terapija B vai C hepatīta ārstēšanai, lūdzu, izlasiet arī šo medikamentu zāļu aprakstus.

Pārtraucot Trizivir lietošanu pacientiem ar B hepatīta vīrusa koinfekciju, tiek rekomendēta periodiska aknu funkcionālo rādītāju un HBV replikācijas marķieru monitorēšana, jo lamivudīna atcelšana var izraisīt akūtu hepatīta paasinājumu (skatīt Zeffix Zāļu aprakstu).

Pacientiem, kam ir iepriekš esoša aknu disfunkcija, ieskaitot hronisku aktīvu hepatītu, ir palielināts aknu funkciju patoloģiju biežums kombinētas antiretrovīrusu terapijas laikā, un tie ir jānovēro atbilstoši parastajai praksei. Ja šādiem pacientiem rodas pazīmes, kas liecina par aknu slimības pastiprināšanos, jāapsver terapijas pārtraukšana vai izbeigšana.

Pacienti, kam vienlaikus ir B vai C hepatīta vīrusinfekcija

Ribavirīna lietošana vienlaikus ar zidovudīnu nav ieteicama, jo ir palielināts anēmijas risks (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Bērni un pusaudži

Tā kā nav pieejams pietiekams datu daudzums, Trizivir lietošana netiek rekomendēta bērniem un pusaudžiem. Šajā pacientu grupā ir īpaši grūti identificēt hipersensitivitātes reakcijas.

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju izraisītas infekcijas un Pneumocystis jirovecii pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir

jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana. Imūnsistēmas reaktivācijas gadījumā ziņots arī par autoimūniem traucējumiem (piemēram, par Greivsa slimību), taču ziņotais traucējumu parādīšanās laiks ir dažāds, un tie var rasties daudzus mēnešus pēc ārstēšanas sākšanas.

Osteonekroze

Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.

Oportūnistiskas infekcijas

Pacienti jāinformē, ka Trizivir vai citi antiretrovīrusu terapijas veidi neizārstē HIV infekciju un pacientiem var turpināties oportūnistisko infekciju attīstība un citas HIV infekcijas komplikācijas. Tādēļ tiem ir jāpaliek ar HIV saistīto slimību ārstēšanā pieredzējuša ārsta ciešā uzraudzībā.

Miokarda infarkts

Novērojumi ir parādījuši saistību starp miokarda infarktu un abakavīra lietošanu. Pārsvarā novērojumos bija iekļauti pacienti, kas iepriekš saņēmuši antiretrovīrusu terapiju. Klīnisko pētījumu datos miokarda infarkta gadījumu skaits ir ierobežots, un nevar izslēgt nelielu riska pieaugumu. Kopumā pieejamie dati no novērošanas grupām un nejaušinātiem pētījumiem ir nedaudz pretrunīgi, tāpēc nevar ne apstiprināt, ne noliegt cēloņsakarību starp abakavīra terapiju un miokarda infarkta risku. Līdz šim nav konstatēts bioloģiskais mehānisms, kas varētu izskaidrot potenciālo riska pieaugumu. Nozīmējot Trizivir, ir jāveic nepieciešamās darbības visu ietekmējamo riska faktoru (piemēram, smēķēšana, hipertensija, hiperlipidēmija) minimizēšanai.

Transmisija

Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Zāļu mijiedarbība

Pagaidām nav pietiekamu datu par Trizivir efektivitāti un drošumu, lietojot to vienlaikus ar NNRTI vai PI (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Trizivir nedrīkst lietot kopā ar citām lamivudīnu saturošām zālēm vai ar emtricitabīnu saturošām zālēm.

Jāizvairās no stavudīna lietošanas vienlaikus ar zidovudīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lamivudīnu nav ieteicams lietot kombinācijā ar kladribīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Trizivir satur abakavīru, lamivudīnu un zidovudīnu, tādēļ jebkura veida mijiedarbība, kas konstatēta šīm vielām atsevišķi, attiecas arī uz Trizivir. Klīniskie pētījumi liecina, ka nepastāv klīniski nozīmīga mijiedarbība starp abakavīru, lamivudīnu un zidovudīnu.

Abakavīru metabolizē UDP-glikuroniltransferāzes (UGT) enzīmi un alkoholdehidrogenāze; abakavīra iedarbību varētu mainīt vienlaicīgi lietoti UGT enzīmus inducējoši vai inhibējoši līdzekļi vai savienojumi, kuri tiek eliminēti ar alkoholdehidrogenāzes starpniecību. Zidovudīnu pamatā

metabolizē UGT enzīmi; zidovudīna iedarbību varētu mainīt UGT enzīmus inducējošu vai inhibējošu savienojumu vienlaicīga lietošana. Lamivudīns tiek izvadīts caur nierēm. Lamivudīna aktīvā renālā sekrēcija urīnā notiek ar organisko katjonu transportvielu starpniecību (OKT); lamivudīna iedarbība var pastiprināties, ja to lieto vienlaikus ar OKT inhibitoriem.

Abakavīrs, lamivudīns un zidovudīns netiek būtiski metabolizēti ar citohroma P450 enzīmu (piemēram, CYP 3A4, CYP 2C9 vai CYP 2D6) starpniecību, kā arī tie neinhibē un neinducē šo enzīmu sistēmu. Tādēļ mijiedarbības potenciāls ar antiretrovīrusu proteāzes inhibitoriem, nenukleozīdu grupas līdzekļiem un citām zālēm, kuras metabolizē nozīmīgākie P450 enzīmi, ir niecīgs.

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem. Tālāk sniegtais uzskaitījums nav uzskatāms par izsmeļošu, taču aptver pētītās zāļu grupas.

Zāles pēc terapeitiskās grupas

 

Mijiedarbība

Ieteikumi attiecībā uz

 

 

Vidējās ģeometriskās izmaiņas

vienlaicīgu lietošanu

 

 

(%)

 

 

 

(Iespējamais mehānisms)

 

ANTIRETROVĪRUSU ZĀLES

 

 

Didanozīns/abakavīrs

 

Mijiedarbība nav pētīta.

Devu pielāgošana nav

Didanozīns/lamivudīns

 

Mijiedarbība nav pētīta.

nepieciešama.

Didanozīns/zidovudīns

 

Mijiedarbība nav pētīta.

 

Stavudīns/abakavīrs

 

Mijiedarbība nav pētīta.

Kombinācija nav ieteicama.

Stavudīns/lamivudīns

 

Mijiedarbība nav pētīta.

 

Stavudīns/zidovudīns

 

Stavudīna un zidovudīna

 

 

 

savstarpējais pret-HIV

 

 

 

aktivitātes antagonisms in vitro

 

 

 

varētu izraisīt abu zāļu

 

 

 

efektivitātes samazinājumu.

 

PRETINFEKCIJAS LĪDZEKĻI

 

 

Atovakvons/abakavīrs

 

Mijiedarbība nav pētīta.

Tā kā pieejami tikai ierobežoti

Atovakvons/lamivudīns

 

Mijiedarbība nav pētīta.

dati, klīniskā nozīme nav

Atovakvons/zidovudīns

 

Zidovudīns: AUC ↑33%

zināma.

(750mg divreiz dienā kopā ar

 

Atovakvons AUC ↔

 

ēdienu/200mg trīsreiz dienā)

 

 

 

Klaritromicīns/abakavīrs

 

Mijiedarbība nav pētīta.

Trizivir un klaritromicīns

Klaritromicīns/lamivudīns

 

Mijiedarbība nav pētīta.

lietojami atsevišķi, ievērojot

Klaritromicīns/zidovudīns

 

Zidovudīns: AUC ↓12%

vismaz 2 stundu intervālu

(500mg divreiz dienā/100mg ik

 

 

 

pēc 4 stundām)

 

 

 

Trimetoprims/sulfametoksazols

 

Mijiedarbība nav pētīta.

Trizivir devas pielāgošana nav

(kotrimoksazols)/abakavīrs

 

 

nepieciešama, ja vien

Trimetoprims/sulfametoksazols

 

Lamivudīns : AUC ↑40%

pacientam nav nieru darbības

(kotrimoksazols)/lamivudīns

 

 

traucējumu (skatīt

(160mg/800mg vienreiz dienā 5

 

Trimetoprims: AUC ↔

4.2. apakšpunktu).

dienas/300mg vienreizēja deva)

 

Sulfametoksazols: AUC ↔

Ja nepieciešama lietošana

 

 

 

 

 

(organiskās katjonu

vienlaikus ar kotrimoksazolu,

 

 

transportvielas inhibīcija)

pacienti klīniski jānovēro.

 

 

 

Lielas trimetoprima/

Trimetoprims/sulfametoksazols

 

Mijiedarbība nav pētīta.

(kotrimoksazols)/zidovudīns

 

 

sulfametoksazola devas

 

 

 

Pneumocystis jirovecii

 

 

 

pneimonijas (PCP) un

 

 

 

toksoplazmozes ārstēšanai nav

 

 

 

pētītas, un no to lietošanas

 

 

 

jāizvairās.

PRETSĒNĪŠU LĪDZEKĻI

Flukonazols/abakavīrs

Mijiedarbība nav pētīta.

Tā kā pieejami tikai ierobežoti

Flukonazols/lamivudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

dati, klīniskā nozīme nav

Flukonazols/zidovudīns

Zidovudīns: AUC 74%

zināma. Jāveic zidovudīna

(400mg vienreiz dienā/200mg

 

toksicitātes pazīmju

trīsreiz dienā )

(UGT inhibīcija)

monitorings (skatīt

 

 

4.8. apakšpunktu).

PRETMIKOBAKTĒRIJU LĪDZEKĻI

 

Rifampicīns/abakavīrs

Mijiedarbība nav pētīta.

Nepietiekami dati, lai sniegtu

 

 

ieteikumus par devu

 

Iespējama neliela abakavīra

pielāgošanu.

 

koncentrācijas pazemināšanās

 

 

plazmā UGT indukcijas dēļ.

 

Rifampicīns/lamivudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Nepietiekami dati, lai sniegtu

Rifampicīns/zidovudīns

Zidovudīna AUC 48%

ieteikumus par devu

(600mg divreiz dienā/200mg

 

pielāgošanu.

trīsreiz dienā )

(UGT indukcija)

 

PRETKRAMPJU LĪDZEKĻI

 

 

Fenobarbitāls/abakavīrs

Mijiedarbība nav pētīta.

Nepietiekami dati, lai sniegtu

 

 

ieteikumus par devu

 

Iespējama neliela abakavīra

pielāgošanu.

 

koncentrācijas pazemināšanās

 

 

plazmā UGT indukcijas dēļ.

 

Fenobarbitāls/lamivudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

 

Fenobarbitāls/zidovudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

 

 

Iespējama neliela zidovudīna

 

 

koncentrācijas pazemināšanās

 

 

plazmā UGT indukcijas dēļ.

 

Fenitoīns/abakavīrs

Mijiedarbība nav pētīta.

Nepietiekami dati, lai sniegtu

 

 

ieteikumus par devu

 

Iespējama neliela abakavīra

pielāgošanu.

 

koncentrācijas pazemināšanās

Jāveic fenitoīna koncentrācijas

 

plazmā UGT indukcijas dēļ.

Fenitoīns/lamivudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

monitorings.

Fenitoīns/zidovudīns

Fenitoīna AUC ↑↓

 

Valproiskābe/abakavīrs

Mijiedarbība nav pētīta.

Tā kā pieejami tikai ierobežoti

Valproiskābe/lamivudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

dati, klīniskā nozīme nav

Valproiskābe/zidovudīns

Zidovudīna AUC 80%

zināma. Jāveic zidovudīna

(250mg vai 500mg trīsreiz

 

toksicitātes pazīmju

dienā/100mg trīsreiz dienā)

(UGT inhibīcija)

monitorings (skatīt

 

 

4.8. apakšpunktu).

PRETHISTAMĪNA LĪDZEKĻI (HISTAMĪNA H2 RECEPTORU

ANTAGONISTI)

Ranitidīns/abakavīrs

Mijiedarbība nav pētīta.

Devu pielāgošana nav

Ranitidīns/lamivudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

nepieciešama.

 

Klīniski nozīmīga mijiedarbība

 

 

maz ticama. Ranitidīns tikai

 

 

daļēji tiek eliminēts ar nieru

 

 

organiskās katjonu

 

 

transportsistēmas starpniecību.

 

Ranitidīns/zidovudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

 

Cimetidīns/abakavīrs

Mijiedarbība nav pētīta.

Devu pielāgošana nav

Cimetidīns/lamivudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

nepieciešama.

 

Klīniski nozīmīga mijiedarbība

 

 

 

maz ticama. Cimetidīns tikai

 

 

 

daļēji tiek eliminēts ar nieru

 

 

 

organiskās katjonu

 

 

 

transportsistēmas starpniecību.

 

 

Cimetidīns/zidovudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

 

 

 

 

 

 

 

CITOTOKSISKI LĪDZEKĻI

 

 

 

 

Kladribīns/lamivudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Tādēļ lamivudīna lietošana

 

In vitro lamivudīns nomāc

vienlaikus ar kladribīnu nav

 

ieteicama (skatīt

 

kladribīna intracelulāro

4.4. apakšpunktu).

 

fosforilēšanos, kā rezultātā,

 

 

 

lietojot šādu kombināciju

 

 

 

klīniskos apstākļos, iespējams

 

 

 

kladribīna efektivitātes zuduma

 

 

 

risks. Arī dažas klīniskās atrades

 

 

 

liecina par iespējamu

 

 

 

mijiedarbību starp lamivudīnu

 

 

 

un kladribīnu.

 

 

OPIOĪDI

 

 

 

 

Metadons/abakavīrs

Abakavīrs: AUC ↔

 

Tā kā pieejami tikai ierobežoti

 

(40 līdz 90mg vienreiz dienā 14

Cmax ↓35%

 

dati, klīniskā nozīme nav

 

dienas/600mg vienreizēja deva,

 

 

zināma. Jāveic zidovudīna

 

pēc tam 600mg divreiz dienā 14

Metadons: CL/F ↑22%

 

toksicitātes pazīmju

 

dienas)

 

 

monitorings (skatīt

 

Metadons/lamivudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

 

4.8. apakšpunktu).

 

 

 

 

Metadona devas pielāgošana

 

Metadons/zidovudīns

Zidovudīna AUC ↑43%

(30 līdz 90mg vienreiz dienā/

Metadona AUC ↔

 

vairumam pacientu maz

 

200mg ik pēc 4 stundām)

 

 

ticama; dažkārt var būt

 

 

 

 

nepieciešama atkārtota

 

 

 

 

metadona devas titrēšana.

 

RETINOĪDI

 

 

 

 

Retinoīdu grupas savienojumi

Mijiedarbība nav pētīta.

 

Nepietiekami dati, lai sniegtu

 

(piem. izotretinoīns)/abakavīrs

 

 

ieteikumus par devu

 

 

Iespējama mijiedarbība, jo ir

 

pielāgošanu.

 

 

kopīgs eliminācijas ceļš, kurā

 

 

 

 

piedalās alkoholdehidrogenāze.

 

 

 

Retinoīdu grupas savienojumi

Mijiedarbība nav pētīta.

 

 

 

(piem. izotretinoīns)/lamivudīns

 

 

 

 

Zāļu mijiedarbības pētījumi nav

 

 

 

 

veikti.

 

 

 

 

Retinoīdu grupas savienojumi

Mijiedarbība nav pētīta.

 

 

 

(piem. izotretinoīns)/zidovudīns

 

 

 

 

URIKOZŪRISKIE LĪDZEKĻI

 

 

 

 

Probenecīds/abakavīrs

Mijiedarbība nav pētīta.

 

Tā kā pieejami tikai ierobežoti

 

Probenecīds/lamivudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

 

dati, klīniskā nozīme nav

 

Probenecīds/zidovudīns

Zidovudīna AUC ↑106%

 

zināma. Jāveic zidovudīna

 

(500mg četrreiz dienā/ 2mg/kg

 

 

toksicitātes pazīmju

 

trīsreiz dienā)

(UGT inhibīcija)

 

monitorings (skatīt

 

 

 

 

4.8. apakšpunktu).

 

DAŽĀDI

Etanols/abakavīrs

Abakavīrs: AUC 41%

Devu pielāgošana nav

(0,7 g/kg vienreizēja deva

Etanols: AUC

nepieciešama.

/600mg vienreizēja deva)

(Alkoholdehidrogenāzes

 

 

 

 

inhibīcija)

 

Etanols/lamivudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

 

Etanols/zidovudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

 

Saīsinājumi: = palielinājums; = samazinājums; = bez būtiskām izmaiņām; AUC = laukums zem koncentrācijas-laika līknes; Cmax = maksimālā novērotā koncentrācija; CL/F = šķietamais perorālais klīrenss

Ir ziņots par ribavirīna izraisītas anēmijas saasinājumu, kad zidovudīns ir daļa no shēmas HIV ārstēšanai, taču precīzs mehānisms pagaidām nav noskaidrots. Palielināta anēmijas riska dēļ nav ieteicama ribavirīna un zidovudīna vienlaicīga lietošana (skatīt 4.4. apakšpunktu). Jāapsver iespēja aizstāt zidovudīnu kombinētajā ART shēmā, ja tāda jau izveidota. Īpaši svarīgi tas varētu būt pacientiem ar zidovudīna ierosinātu anēmiju anamnēzē.

Vienlaicīga ārstēšana, jo īpaši akūta terapija, ar iespējami nefrotoksiskām vai mielosupresīvām zālēm (piemēram, sistēmiski lietotu pentamidīnu, dapsonu, pirimetamīnu, kotrimoksazolu, amfotericīnu, flucitozīnu, ganciklovīru, interferonu, vinkristīnu, vinblastīnu un doksorubicīnu) arī var palielināt zidovudīna nevēlamo blakusparādību risku (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja nepieciešama vienlaicīga terapija ar Trizivir un jebkurām no šīm zālēm, īpaši rūpīgi jākontrolē nieru funkcijas un hematoloģiskie parametri un, ja nepieciešams, jāsamazina viena vai vairāku līdzekļu deva.

Ierobežoti dati no klīniskajiem pētījumiem neliecina par būtiski palielinātu zidovudīna nevēlamo blakusparādību risku, lietojot to kopā ar kotrimoksazolu (skatīt iepriekš sniegto informāciju par mijiedarbību, lietojot lamivudīnu un kotrimoksazolu), pentamidīnu aerosola formā, pirimetamīnu un acikloviru profilaktiskās devās.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Pieņemot lēmumu par pretretrovīrusu līdzekļu lietošanu grūtniecēm HIV infekcijas ārstēšanai, kā arī lai novērstu HIV vertikālās transmisijas risku jaundzimušajam, vienmēr ir jāņem vērā dzīvnieku pētījumu dati un klīniskā pieredze ar sievietēm grūtniecības periodā. Šajā gadījumā ir pierādīts, ka zidovudīna lietošana grūtniecēm ar tai sekojošu jaundzimušo ārstēšanu samazina mātes-augļa HIV transmisijas biežumu. Nav datu par Trizivir lietošanu grūtniecības laikā. Vidējs datu daudzums par grūtniecēm, kuras kombinācijas veidā lietoja atsevišķās aktīvās vielas abakavīru, lamivudīnu un zidovudīnu, neliecina par malformatīvu toksicitāti (vairāk nekā 300 iznākumu, kad zāles lietotas pirmajā trimestrī). Liels datu daudzums par grūtniecēm, kuras lietojušas lamivudīnu vai zidovudīnu (vairāk nekā 3000 grūtniecības iznākumu, kad katras no zālēm lietotas pirmajā trimestrī, no tiem vairāk nekā 2000 gadījumos lietoti abi – gan lamivudīns, gan zidovudīns) neliecina par malformatīvu toksicitāti. Vidējs datu daudzums (vairāk nekā 600 grūtniecības iznākumu, kad zāles lietotas pirmajā trimestrī) neliecina par malformatīvu toksicitāti abakavīram. Balstoties uz iepriekšminēto vidējo datu daudzumu, malformāciju rašanās risks cilvēkiem ir maz ticams.

Trizivir aktīvās vielas var inhibēt DNS replikāciju šūnās, zidovudīns vienā pētījumā ar dzīvniekiem ir uzrādījis transplacentāru kancerogenitāti, un abakavīram ir novērota kancerogenitāte dzīvnieku modeļos (skatīt 5.3. apakšpunktu). Šo atražu klīniskā nozīme nav zināma.

Attiecībā uz pacientēm, kuras vienlaikus bijušas inficētas ar hepatītu, ārstētas ar lamivudīnu saturošām zālēm, piemēram, Trizivir, un kurām pēc tam iestājusies grūtniecība, jāņem vērā hepatīta atjaunošanās iespējamība, pārtraucot lamivudīna lietošanu.

Mitohondriju disfunkcija

In vitro un in vivo ir pierādīts, ka nukleozīdu un nukleotīdu analogi izraisa dažādas pakāpes mitohondriju bojājumus. Ir bijuši ziņojumi par mitohondriju disfunkciju HIV-negatīviem zīdaiņiem, kuri in utero un/vai postnatāli ir bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Žurkām abakavīrs un tā metabolīti izdalās pienā. Abakavīrs izdalās arī mātes pienā cilvēkiem .

Ņemot vērā datus par vairāk nekā 200 mātes/bērna pāriem, kam ārstēta HIV infekcija, lamivudīna koncentrācija serumā ar krūti barotiem zīdaiņiem, kuru mātēm ārstē HIV infekciju, ir ļoti maza (< 4% no koncentrācijas serumā mātei) un progresējoši samazinās līdz nenosakāmam līmenim, kad ar krūti barotie zīdaiņi sasniedz 24 nedēļu vecumu. Dati par abakavīra un lamivudīna drošumu, lietojot bērniem līdz trīs mēnešu vecumam, nav pieejami.

Pēc vienreizējas 200 mg zidovudīna devas lietošanas ar HIV inficētām sievietēm zidovudīna vidējā koncentrācija mātes pienā un serumā bija līdzīga.

Mātēm, kuras inficētas ar HIV, tiek ieteikts nekādā gadījumā nebarot bērnus ar krūti, lai izvairītos no

HIV transmisijas.

Fertilitāte

Pētījumos ar dzīvniekiem ne abakavīram, ne lamivudīnam, ne zidovudīnam nav konstatēta nekāda ietekme uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ir pierādīts, ka zidovudīns vīriešiem neietekmē ne spermatozoīdu skaitu, ne spermatozoīdu morfoloģiju un kustīgumu.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Apsverot pacienta spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus, jāņem vērā pacienta veselības stāvoklis un Trizivir blakusparādību profils.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Apkopojums par drošuma īpašībām

Ir ziņots par blakusparādībām, HIV slimības terapijā lietojot abakavīru, lamivudīnu un zidovudīnu gan atsevišķi, gan kombinācijā. Tā kā Trizivir satur abakavīru, lamivudīnu un zidovudīnu, var rasties blakusparādības, kas saistītas ar šiem savienojumiem.

Tabulā iekļautas blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot komponentus atsevišķi

Blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot abakavīru, lamivudīnu un zidovudīnu, ir atspoguļotas 1. tabulā. Tās ir sakārtotas pēc ķermeņa orgānu sistēmām un absolūtā biežuma. Biežums ir definēts kā ļoti bieži (> 1/10), bieži (> 1/100 līdz < 1/10), retāk (> 1/1000 līdz < 1/100), reti (> 1/10 000 līdz

< 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000). Jāievēro piesardzība, lai izslēgtu hipersensitivitātes reakcijas iespēju, ja rodas kāds no šiem simptomiem.

1. tabula

. Blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot Trizivir komponentus atsevišķi

Abakavīrs

 

Lamivudīns

Zidovudīns

 

 

 

SVARĪGI: informāciju par abakavīra hipersensitivitāti skat. turpmāk „Atsevišķu

blakusparādību apraksts” Hipersensitivitāte pret abakavīru

 

 

 

Asins un limfatiskās sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Retāk: neitropēnija, anēmija

Bieži: anēmija, neitropēnija un

 

 

(abas reizēm smagas), trombo-

leikopēnija

 

 

citopēnija

Retāk: trombocitopēnija un

 

 

Ļoti reti: izolēta eritroīdo cilm-

pancitopēnija ar kaulu smadzeņu

 

 

šūnu aplāzija

hipoplāziju

 

 

 

Reti: izolēta eritroīdo cilmšūnu

 

 

 

aplāzija

 

 

 

Ļoti reti: aplastiskā anēmija

 

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

Bieži: hipersensitivitāte

 

 

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

 

 

 

 

Bieži: anoreksija

 

Ļoti reti: laktacidoze

Reti: anoreksija, laktacidoze bez

Ļoti reti: laktacidoze

 

 

hipoksēmijas

 

 

 

 

 

 

 

Psihiskie traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reti: trauksme, depresija

 

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

Bieži: galvassāpes

 

Bieži: galvassāpes, bezmiegs

Ļoti bieži: galvassāpes

 

 

Ļoti reti: perifērā neiropātija

Bieži: reibonis

 

 

(parestēzijas)

Reti: bezmiegs, parestēzijas,

 

 

 

miegainība, garīgās darbības

 

 

 

pavājināšanās, krampji

 

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reti: kardiomiopātija

 

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

 

 

 

 

 

 

Bieži: klepus, nazālie simptomi

Retāk: elpas trūkums

 

 

 

 

Abakavīrs

Lamivudīns

Zidovudīns

 

 

 

 

 

Reti: klepus

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

 

 

 

Bieži: slikta dūša, vemšana,

Bieži: slikta dūša, vemšana,

Ļoti bieži: slikta dūša

caureja

sāpes vēderā, caureja

Bieži: vemšana, sāpes vēderā un

Reti: pankreatīts

Reti: seruma amilāzes līmeņa

caureja

 

paaugstināšanās, pankreatīts

Retāk: meteorisms

 

 

Reti: mutes gļotādas

 

 

pigmentācija, garšas traucējumi,

 

 

dispepsija, pankreatīts

 

 

 

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

Retāk: pārejoša aknu enzīmu

Bieži: paaugstināts aknu enzīmu

 

(AsAT, AlAT) līmeņa

un bilirubīna līmenis asinīs

 

paaugstināšanās

Reti: aknu patoloģijas, pie-

 

Reti: hepatīts

mēram, smaga hepatomegālija ar

 

 

steatozi

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

 

 

 

Bieži: izsitumi (bez sistē-

Bieži: izsitumi, alopēcija

Retāk: izsitumi un nieze

miskiem simptomiem)

 

Reti: nagu un ādas pigmentācija,

Ļoti reti: erythema multiforme,

 

nātrene un svīšana

Stīvensa-Džonsona sindroms un

 

 

toksiska epidermāla nekrolīze

 

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

 

 

 

 

Bieži: artralģija, muskuļu

Bieži: mialģija

 

darbības traucējumi

Retāk: miopātija

 

Reti: rabdomiolīze

 

 

 

 

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

Reti: biežāka urinācija

 

 

 

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

 

 

 

 

 

 

Reti: ginekomastija

 

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

 

Bieži: drudzis, letarģija,

Bieži: nogurums, vispārējs vā-

Bieži: vispārējs vājums

nogurums

jums, drudzis

Retāk: drudzis, ģeneralizētas

 

 

sāpes un astēnija

 

 

Reti: drebuļi, sāpes krūtīs un

 

 

gripai līdzīgi simptomi

 

 

 

Daudzas no tabulā uzskaitītajām blakusparādībām (slikta dūša, vemšana, caureja, drudzis, letarģija, izsitumi) bieži rodas pacientiem ar abakavīra hipersensitivitāti. Tādēļ pacienti ar jebkuru no šiem simptomiem rūpīgi jāizvērtē attiecībā uz hipersensitivitātes reakcijas iespēju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ļoti reti ir ziņots par erythema multiforme, Stīvensa-Džonsona sindromu vai toksisku epidermas

nekrolīzi, kuru gadījumā nevarēja pilnīgi izslēgt abakavīra hipersensitivitāti. Šādos gadījumos abakavīru saturošu zāļu lietošana jāpārtrauc pavisam.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Hipersensitivitāte pret abakavīru

Turpmāk norādītas HSR pazīmes un simptomi. Tie atklāti vai nu klīniskos pētījumos, vai pēcreģistrācijas perioda laikā. Simptomi, par kuriem ziņots vismaz 10% pacientu ar hipersensitivitātes reakciju, atzīmēti treknrakstā.

Gandrīz visiem pacientiem, kuriem rodas hipersensitivitātes reakcija, sindroma sastāvdaļa ir drudzis un/vai izsitumi (parasti makulopapulozi vai urtikāri), tomēr ir bijušas arī reakcijas bez izsitumiem vai drudža. Citi galvenie simptomi ir kuņģa-zarnu trakta, elpošanas vai vispārēji simptomi, piemēram, letarģija un savārgums.

Āda

Izsitumi (parasti makulopapulozi vai nātrene)

Kuņģa- zarnu trakts

Slikta dūša, vemšana, caureja, sāpes vēderā, čūlu veidošanās

 

mutes dobumā

Elpceļi

Apgrūtināta elpošana, klepus, kakla sāpes, pieaugušo respiratorā

 

distresa sindroms, elpošanas mazspēja

Dažādi

Drudzis, letarģija, savārgums, tūska, limfadenopātija, hipotensija,

 

konjunktivīts, anafilakse

Neiroloģija/Psihiatrija

Galvassāpes, parestēzijas

Hematoloģija

Limfopēnija

Aknas/aizkuņģa dziedzeris

Paaugstināti aknu funkcionālo testu rādītāju rezultāti, hepatīts,

 

aknu mazspēja

Skeleta-muskuļu sistēma

Mialģija, retos gadījumos miolīze, artralģija, kreatinīna fosfokināzes

 

līmeņa paaugstināšanās

Uroloģija

Paaugstināts kreatinīna līmenis, nieru mazspēja

Ja ārstēšana tiek turpināta, ar šo HSR saistītie simptomi pastiprinās un var apdraudēt dzīvību, un retos gadījumos izraisīt nāvi.

Abakavīru saturošu zāļu lietošanas atsākšana pēc abakavīra HSR izraisa simptomu drīzu atkārtošanos dažu stundu laikā. Atkārtotā epizode parasti ir smagāka par sākotnējo un var izpausties ar dzīvībai bīstamu hipotensiju un nāves iestāšanos. Līdzīgas reakcijas pēc abakavīra lietošanas atsākšanas retos gadījumos radušās arī pacientiem, kuriem pirms abakavīra lietošanas pārtraukšanas bija tikai viens no galvenajiem hipersensitivitātes simptomiem (skatīt iepriekš); un ļoti retos gadījumos tās novērotas arī pacientiem, kas atsākuši terapiju, ja iepriekš HSR simptomu nav bijis (t. i., pacientiem, kuriem iepriekš bijusi šķietami laba abakavīra panesamība).

Zidovudīna hematoloģiskās blakusparādības

Anēmija, neitropēnija un leikopēnija biežāk radās, lietojot lielas devas (1200-1500 mg/dienā), pacientiem ar HIV slimību tālākās stadijās (galvenokārt, ja pirms ārstēšanas bijusi maza kaulu smadzeņu rezerve), un sevišķi pacientiem ar CD 4+ šūnu skaitu, kas mazāks kā 100/mm3. Var būt nepieciešama devas samazināšana vai terapijas pārtraukšana (skatīt 4.4. apakšpunktu). Anēmijas dēļ var būt nepieciešamas transfūzijas.

Arī neitropēnijas biežums bija lielāks pacientiem, kuru neitrofilu skaits, hemoglobīna līmenis un vitamīna B12 līmenis serumā, uzsākot ārstēšanu ar zidovudīnu, bija zemi.

Laktacidoze

Lietojot zidovudīnu, ziņots par laktacidozes gadījumiem, kas dažreiz beigušies letāli un parasti ir saistīti ar smagu hepatomegāliju un aknu steatozi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lipoatrofija

Zidovudīna lietošana tikusi saistīta ar zemādas taukaudu daudzuma samazināšanos, kas visizteiktāk vērojama sejas, ekstremitāšu un sēžas apvidū. Pacienti, kuri lieto Trizivir, bieži jāizmeklē un jāiztaujā par lipoatrofijas pazīmēm. Ja šādas izpausmes rodas, Trizivir lietošanu nedrīkst turpināt (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Imūnsistēmas reaktivācijas gadījumā ziņots arī par autoimūniem traucējumiem (piemēram, par Greivsa slimību), taču ziņotais traucējumu parādīšanās laiks ir dažāds, un tie var rasties daudzus mēnešus pēc ārstēšanas sākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Osteonekroze

Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai kombinētas pretretrovīrusu terapijas ietekmei (CART). Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pieredze ar Trizivir pārdozēšanu ir neliela. Nav konstatēti specifiski simptomi vai pazīmes, kas rodas pēc akūtas zidovudīna vai lamivudīna pārdozēšanas, izņemot tos, kas uzskaitīti kā blakusparādības. Nav bijis letālu gadījumu, visi pacienti ir atveseļojušies. Klīniskajos pētījumos pacientiem ir lietotas vienreizējas devas līdz pat 1200 mg un dienas devas līdz pat 1800 mg abakavīra. Netika ziņots par neparedzētām blaknēm. Lielāku devu ietekme nav zināma.

Pārdozēšanas gadījumā pacients jānovēro, lai konstatētu iespējamās toksiskas iedarbības pazīmes (skatīt 4.8. apakšpunktu) un pēc nepieciešamības jānodrošina standarta balstterapija. Tā kā lamivudīns ir dializējams, pārdozēšanas gadījumā iespējams lietot ilgstošu hemodialīzi, kaut gan šādi pētījumi nav

veikti. Hemodialīzei un peritoneālajai dialīzei ir tikai neliela ietekme uz zidovudīna elimināciju, bet tās pastiprina tā glikuronētā metabolīta elimināciju. Nav zināms, vai abakavīru var izvadīt ar peritoneālās dialīzes vai hemodialīzes palīdzību.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, pretvīrusu līdzekļi HIV infekcijas ārstēšanai, kombinācijas. ATĶ kods: J05AR04.

Darbības mehānisms

Abakavīrs, lamivudīns un zidovudīns ir nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori NRTI, un tie ir spēcīgi, selektīvi HIV-1 un HIV-2 inhibitori. Visus trīs medikamentus līdz 5’- trifosfātam (TP) secīgi metabolizē intracelulārās kināzes. Lamivudīna TP, karbovīra TP (abakavīra aktīvā trifosfāta forma) un zidovudīna TP ir HIV atgriezeniskās transkriptāzes (RT) substrāti un tās konkurējošie inhibitori. Tomēr to galveno pretvīrusu aktivitāti nodrošina inkorporēšanās vīrusu DNS ķēdē monofosfāta formā, kas rezultējas ķēdes terminācijā. Abakavīra, lamivudīna un zidovudīna trifosfāti uzrāda ievērojami zemāku afinitāti pret saimnieka šūnu DNS polimerāzēm.

Lietojot lamivudīnu un citus pretretrovīrusu līdzekļus, in vitro netika novērota antagonistiska darbība (pārbaudītie līdzekļi: abakavīrs, didanozīns un nevirapīns). Lietojot zidovudīnu un citus pretretrovīrusu līdzekļus, in vitro netika novērota antagonistiska darbība (pārbaudītie līdzekļi: didanozīns un alfa-interferons). Lietojot abakavīru kombinācijās ar nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NRTI) didanozīnu, emtricitabīnu, stavudīnu vai tenofovīru, nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoru (NNRTI) nevirapīnu vai proteāzes inhibitoru (PI) amprenaviru, abakavīra pretvīrusu aktivitāte šūnu kultūrās netika antagonizēta.

In vitro rezistence

HIV-1 rezistence pret lamivudīnu ietver M184I vai, vēl biežāk, M184V aminoskābes maiņas rašanos tuvu pie vīrusa RT aktīvās puses.

In vitro ir selektēti HIV-1 izolāti, kas ir rezistenti pret abakavīru un saistīti ar specifiskām genotipiskām izmaiņām RT kodona reģionā (kodoni M184V, K65R, L74V un Y155F). Vīrusu rezistence pret abakavīru in vitro rodas relatīvi lēni, tam nepieciešamas multiplas mutācijas, lai sasniegtu klīniski nozīmīgu EC50 pārsvaru pār parasto vīrusa tipu.

In vivo rezistence (pacienti, kas iepriekš nav saņēmuši terapiju)

M184V vai M184I varianti rodas ar HIV-1 inficētiem pacientiem, kas ārstēti ar lamivudīnu saturošu pretretrovīrusu terapiju. Vairumam pacientu ar viroloģiskas terapijas neveiksmi, lietojot abakavīru saturošu shēmu pivotālā klīniskā pētījumā ar Combivir (lamivudīna un zidovudīna fiksētas devas kombināciju), novēroja vai nu ar NRTI nesaistītas pārmaiņas no sākumstāvokļa (15%) vai tikai M184V vai M184I selekciju (78%). Kopējais M184V vai M184I selekcijas biežums bija liels (85%), un L74V, K65R un Y115F selekcija netika novērota (skatīt tabulu). Tika atrastas arī timidīna analogu mutācijas (TAM), kas radās, lietojot zidovudīnu (8%).

Terapija

Abakavīrs + Combivir

 

 

 

Personu skaits

 

Viroloģiskas ārstēšanas neveiksmes

 

 

 

Genotipu skaits terapijas laikā

40 (100%)

 

 

 

K65R

 

 

 

 

L74V

 

Y115F

 

M184V/I

(85%)

TAM1

(8%)

1. Personu skaits ar 1 TAM.

TAM var tikt konstatētas, lietojot timidīna analogus kopā ar abakavīru. Vienā metaanalīzē no sešiem klīniskiem pētījumiem TAM netika atrastas, lietojot abakavīru saturošas shēmas bez zidovudīna (0/127), bet tās atrada, lietojot shēmas, kas satur abakavīru un timidīna analogu zidovudīnu (22/86, 26%). Turklāt L74V un K65R selekcija mazinājās, lietojot papildus ZDV (K65R: bez ZDV: 13/127,

10%; ar ZDV: 1/86, 1%; L74V: bez ZDV: 51/127, 40%; ar ZDV: 2/86, 2%).

In vivo rezistence (pacienti, kas iepriekš saņēmuši terapiju)

M184V vai M184I varianti rodas ar HIV-1 inficētiem pacientiem, kas ārstēti ar lamivudīnu saturošu pretretrovīrusu terapiju, un nodrošina augsta līmeņa rezistenci pret lamivudīnu. In vitro iegūtie dati vedina domāt, ka lamivudīna lietošanas turpināšana antiretrovīrusu terapijā, neskatoties uz M184V mutācijas attīstību, var nodrošināt reziduālu antiretrovīrusu aktivitāti (iespējams, novājinot vīrusus). Šī atklājuma klīniskā nozīme nav noskaidrota. Pieejamie klīniskie dati patiešām ir ļoti ierobežoti un neļauj izdarīt nekādus ticamus secinājumus par šo jautājumu. Jebkurā gadījumā priekšroka dodama NRTI, pret kuriem ir saglabāta jutība, terapijas uzsākšanai, nevis lamivudīna terapijas turpināšanai. Tāpēc, ja radusies M184V mutācija, lamivudīna terapijas turpināšana jāapsver tikai tādā gadījumā, ja nav pieejami citi aktīvi NRTI. Līdzīgi tam TAM klātbūtne izraisa rezistenci pret ZDV.

Klīniski nozīmīga jutības mazināšanās pret abakavīru novērota klīniskos izolātos, kas iegūti no pacientiem ar nekontrolētu vīrusa replikāciju, kas iepriekš ārstēti ar citiem nukleozīdu inhibitoriem un ir rezistenti pret tiem. Metaanalīzēs no pieciem klīniskiem pētījumiem, kur terapijas pastiprināšanai tika pievienots ABC, no 166 personām 123 (74%) bija M184V/I, 50 (30%) bija T215Y/F, 45 (27%) bija M41L, 30 (18%) bija K70R un 25 (15%) bija D67N. K65R neradās un L74V un Y115F bija retāk

sastopami (3%). Paredzamās genotipa vērtības loģistiskās regresijas modelēšana (kas pielāgota HIV- 1RNS [vRNS] līmenim plazmā sākumstāvoklī, CD4+ šūnu skaitam, iepriekšējo pretretrovīrusu terapiju skaitam un ilgumam) pierādīja 3 vai vairākas ar NRTI rezistenci saistītas mutācijas, kas radīja

mazinātu atbildreakciju 4. nedēļā (p=0,015) vai 4 vai vairākas mutācijas vidēji 24. nedēļā (p0,012). Turklāt 69 ievietošanas komplekss vai Q151M mutācija, ko parasti konstatē kombinācijā ar A62V,

V751, F77L un F116Y, izraisa augstu rezistenci pret abakavīru.

 

 

4. nedēļa

Reversās transkriptāzes

 

(n = 166)

mutācija sākumstāvoklī

n

Vidējā pārmaiņa

Procenti ar

 

vRNS (log10 c/ml)

<400 kopijām/ml vRNS

 

 

Nav

-0,96

40%

Tikai M184V

-0,74

64%

Jebkura viena NRTI

-0,72

65%

mutācija

 

 

 

Jebkuras divas ar NRTI

-0,82

32%

saistītas mutācijas

 

 

 

Jebkuras trīs ar NRTI

-0,30

5%

saistītas mutācijas

 

 

 

Četras vai vairākas ar

-0,07

11%

NRTI saistītas mutācijas

 

 

 

Fenotipiska rezistence un krusteniska rezistence

 

Lai rastos fenotipiska rezistence pret abakavīru, nepieciešama M184V klātbūtne kopā ar vismaz vēl vienu citu abakavīra selektētu mutāciju vai M184V klātbūtne kopā ar multiplām TAM. Fenotipiska krusteniska rezistence pret citiem NRTI ar atsevišķu M184V vai M184I mutāciju ir neliela.

Zidovudīns, didanozīns, stavudīns un tenofovīrs saglabā savu pretretrovīrusu aktivitāti pret šādiem HIV-1 variantiem. Tomēr M184V klātbūtne kopā ar K65R izraisa krusteniskās rezistences pieaugumu starp abakavīru, tenofovīru, didanozīnu un lamivudīnu, un M184V klātbūtne kopā ar L74V izraisa krusteniskās rezistences pieaugumu starp abakavīru, didanozīnu un lamivudīnu. M184V klātbūtne kopā ar Y115F izraisa krusteniskās rezistences pieaugumu starp abakavīru un lamivudīnu. Lai pareizi lietotu abakavīru, var izmantot pašlaik ieteiktos rezistences algoritmus.

Krusteniskā rezistence starp abakavīru, lamivudīnu un zidovudīnu un citu grupu pretretrovīrusu līdzekļiem, piemēram, proteāžu inhibitoriem (PI) vai ne-nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NNRTI), ir maz ticama.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Vienā randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā pieaugušajiem, kas iepriekš nebija saņēmuši terapiju, tika salīdzināta abakavīra, lamivudīna un zidovudīna kombinācija ar indinavīra, lamivudīna un zidovudīna kombināciju. Sakarā ar augsto priekšlaicīgas pārtraukšanas īpatsvaru (līdz 48. nedēļai randomizēto terapiju pārtrauca 42% pacientu) nav iespējams sniegt noteiktus secinājumus par šo terapijas shēmu ekvivalenci 48. nedēļā. Kaut arī abakavīru un indinavīru saturošajām shēmām bija līdzīgs antivīrusu efekts attiecībā uz pacientu īpatsvaru ar nenosakāmu

vīrusu slodzi (400 kopijām/ml; ņemot vērā datus par visiem attiecīgās grupas pacientiem (ITT) abakavīra un indinavīra kombinācijām bija attiecīgi 47% pret 49%, ņemot vērā tikai pacientus, kas sekmīgi pabeidza pētījumu (treated analysis (AT)) attiecīgi 86% pret 94%), indinavīra kombinācijas rezultāti bija labāki, īpaši attiecībā uz pacientiem ar augstu vīrusu slodzi (sākotnēji

>100000 kopijām/ml: ITT abakavīram un indinavīram attiecīgi 46% pret 55%, AT attiecīgi 84% pret

93%).

ACTG5095 bija randomizēts (1:1:1), dubultakls, placebo kontrolēts pētījums, kas tika veikts ar 1147 ar HIV-1 inficētiem un pretretrovīrusu terapiju iepriekš neārstētiem pieaugušajiem, salīdzinot

3 ārstēšanas shēmas: zidovudīns (ZDV), lamivudīns (3TC), abakavīrs (ABC), efavirenzs (EFV), salīdzinot ar ZDV/3TC/EFV un ar ZDV/3TC/ABC. Vidēji pēc 32 nedēļu ilgas novērošanas trīskārša terapija ar trīs nukleozīdiem ZDV/3TC/ABC izrādījās viroloģiski sliktāka, salīdzinot ar divām pārējām grupām. Neatkarīgi no sākotnējās vīrusu slodzes (< vai > 100000 kopijas/ml) 26% pacientu ZDV/3TC/ABC grupā, 16% ZDV/3TC/EFV grupā un 13% 4 zāļu grupā terapija tika novērtēta kā viroloģiska neveiksme (HIV RNS >200 kopijas/ml). Pēc 48 nedēļām pacientu daudzums ar HIV RNS < 50 kopijas/ml bija 63%, 80% un 86% attiecīgi ZDV/3TC/ABC, ZDV/3TC/EFV un ZDV/3TC/ABC/EFV grupās. Pētījumā Data Safety Monitoring Board šai laikā tika pārtraukta ZDV/3TC/ABC grupas ārstēšana, jo bija lielāks daudzums pacientu ar viroloģisku neveiksmi.

Atlikušās grupas turpināja pētījumu aklā veidā. Pēc vidēji 144 nedēļu ilgas novērošanas 25% pacientiem ZDV/3TC/ABC/EFV grupā un 26% ZDV/3TC/EFV grupā terapija tika novērtēta kā viroloģiska neveiksme. Nebija nozīmīgas atšķirības pirmās viroloģiskās neveiksmes rašanās ātrumā (p = 0,73, log-rank tests) starp 2 grupām. Šai pētījumā ABC pievienošana ZDV/3TC/EFV efektivitāti nozīmīgi neuzlaboja.

 

 

ZDV/3TC/ABC

ZDV/3TC/EFV

ZDV/3TC/ABC/EFV

Viroloģiska neveiksme

32 nedēļas

26%

16%

13%

(HIV RNS

-

26%

25%

> 200 kopijas/ml)

nedēļas

 

 

 

Viroloģiska veiksme

 

63%

80%

86%

(48 nedēļas HIV RNS

 

 

 

 

< 50 kopijas/ml)

 

 

 

 

Pašlaik noritošā nelielā atklātā pētījumā, ar abakavīra, lamivudīna, zidovudīna un efavirenza kombināciju ārstējot pacientus, kas iepriekš nav saņēmuši antiretrovirālu terapiju, pacientu īpatsvars ar nenosakāmu vīrusu slodzi (< 400 kopijas/ml) bija apmēram 90%, tai skaitā 80% ar <50 kopijām/ml pēc 24 terapijas nedēļām.

Pašlaik nav datu par Trizivir lietošanu pacientiem, kas iepriekš saņēmuši masīvu terapiju, pacientiem, kam cita terapija izrādījusies neveiksmīga, vai pacientiem ar tālu progresējušu slimību (CD4 šūnas

< 50 šūnas/mm3).

Šo nukleozīdu kombinācijas terapeitiskā efekta pakāpe pacientiem, kas iepriekš saņēmuši masīvu terapiju, būs atkarīga no iepriekšējās ārstēšanas veida un ilguma, kas var būt izraisījusi HIV-1 variantu veidošanos ar krustenisko rezistenci pret abakavīru, lamivudīnu vai zidovudīnu.

Šobrīd nav pietiekami daudz datu par Trizivir efektivitāti un drošumu, lietojot vienlaicīgi ar ne- nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem NNRTI vai proteāzes inhibitoriem PI.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Abakavīrs, lamivudīns un zidovudīns pēc perorālas ievades strauji un labi uzsūcas no gastrointestinālā trakta. Perorāli lietota abakavīra, lamivudīna un zidovudīna absolūtā biopieejamība pieaugušajiem ir attiecīgi apmēram 83%, 80-85% un 60-70%.

Farmakokinētiskā pētījumā ar HIV-1 inficētiem pacientiem plato fāzes farmakokinētiskie rādītāji abakavīram, lamivudīnam un zidovudīnam bija līdzīgi, ja tika ievadīts Trizivir vai kombinētās lamivudīna/ zidovudīna tabletes un abakavīra kombinācija, tāpat līdzīgus datus ieguva bioekvivalences pētījumā ar Trizivir veseliem brīvprātīgajiem.

Bioekvivalences pētījums salīdzināja Trizivir ar vienlaicīgi ieņemtām 300 mg abakavīra, 150 mg lamivudīna un 300 mg zidovudīna tabletēm. Tika pētīta arī ēdiena ietekme uz uzsūkšanās ātrumu un pakāpi. Pierādīja, ka Trizivir ir bioekvivalents atsevišķi lietotām 300 mg abakavīra, 150 mg lamivudīna un 300 mg zidovudīna tabletēm attiecībā uz AUC0-∞ un Cmax. Ēdiens samazināja Trizivir uzsūkšanās ātrumu (neliela Cmax. samazināšanās (vidēji 18 – 32%) un tmax pieaugums (apmēram

1 stunda)), bet neietekmēja uzsūkšanās apjomu (AUC0-∞). Šīs izmaiņas netiek uzskatītas par klīniski nozīmīgām, un Trizivir lietošanā nav nekādu ierobežojumu attiecībā uz ēšanu.

Terapeitiskās devās (viena Trizivir tablete divas reizes dienā) pacientiem abakavīra, lamivudīna un zidovudīna plato fāzes vidējais (CV) Cmax plazmā ir attiecīgi 3,49 μg/ml (45%), 1,33 μg/ml (33%) un 1,56 μg/ml (83%). Atbilstošā Cmin vērtība abakavīram nebija nosakāma, lamivudīnam ir 0,14 μg/ml (70%) un zidovudīnam 0,01 μg/ml (64%). Vidējie (CV) AUC abakavīram, lamivudīnam un zidovudīnam 12 stundu dozēšanas intervālā ir attiecīgi 6,39 μg.h/ml (31%), 5,73 μg.h/ml (31%) un 1,50 μg.h/ml (47%).

Lietojot kopā ar lamivudīnu, tika novērota neliela (28%) Cmax paaugstināšanās zidovudīnam, tomēr kopējā ekspozīcija (AUC) netika būtiski ietekmēta. Zidovudīnam nav ietekmes uz lamivudīna farmakokinētiku. Ir novērota abakavīra ietekme uz zidovudīnu (Cmax samazināšanās par 20%) un lamivudīnu (Cmax samazināšanās par 35%).

Izkliede

Intravenozie abakavīra, lamivudīna un zidovudīna pētījumi uzrādīja, ka vidējais šķietamais izkliedes tilpums ir attiecīgi 0,8, 1,3 un 1,6 l/kg. Lamivudīns virs terapeitiskajām devām demonstrē lineāru farmakokinētiku un uzrāda ierobežotu saistīšanos ar galveno plazmas olbaltumu – albumīnu (< 36% seruma albumīna in vitro pētījumos). Zidovudīna saistīšanās ar plazmas olbaltumiem ir 34% līdz 38%. Pētot saistīšanos ar plazmas proteīniem in vitro atklāts, ka abakavīrs terapeitiskās koncentrācijās ar

cilvēka plazmas olbaltumvielām saistās maz vai mēreni ( 49%). Tas norāda, ka ir maz ticama mijiedarbība ar citiem medikamentiem, kas norit ar saistīšanos ar plazmas olbaltumvielām.

Medikamentu mijiedarbība, kas iesaista piesaistīšanās vietas maiņu, Trizivir nav paredzama.

Dati liecina, ka abakavīrs, lamivudīns un zidovudīns penetrē centrālajā nervu sistēmā (CNS) un sasniedz cerebrospinālo šķidrumu (CSF). Vidējie CSF/seruma lamivudīna un zidovudīna koncentrāciju rādītāji 2-4 stundas pēc perorālas ievades bija attiecīgi apmēram 0,12 un 0,5. Patiesais lamivudīna penetrācijas CNS apjoms un tā saistība ar klīnisko efektivitāti nav zināmi.

Abakavīra pētījumi ir rāda, ka CSF/ plazmas AUC attiecība ir no 30 līdz 44%. Novērotās maksimālās

koncentrācijas vērtības ir 9 reizes lielākas nekā IC50 abakavīram 0,08 g/ml vai 0,26 M, lietojot abakavīru pa 600 mg divas reizes dienā.

Biotransformācija

Lamivudīna metabolisms ir tā eliminācijas nelielākā daļa. Lamivudīns tiek izvadīts galvenokārt neizmainīta lamivudīna renālās ekskrēcijas ceļā. Lamivudīna metaboliskas mijiedarbības iespēja ar citiem medikamentiem ir zema sakarā ar tā nelielo aknu metabolismu (5 - 10%) un mazo saistīšanos ar plazmas olbaltumiem.

Zidovudīna 5’-glikuronāts ir galvenais metabolīts plazmā un urīnā, veidojot aptuveni 50 – 80% no ievadītās devas, ko eliminē renālās ekskrēcijas ceļā. Pēc intravenozas ievades ir atklāts zidovudīna metabolīts 3’-amino-3’-dezoksitimidīns (AMT).

Primārais abakavīra metabolisms notiek aknās, aptuveni 2% ievadītās devas izdalās caur nierēm neizmainītā veidā. Primārais metabolisma ceļš cilvēka organismā ir alkohola dehidrogenāze un glikuronēšana, radot 5-karboksilskābi un 5-glikuronīdu, kas veido aptuveni 66% no ar urīnu izvadītās devas.

Eliminācija

Novērotais lamivudīna eliminācijas pusperiods ir 5–7 stundas. Vidējais sistēmiskais lamivudīna klīrenss ir aptuveni 0,32 l/h/kg, galvenokārt renālais klīrenss (> 70%) caur organisko katjonu transporta sistēmu. Pētījumi par pacientiem ar nieru funkciju traucējumiem rāda, ka renāla disfunkcija ietekmē lamivudīna elimināciju. Devas samazināšana ir nepieciešama pacientiem ar kreatinīna

klīrensu ≤ 50 ml/min (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pētījumos ar intravenozo zidovudīnu vidējais eliminācijas pusperiods plazmā bija 1,1 stunda un vidējais sistēmiskais klīrenss – 1,6 l/h/kg. Uzskata, ka zidovudīna renālais klīrenss ir 0,34 l/h/kg, kas norāda uz glomerulāro filtrāciju un aktīvo tubulāro sekrēciju nierēs. Zidovudīna koncentrācijas ir paaugstinātas pacientiem ar progresējušu nieru mazspēju.

Abakavīra vidējais eliminācijas pusperiods ir apmēram 1,5 stundas. Pēc multiplām perorālā abakavīra

devām pa 300 mg divas reizes dienā nerodas nozīmīga abakavīra akumulācija. Abakavīra eliminācija notiek ar aknu metabolisma palīdzību un sekojošu metabolītu ekskrēciju galvenokārt urīnā. Metabolīti un neizmainītais abakavīrs urīnā veido aptuveni 83% no ievadītās abakavīra devas, atlikumu izvada ar fēcēm.

Īpašas pacientu grupas

Aknu funkciju traucējumi

Farmakokinētiskie dati ir iegūti par abakavīru, zidovudīnu un lamivudīnu atsevišķi. Ierobežotie dati par pacientiem ar cirozi norāda, ka samazinātās glikuronēšanas dēļ pacientiem ar aknu bojājumiem ir iespējama zidovudīna uzkrāšanās. Dati par pacientiem ar mērenu līdz smagu aknu bojājumu norāda, ka aknu disfunkcija lamivudīna farmakokinētiku nozīmīgi neietekmē.

Abakavīrs primāri metabolizējas aknās. Ir pētīta abakavīra farmakokinētika pacientiem ar viegliem aknu bojājumiem (Child-Pugh rādītājs 5-6), kuri saņēma vienu 600 mg abakavīra devu; vidējā (diapazons) AUC vērtība bija 24,1 (10,4 līdz 54,8) μg.h/ml. Rezultāti rāda, ka abakavīra AUC vidēji (90%CI) bija 1,89 reizes lielāks [1,32; 2,70] un eliminācijas pusperiods 1,58 reizes ilgāks [1,22; 2,04]. Tomēr nav iespējams sniegt galīgās rekomendācijas par devas samazināšanu pacientiem ar viegliem aknu bojājumiem, jo abakavīra ekspozīcija šajā pacientu populācijā ir ļoti variabla. Pamatojoties uz datiem, kas iegūti par abakavīru, Trizivir nav ieteicams lietot pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem.

Nieru funkciju traucējumi

Novērotais lamivudīna eliminācijas pusperiods ir 5 līdz 7 stundas. Vidējais sistēmiskais lamivudīna klīrenss ir aptuveni 0,32 l/h/kg, galvenokārt renālais klīrenss (> 70%) caur organisko katjonu sistēmu. Pētījumi par pacientiem ar nieru funkciju traucējumiem rāda, ka renāla disfunkcija ietekmē lamivudīna elimināciju.

Pētījumos ar intravenozo zidovudīnu vidējais eliminācijas pusperiods plazmā bija 1,1 stunda un vidējais sistēmiskais klīrenss – 1,6 l/h/kg. Uzskata, ka zidovudīna renālais klīrenss ir 0,34 l/h/kg, kas norāda uz glomerulāro filtrāciju un aktīvo tubulāro sekrēciju nierēs. Zidovudīna koncentrācijas ir paaugstinātas pacientiem ar progresējušu nieru mazspēju.

Primārais abakavīra metabolisms notiek aknās, aptuveni 2% izdalās ar urīnu neizmainītā veidā. Abakavīra farmakokinētika pacientiem ar nieru slimībām terminālā stadijā ir līdzīga kā pacientiem ar normālām nieru funkcijām, tādēļ pacientiem ar nieru funkciju traucējumiem nav nepieciešams mainīt devu.

Tā kā var būt nepieciešama lamivudīna un zidovudīna devu pielāgošana, pacientiem ar samazinātu nieru funkciju (kreatinīna klīrenss ≤ 50 ml/min) tiek ieteikts lietot atsevišķus abakavīra, lamivudīna un zidovudīna preparātus. Trizivir ir kontrindicēts pacientiem ar nieru slimībām terminālā stadijā (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Farmakokinētikas dati par pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem, nav pieejami.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Nav pieejami dati par abakavīra, lamivudīna un zidovudīna kombinācijas lietošanu dzīvniekiem. Klīniski svarīgie šo trīs medikamentu kombinācijas toksiskie efekti ir anēmija, neitropēnija un leikopēnija.

Mutagenitāte un kancerogenitāte

Ne abakavīrs, ne lamivudīns, ne zidovudīns, pētot baktērijas, nav bijuši mutagēni, bet, tāpat kā citi nukleozīdu analogi, veicot in vitro pētījumus ar zīdītāju šūnām, piemēram, peļu limfomas pētījumā, tie inhibē DNS replikāciju šūnās.

Lamivudīns nav uzrādījis nekādu genotoksisku iedarbību in vivo pētījumos ar devām, kas izraisīja plazmas koncentrāciju kāpumu 40-50 reižu virs klīniskajiem plazmas līmeņiem. Zidovudīns uzrādīja klastogēnu efektu mikrokodolu pētījumā ar atkārtotām perorālām devām pelēm un žurkām. AIDS pacientiem, kas saņem zidovudīnu, ir novērots arī augstāks hromosomu bojājumu skaits perifēro asiņu limfocītos.

Pilotpētījumā ir konstatēts, ka zidovudīns ir inkorporēts leikocītu nukleārajā DNS pieaugušajiem, ieskaitot grūtnieces, kas lieto zidovudīnu HIV-1 infekcijas ārstēšanai vai vīrusu transmisijas profilaksei no mātes uz bērnu. Zidovudīns bija inkorporēts arī nabas saites asiņu leikocītu DNS zīdaiņiem, kas dzimuši ar zidovudīnu ārstētām mātēm. Transplacentārā genotoksicitātes pētījumā pērtiķiem tika salīdzināts zidovudīns viens pats un zidovudīna kombinācija ar lamivudīnu ekspozīcijās, kas ekvivalentas cilvēkam sasniedzamajām. Pētījumā tika konstatēts, ka augļiem, kas in utero tika pakļauti kombinācijas ietekmei, bija augstāks nukleozīdu analogu DNS inkorporācijas līmenis multiplos augļa orgānos un telomēra bija vairāk saīsinājusies nekā augļiem, kas bija pakļauti tikai zidovudīna ietekmei. Šo atklājumu klīniskā nozīmība nav zināma.

Abakavīram ir neliels hromosomu bojājuma izraisīšanas potenciāls gan in vitro, gan in vivo pie augstām pētījuma koncentrācijām, tādēļ jebkāds iespējamais risks cilvēkiem jāizvērtē attiecībā pret potenciālo ieguvumu no terapijas.

Abakavīra, lamivudīna un zidovudīna kombinācijas kancerogēnais potenciāls nav pētīts. Ilgstošos perorālos kancerogenitātes pētījumos ar žurkām un pelēm lamivudīns neuzrādīja nekādu kancerogēno potenciālu. Orālajos zidovudīna kancerogenitātes pētījumos ar žurkām un pelēm novēroja vēlīnus vaginālā epitēlija audzējus. Sekojošs intravagināls kancerogenitātes pētījums apstiprināja hipotēzi, ka vaginālo tumoru cēlonis bija ilgstoša grauzēju vaginālā epitēlija ekspozīcija ar augstām nemetabolizēta zidovudīna koncentrācijām urīnā. Nav atklāti nekādi citi ar zidovudīnu saistīti audzēji nevienam no dzimumiem nevienai sugai.

Papildus tika veikti divi transplacentārās kancerogenitātes pētījumi ar pelēm. Vienā pētījumā, ko veica ASV Nacionālais Vēža institūts, zidovudīnu lietoja maksimālajās panesamajās devās grūsnām peļu mātītēm no 12 līdz 18 grūtniecības dienai. Vienu gadu pēc dzimšanas bija palielināts audzēju sastopamības biežums plaušās, aknās un mātīšu reproduktīvajā sistēmā pēctečiem, ko pakļāva visaugstākajām devām (420 mg/kg ķermeņa masas).

Otrajā pētījumā peles tika pakļautas zidovudīna devām līdz 40 mg/kg 24 mēnešus, ekspozīcijai sākoties prenatāli 10. grūtniecības dienā. Ar terapiju saistītās atradnes bija vēlīni vaginālā epitēlija audzēji, kuri parādījās līdzīgā laikā un ar līdzīgu sastopamības biežumu kā standarta orālajā kancerogenitātes pētījumā. Otrais pētījums tādējādi nesniedza pierādījumus, ka zidovudīns darbotos kā transplacentārs kancerogēns.

Secināts, ka, tā kā dati par audzēju biežuma palielināšanos pirmajā transplacentārās kancerogenitātes pētījumā norāda uz hipotētisku risku, tas jāizsver attiecībā uz pierādīto terapeitisko ieguvumu. Perorāli lietota abakavīra kancerogenitātes pētījumos ar pelēm un žurkām atklāja ļaundabīgu un labdabīgu audzēju sastopamības palielināšanos. Abām sugām ļaundabīgie audzēji radās priekšādiņas dziedzeros tēviņiem un klitora dziedzeros mātītēm, bet žurkām arī vairogdziedzerī tēviņiem un aknās, urīnpūslī, limfmezglos un zemādas audos mātītēm.

Lielākā daļa šo audzēju radās pie augstākās abakavīra devas – 330 mg/kg/dienā pelēm un

600 mg/kg/dienā žurkām. Izņēmums bija audzējs priekšādiņas dziedzeros, kas pelēm radās pie devas 110 mg/kg/dienā. Sistēmiskā koncentrācija, pie kuras neizpaudās šie efekti, pelēm un žurkām bija attiecīgi 3 un 7 reizes lielāka nekā sistēmiskā koncentrācija cilvēkiem terapijas laikā.

Kaut arī šo atražu klīniskā nozīme nav zināma, šie dati liecina, ka iespējamais klīniskais ieguvums ir būtiskāks nekā kancerogenitātes risks cilvēkiem.

Atkārtotu devu toksicitāte

Toksikoloģijas pētījumos abakavīra terapija palielināja aknu svaru žurkām un pērtiķiem. Šīs atradnes klīniskā nozīmība nav zināma. Klīniskos pētījumos nav atrasti pierādījumi, ka abakavīrs būtu hepatotoksisks. Bez tam cilvēkiem nav novērota abakavīra metabolisma autoindukcija vai citu aknās metabolizētu medikamentu metabolisma indukcija.

Pēc 2 gadus ilgas abakavīra lietošanas pelēm un žurkām tika novērota neliela miokarda deģenerācija. Sistēmiskās koncentrācijas bija 7 līdz 24 reizes lielākas nekā sagaidāmā sistēmiskā koncentrācija cilvēkiem. Šīs atradnes klīniskā nozīmība nav noteikta.

Reproduktīvā toksikoloģija

Pētījumos ar dzīvniekiem lamivudīns nav uzrādījis teratogēnu iedarbību, bet ir norādījumi, ka lamivudīns palielina embriju nāves biežumu agrīnās attīstības stadijās trušiem pie relatīvi zemas sistēmiskās ekspozīcijas, salīdzinot ar to, kas tiek sasniegta cilvēkiem. Līdzīgu efektu nenovēro žurkām pat pie ļoti lielas sistēmiskās ekspozīcijas.

Zidovudīnam ir līdzīgs efekts attiecībā uz abām sugām, taču tikai pie ļoti lielas sistēmiskās ekspozīcijas. Dodot žurku mātītēm toksiskas zidovudīna devas augļa organoģenēzes laikā, novēroja palielinātu anomāliju daudzumu, taču, lietojot mazākas devas, augļa patoloģijas nenovēroja.

Abakavīrs uzrādīja toksisku ietekmi uz attīstošos embriju un augli žurkām, bet trušiem tā netika novērota. Tika konstatēts samazināts augļa svars, augļa tūska, skeleta variāciju/ malformāciju palielināšanās, agrīna intrauterīna nāve un nedzīvi dzimušo skaita palielināšanās. Nav iespējams veikt secinājumus attiecībā uz abakavīra teratogēno potenciālu sakarā ar tā embrio-fetālo toksiskumu.

Auglības pētījumā ar žurkām tika atklāts, ka abakavīrs neietekmē tēviņu vai mātīšu auglību. Līdzīgi ne lamivudīnam, ne zidovudīnam nebija nekāda efekta uz auglību. Nav konstatēts, ka zidovudīnam būtu ietekme uz spermatozoīdu skaitu, spermas morfoloģiju un kustīgumu vīriešiem.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols: mikrokristāliskā celuloze, nātrija cietes glikolāts (A tips), magnija stearāts.

Tabletes apvalks:

zaļā krāsviela Opadry Green 03B11434, kas satur hipromelozi, titāna dioksīdu, polietilēnglikolu, indigo karmīna alumīnija krāsvielu, dzelteno dzelzs oksīdu.

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Trizivir tabletes ir pieejamas necaurspīdīgā baltā PHTFE/PVH-Al blisteriepakojumā vai bērniem neatveramā PVH/PHTFE/PVH-Al/papīra folijas blisteriepakojumā, kas satur 60 tabletes, vai bērniem neatveramās ABPE pudelītēs, kas satur 60 tabletes.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/00/156/002 - necaurspīdīgs balts PHTFE/PVH-Al blisteriepakojums (60 tabletes) EU/1/00/156/003 - Pudelīte (60 tabletes)

EU/1/00/156/004 - bērniem neatverams PVH/PHTFE/PVH-Al/papīra folijas blisteriepakojums (60 tabletes)

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2001. 2. janvāris.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2011. 2. janvāris.

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas