Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zykadia (ceritinib) – Zāļu apraksts - L01XE

Updated on site: 11-Oct-2017

Zāļu nosaukumsZykadia
ATĶ kodsL01XE
Vielaceritinib
RažotājsNovartis Europharm Ltd

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Zykadia 150 mg cietās kapsulas

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur 150 mg ceritiniba (ceritinibum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula.

Kapsula ar baltu necaurspīdīgu korpusu un zilu necaurspīdīgu vāciņu. Uz vāciņa uzdruka “LDK 150MG”, uz korpusa uzdruka “NVR”. Kapsulā balts vai gandrīz balts pulveris.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Zykadia ir paredzēts ar krizotinibu iepriekš ārstēta, anaplastiskās limfomas kināzes (ALK)-pozitīva, progresējoša nesīkšūnu plaušu vēža (NSŠPV) ārstēšanai pieaugušiem pacientiem.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar Zykadia jāuzsāk un jāuzrauga ārstam, kuram ir pieredze pretvēža līdzekļu lietošanā.

ALK testēšana

Lai atlasītu pacientus ar ALK-pozitīvu NSŠPV, ir nepieciešama precīza un apstiprināta ALK noteikšanas metode (skatīt 5.1. apakšpunktu).

ALK-pozitīvais NSŠPV statuss jānosaka pirms Zykadia terapijas uzsākšanas. ALK-pozitīvā NSŠPV statusa noteikšana jāveic laboratorijās, kurām ir pierādīta pieredze šīs specifiskās tehnoloģijas izmantošanā.

Devas

Zykadia ieteicamā deva ir 750 mg iekšķīgi vienu reizi dienā, katru dienu vienā un tajā pašā laikā.

Maksimālā ieteicamā dienas deva ir 750 mg. Ārstēšana jāturpina tik ilgi, kamēr tiek novērots klīnisks ieguvums.

Ja deva ir izlaista, pacientam tā jālieto, ja vien nākošā deva nav tuvāko 12 stundu laikā.

Zykadia lietošana jāpārtrauc pacientiem, kuri nepanes 300 mg dienas devu.

Devas pielāgošana nevēlamo blakusparādību dēļ

Individuālā drošuma un zāļu panesamības apsvērumu dēļ var būt uz laiku jāpārtrauc Zykadia lietošana un/vai jāsamazina tā deva. Ja kādas nevēlamas zāļu izraisītas blakusparādības (NBP) dēļ jāsamazina dienas deva, tas jādara ar 150 mg lielu soli. Jāapsver NBP agrīna atklāšana un novēršana, izmantojot uzturošas aprūpes standartpasākumus.

Vismaz viena devas pielāgošana nevēlamo blakusparādību dēļ bija nepieciešama 54% pacientu, kuri uzsāka ārstēšanu ar ieteicamo 750 mg devu. Mediānais laiks līdz pirmajai devas pielāgošanai bija aptuveni 7 nedēļas.

1. tabulā ir apkopoti ieteikumi par Zykadia lietošanas īslaicīgu pārtraukšanu, devas samazināšanu vai pilnīgu lietošanas pārtraukšanu atsevišķu NBP kontrolei.

1. tabula. Zykadia devas pielāgošana un ieteikumi par NBP kontroli

Kritēriji

Zykadia lietošana

 

 

Alanīna aminotransferāzes (AlAT) vai

Zykadia lietošana jāpārtrauc, līdz atjaunojas

aspartāta aminotransferāzes (AsAT) līmenis

sākotnējais alanīna aminotransferāzes, aspartāta

ir >5 reizes augstāks par normas augšējo

aminotransferāzes vai kopējā bilirubīna līmenis, vai to

robežu (NAR), un kopējais bilirubīna līmenis

līmenis ir ≤3 reizes augstāks par NAR. Pēc tam

ir ≤2 reizes augstāks par NAR

lietošana jāatsāk, izmantojot par vienu soli mazāku

 

devu

AlAT vai AsAT līmenis ir >3 reizes augstāks

Zykadia lietošana pilnībā jāpārtrauc

par NAR, un kopējā bilirubīna līmenis

 

vienlaikus ir >2 reizes augstāks par NAR (ja

 

nav holestāzes vai hemolīzes)

 

Ārstēšanas izraisīts jebkuras smaguma

Zykadia lietošana pilnībā jāpārtrauc

pakāpes pneimonīts

 

Vismaz divās dažādos laikos pierakstītās

Zykadia lietošana jāatliek, līdz atjaunojas sākotnējais

elektrokardiogrammās (EKG) pēc

QTc vai tas ir ≤480 msek, jāpārbauda un, ja

sirdsdarbības ātruma koriģētais QT intervāls

nepieciešams, jākoriģē elektrolītu līmenis. Pēc tam

(QTc) ir >500 msek

lietošana jāatsāk, lietojot par vienu soli mazāku devu

QTc ir >500 msek vai par >60 msek atšķiras

Zykadia lietošana pilnībā jāpārtrauc

no sākotnējā kopā ar torsades de pointes,

 

polimorfu ventrikulāru tahikardiju vai

 

nopietnas aritmijas pazīmēm vai simptomiem

 

Bradikardijaa (simptomātiska, var būt gan

Zykadia lietošana uz laiku jāpārtrauc, līdz bradikardija

smaga, gan klīniski nozīmīga, indicēta

samazinās līdz asimptomātiskai (≤1 pakāpei) vai

medicīniska palīdzība)

sirdsdarbības ātrums palielinās līdz vismaz

 

 

60 sitieniem minūtē (bpm).

 

 

Jāvērtē vienlaicīgi lietotās zāles, par kurām zināms, ka

 

 

tās izraisa bradikardiju, kā arī prethipertensijas

 

 

līdzekļi.

 

 

Ja ir identificētas vienlaicīgi lietotas bradikardiju

 

 

veicinošas zāles, un to lietošana ir pārtraukta vai

 

 

pielāgota, pēc tam, kad bradikardija ir samazinājusies

 

 

līdz asimptomātiskai, vai sirdsdarbības ātrums ir

 

 

palielinājies līdz vismaz 60 bpm, jāatsāk iepriekšējās

 

 

Zykadia devas lietošana.

 

 

Ja nav identificētas vienlaicīgi lietotas bradikardiju

 

 

veicinošas zāles vai to lietošana nav pārtraukta vai

 

 

pielāgota, pēc tam, kad bradikardija ir samazinājusies

 

 

līdz asimptomātiskai, vai sirdsdarbības ātrums ir

 

 

palielinājies līdz vismaz 60 bpm, jāatsāk iepriekšējās

 

 

Zykadia devas lietošana, izmantojot par vienu soli

 

 

mazāku devu

Bradikardijaa (dzīvībai bīstamas sekas,

Ja nav identificētas vienlaicīgi lietotas bradikardiju

indicēta neatliekama iejaukšanās)

veicinošas zāles, Zykadia lietošana pilnībā jāpārtrauc.

 

 

Ja ir identificētas vienlaicīgi lietotas bradikardiju

 

 

veicinošas zāles, un to lietošana ir pārtraukta vai

 

 

pielāgota, pēc tam, kad bradikardija ir samazinājusies

 

 

līdz asimptomātiskai, vai sirdsdarbības ātrums ir

 

 

palielinājies līdz vismaz 60 bpm, Zykadia lietošana

 

 

jāatsāk, izmantojot par diviem soļiem mazāku devu un

 

 

pacientu bieži kontrolējotb

Smaga (3. pakāpes) vai nepanesama slikta

Zykadia lietošana uz laiku jāpārtrauc, līdz stāvoklis

dūša, vemšana vai caureja, lai gan tiek

uzlabojas. Pēc tam Zykadia lietošana jāatsāk,

izmantota optimāla terapijas shēma vemšanas

izmantojot par vienu soli mazāku devu.

vai caurejas novēršanai

 

Pastāvīga hiperglikēmija >250 mg/dl, lai gan

Zykadia lietošana uz laiku jāpārtrauc, līdz

tiek izmantota optimāla hipoglikemizējošas

hiperglikēmija tiek pietiekami kontrolēta. Pēc tam

terapijas shēma

Zykadia lietošana jāatsāk, izmantojot par vienu soli

 

 

mazāku devu.

 

 

Ja ar optimālas farmakoterapijas palīdzību nav

 

 

iespējams sasniegt pietiekamu glikozes līmeņa

 

 

kontroli, Zykadia lietošana pilnībā jāpārtrauc

Lipāzes vai amilāzes līmenis paaugstinājies

Zykadia lietošana uz laiku jāpārtrauc, līdz lipāzes vai

līdz ≥ 3. pakāpei

amilāzes līmenis atjaunojas līdz ≤1 pakāpei.

a

Sirdsdarbība lēnāka par 60 sitieniem minūtē (bpm).

 

b

Recidīva gadījumā Zykadia lietošana pilnībā jāpārtrauc.

 

Ārstēšanās ar Zykadia laikā jāizvairās no spēcīgu CYP3A inhibitoru vienlaicīgas lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja nevar izvairīties no vienlaicīgas spēcīgu CYP3A inhibitora lietošanas, jāsamazina deva par apmēram vienu trešdaļu (deva nav klīniski pārbaudīta), ko noapaļo līdz tuvākajam 150 mg devas stiprumam. Drošuma dēļ pacienti rūpīgi jānovēro.

Ja ir nepieciešama ilgtermiņa vienlaicīga ārstēšana ar spēcīgu CYP3A inhibitoru, un pacients labi panes samazināto devu, to var atkal palielināt, drošuma dēļ rūpīgi novērojot, lai izvairītos no iespējamas nepietiekamas ārstēšanas.

Pēc spēcīga CYP3A inhibitora lietošanas pārtraukšanas jāatgriežas pie devas, kas tika lietota pirms spēcīga CYP3A inhibitora lietošanas uzsākšanas.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Īpašs farmakokinētikas pētījums pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav veikts. Tomēr saskaņā ar pieejamajiem datiem ceritiniba eliminācija caur nierēm ir maznozīmīga. Tādēļ pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Piesardzība jāievēro attiecībā uz pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, jo nav pieredzes par ceritiniba lietošanu šajā populācijā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Īpašs farmakokinētikas pētījums pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav veikts. Pamatojoties uz pieejamajiem datiem, ceritiniba eliminācija galvenokārt notiek caur aknām. Devu pielāgošana pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem nav nepieciešama. Pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem ceritiniba lietošana nav ieteicama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki (65 gadus veci un vecāki) pacienti

Ierobežotie dati par ceritiniba drošumu un efektivitāti 65 gadus veciem un vecākiem pacientiem neliecina, ka gados vecākiem pacientiem būtu jāpielāgo zāļu deva (skatīt 5.2. apakšpunktu). Dati par pacientiem, kuri vecāki par 85 gadiem, nav pieejami.

Pediatriskā populācija

Drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadu vecumam, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Zykadia paredzēts iekšķīgai lietošanai. Kapsulas jālieto iekšķīgi vienu reizi dienā, katru dienu vienā un tajā pašā laikā. Tās jānorij veselas, uzdzerot ūdeni, un kapsulas nedrīkst košļāt vai sasmalcināt. Kapsulas jālieto tukšā dūšā, un vismaz divas stundas pirms un divas stundas pēc devas lietošanas nedrīkst neko ēst (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Hepatotoksicitāte

Klīniskajos pētījumos hepatotoksicitātes gadījumi ir aprakstīti mazāk nekā 1% ceritinibu saņēmušajiem pacientiem. 3. vai 4. smaguma pakāpes AlAT līmeņa paaugstināšanās ir novērota 25% pacientu. Lielākā daļa gadījumu bija kontrolējami, uz laiku pārtraucot lietošanu un/vai samazinot devu. Dažos gadījumos lietošana bija jāpārtrauc pilnībā.

Pirms terapijas uzsākšanas, katras 2 nedēļas pirmajā ārstēšanas mēnesī un turpmāk vienu reizi mēnesī pēc ārstēšanas uzsākšanas pacienti jākontrolē ar laboratorisku aknu darbības analīžu palīdzību (ieskaitot AlAT, AsAT un kopējā bilirubīna līmeni). Pacientiem, kam paaugstinās transamināžu līmenis, atbilstoši klīniskajām indikācijām biežāk jākontrolē aknu transamināžu un kopējā bilirubīna līmenis (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu). Pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem ceritiniba lietošana nav ieteicama (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Intersticiāla plaušu slimība/pneimonīts

Klīnisko pētījumu laikā ar ceritinibu ārstētajiem pacientiem ir novērota smaga, dzīvībai bīstama vai letāla intersticiāla plaušu slimība (IPS)/pneimonīts. Vairumā gadījumu pēc terapijas pārtraukšanas tā kļuva vieglāka vai pārgāja.

Pacienti jānovēro attiecībā uz pneimonīta simptomiem plaušās. Jāizslēdz citu pneimonīta iemeslu iespējamība, un pacientiem, kam diagnosticēts ar Zykadia lietošanu saistīts pneimonīts, tā lietošana pilnībā jāpārtrauc (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

QT intervāla pagarināšanās

Klīnisko pētījumu laikā ar ceritinibu ārstētajiem pacientiem ir novērota QTc intervāla pagarināšanās (skatīt 4.8. un 5.2. apakšpunktu), kas var paaugstināt ventrikulāru tahiaritmiju (piemēram, torsades de pointes) vai pēkšņas nāves risku.

Jāizvairās lietot Zykadia pacientiem ar iedzimtu pagarināta QT intervāla sindromu. Pacientiem ar bradikardiju (sirdsdarbības ritms mazāks par 60 sitieniem minūtē [sitieni minūtē]), pacientiem, kuri ir predisponēti pagarinātam QTc intervālam, pacientiem, kuri lieto antiaritmiskos līdzekļus vai citas zāles, par kurām zināms, ka tās pagarina QTc intervālu un pacientiem ar nozīmīgām iepriekš esošām sirds slimībām un/vai elektrolītu līdzsvara traucējumiem ceritiniba lietošanas ieguvumi un potenciālie riski ir jāapsver pirms ārstēšanas uzsākšanas. Šiem pacientiem ieteicams periodiski kontrolēt EKG un elektrolītu (piemēram, kālija jonu) līmeni. Pacientiem, kam ir vemšana, caureja, organisma dehidratācija vai nieru darbības traucējumi, atbilstoši klīniskajām indikācijām jākoriģē elektrolītu līmenis. Zykadia lietošana pilnībā jāpārtrauc pacientiem, kam QTc ir >500 msek vai par >60 msek atšķiras no sākotnējā un vienlaikus ir torsades de pointes, polimorfa ventrikulāra tahikardija vai nopietnas aritmijas pazīmes vai simptomi. Pacientiem, kam vismaz divos dažādos laikos pierakstītās EKG QTc intervāls ir >500 msek, uz laiku, līdz tas saīsinās līdz sākotnējam vai ≤480 msek, Zykadia lietošana ir jāpārtrauc. Pēc tam Zykadia lietošana jāatsāk, izmantojot par vienu soli mazāku devu (skatīt 4.2., 4.8. un 5.2. apakšpunktu).

Bradikardija

Klīnisko pētījumu laikā 10 no 525 ar ceritinibu ārstētajiem pacientiem (1,9% pacientu) ir novēroti asimptomātiskas bradikardijas (sirdsdarbības ritms mazāks par 60 sitieniem minūtē) gadījumi.

Pēc iespējas ir jāizvairās no Zykadia lietošanas kopā ar citām zālēm (piemēram, bēta blokatoriem, nedihidropiridīna tipa kalcija kanālu blokatoriem, klonidīnu un digoksīnu), par kurām ir zināms, ka tās izraisa bradikardiju. Regulāri jākontrolē sirdsdarbības ātrums un asinsspiediens. Simptomātiskas, dzīvību neapdraudošas bradikardijas gadījumos Zykadia lietošana uz laiku jāpārtrauc, līdz bradikardija samazinās līdz asimptomātiskai, vai sirdsdarbības ātrums atjaunojas līdz vismaz 60 sitieniem minūtē, turklāt jāizvērtē vienlaikus lietojamo zāļu nepieciešamība un jāpielāgo Zykadia deva, ja tas nepieciešams. Dzīvībai bīstamas bradikardijas gadījumos, kad nav identificētas to veicinošas vienlaicīgi lietotas zāles, Zykadia lietošana pilnībā jāpārtrauc. Tomēr tad, ja bradikardija ir saistīta ar vienlaicīgi lietotām zālēm, par kurām zināms, ka tās izraisa bradikardiju vai hipotensiju, Zykadia lietošana uz laiku jāpārtrauc, līdz bradikardija samazinās līdz asimptomātiskai, vai sirdsdarbības ātrums atjaunojas līdz vismaz 60 sitieniem minūtē. Ja ir iespējama vienlaicīgi lietoto zāļu devas pielāgošana vai lietošanas pārtraukšana, pēc pacienta atlabšanas līdz asimptomātiskai bradikardijai vai sirdsdarbības ātruma atjaunošanās līdz vismaz 60 sitieniem minūtē Zykadia lietošana jāatsāk, izmantojot par diviem soļiem mazāku devu (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Toksiska ietekme uz kuņģa-zarnu traktu

Ceritiniba klīniskajos pētījumos ļoti bieži ir aprakstīta caureja, slikta dūša un vemšana. Trešās un ceturtās smaguma pakāpes caureja, slikta dūša un vemšana ir aprakstīta 12,2% pacientu.

Pacientu uzraudzība un ārstēšana jānodrošina saskaņā ar standartaprūpes prasībām, tai skaitā atbilstoši klīniskajām indikācijām, izmantojot līdzekļus pret caureju un vemšanu, kā arī šķidruma aizstāšanu. Ja nepieciešams, uz laiku jāpārtrauc zāļu lietošana vai jāsamazina to deva (skatīt 4.2. un

4.8. apakšpunktu). Ja ārstēšanās kursa laikā rodas vemšana, pacients nedrīkst lietot papildu devu, bet jāturpina lietot nākamā paredzētā deva.

Hiperglikēmija

Ceritiniba klīniskajos pētījumos mazāk kā 10% pacientu ir aprakstīta visu smaguma pakāpju hiperglikēmija, un 5% pacientu ir aprakstīta trešās un ceturtās smaguma pakāpes hiperglikēmija. Hiperglikēmijas risks bija augstāks cukura diabēta pacientiem un/vai vienlaicīgi lietojot steroīdos līdzekļus.

Pirms Zykadia terapijas uzsākšanas, kā arī vēlāk saskaņā ar klīniskajām indikācijām pacientiem jākontrolē glikozes līmenis tukšā dūšā. Pēc nepieciešamības jāsāk lietot hipoglikemizējošos līdzekļus vai jāpielāgo to deva (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Lipāzes un/vai amilāzes līmeņa paaugstināšanās

Lipāzes un/vai amilāzes līmenis paaugstinājās pacientiem, kuri klīniskajos pētījumos bija ārstēti ar ceritinibu. Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Zykadia un periodiski pēc tam atbilstoši klīniskām indikācijām pacienti jānovēro, vai nav lipāzes un amilāzes līmeņa paaugstināšanās (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu). Pacientiem, kuri ārstēti ar ceritinibu, ziņots par pankreatīta gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Zāles, kas var paaugstināt ceritiniba koncentrāciju plazmā

Veseliem cilvēkiem vienlaicīga vienas 450 mg ceritiniba devas un spēcīgā CYP3A un P-gp inhibitora ketokonazola (14 dienas 200 mg divas reizes dienā) lietošana salīdzinājumā ar ceritiniba monoterapiju attiecīgi 2,9 un 1,2 reizes palielināja ceritiniba AUCinf un Cmax. Simulācijās bija paredzams, ka, lietojot samazinātas devas pēc vienlaicīgas lietošanas ar 200 mg ketokonazola divas reizes dienā 14 dienas ilgi, ceritiniba AUC līdzsvara koncentrācijā būs līdzīgs kā lietojot ceritinibu vienu pašu. Ja nav iespējams izvairīties no vienlaicīgas spēcīgu CYP3A inhibitoru lietošanas (ieskaitot, bet neaprobežojoties ar ritonaviru, sakvinaviru, telitromicīnu, ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, pozakonazolu, nefazodonu), jāsamazina deva par apmēram vienu trešdaļu, ko noapaļo līdz tuvākajam 150 mg devas stiprumam. Pēc spēcīga CYP3A inhibitora lietošanas pārtraukšanas jāatgriežas pie devas, kas tika lietota pirms spēcīga CYP3A inhibitora lietošanas uzsākšanas.

Ņemot vērā in vitro iegūtos datus, ceritinibs ir efluksa transportvielas P-glikoproteīna jeb P- gp substrāts. Ja ceritinibs tiek lietots vienlaikus ar P-gp inhibitoriem, ir iespējama ceritiniba

koncentrācijas paaugstināšanās. Ja vienlaicīgi tiek lietoti P-gp inhibitori, jāievēro piesardzība un pacienti jākontrolē, vai nerodas nevēlamas blakusparādības.

Zāles, kas var pazemināt ceritiniba koncentrāciju plazmā

Veseliem cilvēkiem vienlaicīga vienas 750 mg ceritiniba devas un spēcīgā CYP3A un P-gp induktora rifampicīna (14 dienas 600 mg vienu reizi dienā) lietošana salīdzinājumā ar ceritiniba monoterapiju attiecīgi par 70% un 44% samazināja ceritiniba AUCinf un Cmax. Ceritiniba lietošana vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A un P-gp induktoriem pazemina ceritiniba koncentrāciju plazmā. No vienlaicīgas spēcīgu CYP3A induktoru lietošanas ir jāizvairās. Tas attiecas uz karbamazepīnu, fenobarbitālu, fenitoīnu, rifabutīnu, rifampicīnu, asinszāli (Hypericum perforatum), kā arī citām zālēm. Piesardzība jāievēro, vienlaicīgi lietojot P-gp induktorus.

Ceritinibs in vitro uzrāda pH-atkarīgu šķīdību un kļūst vāji šķīstošs, ja pH paaugstinās. Skābi samazinošas vielas (piemēram, protonu sūkņa inhibitori, H2-receptoru antagonisti, antacīdie līdzekļi) var ietekmēt ceritiniba šķīdību un samazināt tā biopieejamību. Veseliem cilvēkiem vienlaicīga vienas

750 mg ceritiniba devas un 40 mg protonu sūkņa inhibitora (esomeprazola) (6 dienas) lietošana tukšā dūšā samazināja ceritiniba AUC par 76% un Cmax par 70%. Īpašs pētījums, kurā izvērtēta kuņģa skābi samazinošu vielu ietekme uz ceritiniba biopieejamību koncentrācijas līdzsvara stāvoklī, nav veikts. Ja vienlaicīgi tiek lietoti protonu sūkņa inhibitori, jāievēro piesardzība, jo ceritiniba iedarbība var būt samazināta. Nav datu par vienlaicīgu H2-receptoru blokatoru vai antacīdo līdzekļu lietošanu. Tomēr risks, ka ceritiniba samazinātā biopieejamība izpaudīsies klīniski nozīmīgā apjomā, ir mazāks, ja, vienlaicīgas H2-receptoru blokatoru lietošanas gadījumā, tos lietos 10 stundas pirms vai 2 stundas pēc ceritiniba devas un antacīdos līdzekļus lietos 2 stundas pirms vai 2 stundas pēc ceritiniba devas.

Zāles, kuru koncentrāciju plazmā var ietekmēt ceritinibs

Ņemot vērā in vitro iegūtos datus, ceritinibs konkurējoši inhibē CYP3A substrāta midazolāma un CYP2C9 substrāta diklofenaka metabolismu. Ir novērota arī no laika atkarīga CYP3A inhibīcija. Pēc ieteicamo 750 mg ceritiniba dienas devu lietošanas ceritiniba Cmax vērtība līdzsvara koncentrācijā var būt lielāka par CYP3A un CYP2C9 Ki vērtību, liecinot, ka ceritinibs klīniski nozīmīgā koncentrācijā var inhibēt citu zāļu, kuras metabolizē šie enzīmi, klīrensu. Ja vienlaicīgi tiek lietotas zāles, ko galvenokārt metabolizē CYP3A un CYP2C9, var būt jāsamazina šo zāļu deva. No vienlaicīga ceritiniba un CYP3A substrātu, kam raksturīgs šaurs terapeitisks indekss, piemēram, astemizola, cisaprīda, ciklosporīna, ergotamīna, fentanila, pimozīda, hinidīna, takrolima, alfentanila un sirolima, kā arī CYP2C9 substrātu, kam raksturīgs šaurs terapeitisks indekss, piemēram, fenitoīna un varfarīna, lietošanas ir jāizvairās.

Ņemot vērā in vitro iegūtos datus, klīniski nozīmīgā koncentrācijā ceritinibs inhibē arī CYP2A6 un CYP2E1. Tādēļ ceritinibs var paaugstināt vienlaicīgi lietotu zāļu, ko galvenokārt metabolizē šie enzīmi, koncentrāciju plazmā. Ja vienlaicīgi tiek lietoti vidēji spēcīgi CYP2A6 un CYP2E1 substrāti, jāievēro piesardzība, un pacienti jākontrolē, vai nerodas nevēlamas blakusparādības.

Ne tikai CYP3A4 indukcijas, bet arī citu PXR (pregnāna X receptoru) regulēto enzīmu indukcijas risku pilnībā izslēgt nevar. Vienlaicīgi lietotu perorālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāte var samazināties.

Zāles, kas ir transportsistēmu substrāti

Ņemot vērā in vitro iegūtos datus, ceritinibs klīniski nozīmīgā koncentrācijā neinhibē proksimālo efluksa transportsistēmu MRP-2, aknu uzsūkšanās transportsistēmu OATP1B1 vai OATP1B3, nieru organisko anjonu uzsūkšanās transportsistēmu OAT1 un OAT3 vai organisko katjonu uzsūkšanās transportsistēmu OCT1 vai OCT2. Tādēļ klīniska zāļu mijiedarbība ceritiniba pastarpinātas šo transportsistēmu substrātu inhibīcijas dēļ ir maz ticama. Ņemot vērā in vitro iegūtos datus, var prognozēt, ka ceritinibs klīniski nozīmīgā koncentrācijā inhibēs zarnu P-gp un BCRP. Tādējādi ceritinibs var paaugstināt vienlaicīgi lietotu zāļu, ko transportē šie proteīni, koncentrāciju plazmā. Vienlaicīgi lietojot BCRP substrātus (piemēram, rosuvastatīnu, topotekānu, sulfasalazīnu) un P-gp substrātus (digoksīnu, dabigatrānu, kolhicīnu, pravastatīnu) ir jāievēro piesardzība un jākontrolē, vai nerodas nevēlamas zāļu izraisītas blakusparādības.

Farmakodinamiskā mijiedarbība

Ceritiniba klīniskajos pētījumos ir novērota QT intervāla pagarināšanās. Tādēļ ceritinibs piesardzīgi jālieto pacientiem, kam ir pagarināts vai var pagarināties QT intervāls, arī tiem pacientiem, kas lieto I klases antiaritmiskos līdzekļus (piemēram, hinidīnu, prokaīnamīdu, dizopiramīdu) vai III klases

antiaritmiskos līdzekļus (piemēram, amiodaronu, sotalolu, dofetilīdu, ibutilīdu) vai citas zāles, kas var izraisīt QT intervāla pagarināšanos, piemēram, astemizolu, domperidonu, droperidolu, hlorohīnu, halofantrīnu, klaritromicīnu, haloperidolu, metadonu, cisaprīdu vai moksifloksacīnu. Gadījumā, ja tiek lietotas šo zāļu kombinācijas, nepieciešama QT intervāla kontrole (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Mijiedarbība ar uzturu vai dzērienu

Uzturs atkarībā no taukvielu satura palielina ceritiniba biopieejamību (skatīt 5.2. apakšpunktu). Ceritinibs jālieto tukšā dūšā. Vismaz divas stundas pirms un divas stundas pēc devas lietošanas nedrīkst neko ēst.

Pacienti jāinformē, ka viņiem jāizvairās no greipfrūtu un greipfrūtu sulas lietošanas, jo tā zarnu sieniņās var inhibēt CYP3A un palielināt ceritiniba biopieejamību.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka Zykadia lietošanas laikā un līdz trim mēnešiem pēc tā lietošanas pārtraukšanas izmantot ļoti efektīvu kontracepcijas metodi (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Grūtniecība

Dati par ceritiniba lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti vai nav pieejami.

Pētījumi ar dzīvniekiem, kas pierāda reproduktīvo toksicitāti, nav pietiekami (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Zykadia grūtniecības laikā ne vajadzētu lietot, ja vien sievietes klīniskā stāvokļa dēļ nav nepieciešama ārstēšana ar ceritinibu.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai ceritinibs/metabolīti izdalās cilvēka pienā. Nevar izslēgt risku jaundzimušajam/zīdainim.

Lēmums pārtraukt bērna barošanu ar krūti vai pārtraukt/atturēties no terapijas ar Zykadia, jāpieņem izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei (skatīt

5.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Zykadia spēja izraisīt neauglību sieviešu un vīriešu dzimuma pacientiem nav noskaidrota (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Zykadia maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ārstēšanas laikā vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus, jāievēro piesardzība, jo pacientiem ir iespējams nogurums vai redzes traucējumi.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Tālāk aprakstītie dati ataino Zykadia iedarbību 525 pacientiem, kam bija audzēji ar apstiprinātu ģenētisku ALK anomāliju (515 ALK-pozitīviem NSŠPV pacientiem un 10 pacientiem, kam nebija

NSŠPV) un kas četros atklātos, vienas grupas klīniskajos pētījumos tika ārstēti ar 750 mg devām.

Zykadia lietošanas ilguma mediāna bija 33,0 nedēļas (diapazons: no 0,3 līdz106,1 nedēļai).

NBP ar sastopamību ≥10% bija caureja, slikta dūša, vemšana, nogurums, aknu darbības laboratorisko izmeklējumu novirzes, sāpes vēderā, samazināta ēstgriba, aizcietējums, izsitumi, paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs, barības vada patoloģijas un anēmija.

3.-4. smaguma pakāpes NBP ar sastopamību ≥ 5% bija aknu darbības laboratorisko izmeklējumu novirzes, nogurums, caureja, slikta dūša un hiperglikēmija.

NBP saraksts tabulas veidā

2. tabulā norādītas NBP biežuma grupas, par kurām ziņots četros klīniskajos pētījumos ar Zykadia ārstētiem pacientiem, lietojot sākuma devu 750 mg.

NBP ir uzskaitītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai. Katrā orgānu sistēmā NBP ir sakārtotas pēc sastopamības biežuma, vispirms norādot visbiežākās. Turklāt visām NBP ir norādīta atbilstošā sastopamības grupa, izmantojot šādus CIOMS III apzīmējumus: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

2. tabula. NBP pacientiem, kas ārstēti ar 750 mg Zykadia devu

Orgānu sistēmu klasifikācija

 

Zykadia

Sastopamības biežuma

Ieteiktais termins

 

n=525

grupa

 

 

%

 

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

 

Anēmija

 

11,4

Ļoti bieži

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

 

Samazināta ēstgriba

 

41,1

Ļoti bieži

Hiperglikēmija

 

7,8

Bieži

Hipofosfatēmija

 

5,3

Bieži

Acu bojājumi

 

 

Redzes traucējumia

 

7,4

Bieži

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

Perikardītsb

 

5,9

Bieži

Bradikardijac

 

1,9

Bieži

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

Pneimonītsd

 

3,2

Bieži

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja

 

83,8

Ļoti bieži

Slikta dūša

 

79,8

Ļoti bieži

Vemšana

 

62,9

Ļoti bieži

Sāpes vēderāe

 

48,2

Ļoti bieži

Aizcietējums

 

25,1

Ļoti bieži

Barības vada patoloģijasf

 

15,0

Ļoti bieži

Pankreatīts

 

0,4

Retāk

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

 

 

Izmaiņas aknu darbības izmeklējumu

 

 

2,1

Bieži

rezultātosg

 

 

 

 

Hepatotoksicitāteh

 

 

0,6

Retāk

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

Izsitumii

 

 

19,0

Ļoti bieži

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

 

Nieru mazspējaj

 

 

2,1

Bieži

Nieru darbības traucējumik

 

 

1,3

Bieži

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

Nogurums1

 

 

50,5

Ļoti bieži

Izmeklējumi

 

 

Izmaiņas aknu darbības izmeklējumu

 

50,5

Ļoti bieži

rezultātosm

 

 

 

Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs

 

17,7

Ļoti bieži

QT intervāla pagarināšanās

 

6,5

Bieži

elektrokardiogrammā

 

 

 

Paaugstināts lipāzes līmenis

 

4,6

Bieži

Pazemināts amilāzes līmenis

 

4,6

Bieži

Ietver gadījumus, kad ir attiecināma terminu grupa:

a

redzes defekti (redzes traucējumi, neskaidra redze, fotopsija, kustīgi stiklveida ķermeņa apduļķojumi,

 

 

redzes asuma samazināšanās, akomodācijas traucējumi un tālredzība);

b

perikardīts (perikarda infiltrācija un perikardīts);

 

c

bradikardija (bradikardija un sinusa bradikardija);

 

d

pneimonīts (intersticiāla plaušu slimība un pneimonīts);

 

e

sāpes vēderā (sāpes vēderā, sāpes vēdera augšdaļā, diskomforta sajūta vēderā un diskomforta sajūta

 

 

kuņģa rajonā);

f

barības vada patoloģijas (dispepsija, gastroezofageālā atviļņa slimība un disfāgija);

 

g

izmainīti aknu darbības izmeklējumu rezultāti (aknu darbības anomālijas un hiperbilirubinēmija);

 

h

hepatotoksicitāte (zāļu radīti aknu bojājumi, holestātisks hepatīts, aknu šūnu bojājumi un

 

 

hepatotoksicitāte);

i

izsitumi (izsitumi, aknei līdzīgs dermatīts un makulopapulozi izsitumi);

 

j

nieru mazspēja (akūta nieru mazspēja un nieru mazspēja);

 

k

nieru darbības traucējumi (azotēmija un nieru darbības traucējumi);

 

l

nogurums (vājums un astēnija);

 

m

izmaiņas aknu darbības laboratorisko izmeklējumu rezultātos (paaugstināts alanīnaminotransferāzes

 

 

līmenis, paaugstināts aspartātaminotransferāzes līmenis, paaugstināts gamma-glutamiltransferāzes

 

līmenis, paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs, paaugstināts transamināžu līmenis, paaugstināts aknu

 

enzīmu līmenis un izmaiņas aknu darbības izmeklējumu rezultātos)

Gados vecāki (65 gadus veci un vecāki)

Visos četros klīniskajos pētījumos 89 no 525 (17,0%) ar Zykadia ārstēto pacientu bija 65 gadus veci un vecāki. Zykadia drošuma profils 65 gadus veciem un vecākiem pacientiem bija līdzīgs tam, kas novērots pacientiem līdz 65 gadu vecumam (skatīt 4.2. apakšpunktu). Dati par pacientiem, kuri vecāki par 85 gadiem, nav pieejami.

Hepatotoksicitāte

Ceritiniba klīniskajos pētījumos AlAT paaugstināšanos vairāk kā 3 reizes pārsniedzot normas augšējo robežu vienlaicīgi ar kopējā bilirubīna paaugstināšanos vairāk kā 2 reizes pārsniedzot normas augšējo robežu konstatēja mazāk kā 1% pacientu. 3. vai 4. smaguma pakāpes AlAT līmeņa paaugstināšanās ir novērota 25% pacientu, kuri saņēma ceritinibu. Hepatotoksicitātes gadījumi tika kontrolēti ar devas lietošanas pārtraukšanu vai devas samazināšanu 34,3% pacientu. Pilnīga ārstēšanas pārtraukšana bija nepieciešama mazāk kā 1% pacientu ceritiniba klīniskajos pētījumos (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem ceritiniba lietošana nav ieteicama (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar ceritinibu, katras 2 nedēļas pirmajā ārstēšanas mēnesī un turpmāk ik mēnesi, ar biežākām pārbaudēm 2., 3. vai 4. smaguma pakāpes AlAT līmeņa paaugstināšanās gadījumā, jāveic aknu laboratoriskās pārbaudes, ieskaitot AlAT, AsAT un kopējo bilirubīnu. Pacienti jānovēro, vai nerodas novirzes aknu laboratoriskajos testos, tās jākontrolē kā norādīts 4.2. un

4.4. apakšpunktā.

Ietekme uz kuņģa-zarnu traktu

Visbiežāk ziņotās kuņģa-zarnu trakta blakusparādības bija slikta dūša, caureja un vemšana. Par 3. vai 4. pakāpes caureju, sliktu dūšu vai vemšanu bija ziņots 12,2% pacientu. Kuņģa-zarnu trakta blakusparādības primāri tika ārstētas ar vienlaicīgi lietotām zālēm, ieskaitot pretvemšanas/pretcaurejas zāles (84,8% pacientu), un/vai samazinot devu vai pārtraucot zāļu lietošanu (33,0% pacientu). 0,6% pacientu kuņģa-zarnu trakta blakusparādības izraisīja zāļu lietošanas pilnīgu pārtraukšanu. Pacienti jāārstē kā norādīts 4.2. un 4.4. apakšpunktā.

QT intervāla pagarināšanās

Pacientiem, kurus ārstēja ar ceritinibu, novēroja pagarinātu QTc intervālu. Četros klīniskajos pētījumos 6,5% pacientu, kurus ārstēja ar ceritinibu, bija QT pagarināšanās (dažādu pakāpju) gadījumi, ieskaitot 3. vai 4. pakāpes gadījumus 0,8% pacientu. 1% pacientu šajos gadījumos bija nepieciešama devas samazināšana vai zāļu lietošanas pārtraukšana, un zāļu lietošanu pilnībā pārtrauca

0,2% pacientu.

Pacientiem ar iedzimtu pagarinātu QT sindromu vai pacientiem, kuri lieto zāles, par kurām zināms, ka tās pagarina QTc intervālu, ārstēšana ar ceritinibu nav ieteicama (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Piesardzība jāievēro, nozīmējot ceritinibu pacientiem, kuriem ir paaugstināts torsade de pointes rašanās risks, lietojot zāles, kuras pagarina QTc intervālu.

Pacienti jānovēro, vai nerodas QT intervāla pagarināšanās, tā jākontrolē kā norādīts 4.2. un 4.4. apakšpunktā.

Bradikardija

Bradikardija un/vai sinusa bradikardijas (sirdsdarbības ritms mazāks par 60 sitieniem minūtē) gadījumi (visi 1. pakāpes) bija ziņoti 1,9% pacientu četros klīniskajos pētījumos. Neviens no šiem gadījumiem neizraisīja devas samazināšanu vai zāļu lietošanas pārtraukšanu, vai ārstēšanas ar ceritinibu pilnīgu pārtraukšanu. Rūpīgi jāizvērtē zāļu, kas saistītas ar bradikardiju, vienlaicīga lietošana. Pacienti, kuriem attīstās simptomātiska bradikardija, jāārstē, kā norādīts 4.2. un

4.4. apakšpunktā.

Intersticiāla plaušu slimība/pneimonīts

Pacientiem, kurus ārstēja ar ceritinibu, novēroja smagu, dzīvībai bīstamu vai letālu intersticiālu plaušu slimību (ILD – interstitial lung disease)/pneimonītu. Četros klīniskajos pētījumos par jebkuras pakāpes ILD/pneimonītu ziņots 3,2% pacientu, kurus ārstēja ar ceritinibu, un par 3. un 4. pakāpes ILD/pneimonīta gadījumiem ziņots 1,9% pacientu. Šajos gadījumos devas samazināšana vai zāļu lietošanas pārtraukšana bija nepieciešama 1,9% pacientu, un zāļu lietošanu pilnībā pārtrauca 1,1% pacientu. Pacienti ar plaušu simptomiem, kas liecina par ILD/pneimonītu, jānovēro. Jāizslēdz citi iespējamie ILD/pneimonīta iemesli (skatīt 4.2. un 4.4 apakšpunktu).

Hiperglikēmija

Par hiperglikēmiju (jebkuras pakāpes) ziņots 7,8% pacientu, kurus ārstēja ar ceritinibu; 3. vai

4. pakāpes gadījumi ziņoti 5,0% pacientu. Šajos gadījumos devas samazināšana vai zāļu lietošanas pārtraukšana bija nepieciešama 1,3% pacientu un zāļu lietošanu pilnībā pārtrauca 0,2% pacientu. Pacientiem ar cukura diabētu un/vai vienlaicīgu steroīdu lietošanu hiperglikēmijas risks bija augstāks. Pirms ārstēšanas ar ceritinibu uzsākšanas un turpmāk periodiski atbilstoši klīniskajām indikācijām jākontrolē glikozes līmenis plazmā tukšā dūšā. Hipoglikemizējošu līdzekļu lietošana jāuzsāk vai jāpielāgo atbilstoši indikācijām (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pieredze par pārdozēšanu cilvēkiem nav aprakstīta. Visos pārdozēšanas gadījumos jāsāk vispārēji uzturoši pasākumi.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju un imūnmodulējoši līdzekļi, ATĶ kods: L01XE28.

Darbības mehānisms

Ceritinibs ir iekšķīgi lietojams, ļoti selektīvs un spēcīgs ALK inhibitors. Ceritinibs gan in vitro, gan in vivo inhibē ALK autofosforilēšanos, ALK pastarpināto lejupejošo signālsistēmu nodrošinošo proteīnu fosforilēšanos un no ALK atkarīgo vēža šūnu proliferāciju.

NSŠPV gadījumos ALK translokācija nosaka sintezētā saplūšanas proteīna ekspresiju un tai sekojošo patoloģisko ALK signālu pārraidi. Vairumā NSŠPV gadījumu ALK translokācija notiek kopā ar EML4. Šajā procesā veidojas hibrīdproteīns EML4-ALK, kas satur ar EML N-terminālo daļu savienotu ALK proteīnkināzes domēnu. Ir pierādīta ceritiniba efektivitāte pret EML4-ALK aktivitāti NSŠPV šūnu līnijā H2228, un tā iedarbība in vitro inhibē šūnu proliferāciju, kā arī pelēm un žurkām nodrošina H2228 šūnu ksenotransplantātu izraisītu audzēju regresiju.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Zykadia lietošana iepriekš ALK inhibitoru saņēmušu ALK pozitīvu NSŠPV pacientu ārstēšanai tika pētīta divos pasaules mēroga daudzcentru, atklātos, vienas grupas pētījumos (A un B pētījums). Randomizētos pētījumos iegūtie salīdzināmie dati par efektivitāti vēl nav pieejami.

Šajos pētījumos primārais mērķa kritērijs bija kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR), un tas bija definēts kā pacientu procentuālais īpatsvars ar vislabāko pilnīgo atbildes reakciju (CR) vai daļēju atbildes reakciju (PR), kas apstiprināta ar atkārtotas izmeklēšanas palīdzību ne agrāk kā četras nedēļas pēc pirmās atbildes reakcijas kritēriju sasniegšanas. Pārējie vērtēšanas kritēriji bija atbildes reakcijas ilgums (DOR), dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) saskaņā ar pētnieka un maskētas neatkarīgas pārskata komitejas (BIRC – blinded independent review committee) vērtējumu un kopējā dzīvildze (OS). A pētījumā audzējus vērtēja saskaņā ar norobežoto audzēju atbildes reakcijas vērtēšanas kritēriju (RECIST) 1.0 versiju, bet B pētījumā – saskaņā ar RECIST 1.1.

A pētījums bija 1. fāzes pētījums, kas ietvēra devas palielināšanas fāzi un paplašināšanas fāzi, lietojot ieteicamo 750 mg devu. Visiem pētījumā iekļautajiem pacientiem bija lokāli progresējošs vai metastātisks audzējs, kas progresēja, neskatoties uz standartterapiju. Pavisam bija iekļauti 246 ALK- pozitīvi NSŠPV pacienti, kas tika ārstēti ar Zykadia 750 mg devu – 163 no viņiem jau bija ārstēti ar ALK inhibitoriem, bet 83 no viņiem ALK inhibitorus vēl nebija saņēmuši.

Mediānais vecums 163 ALK-pozitīviem NSŠPV pacientiem, kuri iepriekš bija saņēmuši ārstēšanu ar

ALK inhibitoru, bija 52 gadi (vecuma diapazons: 24-80 gadi), par 65 gadiem jaunāki bija 86,5% pacientu. Kopā 54% pacientu bija sievietes. Vairums pacientu bija baltās rases pārstāvji (66,3%) vai aziātu izcelsmes (28,8%). Lielākajai daļai pacientu bija adenokarcinoma (93,3%) un vai nu nekad nebija smēķējuši, vai bija smēķēšanu atmetuši (96,9%). Pirms iekļaušanas pētījumā visi pacienti bija saņēmuši vismaz vienu ārstēšanas shēmu; 16,0% bija saņēmuši vienu shēmu, 84% - divas vairāk shēmas.

B pētījums bija 2. fāzes pētījums, lai novērtētu 750 mg ceritiniba devas lietošanas drošumu pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku ALK-pozitīvu NSŠPV. B pētījumā bija iekļauti 140 pacienti, kas iepriekš bija ārstēti ar 1-3 izvēles citotoksisku ķīmijterapiju, kam sekoja ārstēšana ar krizotinibu, un kuriem krizotiniba lietošanas laikā slimības progresēja.

Mediānais vecums B pētījumā bija 51 gads (vecuma diapazons: 29-80 gadi); par 65 gadiem jaunāki bija 87,1% pacientu. Kopā 50,0% pacientu bija sievietes. Vairums pacientu bija baltās rases pārstāvji (60,0%) vai aziātu izcelsmes (37,9%). Lielākajai daļai pacientu bija adenokarcinoma (92,1%).

Galvenie A un B pētījumā iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti

Galvenie efektivitāti raksturojošie rezultāti abos pētījumos ir apkopoti 3. tabulā. Gala kopējās dzīvildzes (OS) dati ir uzrādīti B pētījumam. A pētījuma dati analīzes laikā vēl nebija pilnīgi.

3. tabula. ALK-pozitīvs progresējošs NSŠPV – efektivitātes rezultātu pārskats A un B pētījumā

 

A pētījums

B pētījums

 

ceritinibs 750 mg

ceritinibs 750 mg

 

n=163

n=140

Novērojumu ilgums

10,2

14,1

Mediāna (mēneši) (min.-maks.)

(0,1 – 24,1)

(0,1 – 35,5)

Kopējais atbildes reakcijas rādītājs

 

 

Pētnieks

 

 

n (%)

92 (56,4)

57 (40,7)

(95% TI)

(48,5, 64,2)

(32,5, 49,3)

BIRC

 

 

n (%)

75 ( 46,0)

50 (35,7)

(95% TI)

(38,2, 54,0)

(27,8, 44,2)

Atbildes reakcijas ilgums*

 

 

Pētnieks

 

 

Mediāna (mēneši)

8,3

10,6

(95% TI)

(6,8, 9,7)

(7,4, 14,7)

BIRC

 

 

Mediāna (mēneši)

8,8

12,9

(95% TI)

(6,0, 13,1)

(9,3, 18,4)

Dzīvildze bez slimības

 

 

progresēšanas

 

 

Pētnieks

 

 

Mediāna (mēneši)

6,9

5,8

(95% TI)

(5,6, 8,7)

(5,4, 7,6)

BIRC

 

 

Mediāna (mēneši)

7,0

7,4

(95% TI)

(5,7, 8,6)

(5,6, 10,9)

Kopējā dzīvildze

 

 

Mediāna (mēneši)

16,7

15,6

(95% TI)

(14,8, NA)

(13,6, 24,2)

NA – nav aprēķināms

A pētījums: atbildes reakciju vērtēja saskaņā ar RECIST 1.0 B pētījums: atbildes reakciju vērtēja saskaņā ar RECIST 1.1 *Iekļauti tikai pacienti ar apstiprinātu CR un PR

Pacienti ar metastāzēm smadzenēs

A un B pētījumā metastāzes smadzenēs bija attiecīgi 60,1% un 71,4% pacientu. ORR, DOR un PFS (pēc BIRC novērtējuma) pacientiem, kam sākumā bija metastāzes smadzenēs, bija atbilstoši ziņotajam par šo pētījumu kopējo populāciju.

Neadenokarcinomas histoloģija

Pieejamā informācija par ALK-pozitīviem NSŠPV pacientiem, kuriem ir neadenokarcinomas histoloģiskā atrade, ir ierobežota.

Gados vecāki cilvēki

Pieejamie efektivitātes dati par gados vecākiem pacientiem ir ierobežoti. Par pacientiem, kuri ir vecāki par 85 gadiem, efektivitātes dati nav pieejami.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt Zykadia pētījumu rezultātus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās plaušu karcinomas indikāciju gadījumos (sīkšūnu un nesīkšūnu karcinomas indikāciju gadījumos) (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

Reģistrācija ar nosacījumiem

Šīs zāles ir reģistrētas „ar nosacījumiem”. Tas nozīmē, ka ir sagaidāmi papildu dati par šīm zālēm. Eiropas Zāļu aģentūra vismaz ik gadu pārbaudīs jauniegūto informāciju par šīm zālēm un vajadzības gadījumā atjauninās šo zāļu aprakstu.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas lietošanas ceritiniba maksimālais līmenis plazmā (Cmax) tiek sasniegts aptuveni

4-6 stundu laikā. Pamatojoties uz metabolītu daudzumu izkārnījumos, ir aprēķināts, ka pēc iekšķīgas lietošanas uzsūcas ≥25% ceritiniba. Ceritiniba absolūtā biopieejamība nav noteikta.

Ja ceritinibs tiek lietots kopā ar ēdienu, sistēmiskā iedarbība palielinās. Pēc ceritiniba lietošanas kopā ar mazu vai lielu taukvielu daudzumu saturošu ēdienu AUCinf vērtības bija attiecīgi par aptuveni 58% un 73% lielākas (Cmax vērtības bija attiecīgi par aptuveni 43% un 41% lielākas).

Pēc vienas pacientiem iekšķīgi lietotas 50-750 mg ceritiniba devas tā iedarbība plazmā, kas izteikta kā Cmax un AUClast, palielinājās proporcionāli devas lielumam, turpretim koncentrācija pirms nākamās devas (Cmin), lietojot atkārtotas dienas devas, palielinājās vairāk nekā proporcionāli devas lielumam.

Izkliede

In vitro ar plazmas proteīniem saistās aptuveni 97% ceritiniba, un, ja tā koncentrācija ir

50-10 000 ng/ml, saistīšanās nav atkarīga no koncentrācijas. Ceritinibam ir raksturīga arī nedaudz izteiktāka tieksme izkliedēties eritrocītos, nevis plazmā, un in vitro vidējā attiecība starp eritrocītos un plazmā izkliedēto daudzumu ir 1,35:1. In vitro veikto pētījumu rezultāti liecina, ka ceritinibs ir P- glikoproteīna (P-gp) substrāts, bet ne krūts vēža rezistences (BCRP) vai multirezistences proteīna-2 (MRP-2) substrāts. In vitro noteiktā ceritiniba šķietamā pasīvās iekļuves spēja ir maza.

Žurkām ceritinibs šķērso veselu hematoencefālisko barjeru, un smadzenēs un asinīs novērotās iedarbības (AUCinf) attiecība ir aptuveni 15%. Dati par iedarbības attiecību cilvēka smadzenēs un asinīs nav pieejami.

Biotransformācija

In vitro veikto pētījumu rezultāti liecina, ka galvenais ar ceritiniba metabolisko klīrensu saistītais enzīms ir CYP3A.

Pēc vienas 750 mg radioaktīvi iezīmētas ceritiniba devas lietošanas cilvēka plazmā cirkulējošais galvenais komponents bija ceritinibs. Kopumā plazmā ir konstatēti 11 cirkulējoši metabolīti, kuru koncentrācija ir maza, un katra metabolīta vidējais ieguldījums radioaktivitātes AUC ir ≤2,3%. Veselu cilvēku organismā identificētais galvenais biotransformācijas process ir monooksigenācija, O- dealkilēšana un N-formilēšana. Sekundārie biotransformācijas procesi, kam pakļauti primārie biotransformācijas produkti, ir glikuronizācija un dehidrogenācija. Ir novērota arī tiola grupas pievienošanās O-dealkilētajam ceritinibam.

Eliminācija

Pacientiem pēc vienas perorālas 400-750 mg ceritiniba devas lietošanas tā ģeometriskais vidējais šķietamais terminālais eliminācijas pusperiods plazmā jeb T½ bija 31-41 stunda. Ja ceritinibs tiek lietots katru dienu, pēc aptuveni 15 dienām tiek sasniegts līdzsvara stāvoklis, kas vēlāk ir pastāvīgs, un pēc zāļu lietošanas katru dienu 3 nedēļu garumā vidējais uzkrāšanās koeficients ir 6,2. Ceritiniba ģeometriski vidējais šķietamais klīrenss (CL/F) pēc 750 mg devu perorālas lietošanas vienu reizi dienā bija lēnāks (33,2 litri stundā) nekā pēc vienreizējas 750 mg lielas devas lietošanas (88,5 litri stundā), un tas liecina, ka ceritiniba farmakokinētika ar laiku kļūst nelineāra.

Ceritiniba un tā metabolītu ekskrēcija galvenokārt notiek kopā ar izkārnījumiem. No izkārnījumiem neizmainīta ceritiniba veidā var izdalīt vidēji 68% no perorāli lietotas devas. No urīna ir izdalīti tikai 1,3% no perorāli lietotas devas.

Īpašas pacientu grupas

Aknu darbības traucējumi

Īpašs farmakokinētikas pētījums pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav veikts. Pamatojoties uz pieejamajiem datiem, ceritiniba eliminācija galvenokārt notiek caur aknām, tādēļ aknu darbības traucējumu dēļ var paaugstināties ceritiniba koncentrācija plazmā.

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīžu rezultātiem 48 pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (kopējā bilirubīna līmenis ≤NAR un AsAT līmenis >NAR vai kopējā bilirubīna līmenis >1,0-1,5 reizes augstāks par NAR un jebkāda AsAT līmeņa paaugstināšanās), un 254 pacientu populāciju ar normālu aknu darbību (kopējā bilirubīna un AsAT līmenis ≤NAR), ceritiniba iedarbība pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem bija līdzīga tai, kas novērota pacientiem bez aknu darbības traucējumiem. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzes rezultātiem, pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav ieteicama. Ceritiniba farmakokinētika pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem nav pētīta. Šiem pacientiem ceritiniba lietošana nav ieteicama (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Īpašs farmakokinētikas pētījums pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav veikts. Tomēr, pamatojoties uz pieejamajiem datiem, ceritiniba eliminācija caur nierēm ir maznozīmīga – caur nierēm eliminējas 1,3% vienreizējas perorālas devas.

Pamatojoties uz farmakokinētikas analīžu rezultātiem 97 pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (KrKl 60–<90 ml/min), 22 pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem

(KrKl 30–<60 ml/min) un 183 pacientiem ar normālu nieru darbību (KrKl ≥90 ml/min), ceritiniba iedarbība pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem un pacientiem ar normālu nieru darbību ir līdzīga. Tas liecina, ka pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Zykadia klīniskajos pētījumos netika iekļauti pacienti ar smagiem nieru darbības traucējumiem (KrKl <30 ml/min) (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Vecuma, dzimuma un rases piederības ietekme

Populācijas farmakokinētikas analīžu rezultāti ir pierādījuši, ka vecumam, dzimumam un rases piederībai nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz ceritiniba iedarbību.

Sirds elektrofizioloģija

Spēja pagarināt QT intervālu ir vērtēta četros Zykadia klīniskajos pētījumos. Lai novērtētu ceritiniba ietekmi uz QT intervālu, pēc vienreizēju devu lietošanas un līdzsvara koncentrācijā tika pierakstītas sērijveida EKG. Centralizēti analizējot EKG datus vienam pacientam (0,2%) tika konstatēts pirmreizējs QTc >500 msek. 23 pacientiem (4,4%) sākotnējais QTc bija pagarinājies par >60 msek. Analizējot QT intervāla reakciju atkarībā no ceritiniba koncentrācijas, pamatojoties uz A pētījuma datiem, konstatēja, ka, lietojot 750 mg Zykadia, QTC pagarināšanās, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, divpusēja 90% TI augšējā robeža līdzsvara koncentrācijā bija 16 msek. Farmakokinētisko datu analīze liecina, ka ceritinibs atkarībā no tā koncentrācijas izraisa QTc intervāla pagarināšanos (skatīt

4.4. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Farmakoloģiskā drošuma pētījumu rezultāti norāda, ka ceritiniba izraisītu elpošanas un centrālās nervu sistēmas vitāli svarīgo funkciju traucējumu iespējamība ir maz ticama. In vitro dati liecina, ka saistībā ar hERG kālija kanālu inhibīciju ceritiniba IK50 ir 0,4 mikromoli. In vivo telemetriskā pētījumā ar pērtiķiem pēc vislielākās ceritiniba devas lietošanas vienam no četriem dzīvniekiem mēreni pagarinājās QT intervāls. Analizējot pērtiķu EKG pēc ceritiniba lietošanas 4 vai 13 nedēļu garumā, netika novērota QT intervāla pagarināšanās vai EKG novirzes.

Mikrokodoliņu testa rezultāti TK6 šūnās bija pozitīvi. Citos in vitro un in vivo ceritiniba genotoksicitātes pētījumos mutagenitātes vai klastogenitātes pazīmes nav novērotas, tādēļ cilvēkam genotoksicitātes risks nav paredzams.

Ceritiniba kancerogenitātes pētījumi nav veikti.

Pētījumos par toksisku ietekmi uz reproduktivitāti (t. i., embrija un augļa attīstības pētījumos) ar grūsnām žurkām un trušiem pēc ceritiniba lietošanas organoģenēzes periodā fetotoksicitātes vai teratogenitātes pazīmes nav novērotas, tomēr šajos pētījumos aktīvās vielas iedarbība mātītes plazmā bija mazāka par to, kas klīniskajos pētījumos novērota pēc ieteicamās 750 mg devas lietošanas. Formāli neklīniskie pētījumi par ceritiniba iespējamo ietekmi uz fertilitāti nav veikti.

Galvenās ar ceritiniba lietošanu saistītās toksicitātes izpausmes žurkām un pērtiķiem bija ekstrahepatisko žultsvadu iekaisums kopā ar neitrofilo leikocītu skaita palielināšanos perifērajās asinīs. Pēc lielāku devu lietošanas jaukta tipa šūnu un neitrofils ekstrahepatisko žultsvadu iekaisums skāra arī aizkuņģa dziedzeri un divpadsmitpirkstu zarnu. Abu sugu dzīvniekiem tika novērotas toksicitātes izpausmes kuņģa-zarnu traktā, un tām bija raksturīga ķermeņa masas samazināšanās, apēstā barības daudzuma samazināšanās, vemšana (pērtiķiem) un caureja, bet, lietojot lielas devas, histopatoloģiskas izmaiņas, tajā skaitā erozijas, gļotādas iekaisums un putu makrofāgi divpadsmitpirkstu zarnas kriptās un zem gļotādas. Abu sugu dzīvniekiem novēroja arī toksisku ietekmi uz aknām, lietojot devas, kas izraisa līdzīgu klīnisku iedarbību, kā lietojot ieteicamo 750 mg devu. Tā izpaudās kā minimāla aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanās dažiem dzīvniekiem un intrahepatisko žultsvadu epitēlija vakuolizācija. Žurku, bet ne pērtiķu plaušu alveolās novēroja putu makrofāgus (apstiprināta fosfolipidoze), žurku un pērtiķu limfmezglos bija makrofāgu agregāti.

Ietekme uz mērķa orgāniem bija daļēji vai pilnīgi atgriezeniska.

Ietekme uz vairogdziedzeri tika novērota gan žurkām (nedaudz palielināta vairogdziedzeri stimulējošā hormona un trijodtironīna/tiroksīna T3/T4 koncentrācija bez korelācijas ar mikroskopisko atradni) un pērtiķiem (koloīda samazināšanās tēviņiem 4 nedēļu pētījumā, un vienam pērtiķim, lietojot lielas devas, ar difūzu folikulāro šūnu hiperplāziju un paaugstinātu vairogdziedzeri stimulējošo hormona līmeni 13 nedēļu pētījumā). Tā kā šī neklīniskā ietekme bija viegli izteikta, mainīga un nepastāvīga, saistība starp ceritinibu un izmaiņām vairogdziedzerī dzīvniekiem nav skaidra.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Mikrokristāliska celuloze

Daļēji aizvietota hidroksipropilceluloze

Nātrija cietes glikolāts (A tipa)

Magnija stearāts

Silīcija dioksīds, koloidālais, bezūdens

Kapsulas apvalks

Želatīns Indigotīns (E132)

Titāna dioksīds (E171)

Iespiedkrāsa

Šellaka (balināta, attīrīta no vaska) glazūra (45%) Melnais dzelzs oksīds (E172)

Propilēnglikols

Amonija hidroksīds (28%)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

PVH/polihlortrifluoretilēna (PHTFE)-alumīnija blisteri pa 10 cietajām kapsulām.

Vairāku kastīšu iepakojumi pa 150 cietajām kapsulām (3 kastītes pa 50 kapsulām) un atsevišķi iepakojumi pa 40 cietajām kapsulām.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/15/999/001-002

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2015. gada 6. maijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016. gada 22. marts

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas