Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Agenerase (amprenavir) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - J05AE05

Updated on site: 05-Oct-2017

Isem tal-MediċinaAgenerase
Kodiċi ATCJ05AE05
Sustanzaamprenavir
ManifatturGlaxo Group Ltd.
1. ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI
Agenerase 50 mg, kapsuli rotob
2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA
Kull kapsula fiha 50 mg ta’ amprenavir.
Sustanzi mhux attivi: d-sorbitol (E420)

Forma rettangolari, opaki, b’lewn abjad maħmuġ jkanġi għall-krema, stampatiawtorizzatbl-ittri ‘GX CC1’.

Għal lista sħiħa ta’ sustanzi mhux attivi, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula ratba.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

m’g

adux

Agenerase, flimkien ma’ mediċini oħrajn li huma antiretrovirali,ħ jintuża fil-kura ta’ adulti u tfal il-fuq

minn erba’ snin li huma infettati bl-HIV-1 u li jkunu diġà ngħataw kura permezz tal-inibituri protease.

Il-kapsuli ta’ Agenerase huma normalment mogħtija flimkien ma’ doża baxxa ta’ ritonavir, li jservi ta’

 

li

pharmacokinetic enhancer għal amprenavir (ara 4.2 u 4.5). L-għażla ta’ amprenavir tiddependi fuq it-

testijiet tar-reżistenza ta’ l-individwu għall-vajrus u fuq l-istorja tal-kura tal-pazjent (ara 5.1).

 

inali

Il-kura b’ Agenerase mogħti flimkien ma’ ritonavir ma ġietx ippruvata li hija ta’ vantaġġ f’pazjenti li

qatt ma jkunu ngħataw kura permezz ta’ inibituri protease (ara 5.1).

medi

 

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ċkif għandu jingħata

It-terapija għandha tiġi mibdija minn tabib li għandu esperjenza fil-qasam tal-kura ta’ infezzjonijiet bl- HIV.

L-importanzaProdottli l-pazjenti kollha jobdu eżatt il-mod ta’ kif jieħdu l-mediċina hekk kif ordnati mit-tabib trid tiġi enfasizzata.

Agenerase għandu jittieħed mill-ħalq u jistà jittieħed kemm ma’ l-ikel kif ukoll waħdu.

Agenerase huwa disponibbli wkoll bħala soluzzjoni orali li tistà tintuża fi tfal jew adulti li m’humiex kapaċi jibilgħu kapsuli. Amprenavir huwa 14% inqas bijodisponibbli meta jittieħed bħala soluzzjoni orali milli bħala kapsuli. Għalhekk, il-kapsuli rotob ta’ Agenerase u s-soluzzjoni orali ta’ Agenerase ma jistgħux jiġu mibdula ma’ xulxin fuq bażi ta’ milligramma għal milligramma (ara 5.2).

Adulti u Adoloxxenti minn 12-il sena ‘l fuq (piż tal-ġisem aktar minn 50 kg): id-doża rakkomandata ta’ kapsuli ta’ Agenerase hija ta’ 600 mg darbtejn kuljum flimkien ma’ ritonavir, li jingħata f’doża ta’ 100 mg darbtejn kuljum, flimkien ma’ mediċini antiretrovirali oħra.

Jekk il-kapsuli ta’ Agenerase ma jingħatawx flimkien ma’ doża ta’ ritonavir, għandha tingħata doża akbar ta’ Agenerase (1200 mg darbtejn kuljum).

Tfal (minn 4 sa 12-il sena) u pazjenti li għandhom piż tal-ġisem inqas minn 50 kg: id-doża rakkomandata ta’ kapsuli ta’ Agenerase hija ta’ 20 mg għal kull kilogramm ta’ piż tal-gisem darbtejn kuljum, flimkien ma’ mediċini antiretrovirali oħra, mingħajr ma tinqabeż id-doża totali ta’ 2400 mg kuljum (ara sezzjoni 5.1).

Il-proprjetajiet farmakokinetiċi, l-effikaċja u r-riskju marbutin ma’ l-użu ta’ Agenerase flimkien ma’ doża baxxa ta’ ritonavir jew inibituri protease oħra ma ġewx valutati fit-tfal. Għalhekk, taħlit ta’ dawn il-mediċini fit-tfal m’għandux isir.

Tfal taħt l-4 snin: l-użu ta’ Agenerase fi tfal taħt l-4 snin m’huwiex irrikmandat minħabba nuqqas ta’ informazzjoni fuq is-sigurtà u l-effikaċja (ara sezzjoni 5.2).

Anzjani: il-proprjetajiet farmakokinetiċi, l-effikaċja u s-sigurtà marbutin mal-użu ta’ Agenerase ma ġewx studjati f’pazjenti li għandhom ‘il fuq minn 65 sena (ara 5.2).

Indeboliment tal-Kliewi: m’hemmx bżonn ta’ tibdil fid-doża għal pazjenti li għandhom ħsara fil-kliewi (ara 5.2).

Indeboliment tal-Fwied: ir-rotta prinċipali tal-metaboliżmu ta’ amprenavir hija permezz tal-fwied. Il-

L-effikaċja klinika u r-riskju marbutin ma’ din il-mediċina m’humiex magħawtorizzatrufa f’dawn in-nies. Għal dawk li jbatu minn ħsara fil-fwied jeżisti tagħrif farmakokinetiku dwar l-użu tal-kapsuli ta’ Agenerase

kapsuli ta’ Agenerase għandhom jintużaw b’attenzjoni f’pazjenti li jbatu minn indeboliment tal-fwied.

mingħajr l-użu fl-istess ħin ta’ ritonavir. Dan it-tagħrif jirrikmanda li d-doża tal-kapsuli ta’ Agenerase għandha titnaqqas għal 450 mg darbtejn kuljum f’pazjenti adulti li jbatu minn indeboliment moderat fil-fwied. Id-doża f’dawk il-pazjenti adulti li jbatu minn indeboliment kbir fil-fwied hija ta’ 300 mg

darbtejn kuljum. M’hemmx doża rakkomandabbli għal tfal li jbatu minn indeboliment fil-fwied (ara

5.2).

 

adux

ħ

 

m’g

 

L-użu ta’ amprenavir flimkien ma’ ritonavir f’pazjenti li jbatu minn ħsara fil-fwied ma’ sarx studju

fuqu. M’hemmx doża rakkomandabbli għal din it-taħlita. L-użu ta’ dawn iż-żewġ mediċini fl-istess

ħin, f’pazjenti li jbatu minn ħsara fil-fwied ħafifa jew moderata, għandu jsir b’attenzjoni filwaqt li

 

li

huwa kontra-indikat f’dawk li għandhom ħsara kbira fil-fwied (ara 4.3).

4.3 Kontra-indikazzjonijiet

inali

 

Sensittività eċċessiva għas-sustanziċattivi jew għal xi sustanzi mhux attivi.

medi

 

Agenerase m’għandux jiġi mogħti ma’ mediċini li għandhom meded terapewtiċi dojoq u li huma substrati taċ-citokromju P450 3A4 (CYP3A4). It-teħid flimkien jista’ jirriżulta f’inibizzjoni

kompetitiva tal-metaboliżmu ta’ dawn il-mediċini, li jista’ jwassal għal possibbiltà ta’ reazzjonijiet avversiProdottli huma serji jew li jpoġġu l-ħajja tal-pazjent f’periklu, bħal arritmija kardijaka (eż. amiodarone, beprdil, quinidine, terfenadine, astemizole, cisapride, pimozide), dipressjoni respiratorja

u/jew sedazzjoni fit-tul (eż triazolam mill-ħalq u midazolam mill-ħalq (ara sezzjoni 4.5 għal kawtela ta’ kif tuża midazolam fil-vina) jew vasospażmu periferali jew iskemija u iskemija ta’ tessuti oħra tal- ġisem, inkluż iskemija ċerebrali jew mijokardjali (eż. derivati ta’ ergot).

L-użu ta’ Agenerase flimkien ma’ ritonavir huwa kontra-indikat f’dawk il-pazjenti li jbatu minn ħsara kbira fil-fwied.

Il-kombinazzjoni ta’ rifampicin ma’ Agenerase flimkien ma’ doża baxxa ta’ ritonavir hija kontraindikata (ara sezzjoni 4.5).

Agenerase ma’ ritonavir m’għandux jiġi amministrat flimkien ma’ prodotti mediċinali b’therapeutic windows ristretti li huma dipendenti ħafna fuq il-metaboliżmu ta’ CYP2D6, eż flecainide u propafenone (ara sezzjoni 4.5).

Sustanzi mediċinali ppreparati mill-ħxejjex li fihom Fexfiexa tar-raba’ (Hypericum perforatum) m’għandhomx jintużaw fl-istess waqt li qed jintuża amprenavir minħabba r-riskju ta’ tnaqqis fil- konċentrazzjoni tal-plażma u fl-effetti kliniċi ta’ amprenavir (ara 4.5).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet

għall-użu

Il-pazjenti għandhom jiġu mgħarrfa li Agenerase, jew kull xorta ta’ terapija antiretrovirali li teżisti bħalissa, ma tistax tfejjaq l-HIV u li xorta waħda jistgħu jiżviluppaw infezzjonijiet opportunistiċi jew kumplikazzjonijiet oħra marbuta mal-HIV.

Bħalissa, l-ebda terapija antiretrovirali ma ġiet ippruvata li tnaqqas ir-riskju tat-tixrid tal-HIV permezz ta’ kuntatti sesswali jew permezz tad-demm. Kull prekawzjoni possibli għandha tibqà tittieħed.

Fuq it-tagħrif farmakodinamiku li jeżisti bħalissa, amprenavir għandu dejjemawtorizzatjintuża flimkien ma’ ta’ l-anqas żewġ mediċini antiretrovirali oħra. Meta dan jingħata waħdu malajr jitfaċċaw vajruses

reżistenti (ara 5.1). Il-kapsuli ta’ Agenerase huma normalment mogħtija flimkien ma’ doża baxxa ta’ ritonavir, flimkien ma’ mediċini antiretrovirali oħra (ara 4.2).

Mard tal-Fwied: Is-sigurtà u l-effikaċja marbutin ma’ l-użu ta’ Agenerase f’pazjenti li jbatu minn mard serju fil-fwied m’humiex magħrufa. L-użu ta’ Agenerase flimkien ma’ ritonavir huwa kontra- indikat f’dawk il-pazjenti li jbatu minn ħsara kbira fil-fwied (ara 4.3). Pazjenti li huma morda bl- epatite B jew C b’mod kroniku, u li jingħataw taħlita ta’ mediċini antivirali, jinsabu f’riskju akbar li jsofru minn reazzjonijiet epatiċi avversi u li jistgħu jkunu fatali. F’każ ta’ pazjenti li huma morda bl- epatite B jew C b’mod kroniku u li ser jingħataw taħlita ta’ mediċini antivirali, wieħed għandu dejjem jikkonsulta l-informazzjoni li jsib ma dawn il-mediċini.

Pazjenti li jsofru minn anormalità jew taħsir tal-funzjonijietħtaladux-fwied, inkluż l-epatite attiva u kronika, jbatu minn rata aktar frekwenti ta’ problemi tal-funzjonijiet tal-fwied meta jirċievu terapija li tinkludi taħlita ta’ mediċini antiretroviralii u għalhekk għandhom jinżammu taħt osservazzjoni kif meħtieġ.

Jekk ikun hemm sinjali li juru li s-sitwazzjoni tal-fwiedm’gqalbet għall-agħar, wieħed għandu jikkunsidra jwaqqafx it-terapija għal ftit taż-żmien jew ankeligħal dejjem.

Prodotti mediċinali – interazzjonijietinali

Mhuwiex rakkomandat l-użu ta’ Agenerase flimkien ma’ ritonavir u fluticasone u glukokortikojdi oħra li jiġu mmetaboliżżati minn CYP3A4ċ sakemm il-benefiċċju potenzjali tal-kura mhuwiex akbar mir- riskju ta’ l-effetti tal-kortikosterojdimedi fid-demm, li jinkludi s-sindromu ta’ Cushing u trażżin tal- glandola adrenali (ara sezzjoni 4.5).

Il-mediċini lovastatin u simvastatin, li jinibixxu l’HMG-CoA reductase, jiddependu ħafna fuq

CYP3A4 biex jiġu metabolizzati; għalhekk l-użu tagħhom fl-istess waqt ma’ Agenerase m’huwiex rakkomandatProdottminħabba riskju kbir ta’ mijopatija, inkluż rhabdomyolysis. Għandha tingħata attenzjoni meta Agenerase jiġi wżat fl-istess ħin ma’ atorvastatin, li jiġi metabolizzat ukoll mis-CYP3A4,

għalkemm fi kwantità iżgħar. F’każ bħal dan doża iżgħar ta’ atorvastatin għandha tiġi kkunsidrata. Jekk ikun hemm bżonn l-użu ta’ mediċina li tinibixxi l’HMG-CoA reductase, wieħed għandu juża pravastatin jew fluvastatin (ara 4.5).

F’dawk il-każi fejn qegħdin jintużaw mediċini li jistgħu jikkawżaw reazzjonijiet avversi li huma serji jew li jpoġġu l-ħajja tal-pazjent f’periklu, bħal carbamezapine, phenobarbital, tricyclic antidepressants u warfarin (wieħed għandu josserva l-International Normalised Ratio), wieħed għandu jżomm il- konċentrazzjoni taħt osservazzjoni; dan għandu jwassal biex ikun hemm tnaqqis fir-riskju li jiżviluppaw problemi relatati mas-sigurtà meta jingħataw dawn il-mediċini fl-istess ħin.

Mhuwiex rakkomandat l-użu ta’ Agenerase flimkien ma’ halofantrine jew lidocaine (sistemiku) (ara sezzjoni 4.5).

Antikonvulżivi (carbamezapine, phenobarbital, phenytoin) għandhom jintużaw b’kawtela. Agenerase jista’ jkun anqas effettiv minħabba konċentrazzjonijiet fil-plażma anqas f’pazjenti li qed jieħdu dawn il-prodotti mediċinali flimkien (ara sezzjoni 4.5)

Hija rrakkomandata osservazzjoni tal-konċentrazzjoni terapewtika għall-prodotti mediċinali li jrażżnu l-immunità (cyclosporin, tacrolimus, rapamycin) meta’ jingħataw flimkien ma’ Agenerase (ara sezzjoni 4.5).

Hi rrakkomandata l-kawtela meta Agenerase jintuża flimkien ma’ inibituri ta’ PDE5 (eż sildenafil u vardenafil) (ara sezzjoni 4.5)

Hi rrakkomandata l-kawtela meta Agenerase jintuża flimkien ma’ delavirdine (ara sezzjoni 4.5).

Hu rrakkomandat tnaqqis fid-doża ta’ rifabutin ta’ almenu 50% meta jingħataawtorizzatflimkien ma' Agenerase. Meta ritonavir jingħata miegħu jista' jkun hemm bżonn aktar tnaqqis fid-doża (ara sezzjoni 4.5).

Minħabba r-riskju ta’ interazzjonijiet metaboliċi meta jingħataw ma’ amprenavir, l-effikaċja tal- kontraċettivi ormonali tistà tinbidel, iżda m’hemmx tagħrif biżżejjed biex wieħed jkun jistà jbassar x’tip ta’ effetti dawn jistgħu jkunu. Għalhekk għandhom jinstabu mezzi oħra ta’ kontraċezzjoni oħra li wieħed jistà joqgħod fuqhom f’dawk in-nisa li għad jistà jkollhom it-tfal (ara 4.5).

Meta jiġu mogħtija flimkien amprenavir u methadone jkun hemm tnaqqis fil-konċentrazzjoni ta’ methadone fid-demm. Għalhekk meta dawn jiġu mogħtija flimkien, il-pazjenti għandhom jiġu osservati għas-sindromu ta’ astinenza mill opiate, speċjalment jekk tkun ingħatat doża baxxa ta’ ritonavir. Bħalissa ma tistax tingħata informazzjoni dwar tibdil fid-doża ta’ amprenavir meta dan jiġi mogħti fl-istess ħin ma’ methadone.

 

 

adux

Il-kapsuli ta’ Agenerase fihom il-vitamina E (36IU/50 mgħkull kapsula) u għalhekk huwa rakkomandat

li m’għandiex tingħata aktar vitamina E.

 

 

Il-kapsoli ta’ Agenerase fihom ukoll sorbitol (E420). Pazjenti bi problemi rari ereditarji ta’

 

m’g

 

intolleranza ta’ fructose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

 

li

 

Minħabba r-riskju ta’ tossiċità kawżinalia tal-livell għoli ta’ propylene glycol li hemm fis-soluzzjoni orali

ta’ Agenerase, din it-taħlita hija kontra-indikata fi tfal taħt l-4 snin u għandha tiġi użata b’attenzjoni f’ċerti gruppi ta’ pazjenti. Wieħċed għandu jikkonsulta mal-Karatteristiċi tal-Prodott fil-Qosor tas- soluzzjoni orali ta’ Agenerasemedisabiex ikollu l-informazzjoni kollha meħtieġa.

Raxx/effetti fuq il-ġilda:

Ħafna pazjenti li jsofru minn raxx ħafif jew moderat jistgħu jibqgħu jieħdu Agenerase. Jistgħu jintuProdottżaw antiistaminiċi adattati (eż. cetirizine dihydrochloride) sabiex itaffu l-ħakk u jħaffu l-fejqan mir-raxx. Agenerase għandu jiġi mwaqqaf għal dejjem jekk ir-raxx ikun akkompanjat minn sintomi

fil-ġisem kollu, sintomi allerġiċi jew involviment tal-mukoża (ara 4.8). Ipergliċemija

Każijiet ġodda ta’ dijabete, ipergliċemija jew taħrix ta’ każi eżistenti ta’ dijabete ġew irrapurtati f’pazjenti li kienu qed jirċievu terapija antiretrovirali, inkluż bil-inibituri protease. F’xi wħud minn dawn, l-ipergliċemija kienet severa u f’xi każi kienet assoċjata ma’ ketoacidosis. Ħafna mill-pazjenti kellhom kundizzjonijiet ta’ mard mhux daqshekk ċari, fejn xi wħud kellhom bżonn terapija b’mediċini li kienu magħrufa li jistgħu jikkawżaw id-dijabete jew l-ipergliċemija. Għandu jsir test tal-livell taz- zokkor fid-demm qabel ma tinbeda kura b’Agenerase u f’intervalli perjodiċi waqt il-kura.

Lipodistrofija

It-terapija kombinata antiretrovirali ġiet assoċjata ma’ lipodistrofija (lipodystrophy) ta’ dawk il- pazjenti infettati bl-HIV. Fil-preżent mhux magħruf x’jistgħu jkunu il-konsegwenzi fit-tul ta’ dan il-

Ostejonekrożi:

proċess. It-tagħrif dwar dan il-proċess għadu mhux komplut. Teżisti ipoteżi dwar rabtà possibli bejn il- visceral lipomatosis, il-inibituri protease, il-lipoatrophy u inibituri nuklejosajd rivers transkriptejż. Riskju ogħla ta’ lipodystrophy huwa assoċjat ma’ fatturi individwali bħal età kbira, u ma’ fatturi li għandhom x’jaqsmu mal-mediċina bħal ma huma terapija antiretrovirali li tkun ilha għaddejja għal żmien twil u problemi metaboliċi li jirriżultaw minn dan kollu. Waqt il-viżta l-pazjent għandu jiġi eżaminat għal sinjali fiżiċi li juru li hemm minn dan it-taqsim mod ieħor tax-xaħam tal-ġisem.

Elevazzjonijiet fil-livelli tax-xaħam

Kura b’amprenavir irriżultat f’żidiet fil-konċentrazzjoni ta’ trigliċeridi u kolesterol. Għandhom isiru testijiet ta’ trigliċeridi u kolesterol qabel ma tinbeda kura b’Agenerase u f’intervalli perjodiċi waqt il- kura, ara sezzjoni 4.8.

Il-mard fil-metaboliżmu tal-lipidi għandu jiġi kkontrollat skond il-bżonn. awtorizzat Pazjenti li jbatu minn emofilja

F’pazjenti li jbatu mill-emofilja tip A u B, u li kienu jieħdu l-inibituri protease, ġew irrapportati każijiet fejn kien hemm żieda fil-fsada u li kienu jinkludu ematomi spontanji fil-ġilda u haemarthroses. Xi wħud minn dawn il-pazjenti ingħataw aktar factor VIII. F’aktar minn nofs il-każi li ġew irrapurtati, l-użu tal-inibituri protease tkompla jew inkella reġa ġie mibdi. Ġie maħsub li jista jkun rabta kawżali, għalkemm il-mod ta’ kif dan setà seħħ ma’ setax jigi spjegat. Huwa għalhekk li pazjenti li jbatu mill-emofilja għandhom jiġu avżati li jista jkun hemm possibiltà ta’ żieda fil-fsada.

Sindromu ta’ Rijattivazzjoni Immuni:

adux

 

F’pazjenti infettati bl-HIV, b’defiċjenza immuni severa fiżħ-żmien li tkun inbdiet it-terapija

antiretrovirali kombinata (TARK), jista’ jkun hemmm’greazzjoni nfjammatorja għall-mikrobi

opportunistiċi asintomatiċi jew residwali li jwasslu għall-kundizzjonijiet kliniċi serji jew li sintomi jmorru għall-agħar. Dawn ir-reazzjonijiet ġewliosservati l-aktar spiss fl-ewwel ftit ġimgħat jew xhur mill-bidu tat-TARK. Eżempji rilevanti jinkludu retinite ċitomegalovirus, infezzjonijiet mikobatterjali lokali jew mifruxa, u pulmonite b’Pneumocystisinali carinii. Kull sintomi ta’ nfammazzjoni għandhom ikunu evalwati u t-trattament jinbeda fejn hemm bżonn. ċ Għalkemm il-kawża tista’meditkun minħabba ħafna fatturi, (li jinkludu l-użu ta’ kortikosterojdi, il-konsum ta’ alkoħol, immunosoppressjoni qawwija, indiċi ogħla ta’ piż tal-ġisem), każijiet ta’ ostejonekrożi

nstabu li huwa partikolarment aktar komuni f’pazjenti b’HIV avvanzat u/jew użu ta’ terapija antiretroviraliProdottkombinata (TARK) fit-tul. Il-pazjenti għandhom ifittxu parir mediku jekk iħossu xi uġigħ jew egħbusija fil-ġogi jew isibuha diffiċli biex jiċċaqilqu.

4.5 Prodotti mediċinali oħra li ma jaqblux ma’ dan il-prodott u affarijiet oħra li jistgħu jibdlu l-effett farmaċewtiku tal-prodott

Saru studji dwar interazzjonijiet ma’ mediċini oħra fejn amprenavir kien l-uniku inibitur protease. Meta amprenavir u ritonavir jiġu mogħtija flimkien, il-profil ta’ l-interazzjonijiet metaboliċi ta’ ritonavir jippredomina minħabba l-fatt li ritonavir huwa inibitur aktar b’saħħtu ta’ CYP3A4. Ritonavir jinibixxi wkoll CYP2D6 u jistimola CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 u glucuronosyl transferase. Qabel ma’ wieħed jiddeċiedi li jibda juża flimkien Agenerase u ritonavir għandu jikkonsulta u jaqra tajjeb l- informazzjoni li wieħed isib ma’ ritonavir.

Amprenavir u ritonavir jiġu l-biċċa l-kbira metabolizzati fil-fwied minn CYP3A4. Għalhekk dawk il- mediċini li jgħaddu minn dan l-istess proċess jew li jħallu xi effett fuq l-attività ta’ CYP3A4, jistgħu jikkaġunaw tibdil fil-proprjetajiet farmakokinetiċi ta’ amprenavir. Bl-istess raġuni kemm amprenavir, kif ukoll ritonavir, jistgħu jħallu effett fuq il-proprjetajiet farmakokinetiċi ta’ dawk il-mediċini li bħalhom jgħaddu minn dan l-istess proċess.

Assoċjazzjonijiet kontraindikati (ara sezzjoni 4.3)

Is-sustanzi li jaġixxi fuqhom CYP3A4 b’therapeutic index zgħir

Agenerase m’għandux jingħata flimkien ma’ prodotti mediċinali b’marġinu terapewtiku dejjaq li fihom sustanzi attivi li jaġixxi fuqhom cytochrome P4503A4 (CYP3A4). Meta jingħataw flimkien dan jista’ jwassal għal inibizzjoni kompetitiva tal-metaboliżmu ta’ dawn is-sustanzi attivi u b’hekk iżid il-livell tagħhom fil-plażma u jwassal għal reazzjonijiet avversi serji u / jew ta’ periklu għas-saħħa bħal arritmija tal-qalb (eż amiodarone, astemizole, bepridil, cisapride, pimozide, quinidine, terfenadine) jew spażmu ta' l-arterji periferali jew iskemija (eż ergotamine, dihydroergotamine).

Is-sustanzi li jaġixxi fuqhom CYP2D6 b’therapeutic index zgħir

Rifampicin huwa induttur qawwi ta’ CYP3A4 u intwera li jikkawża tnaqqisawtorizzatta' 82% fl-AUC ta’ amprenavir, li jista’ jirriżulta f’falliment viroloġiku u żvilupp ta’ reżistenza. Waqt attentati biex

Agenerase ma' ritonavir m'għandux jingħata flimkien ma' prodotti mediċinali li fihom sustanzi attivi li

jiddependu ħafna fuq il-metaboliżmu ta’ CYP2D6 u fejn żieda fil-konċentrazzjoni tal-plażma huma

assoċjati ma’ reazzjonijiet avversi serji jew/u ta’ periklu għas-saħħa. Dawn is-sustanzi attivi jinkludu fost oħrajn flecainide u propafenone.

Rifampicin

jingħelbu it-tnaqqis fl-espożizzjoni billi tiżdied id-doża ta’ inibituri protease ma’ ritonavir, kienet innutata frekwenza għolja ta’ reazzjonijiet fil-fwied. Il-kumbinazzjoni ta’ rifampicin u Agenerase flimkien ma’ doża baxxa ta’ ritonavir hija kontraindikata (ara sezzjoni 4.3)

St John’s wort (Hypericum perforatum)

 

 

Il-livell ta’ amprenavir fis-serum jistà jitnaqqas meta fl-istess ħin tingħata il-mediċina tal-ħxejjex

 

 

 

adux

Fexfiexa tar-raba’(Hypericum perforatum). Dan jiġri minħħabba li jkun hemm stimulazzjoni ta’ enzimi

li jimmetabolizzaw il-mediċini permezz ta’ St John’s wort. Mediċini tal-ħxejjex li fihom St John’s

wort m’għandhomx jingħataw ma’ Agenerase. Jekk xi pazjent ikun qiegħed jieħu St John’s wort,

wieħed irid jiċċekja l-livell ta’ amprenavir kif ukoll il-livell tal-vajrus, filwaqt li St Johns Wort

 

 

m’g

 

jitwaqqaf. Meta din tiġi mwaqqfa għandu mnejn jogħla l-livell ta’ amprenavir. Jista’ jkun hemm bżonn

 

 

li

 

ta’ bidla fid-doża ta’amprenavir. L-effett stimulanti jistà jdum għal ta’ l-inqas ġimagħtejn wara li St

John’s wort ikun twaqqaf.

inali

 

 

• Kombinazzjonijiet oħra

 

 

 

 

 

ċ

 

 

 

medi

Mediċini Antiretrovirali

ta’Prodottl-ebda waħda minn dawn iż-żewġ mediċini meta indinavir jiġi mogħti flimkien ma’ amprenavir.

Inibituri protease (PIs):

L-informazzjoni siewja li jmiss hija dwar interazzjonijiet u saret magħrufa minn studji li saru f’nies adulti.

Indinavir: l-AUC, Cmin u Cmax ta’ indinavir naqsu bi 38%, 27% u 22% rispettivament meta ġie mogħti flimkien ma’ amprenavir. L-importanza klinika ta’ dawn il-bidliet mhix magħrufa. L-AUC, Cmin u Cmax ta’ amprenavir żdiedu bi 33%, 25% u 18% rispettivament. M’hemmx bżonn ta’ ċaqliq fid-doża

Saquinavir: l-AUC, Cmin u Cmax ta’ saquinavir naqsu b’19% u 48% u żdiedu b’21% rispettivament meta ġie mogħti flimkien ma’ amprenavir. L-importanza klinika ta’ dawn il-bidliet mhix magħrufa. L- AUC, Cmin u Cmax ta’ amprenavir naqsu bi 32%, 14% u 37% rispettivament. Ma’ hemmx bżonn ta’ ċaqliq fid-doża ta’ l-ebda waħda minn dawn iż-żewġ mediċini meta saquinavir jiġi mogħti flimkien ma’ amprenavir.

Nelfinavir: l-AUC, Cmin u Cmax ta’ nelfinavir żdiedu bi 15%, 14% u 12% rispettivament meta ġie mogħti flimkien ma’ amprenavir. Is-Cmax ta’ amprenavir naqas b’14%, filwaqt li l-AUC u Cmin żdiedu

b’9% u 189% rispettivament. M’hemmx bżonn ta’ ċaqliq fid-doża ta’ l-ebda waħda minn dawn iż- żewġ mediċini meta nelfinavir jiġi mogħti flimkien ma’ amprenavir (ara wkoll efavirenz aktar l’isfel).

Ritonavir: l-AUC u Cmin ta’ amprenavir żdiedu b’64% u 508% rispettivament filwaqt li s-Cmax naqas bi 30% meta ritonavir (100 mg darbtejn kuljum) ġie mogħti flimkien ma’ kapsuli ta’ amprenavir (600 mg darbtejn kuljum) meta mqabbla ma’ valuri milħuqa wara li ġiet mogħtija doża ta’ 1200 mg ta’ kapsuli ta’ amprenavir darbtejn kuljum. Fi studji kliniċi li saru intużat doża ta’ 600 mg amprenavir darbtejn kuljum flimkien ma’ oħra ta’ 100 mg ritonavir darbtejn kuljum. Dawn l-istudji kkonfermaw li din it- taħlita ta’ dawn iż-żewġ mediċini hija effettiva u ma tipperikolax saħħet il-pazjent.

Lopinavir / ritonavir (Kaletra): Fi studju li sar (studju farmakokinetiku tat-tip open-label u li sar f’nies li ma kienux qed isumu) l-AUC, Cmin u Cmax ta’ lopinavir naqsu bi 38%, 28% u 52% rispettivament

12% u 483% rispettivament meta mqabbla ma’ valuri milħuqa wara doża normali ta’ amprenavir (1200 mg darbtejn kuljum).

meta amprenavir (750 mg darbtejn kuljum) ġie mogħti flimkien ma’ Kaletraawtorizzat(400 mg lopinavir u 100 mg ritonavir darbtejn kuljum). Fl-istess studju, l-AUC, Cmin u Cmax ta’ amprenavir żdiedu b’72%,

Il-valuri ta’ Cmin fil-plażma għal amprenavir milħuqa permezz tat-taħlita ta’ amprenavir (600 mg darbtejn kuljum) flimkien ma’ Kaletra (400 mg lopinavir + 100 mg ritonavir darbtejn kuljum) huma

bejn wieħed u ieħor 40-50% anqas minn meta amprenavir (600 mg darbtejn kuljum) jiġi mogħti flimkien ma’ 100 mg darbtejn kuljum ta’ ritonavir. Jekk jingħata aktar ritonavir ma’ taħlita ta’ amprenavir u Kaletra, jkun hemm żieda fil-valuri tas-Cmin ta’ lopinavir iżda mhux f’dawk ta’ amprenavir. M’hemmx doża rakkomandabbli li tista’ tintuża meta jingħataw flimkien amprenavir u Kaletra iżda huwa għaqli li l-pazjent jinżamm taħt osservazzjoni minħabba li s-sigurtà u l-effikaċja ta’din it-taħlita mhumiex magħrufa.

adux

Analogi ta’ l-Inibituri nuklejosajd rivers transkriptejħż (NRTIs):

Zidovudine: l-AUC u Cmax ta’ zidovudine żdiedu b’31% u 40% rispettivament meta ġie mogħti

flimkien ma’ amprenavir. Ma’ kienx hemm bidla fl-AUC u fis-Cmax ta’ amprenavir. Ma’ hemmx

 

m’g

bżonn li jsir ċaqliq fid-doża ta’ l-ebda waħda minn dawn iż-żewġ mediċini meta zidovudine jiġi

mogħti flimkien ma’ amprenavir.

li

inali

 

Lamivudine: Kemm fil-każ ta’ lamivudine, kif ukoll fil-każ ta’ amprenavir, l-AUC u C ma nbidlux

ċmax

meta ż-zewġ mediċini ġew mogħtija flimkien. Ma hemmx bżonn li jsir ċaqliq fid-doża ta’ l-ebda waħda minn dawn iż-mediżewġ mediċini meta lamivudine jiġi mogħti flimkien ma’ amprenavir.

Abacavir: l-AUC, Cmin u Cmax ta’ abacavir ma nbidlux meta ġie mogħti flimkien ma’ amprenavir. L- AUC, Cmin u Cmax ta’ amprenavir żdiedu bi 29%, 27% u 47% rispettivament. Ma’ hemmx bżonn ta’

Didanosine: Ma sar l-ebda studju dwar il-proprjetajiet farmakokinetiċi ta’ Agenerase flimkien ma’ didanosine. Iżda minħabba li didanosine għandu parti minnu li hija mediċina ta’ kontra l-aċidu fl- istonku, għandu jitħalla jgħaddi perjodu ta’ siegħa bejn Agenerase u didanosine (ara Mediċini kontra la ċidu fl-istonku aktar ‘l isfel).

ċaqliq fid-doża ta’ l-ebda waħda minn dawn iż-żewġ mediċini meta abacavir jiġi mogħti flimkien ma’ amprenavir.Prodott

Inibituri non-nuklejosajd rivers transkriptejż (NNRTIs):

Efavirenz: ġie muri li efavirenz inaqqas is-Cmax, AUC u Cmin,ss ta’ amprenavir b’madwar 40% f’pazjenti adulti. Meta amprenavir jingħata flimkien ma’ ritonavir, l-effetti ta’ efavirenz jiġu

kkumpensati mill-effett farmakokinetiku ta’ ritonavir li jsaħħaħ dak ta’ amprenavir. Għalhekk, jekk l- efavirenz jingħata flimkien ma’ amprenavir (600 mg darbtejn kuljum) u ritonavir (100 mg darbtejn kuljum), m’hemmx bżonn ta’ ċaqliq fid-doża.

L-istess ħaġa tiġri meta efavirenz jiġi mogħti flimkien ma’ amprenavir u nelfinavir. Ma jkunx hemm bżonn ta’ ċaqliq fid-doża ta’ l-ebda waħda mill-mediċini.

Taħlita ta’ efavirenz flimkien ma’ amprenavir u saquinavir m’hijiex rakkomandata, minħabba li ż- żewġ inibituri protease ma jilħaqx ikollhom ħin biżżejjed biex jagħmlu l-effett tagħhom.

M’hemmx doża rakkomandabbli li tista tintuża meta jingħataw fl-istess waqt amprenavir u inibitur protease flimkien ma’ efavirenz fit-tfal. Taħlit ta’ din l-għamla għandu jiġi evitat f’pazjenti li jbatu minn indeboliment tal-fwied.

Nevirapine: L-effett li jħalli nevirapine fuq inibituri protease oħra flimkien ma’ n-nuqqas ta’ provi li hemm jisuġġerixxu li nevirapine jista jnaqqas il-konċentrazzjoni ta’ amprenavir fis-serum.

Delavirdine: l-AUC, Cmax u Cmin ta’ delavirdine naqsu b’61%, 47% u 88% rispettivament meta ġie

M’hemmx doża rakkomandabbli li tistà tintuża meta jingħataw fl-istess waqt amprenavir u delavirdine. Jekk dawn il-mediċini jintużaw flimkien, dan għandu jsir b’attenzjoni, minħabba li delavirdine jista jkun inqas effettiv kawża tal-fatt li l-konċentrazzjoni tiegħu fil-plażma tistà tonqos jew ma tkunx għolja biżżejjed.

mogħti flimkien ma’ amprenavir. L-AUC, Cmax u Cmin ta’ amprenavir żdieduawtorizzatbi 130%, 40% u 125% rispettivament.

M’hemmx doża rakkomandabbli li tistà tintuża meta jingħataw fl-istess waqt amprenavir u doża baxxa ta’ ritonavir flimkien ma’ delavirdine. Jekk dawn il-mediċini jintużaw flimkien, dan għandu jsir b’attenzjoni. Fl-istess waqt għandu jkun hemm osservazzjoni mill-qrib tal-pazjent, flimkien ma’ osservazzjoni viroloġika, minħabba li huwa diffiċli tbassar l-effett tat-taħlita ta’ amprenavir u ritonavir fuq delavirdine.

Antibijotiċi/antifungals

adux

ħ

rifabutin u żieda f’effetti mhux mixtieqa relatatilima’m’grifabutin. Iż-żieda fil-konċentrazzjoni ta’ rifabutin fil-plażma x’aktarx li tiġri minħabba li amprenavir jinibixxi il-metaboliżmu ta’ rifabutin permezz ta’ CYP3A4. Meta jkun hemm bżonn li jingħata rifabutin flimkien ma’ Agenerase, id-doża irrikmandata

Rifabutin: meta amprenavir ingħata flimkien ma’ rifabutin kien hemm żieda ta’ 193% fl-AUC ta’

ta’ rifabutin għandha ta’ l-anqas tiġi mnaqqsa bin-nofs, minkejja li m’hemmx studji kliniċi dwar dan. Meta flimkien ma’ dawn jingħata wkoll ritonavir jistà jkun hemm żieda akbar fil-konċentrazzjoni ta’

rifabutin.

 

inali

 

 

 

ċ

Clarithromycin: ma’ kien hemm l-ebda bidla fl-AUC u Cmin ta’ clarithromycin, filwaqt li Cmax naqas

 

medi

 

b’10% meta ġie mogħti flimkien ma’ amprenavir. L-AUC, Cmin u Cmax ta’ amprenavir żdiedu bi 18%, 39% u 15% rispettivament. M’hemmx bżonn ta’ ċaqliq fid-doża ta’ l-ebda waħda minn dawn iż-żewġ mediċini meta clarithromycin jiġi mogħti flimkien ma’ amprenavir. Meta jingħata ritonavir jistà jkun hemm żieda fil-konċentrazzjoni ta’ clarithromycin.

Erythromycin: ma sar l-ebda studju farmakokinetiku ta’ Agenerase flimkien ma’ erythromycin iżda jistà jagħti l-każ li l-konċentrazzjoni fil-plażma taż-żewġ mediċini tista’ togħla meta jingħataw flimkien.

Ketoconazole/Itraconazole:Prodott

l-AUC u Cmax ta’ ketoconazole żdiedu b’44% u 19% rispettivament meta

ġie mogħti flimkien ma’ amprenavir waħdu. L-AUC u Cmax ta’ amprenavir żdied b’31% u naqas b’16% rispettivament. Il-konċentrazzjoni ta’ itraconazole hija mistennija li tiżdied bl-istess mod ta’

ketoconazole. M’hemmx bżonn li jsir ċaqliq fid-doża ta’ l-ebda waħda minn dawn iż-żewġ prodotti mediċinali meta jew ketoconazole jew itraconazole jiġu mogħtija flimkien ma’ amprenavir. L-għoti flimkien ta’ fosamprenavir 700mg ma’ ritonavir 100mg darbtejn kuljum u ketoconazole 200mg darba

kuljum żied il-konċentrazzjoni ta’ ketoconazole fil-plażma Cmax b’25% u żied il-valuri ta’ AUC (0-τ) għal valuri ta’ 2.69 ‘il darba aktar minn dawk osservati meta ittieħed ketoconazole 200mg darba

kuljum mingħajr ma’ ingħata flimkien ma’ fosamprenavir ma’ ritonavir. Ma nbidlux Cmax, AUC u Cmin ta’ amprenavir. Meta jintuża ma’ Agenerase flimkien ma’ ritonavir, m’humiex rakkomandati dożi għoljin (>200mg/kuljum) ta’ ketoconazole u itraconazole.

Prodotti mediċinali oħra li ma jaqblux ma’ dan il-prodott

Prodotti mediċinali oħra, msemmija hawn taħt u li jinkludu substrati, inibituri jew stimulanti ta’ CYP3A4, jistgħu jwasslu għal interazzjonijiet meta jingħataw ma’ Agenerase. L-importanza klinika ta’ dawn ir-reazzjonijiet li jistgħu jseħħu mhix magħrufa u ma sarux studji fuqha. Kull pazjent għandu għalhekk jiġi mpoġġi taħt osservazzjoni għal kull effett tossiku marbut ma’ dawn il-prodotti u li jistà jinqalà meta dawn jingħataw ma’ Agenerase.

Mediċini kontra l-aċidu fl-istonku: fuq tagħrif miġbur dwar inibituri protease oħra, huwa rakkomandabbli li wieħed m’għandux jieħu mediċini kontra l-aċidu fl-istonku fl-istess ħin ma’

Agenerase, minħabba li jistà jkun hemm problemi biex dan jiġi assorbit. Huwa tajjeb li jitħalla perjodu ta’ l-anqas siegħa minn bejn x’ħín wieħed jieħu dawn il-mediċini u Agenerase.

Imblokkaturi tal-kanali tal-kalċju: l-użu ta’ amprenavir jistà jwassal għal żawtorizzatieda fil-konċentrazzjoni fis- serum ta’ imblokkaturi tal-kanali tal-kalċju bħal amlopidine, diltiazem, felopidine, isradipine,

Sustanzi attivi kontra l-konvulżjonijiet: l-għoti flimkien ta’ sustanzi attivi kontra l-konvulżjonijiet

magħrufa bħala inductors ta’ l-enżimi (phenytoin, phenobarbital, carbamazepine) ma’ amprenavir

jistgħu iwasslu għal tnaqqis fil-konċentrazzjoni tal-plażma ta’ amprenavir. Dawn il-kombinazzjonijiet

għandhom jintużaw b’kawtela u hija rrakkomandata osservazzjoni tal-konċentrazzjoni terapewtika. (ara sezzjoni 4.4)

nicardipine, nifedipine nimodipine, nisolpidine u verapamil li possibilment jirriżulta f’attività u effetti tossiċi aktar qawwija minn naħa ta’dawn il-prodotti mediċinali.

Erectile Dysfunction Agents: fuq tagħrif miġbur dwar inibituri protease oħra, huwa għaqli li wieħed

 

 

adux

jippreskrivi b’attenzjoni inibituri ta’ PDE5 (eż sildenafil uħvardenafil) f’pazjenti li qed jirċievu

Agenerase. Meta Agenerase jingħata flimkien, jistà jkun hemm żieda konsiderevoli fil-konċentrazzjoni

fil-plażma ta’ inibitur ta’ PDE5 u effetti mhux mixtieqa bħal pressjoni baxxa, bdil fil-vista u

prijapiżmu.

m’g

 

 

 

 

li

 

Fluticasone propionate (effett ma’ ritonavir): fi studju kliniku fejn kapsuli ta’ ritonavir 100mg

 

inali

 

darbtejn kuljum ingħataw ma’ fluticasone propionate 50μg erba’ darbiet kuljum fl-imnieħer għal 7 ijiem f’suġġetti b’saħħithom, il-livelli ta’ fluticasone propionate fil-plażma żdiedu b’mod sinifikanti, filwaqt li l-livelli intrinsiċi ta’ cortisolċ naqqsu bejn wieħed u ieħor bi 86% (90% confidence interval 82-89%). Wieħed jistennamedieffetti akbar meta l-fluticasone propionate jinġibed ġol-pulmun. Effetti sistemiċi tal-kortikosterojdi bħas-sindromu ta’ Cushing u trażżin tal-glandola adrenali ġew irrapurtati f’pazjenti li kienu fuq ritonavir u fluticasone propionate li inġibed ġol-pulmun jew ittieħed mill- imnieħer; dan jista’ jiġri wkoll b’kortikosterojdi oħra li jiġu mmetaboliżżati mir-rotta P450 3A eż.

budesonide. Għal din ir-raġuni, m’huwiex rakkommandat li Telzir ma’ ritonavir jingħata ma’ dawn il- glukokortikojdiProdottsakemm il-benefiċċji ta’ dan it-trattament jkun akbar mir-riskju ta’ l-effetti sistemiċi tal-kortikosterojdi (ara sezzjoni 4.4). Għandha tiġi kkunsidrata tnaqqis fid-doża tal-glukokortikojde

waqt li tingħata prekawzjoni mill-viċin għal xi effetti lokali jew sistemiċi, jew li taqleb ghal glukokortikojde ieħor li mhux substrat ta’ CYP3A4 (eż. beclomethasone). Fil-każ li jitwaqqfu l- glukokortikojdi, hemm mnejn ikun hemm bzonn tnaqqis fid-doża bil-mod fuq perjodu itwal ta’ żmien. L-effetti ta’ dożi għolja ta’ fluticasone fid-demm fuq il-livelli ta’ ritonavir fil-plazma għadhom m’humiex magħrufa.

Mediċini li jinibixxu HMG-CoA reductase: dawk il-mediċini li jinibixxu HMG-CoA reductase u li l- parti kbira tagħhom tiġi metabolizzata permezz ta’ CYP3A4, bħal lovastatin u simvastatin, huma mistennija li jkollhom żieda sostanzjali fil-konċentrazzjoni tagħhom fil-plażma meta jingħataw flimkien ma’ Agenerase. Minħabba li żieda fil-koncentrazzjoni fil-plażma ta’ dawn il-mediċini tistà twassal għal mijopatija, inkluż rhabdomyolysis, huwa rakkomandat li dawn il-mediċini ma’ jintużawx flimkien ma’ Agenerase. Atorvastatin jiddependi inqas fuq CYP3A4 sabiex ikun metabolizzat. Meta jingħata flimkien ma’ Agenerase għandha tintuża l-aktar doża baxxa possibbli. Il-metaboliżmu ta’ pravastatin u fluvastatin ma jiddependix fuq CYP3A4 u għalhekk wieħed ma jistenniex li jkun hemm problemi meta jintużaw ma’ inibituri protease. B’hekk meta jkun hemm bżonn ta’ terapija permezz ta’

dawn il-mediċini li jinibixxu HMG-CoA reductase, wieħed għandu juża jew pravastatin jew fluvastatin.

Immunosuppressanti: monitoraġġ ta’ spiss ta’ konċentrazzjonijiet terapewtiċi ta’ livelli ta’ immunosuppressanti hu rakkomandat sakemm il-livelli jistabbilizzaw ruħhom għaliex konċentrazzjonijiet ta’ cyclosporin, rapamycin u tacrolimus fil-plażma jistgħu jiżdiedu meta jingħataw flimkien ma’ ampenavir (ara sezzjoni 4.4).

Midazolam: Midazolam jiġi mmetaboliżżat b’mod estensiv minn CYP3A4. L-użu flimkien ma’ Agenerase bi jew mingħajr ritonavir jista’ jwassal għal żieda kbira fil-livell ta’ dan il-benzodiazipine.

Ma sar l-ebda studju dwar interazzjoni ta’ mediċina għal għoti flimkien ta’ Agenerase ma’ benzodiazipines. Skond informazzjoni minn inibituri oħra ta’ CYP3A4, konċentrazzjonijiet ta’

midazolam fil-plażma huma mistennija li jkunu ħafna aktar ogħla meta midazolam jingħata mill-ħalq.

Għal dan il-għan Agenerase m’għandux jingħata flimkien ma’ midazolam meta dan jingħata mill-ħalq

(ara sezzjoni 4.3), u għandu jkun hemm kawtela meta Agenerase u midazolam mill-vina jingħataw

flimkien. Informazzjoni mill-użu flimkien ta’ midazolam mill-vina u inibituri oħra ta’ protease juru

possibilita’ ta’ żieda ta’ 3-4 darbiet aktar fil-livelli ta’ midazolam fil-plażma. Jekk Agenerase bi jew

mingħajr ritonavir jingħata flimkien ma’ midazolam fil-vina, dan għandu jsir taħt kura intensiva jew

x’imkien ieħor simili li jiżgura li jkun hemm osservazzjoni klinika mill-viċawtorizzatin u mmaniġġar mediku kif għandu jkun f'każ ta’ dipressjoni respiratorja u/jew sedazzjoni fit-tul. Għandu jiġi kkunsidrat

aġġustament fid-doża ta’midazolam, speċjalment tingħata aktar minn doża waħda.

u bi 23% rispettivament. Meta methadone jingħata flimkienħma’amprenavir,adux il-pazjenti għandhom jiġu osservati għas-sindromu ta’ astinenza mill opiate, speċjalment jekk tkun ingħatat doża baxxa ta’ ritonavir.

Methadone u derivati opiate: meta ġie mogħti methadone flimkien ma’ amprenavir kien hemm nuqqas

fis-Cmax u AUC ta’ l-active methadone enantiomer (R-enantiomer) ta’ 25% u 13% rispettivament,

filwaqt li Cmax , AUC u Cmin ta’ l-inactive methadone enantiomer (S-enantiomer) naqsu b’48%, b’40%

F’paragun ma’ grupp ta’ kontroll storiku mhuxliimqabbel,m’gkien hemm tnaqqis ta’ 30%, 27% u 25% fl-

AUC, C u C ta’ amprenavir fis-serum, meta dan ġie mogħti flimkien ma’ methadone. Bħalissa

ma tistà tingħata l-ebda rakkomandazzjoni dwar tibdil fid-doża ta’ amprenavir, meta dan jiġi mogħti

flimkien ma’ methadone, minħabba l-fatt li gruppi ta’ kontrolli storiċi mhux mqabbla m’humiex ta’

max mininali

min joqgħod fuqhom. ċ Anti-koagulanti orali:medimonitoraġġ rinfurzat tal-Proporzjon Internazzjonali Normalizzat hu

rakkomandat f’każi ta’ l-għoti ta’ Agenerase ma’ warfarin jew xi anti-koagulanti oħra, minħabba l- possibiltà ta’ xi tnaqqis jew żieda ta’ l-effett anti-trombotiku tagħhom (ara sezzjoni 4.4).

Sterojdi:Prodottoestrogens u progestogens jistgħu ma jkunux jaqblu ma’ amprenavir. Iżda it-tagħrif miġbur s’issa m’hux biżżejjed biex wieħed jiddetermina kif dan jistà jseħħ. Meta 0.035 mg ethinyl estradiol u

1.0 mg norethindrone ġew mogħtija ma’ amprenavir, kien hemm nuqqas fl-AUC u Cmin ta’ amprenavir ta’ 22% u 20% rispettivament, filwaqt li Cmax baqà l-istess. Cmin ta’ ethinyl estradiol żdied b’32%, filwaqt li l-AUC u Cmin ta’ norethindrone żdiedu b’18% u 45% rispettivament. Wieħed għandu juża forom oħra ta’ kontraċezzjoni f’nisa li għad jistà jkollhom it-tfal. Meta jingħata wkoll ritonavir, l-effett li jistà jkollu fuq il-konċentrazzjoni ta’ dawn il-kontraċettivi ma jistax jiġi mbassar u għalhekk huwa għaqli li tintuża forma oħra ta’ kontracezzjoni.

Antidepressanti triċikliċi: monitoraġġ tajjeb ta’ l-effetti terapewtiċi u l-effetti avversi ta’ antidepressanti triċikliċi hu rakkomandat meta dawn (per eżempju desipramine u nortriptyline) jingħataw flimkien ma’ Agenerase (ara sezzjoni 4.4).

Paroxetine: il-konċentrzzjonijiet ta’ paroxetine fil-plażma jistgħu jonqsu b’mod sinifikanti meta jingħata ma’ amprenavir u ritonavir. Il-mekkaniżmu ta’din l-interazzjoni jibqa mhux magħruf. Il- parametri ta’ farmakokinetika ma nbiddlux b’paroxetine fuq bażi ta’ tqabbil mal-passat. Għalhekk jekk paroxetine jingħata flimkien ma’ Agenerase u ritonavir, il-metodu rakkomandat huwa ta' titrazzjoni tad-doża ta’ paroxetine fuq bażi ta’ assessjar kliniku tar-rispons anti-dipressiv. Barra minn

hekk, pazjenti fuq doża stabbli ta’ paroxetine li jibdew kura b’Agenerase u ritonavir għandhom ikunu issorveljati għal rispons anti-dipressiv.

Sustanzi oħra: amprenavir jista jgħolli l-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ sustanzi oħra. Dawn is-sustanzi jinkludu: clozapine, carbamazepine, cimetidine, dapsone, itraconazole u loratadine.

Xi sustanzi (eż lidocaine (mill-vina) u halofantrine) meta jingħataw ma’ Agenerase jista’ jikkawżaw reazzjonijiet avversi serji. L-użu flimkien m’huwiex rakkomandat (ara sezzjoni 4.4).

4.6 Tqala u Treddigħ

Tqala: ma hemmx informazzjoni biżżejjed fuq l-użu ta’ amprenavir f’nisa tqal. Studji f’annimali

urew tossiċità ripproduttiva . (ara sezzjoni 5.3). M’huwiex magħruf ir-riskju potenzjali fil-bniedem. Din il-mediċina għandha tintuża biss fit-tqala wara li jiġu meqjusa bir-reqqaawtorizzatl-vantaġġi u r-riskji li jistà jkun hemm għall-fetu.

Treddigħ: sustanzi relatati ma’ amprenavir ġew misjuba fil-ħalib tal-ġrieden, iżda mhux magħruf jekk amprenavir joħroġx fil-ħalib tal-omm. Studju dwar ir-riproduzzjoni fi ġrieden tqal, li ġew mogħtija amprenavir mill-waqt ta’ xħin il-bajda fertilizzata weħlet mal-ħajt tal-ġuf sa żmien it-treddigħ, wera li kien hemm tnaqqis fiż-żieda fil-piż tal-frieħ. Id-doża fid-demm tal-ommijiet ġrieden f’dan l-istudju kienet ekwivalenti għal dik li tintlaħaq fil-bniedem wara li tingħata doża normali. L-iżvilupp tal-frieħ, inkluż il-fertilità u l-ħila riproduttiva, ma ġiex affetwat mill-użu ta’ amprenavir fl-omm.

Għalhekk huwa rakkomandat li dawk l-ommijiet li qegħdin jieħdu Agenerase ma jreddgħux lit-trabi tagħhom. Aktar minn hekk ommijiet infettati bl-HIV m’għandhomx ireddgħu lit-trabi tagħhom sabiex

ma jinxteridx il-vajrus tal-HIV.

 

adux

 

 

 

4.7

 

ħ

Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

 

Ma sarux studji dwar l-effetti fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni (ara sezzjoni 4.8).

 

 

m’g

 

4.8

Effetti mhux mixtieqa

li

 

fit-tfal li għandhom ta’ l-inqas 4ċsnin.inaliEffetti mhux mixtieqa li dehru ġejjin mill-użu ta’ Agenerase kienu sintomi gastro-intestinali, raxx u parasteżija madwar jew ġewwa l-ħalq. Ħafna mill-effetti mhux

Saru studji kliniċi dwar is-sigurtà ta’ Agenerase, flimkien ma’ mediċini antiretrovirali oħra, fl-adulti u

mixtieqa assoċjati ma’ l-użu ta’ Agenerase kienu ħfief jew moderati u żviluppaw kmieni waqt l-użu,

għalkemm rari kienu ta’ tfixkil għat-terapija. Il-kawża ta’ ħafna minn dawn l-effetti ma kienitx ċara

jekk kienux ġejjin minmediħabba Agenerase jew minħabba terapija oħra li kienet qed tingħata fl-istess ħin għall-kontrol tal-HIV jew inkella minħabba l-marda nnifisha.

Prodott

 

Komuni ħafna

≥ 1/10)

Komuni

≥ 1/100, < 1/10

Mhux komuni

≥ 1/1000, < 1/100

Rari

≥ 1/10000, < 1/1000

Il-profil tas-sigurtà fit-tfal jixbaħ lil dik fil-kbar.

Dawn l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżlin fil-lista t’hawn taħt skond il-MedDRA body system organ class u skond kemm kienu frekwenti. Il-kategoriji ta’ kemm huma frekwenti dawn l-effetti huma kif ġej:

Dawn il-kategoriji huma msejsa fuq informazzjoni li nġabret waqt studji kliniċi u minn informazzjoni miġbura wara li l-prodott ġie mpoġġi fuq is-suq.

Ħafna mill-informazzjoni dwar l-effetti mhux mixtieqa li jissemmew hawn taħt inġabret waqt żewġ studji kliniċi (PROAB3001, PROAB3006) li fihom ħadu sehem pazjenti li qatt ma kienu ngħataw kura

Disturbi psikjatriċi
Komuni:Prodott Disturbi fis-sistema
Komuni ħafna: Komuni:
Żidiet fil-kolesterol kienu ta’ intensità ta’ grad 3-4.
ipergliċemija
Mhux komuni:
Komuni ħafna: Komuni:

permezz tal-inibituri protease u li kienu qegħdin jirċievu 1200 mg Agenerase darbtejn kuljum. Din l- informazzjoni tinkludi dawk l-effetti (grad 2-4), li skond l-investigaturi ta’ dawn l-istudji, huma ta’ min jattribwihom għall-mediċina li kienet qed tiġi studjata u li ħarġu f’aktar minn 1% tal-pazjenti. Hemm inkluż wkoll dawk l-effetti klassifikati bħala grade 3-4 fl-anormalitajiet tal-laboratorju li tfaċċaw waqt it-trattament. Wieħed għandu jżomm f’moħħu li r-rati ta’ l-isfond ta’ gruppi li ntużaw bħala paragun ma ġewx meqjusa.

Distrubi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

livelli għoljin ta’ kolesterol fid-demm

livelli għoljin ta’ trigliċeridi, livelli għoljin ta’ amylase, lipodistrofija,

Il-livelli għolja ta’ trigliċeridi u amylase u l-ipergliċemija (grade 3-4) kienu l-aktar komuni f’pazjenti li kellhom livelli mhux normali fil-linja bażika.

anoressijaawtorizzat L-użu fl-istess ħin ta’ aktar minn mediċina waħda antiretrovirali ġie assoċjat ma’

lipodistrofija(lipodystrophy) f’pazjenti li huma nfettati bl-HIV.aduxDan it-taqsim jinkludi telf ta’ xaħam

mill-periferija u ta’ xaħam ta’ taħt il-ġilda, żieda ta’xaħam intra-addominali u fil-vixxri, ipertrofija tas- sider u żieda ta’ xaħam dorso-ċervikali (buffalo hump).

ħ Is-sintomi tal-lipodistrofija ma kienux daqshekk komunim’gfl-istudju PROAB3001 li fih kien qed

jingħata amprenavir. Kien hemm każ wieħed biss (buffalo hump) irraportat f’113-il pazjent li qatt ma

kienu ngħataw kura permezz ta’ mediċini antiretrovirali u li kienu qed jingħataw amprenavir flimkien ma’ lamivudine/zidovudine għal medja ta’ madwarli 36 ġimgħa. Fl-istudju PROAB3006 kien hemm

sebà każi (3%), minn total ta’ 245 pazjent li kienu diġà ngħataw kura permezz tal-inibituri protease u li kienu qed jirċievu amprenavir, u 27inali(11%) minn 241 pazjent li kienu qed jirċievu indinavir flimkien ma’ diversi mediċini oħra tat-tip NRTIs għal medja ta’ 56 ġimgħa (p<0.001).

L-użu fl-istess ħin ta’ aktar minnċmediċina waħda antiretrovirali ġie assoċjat ma’ anormalitàjiet fil- metaboliżmu bħal mamedihuma livelli għoljin ta’ trigliċeridi u kolesterol, reżistenza għall-insulina, ipergliċemija u iperlaktemja (ara 4.4).

Tibdil tal-burdata, mard dipressiv

nervuża

Uġigħ ta’ ras

parasteżija madwar jew ġewwa l-ħalq, rogħda, problemi ta’ l-irqad

Disturbi gastro-intestinali

Komuni ħafna:

Dijarea, dardir, uġigħ ta’ gass fl-istonku, rimettar

Komuni:

Uġigħ jew skumdità addominali, sintomi ta’ diġestjoni ħażina, ippurgar

 

maħlul

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Komuni:

livelli għoljin ta’ transaminases

Mhux komuni:

livelli għoljin ta’ bilirubina fid-demm

Livelli għoljin ta’ transeminejżis u livelli għoljin ta’ bilirubina fid-demm (grad 3-4) kienu rrapurtati l- aktar f’pazjenti li kellhom livelli mhux normali fil-linja bażika. Kważi il-pazjenti kollha li kellhom it- testijiet tal-fwied mhux normali kienu nfettati wkoll bil-vajrus ta’ l-epatite B jew Ċ.

Disturbi fil-ġilda u t-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni ħafna:

Raxx

Mhux komuni

Anġjoedema

Rari:

Is-sindromu ta’ Stevens Johnson

Il-każijiet ta’ raxx kienu minn ħfief għal moderati u kienu jinkludu eritema jew raxx makulari bl-

infafet. Xí wħud kienu jinkludu wkoll ħakk. Dawn il-każijiet tfaċċaw fit-tieniawtorizzatġimgħa tat-terapija iżda spiċċaw waħidhom fi żmien ġimagħtejn mingħajr ma kien hemm bżonn li jitwaqqaf amprenavir. Il-

każijiet ta’ raxx kienu aktar frekwenti f’dawk il-pazjenti li kienu qed jirċievu l-amprenavir flimkien ma’ l-efavirenz. F’xi pazjenti li kienu jirċievu amprenavir, tfaċċaw effetti mhux mixtieqa tal-ġilda li kienu serji, jew li kienu ta’ periklu għal ħajjithom.

Disturbi muskolu-skeletriċi u tal-connective tissue

Waqt l-użu ta’ inibituri protease, speċjalment fejn kienu qed jingħataw ukoll analogi tan-nuklejosajd, kien hemm żieda fis-CPK, uġigħ fil-muskoli, myositis u rhabdomyolysis, għalkemm din ta’ l-aħħar kienet rari.

Każijet ta’ nekrożi fl-għadam ġew irrappurtati partikolarment f’pazjenti b’fatturi ta’ riskju magħrufa,

adux

b’HIV avvanzat u/jew esponiment għal terapija antiretrovirali kombinata (CART) fit-tul. Il-frekwenza

 

 

m’g

ta’ din m’hijiex magħrufa. (ara sezzjoni 4.4)

ħ

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni ħafna:

Għeja kbira

li

 

inali

 

F’pazjenti nfettati b’HIV b’defiċjenza serja ta’ l-immunita’ fiż-żmien tal-bidu ta’ terapija

antiretrovirali (CART), jista’ jkun hemm reazzjoni nfjammatorja għal infezzjonijiet mingħajr sintomi jew opportunistiċi residwi (ara sezzjoniċ 4.4).

F’pazjenti li kienu diġmedià ngħataw kura permezz tal-inibituri protease u li kienu qed jirċievu kapsuli ta’ Agenerase 600 mg darbtejn kuljum, flimkien ma’ doża baxxa ta’ ritonavir, 100 mg darbtejn kuljum, it- tip u l-frekwenza ta’ l-effetti mhux mixtieqa (grade 2-4) u ta’ Grade 3/4 anormalitajiet tal-laboratorju

kienu jixxiebħu ma’ dawk li tfaċċaw b’Agenerase waħdu, minbarra iż-żieda fil-livell tat-trigliċeridi u tas-ProdottCPK li kienu ferm komuni fil-pazjenti li kienu qegħdin jirċievu Agenerase u doża baxxa ta’ ritonavir.

4.9 Doża eċċessiva

It-tagħrif miġbur fuq l-effett ta’ doża eċċessiva ta’ Agenerase huwa limitat. F’każ bħal dan il-pazjent għandu jiġi osservat għal effetti tossiċi (ara 4.8) u għandha tingħata kull għajnuna jew trattament meħtieġ. Minħabba li amprenavir huwa l-parti kbira minnu mwaħħal mal-proteini tad-demm, l-użu tad-dijalisi sabiex jitbaxxa l-livell ta’ amprenavir fid-demm ftit għandu użu.

5.TAGĦRIF FARMAKOLOĠIKU

5.1Tagħrif farmakodinamiku

Kategorija farmakoterapewtika: Inibitur protease; Kodiċi ATC: JO5A E05

Mekkaniżmu ta’ Azzjoni

Amprenavir huwa inibitur kompetitiv ta’-HIV protease. Amprenavir jintrabat mas-sit attiv tal-protease ta’ HIV-1 u b’hekk ma jħallix l-ipproċessar tal-prekursuri virali tal-polyprotein gag u gag-pol, li tirriżulta fil-formazzjoni ta’ partiċelli mhux infettivi immaturi tal-vajrus. L-attivita’ antivirali in vitro osservata b’fosamprenavir hija minħabba l-preżenza ta’ traċċi ta’ amprenavir.

Attività antivirali in vitro

L-attività antivirali in vitro ta’ amprenavir ġiet valutata ma’ l-HIV-1 IIIB f’razzez ta’ ċelluli limfoblastiċi infettati b’mod akut u b’mod kroniku (MT-4, CEM-CCRF,H9) u f’limfoċiti periferali

tad-demm. Il-50% konċentrazzjoni inibitorja (IC50) ta’ amprenavir infirxet minn 0.012 sa 0.08 µM f’ċelluli infettati b’mod akut u kienet 0.41 µM f’ċelluli infettati b’mod kroniku (1 µM=0.50µg/ml). Ir- relazzjoni bejn l-attività in vitro anti-HIV-1 ta’ amprenavir u l-impediment tar-replikazzjoni ta’ HIV-1 fil-bniedem għada ma ġietx definita.

Reżistenza

awtorizzat

 

In vitro

 

Iżolati ta’ HIV-1 b’suxxettibiltà mnaqqsa għal amprenavir ġew magħżula f’esperimenti serial passage in vitro. Suxxettibiltà mnaqqsa għal amprenavir ġiet assoċjata ma’ virus li kien żviluppa mutazzjonijiet ta’ I50V jew I84V jew V32I+I47V jew I54M.

In vivo

adux

a) Pazjenti li m’għandhomx esperjenza ART jew PI,

 

ħ

(Nota: Agenerase mhuwiex approvat f’pazjenti mingħajr esperjenza ART jew PI

Ġew assessjati diversi sistemi ta’ kura differenti film’g-programmi ta’ żvilupp amprenavir/fosamprenavir

li

 

kemm meta jingħata ma’ ritonavir u kemm meta le. Analiżi ta’ kampjuni ta’ fallimenti virologiċi

inali

 

f’dawn is-sistemi ta’ kura iddefinixxew erba’ passaġġi ta’ reżistenza prinċipali: V32I+I47V, I50V, I54L/M and I84V. Mutazzjonijiet oħra osservati li jistgħu jwasslu għal reżistenza kienu : L10V/F/R, II3V, K20R/T, L33F/V, M361, ċM461/L, 147V/L Q58E, 162V, L63P, V771, 185V, u 193L.

Meta pazjenti mingħajrmediesperjenza ta’ ART ingħataw kura b’dożi approvati bħalissa ta’ fosamprenavir/ritonavir, bħal sistemi oħra ta’ kura PI imsaħħin b’ritonavir, il-mutazzjonijiet deskritti kienu osservati rarament. Sittax mill-434 pazjent mingħajr esperjenza ART li ngħataw fosamprenavir

700mg/ritonavir 100mg darbtejn kuljum f’ESS100732 esperjenzaw falliment viroloġiku sa Ġimgħa 48 b’14Prodott-il iżolat ġenotipat. Tlieta mill-14-il iżolat kellhom mutazzjonijiet ta’ reżistenza ta’ protease. Kienet osservata mutazzjoni ta’ reżistenza waħda f’kull waħda mit-tliet iżolati rispettivament:

K20K/R, I54I/L and I93I/L.

Analiżi ġenotipika ta’ iżolati minn 13 minn 14-il pazjent pedjatriku li wrew falliment viroloġiku fost il-59 pazjent mingħajr esperjenza PI li ħadu sehem, urew mudell ta’ reżistenza simili ta’ dawk osservati fl-adulti.

b) Pazjenti b’esperjenza-PI

Amprenavir

Fl-istudji ta’ pazjenti b’esperjenza-PI, PRO30017 (amprenavir 600mg/ritonavir 100mg darbtejn kuljum f’sub-studju A u B bi 80 u 37 pazjent rispettivament), ħarġu dawn il-mutazzjonijiet f’pazjenti b’falliment viroloġiku : L10F/I/V, V11I, I13V, K20R,V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V L90M u I93L/M.

Fosamprenavir

Fl-istudji ta’ pazjenti b’esperjenza PI, APV30003 u l-estensjoni tiegħu APV30005 (fosamprenavir 700mg/ritonavir 100mg darbtejn kuljum: n=107; fosamprenavir 1400mg/ritonavir 200mg darba kuljum: (n=105), ħarġu dawn il-mutazzjonijiet f’pazjenti b’esperjenza ta’ falliment viroloġiku matul 96 ġimgħa: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V u L90M.

Fl-istudji pedjatriċi APV20003 u APV29005, 67 pazjent b’esperjenza PI ingħataw fosamprenavir/ritonavir u minn 22 iżolat ta’ falliment viroloġiku ġenotipat, disgħa pazjenti nstabu li

kellhom mutazzjonijiet ta’ protease minħabba t-trattament. Il-profili ta’ mutazzjonijiet kienu simili għal dawk deskritti għal adulti b’esperjenza PI trattati b’fosamprenavir / ritonavir.

żieda fir-reżistenza fenotipika għal fosamprenavir ma’ ritonavir kif ukoll bawtorizzatħala ċans anqas ta’ rispons viroloġiku (reżistenza). Konklużżjonijiet dwar ir-rilevanza ta’ mutazzjonijiet partikolari jew

Analiżi bbażata fuq testijiet ta’ reżistenza ġenotipika

Jistgħu jintużaw sistemi ta’ interpretazzjonijiet ġenotipiċi biex tagħmel stimi ta’ l-attività ta’

amprenavir/ritonavir jew fosamprenavir/ritonavir f’suġġetti b’iżolati reżistenti għal PI. L-algoritmu

kurrenti (Lulju 2006) ANRS AC-11 għal fosamprenavir/ritonavir jiddefinixxi reżistenza bħala l-

preżenza tal-mutazzjonijiet V32I+I47A/V, jew I50V, jew almenu erba’ mutazzjonijiet minn:

L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V u L90M u hija assoċċjata ma’

ta’disinni ta’ mutazzjonijiet jistgħu jiżdiedu b’aktar data, u hu rrakkomandat li dejjem tikkonsulta

sistemi ta’ interpretazzjoni kurrenti biex tanaliżża riżultati fuq testijiet ta’ reżistenza.

Analiżi bbażata fuq testijiet ta’ reżistenza fenotipika

adux

 

ħ

Sistemi ta’ interpretazzjoni fenotipika validata klinikament tista’ tintuża flimkien ma’ data ġenotipika

biex tagħmel stima ta’ l-attività ta’ amprenavir / ritonavir jew fosamprenavir / ritonavir f’pazjenti

ġenetiċi assoċċjati ma’ suxxetibilità mnaqqsa għal amprenavir tipproduċi cross-resistance għal ritonavir imma s-suxxetibilità għal indinavir, nelfinavir u saquinavir ġeneralment tibqa. Bħalissa

b’iżolati reżistenti għal PI. Kumpaniji dijanjostiċi li jittestjaw ir-reżistenza żviluppaw cut-offs kliniċi

fenotipiċi għal FPV/RTV li jistgħu jintużaw biex jinterpretawm’g

riżultati ta’ testijiet ta’ reżistenza.

 

 

li

 

Cross resistance

 

 

 

Ġew magħżula iżolati ta’ HIV b’suxxetibilità mnaqqsa għal amprenavir waqt esperimenti serial

 

 

inali

 

passage in vitro. Suxxettibilitàċmnaqqsa għal amprenavir kienet assoċċjata ma’ virus li kien żviluppa

mutazzjonijiet I50V jew I84V jew V321+I47V jew I54M. Kull wieħed min dawn l-erba’ disinni

 

medi

 

 

hemm data fuq cross-resistance bejn amprenavir u impedituri protease oħra għall-erba’ passaġġi ta’ reżProdottistenza ta' fosamprenavir, waħedhom jew f’kumbinazzjoni ma’ mutazzjonijiet oħra. Fuq bażi ta’ data minn ħamsa u għoxrin pazjent mingħajr esperjenza antiretrovirali li fallew fuq sistema ta’ kura

b’fosamprenavir (fejn wieħed minnhom wera reżistenza tal-Linja Bażi għal lopinavir u saquinavir u ieħor għal tipranavir), il-passaġġi ta’ reżistenza assoċċjati ma’ amprenavir jipproduċu cross-resistance limitata għal atazanavir/ritonavir (tlieta minn 25 iżolat), darunavir/ritonavir (erba’ minn 25 iżolat), indinavir/ritonavir (wieħed minn 25 iżolat), lopinavir/ritonavir (tlieta minn 24 iżolat), saquinavir (tlieta minn 24 iżolat) u tipranavir/ritonavir (erba’ minn 24 iżolat). Għall-kuntrarju amprenavir jibqa’ attiv kontra xi iżolati b’reżistenza għal PI oħra u din l-attività miżmuma tiddependi fuq in-numru u t-tipi ta’ mutazzjonijiet ta’ reżistenza għal protease li hemm fl-iżolati.

In-numru ta’ tibdil importanti li jwasslu għal reżistenza kontra l-inibituri protease jiżdied b’mod sinifikattiv aktar ma ddum tintuża kura bl-inibituri protease li ma tkunx qed tirnexxi. Għalhekk huwa rakkomandat li kull kura li tidher li tkun qed tfalli għandha titwaqqaf sabiex titnaqqas iż-żieda ta’ aktar tibdil, li jistgħu jkunu ta’ detriment għal kull kura li tistà tingħata wara.

Mhux mistenni li jkun hemm reżistenza misluba bejn amprenavir u inibituri tar-rivers transkriptejż minħabba li l-enzimi involuti huma differenti.

Agenerase m’huwiex rakkomandat għall-użu waħdu, minħabba l-emerġenza rapida ta’ vajrus reżistenti.

Esperjenza Klinika:

Adulti b’esperjenza PI, kapsuli ta’ Agenerase aktar qawwija

L-evidenza ta’ effikaċja ta’ Agenerase flimkien ma' ritonavir 100mg darbtejn kuljum hija ibbażata fuq studju PRO30017, studju randomised open-label fejn pazjenti b’esperjenza PI li esperjenzaw falliment viroloġiku (viral load 1000 kopja/ml) irċevew jew Agenerase (600mg darbtejn kuljum) flimkien ma’

ritonavir (100mg darbtejn kuljum) jew inkella analogi tan-nukleosidi (NRTI) jew PI standard ta’ kura

(SOC), l-aktar magħmul aktar qawwi b’doża baxxa ta’ RTV.

awtorizzat

 

Mija u tlieta u sittin (163) pazjent b’virus sensittiv għal Agenerase, almenu PI ieħor, u almenu NRTI ieħor kienu inklużi fl-istudju sekondarju ta’ PRO30017. L-analiżi primarja assessjat in-nuqqas ta’ inferjorità ta’ APV/r għall-grupp SOC PI meta mqabbla ma’ bidla mill-linja bażi mwieżna skond il-ħin (AAUCMB) f’viral load fil-plażma (HIV-1 RNA) f’ġimgħa 16 meta jintuża marġni ta’ nuqqas ta’ nferjorità ta’ 0.4 log10 kopji/ml.

Riżultati f’ġimgħa 16

 

 

Amprenavir / ritonavir

 

SOC PI (n = 83):

Differenza fil-

 

 

 

(n = 80)

 

Indinavir / RTV (29%)

kura

 

 

 

 

 

Lopinavir / RTV (36%)

 

 

 

 

 

 

Saquinavir / RTV(20%)

 

 

 

 

 

 

 

adux

 

Karatteristiċi tal-linja

 

 

 

ħ

 

 

 

 

 

 

 

bażi

 

 

 

 

 

 

 

Medja ta’ HIV-1 RNA

4.11 (2.51–5.97)

 

m’g

4.10 (2.34–6.07)

 

(kopji log10 /ml)

 

 

li

 

 

(sensiela)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medja ta’ CD4

 

265 (8–837)

 

 

322 (36–955)

 

(cells/ml) (sensiela)

 

 

inali

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Numri ta’ PI meħuda

 

ċ

 

 

 

 

qabel [n (%)]

 

 

 

 

 

medi

 

 

 

 

 

27 (34)

 

 

25 (30)

 

18 (23)

 

 

29 (35)

 

≥ 3

35 (44)

 

 

29 (35)

 

Numru medja ta’

 

 

 

 

 

 

 

mutazzjonijiet

 

1.0 (range 0-2)

 

 

1.0 (range 0-2)

 

primarji1 PI

 

 

 

 

 

 

 

Numru ta’ NRTI

 

 

 

 

 

 

 

meħuda qabel [n (%)]

 

49 (61)

 

 

40 (48)

 

≥ 4

 

 

 

 

 

 

 

a

 

 

 

 

 

 

 

OutcomesProdott

 

 

 

 

 

 

 

Medja fil-plażma ta’

 

 

− 1.315

 

 

− 1.343

0.043b

HIV-1 RNA

 

 

 

 

 

 

(−0.250, 0.335)c

AAUCMB

 

 

 

 

 

 

 

(kopji log10/ml)

 

 

 

 

 

 

 

HIV-1 RNA anqas

 

 

 

 

minn 400 kopja/ml (%)

 

 

 

 

 

(−21, 9)c

fil-plażma

 

 

 

 

 

 

 

aIntent To Treat Populazzjoni (Esposta): Analiżi osservata

bDifferenza medja stratifikata

c95% confidence interval

1 Il-mutazzjonijiet primarji kienu definiti mill-IAS USA fiż-żmien ta’ l-analiżi oriġinali, 2002 D30N, M46I/L, G48V, I50V, V82A/F/T/S, I84V, L90M.

Tfal trattati ħafna minn qabel, Agenerase mhux aktar qawwi

L-evidenza ta’ effikaċja ta’ Agenerase mhux aktar qawwi kienet ibbażata fuq żewġ studji kliniċi mhux ikkontrollati b’288 tifel u tifla ta’ bejn is-2 u t-18 il-sena infettati bl-HIV, li 152 minnhom kellhom esperjenza PI. L-istudji evalwaw is-soluzzjoni orali u kapsuli ta' Agenerase f’dożi ta’ 15mg/kg tliet darbiet kuljum, 20mg/kg tliet darbiet kuljum, 20mg/kg darbtejn kuljum u 22.5mg/kg darbtejn kuljum għalkemm il-maġġoranza ngħataw 20mg/kg darbtejn kuljum. Dawk li kellhom almenu 13-il sena u li kienu jiżnu almenu 50kg irċevew 1200mg Agenerase darbtejn kuljum. Ma ingħatatx doża baxxa ta’

ritonavir flimkien u l-maġġoranza tas-suġġetti b’esperjenza PI kellhom esponiment minn qabel għal almenu wieħed (78%) jew tnejn (42%) tal-NRTI li ingħataw flimkien ma’ awtorizzatAgenerase. F’ġimgħa 48, bejn wieħed u ieħor 25% ta’ dawk irreġistrati kellhom HIV-1 RNA fil-plażma ta’ <10,000 kopji/ml u

9% kellhom <400 kopji/ml b’bidla medja mill-linja bażi ta’ ċelluli CD4+ ta’ 26 ċellula/mm3 (n=74).

Fuq bażi ta’ din l-informazzjoni, għandha tingħata konsiderazzjoni bir-reqqa lill-benefiċċju mistenni ta’ Agenerase mhux qawwi meta tkun qed tintgħażel l-aħjar kura għal tfal b’esperjenza PI.

M’hemmx informazzjoni fuq l-effikaċja ta’ Agenerase aktar qawwi fit-tfal.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment: wara li jingħata mill-ħalq, amprenavir jiġi assorbit malajr u tajjeb ħafna. Il-

bijodisponibiltà mhux magħrufa minħabba li ma teżistix preparazzjoni mediċinali li hija tajba sabiex

tintuża għal ġol-vini. Madwar 90% ta’ doża ta’ amprenavirħimmarkataduxb’mod radjoloġiku ġiet misjuba fl-awrina u fl-iskart tal-ġisem primarjament bħala metaboliti ta’ amprenavir. Wara li jingħata mill-

ħalq, il-ħin intermedju (tmax) sakemm tintlaħaq l-għola konċentrazzjoni ta’ amprenavir fis-serum huwa ta’ madwar siegħa sa sagħtejn għall-kapsuli u ta’ madwar nofs siegħa sa siegħa fil-każ tas-soluzzjoni

orali. Livell għoli ieħor jintlaħaq wara madwar għaxra sa tnax-il siegħa u dan jista jiġri minħabba

m’g

dewmien fl-assorbiment jew minħabba ċirkolazzjonili

enteroepatika.

konċentrazzjoni fi stat stabbli minima (C ) huwa ta’ 0.28 µg/ml (0.12-0.51). Il-valur intermedju tal-

Meta jingħataw dożi terapewtiċi (1200inalimg darbtejn kuljum), il-valur intermedju tal-konċentrazzjoni fi stat stabbli massima (Cmax,ss) talċ-kapsuli huwa ta’ 5.36 µg/ml (0.92-9.81) filwaqt li dak tal-

AUC fuq perjodu ta’ 12-il siegħa huwa ta’ 18.46 µg.h/ml (3.02-32.95). Instab li l-kapsuli tal-50 mg u

dawk tal-150 mg huma bijoekwivalenti. Il-bijodisponibbilita’ totali tas-soluzzjoni orali meta mogħtija

fl-istess doża hija inqas minn dik tal-kapsuli. Fil-fatt l-AUC u Cmax huma madwar 14% u 19% anqas

rispettivament (ara 4.2).

medi min,ss

KienProdotthemm żieda fl-AUC u Cmin ta’ amprenavir ta’ madwar 64% u 508% rispettivament, filwaqt li Cmax naqas b’madwar 30% meta ritonavir (100 mg darbtejn kuljum) kien mogħti ma’ amprenavir

(600 mg darbtejn kuljum). Dan meta pparagunat ma’ livelli milħuqa wara doża ta’ 1200 mg ta’ amprenavir darbtejn kuljum.

Filwaqt li meta amprenavir jingħata ma’ l-ikel jkun hemm tnaqqis ta’ 25% fl-AUC, ma jkun hemm l- ebda effett fuq il-konċentrazzjoni ta’ amprenavir wara 12-il siegħa minn xħin tkun ingħatat id-doża (C12). Għalkemm l-ikel itellef l-ammont u r-rata ta’ assorbiment, ma kien hemm l-ebda effett fuq l- konċentrazzjoni fi stat stabbli fl-iżjed punt baxx (Cmin,ss) meta ġie meħud l-ikel.

Distribuzzjoni: il-volum ta’ distribuzzjoni hekk kif jidher, huwa ta’ madwar 430 litru (6 l/kg jekk tieħu piż tal-ġisem ta’ 70kg). Dan il-valur jissuġġerixxi li l-volum ta’ distribuzzjoni huwa akbar, b’amprenavir jinfirex fit-tessuti tal-ġisem lil hinn sewwa miċ-cirkolazzjoni ġenerali. Il- konċentrazzjoni ta’ amprenavir fil-fluwidu ċerebrospinali hija inqas minn 1% ta’ dik fil-plażma.

Każijiet speċjali:

Fi studji in vitro, il-kwantità ta’ amprenavir li teħel mal-proteini tad-demm hija ta’ madwar 90%. Amprenavir huwa l-biċċa l-kbira mwaħħal ma’ alpha-1-acid glycoprotein (AAG), iżda xi ftit minnu jeħel ukoll ma’ l-albumina. Ġie muri li l-konċentrazzjoni ta’ l-AAG naqset waqt kura bil-mediċini antiretrovirali. Dan iċ-ċaqliq iġib miegħu tnaqqis fil-konċentrazzjoni totali fil-plażma tas-sustanza attiva, iżda x’aktarx li l-kwantità ta’ amprenavir mhux imwaħħal, li huwa l-forma attiva, ma tinbidilx. Għalkemm il-konċentrazzjoni assoluta tas-sustanza attiva mhux imwaħħla tibqa kostanti, il-kwantità tas-sustanza attiva mhux imwaħħla tvarja skond kif tkun il-konċentrazzjoni totali tas-sustanza attiva fl-

istat fiss u kif tinbidel mis-Cmax,ss sa Cmin,ss tul il-ħin li jgħaddi wara li tingħata d-doża. Dan iwassal sabiex ikun hemm ċaqliq fil-volum ta’ distribuzzjoni apparenti tas-sustanza attiva kollha, iżda il-

volum ta’ distribuzzjoni tas-sustanza attiva mhux imwaħħla ma jinbidilx.

Ma ġewx osservati reazzjonijiet klinikament importanti ma’ mediċini oħra li huma l-biċċa l-kbira mwaħħla ma’ l-AAG u li jistgħu jikkawżaw problemi minħabba li xi mediċawtorizzatina tistà taqlà lill-oħra minn ma’ din il-proteina. Għalhekk ftit hemm probabbiltà li jseħħu reazzjonijiet mhux mixtieqa bejn

amprenavir u mediċini oħra minħabba ċaqliq ta’ wieħed lil ieħor minn fuq il-proteini tad-demm.

Metaboliżmu: amprenavir huwa l-biċċa l-kbira metabolizzat fil-fwied u l-ammont mhux metabolizzat li jispiċċa fl-awrina huwa ta’ inqas minn 3%. Il-mod prinċipali ta’ kif iseħħ dan il-metaboliżmu huwa permezz ta’ l-enzima CYP3A4 taċ-ċitokromju P450. Amprenavir huwa substrat u inibitur ta’ CYP3A4. Għalhekk mediċini li huma stimulanti, inibituri jew substrati ta’ CYP3A4 għandhom jintużaw b’attenzjoni kbira meta jingħataw flimkien ma’ Agenerase (ara 4.3, 4.4, 4.5).

Eliminazzjoni: il-half-life ta’ l-eliminazzjoni ta’ amprenavir milladux-plażma tvarja bejn 7.1 għal 10.6 siegħat. Il-half-life ta’ amprenavir fil-plażma tiżdied meta l-kapsuli ta’ Agenerase jingħataw flimkien ma’ ritonavir. Wara li ngħataw aktar minn doża waħda ta’ħamprenavir permezz tal-ħalq (1200 mg darbtejn kuljum), ma kienx hemm akkumulazzjoni kbira tas-sustanza attiva. Ir-rotta ta’ mnejn jiġi eliminat mill-ġisem amprenavir huwa permezz ta’m’gmetaboliżmu fil-fwied u l-ammont mhux metabolizzat li jispiċċa fl-awrina huwa ta’ inqas minn 3%. Il-forom kollha li jirriżultaw wara l- metaboliżmu u l-amprenavir li jibqà mhux metabolizzat jagħmlu tajjeb għal madwar 14% tad-doża ta’ amprenavir li tkun ingħatat u li tkun spiċċat flli-awrina, u għal madwar 75% fil-ħmieġ.

Użu fit-tfal: il-proprjetajiet farmakokinetiċinaliċi ta’ amprenavir fit-tfal (minn erba’ snin ‘il fuq) jixbħu lil dawk fil-kbar. Dożi ta’ 20 milligramma/kg darbtejn kuljum u ta’ 15 milligramma/kg tliet darbiet

kuljum ta’ kapsuli ta’mediAgenerase kienu jixbħu ħafna d-doża ta’ 1200 mg darbtejn kuljum fil-kbar għaliex jipprovdu bejn wieħed u ieħor l-istess livell ta’ amprenavir. L-ammont ta’ kemm l-amprenavir jinfirex madwar il-ġisem huwa ta’ 14% inqas meta jittieħed bħala soluzzjoni orali milli bhala kapsuli.

Għalhekk, il-kapsuli ta’ Agenerase u s-soluzzjoni orali ta’ Agenerase ma jistgħux jiġu mibdula ma’ xulxinProdottfuq bażi ta’ milligramma għal milligramma.

Użu fix-xjuħ: il-proprjetajiet farmakokinetiċi ta’ amprenavir ma’ ġewx studjati f’pazjenti li l-età tagħhom hija minn 65 sena ‘il fuq.

Indeboliment tal-Kliewi: ma sarux studji partikulari fuq nies li għandhom ħsara fil-kliewi. Inqas minn 3% tad-doża effettiva ta’ amprenavir tispiċċa fl-awrina mingħajr ma tinbidel. L-impatt li tħalli ħsara fil-kliewi fuq l-eliminazzjoni ta’ amprenavir għandu jkun mill-inqas u għalhekk ma jkunx hemm il- ħtieġa ta’ xi ċaqliq fid-doża fil-bidu tal-kura. L-ammont ta’ kemm jitneħħa ritonavir permezz tal- kliewi huwa żgħir ħafna; għalhekk l-impatt li tħalli ħsara fil-kliewi fuq l-eliminazzjoni ta’ amprenavir u ritonavir għandu jkun mill-inqas .

Indeboliment tal-Fwied: ħsara moderata jew serja fil-fwied iġġib bidla sinjifikanti fil-proprjetajiet farmakokinetiċi ta’ amprenavir. L-AUC żdied b’madwar tliet darbiet aktar f’dawk il-pazjenti li kellhom ħsara moderata filwaqt li f’dawk li kellhom ħsara serja żdied b’erba darbiet aktar. L-ammont ta’ clearance naqas ukoll bl-istess mod bħal AUC. Għalhekk f’pazjenti bħal dawn id-doża għandha titnaqqas (ara 4.2). Din id-doża għandha tipprovdi livelli ta’ amprenavir fil-plażma jixbħu lil dawk milħuqa f’individwi b’saħħithom li jirċievu 1200 mg darbtejn kuljum mingħajr ritonavir.

5.3 Tagħrif ta' qabel

l-użu kliniku dwar is-sigurtà tal-mediċina

Fi studji fit-tul li saru fil-ġrieden u fil-firien sabiex jiġi muri jekk amprenavir huwiex karċinoġenu, instabu tumuri beninni tat-tip adenoma fiċ-ċelluli tal-fwied ta’ l-irġiel. Dan seħħ meta kien hemm livelli ta’ mediċina li kienu għal darbtejn aktar (fil-ġrieden) u għal 3.8 darbiet aktar (fil-firien) minn dawk li jintlaħqu fil-bnedmin meta jiġu mogħtija 1200 mg darbtejn kuljum ta’ amprenavir waħdu. Fil- ġrieden irġiel seħħ tibdil fil-foci taċ-ċelluli tal-fwied meta ngħataw doża li kienet ta’ l-anqas darbtejn aktar minn dik normali fil-bnedmin.

Kien hemm inċidenza akbar ta’ karċinoma taċ-ċelluli tal-fwied fil-gruppi kollha ta’ ġrieden irġiel li ngħataw amprenavir. Iżda din iż-żieda ma’ ġietx mitqiesa bħala waħda importanti u statistikament differenti meta mqabbla ma’ gruppi oħra ta’ ġrieden irġiel li kienu qed jintużaw bħala kontroll. Il- proċess ta’ kif jiżviluppaw dawn it-tumuri fil-fwied ma ġiex spjegat u lanqas ma huwa ċert jekk dawn għandhomx importanza għall-bniedem. Mit-tagħrif miġbur mill-istudju fil-bniedem, kemm dak miġbur mill-istudji kliniċi kif ukoll minn dak miġbur wara li l-mediċina ġiet introdotta fis-suq, ma jidhirx li dawn is-sejbiet huma ta’ mportanza fl-użu kliniku.

Ma’ nstabx li amprenavir jikkawża tibdil ġenetiku jew jagħmel ħsara lill-ġeni meta saru numru ta’ analiżi in vivo u in vitro li kienu jaraw jekk jikkawżax ħsara ġenetika. Dawn kienu jinkludu bacterial

reverse mutation (Ames Test), tumuri malinni fil-glandola limfatika tal-ġrieden, rat micronucleus u

chromosome aberration fil-limfoċiti umani.

awtorizzat

 

Fi studji tossikoloġiċi li saru f’annimali adulti s-sejbiet li saru u li huma ta’ importanza klinika kienu

kważi kollha problemi tal-fwied u gastro-intestinali. L-effettiħaduxtossiċi fil-fwied kienu jikkonsistu f’żieda fl-enzimi tal-fwied, żidiet fil-piż tal-fwied u effetti oħra mikroskopiċi bħal nekrozi fiċ-ċelluli tal-fwied. Wieħed jistà joqgħod attent għal din it-tossiċità fil-fwied kif ukoll jinduna biha waqt l-użu kliniku.

ġie muri li seħħet xi ħsara importanti fil-fwiedlif’dawkm’gil-pazjenti li ġew ikkurati waqt l-istudji kliniċi, kemm waqt l-użu ta’ Agenerase kif ukoll wara li dan ġie mwaqqaf.

Dan jistà jsir billi jiġu mkejla l-AST, l-ALT u l-attività ta’ alkaline phosphatase. Madankollu qatt ma’

Il-fertilità qatt ma sarilha ħsara permezz ta’ amprenavir.

Fi studji tossikoloġiċi li saru f’annimali żgħar, li ġew mogħtija l-mediċina minn meta kellhom erbat’ijiem, kien hemm mortalità għolja kemm f’dawk l-annimali li kienu qed jintużaw bħala kontroll

Fl-istudji li saru fl-annimali ma kienx hemm tossiċità lokalizzata jew potenzjal għal sensibilizzazzjoni,

 

inali

għalkemm kien sinjali ta’ irritazzjoni fl-għajnejn tal-fniek.

ċ

medi

 

kif ukoll f’dawk li kienu qed jingħataw amprenavir. Dawn is-sejbiet juru li annimali żgħar ikunu għadhomProdottma żviluppawx għal kollox il-metaboliżmu tagħhom, li permezz tiegħu jkunu jistgħu ineħħu mill-ġisem amprenavir jew xi parti oħra kimika tal-formulazzjoni (bħal propylene glycol, PEG 400).

Madanakollu ma’ jistax jiġi eskluż li setà kien hemm reazzjoni anafilattika għal PEG 400. Fi studji kliniċi għadu ma’ ġiex stabbilit kemm huwa ta’ periklu u effikaċi l-użu ta’ amprenavir fi tfal taħt l- erbà snin.

Fi ġrieden, fniek u firien tqal ma’ kienx hemm effetti kbar fuq il-fetu. Madankollu, meta l-livelli tal- mediċina fil-plażma kienu baxxi mhux ħażin (fil-fniek) jew ftit li xejn ogħla (fil-firien), minn dawk mistennija wara li tingħata doża normali fil-bniedem, seħħew xi tibdiliet żgħar, bħal ma’ huma titwil fil-glandola tat-timu u xi varjazzjonijiet fl-istruttura ta’ l-iskeletru. Dawn jindikaw li kien hemm dewmien fl-iżvilupp. Kien misjub li kien hemm żieda fil-piż tal-plaċenta fil-fenek u fil-far, li kienet marbuta skond ma’ kemm tkun id-doża mogħtija. Dan juri li jistà jkun hemm effett fuq il-funzjoni tal- plaċenta. Għalhekk huwa rakkomandat li nisa li għad jistà jkollhom it-tfal u li qed jieħdu Agenerase għandhom jużaw metodu effettiv ta’ kontraċezzjoni.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ sustanzi mhux attivi

Qoxra tal-kapsula: gelatin,

glycerol,

taħlita likwida ta’ d-sorbitol (E420) u sorbitans, titanium dioxide,

red printing ink.

Kontenut tal-kapsula: d-alpha tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate (TPGS),

Sentejn.

awtorizzat

macrogol 400 (PEG 400),

 

propylene glycol.

 

6.2

Inkompatibilitajiet

 

Ma jgħoddx f’dan il-kaz.

 

6.3

Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

 

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30°C.

 

adux

 

 

 

Żomm il-kontenitur magħluq sewwa.

ħ

 

 

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

 

 

 

m’g

 

 

 

li

 

Fliexken bojod magħmula mil-propilin ta’ densità għolja (HDPE) u fihom 480 kapsula l-wieħed.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

 

inali

 

 

Kull fdal tal-prodott li ma jkunxċintuża jew skart li jibqa wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif

jitolbu l-liġijiet lokali.

 

 

 

7. ID-DETENTUR TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

medi

 

 

 

Berkeley Avenue

Greenford

Middlesex UB6 0NN

Renju Unit

GlaxoProdottGroup Ltd

Glaxo Wellcome House

8.NUMRU TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/00/148/001

9. DATA TA’

L-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TA’ L-AWTORIZZAZZJONI

Data ta’ l-ewwel awtorizzazzjoni: 20 ta’ Ottubru 2000

Data ta’ l-aħħar tiġdid: 17 ta' Novembru 2005

10. DATA TA’ META ĠIET RIVEDUTA

L-KITBA

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott tinsab fuq il-website ta’ l-Aġenzija Ewropeja dwar il- Mediċini (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

 

 

 

adux

awtorizzat

 

 

 

 

 

 

ħ

 

 

 

m’g

 

 

 

 

li

 

 

 

 

inali

 

 

 

ċ

 

 

Prodott

medi

 

 

 

 

 

 

 

Kapsula ratba.
Kull kapsula fiha 150 mg ta’ amprenavir.
Sustanzi mhux attivi Sorbitol (E420)
Għal lista sħiħa ta’ sustanzi mhux attivi, ara sezzjoni 6.1.
Agenerase 150 mg, kapsuli rotob

1. ISEM

TAL-PRODOTT MEDIĊINALI

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Forma rettangolari, opaki b’lewn abjad maħmuġ jkanġi għall-krema u stampatiawtorizzatbl-ittri ‘GX CC2’.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

m’g

adux

Agenerase, flimkien ma’ mediċini oħrajn li huma antiretrovirali,ħ jintuża fil-kura ta’ adulti u tfal il-fuq

minn erba’ snin li huma infettati bl-HIV-1 u li jkunu diġà ngħataw kura permezz tal-inibituri protease.

Il-kapsuli ta’ Agenerase huma normalment mogħtija flimkien ma’ doża baxxa ta’ ritonavir, li jservi ta’

 

li

pharmacokinetic enhancer għal amprenavir (ara 4.2 u 4.5). L-għażla ta’ amprenavir tiddependi fuq it-

testijiet tar-reżistenza ta’ l-individwu għall-vajrus u fuq l-istorja tal-kura tal-pazjent (ara 5.1).

 

inali

Il-kura b’ Agenerase mogħti flimkien ma’ ritonavir ma ġietx ippruvata li hija ta’ vantaġġ f’pazjenti li

qatt ma jkunu ngħataw kura permezz ta’ inibituri protease (ara 5.1).

medi

 

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ċkif għandu jingħata

It-terapija għandha tiġi mibdija minn tabib li għandu esperjenza fil-qasam tal-kura ta’ infezzjonijiet bl- HIV.

L-importanzaProdottli l-pazjenti kollha jobdu eżatt il-mod ta’ kif jieħdu l-mediċina hekk kif ordnati mit-tabib trid tiġi enfasizzata.

Agenerase għandu jittieħed mill-ħalq u jistà jittieħed kemm ma’ l-ikel kif ukoll waħdu.

Agenerase huwa disponibbli wkoll bħala soluzzjoni orali li tistà tintuża fi tfal jew adulti li m’humiex kapaċi jibilgħu kapsuli. Amprenavir huwa 14% inqas bijodisponibbli meta jittieħed bħala soluzzjoni orali milli bħala kapsuli. Għalhekk, il-kapsuli rotob ta’ Agenerase u s-soluzzjoni orali ta’ Agenerase ma jistgħux jiġu mibdula ma’ xulxin fuq bażi ta’ milligramma għal milligramma (ara 5.2).

Adulti u Adoloxxenti minn 12-il sena ‘l fuq (piż tal-ġisem aktar minn 50kg): id-doża rakkomandata ta’ kapsuli ta’ Agenerase hija ta’ 600 mg darbtejn kuljum flimkien ma’ ritonavir, li jingħata f’doża ta’ 100 mg darbtejn kuljum, flimkien ma’ mediċini antiretrovirali oħra.

Jekk il-kapsuli ta’ Agenerase ma jingħatawx flimkien ma’ doża ta’ ritonavir, għandha tingħata doża akbar ta’ Agenerase (1200 mg darbtejn kuljum).

Tfal (minn 4 sa 12-il sena) u pazjenti li għandhom piż tal-ġisem inqas minn 50kg: id-doża rakkomandata ta’ kapsuli ta’ Agenerase hija ta’ 20 mg għal kull kilogramm ta’ piż tal-gisem darbtejn kuljum, flimkien ma’ mediċini antiretrovirali oħra, mingħajr ma tinqabeż id-doża totali ta’ 2400 mg kuljum (ara sezzjoni 5,1).

Il-proprjetajiet farmakokinetiċi, l-effikaċja u r-riskju marbutin ma’ l-użu ta’ Agenerase flimkien ma’ doża baxxa ta’ ritonavir jew inibituri protease oħra ma ġewx valutati fit-tfal. Għalhekk, taħlit ta’ dawn il-mediċini fit-tfal m’għandux isir.

Tfal taħt l-4 snin: l-użu ta’ Agenerase fi tfal taħt l-4 snin m’huwiex irrikmandat minħabba nuqqas ta’ informazzjoni fuq sigurta’ u effikaċja (ara 5.2)

Anzjani: il-proprjetajiet farmakokinetiċi, l-effikaċja u s-sigurtà marbutin mal-użu ta’ Agenerase ma ġewx studjati f’pazjenti li għandhom ‘il fuq minn 65 sena (ara 5.2).

Indeboliment tal-Kliewi: m’hemmx bżonn ta’ tibdil fid-doża għal pazjenti li għandhom ħsara fil-kliewi (ara 5.2).

Indeboliment tal-Fwied: ir-rotta prinċipali tal-metaboliżmu ta’ amprenavir hija permezz tal-fwied. Il-

L-effikaċja klinika u r-riskju marbutin ma’ din il-mediċina m’humiex magħawtorizzatrufa f’dawn in-nies. Għal dawk li jbatu minn ħsara fil-fwied jeżisti tagħrif farmakokinetiku dwar l-użu tal-kapsuli ta’ Agenerase

kapsuli ta’ Agenerase għandhom jintużaw b’attenzjoni f’pazjenti li jbatu minn indeboliment tal-fwied.

mingħajr l-użu fl-istess ħin ta’ ritonavir. Dan it-tagħrif jirrikmanda li d-doża tal-kapsuli ta’ Agenerase għandha titnaqqas għal 450 mg darbtejn kuljum f’pazjenti adulti li jbatu minn indeboliment moderat fil-fwied. Id-doża f’dawk il-pazjenti adulti li jbatu minn indeboliment kbir fil-fwied hija ta’ 300 mg

darbtejn kuljum. M’hemmx doża rakkomandabbli għal tfal li jbatu minn indeboliment fil-fwied (ara

5.2).

 

adux

ħ

 

m’g

 

L-użu ta’ amprenavir flimkien ma’ ritonavir f’pazjenti li jbatu minn ħsara fil-fwied ma’ sarx studju

fuqu. M’hemmx doża rakkomandabbli għal din it-taħlita. L-użu ta’ dawn iż-żewġ mediċini fl-istess

ħin, f’pazjenti li jbatu minn ħsara fil-fwied ħafifa jew moderata, għandu jsir b’attenzjoni filwaqt li

 

li

huwa kontra-indikat f’dawk li għandhom ħsara kbira fil-fwied (ara 4.3).

4.3 Kontra-indikazzjonijiet

inali

 

Sensittività eċċessiva għal sustanziċattivi jew għal xi sustanzi mhux attivi.

medi

 

Agenerase m’għandux jiġi mogħti ma’ mediċini li għandhom meded terapewtiċi dojoq u li huma substrati taċ-ċitokromju P450 3A4 (CYP3A4). It-teħid flimkien jista’ jirriżulta f’inibizjoni kompetitiva

tal-metaboliżmu ta’ dawn il-mediċini, li jista’ jwassal għal possibbiltà ta’ reazzjonijiet avversi li huma serjiProdottjew li jpoġġu l-ħajja tal-pazjent f’periklu, bħal arritmija kardijaka (eż. amiodarone, bepridil, quinidine, terfenadine, astemizole, cisapride, pimozide) dipressjoni respiratorja u/jew sedazzjoni fit-tul

(eż triazolam mill-ħalq u midazolam mill-ħalq (ara sezzjoni 4.5 għal kawtela ta’ kif tuża midazolam fil-vina) vasospażmu periferali jew iskemija u iskemija ta’ tessuti oħra tal-ġisem, inkluż iskemija ċerebrali jew mijokardjali (eż. derivati ta’ ergot).

L-użu ta’ Agenerase flimkien ma’ ritonavir huwa kontra-indikat f’dawk il-pazjenti li jbatu minn ħsara kbira fil-fwied.

Il-kumbinazzjoni ta’ rifampicin u Agenerase flimkien ma’ doża baxxa ta’ ritonavir hija kontraindikata (ara sezzjoni 4.5)

Agenerase ma’ ritonavir m’għandux jiġi amministrat flimkien ma’ prodotti mediċinali b’therapeutic windows ristretti li huma dipendenti ħafna fuq il-metaboliżmu ta’ CYP2D6, eż flecainide u propafenone (ara sezzjoni 4.5).

Sustanzi mediċinali ppreparati mill-ħxejjex li fihom Fexfiexa tar-raba’(Hypericum perforatum) m’għandhomx jintużaw fl-istess waqt li qed jintuża amprenavir minħabba r-riskju ta’ tnaqqis fil- konċentrazzjoni tal-plażma u fl-effetti kliniċi ta’ amprenavir (ara 4.5).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Il-pazjenti għandhom jiġu mgħarrfa li Agenerase, jew kull xorta ta’ terapija antiretrovirali li teżisti bħalissa, ma tistax tfejjaq l-HIV u li xorta waħda jistgħu jiżviluppaw infezzjonijiet opportunistiċi jew kumplikazzjonijiet oħra marbuta mal-HIV.

Bħalissa, l-ebda terapija antiretrovirali ma ġiet ippruvata li tnaqqas ir-riskju tat-tixrid tal-HIV permezz ta’ kuntatti sesswali jew permezz tad-demm. Kull prekawzjoni possibli għandha tibqà tittieħed.

Fuq it-tagħrif farmakodinamiku li jeżisti bħalissa, amprenavir għandu dejjemawtorizzatjintuża flimkien ma’ ta’ l-anqas żewġ mediċini antiretrovirali oħra. Meta dan jingħata waħdu malajr jitfaċċa vajrus reżistenti

(ara 5.1). Il-kapsuli ta’ Agenerase huma normalment mogħtija flimkien ma’ doża baxxa ta’ ritonavir, flimkien ma’ mediċini antiretrovirali oħra (ara 4.2).

Mard tal-Fwied: Is-sigurtà u l-effikaċja marbutin ma’ l-użu ta’ Agenerase f’pazjenti li jbatu minn mard serju fil-fwied m’humiex magħrufa. L-użu ta’ Agenerase flimkien ma’ ritonavir huwa kontra- indikat f’dawk il-pazjenti li jbatu minn ħsara kbira fil-fwied (ara 4.3). Pazjenti li huma morda bl- epatite B jew Ċ b’mod kroniku, u li jingħataw taħlita ta’ mediċini antivirali, jinsabu f’riskju akbar li jsofru minn reazzjonijiet epatiċi avversi u li jistgħu jkunu fatali. F’każ ta’ pazjenti li huma morda bl- epatite B jew Ċ b’mod kroniku u li ser jingħataw taħlita ta’ mediċini antivirali, wieħed għandu dejjem jikkonsulta l-informazzjoni li jsib ma dawn il-mediċini.

Pazjenti li jsofru minn anormalità jew taħsir tal-funzjonijietħtaladux-fwied, inkluż l-epatite attiva u kronika, jbatu minn rata aktar frekwenti ta’ problemi tal-funzjonijiet tal-fwied meta jirċievu terapija li tinkludi taħlita ta’ mediċini antiretroviralii u għalhekk għandhom jinżammu taħt osservazzjoni kif meħtieġ.

Jekk ikun hemm sinjali li juru li s-sitwazzjoni tal-fwiedm’gqalbet għall-agħar, wieħed għandu jikkunsidra jwaqqafx it-terapija għal ftit taż-żmien jew ankeligħal dejjem.

Prodotti mediċinali – interazzjonijietinali

Mhuwiex rakkomandat l-użu ta’ Agenerase flimkien ma’ ritonavir u fluticasone u glukokortikojdi oħra li jiġu mmetaboliżżati minn CYP3A4ċ sakemm il-benefiċċju potenzjali tal-kura mhuwiex akbar mir- riskju ta’ l-effetti tal-kortikosterojdimedi fid-demm, li jinkludi is-sindromu ta’ Cushing u trażżin tal- glandola adrenali (ara sezzjoni 4.5).

Il-mediċini lovastatin u simvastatin, li jinibixxu l’HMG-CoA reductase, jiddependu ħafna fuq

CYP3A4 biex jiġu metabolizzati; għalhekk l-użu tagħhom fl-istess waqt ma’ Agenerase m’huwiex rakkomandatProdottminħabba riskju kbir ta’mijopatija, inkluż rhabdomyolysis. Għandha tingħata attenzjoni meta Agenerase jiġi wżat fl-istess ħin ma’ atorvastatin, li jiġi metabolizzat ukoll mis-CYP3A4,

għalkemm fi kwantità iżgħar. F’każ bħal dan doża iżgħar ta’ atorvastatin għandha tiġi kkunsidrata. Jekk ikun hemm bżonn l-użu ta’ mediċina li tinibixxi l’HMG-CoA reductase, wieħed għandu juża pravastatin jew fluvastatin (ara 4.5).

F’dawk il-każi fejn qegħdin jintużaw mediċini li jistgħu jikkawżaw reazzjonijiet avversi li huma serji jew li jpoġġu l-ħajja tal-pazjent f’periklu, bħal carbamezapine, phenobarbital,, tricyclic antidepressants u warfarin (wieħed għandu josserva l-International Normalised Ratio), wieħed għandu jżomm il- konċentrazzjoni taħt osservazzjoni; dan għandu jwassal biex ikun hemm tnaqqis fir-riskju li jiżviluppaw problemi relatati mas-sigurtà meta jingħataw dawn il-mediċini fl-istess ħin.

Mhuwiex rakkomandat l-użu ta’ Agenerase flimkien ma’ halofantrine jew lidocaine (sistemiku) (ara sezzjoni 4.5).

Antikonvulżivi (carbamezapine, phenobarbital, phenytoin) għandhom jintużaw b’kawtela. Agenerase jista’ jkun anqas effettiv minħabba konċentrazzjonijiet fil-plażma anqas f’pazjenti li qed jieħdu dawn il-prodotti mediċinali flimkien (ara sezzjoni 4.5)

Hija rrakkomandata osservazzjoni tal-konċentrazzjoni terapewtika għall-prodotti mediċinali li jrażżnu l-immunità (cyclosporin, tacrolimus, rapamycin) meta’ jingħataw flimkien ma’ Agenerase (ara sezzjoni 4.5).

Hi rrakkomandata l-kawtela meta Agenerase jintuża flimkien ma’ inibituri ta’ PDE5 (eż sildenafil u vardenafil) (ara sezzjoni 4.5)

Hi rrakkomandata l-kawtela meta Agenerase jintuża flimkien ma’ delavirdine (ara sezzjoni 4.5).

Hu rrakkomandat tnaqqis fid-doża ta’ rifabutin ta’ almenu 50% meta jingħataawtorizzatflimkien ma' Agenerase. Meta ritonavir jingħata miegħu jista' jkun hemm bżonn aktar tnaqqis fid-doża (ara sezzjoni 4.5).

Minħabba r-riskju ta’ interazzjonijiet metaboliċi meta jingħataw ma’ amprenavir, l-effikaċja tal-

kontraċettivi ormonali tistà tinbidel, iżda m’hemmx tagħrif biżżejjed biex wieħed jkun jistà jbassar

x’tip ta’ effetti dawn jistgħu jkunu. Għalhekk għandhom jinstabu mezzi oħra ta’ kontraċezzjoni oħra li wieħed jistà joqgħod fuqhom f’dawk in-nisa li għad jistà jkollhom it-tfal (ara 4.5).

Meta jiġu mogħtija flimkien amprenavir u methadone jkun hemm tnaqqis fil-konċentrazzjoni ta’ osservati għas-sindromu ta’ astinenza mill opiate, speċjalmentaduxjekk tkun ingħatat doża baxxa ta’

methadone fid-demm. Għalhekk meta dawn jiġu mogħtija flimkien, il-pazjenti għandhom jiġu

ritonavir. Bħalissa ma tistax tingħata informazzjoni dwar tibdil fid-doża ta’ amprenavir meta dan jiġi mogħti fl-istess ħin ma’ methadone.

ħ Il-kapsuli ta’ Agenerase fihom il-vitamina E (109IU/150mgm’g kull kapsula) u għalhekk huwa

rakkomandat li m’għandiex tingħata aktar vitamina E.

Il-kapsoli ta’ Agenerase fihom ukoll sorbitolli(E420). Pazjenti bi problemi rari ereditarji ta’

intolleranza ta’ fructose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

Minħabba r-riskju ta’ tossiċità kawżinalia tal-livell għoli ta’ propylene glycol li hemm fis-soluzzjoni orali

ta’ Agenerase, din it-taħlita hija kontra-indikata fi tfal taħt l-4 snin u għandha tiġi użata b’attenzjoni f’ċerti gruppi ta’ pazjenti. Wieħċed għandu jikkonsulta mal-Karatteristiċi tal-Prodott fil-Qosor tas- soluzzjoni orali ta’ Agenerasemedisabiex ikollu l-informazzjoni kollha meħtieġa.

Raxx/effetti fuq il-ġilda:

Ħafna pazjenti li jsofru minn raxx ħafif jew moderat jistgħu jibqgħu jieħdu Agenerase. Jistgħu jintuProdottżaw antiistaminiċi adattati (eż. cetirizine dihydrochloride) sabiex itaffu l-ħakk u jħaffu l-fejqan mir-raxx. Agenerase għandu jiġi mwaqqaf għal dejjem jekk ir-raxx ikun akkompanjat minn sintomi

fil-ġisem kollu, sintomi allerġiċi jew involviment tal-mukoża (ara 4.8). Ipergliċemija

Każijiet ġodda ta’ dijabete, ipergliċemija jew taħrix ta’ każi eżistenti ta’ dijabete ġew irrapurtati f’pazjenti li kienu qed jirċievu terapija antiretrovirali, inkluż bil-inibituri protease. F’xi wħud minn dawn, l-ipergliċemija kienet severa u f’xi każi kienet assoċjata ma’ ketoacidosis. Ħafna mill-pazjenti kellhom kundizzjonijiet ta’ mard mhux daqshekk ċari, fejn xi wħud kellhom bżonn terapija b’mediċini li kienu magħrufa li jistgħu jikkawżaw id-dijabete jew l-ipergliċemija. Għandu jsir test tal-livell taz- zokkor fid-demm qabel ma tinbeda kura b’Agenerase u f’intervalli perjodiċi waqt il-kura.

Lipodistrofija

It-terapija kombinata antiretrovirali ġiet assoċjata ma’ lipodistrofija (lipodystrophy) ta’ dawk il- pazjenti infettati bl-HIV. Fil-preżent mhux magħruf x’jistgħu jkunu il-konsegwenzi fit-tul ta’ dan il-

Ostejonekrożi:

proċess. It-tagħrif dwar dan il-proċess għadu mhux komplut. Teżisti ipoteżi dwar rabtà possibli bejn il- visceral lipomatosis, l-inibituri protease, il-lipoatrophy u inibituri nuklejosajd rivers transkriptejż. Riskju ogħla ta’ lipodystrophy huwa assoċjat ma’ fatturi individwali bħal età kbira, u ma’ fatturi li għandhom x’jaqsmu mal-mediċina bħal ma huma terapija antiretrovirali li tkun ilha għaddejja għal żmien twil u problemi metaboliċi li jirriżultaw minn dan kollu. Waqt il-viżta l-pazjent għandu jiġi eżaminat għal sinjali fiżiċi li juru li hemm minn dan it-taqsim mod ieħor tax-xaħam tal-ġisem.

Elevazzjonijiet fil-livelli tax-xaħam

Kura b’amprenavir irriżultat f’żidiet fil-konċentrazzjoni ta’ trigliċeridi u kolesterol. Għandhom isiru testijiet ta’ trigliċeridi u kolesterol qabel ma tinbeda kura b’Agenerase u f’intervalli perjodiċi waqt il- kura, ara sezzjoni 4.8.

Pazjenti li jbatu minn emofilijaawtorizzat F’pazjenti li jbatu mill-emofilja tip A u B, u li kienu jieħdu l-inibituri protease, ġew irrapportati

Il-mard fil-metaboliżmu tal-lipidi għandu jiġi kkontrollat skond il-bżonn.

każijiet fejn kien hemm żieda fil-fsada u li kienu jinkludu ematomi spontanji fil-ġilda u haemarthroses. Xi wħud minn dawn il-pazjenti ingħataw aktar factor VIII. F’aktar minn nofs il-każi li ġew irrapurtati, l-użu tal-inibituri protease tkompla jew inkella reġa ġie mibdi. Ġie maħsub li jista jkun rabta kawżali, għalkemm il-mod ta’ kif dan setà seħħ ma’ setax jigi spjegat. Huwa għalhekk li pazjenti li jbatu mill-emofilja għandhom jiġu avżati li jista jkun hemm possibiltà ta’ żieda fil-fsada.

Sindromu ta’ Rijattivazzjoni Immuni:

adux

 

F’pazjenti infettati bl-HIV, b’defiċjenza immuni severa fiżħ-żmien li tkun inbdiet it-terapija

antiretrovirali kombinata (TARK), jista’ jkun hemmm’greazzjoni nfjammatorja għall-mikrobi

opportunistiċi asintomatiċi jew residwali li jwasslu għall-kundizzjonijiet kliniċi serji jew li sintomi jmorru għall-agħar. Dawn ir-reazzjonijiet ġewliosservati l-aktar spiss fl-ewwel ftit ġimgħat jew xhur mill-bidu tat-TARK. Eżempji rilevanti jinkludu retinite ċitomegalovirus, infezzjonijiet mikobatterjali lokali jew mifruxa, u pulmonite b’Pneumocystisinali carinii. Kull sintomi ta’ nfammazzjoni għandhom ikunu evalwati u t-trattament jinbeda fejn hemm bżonn. ċ Għalkemm il-kawża tista’meditkun minħabba ħafna fatturi, (li jinkludu l-użu ta’ kortikosterojdi, il-konsum ta’ alkoħol, immunosoppressjoni qawwija, indiċi ogħla ta’ piż tal-ġisem), każijiet ta’ ostejonekrożi

nstabu li huwa partikolarment aktar komuni f’pazjenti b’HIVavvanzat u/jew użu ta’ terapija antiretroviraliProdottkombinata (TARK) fit-tul. Il-pazjenti għandhom ifittxu parir mediku jekk iħossu xi uġigħ jew egħbusija fil-ġogi jew isibuha diffiċli biex jiċċaqilqu.

4.5 Prodotti mediċinali oħra li ma jaqblux ma’ dan il-prodott u affarijiet oħra li jistgħu jibdlu l-effett farmaċewtiku tal-prodott

Saru studji dwar interazzjonijiet ma’ mediċini oħra fejn amprenavir kien l-uniku inibitur protease. Meta amprenavir u ritonavir jiġu mogħtija flimkien, il-profil ta’ l-interazzjonijiet metaboliċi ta’ ritonavir jippredomina minħabba l-fatt li ritonavir huwa inibitur aktar b’saħħtu ta’ CYP3A4. Ritonavir jinibixxi wkoll CYP2D6 u jistimola CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 u glucuronosyl transferase. Qabel ma’ wieħed jiddeċiedi li jibda juża flimkien Agenerase u ritonavir għandu jikkonsulta u jaqra tajjeb l- informazzjoni li wieħed isib ma’ ritonavir.

Amprenavir u ritonavir jiġu l-biċċa l-kbira metabolizzati fil-fwied minn CYP3A4. Għalhekk dawk il- mediċini li jgħaddu minn dan l-istess proċess jew li jħallu xi effett fuq l-attività ta’ CYP3A4, jistgħu jikkaġunaw tibdil fil-proprjetajiet farmakokinetiċi ta’ amprenavir. Bl-istess raġuni kemm amprenavir, kif ukoll ritonavir, jistgħu jħallu effett fuq il- proprjetajiet farmakokinetiċi ta’ dawk il-mediċini li bħalhom jgħaddu minn dan l-istess proċess.

Assoċjazzjonijiet kontraindikati (ara sezzjoni 4.3)

Is-sustanzi li jaġixxi fuqhom CYP3A4 b’therapeutic index zgħir

Agenerase m’għandux jingħata flimkien ma’ prodotti mediċinali b’marġinu terapewtiku dejjaq li fihom sustanzi attivi li jaġixxi fuqhom cytochrome P4503A4 (CYP3A4). Meta jingħataw flimkien dan jista’ jwassal għal inibizjoni kompetitiva tal-metaboliżmu ta’ dawn is-sustanzi attivi u b’hekk iżid il-livell tagħhom fil-plażma u jwassal għal reazzjonijiet avversi serji u / jew ta’ periklu għas-saħħa bħal arritmja tal-qalb (eż amiodarone, astemizole, bepridil, cisapride, pimozide, quinidine, terfenadine) jew spażmu ta' l-arterji periferali jew iskemija (eż ergotamine, dihydroergotamine).

Is-sustanzi li jaġixxi fuqhom CYP2D6 b’therapeutic index zgħir

jingħelbu it-tnaqqis fl-espożizzjoni billi tiżdied id-doża ta’ inibituri proteaseawtorizzatma’ ritonavir, kienet innutata frekwenza għolja ta’ reazzjonijiet fil-fwied. Il-kumbinazzjoni ta’ rifampicin u Agenerase

Agenerase ma' ritonavir m'għandux jingħata flimkien ma' prodotti mediċinali li fihom sustanzi attivi li

jiddependu ħafna fuq il-metaboliżmu ta’ CYP2D6 u fejn żieda fil-konċentrazzjoni tal-plażma huma

assoċjati ma’ reazzjonijiet avversi serji jew/u ta’ periklu għas-saħħa. Dawn is-sustanzi attivi jinkludu fost oħrajn flecainide u propafenone.

Rifampicin

Rifampicin huwa induttur qawwi ta’ CYP3A4 u intwera li jikkawża tnaqqis ta' 82% fl-AUC ta’ amprenavir, li jista’ jirriżulta f’falliment viroloġiku u żvilupp ta’ reżistenza. Waqt attentati biex

ħin tingħata il-mediċina tal-ħxejjex Fexfiexa tar-raba’(Hypericumħaduxperforatum). Dan jiġri minħabba li jkun hemm stimulazzjoni ta’ enzimi li jimmetabolizzaw il-mediċini permezz ta’ St John’s wort.

flimkien ma’ doża baxxa ta’ ritonavir hija kontraindikata (ara sezzjoni 4.3)

St.John’s wort (Hypericum perforatum): il-livell ta’ amprenavir fis-serum jistà jitnaqqas meta fl-istess

Mediċini tal-ħxejjex li fihom St.John’s wort m’għandhomx jingħataw ma’ Agenerase. Jekk xi pazjent ikun qiegħed jieħu St.John’s wort, wieħed irid jiċċekja l-livell ta’ amprenavir kif ukoll il-livell tal-

vajrus, filwaqt li St.John’s wort jitwaqqaf. Meta din tiġi mwaqqfa għandu mnejn jogħla l-livell ta’

 

 

 

 

m’g

amprenavir. Jistà jkun hemm bżonn ta’ bidla fid-doża ta’amprenavir. L-effett stimulanti jistà jdum

 

 

 

 

li

għal ta’ l-inqas ġimagħtejn wara li St.John’s wort ikun twaqqaf.

 

Kombinazzjonijiet oħra

inali

 

 

 

 

L-informazzjoni siewja li jmissċhija dwar interazzjonijiet u saret magħrufa minn studji li saru f’nies

adulti.

 

 

 

Mediċini Antiretrovirali

 

 

 

medi

 

 

Inibituri protease (PIs):

 

 

Prodott

 

 

Indinavir: l-AUC, Cmin u Cmax ta’ indinavir naqsu bi 38%, 27% u 22% rispettivament meta ġie mogħti flimkien ma’ amprenavir. L-importanza klinika ta’ dawn il-bidliet mhix magħrufa. L-AUC, Cmin u Cmax ta’ amprenavir żdiedu bi 33%, 25% u 18% rispettivament. M’hemmx bżonn ta’ ċaqliq fid-doża ta’ l-ebda waħda minn dawn iż-żewġ mediċini meta indinavir jiġi mogħti flimkien ma’ amprenavir.

Saquinavir: l-AUC, Cmin u Cmax ta’ saquinavir naqsu b’19% u 48% u żdiedu b’21% rispettivament meta ġie mogħti flimkien ma’ amprenavir. L-importanza klinika ta’ dawn il-bidliet mhix magħrufa. L- AUC, Cmin u Cmax ta’ amprenavir naqsu bi 32%, 14% u 37% rispettivament. Ma’ hemmx bżonn ta’ ċaqliq fid-doża ta’ l-ebda waħda minn dawn iż-żewġ mediċini meta saquinavir jiġi mogħti flimkien ma’ amprenavir.

Nelfinavir: l-AUC, Cmin u Cmax ta’ nelfinavir żdiedu bi 15%, 14% u 12% rispettivament meta ġie mogħti flimkien ma’ amprenavir. Is-Cmax ta’ amprenavir naqas b’14%, filwaqt li l-AUC u Cmin żdiedu b’9% u 189% rispettivament. M’hemmx bżonn ta’ ċaqliq fid-doża ta’ l-ebda waħda minn dawn iż- żewġ mediċini meta nelfinavir jiġi mogħti flimkien ma’ amprenavir (ara wkoll efavirenz aktar l’isfel).

Ritonavir: l-AUC u Cmin ta’ amprenavir żdiedu b’64% u 508% rispettivament filwaqt li s-Cmax naqas bi 30% meta ritonavir (100 mg darbtejn kuljum) ġie mogħti flmkien ma’ kapsuli ta’ amprenavir (600 mg darbtejn kuljum) meta mqabbla ma’ valuri milħuqa wara li ġiet mogħtija doża ta’ 1200 mg ta’ kapsuli ta’ amprenavir darbtejn kuljum. Fi studji kliniċi li saru intużat doża ta’ 600 mg amprenavir darbtejn kuljum flimkien ma’ oħra ta’ 100 mg ritonavir darbtejn kuljum. Dawn l-istudji kkonfermaw li din it- taħlita ta’ dawn iż-żewġ mediċini hija effettiva u ma tipperikolax saħħet il-pazjent.

Lopinavir / ritonavir (Kaletra): Fi studju li sar (studju farmakokinetiku tat-tip open-label u li sar f’nies li ma kienux qed isumu) l-AUC, Cmin u Cmax ta’ lopinavir naqsu bi 38%, 28% u 52% rispettivament meta amprenavir (750 mg darbtejn kuljum) ġie mogħti flimkien ma’ Kaletra (400 mg lopinavir u

100 mg ritonavir darbtejn kuljum). Fl-istess studju, l-AUC, Cmin u Cmax ta’ amprenavir żdiedu b’72%,

12% u 483% rispettivament meta mqabbla ma’ valuri milħuqa wara doża normaliawtorizzatta’ amprenavir (1200 mg darbtejn kuljum).

Il-valuri ta’ Cmin fil-plażma għal amprenavir milħuqa permezz tat-taħlita ta’ amprenavir (600 mg darbtejn kuljum) flimkien ma’ Kaletra (400 mg lopinavir + 100 mg ritonavir darbtejn kuljum) huma

bejn wieħed u ieħor 40-50% anqas minn meta amprenavir (600 mg darbtejn kuljum) jiġi mogħti flimkien ma’ 100 mg darbtejn kuljum ta’ ritonavir. Jekk jingħata aktar ritonavir ma’ taħlita ta’ amprenavir u Kaletra, jkun hemm żieda fil-valuri tas-Cmin ta’ lopinavir iżda mhux f’dawk ta’ amprenavir. M’hemmx doża rakkomandabbli li tista’ tintuża meta jingħataw flimkien amprenavir u Kaletra iżda huwa għaqli li l-pazjent jinżamm taħt osservazzjoni minħabba li s-sigurtà u l-effikaċja ta’din it-taħlita mhumiex magħrufa.

Analogi ta’ l-Inibituri nuklejosajd rivers transkriptejż (NRTIs):

 

 

 

adux

Zidovudine: l-AUC u Cmax ta’ zidovudine żdiedu b’31% uħ40% rispettivament meta ġie mogħti

flimkien ma’ amprenavir. Ma’ kienx hemm bidla fl-AUC u fis-Cmax ta’ amprenavir. Ma’ hemmx

bżonn li jsir ċaqliq fid-doża ta’ l-ebda waħda minn dawn iż-żewġ mediċini meta zidovudine jiġi

mogħti flimkien ma’ amprenavir.

m’g

 

 

 

 

 

 

li

 

Lamivudine: Kemm fil-każ ta’ lamivudine, kif ukoll fil-każ ta’ amprenavir, l-AUC u Cmax ma nbidlux

meta ż-zewġ mediċini ġew mogħtija flimkien. Ma hemmx bżonn li jsir ċaqliq fid-doża ta’ l-ebda

waħda minn dawn iż-żewġ mediċini meta lamivudine jiġi mogħti flimkien ma’ amprenavir.

 

inali

Abacavir: l-AUC, Cmin u Cmax ta’ċabacavir ma nbidlux meta ġie mogħti flimkien ma’ amprenavir. L-

AUC, Cmin u Cmax ta’ amprenavir żdiedu bi 29%, 27% u 47% rispettivament. Ma’ hemmx bżonn ta’

medi

 

ċaqliq fid-doża ta’ l-ebda waħda minn dawn iż-żewġ mediċini meta abacavir jiġi mogħti flimkien ma’ amprenavir.

Didanosine:ProdottMa sar l-ebda studju dwar il-proprjetajiet farmakokinetiċi ta’ Agenerase flimkien ma’ didanosine. Iżda minħabba li didanosine għandu parti minnu li hija mediċina ta’ kontra l-aċidu fl-

istonku, għandu jitħalla jgħaddi perjodu ta’ siegħa bejn Agenerase u didanosine (ara Mediċini kontra la ċidu fl-istonku aktar ‘l isfel).

Inibituri non-nuklejosajd rivers transkriptejż (NNRTIs):

Efavirenz: ġie muri li efavirenz inaqqas is-Cmax, AUC u Cmin,ss ta’ amprenavir b’madwar 40% f’pazjenti adulti. Meta amprenavir jingħata flimkien ma’ ritonavir, l-effetti ta’ efavirenz jiġu

kkumpensati mill-effett farmakokinetiku ta’ ritonavir li jsaħħaħ dak ta’ amprenavir. Għalhekk, jekk l- efavirenz jingħata flimkien ma’ amprenavir (600 mg darbtejn kuljum) u ritonavir (100 mg darbtejn kuljum), m’hemmx bżonn ta’ ċaqliq fid-doża.

L-istess ħaġa tiġri meta efavirenz jiġi mogħti flimkien ma’ amprenavir u nelfinavir. Ma jkunx hemm bżonn ta’ ċaqliq fid-doża ta’ l-ebda waħda mill-mediċini.

Taħlita ta’ efavirenz flimkien ma’ amprenavir u saquinavir m’hijiex rakkomandata, minħabba li ż- żewġ inibituri protease ma’ jilħaqx ikollhom ħin biżżejjed biex jagħmlu l-effett tagħhom.

M’hemmx doża rakkomandabbli li tista tintuża meta jingħataw fl-istess waqt amprenavir u inibitur protease flimkien ma’ efavirenz fit-tfal. Taħlit ta’ din l-għamla għandu jiġi evitat f’pazjenti li jbatu minn indeboliment tal-fwied.

Nevirapine: L-effett li jħalli nevirapine fuq inibituri protease oħra flimkien ma’ n-nuqqas ta’ provi li hemm jisuġġerixxu li nevirapine jista jnaqqas il-konċentrazzjoni ta’ amprenavir fis-serum.

Delavirdine: l-AUC, Cmax u Cmin ta’ delavirdine naqsu b’61%, 47% u 88% rispettivament meta ġie mogħti flimkien ma’ amprenavir. L-AUC, Cmax u Cmin ta’ amprenavir żdiedu bi 130%, 40% u 125%

rispettivament.awtorizzat M’hemmx doża rakkomandabbli li tistà tintuża meta jingħataw fl-istess waqt amprenavir u

delavirdine. Jekk dawn il-mediċini jintużaw flimkien, dan għandu jsir b’attenzjoni, minħabba li delavirdine jista jkun inqas effettiv kawża tal-fatt li l-konċentrazzjoni tiegħu fil-plażma tistà tonqos jew ma tkunx għolja biżżejjed.

M’hemmx doża rakkomandabbli li tistà tintuża meta jingħataw fl-istess waqt amprenavir u doża baxxa ta’ ritonavir flimkien ma’ delavirdine. Jekk dawn il-mediċini jintużaw flimkien, dan għandu jsir b’attenzjoni. Fl-istess waqt għandu jkun hemm osservazzjoni mill-qrib tal-pazjent, flimkien ma’ osservazzjoni viroloġika, minħabba li huwa diffiċli tbassar l-effett tat-taħlita ta’ amprenavir u ritonavir fuq delavirdine.

Antibijotiċi/antifungals

 

adux

 

 

 

ħ

Rifabutin: meta amprenavir ingħata flimkien ma’ rifabutin kien hemm żieda ta’ 193% fl-AUC ta’

 

m’g

 

rifabutin u żieda f’effetti mhux mixtieqa relatati ma’ rifabutin. Iż-żieda fil-konċentrazzjoni ta’ rifabutin fil-plażma x’aktarx li tiġri minħabba li amprenavirli jinibixxi il-metaboliżmu ta’ rifabutin permezz ta’

CYP3A4. Meta jkun hemm bżonn li jingħata rifabutin flimkien ma’ Agenerase, id-doża irrikmandata ta’ rifabutin għandha ta’ l-anqas tiġiinalimnaqqsa bin-nofs, minkejja li m’hemmx studji kliniċi dwar dan.

Meta flimkien ma’ dawn jingħata wkoll ritonavir jistà jkun hemm żieda akbar fil-konċentrazzjoni ta’

rifabutin. ċ Clarithromycin: ma’ kienmedihemm l-ebda bidla fl-AUC u Cmin ta’ clarithromycin, filwaqt li Cmax naqas

b’10% meta ġie mogħti flimkien ma’ amprenavir. L-AUC, Cmin u Cmax ta’ amprenavir żdiedu bi 18%, 39% u 15% rispettivament. M’hemmx bżonn ta’ ċaqliq fid-doża ta’ l-ebda waħda minn dawn iż-żewġ mediċini meta clarithromycin jiġi mogħti flimkien ma’ amprenavir. Meta jingħata ritonavir jistà jkun hemm żieda fil-konċentrazzjoni ta’ clarithromycin.

Erythromycin:Prodottma sar l-ebda studju farmakokinetiku ta’ Agenerase flimkien ma’ erythromycin iżda jistà jagħti l-każ li l-konċentrazzjoni fil-plażma taż-żewġ mediċini tista’ togħla meta jingħataw flimkien.

Ketoconazole / Itraconazole: l-AUC u Cmax ta’ ketoconazole żdiedu b’44% u 19% rispettivament meta

ġie mogħti flimkien ma’ amprenavir waħdu. L-AUC u Cmax ta’ amprenavir żdied b’31% u naqas b’16% rispettivament. Il-konċentrazzjoni ta’ itraconazole hija mistennija li tiżdied bl-istess mod ta’

ketoconazole. M’hemmx bżonn li jsir ċaqliq fid-doża ta’ l-ebda waħda minn dawn iż-żewġ prodotti mediċinali meta jew ketoconazole jew itraconazole jiġu mogħtija flimkien ma’ amprenavir. L-għoti flimkien ta’ fosamprenavir 700mg ma’ ritonavir 100mg darbtejn kuljum u ketoconazole 200mg darba

kuljum żied il-konċentrazzjoni ta’ ketoconazole fil-plażma Cmax b’25% u żied il-valuri ta’ AUC (0-τ) għal valuri ta’ 2.69 ‘il darba aktar minn dawk osservati meta ittieħed ketoconazole 200mg darba

kuljum mingħajr ma’ ingħata flimkien ma’ fosamprenavir ma’ ritonavir. Ma nbidlux Cmax, AUC u Cmin ta’ amprenavir. Meta jintuża ma’ Agenerase flimkien ma’ ritonavir, m’humiex rakkomandati dożi għoljin (>200mg/kuljum) ta’ ketoconazole u itraconazole.

Prodotti mediċinali oħra li ma jaqblux ma’ dan il-prodott

Prodotti mediċinali oħra, msemmija hawn taħt u li jinkludu substrati, inibituri jew stimulanti ta’ CYP3A4, jistgħu jwasslu għal interazzjonijiet meta jingħataw ma’ Agenerase. L-importanza klinika ta’ dawn ir-reazzjonijiet li jistgħu jseħħu mhix magħrufa u ma sarux studji fuqha. Kull pazjent għandu għalhekk jiġi mpoġġi taħt osservazzjoni għal kull effett tossiku marbut ma’ dawn il-prodotti u li jistà jinqalà meta dawn jingħataw ma’ Agenerase.

Mediċini kontra l-aċidu fl-istonku: fuq tagħrif miġbur dwar inibituri protease oħra, huwa rakkomandabbli li wieħed m’għandux jieħu mediċini kontra l-aċidu fl-istonku fl-istess ħin ma’ Agenerase, minħabba li jistà jkun hemm problemi biex dan jiġi assorbit. Huwa tajjeb li jitħalla perjodu ta’ l-anqas siegħa minn bejn x’ħín wieħed jieħu dawn il-mediċini u Agenerase.

Imblokkaturi tal-kanali tal-kalċju: l-użu ta’ amprenavir jistà jwassal għal żawtorizzatieda fil-konċentrazzjoni fis- serum ta’ imblokkaturi tal-kanali tal-kalċju bħal amlopidine, diltiazem, felodipine,

Sustanzi attivi kontra l-konvulżjonijiet: l-għoti flimkien ta’ sustanzi attivi kontra l-konvulżjonijiet

magħrufa bħala inductors ta’ l-enżimi (phenytoin, phenobarbital, carbamazepine) ma’ amprenavir

jistgħu iwasslu għal tnaqqis fil-konċentrazzjoni tal-plażma ta’ amprenavir. Dawn il-kombinazzjonijiet

għandhom jintużaw b’kawtela u hija rrakkomandata osservazzjoni tal-konċentrazzjoni terapewtika. (ara sezzjoni 4.4)

isradipine,nicardipine, nifedipine, nimodipine, nisolpidine u verapamil, li possibilment jirriżulta f’attività u effetti tossiċi aktar qawwija minn naħa ta’dawn il-prodotti mediċinali.

Erectile Dysfunction Agents: fuq tagħrif miġbur dwar inibituri protease oħra, huwa għaqli li wieħed

jippreskrivi b’attenzjoni inibituri ta’ PDE5 (eż sildenafil u vardenafil) f’pazjenti li qed jirċievu

 

 

adux

Agenerase. Meta Agenerase jingħata flimkien, jistà jkun hemmħ żieda konsiderevoli fil-konċentrazzjoni

fil-plażma ta’ inibitur ta’ PDE5 u effetti mhux mixtieqa bħal pressjoni baxxa, bdil fil-vista u

prijapiżmu.

m’g

 

 

 

Fluticasone propionate (effett ma’ ritonavir): fi studju kliniku fejn kapsuli ta’ ritonavir 100mg

 

li

 

darbtejn kuljum ingħataw ma’ fluticasone propionate 50μg erba’ darbiet kuljum fl-imnieħer għal 7

 

inali

 

ijiem f’suġġetti b’saħħithom, il-livelli ta’ fluticasone propionate fil-plażma żdiedu b’mod sinifikanti,

filwaqt li l-livelli intrinsiċi ta’ cortisol naqqsu bejn wieħed u ieħor bi 86% (90% confidence interval

82-89%). Wieħed jistenna effettiċakbar meta l-fluticasone propionate jinġibed ġol-pulmun. Effetti sistemiċi tal-kortikosterojdimedibħas-sindromu ta’ Cushing u trażżin tal-glandola adrenali ġew irrapurtati f’pazjenti li kienu fuq ritonavir u fluticasone propionate li inġibed ġol-pulmun jew ittieħed mill-

imnieħer; dan jista’ jiġri wkoll b’kortikosterojdi oħra li jiġu mmetaboliżżati mir-rotta P450 3A eż. budesonide. Għal din ir-raġuni, m’huwiex rakkommandat li Telzir ma’ ritonavir jingħata ma’ dawn il-

glukokortikojdi sakemm il-benefiċċji ta’ dan it-trattament jkun akbar mir-riskju ta’ l-effetti sistemiċi tal-Prodottkortikosterojdi (ara sezzjoni 4.4). Għandha tiġi kkunsidrata tnaqqis fid-doża tal-glukokortikojde waqt li tingħata prekawzjoni mill-viċin għal xi effetti lokali jew sistemiċi, jew li taqleb ghal

glukokortikojde ieħor li mhux substrat ta’ CYP3A4 (eż. beclomethasone). Fil-każ li jitwaqqfu l- glukokortikojdi, hemm mnejn ikun hemm bzonn tnaqqis fid-doża bil-mod fuq perjodu itwal ta’ żmien. L-effetti ta’ dożi għolja ta’ fluticasone fid-demm fuq il-livelli ta’ ritonavir fil-plazma għadhom m’humiex magħrufa.

Mediċini li jinibixxu HMG-CoA reductase: dawk il-mediċini li jinibixxu HMG-CoA reductase u li l- parti kbira tagħhom tiġi metabolizzata permezz ta’ CYP3A4, bħal lovastatin u simvastatin, huma mistennija li jkollhom żieda sostanzjali fil-konċentrazzjoni tagħhom fil-plażma meta jingħataw flimkien ma’ Agenerase. Minħabba li żieda fil-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ dawn il-mediċini tistà twassal għal mijopatija, inkluż rhabdomyolysis, huwa rakkomandat li dawn il-mediċini ma’ jintużawx flimkien ma’ Agenerase. Atorvastatin jiddependi inqas fuq CYP3A4 sabiex ikun metabolizzat. Meta jingħata flimkien ma’ Agenerase għandha tintuża l-aktar doża baxxa possibbli. Il-metaboliżmu ta’ pravastatin u fluvastatin ma jiddependix fuq CYP3A4 u għalhekk wieħed ma jistenniex li jkun hemm problemi meta jintużaw ma’ inibituri protease. B’hekk meta jkun hemm bżonn ta’ terapija permezz ta’

dawn il-mediċini li jinibixxu HMG-CoA reductase, wieħed għandu juża jew pravastatin jew fluvastatin.

Immunosuppressanti: monitoraġġ ta’ spiss ta’ konċentrazzjonijiet terapewtiċi ta’ livelli ta’ immunosuppressanti hu rakkomandat sakemm il-livelli jistabbilizzaw ruħhom għaliex konċentrazzjonijiet ta’ cyclosporin, rapamycin u tacrolimus fil-plażma jistgħu jiżdiedu meta jingħataw flimkien ma’ ampenavir (ara sezzjoni 4.4).

Midazolam: Midazolam jiġi mmetaboliżżat b’mod estensiv minn CYP3A4. L-użu flimkien ma’ Agenerase bi jew mingħajr ritonavir jista’ jwassal għal żieda kbira fil-livell ta’ dan il-benzodiazipine.

Ma sar l-ebda studju dwar interazzjoni ta’ mediċina għal għoti flimkien ta’ Agenerase ma’ benzodiazipines. Skond informazzjoni minn inibituri oħra ta’ CYP3A4, konċentrazzjonijiet ta’

midazolam fil-plażma huma mistennija li jkunu ħafna aktar ogħla meta midazolam jingħata mill-ħalq.

Għal dan il-għan Agenerase m’għandux jingħata flimkien ma’ midazolam meta dan jingħata mill-ħalq

(ara sezzjoni 4.3), u għandu jkun hemm kawtela meta Agenerase u midazolam mill-vina jingħataw

flimkien. Informazzjoni mill-użu flimkien ta’ midazolam mill-vina u inibituri oħra ta’ protease juru

possibilita’ ta’ żieda ta’ 3-4 darbiet aktar fil-livelli ta’ midazolam fil-plażma. Jekk Agenerase bi jew

mingħajr ritonavir jingħata flimkien ma’ midazolam fil-vina, dan għandu jsir taħt kura intensiva jew

x’imkien ieħor simili li jiżgura li jkun hemm osservazzjoni klinika mill-viċawtorizzatin u mmaniġġar mediku kif għandu jkun f'każ ta’ dipressjoni respiratorja u/jew sedazzjoni fit-tul. Għandu jiġi kkunsidrat

aġġustament fid-doża ta’midazolam, speċjalment tingħata aktar minn doża waħda.

u bi 23% rispettivament. Meta methadone jingħata flimkienħma’amprenavir,adux il-pazjenti għandhom jiġu osservati għas-sindromu ta’ astinenza mill opiate, speċjalment jekk tkun ingħatat doża baxxa ta’ ritonavir.

Methadone u derivati opiate: meta ġie mogħti methadone flimkien ma’ amprenavir kien hemm nuqqas

fis-Cmax u AUC ta’ l-active methadone enantiomer (R-enantiomer) ta’ 25% u 13% rispettivament,

filwaqt li Cmax , AUC u Cmin ta’ l-inactive methadone enantiomer (S-enantiomer) naqsu b’48%, b’40%

F’paragun ma’ grupp ta’ kontroll storiku mhuxlimqabbel,m’gkien hemm tnaqqis ta’ 30%, 27% u 25% fl-

AUC, C u C ta’ amprenavir fis-serum, meta dan ġie mogħti flimkien ma’ methadone. Bħalissa

ma tistà tingħata l-ebda rakkomandazzjoni dwar tibdil fid-doża ta’ amprenavir, meta dan jiġi mogħti

flimkien ma’ methadone, minħabba l-fatt li kontrolli storiċi mhux imqabbla m’humiex ta’ min joqgħod

max mininali

fuqhom. ċ Anti-koagulanti orali:medimonitoraġġ rinfurzat tal-Proporzjon Internazzjonali Normalizzathu

rakkomandat f’każi ta’ l-għoti ta’ Agenerase ma’ warfarin jew xi anti-koagulanti oħra, minħabba l- possibiltà ta’ xi tnaqqis jew żieda ta’ l-effett anti-trombotiku tagħhom (ara sezzjoni 4.4).

Sterojdi:Prodottoestrogens u progestogens jistgħu ma jkunux jaqblu ma’ amprenavir. Iżda it-tagħrif miġbur s’issa m’hux biżżejjed biex wieħed jiddetermina kif dan jistà jseħħ. Meta 0.035 mg ethinyl estradiol u

1.0 mg norethindrone ġew mogħtija ma’ amprenavir, kien hemm nuqqas fl-AUC u Cmin ta’ amprenavir ta’ 22% u 20% rispettivament, filwaqt li Cmax baqà l-istess. Cmin ta’ ethinyl estradiol żdied b’32%, filwaqt li l-AUC u Cmin ta’ norethindrone żdiedu b’18% u 45% rispettivament. Wieħed għandu juża forom oħra ta’ kontraċezzjoni f’nisa li għad jistà jkollhom it-tfal. Meta jingħata wkoll ritonavir, l-effett li jistà jkollu fuq il-konċentrazzjoni ta’ dawn il-kontraċettivi ma jistax jiġi mbassar u għalhekk huwa għaqli li tintuża forma oħra ta’ kontraċezzjoni.

Antidepressanti triċikliċi: Monitoraġġ tajjeb ta’ l-effetti terapewtiċi u l-effetti avversi ta’ antidepressanti triċikliċi hu rakkomandat meta dawn (per eżempju desipramine u nortriptyline) jingħataw flimkien ma’ Agenerase.

Paroxetine: il-konċentrzzjonijiet ta’ paroxetine fil-plażma jistgħu jonqsu b’mod sinifikanti meta jingħata ma’ amprenavir u ritonavir. Il-mekkaniżmu ta’din l-interazzjoni jibqa mhux magħruf. Il- parametri ta’ farmakokinetika ma nbiddlux b’paroxetine fuq bażi ta’ tqabbil mal-passat. Għalhekk jekk paroxetine jingħata flimkien ma’ Agenerase u ritonavir, il-metodu rakkomandat huwa ta' titrazzjoni tad-doża ta’ paroxetine fuq bażi ta’ assessjar kliniku tar-rispons anti-dipressiv. Barra minn

hekk, pazjenti fuq doża stabbli ta’ paroxetine li jibdew kura b’Agenerase u ritonavir għandhom ikunu issorveljati għal rispons anti-dipressiv.

Sustanzi oħra: amprenavir jista jgħolli l-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ sustanzi oħra. Dawn is-sustanzi jinkludu: clozapine, carbamazepine, cimetidine, dapsone, itraconazole u loratadine.

Xi sustanzi (eż lidocaine (mill-vina) u halofantrine) meta jingħataw ma’ Agenerase jista’ jikkawżaw reazzjonijiet avversi serji. L-użu flimkien m’huwiex rakkomandat (ara sezzjoni 4.4).

4.6 Tqala u Treddigħ

Tqala: ma hemmx informazzjoni biżżejjed mill-użu ta’ amprenavir f’nisa tqal. Studji f’annimali urew

tossiċità ripproduttiva (ara sezzjoni 5.3). M’huwiex magħruf ir-riskju potenzjali fil-bniedem.

Treddigħ: sustanzi relatati ma’ amprenavir ġew misjuba fil-ħalib tal-ġrieden, iżda mhux magħruf jekk amprenavir joħroġx fil-ħalib tal-omm. Studju dwar ir-riproduzzjoni fi ġrieden tqal, li ġew mogħtija amprenavir mill-waqt ta’ xħin il-bajda fertilizzata weħlet mal-ħajt tal-ġuf sa żmien it-treddigħ, wera li kien hemm tnaqqis fiż-żieda fil-piż tal-frieħ. Id-doża fid-demm tal-ommijiet ġrieden f’dan l-istudju kienet ekwivalenti għal dik li tintlaħaq fil-bniedem wara li tingħata doża normali. L-iżvilupp tal-frieħ, inkluż il-fertilità u l-ħila riproduttiva, ma ġiex affetwat mill-użu ta’ amprenavir fl-omm.

Din il-mediċina għandha tintuża biss fit-tqala wara li jiġu meqjusa bir-reqqaawtorizzatl-vantaġġi u r-riskji li jistà jkun hemm għall-fetu.

Għalhekk huwa rakkomandat li dawk l-ommijiet li qegħdin jieħdu Agenerase ma jreddgħux lit-trabi tagħhom. Aktar minn hekk ommijiet infettati bl-HIV m’għandhomx ireddgħu lit-trabi tagħhom sabiex

ma jinxteridx il-vajrus tal-HIV.

 

adux

 

 

 

4.7

 

ħ

Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

 

Ma sarux studji dwar l-effetti fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni (ara sezzjoni 4.8).

 

 

m’g

 

4.8

Effetti mhux mixtieqa

li

 

fit-tfal li għandhom ta’ l-inqas 4ċsnin.inaliEffetti mhux mixtieqa li dehru ġejjin mill-użu ta’ Agenerase kienu sintomi gastro-intestinali, raxx u parasteżija madwar jew ġewwa l-ħalq. Ħafna mill-effetti mhux

Saru studji kliniċi dwar is-sigurtà ta’ Agenerase, flimkien ma’ mediċini antiretrovirali oħra, fl-adulti u

mixtieqa assoċjati ma’ l-użu ta’ Agenerase kienu ħfief jew moderati u żviluppaw kmieni waqt l-użu,

għalkemm rari kienu ta’ tfixkil għat-terapija. Il-kawża ta’ ħafna minn dawn l-effetti ma kienitx ċara

jekk kienux ġejjin minmediħabba Agenerase jew minħabba terapija oħra li kienet qed tingħata fl-istess ħin għall-kontrol tal-HIV jew inkella minħabba l-marda nnifisha.

Prodott

 

Komuni ħafna

≥ 1/10)

Komuni

≥ 1/100, < 1/10

Mhux komuni

≥ 1/1000, < 1/100

Rari

≥ 1/10000, < 1/1000

Il-profil tas-sigurtà fit-tfal jixbaħ lil dik fil-kbar.

Dawn l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżlin fil-lista t’hawn taħt skond il-MedDRA body system organ class u skond kemm kienu frekwenti. Il-kategoriji ta’ kemm huma frekwenti dawn l-effetti huma kif ġej:

Dawn il-kategoriji huma msejsa fuq informazzjoni li nġabret waqt studji kliniċi u minn informazzjoni miġbura wara li l-prodott ġie mpoġġi fuq is-suq.

Ħafna mill-informazzjoni dwar l-effetti mhux mixtieqa li jissemmew hawn taħt inġabret waqt żewġ studji kliniċi (PROAB3001, PROAB3006) li fihom ħadu sehem pazjenti li qatt ma kienu ngħataw kura

permezz tal-inibituri protease u li kienu qegħdin jirċievu 1200 mg Agenerase darbtejn kuljum. Din l- informazzjoni tinkludi dawk l-effetti (grad 2-4), li skond l-investigaturi ta’ dawn l-istudji, huma ta’ min jattribwihom għall-mediċina li kienet qed tiġi studjata u li ħarġu f’aktar minn 1% tal-pazjenti. Hemm inkluż wkoll dawk l-effetti klassifikati bħala grade 3-4 fl-anormalitajiet tal-laboratorju li tfaċċaw waqt it-trattament. Wieħed għandu jżomm f’moħħu li r-rati ta’ l-isfond ta’ gruppi li ntużaw bħala paragun ma ġewx meqjusa.

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni ħafna:

livelli għoljin ta’ kolesterol fid-demm

Komuni:

livelli għoljin ta’ trigliċeridi, livelli għoljin ta’ amylase, lipodistrofija,

lipodistrofija(lipodystrophy) f’pazjenti li huma nfettati bl-HIV. Dan it-taqsimawtorizzatjinkludi telf ta’ xaħam

 

anoressija

Mhux komuni:

ipergliċemija

Il-livelli għolja ta’ trigliċeridi u amylase u l-ipergliċemija (grade 3-4) kienu l-aktar komuni f’pazjenti li kellhom livelli mhux normali fil-linja bażika.

Żidiet fil-kolesterol kienu ta’ intensità ta’ grad 3-4.

L-użu fl-istess ħin ta’ aktar minn mediċina waħda antiretrovirali ġie assoċjat ma’

mill-periferija u ta’ xaħam ta’ taħt il-ġilda, żieda ta’xaħam intra-addominali u fil-vixxri, ipertrofija tas-

sider u żieda ta’ xaħam dorso-ċervikali (buffalo hump).

 

Is-sintomi tal-lipodistrofija ma kienux daqshekk komuni fl-istudju PROAB3001 li fih kien qed

 

adux

jingħata amprenavir. Kien hemm każ wieħed biss (buffaloħhump) irraportat f’113-il pazjent li qatt ma

kienu ngħataw kura permezz ta’ mediċini antiretrovirali u li kienu qed jingħataw amprenavir flimkien

m’g

 

ma’ lamivudine/zidovudine għal medja ta’ madwar 36 ġimgħa. Fl-istudju PROAB3006 kien hemm

sebà każi (3%), minn total ta’ 245 pazjent li kienu diġà ngħataw kura permezz tal-inibituri protease u li

kienu qed jirċievu amprenavir, u 27 (11%) minnli241 pazjent li kienu qed jirċievu indinavir flimkien ma’ diversi mediċini oħra tat-tip NRTIs għal medja ta’ 56 ġimgħa (p<0.001).

L-użu fl-istess ħin ta’ aktar minn mediċina waħda antiretrovirali ġie assoċjat ma’ anormalitàjiet fil-

metaboliżmu bħal ma huma livelli għoljin ta’ trigliċeridi u kolesterol, reżistenza għall-insulina,

 

 

inali

ipergliċemija u iperlaktemja (araċ4.4).

Disturbi psikjatriċi

 

 

Komuni:

Tibdil tal-burdata, mard dipressiv

 

medi

 

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Komuni ħafna:

Uġigħ ta’ ras

Komuni:

parasteżija madwar jew ġewwa l-ħalq, rogħda, problemi ta’ l-irqad

DisturbiProdottgastro-intestinali

 

Komuni ħafna:

Dijarea, dardir, uġigħ ta’ gass fl-istonku, rimettar

Komuni:

Uġigħ jew skumdità addominali, sintomi ta’ diġestjoni ħażina, ippurgar

 

maħlul

 

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

Komuni:

livelli għoljin ta’ transaminases

Mhux komuni:

livelli għoljin ta’ bilirubina fid-demm

Disturbi muskolu-skeletriċi u tal-connective tissue

Livelli għoljin ta’ transeminejżis u livelli għoljin ta’ bilirubina fid-demm (grad 3-4) kienu rrapurtati l- aktar f’pazjenti li kellhom livelli mhux normali fil-linja bażika. Kważi il-pazjenti kollha li kellhom it- testijiet tal-fwied mhux normali kienu nfettati wkoll bil-vajrus ta’ l-epatite B jew Ċ.

Disturbi fil-ġilda u fittessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni ħafna:

Raxx

Mhux komuni

Anġjoedema

Rari:

Is-sindromu ta’ Stevens Johnson

Il-każijiet ta’ raxx kienu minn ħfief għal moderati u kienu jinkludu eritema jew raxx makulari bl- infafet. Xí wħud kienu jinkludu wkoll ħakk. Dawn il-każijiet tfaċċaw fit-tieni ġimgħa tat-terapija iżda

kienet rari.

awtorizzat

spiċċaw waħidhom fi żmien ġimagħtejn mingħajr ma kien hemm bżonn li jitwaqqaf amprenavir. Il- każijiet ta’ raxx kienu aktar frekwenti f’dawk il-pazjenti li kienu qed jirċievu l-amprenavir flimkien ma’ l-efavirenz. F’xi pazjenti li kienu jirċievu amprenavir, tfaċċaw effetti mhux mixtieqa tal-ġilda li kienu serji, jew li kienu ta’ periklu għal ħajjithom.

Waqt l-użu ta’ inibituri protease, speċjalment fejn kienu qed jingħataw ukoll analogi tan-nuklejosajd, kien hemm żieda fis-CPK, uġigħ fil-muskoli, myositis u rhabdomyolysis, għalkemm din ta’ l-aħħar

Każijet ta’ nekrożi fl-għadam ġew irrappurtati partikolarment f’pazjenti b’fatturi ta’ riskju magħrufa, b’HIVavvanzat u/jew esponiment għal terapija antiretrovirali kombinata (CART) fit-tul. Il-frekwenza

ta’ din m’hijiex magħrufa. (ara sezzjoni 4.4)

 

adux

 

 

 

 

 

ħ

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

 

Komuni ħafna:

Għeja kbira

m’g

 

 

 

 

 

 

li

 

F’pazjenti nfettati b’HIV b’defiċjenza serja ta’ l-immunita’ fiż-żmien tal-bidu ta’ terapija

 

inali

 

 

antiretrovirali (CART), jista' jkun hemm reazzjoni nfjammatorja għal infezzjonijiet mingħajr sintomi jew opportunistiċi residwi (ara sezzjoni 4.4).

ċ F’pazjenti li kienu diġmedià ngħataw kura permezz tal-inibituri protease u li kienu qed jirċievu kapsuli ta’

Agenerase 600 mg darbtejn kuljum, flimkien ma’ doża baxxa ta’ ritonavir, 100 mg darbtejn kuljum, it- tip u l-frekwenza ta’ l-effetti mhux mixtieqa (grade 2-4) u ta’ Grade 3/4 anormalitajiet tal-laboratorju kienu jixxiebħu ma’ dawk li tfaċċaw b’Agenerase waħdu, minbarra iż-żieda fil-livell tat-trigliċeridi u

tas-CPK li kienu ferm komuni fil-pazjenti li kienu qegħdin jirċievu Agenerase u doża baxxa ta’ ritonavir.Prodott

4.9 Doża eċċessiva

It-tagħrif miġbur fuq l-effett ta’ doża eċċessiva ta’ Agenerase huwa limitat. F’każ bħal dan il-pazjent għandu jiġi osservat għal effetti tossiċi (ara 4.8) u għandha tingħata kull għajnuna jew trattament meħtieġ. Minħabba li amprenavir huwa l-parti kbira minnu mwaħħal mal-proteini tad-demm, l-użu tad-dijalisi sabiex jitbaxxa l-livell ta’ amprenavir fid-demm ftit għandu użu.

5. TAGĦRIF FARMAKOLOĠIKU

5.1 Tagħrif farmakodinamiku

Kategorija farmakoterapewtika: Inibitur protease; Kodiċi ATC: JO5A E05

Mekkaniżmu ta’ Azzjoni

Amprenavir huwa inibitur kompetitiv ta’ l-HIV-1 protease. Amprenavir jintrabat mas-sit attiv tal- protease ta’ HIV-1 u b’hekk ma jħallix l-ipproċessar tal-prekursuri virali tal-polyprotein gag u gag- pol, li tirriżulta fil-formazzjoni ta’ partiċelli mhux infettivi immaturi tal-vajrus. L-attivita’ antivirali in vitro osservata b’fosamprenavir hija minħabba l-preżenza ta’ traċċi ta’ amprenavir.

Attività antivirali in vitro

L-attività antivirali in vitro ta’ amprenavir ġiet valutata ma’ l-HIV-1 IIIB f’razzez ta’ ċelluli limfoblastiċi infettati b’mod akut u b’mod kroniku (MT-4, CEM-CCRF,H9) u f’limfoċiti periferali

tad-demm. Il-50% konċentrazzjoni inibitorja (IC50) ta’ amprenavir infirxet minn 0.012 sa 0.08 µM f’ċelluli infettati b’mod akut u kienet 0.41 µM f’ċelluli infettati b’mod kroniku (1 µM=0.50µg/ml). Ir- relazzjoni bejn l-attività in vitro anti-HIV-1 ta’ amprenavir u l-impediment tar-replikazzjoni ta’ HIV-1 fil-bniedem għada ma ġietx definita.

Reżistenza

awtorizzat

 

In vitro

 

Iżolati ta’ HIV-1 b’suxxettibiltà mnaqqsa għal amprenavir ġew magħżula f’esperimenti serial passage in vitro. Suxxettibiltà mnaqqsa għal amprenavir ġiet assoċjata ma’ virus li kien żviluppa mutazzjonijiet ta’ I50V jew I84V jew V32I+I47V jew I54M.

In vivo

adux

a) Pazjenti li m’għandhomx esperjenza ART jew PI,

ħ

(Nota: Agenerase mhuwiex approvat f’pazjenti mingħajr esperjenza ART jew PI

Ġew assessjati diversi sistemi ta’ kura differenti film’g-programmi ta’ żvilupp amprenavir/fosamprenavir

li

 

kemm meta jingħata ma’ ritonavir u kemm meta le. Analiżi ta’ kampjuni ta’ fallimenti virologiċi

inali

 

f’dawn is-sistemi ta’ kura iddefinixxew erba’ passaġġi ta’ reżistenza prinċipali: V32I+I47V, I50V, I54L/M and I84V. Mutazzjonijiet oħra osservati li jistgħu iwasslu għal reżistenza kienu : L10V/F/R, II3V, K20R/T, L33F/V, M361, ċM461/L, 147V/L Q58E, 162V, L63P, V771, 185V, u 193L.

Meta pazjenti mingħajrmediesperjenza ta’ ART ingħataw kura b’dożi approvati bħalissa ta’ fosamprenavir/ritonavir, bħal sistemi oħra ta’ kura PI imsaħħin b’ritonavir, il-mutazzjonijiet deskritti kienu osservati rarament. Sittax mill-434 pazjent mingħajr esperjenza ART li ngħataw fosamprenavir

700mg/ritonavir 100mg darbtejn kuljum f’ESS100732 esperjenzaw falliment viroloġiku sa Ġimgħa 48 b’14Prodott-il iżolat ġenotipat. Tlieta mill-14-il iżolat kellhom mutazzjonijiet ta’ reżistenza ta’ protease. Kienet osservata mutazzjoni ta’ reżistenza waħda f’kull waħda mit-tliet iżolati rispettivament:

K20K/R, I54I/L and I93I/L.

Analiżi ġenotipika ta’ iżolati minn 13 minn 14-il pazjent pedjatriku li wrew falliment viroloġiku fost il-59 pazjent mingħajr esperjenza PI li ħadu sehem, urew mudell ta’ reżistenza simili ta’ dawk osservati fl-adulti.

b) Pazjenti b’esperjenza-PI

Amprenavir

Fl-istudji ta’ pazjenti b’esperjenza-PI, PRO30017 (amprenavir 600mg/ritonavir 100mg darbtejn kuljum f’sub-studju A u B bi 80 u 37 pazjent rispettivament), ħarġu dawn il-mutazzjonijiet f’pazjenti b’falliment viroloġiku : L10F/I/V, V11I, I13V, K20R,V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V L90M u I93L/M.

Fosamprenavir

Fl-istudji ta’ pazjenti b’esperjenza PI, APV30003 u l-estensjoni tiegħu APV30005 (fosamprenavir 700mg/ritonavir 100mg darbtejn kuljum: n=107; fosamprenavir 1400mg/ritonavir 200mg darba kuljum: (n=105), ħarġu dawn il-mutazzjonijiet f’pazjenti b’esperjenza ta’ falliment viroloġiku matul 96 ġimgħa: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V u L90M.

Fl-istudji pedjatriċi APV20003 u APV29005, 67 pazjent b’esperjenza PI ingħataw fosamprenavir/ritonavir u minn 22 iżolat ta’ falliment viroloġiku ġenotipat, disgħa pazjenti nstabu li kellhom mutazzjonijiet ta’ protease minħabba t-trattament. Il-profili ta’ mutazzjonijiet kienu simili għal dawk deskritti għal adulti b’esperjenza PI trattati b’fosamprenavir / ritonavir.

Analiżi bbażata fuq testijiet ta’ reżistenza ġenotipika

Jistgħu jintużaw sistemi ta’ interpretazzjonijiet ġenotipiċi biex tagħmel stimi ta’ l-attività ta’ amprenavir/ritonavir jew fosamprenavir/ritonavir f’suġġetti b’iżolati reżistenti għal PI. L-algoritmu kurrenti (Lulju 2006) ANRS AC-11 għal fosamprenavir/ritonavir jiddefinixxi reżistenza bħala l- preżenza tal-mutazzjonijiet V32I+I47A/V, jew I50V, jew almenu erba’ mutazzjonijiet minn: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V u L90M u hija assoċċjata ma’

żieda fir-reżistenza finotipika għal fosamprenavir ma’ ritonavir kif ukoll bħala ċans anqas ta’ rispons

viroloġiku (reżistenza). Konklużżjonijiet dwar ir-rilevanza

 

awtorizzat

ta’ mutazzjonijiet partikolari jew

ta’disinni ta’ mutazzjonijiet jistgħu jiżdiedu b’aktar data, u hu rrakkomandat li dejjem tikkonsulta

sistemi ta’ interpretazzjoni kurrenti biex tanaliżża riżultati fuq testijiet ta’ reżistenza.

Analiżi bbażata fuq testijiet ta’ reżistenza fenotipika

 

adux

 

 

ħ

 

Sistemi ta’ interpretazzjoni fenotipika validata klinikament tista’ tintuża flimkien ma’ data ġenotipika

biex tagħmel stima ta’ l-attività ta’ amprenavir / ritonavir jew fosamprenavir / ritonavir f’pazjenti

b’iżolati reżistenti għal PI. Kumpaniji dijanjostiċim’gli jittestjaw ir-reżistenza żviluppaw cut-offs kliniċi

 

li

fenotipiċi għal FPV/RTV li jistgħu jintużaw biex jinterpretaw riżultati ta’ testijiet ta’ reżistenza.

Cross resistance

inali

 

 

mnaqqsa għal amprenavir waqt esperimenti serial

Ġew magħżula iżolati ta’ HIV b’suxxetibilitàċ

passage in vitro. Suxxettibilità mnaqqsa għal amprenavir kienet assoċċjata ma’ virus li kien żviluppa

mutazzjonijiet I50V jew I84V jew V321+I47V jew I54M. Kull wieħed min dawn l-erba’ disinni

ġenetiċi assoċċjati ma’medisuxxetibilità mnaqqsa għal amprenavir tipproduċi cross-resistance għal ritonavir imma s-suxxetibilità għal indinavir, nelfinavir u saquinavir ġeneralment tibqa. Bħalissa hemm data fuq cross-resistance bejn amprenavir u impedituri protease oħra għall-erba’ passaġġi ta’

reżProdottistenza ta' fosamprenavir, waħedhom jew f’kumbinazzjoni ma’ mutazzjonijiet oħra. Fuq bażi ta’ data minn ħamsa u għoxrin pazjent mingħajr esperjenza antiretrovirali li fallew fuq sistema ta’ kura

b’fosamprenavir (fejn wieħed minnhom wera reżistenza tal-Linja Bażi għal lopinavir u saquinavir u ieħor għal tipranavir), il-passaġġi ta’ reżistenza assoċċjati ma’ amprenavir jipproduċu cross-resistance limitata għal atazanavir/ritonavir (tlieta minn 25 iżolat), darunavir/ritonavir (erba’ minn 25 iżolat), indinavir/ritonavir (wieħed minn 25 iżolat), lopinavir/ritonavir (tlieta minn 24 iżolat), saquinavir (tlieta minn 24 iżolat) u tipranavir/ritonavir (erba’ minn 24 iżolat). Għall-kuntrarju amprenavir jibqa’ attiv kontra xi iżolati b’reżistenza għal PI oħra u din l-attività miżmuma tiddependi fuq in-numru u t-tipi ta’ mutazzjonijiet ta’ reżistenza għal protease li hemm fl-iżolati.

In-numru ta’ tibdil importanti li jwasslu għal reżistenza kontra l-inibituri protease jiżdied b’mod sinifikattiv aktar ma ddum tintuża kura bl-inibituri protease li ma tkunx qed tirnexxi. Għalhekk huwa rakkomandat li kull kura li tidher li tkun qed tfalli għandha titwaqqaf sabiex titnaqqas iż-żieda ta’ aktar tibdil, li jistgħu jkunu ta’ detriment għal kull kura li tistà tingħata wara.

Mhux mistenni li jkun hemm reżistenza misluba bejn amprenavir u inibituri tar-rivers transkriptejż minħabba li l-enzimi involuti huma differenti.

Agenerase m’huwiex rakkomandat għall-użu waħdu, minħabba l-emerġenza rapida ta’ vajrus reżistenti.

Esperjenza Klinika:

Adulti b’esperjenza PI, kapsuli ta’ Agenerase aktar qawwija

L-evidenza ta’ effikaċja ta’ Agenerase flimkien ma' ritonavir 100mg darbtejn kuljum hija ibbażata fuq studju PRO30017, studju randomised open-label fejn pazjenti b’esperjenza PI li esperjenzaw falliment

Riżultati f’ġimgħa 16

 

 

 

 

 

 

awtorizzat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Amprenavir / ritonavir

 

SOC PI (n = 83):

Differenza fil-

 

 

 

(n = 80)

 

Indinavir / RTV (29%)

kura

 

 

 

 

 

 

adux

 

 

 

 

 

 

 

Lopinavirħ

/ RTV (36%)

 

 

 

 

 

 

Saquinavir / RTV(20%)

 

Karatteristiċi tal-linja

 

 

m’g

 

 

 

 

bażi

 

 

 

 

 

 

 

Medja ta’ HIV-1 RNA

4.11 (2.51–5.97)li

 

4.10 (2.34–6.07)

 

(kopji log10 /ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(sensiela)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medja ta’ CD4

 

265 (8–837)

 

 

322 (36–955)

 

(cells/ml) (sensiela)

 

 

inali

 

 

 

 

 

 

 

 

ċ

 

 

 

 

 

 

Numri ta’ PI meħuda

medi

 

 

 

 

 

 

 

qabel [n (%)]

 

 

 

 

 

 

 

27 (34)

 

 

25 (30)

 

 

18 (23)

 

 

29 (35)

 

 

≥ 3

 

 

35 (44)

 

 

29 (35)

 

 

Numru medja ta’

 

1.0 (range 0-2)

 

 

1.0 (range 0-2)

 

mutazzjonijiet

 

 

 

 

primarji1 PI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Numru ta’ NRTI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

meProdottħuda qabel [n (%)]

 

49 (61)

 

 

40 (48)

 

 

≥ 4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Outcomes a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medja fil-plażma ta’

 

 

− 1.315

 

 

− 1.343

 

0.043b

HIV-1 RNA

 

 

 

 

 

 

 

 

(−0.250, 0.335)c

AAUCMB

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(kopji log10/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HIV-1 RNA anqas

 

 

 

 

 

 

minn 400 kopja/ml (%)

 

 

 

 

 

 

 

(−21, 9)c

fil-plażma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

viroloġiku (viral load 1000 kopja/ml) irċevew jew Agenerase (600mg darbtejn kuljum) flimkien ma’ ritonavir (100mg darbtejn kuljum) jew inkella analogi tan-nukleosidi (NRTI) jew PI standard ta’ kura (SOC), l-aktar magħmul aktar qawwi b’doża baxxa ta’ RTV.

Mija u tlieta u sittin (163) pazjent b’virus sensittiv għal Agenerase, almenu PI ieħor, u almenu NRTI ieħor kienu inklużi fl-istudju sekondarju ta’ PRO30017. L-analiżi primarja assessjat in-nuqqas ta’ inferjorità ta’ APV/r għall-grupp SOC PI meta mqabbla ma’ bidla mill-linja bażi mwieżna skond il-ħin (AAUCMB) f’viral load fil-plażma (HIV-1 RNA) f’ġimgħa 16 meta jintuża marġni ta’ nuqqas ta’ nferjorità ta’ 0.4 log10 kopji/ml.

a Intent To Treat Populazzjoni (Esposta): Analiżi osservata

bDifferenza medja stratifikata

c95% confidence interval

1 Il-mutazzjonijiet primarji kienu definiti mill-IAS USA fiż-żmien ta’ l-analiżi oriġinali, 2002 D30N, M46I/L, G48V, I50V, V82A/F/T/S, I84V, L90M.

Tfal trattati ħafna minn qabel, Agenerase mhux aktar qawwi

L-evidenza ta’ effikaċja ta’ Agenerase mhux aktar qawwi kienet ibbażata fuq żewġ studji kliniċi mhux ikkontrollati b’288 tifel u tifla ta’ bejn is-2 u t-18 il-sena infettati bl-HIV, li 152 minnhom kellhom esperjenza PI. L-istudji evalwaw is-soluzzjoni orali u kapsuli ta' Agenerase f’dożi ta’ 15mg/kg tliet darbiet kuljum, 20mg/kg tliet darbiet kuljum, 20mg/kg darbtejn kuljum u 22.5mg/kg darbtejn kuljum

għalkemm il-maġġoranza ingħataw 20mg/kg darbtejn kuljum. Dawk li kellhom almenu 13 il-sena u li kienu jiżnu almenu 50kg irċevew 1200mg Agenerase darbtejn kuljum. Maawtorizzatingħatatx doża baxxa ta’ ritonavir flimkien u l-maġġoranza tas-suġġetti b’esperjenza PI kellhom esponiment minn qabel għal

almenu wieħed (78%) jew tnejn (42%) tal-NRTI li ingħataw flimkien ma’ Agenerase. F’ġimgħa 48, bejn wieħed u ieħor 25% ta’ dawk irreġistrati kellhom HIV-1 RNA fil-plażma ta’ <10,000 kopji/ml u 9% kellhom <400 kopji/ml b’bidla medja mill-linja bażi ta’ ċelluli CD4+ ta’ 26 ċellula/mm3 (n=74).

Fuq bażi ta’ din l-informazzjoni, għandha tingħata konsiderazzjoni bir-reqqa lill-benefiċċju mistenni ta’ Agenerase mhux qawwi meta tkun qed tintgħażel l-aħjar kura għal tfal b’esperjenza PI.

Ma hemmx informazzjoni fuq l-effikaċja ta’ Agenerase aktar qawwi fit-tfal.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

adux

 

Assorbiment: wara li jingħata mill-ħalq, amprenavir jiġi assorbit malajr u tajjeb ħafna. Il-

m’g

 

 

bijodisponibiltà mhux magħrufa minħabba li ma teżistix preparazzjoniħ

mediċinali li hija tajba sabiex

tintuża għal ġol-vini. Madwar 90% ta’ doża ta’ amprenavir immarkat b’mod radjoloġiku ġiet misjuba fl-awrina u fl-iskart tal-ġisem primarjament bħala metaboliti ta’ amprenavir. Wara li jingħata mill- ħalq, il-ħin intermedju (tmax) sakemm tintlaħaqlil-għola konċentrazzjoni ta’ amprenavir fis-serum huwa

ta’ madwar siegħa sa sagħtejn għall-kapsuli u ta’ madwar nofs siegħa sa siegħa fil-każ tas-soluzzjoni orali. Livell għoli ieħor jintlaħaq warainalimadwar għaxra sa tnax-il siegħa u dan jista jiġri minħabba dewmien fl-assorbiment jew minħabba ċirkolazzjoni enteroepatika.

Meta jingħataw dożi terapewtiċċi (1200 mg darbtejn kuljum), il-valur intermedju tal-konċentrazzjoni fi

stat stabbli massima (Cmedimax,ss) tal-kapsuli huwa ta’ 5.36 µg/ml (0.92-9.81) filwaqt li dak tal- konċentrazzjoni fi stat stabbli minima (Cmin,ss) huwa ta’ 0.28 µg/ml (0.12-0.51). Il-valur intermedju tal- AUC fuq perjodu ta’ 12-il siegħa huwa ta’ 18.46 µg.h/ml (3.02-32.95). Instab li l-kapsuli tal-50 mg u

dawk tal-150 mg huma bijoekwivalenti. Il-bijodisponibbilita’ totali tas-soluzzjoni orali meta mogħtija fl-istessProdottdoża hija inqas minn dik tal-kapsuli. Fil-fatt l-AUC u Cmax huma madwar 14% u 19% anqas rispettivament (ara 4.2).

Kien hemm żieda fl-AUC u Cmin ta’ amprenavir ta’ madwar 64% u 508% rispettivament, filwaqt li Cmax naqas b’madwar 30% meta ritonavir (100 mg darbtejn kuljum) kien mogħti ma’ amprenavir (600 mg darbtejn kuljum). Dan meta pparagunat ma’ livelli milħuqa wara doża ta’ 1200 mg ta’ amprenavir darbtejn kuljum.

Filwaqt li meta amprenavir jingħata ma’ l-ikel jkun hemm tnaqqis ta’ 25% fl-AUC, ma jkun hemm l- ebda effett fuq il-konċentrazzjoni ta’ amprenavir wara 12-il siegħa minn xħin tkun ingħatat id-doża (C12). Għalkemm l-ikel itellef l-ammont u r-rata ta’ assorbiment, ma kien hemm l-ebda effett fuq l- konċentrazzjoni fi stat stabbli fl-iżjed punt baxx (Cmin,ss) meta ġie meħud l-ikel.

Distribuzzjoni: il-volum ta’ distribuzzjoni hekk kif jidher, huwa ta’ madwar 430 litru (6 l/kg jekk tieħu piż tal-ġisem ta’ 70kg). Dan il-valur jissuġġerixxi li l-volum ta’ distribuzzjoni huwa akbar, b’amprenavir jinfirex fit-tessuti tal-ġisem lil hinn sewwa miċ-cirkolazzjoni ġenerali. Il- konċentrazzjoni ta’ amprenavir fil-fluwidu ċerebrospinali hija inqas minn 1% ta’ dik fil-plażma.

Każijiet speċjali:

Fi studji in vitro, il-kwantità ta’ amprenavir li teħel mal-proteini tad-demm hija ta’ madwar 90%. Amprenavir huwa l-biċċa l-kbira mwaħħal ma’ alpha-1-acid glycoprotein (AAG), iżda xi ftit minnu jeħel ukoll ma’ l-albumina. Ġie muri li l-konċentrazzjoni ta’ l-AAG naqset waqt kura bil-mediċini antiretrovirali. Dan iċ-ċaqliq iġib miegħu tnaqqis fil-konċentrazzjoni totali fil-plażma tas-sustanza attiva, iżda x’aktarx li l-kwantità ta’ amprenavir mhux imwaħħal, li huwa l-forma attiva, ma tinbidilx. Għalkemm il-konċentrazzjoni assoluta tas-sustanza attiva mhux imwaħħla tibqa kostanti, il-kwantità tas-sustanza attiva mhux imwaħħla tvarja skond kif tkun il-konċentrazzjoni totali tas-sustanza attiva fl-

istat fiss u kif tinbidel mis-Cmax,ss sa Cmin,ss tul il-ħin li jgħaddi wara li tingħata d-doża. Dan iwassal sabiex ikun hemm ċaqliq fil-volum ta’ distribuzzjoni apparenti tas-sustanza attiva kollha, iżda il-

volum ta’ distribuzzjoni tas-sustanza attiva mhux imwaħħla ma jinbidilx.

Ma ġewx osservati reazzjonijiet klinikament importanti ma’ mediċini oħraawtorizzatli huma l-biċċa l-kbira mwaħħla ma’ l-AAG u li jistgħu jikkawżaw problemi minħabba li xi mediċina tistà taqlà lill-oħra

minn ma’ din il-proteina. Għalhekk ftit hemm probabbiltà li jseħħu reazzjonijiet mhux mixtieqa bejn amprenavir u mediċini oħra minħabba ċaqliq ta’ wieħed lil ieħor minn fuq il-proteini tad-demm.

Metaboliżmu: amprenavir huwa l-biċċa l-kbira metabolizzat fil-fwied u l-ammont mhux metabolizzat li jispiċċa fl-awrina huwa ta’ inqas minn 3%. Il-mod prinċipali ta’ kif iseħħ dan il-metaboliżmu huwa permezz ta’ l-enzima CYP3A4 taċ-ċitokromju P450. Amprenavir huwa substrat u inibitur ta’ CYP3A4. Għalhekk mediċini li huma stimulanti, inibituri jew substrati ta’ CYP3A4 għandhom jintużaw b’attenzjoni kbira meta jingħataw flimkien ma’ Ageneraseadux(ara 4.3, 4.4, 4.5).

Eliminazzjoni: il-half-life ta’ l-eliminazzjoni ta’ amprenavir mill-plażma tvarja bejn 7.1 għal 10.6 siegħat. Il-half-life ta’ amprenavir fil-plażma tiżdied metaħl-kapsuli ta’ Agenerase jingħataw flimkien ma’ ritonavir. Wara li ngħataw aktar minn doża waħda ta’ amprenavir permezz tal-ħalq (1200 mg darbtejn kuljum), ma kienx hemm akkumulazzjonim’gkbira tas-sustanza attiva. Ir-rotta ta’ mnejn jiġi eliminat mill-ġisem amprenavir huwa permezz ta’ metaboliżmu fil-fwied u l-ammont mhux metabolizzat li jispiċċa fl-awrina huwa ta’ inqas minn 3%. Il-forom kollha li jirriżultaw wara l- metaboliżmu u l-amprenavir li jibqà mhux metabolizzatli jagħmlu tajjeb għal madwar 14% tad-doża ta’

amprenavir li tkun ingħatat u li tkuninalispiċċat fl-awrina, u għal madwar 75% fil-ħmieġ.

Użu fit-tfal: il-proprjetajiet farmakokinetiċi ta’ amprenavir fit-tfal (minn erba’ snin ‘il fuq) jixbħu lil dawk fil-kbar. Dożi ta’medi20 milligramma/kgċ darbtejn kuljum u ta’ 15 milligramma/kg tliet darbiet kuljum ta’ kapsuli ta’ Agenerase kienu jixbħu ħafna d-doża ta’ 1200 mg darbtejn kuljum fil-kbar għaliex jipprovdu bejn wieħed u ieħor l-istess livell ta’ amprenavir. L-ammont ta’ kemm l-amprenavir

jinfirex madwar il-ġisem huwa ta’ 14% inqas meta jittieħed bħala soluzzjoni orali milli bhala kapsuli. GħProdottalhekk, il-kapsuli ta’ Agenerase u s-soluzzjoni orali ta’ Agenerase ma jistgħux jiġu mibdula ma’ xulxin fuq bażi ta’ milligramma għal milligramma.

Użu fix-xjuħ: il-proprjetajiet farmakokinetiċi ta’ amprenavir ma’ ġewx studjati f’pazjenti li l-età tagħhom hija minn 65 sena ‘il fuq.

Indeboliment tal-Kliewi: ma sarux studji partikulari fuq nies li għandhom ħsara fil-kliewi. Inqas minn 3% tad-doża effettiva ta’ amprenavir tispiċċa fl-awrina mingħajr ma tinbidel. L-impatt li tħalli ħsara fil-kliewi fuq l-eliminazzjoni ta’ amprenavir għandu jkun mill-inqas u għalhekk ma jkunx hemm il- ħtieġa ta’ xi ċaqliq fid-doża fil-bidu tal-kura. L-ammont ta’ kemm jitneħħa ritonavir permezz tal- kliewi huwa żgħir ħafna; għalhekk l-impatt li tħalli ħsara fil-kliewi fuq l-eliminazzjoni ta’ amprenavir u ritonavir għandu jkun mill-inqas .

Indeboliment tal-Fwied: ħsara moderata jew serja fil-fwied iġġib bidla sinjifikanti fil-proprjetajiet farmakokinetiċi ta’ amprenavir. L-AUC żdied b’madwar tliet darbiet aktar f’dawk il-pazjenti li kellhom ħsara moderata filwaqt li f’dawk li kellhom ħsara serja żdied b’erba darbiet aktar. L-ammont ta’ clearance naqas ukoll bl-istess mod bħal AUC. Għalhekk f’pazjenti bħal dawn id-doża għandha

titnaqqas (ara 4.2). Din id-doża għandha tipprovdi livelli ta’ amprenavir fil-plażma jixbħu lil dawk milħuqa f’individwi b’saħħithom li jirċievu 1200 mg darbtejn kuljum mingħajr ritonavir.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà tal-mediċina

Fi studji fit-tul li saru fil-ġrieden u fil-firien sabiex jiġi muri jekk amprenavir huwiex karċinoġenu, instabu tumuri beninni tat-tip adenoma fiċ-ċelluli tal-fwied ta’ l-irġiel. Dan seħħ meta kien hemm livelli ta’ mediċina li kienu għal darbtejn aktar (fil-ġrieden) u għal 3.8 darbiet aktar (fil-firien) minn dawk li jintlaħqu fil-bnedmin meta jiġu mogħtija 1200 mg darbtejn kuljum ta’ amprenavir waħdu. Fil- ġrieden irġiel seħħ tibdil fil-foci taċ-ċelluli tal-fwied meta ngħataw doża li kienet ta’ l-anqas darbtejn aktar minn dik normali fil-bnedmin.

Kien hemm inċidenza akbar ta’ karċinoma taċ-ċelluli tal-fwied fil-gruppi kollhaawtorizzatta’ ġrieden irġiel li

ngħataw amprenavir. Iżda din iż-żieda ma’ ġietx mitqiesa bħala waħda importanti u statistikament differenti meta mqabbla ma’ gruppi oħra ta’ ġrieden irġiel li kienu qed jintużaw bħala kontroll. Il- proċess ta’ kif jiżviluppaw dawn it-tumuri fil-fwied ma ġiex spjegat u lanqas ma huwa ċert jekk dawn għandhomx importanza għall-bniedem. Mit-tagħrif miġbur mill-istudju fil-bniedem, kemm dak miġbur mill-istudji kliniċi kif ukoll minn dak miġbur wara li l-mediċina ġiet introdotta fis-suq, ma jidhirx li dawn is-sejbiet huma ta’ mportanza fl-użu kliniku.

Ma’ nstabx li amprenavir jikkawża tibdil ġenetiku jew jagħmel ħsara lill-ġeni meta saru numru ta’ analiżi in vivo u in vitro li kienu jaraw jekk jikkawżax ħsara ġenetika. Dawn kienu jinkludu bacterial reverse mutation (Ames Test), tumuri malinni fil-glandola limfatika tal-ġrieden, rat micronucleus u chromosome aberration fil-limfoċiti umani.

Fi studji tossikoloġiċi li saru f’annimali adulti s-sejbiet li saruħaduxu li huma ta’ importanza klinika kienu

kważi kollha problemi tal-fwied u gastro-intestinali. L-effetti tossiċi fil-fwied kienu jikkonsistu f’żieda fl-enzimi tal-fwied, żidiet fil-piż tal-fwied u effetti oħra mikroskopiċi bħal nekrożi fiċ-ċelluli tal-fwied.

 

li

Wieħed jistà joqgħod attent għal din it-tossiċità fil-fwied kif ukoll jinduna biha waqt l-użu kliniku.

Dan jistà jsir billi jiġu mkejla l-AST, l-ALT u l-attivitàm’gta’ alkaline phosphatase. Madankollu qatt ma’

 

inali

ġie muri li seħħet xi ħsara importanti fil-fwied f’dawk il-pazjenti li ġew ikkurati waqt l-istudji kliniċi,

kemm waqt l-użu ta’ Agenerase kif ukoll wara li dan ġie mwaqqaf.

ċ

Il-fertilità qatt ma sarilha ħsara permezz ta’ amprenavir.

medi

 

Fl-istudji li saru fl-annimali ma kienx hemm tossiċità lokalizzata jew potenzjal għal sensibilizzazzjoni, għalkemm kien sinjali ta’ irritazzjoni fl-għajnejn tal-fniek.

Fi studji tossikoloġiċi li saru f’annimali żgħar, li ġew mogħtija l-mediċina minn meta kellhom

erbat’ijiem, kien hemm mortalità għolja kemm f’dawk l-annimali li kienu qed jintużaw bħala kontroll kifProdottukoll f’dawk li kienu qed jingħataw amprenavir. Dawn is-sejbiet juru li annimali żgħar ikunu għadhom ma żviluppawx għal kollox il-metaboliżmu tagħhom, li permezz tiegħu jkunu jistgħu ineħħu

mill-ġisem amprenavir jew xi parti oħra kimika tal-formulazzjoni (bħal propylene glycol, PEG 400). Madanakollu ma’ jistax jiġi eskluż li setà kien hemm reazzjoni anafilattika għal PEG 400. Fi studji kliniċi għadu ma’ ġiex stabbilit kemm huwa ta’ periklu u effikaċi l-użu ta’ amprenavir fi tfal taħt l- erbà snin.

Fi ġrieden, fniek u firien tqal ma’ kienx hemm effetti kbar fuq il-fetu. Madankollu, meta l-livelli tal- mediċina fil-plażma kienu baxxi mhux ħażin (fil-fniek) jew ftit li xejn ogħla (fil-firien), minn dawk mistennija wara li tingħata doża normali fil-bniedem, seħħew xi tibdiliet żgħar, bħal ma’ huma titwil fil-glandola tat-timu u xi varjazzjonijiet fl-istruttura ta’ l-iskeletru. Dawn jindikaw li kien hemm dewmien fl-iżvilupp. Kien misjub li kien hemm żieda fil-piż tal-plaċenta fil-fenek u fil-far, li kienet marbuta skond ma’ kemm tkun id-doża mogħtija. Dan juri li jistà jkun hemm effett fuq il-funzjoni tal- plaċenta. Għalhekk huwa rakkomandat li nisa li għad jistà jkollhom it-tfal u li qed jieħdu Agenerase għandhom jużaw metodu effettiv ta’ kontraċezzjoni.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ sustanzi mhux attivi

Qoxra tal-kapsula: gelatin,

glycerol,

taħlita likwida ta’ d-sorbitol u sorbitans, titanium dioxide,

red printing ink.

Kontenut tal-kapsula:

 

 

 

awtorizzat

d-alpha tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate (TPGS),

 

macrogol 400 (PEG 400),

 

 

 

 

propylene glycol.

 

 

 

 

6.2

Inkompatibilitajiet

 

 

 

 

Ma jgħoddx f’dan il-kaz.

 

 

 

 

6.3

Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

 

Sentejn.

 

 

adux

 

 

 

 

 

6.4

Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

m’g

 

 

 

 

 

 

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30°C.

 

ħ

 

Żomm il-kontenitur magħluq sewwa.

li

 

 

6.5

 

 

 

 

In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

 

 

 

inali

 

 

Flixkun jew tnejn magħmula mil-propilin ta’ densità għolja (HDPE), kull wieħed fih 240 kapsula l-

wieħed.

 

 

 

 

 

medi

 

 

 

 

6.6

Prekawzjonijiet speċjaliċli għandhom jittieħdu meta jintrema

 

Kull fdal tal-prodott li ma jkunx intuża jew skart li jibqa wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. ProdottID-DETENTUR TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Glaxo Group Ltd

Glaxo Wellcome House

Berkeley Avenue

Greenford

Middlesex UB6 0NN

Renju Unit

8.NUMRU TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/00/148/002

EU/1/00/148/003

9. DATA TA’ L-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TA’ L-AWTORIZZAZZJONI

Data ta’ l-ewwel awtorizzazzjoni: 20 ta’ Ottubru 2000

Data ta’ l-aħħar tiġdid: 17 ta' Novembru 2005

10. DATA TA’ META ĠIET RIVEDUTA L-KITBA

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott tinsab fuq il-website ta’ l-Aġenzija Ewropeja dwar il- Mediċini (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

 

 

 

adux

awtorizzat

 

 

 

 

 

 

ħ

 

 

 

m’g

 

 

 

 

li

 

 

 

 

inali

 

 

 

ċ

 

 

Prodott

medi

 

 

 

 

 

 

 

1. ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI

Agenerase 15 mg/ml, soluzzjoni orali

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Soluzzjoni orali ta’ Agenerase li fiha 15 mg/ml ta’ amprenavir.

Sustanzi mhux attivi:

Għal lista sħiħa ta’ sustanzi mhux attivi, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni orali.

Is-soluzzjoni orali hija ta’ lewn ċar tagħti fl-isfar u għandha togħma ta’ għeneb, bubblegum u peppermint.

awtorizzat

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

m’g

adux

Is-soluzzjoni orali ta’ Agenerase, flimkien ma’ mediċini oħħrajn li huma antiretrovirali, tintuża fil-kura

ta’ adulti u tfal il-fuq minn erba’ snin li huma infettati bl-HIV-1 u li jkunu diġà ngħataw kura permezz

tal-inibituri protease. L-għażla ta’ amprenavir tiddependi fuq it-testijiet tar-reżistenza ta’ l-individwu

 

li

għall-vajrus u fuq l-istorja tal-kura tal-pazjent (ara 5.1).

 

inali

Ma ġiex muri li s-soluzzjoni orali ta’ Agenerase flimkien ma’ ritonavir huwa ta’ benefiċċju la f’dawk

il-pazjenti li m’għandhomx esperjenza PI u lanqas f’dawk li għandhom esperjenza PI.

medi

 

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ċkif għandu jingħata

It-terapija għandha tiġi mibdija minn tabib li għandu esperjenza fil-qasam tal-kura ta’ infezzjonijiet bl- HIV.

L-importanzaProdottli l-pazjenti kollha jobdu eżatt il-mod ta’ kif jieħdu l-mediċina hekk kif ordnati mit-tabib trid tiġi enfasizzata.

Is-soluzzjoni orali ta’ Agenerase għandha tittieħed mill-ħalq u tistà tittieħed kemm ma’ l-ikel kif ukoll waħidha.

Agenerase huwa disponibbli wkoll bħala kapsuli. Amprenavir huwa 14% inqas bijodisponibbli meta jittieħed bħala soluzzjoni orali milli bħala kapsuli. Għalhekk, il-kapsuli rotob ta’ Agenerase u s- soluzzjoni orali ta’ Agenerase ma jistgħux jiġu mibdula ma’ xulxin fuq bażi ta’ milligramma għal milligramma (ara 5.2).

Hekk kif il-pazjent ikun jistà jiblà il-kapsuli ta’ Agenerase huwa għandu jieqaf milli jkompli jieħu is- soluzzjoni orali (ara 4.4).

Pazjenti minn 4 snin ‘il fuq li ma jistgħux jibilgħu l-kapsuli ta’ Agenerase: id-doża rakkomandata ta’ soluzzjoni orali ta’ Agenerase hija ta’ 17 mg (1.1 ml) kull kilogramm tliet darbiet kuljum, flimkien

ma’ mediċini antiretrovirali oħra, mingħajr ma tinqabeż id-doża totali ta’ 2800 mg kuljum (ara sezzjoni 5.1).

Il-proprjetajiet farmakokinetiċi marbutin ma’ l-użu ta’ Agenerase flimkien ma’ doża baxxa ta’ ritonavir jew inibituri protease oħra ma ġewx valutati fit-tfal. Billi m’hemmx doża li tistà tiġi rakkomandata meta jintużaw flimkien is-soluzzjoni orali ta’ Agenerase u doża baxxa ta’ ritonavir, din it-taħlita m’għandiex tintuża f’dawn il-pazjenti.

Tfal taħt l-4 snin: l-użu tas-soluzzjoni orali ta’ Agenerase fi tfal taħt l-4 snin huwa kontra-indikat (ara 4.3 u 5.3).

Anzjani: il-proprjetajiet farmakokinetiċi, l-effikaċja u s-sigurtà marbutin ma’ l-użu ta’ Agenerase ma

ġewx studjati f’pazjenti li għandhom ‘il fuq minn 65 sena (ara 5.2).

awtorizzat

 

Indeboliment tal-Kliewi: għalkemm m’hemmx bżonn ta’ tibdil fid-doża ta’ amprenavir, is-soluzzjoni orali ta’ Agenerase hija kontra-indikata f’pazjenti li jbatu minn insuffiċjenza tal-kliewi (ara 4.3).

Indeboliment tal-fwied: is-soluzzjoni orali ta’ Agenerase hija kontra-indikata f’pazjenti li jbatu minn ħsara jew insuffiċjenza tal-fwied (ara 4.3) (ara l-Karatteristiċi tal-Prodott fil-Qosor tal-kapsuli ta’ Agenerase għal informazzjoni fuq kif għandek tippreskrivi)

4.3 Kontra-indikazzjonijiet

adux

 

Sensittività eċċessiva għas-sustanzi attivi u għal xi sustanzi mhux attivi

Minħabba r-riskju ta’ tossiċità li jeżisti kawża ta’ l-ammont għoli ta’ propylene glycol, li huwa

m’g

 

sustanza mhux attiva, is-soluzzjoni orali ta’ Agenerase hijaħkontra-indikata fi tfal li għandhom inqas

minn 4 snin, f’nisa tqal, f’pazjenti li jbatu minn ħsara jew insuffiċjenza tal-fwied jew insuffiċjenza tal-

kliewi. Is-soluzzjoni orali ta’ Agenerase hija kontra-indikata wkoll f’dawk il-pazjenti li qed jieħdu kura permezz ta’ disulfiram jew mediċini oħra li jnaqqsu il-metaboliżmu ta’ l-alkoħol (eż.

metronidazole) u preparazzjonijiet oħra li fihom l-alkoħol (eż. soluzzjoni orali ta’ ritonavir) jew aktar

propylene glycol (ara 4.4 u 5.1).

li

inali

 

Agenerase m’għandux jiġi mogħti ma’ mediċini li għandhom meded terapewtiċi dojoq u li huma substrati taċ-citokromju P450 3A4ċ(CYP3A4). It-teħid flimkien jista’ jirriżulta f’inibizjoni kompetitiva tal-metaboliżmu ta’ dawnmediil-mediċini, li jista’ jwassal għal possibbiltà ta’ reazzjonijiet avversi li huma serji jew li jpoġġu l-ħajja tal-pazjent f’periklu, bħal arritmija kardijaka (eż. amiodarone, bepridil, quinidine,terfenadine, astemizole, cisapride, pimozide) dipressjoni respiratorja u/jew sedazzjoni fit-tul (eż triazolam mill-ħalq u midazolam mill-ħalq (ara sezzjoni 4.5 għal kawtela ta’ kif tuża midazolam

fil-vina) jew vasospazmu periferali jew iskemija u iskemija ta’ tessuti oħra tal-ġisem, inkluż iskemija ċerebraliProdottjew mijokardjali (eż. derivati ta’ ergot).

Il-kumbinazzjoni ta’ rifampicin u Agenerase flimkien ma’ doża baxxa ta’ ritonavir hija kontraindikata (ara sezzjoni 4.5)

Sustanzi mediċinali ppreparati mill-ħxejjex li fihom Fexfiexa tar-raba’(Hypericum perforatum) m’għandhomx jintużaw fl-istess waqt li qed jintuża amprenavir minħabba r-riskju ta’ tnaqqis fil- konċentrazzjoni tal-plażma u fl-effetti kliniċi ta’ amprenavir (ara 4.5).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Il-pazjenti għandhom jiġu mgħarrfa li Agenerase, jew kull xorta ta’ terapija antiretrovirali li teżisti bħalissa, ma tistax tfejjaq l-HIV u li xorta waħda jistgħu jiżviluppaw infezzjonijiet opportunistiċi jew kumplikazzjonijiet oħra marbuta ma’ l-HIV.

Bħalissa, l-ebda terapija antiretrovirali ma ġiet ippruvata li tnaqqas ir-riskju tat-tixrid tal-HIV permezz ta’ kuntatti sesswali jew permezz tad-demm. Kull prekawzjoni possibli għandha tibqà tittieħed.

Fuq it-tagħrif farmakodinamiku li jeżisti bħalissa, amprenavir għandu dejjem jintuża flimkien ma’ ta’ l-anqas żewġ mediċini antiretrovirali oħra. Meta dan jingħata waħdu malajr jitfaċċa vajrus reżistenti (ara 5.1).

Mard tal-Fwied: ir-rotta principali tal-metaboliżmu ta’ amprenavir u ta’ propylene glycol hija permezz tal-fwied. Is-soluzzjoni orali ta’ Agenerase hija kontra-indikata f’pazjenti li jbatu minn indeboliment jew insuffiċjenza tal-fwied (ara 4.3).

Pazjenti li jkunu qed jieħdu is-soluzzjoni orali ta’ Agenerase, l-aktar dawk li jbatu minn ħsara fil- kliewi jew dawk li għandhom il-kapaċità li jimmetabolizzaw propylene glycol imnaqqsa (eż. dawk ta’ nisel Asjatiku), għandhom jiġu osservati għal xi reazzjonijiet avversi kawża ta’ l-ammont għoli ta’ propylene glycol (550 mg/ml). Dawn jistgħu jinkludu attakki ta’ puplesija, sturdament, takikardija, hyperosmolarity, aċidożi lattika, tossiċità tal-kliewi u emolisi. Għal informazzjoni dwar pazjenti li jsofru minn insuffiċjenza tal-kliewi, indeboliment jew insuffiċjenza tal-fwied, tfal u nisa tqal ara 4.3. L-użu fl-istess waqt tas-soluzzjoni orali ta’ Agenerase ma’ disulfiram jew mediċini oħra li jnaqqsu il- metaboliżmu ta’ l-alkoħol (eż. metronidazole) u preparazzjonijiet oħra li fihom l-alkoħol (eż. soluzzjoni orali ta’ ritonavir) jew aktar propylene glycol huwa kontra-indikat (ara 4.3 u 4.5).

Prodotti mediċinali - interazzjonijiet

Mhuwiex rakkomandat l-użu ta’ Agenerase flimkien ma’ ritonavir u fluticasone u glukokortikojdi oħra

li jiġu mmetaboliżżati minn CYP3A4 sakemm il-benefiċċju potenzjali tal-kuraawtorizzatmhuwiex akbar mir-

riskju ta’ l-effetti tal-kortikosterojdi fid-demm, li jinkludi is-sindromu ta’ Cushing u trażżin tal-

glandola adrenali (ara sezzjoni 4.5).

 

Il-mediċini lovastatin u simvastatin, li jinibixxu l’HMG-CoA reductase, jiddependu ħafna fuq

 

adux

CYP3A4 biex jiġu metabolizzati; għalhekk l-użu tagħhomħfl-istess waqt ma’ Agenerase m’huwiex

rakkomandat minħabba riskju kbir ta’ mijopatija, inkluż rhabdomyolysis. Għandha tingħata attenzjoni

meta Agenerase jiġi wżat fl-istess ħin ma’ atorvastatin, li jiġi metabolizzat ukoll mis-CYP3A4,

għalkemm fi kwantità iżgħar. F’każ bħal danlidożam’giżgħar ta’ atorvastatin għandha tiġi kkunsidrata.

Jekk ikun hemm bżonn l-użu ta’ mediċina li tinibixxi l’HMG-CoA reductase, wieħed għandu juża pravastatin jew fluvastatin (ara 4.5)inali.

F’dawk il-każi fejn qegħdin jintużaw mediċini li jistgħu jikkawżaw reazzjonijiet avversi li huma serji

jew li jpoġġu l-ħajja tal-pazjentċf’periklu, bħal carbamezapine, phenobarbital, tricyclic antidepressants, quinidine u warfarin (wiemediħed għandu josserva l-International Normalised Ratio), wieħed għandu jżomm il-konċentrazzjoni taħt osservazzjoni; dan għandu jwassal biex ikun hemm tnaqqis fir-riskju li jiżviluppaw problemi relatati mas-sigurtà meta jingħataw dawn il-mediċini fl-istess ħin.

Mhuwiex rakkomandat l-użu ta’ Agenerase flimkien ma’ halofantrine jew lidocaine (sistemiku) (ara sezzjoniProdott4.5)

Antikonvulżivi (carbamezapine, phenobarbital, phenytoin) għandhom jintużaw b’kawtela. Agenerase jista’ jkun anqas effettiv minħabba konċentrazzjonijiet fil-plażma anqas f’pazjenti li qed jieħdu dawn il-prodotti mediċinali flimkien (ara sezzjoni 4.5)

Hija rrakkomandata osservazzjoni tal-konċentrazzjoni terapewtika għall-prodotti mediċinali li jrażżnu l-immunità (cyclosporin, tacrolimus, rapamycin) meta’ jingħataw flimkien ma’ Agenerase (ara sezzjoni 4.5).

Hi rrakkomandata l-kawtela meta Agenerase jintuża flimkien ma’ inibituri ta’ PDE5 (eż sildenafil u vardenafil) (ara sezzjoni 4.5)

Hi rrakkomandata l-kawtela meta Agenerase jintuża flimkien ma’ delavirdine (ara sezzjoni 4.5).

Hu rrakkomandat tnaqqis fid-doża ta’ rifabutin ta’ almenu 50% meta jingħata flimkien ma' Agenerase. Meta ritonavir jingħata miegħu jista' jkun hemm bżonn aktar tnaqqis fid-doża (ara sezzjoni 4.5).

Minħabba r-riskju ta’ interazzjonijiet metaboliċi meta jingħataw ma’ amprenavir, l-effikaċja tal- kontraċettivi ormonali tistà tinbidel, iżda m’hemmx tagħrif biżżejjed biex wieħed jkun jistà jbassar x’tip ta’ effetti dawn jistgħu jkunu. Għalhekk għandhom jinstabu mezzi oħra ta’ kontraċezzjoni oħra li wieħed jistà joqgħod fuqhom f’dawk in-nisa li għad jistà jkollhom it-tfal (ara 4.5).

Meta jiġu mogħtija flimkien amprenavir u methadone jkun hemm tnaqqis fil-konċentrazzjoni ta’ methadone fid-demm. Għalhekk meta dawn jiġu mogħtija flimkien, il-pazjenti għandhom jiġu osservati għas-sindromu ta’ astininenza mill opiate, speċjalment jekk tkun ingħatat doża baxxa ta’ ritonavir. Bħalissa ma tistax tingħata informazzjoni dwar tibdil fid-doża ta’ amprenavir meta dan jiġi mogħti fl-istess ħin mall-methadone.

Is-soluzzjoni orali ta’ Agenerase fiha il-vitamina E (46 IU/ml) u għalhekk huwa rakkomandat li m’għandiex tingħata aktar vitamina E.

Is-soluzzjoni orali ta’ Agenerase fiha 1mg potassium kull ml. Dan għandu jiġi kkunsidrat meta jingħata lil pazjenti b’funzjoni mnaqqsa tal-kliewi jew pazjenti fuq dieta kkontrollata ta’ potassium.

Is-soluzzjoni orali ta’ Agenerase fiha wkoll 4mg ta’ sodium kull ml. Dan għandu jiġi kkunsidrat meta jingħata lil pazjenti fuq dieta kkontrollata ta’ sodium.

Raxx/effetti fuq il-ġilda:

awtorizzat

Ħafna pazjenti li jsofru minn raxx ħafif jew moderat jistgħu jibqgħu jieħdu Agenerase. Jistgħu jintużaw antiistaminiċi adattati (eż. cetirizine dihydrochloride) sabiex itaffu l-ħakk u jħaffu l-fejqan

mir-raxx. Agenerase għandu jiġi mwaqqaf għal dejjem jekk ir-raxx ikun akkompanjat minn sintomi

 

 

adux

fil-ġisem kollu, sintomi allerġiċi jew involviment tal-mukoħża (ara 4.8).

Ipergliċemija

m’g

 

 

 

Każijiet ġodda ta’ dijabete, ipergliċemija jew taħrix ta’ każi eżistenti ta’ dijabete ġew irrapurtati

 

li

 

f’pazjenti li kienu qed jirċievu terapija antiretrovirali, inkluż bl-inibituri protease. F’xi wħud minn

dawn, l-ipergliċemija kienet severa u f’xi każi kienet assoċjata ma’ ketoacidosis. Ħafna mill-pazjenti kellhom kundizzjonijiet ta’ mard mhux daqshekk ċari, fejn xi wħud kellhom bżonn terapija b’mediċini

li kienu magħrufa li jistgħu jikkawżaw id-dijabete jew l-ipergliċemija. Għandu jsir test tal-livell taz-

 

 

inali

zokkor fid-demm qabel ma tinbedaċkura b’Agenerase u f’intervalli perjodiċi waqt il-kura.

Lipodistrofija

medi

 

 

 

It-terapija kombinata antiretrovirali ġiet assoċjata ma’ lipodistrofija (lipodystrophy) ta’ dawk il- pazjentiProdottinfettati bl-HIV. Fil-preżent mhux magħruf x’jistgħu jkunu il-konsegwenzi fit-tul ta’ dan il- proċess. It-tagħrif dwar dan il-proċess għadu mhux komplut. Teżisti ipoteżi dwar rabtà possibli bejn il-

visceral lipomatosis, l-inibituri protease, il-lipoatrophy u inibituri tan-nuklejosajd tar-rivers transkriptejż (NRTIs). Riskju ogħla ta’ lipodystrophy huwa assoċjat ma’ fatturi individwali bħal età kbira, u ma’ fatturi li għandhom x’jaqsmu mal-mediċina bħal ma huma terapija antiretrovirali li tkun ilha għaddejja għal żmien twil u problemi metaboliċi li jirriżultaw minn dan kollu. Waqt il-viżta l- pazjent għandu jiġi eżaminat għal sinjali fiżiċi li juru li hemm minn dan it-taqsim mod ieħor tax- xaħam tal-ġisem.

Elevazzjonijiet fil-livelli tax-xaħam

Kura b’amprenavir irriżultat f’żidiet fil-konċentrazzjoni ta’ trigliċeridi u kolesterol. Għandhom isiru testijiet ta’ trigliċeridi u kolesterol qabel ma tinbeda kura b’Agenerase u f’intervalli perjodiċi waqt il- kura, ara sezzjoni 4.8.

Il-mard fil-metaboliżmu tal-lipidi għandu jiġi kkontrollat skond il-bżonn.

Pazjenti li jbatu minn emofilja

F’pazjenti li jbatu mill-emofilja tip A u B, u li kienu jieħdu l-inibituri protease, ġew irrapportati każijiet fejn kien hemm żieda fil-fsada u li kienu jinkludu ematomi spontanji fil-ġilda u haemarthroses. Xi wħud minn dawn il-pazjenti ingħataw aktar factor VIII. F’aktar minn nofs il-każi li ġew irrapurtati, l-użu tal-inibituri protease tkompla jew inkella reġa ġie mibdi. Ġie maħsub li jista jkun hemm rabta kawżali, għalkemm il-mod ta’ kif dan setà seħħ ma’ setax jigi spjegat. Huwa għalhekk li pazjenti li jbatu mill-emofilja għandhom jiġu avżati li jista jkun hemm possibiltà ta’ żieda fil-fsada.

Sindromu ta’ Rijattivazzjoni Immuni:

F’pazjenti infettati bl-HIV, b’defiċjenza immuni severa fiż-żmien li tkun inbdiet it-terapija antiretrovirali kombinata (TARK), jista’ jkun hemm reazzjoni nfjammatorja għall-mikrobi opportunistiċi asintomatiċi jew residwali li jwasslu għall-kundizzjonijiet kliniċi serji jew li sintomi jmorru għall-agħar. Dawn ir-reazzjonijiet ġew osservati l-aktar spiss fl-ewwel ftit ġimgħat jew xhur mill-bidu tat-TARK. Eżempji rilevanti jinkludu retinite ċitomegalovirus, infezzjonijiet mikobatterjali lokali jew mifruxa, u pulmonite b’Pneumocystis carinii. Kull sintomi ta’ nfammazzjoni għandhom ikunu evalwati u t-trattament jinbeda fejn hemm bżonn.

Ostejonekrożi:

awtorizzat

 

Għalkemm il-kawża tista’ tkun minħabba ħafna fatturi, (li jinkludu l-użu ta’ kortikosterojdi, il-konsum

ta’ alkoħol, immunosoppressjoni qawwija, indiċi ogħla ta’ piż tal-ġisem), każijiet ta’ ostejonekrożi

antiretrovirali kombinata (TARK) fit-tul. Il-pazjenti għandhomħaduxifittxu parir mediku jekk iħossu xi uġigħ jew egħbusija fil-ġogi jew isibuha diffiċli biex jiċċaqilqu.

nstabu li huwa partikolarment aktar komuni f’pazjenti b’HIVavvanzat u/jew użu ta’ terapija

4.5 Prodotti mediċinali oħra li ma jaqblux ma’ dan il-prodott u affarijiet oħra li jistgħu jibdlu

mediċini li jgħaddu minn dan l-istess proċess jew li jħallu xi effett fuq l-attività ta’ CYP3A4, jistgħu jikkaġunaw tibdil fil-proprjetajiet farmakokinetiċi ta’ amprenavir. Bl-istess raġuni, amprenavir jistà

l-effett farmaċewtiku tal-prodott

m’g

 

Amprenavir u ritonavir fil-biċċa l-kbira jiġu metabolizzatili

fil-fwied minn CYP3A4. Għalhekk dawk il-

inali

 

 

jħalli effett fuq il-proprjetajiet farmakokinetiċi ta’ mediċini oħra li bħalu jgħaddu minn dan l-istess

proċess.

ċ

 

Assoċjazzjonijiet kontraindikati (ara sezzjoni 4.3)

Is-sustanzi li jaġixxi fuqhommediCYP3A4 b’therapeutic index zgħir

AgeneraseProdottm’għandux jingħata flimkien ma’ prodotti mediċinali b’marġinu terapewtiku dejjaq li fihom sustanzi attivi li jaġixxi fuqhom cytochrome P4503A4 (CYP3A4). Meta jingħataw flimkien

dan jista’ jwassal għal inibizjoni kompetitiva tal-metaboliżmu ta’ dawn is-sustanzi attivi u b’hekk iżid il-livell tagħhom fil-plażma u jwassal għal reazzjonijiet avversi serji u / jew ta’ periklu għas-saħħa bħal arritmja tal-qalb (eż amiodarone, astemizole, bepridil, cisapride, pimozide, quinidine, terfenadine) jew spażmu ta' l-arterji periferali jew iskemija (eż ergotamine, dihydroergotamine).

Is-sustanzi li jaġixxi fuqhom CYP2D6 b’therapeutic index zgħir

Agenerase ma' ritonavir m'għandux jingħata flimkien ma' prodotti mediċinali li fihom sustanzi attivi li jiddependu ħafna fuq il-metaboliżmu ta’ CYP2D6 u fejn żieda fil-konċentrazzjoni tal-plażma huma assoċjati ma’ reazzjonijiet avversi serji jew/u ta’ periklu għas-saħħa. Dawn is-sustanzi attivi jinkludu fost oħrajn flecainide u propafenone.

Rifampicin

Rifampicin huwa induttur qawwi ta’ CYP3A4 u intwera li jikkawża tnaqqis ta' 82% fl-AUC ta’ amprenavir, li jista’ jirriżulta f’falliment viroloġiku u żvilupp ta’ reżistenza. Waqt attentati biex jingħelbu it-tnaqqis fl-espożizzjoni billi tiżdied id-doża ta’ inibituri protease ma’ ritonavir, kienet

innutata frekwenza għolja ta’ reazzjonijiet fil-fwied. Il-kumbinazzjoni ta’ rifampicin u Agenerase flimkien ma’ doża baxxa ta’ ritonavir hija kontraindikata (ara sezzjoni 4.3)

St.John’s wort (Hypericum perforatum): il-livell ta’ amprenavir fis-serum jistà jitnaqqas meta fl-istess ħin tingħata il-mediċina tal-ħxejjex Fexfiexa tar-raba’(Hypericum perforatum). Dan jiġri minħabba li jkun hemm stimulazzjoni ta’ enzimi li jimmetabolizzaw il-mediċini permezz ta’ St John’s wort.

Mediċini tal-ħxejjex li fihom St.John’s wort m’għandhomx jingħataw ma’ Agenerase. Jekk xi pazjent ikun qiegħed jieħu St.John’s wort, wieħed irid jiċċekja l-livell ta’ amprenavir kif ukoll il-livell tal- vajrus, filwaqt li St.John’s wort jitwaqqaf. Meta din tiġi mwaqqfa għandu mnejn jogħla l-livell ta’ amprenavir. Jistà jkun hemm bżonn ta’ bidla fid-doża ta’amprenavir. L-effett stimulanti jistà jdum għal ta’ l-inqas ġimagħtejn wara li St.John’s wort ikun twaqqaf.

Kombinazzjonijiet oħra

L-informazzjoni siewja li jmiss hija dwar interazzjonijiet u saret magħrufa minn studji li saru f’nies adulti.

Mediċini Antiretrovirali

awtorizzat

● Inibituri protease (PIs):

 

Indinavir: l-AUC, Cmin u Cmax ta’ indinavir naqsu bi 38%, 27% u 22% rispettivament meta ġie mogħti

flimkien ma’ amprenavir. L-importanza klinika ta’ dawn il-bidliet mhix magħrufa. L-AUC, Cmin u

Cmax ta’ amprenavir żdiedu bi 33%, 25% u 18% rispettivament. M’hemmx bżonn ta’ ċaqliq fid-doża

ta’ l-ebda waħda minn dawn iż-żewġ mediċini meta indinavirħaduxjiġi mogħti flimkien ma’ amprenavir. Saquinavir: l-AUC, Cmin u Cmax ta’ saquinavir naqsu b’19% u 48% u żdiedu b’21% rispettivament

meta ġie mogħti flimkien ma’ amprenavir. L-importanza klinika ta’ dawn il-bidliet mhix magħrufa. L- AUC, Cmin u Cmax ta’ amprenavir naqsu bi 32%, 14% u 37% rispettivament. Ma’ hemmx bżonn ta’

ċaqliq fid-doża ta’ l-ebda waħda minn dawn iż-żewġ mediċini meta saquinavir jiġi mogħti flimkien

ma’ amprenavir.

m’g

li

 

mogħti flimkien ma’ amprenavir. Is-Cmax ta’ amprenavir naqas b’14%, filwaqt li l-AUC u Cmin żdiedu

Nelfinavir: l-AUC, Cmin u Cmax ta’ nelfinavirinaliżdiedu bi 15%, 14% u 12% rispettivament meta ġie

Ritonavir: l-AUC u Cmin ta’ amprenavir żdiedu b’64% u 508% rispettivament filwaqt li s-Cmax naqas bi 30% meta ritonavir (100 mg darbtejn kuljum) ġie mogħti flmkien ma’ kapsuli ta’ amprenavir (600 mg

b’9% u 189% rispettivament. M’hemmxċ bżonn ta’ ċaqliq fid-doża ta’ l-ebda waħda minn dawn iż- żewġ mediċini meta nelfinavirmedijiġi mogħti flimkien ma’ amprenavir (ara wkoll efavirenz aktar l’isfel).

darbtejn kuljum) meta mqabbla ma’ valuri milħuqa wara li ġiet mogħtija doża ta’ 1200 mg ta’ kapsuli ta’Prodottamprenavir darbtejn kuljum. Fi studji klinici li saru intużat doża ta’ 600 mg amprenavir darbtejn kuljum flimkien ma’ oħra ta’ 100 mg ritonavir darbtejn kuljum. Dawn l-istudji kkonfermaw li din it-

taħlita ta’ dawn iż-żewġ mediċini hija effettiva u ma tipperikolax saħħet il-pazjent.

Is-soluzzjoni orali ta’ Agenerase m’għandha qatt tingħata flimkien mas-soluzzjoni orali ta’ ritonavir (ara 4.3)

Lopinavir / ritonavir (Kaletra): Fi studju li sar (studju farmakokinetiku tat-tip open-label u li sar f’nies li ma kienux qed isumu) l-AUC, Cmin u Cmax ta’ lopinavir naqsu bi 38%, 28% u 52% rispettivament meta amprenavir (750 mg darbtejn kuljum) ġie mogħti flimkien ma’ Kaletra (400 mg lopinavir u

100 mg ritonavir darbtejn kuljum). Fl-istess studju, l-AUC, Cmin u Cmax ta’ amprenavir żdiedu b’72%, 12% u 483% rispettivament meta mqabbla ma’ valuri milħuqa wara doża normali ta’ amprenavir (1200 mg darbtejn kuljum).

Il-valuri ta’ Cmin fil-plażma għal amprenavir milħuqa permezz tat-taħlita ta’ amprenavir (600 mg darbtejn kuljum) flimkien ma’ Kaletra (400 mg lopinavir + 100 mg ritonavir darbtejn kuljum) huma

bejn wieħed u ieħor 40-50% anqas minn meta amprenavir (600 mg darbtejn kuljum) jiġi mogħti

flimkien ma’ 100 mg darbtejn kuljum ta’ ritonavir. Jekk jingħata aktar ritonavir ma’ taħlita ta’ amprenavir u Kaletra, jkun hemm żieda fil-valuri tas-Cmin ta’ lopinavir iżda mhux f’dawk ta’ amprenavir. M’hemmx doża rakkomandabbli li tista tintuża meta jingħataw flimkien amprenavir u Kaletra iżda huwa għaqli li l-pazjent jinżamm taħt osservazzjoni minħabba li s-sigurtà u l-effikaċja ta’din it-taħlita mhumiex magħrufa.

Analogi ta’ l-Inibituri nuklejosajd rivers transkriptejż (NRTIs):

Zidovudine: l-AUC u Cmax ta’ zidovudine żdiedu b’31% u 40% rispettivament meta ġie mogħti flimkien ma’ amprenavir. Ma’ kienx hemm bidla fl-AUC u fis-Cmax ta’ amprenavir. Ma’ hemmx bżonn li jsir ċaqliq fid-doża ta’ l-ebda waħda minn dawn iż-żewġ mediċini meta zidovudine jiġi mogħti flimkien ma’ amprenavir.

Lamivudine: Kemm fil-każ ta’ lamivudine, kif ukoll fil-każ ta’ amprenavir, l-AUC u Cmax ma nbidlux meta ż-zewġ mediċini ġew mogħtija flimkien. Ma hemmx bżonn li jsir ċaqliq fid-doża ta’ l-ebda

waħda minn dawn iż-żewġ mediċini meta lamivudine jiġi mogħti flimkien ma’ amprenavir.

Abacavir: l-AUC, Cmin u Cmax ta’ abacavir ma nbidlux meta ġie mogħti flimkien ma’ amprenavir. L- AUC, Cmin u Cmax ta’ amprenavir żdiedu bi 29%, 27% u 47% rispettivament. Ma’ hemmx bżonn ta’ ċaqliq fid-doża ta’ l-ebda waħda minn dawn iż-żewġ mediċini meta abacavir jiġi mogħti flimkien ma’ amprenavir.

awtorizzat

Didanosine: Ma sar l-ebda studju dwar il-proprjetajiet farmakokinetiċi ta’ Agenerase flimkien ma’ didanosine. Iżda minħabba li didanosine għandu parti minnu li hija mediċina ta’ kontra l-aċidu fl- istonku, għandu jitħalla jgħaddi perjodu ta’ siegħa bejn Agenerase u didanosine (ara Mediċini kontra l-

aċidu fl-istonku aktar ‘l isfel).

 

adux

 

 

 

 

 

ħ

Inibituri non-nuklejosajd rivers transkriptejż (NNRTIs):

Efavirenz: ġie muri li efavirenz inaqqas is-Cmax, AUC u Cmin,ss ta’ amprenavir b’madwar 40%

 

 

m’g

 

f’pazjenti adulti. Meta amprenavir jingħata flimkien ma’ ritonavir, l-effetti ta’ efavirenz jiġu

 

 

li

 

kkumpensati mill-effett farmakokinetiku ta’ ritonavir li jsaħħaħ dak ta’ amprenavir. Għalhekk, jekk l-

 

 

inali

 

efavirenz jingħata flimkien ma’ amprenavir (600 mg darbtejn kuljum) u ritonavir (100 mg darbtejn kuljum), m’hemmx bżonn ta’ ċaqliq fid-doża.

ċ L-istess ħaġa tiġri metamediefavirenz jiġi mogħti flimkien ma’ amprenavir u nelfinavir. Ma jkunx hemm

bżonn ta’ ċaqliq fid-doża ta’ l-ebda waħda mill-mediċini.

Taħlita ta’ efavirenz flimkien ma’ amprenavir u saquinavir m’ hijiex rakkomandata, minħabba li ż-

żewġ inibituri protease ma’ jilħaqx ikollhom ħin biżżejjed biex jagħmlu l-effett tagħhom. M’hemmxProdottdoża rakkomandabbli li tista tintuża meta jingħataw fl-istess waqt amprenavir u inibitur protease ieħor flimkien ma’ efavirenz fit-tfal.

Nevirapine: L-effett li jħalli nevirapine fuq inibituri protease oħra flimkien ma’ n-nuqqas ta’ provi li hemm jisuġġerixxu li nevirapine jista jnaqqas il-konċentrazzjoni ta’ amprenavir fis-serum.

Delavirdine: l-AUC, Cmax u Cmin ta’ delavirdine naqsu b’61%, 47% u 88% rispettivament meta ġie mogħti flimkien ma’ amprenavir. L-AUC, Cmax u Cmin ta’ amprenavir żdiedu bi 130%, 40% u 125% rispettivament.

M’hemmx doża rakkomandabbli li tistà tintuża meta amprenavir u delavirdine jingħataw fl-istess waqt. Jekk dawn il-mediċini jintużaw flimkien, dan għandu jsir b’attenzjoni, minħabba li delavirdine jista jkun inqas effettiv kawża tal-fatt li l-konċentrazzjoni tiegħu fil-plażma tistà tonqos jew ma tkunx għolja biżżejjed.

Antibijotiċi/antifungals

Rifabutin: meta amprenavir ingħata flimkien ma’ rifabutin kien hemm żieda ta’ 193% fl-AUC ta’ rifabutin u żieda f’reazzjonijiet avversi relatati ma’ rifabutin. Iż-żieda fil-konċentrazzjoni ta’ rifabutin fil-plażma x’aktarx li tiġri minħabba li amprenavir jinibixxi il-metaboliżmu ta’ rifabutin permezz ta’ CYP3A4. Meta jkun hemm bżonn li jingħata rifabutin flimkien ma’ Agenerase, id-doża irrikmandata ta’ rifabutin għandha ta’ l-anqas tiġi mnaqqsa bin-nofs, minkejja li m’hemmx studji kliniċi dwar dan.

Clarithromycin: ma kien hemm l-ebda bidla fl-AUC u Cmin ta’ clarithromycin, filwaqt li Cmax naqas b’10% meta ġie mogħti flimkien ma’ amprenavir. L-AUC, Cmin u Cmax ta’ amprenavir żdiedu bi 18%, 39% u 15% rispettivament. M’hemmx bżonn ta’ ċaqliq fid-doża ta’ l-ebda waħda minn dawn iż-żewġ mediċini meta clarithromycin jiġi mogħti flimkien ma’ amprenavir.

Erythromycin: ma sar l-ebda studju farmakokinetiku ta’ Agenerase flimkienawtorizzatma’ erythromycin iżda jistà jagħti l-każ li l-konċentrazzjoni fil-plażma taż-żewġ mediċini tista’ togħla meta jingħataw

flimkien.

Ketoconazole / Itraconazole: l-AUC u Cmax ta’ ketoconazole żdiedu b’44% u 19% rispettivament meta ġie mogħti flimkien ma’ amprenavir. L-AUC u Cmax ta’ amprenavir żdied b’31% u naqas b’16% rispettivament. Il-konċentrazzjonijiet ta’ itraconazole huma mistennija li jiżdiedu bl-istess mod ta’ ketoconazole. M’hemmx bżonn li jsir ċaqliq fid-doża ta’ l-ebda waħda minn dawn il-prodotti mediċinali meta ketoconazole jew itraconazole jiġu mogħtija flimkien ma’ amprenavir.

Prodotti mediċinali oħra li ma jaqblux ma’ dan il-prodottħadux

Metronidazole: is-soluzzjoni orali ta’ Agenerase hija kontra-indikata f’dawk il-pazjenti li qed jingħataw metronidazole (ara 4.3).

Prodotti mediċinali oħra, msemmija hawn taħt u li jinkludu substrati, inibituri jew stimulanti ta’

CYP3A4, jistgħu jwasslu għal interazzjonijiet meta jingħataw ma’ Agenerase. L-importanza klinika

 

m’g

 

li

ta’ dawn ir-reazzjonijiet li jistgħu jseħħu mhix magħrufa u ma sarux studji fuqha. Kull pazjent għandu

 

inali

għalhekk jiġi mpoġġi taħt osservazzjoni għal kull effett tossiku marbut ma’ dawn il-prodotti u li jistà

jinqalà meta dawn jingħataw ma’ Agenerase.

Alkoħol u sustanzi li jinibixxu l-metaboliżmu ta’ l-alkoħol: is-soluzzjoni orali ta’ Agenerase fiha

medi

 

propylene glycol (550 mg/ml), liċl-biċċa l-kbira minnu tiġi metabolizzata permezz ta’ alcohol dehydrogenase. Għalhekk l-użu fl-istess waqt ma’ disulfiram jew mediċini oħra li jnaqqsu il- metaboliżmu ta’ l-alkoħol (eż. metronidazole) u preparazzjonijiet oħra li fihom l-alkoħol (eż. soluzzjoni orali ta’ ritonavir) jew aktar propylene glycol huwa kontra-indikat (ara 4.3 u 4.4).

MediProdottċini kontra l-aċidu fl-istonku: fuq tagħrif miġbur dwar inibituri protease oħra, huwa rakkomandabbli li wieħed m’għandux jieħu mediċini kontra l-aċidu fl-istonku fl-istess ħin ma’

Agenerase, minħabba li jistà jkun hemm problemi biex dan jiġi assorbit. Huwa tajjeb li jitħalla perjodu ta’ l-anqas siegħa minn bejn x’ħín wieħed jieħu dawn il-mediċini u Agenerase.

Sustanzi attivi kontra l-konvulżjonijiet: l-għoti flimkien ta’ sustanzi attivi kontra l-konvulżjonijiet magħrufa bħala inductors ta’ l-enżimi (phenytoin, phenobarbital, carbamazepine) ma’ amprenavir jistgħu iwasslu għal tnaqqis fil-konċentrazzjoni tal-plażma ta’ amprenavir. Dawn il-kombinazzjonijiet għandhom jintużaw b’kawtela u hija rrakkomandata osservazzjoni tal-konċentrazzjoni terapewtika. (ara sezzjoni 4.4)

Imblokkaturi tal-kanali tal-kalċju: l-użu ta’ amprenavir jistà jwassal għal żieda fil-konċentrazzjoni fis- serum ta’ imblokkaturi tal-kanali tal-kalċju bħal amlopidine, diltiazem, felopidine, isradipine, nicardipine, nifedipine, nimodipine, nisolpidine u verapamil li possibilment tirriżulta f’attività u effetti tossiċi aktar qawwija minn naħa ta’dawn il-prodotti mediċinali.

Erectile Dysfunction Agents: fuq tagħrif miġbur dwar inibituri protease oħra, huwa għaqli li wieħed jippreskrivi b’attenzjoni inibituri ta’ PDE5 (eż sildenafil u vardenafil) lil pazjenti li qed jirċievu Agenerase. Meta Agenerase jingħata flimkien, jistà jkun hemm żieda konsiderevoli fil-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ inibituri ta’ PDE5 u għal effetti mhux mixtieqa li jinkludu pressjoni baxxa, bdil fil-vista u prijapiżmu.

Fluticasone propionate (effett ma’ ritonavir): fi studju kliniku fejn kapsuli ta’ ritonavir 100mg darbtejn kuljum ingħataw ma’ fluticasone propionate 50μg erba’ darbiet kuljum fl-imnieħer għal 7 ijiem f’suġġetti b’saħħithom, il-livelli ta’ fluticasone propionate fil-plażma żdiedu b’mod sinifikanti, filwaqt li l-livelli intrinsiċi ta’ cortisol naqqsu bejn wieħed u ieħor bi 86% (90% confidence interval 82-89%). Wieħed jistenna effetti akbar meta l-fluticasone propionate jinġibed ġol-pulmun. Effetti sistemiċi tal-kortikosterojdi bħas-sindromu ta’ Cushing u trażżin tal-glandola adrenali ġew irrapurtati

m’humiex magħrufa.

awtorizzat

f’pazjenti li kienu fuq ritonavir u fluticasone propionate li inġibed ġol-pulmun jew ittieħed mill- imnieħer; dan jista’ jiġri wkoll b’kortikosterojdi oħra li jiġu mmetaboliżżati mir-rotta P450 3A eż. budesonide. Għal din ir-raġuni, m’huwiex rakkommandat li Telzir ma’ ritonavir jingħata ma’ dawn il- glukokortikojdi sakemm il-benefiċċji ta’ dan it-trattament jkun akbar mir-riskju ta’ l-effetti sistemiċi tal-kortikosterojdi (ara sezzjoni 4.4). Għandha tiġi kkunsidrata tnaqqis fid-doża tal-glukokortikojde waqt li tingħata prekawzjoni mill-viċin għal xi effetti lokali jew sistemiċi, jew li taqleb ghal glukokortikojde ieħor li mhux substrat ta’ CYP3A4 (eż. beclomethasone). Fil-każ li jitwaqqfu l-

glukokortikojdi, hemm mnejn ikun hemm bzonn tnaqqis fid-doża bil-mod fuq perjodu itwal ta’ żmien. L-effetti ta’ dożi għolja ta’ fluticasone fid-demm fuq il-livelli ta’ ritonavir fil-plazma għadhom

parti kbira tagħhom tiġi metabolizzata permezz ta’ CYP3A4, baduxħal lovastatin u simvastatin, huma mistennija li jkollhom żieda sostanzjali fil-konċentrazzjoniħtagħhom fil-plażma meta jingħataw flimkien ma’ Agenerase. Minħabba li żieda fil-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ dawn il-mediċini tistà twassal għal mijopatija, inkluż rhabdomyolysis, huwa rakkomandat li dawn il-mediċini ma’ jintużawx

Mediċini li jinibixxu HMG-CoA reductase: dawk il-mediċini li jinibixxu HMG-CoA reductase u li l-

flimkien ma’ Agenerase. Atorvastatin jiddependi inqas fuq CYP3A4 sabiex ikun metabolizzat. Meta

jingħata flimkien ma’ Agenerase għandha tintuża l-aktar doża baxxa possibbli. Il-metaboliżmu ta’

 

 

m’g

pravastatin u fluvastatin ma jiddependix fuq CYP3A4 u għalhekk wieħed ma jistenniex li jkun hemm

 

 

li

problemi meta jintużaw ma’ inibituri protease. B’hekk meta jkun hemm bżonn ta’ terapija permezz ta’

dawn il-mediċini li jinibixxu HMG-CoA reductase, wieħed għandu juża jew pravastatin jew

fluvastatin.

 

inali

 

 

Immunosuppressanti: monitoraġġċta’ spiss ta’ konċentrazzjonijiet terapewtiċi ta’ livelli ta’

immunosuppressanti hu rakkomandat sakemm il-livelli jistabbilizzaw ruħhom għaliex

 

medi

 

konċentrazzjonijiet ta’ cyclosporin, rapamycin u tacrolimus fil-plażma jistgħu jiżdiedu meta jingħataw flimkien ma’ ampenavir (ara sezzjoni 4.4).

Midazolam:ProdottMidazolam jiġi mmetaboliżżat b’mod estensiv minn CYP3A4. L-użu flimkien ma’ Agenerase bi jew mingħajr ritonavir jista’ jwassal għal żieda kbira fil-livell ta’ dan il-benzodiazipine.

Ma sar l-ebda studju dwar interazzjoni ta’ mediċina għal għoti flimkien ta’ Agenerase ma’ benzodiazipines. Skond informazzjoni minn inibituri oħra ta’ CYP3A4, konċentrazzjonijiet ta’ midazolam fil-plażma huma mistennija li jkunu ħafna aktar ogħla meta midazolam jingħata mill-ħalq. Għal dan il-għan Agenerase m’għandux jingħata flimkien ma’ midazolam meta dan jingħata mill-ħalq (ara sezzjoni 4.3), u għandu jkun hemm kawtela meta Agenerase u midazolam mill-vina jingħataw flimkien. Informazzjoni mill-użu flimkien ta’ midazolam mill-vina u inibituri oħra ta’ protease juru possibilita’ ta’ żieda ta’ 3-4 darbiet aktar fil-livelli ta’ midazolam fil-plażma. Jekk Agenerase bi jew mingħajr ritonavir jingħata flimkien ma’ midazolam fil-vina, dan għandu jsir taħt kura intensiva jew x’imkien ieħor simili li jiżgura li jkun hemm osservazzjoni klinika mill-viċin u mmaniġġar mediku kif għandu jkun f'każ ta’ dipressjoni respiratorja u/jew sedazzjoni fit-tul. Għandu jiġi kkunsidrat aġġustament fid-doża ta’midazolam, speċjalment tingħata aktar minn doża waħda.

Methadone u derivati opiate: meta ġie mogħti methadone flimkien ma’ amprenavir kien hemm nuqqas fis-Cmax u AUC ta’ l-active methadone enantiomer (R-enantiomer) ta’ 25% u 13% rispettivament, filwaqt li Cmax , AUC u Cmin ta’ l-inactive methadone enantiomer (S-enantiomer) naqsu b’48%, b’40%

u bi 23% rispettivament. Meta methadone jingħata flimkien ma’amprenavir, il-pazjenti għandhom jiġu osservati għas-sindromu ta’ astinenza mill opiate, speċjalment jekk tkun ingħatat doża baxxa ta’ ritonavir.

F’paragun ma’ grupp ta’ kontroll storiku mhux imqabbel, kien hemm tnaqqis ta’ 30%, 27% u 25% fl-

AUC, Cmax u Cmin ta’ amprenavir fis-serum, meta dan ġie mogħti flimkien ma’ methadone. Bħalissa ma tistà tingħata l-ebda rakkomandazzjoni dwar tibdil fid-doża ta’ amprenavir, meta dan jiġi mogħti

flimkien ma’ methadone, minħabba l-fatt li kontrolli storiċi mhux mqabbla m’humiex ta’ min joqgħod fuqhom.

Anti-koagulanti orali: monitoraġġ rinfurzat tal-Proporzjon Internazzjonali Normalizzathu

rakkomandat f’każi ta’ l-għoti ta’ Agenerase ma’ warfarin jew xi anti-koagulanti oħra, minħabba l- possibiltà ta’ xi tnaqqis jew żieda ta’ l-effett anti-trombotiku tagħhom (ara sezzjoni 4.4).

li l-AUC u Cmin ta’ norethindrone żdiedu b’18% u 45% rispettivament. Wieawtorizzatħed għandu juża forom oħra ta’ kontraċezzjoni f’nisa li għad jistà jkollhom it-tfal.

Sterojdi: oestrogens u progestogens jistgħu ma jkunux jaqblu ma’ amprenavir. Iżda it-tagħrif miġbur

s’issa m’hux biżżejjed biex wieħed jiddetermina kif dan jistà jseħħ. Meta 0.035 mg ethinyl estradiol u

1.0 mg norethindrone ġie mogħti ma’ amprenavir, kien hemm nuqqas fl-AUC u Cmin ta’ amprenavir ta’

22% u 20% rispettivament, filwaqt li Cmax baqà l-istess. Cmin ta’ ethinyl estradiol żdied b’32%, filwaqt

Antidepressanti triċikliċi: Monitoraġġ tajjeb ta’ l-effetti terapewtiċi u l-effetti avversi ta’

antidepressanti triċikliċi hu rakkomandat meta dawn (per eżempju desipramine u nortriptyline) jingħataw flimkien ma’ Agenerase.

Paroxetine: il-konċentrzzjonijiet ta’ paroxetine fil-plażma jistgħu jonqsu b’mod sinifikanti meta

 

adux

jingħata ma’ amprenavir u ritonavir. Il-mekkaniżmu ta’dinħl-interazzjoni jibqa mhux magħruf. Il-

m’g

 

parametri ta’ farmakokinetika ma nbiddlux b’paroxetine fuq bażi ta’ tqabbil mal-passat. Għalhekk jekk paroxetine jingħata flimkien ma’ Agenerase u ritonavir, il-metodu rakkomandat huwa ta'

titrazzjoni tad-doża ta’ paroxetine fuq bażi ta’ assessjar kliniku tar-rispons anti-dipressiv. Barra minn

hekk, pazjenti fuq doża stabbli ta’ paroxetinelili jibdew kura b’Agenerase u ritonavir għandhom ikunu

 

 

inali

issorveljati għal rispons anti-dipressiv.

 

ċ

Sustanzi oħra: amprenavir jista jgħolli l-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ sustanzi oħra. Dawn is-sustanzi

jinkludu: clozapine, carbamazepine, cimetidine, dapsone, itraconazole u loratadine.

 

medi

 

Xi sustanzi (eż lidocaine (mill-vina) u halofantrine) meta jingħataw ma’ Agenerase jista’ jikkawżaw

reazzjonijiet avversi serji. L-użu flimkien m’huwiex rakkomandat (ara sezzjoni 4.4).

4.6 Tqala u Treddigħ

 

Prodott

 

 

Tqala: ma hemmx informazzjoni biżżejjed mill-użu ta’ amprenavir f’nisa tqal. Studji f’annimali urew tossiċità ripproduttiva (ara sezzjoni 5.3). M’huwiex magħruf ir-riskju potenzjali fil-bniedem.

Treddigħ: sustanzi relatati ma’ amprenavir ġew misjuba fil-ħalib tal-ġrieden, iżda mhux magħruf jekk amprenavir joħroġx fil-ħalib ta’ l-omm. Studju dwar ir-riproduzzjoni fi ġrieden tqal, li ġew mogħtija amprenavir mill-waqt ta’ xħin il-bajda fertilizzata weħlet mal-ħajt tal-ġuf sa żmien it-treddigħ, wera li kien hemm tnaqqis fiż-żieda fil-piż tal-frieħ. Id-doża fid-demm ta’ l-ommijiet ġrieden f’dan l-istudju kienet ekwivalenti għal dik li tintlaħaq fil-bniedem wara li jingħata doża normali. L-iżvilupp tal-frieħ, inkluż il-fertilità u l-ħila riproduttiva, ma ġiex affetwat mill-użu ta’ amprenavir fl-omm.

Għalhekk huwa rakkomandat li dawk l-ommijiet li qegħdin jieħdu Agenerase ma jreddgħux lit-trabi tagħhom. Aktar minn hekk ommijiet infettati bl-HIV m’għandhomx ireddgħu lit-trabi tagħhom sabiex ma jinxteridx il-vajrus tal-HIV.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni (ara sezzjoni 4.8).

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Saru studji kliniċi dwar is-sigurtà ta’ Agenerase, flimkien ma’ mediċini antiretrovirali oħra, fl-adulti u fit-tfal li għandhom ta’ l-inqas 4 snin. Effetti mhux mixtieqa li dehru ġejjin mill-użu ta’ Agenerase kienu sintomi gastro-intestinali, raxx u parasteżija madwar jew ġewwa l-ħalq. Ħafna mill-effetti mhux mixtieqa assoċjati ma’ l-użu ta’ Agenerase kienu ħfief jew moderati u żviluppaw kmieni waqt l-użu, għalkemm rari kienu ta’ tfixkil għat-terapija. Il-kawża ta’ ħafna minn dawn l-effetti ma kienitx ċara jekk kienux ġejjin minħabba Agenerase jew minħabba terapija oħra li kienet qed tingħata fl-istess ħin għall-kontrol tal-HIV jew inkella minħabba l-marda nnifisha.

Il-profil tas-sigurtà fit-tfal jixbaħ lil dik fil-kbar.

Dawn l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżlin fil-lista t’hawn taħt skond il-MedDRA body system organ class u skond kemm kienu frekwenti. Il-kategoriji ta’ kemm huma frekwenti dawn l-effetti huma kif ġej:

Komuni ħafna

≥ 1/10)

awtorizzat

Komuni

≥ 1/100, < 1/10

Mhux komuni

≥ 1/1000, < 1/100

Rari

≥ 1/10000, < 1/1000

 

 

Dawn il-kategoriji huma msejsa fuq informazzjoni li nġabret waqt studji kliniċi u minn informazzjoni miġbura wara li l-prodott ġie mpoġġi fuq is-suq.

Ħafna mill-informazzjoni dwar l-effetti mhux mixtieqa li ħjissemmewaduxhawn taħt inġabret waqt żewġ studji kliniċi (PROAB3001, PROAB3006) li fihom ħadu sehem pazjenti li qatt ma kienu ngħataw kura permezz tal-inibituri protease u li kienu qegħdin jirċievu 1200 mg Agenerase darbtejn kuljum. Din l-

informazzjoni tinkludi dawk l-effetti (grad 2-4), li skond l-investigaturi ta’ dawn l-istudji, huma ta’

min jattribwihom għall-mediċina li kienet qed tiġi studjata u li ħarġu f’aktar minn 1% tal-pazjenti.

 

 

m’g

Hemm inkluż wkoll dawk l-effetti klassifikati bħala grade 3-4 fl-anormalitajiet tal-laboratorju li

 

 

li

tfaċċaw waqt it-trattament. Wieħed għandu jżomm f’moħħu li r-rati ta’ l-isfond ta’ gruppi li ntużaw

bħala paragun ma ġewx meqjusa.

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

 

inali

Komuni ħafna:

ċ

livelli għoljin ta’ kolesterol fid-demm

Komuni:

livelli għoljin ta’ trigliċeridi, livelli għoljin ta’ amylase, lipodistrofija,

 

anoressija

 

 

medi

 

Mhux komuni:

ipergliċemija

Il-livelli għolja ta’ trigliċeridi u amylase u l-ipergliċemija (grade 3-4) kienu l-aktar komuni f’pazjenti li kellhom livelli mhux normali fil-linja bażika.

ŻidietProdottfil-kolesterol kienu ta’ intensità ta’ grad 3-4.

L-użu fl-istess ħin ta’ aktar minn mediċina waħda antiretrovirali ġie assoċjat ma’ lipodistrofija(lipodystrophy) f’pazjenti li huma nfettati bl-HIV. Dan it-taqsim jinkludi telf ta’ xaħam mill-periferija u ta’ xaħam ta’ taħt il-ġilda, żieda ta’xaħam intra-addominali u fil-vixxri, ipertrofija tas- sider u żieda ta’ xaħam dorso-ċervikali (buffalo hump).

Is-sintomi tat-lipodistrofijama kienux daqshekk komuni fl-istudju PROAB3001 li fih kien qed jingħata amprenavir. Kien hemm każ wieħed biss (buffalo hump) irraportat f’113-il pazjent li qatt ma kienu ngħataw kura permezz ta’ mediċini antiretrovirali u li kienu qed jingħataw amprenavir flimkien ma’ lamivudine/zidovudine għal medja ta’ madwar 36 ġimgħa. Fl-istudju PROAB3006 kien hemm sebgħa

każi (3%), minn total ta’ 245 pazjent li kienu diġà ngħataw kura permezz tal-inibituri protease u li kienu qed jirċievu amprenavir, u 27 (11%) minn 241 pazjent li kienu qed jirċievu indinavir flimkien ma’ diversi mediċini oħra tat-tip NRTIs għal medja ta’ 56 ġimgħa (p<0.001).

L-użu fl-istess ħin ta’ aktar minn mediċina waħda antiretrovirali ġie assoċjat ma’ anormalitàjiet fil- metaboliżmu bħal ma huma livelli għoljin ta’ trigliċeridi u kolesterol, reżistenza għall-insulina, ipergliċemija u iperlaktemja (ara 4.4).

Disturbi psikjatriċi

 

 

 

 

Komuni:

Tibdil tal-burdata, mard dipressiv

 

 

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

 

Komuni ħafna:

Uġigh ta’ ras

 

 

Komuni:

parasteżija madwar jew ġewwa l-ħalq, rogħda, problemi ta’ l-irqad

Disturbi gastro-intestinali

 

 

 

Komuni ħafna:

Dijarea, dardir, uġigħ ta’ gass fl-istonku, rimettar

 

Komuni:

Uġigħ jew skumdità addominali, sintomi ta’ diġestjoni ħażina, ippurgar

 

maħlul

 

adux

awtorizzat

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

 

Komuni:

livelli għoljin ta’ transaminases

 

Mhux komuni:

 

 

 

livelli għoljin ta’ bilirubina fid-demmħ

 

 

 

m’g

 

 

Livelli għoljin ta’ transeminejżis u livelli għoljin ta’ bilirubina fid-demm (grad 3-4) kienu rrapurtati l-

 

 

li

 

 

aktar f’pazjenti li kellhom livelli mhux normali fil-linja bażika. Kważi il-pazjenti kollha li kellhom it-

testijiet tal-fwied mhux normali kienu nfettati wkoll bil-vajrus ta’ l-epatite B jew C.

 

 

inali

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

Komuni ħafna:

Raxx

 

 

 

 

medi

 

 

 

Mhux komuni

Anġjoedemaċ

 

 

Rari:

Is-sindromu ta’ Stevens Johnson

 

 

Il-każijiet ta’ raxx kienu minn ħfief għal moderati u kienu jinkludu eritema jew raxx makulari bl-

infafet. Xí wħud kienu jinkludu wkoll ħakk. Dawn il-każijiet tfaċċaw fit-tieni ġimgħa tat-terapija iżda spiProdottċċaw waħidhom fi żmien ġimagħtejn mingħajr ma kien hemm bżonn li jitwaqqaf amprenavir. Il- każijiet ta’ raxx kienu aktar frekwenti f’dawk il-pazjenti li kienu qed jirċievu l-amprenavir flimkien

ma’ l-efavirenz. F’xi pazjenti li kienu jircżċievu amprenavir, tfaċċaw effetti mhux mixtieqa tal-ġilda li kienu serji, jew li kienu ta’ periklu għal ħajjithom.

Disturbi muskolu-skeletriċi u tal-connective tissue

Waqt l-użu ta’ inibituri protease, speċjalment fejn kienu qed jingħataw ukoll analogi tan-nuklejosajd, kien hemm żieda fis-CPK, uġigħ fil-muskoli, myositis u rhabdomyolysis, għalkemm din ta’ l-aħħar kienet rari.

Każijet ta’ nekrożi fl-għadam ġew irrappurtati partikolarment f’pazjenti b’fatturi ta’ riskju magħrufa, b’HIVavvanzat u/jew esponiment għal terapija antiretrovirali kombinata (CART) fit-tul. Il-frekwenza ta’ din m’hijiex magħrufa. (ara sezzjoni 4.4)

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni ħafna:

Għeja kbira

F’pazjenti nfettati b’HIV b’defiċjenza serja ta’ l-immunita’ fiż-żmien tal-bidu ta’ terapija antiretrovirali (CART), jista' jkun hemm reazzjoni nfjammatorja għal infezzjonijiet mingħajr sintomi jew opportunistiċi residwi (ara sezzjoni 4.4).

F’pazjenti li kienu diġà ngħataw kura permezz tal-inibituri protease u li kienu qed jirċievu kapsuli ta’ Agenerase 600 mg darbtejn kuljum, flimkien ma’ doża baxxa ta’ ritonavir, 100 mg darbtejn kuljum, it- tip u l-frekwenza ta’ l-effetti mhux mixtieqa (grade 2-4) u ta’ Grade 3/4 anormalitajiet tal-laboratorju kienu jixxiebħu ma’ dawk li tfaċċaw b’Agenerase waħdu, minbarra iż-żieda fil-livell tat-trigliċeridi u tas-CPK li kienu ferm komuni fil-pazjenti li kienu qegħdin jirċievu Agenerase u doża baxxa ta’ ritonavir.

4.9 Doża eċċessiva

It-tagħrif miġbur fuq l-effett ta’ doża eċċessiva ta’ Agenerase huwa limitat.awtorizzatF’każ bħal dan il-pazjent għandu jiġi osservat għal effetti tossiċi (ara 4.8) u għandha tingħata kull għajnuna jew trattament

meħtieġ. Minħabba li amprenavir huwa l-parti kbira minnu mwaħħal mal-proteini tad-demm, l-użu tad-dijalisi sabiex jitbaxxa l-livell ta’ amprenavir fid-demm ftit għandu użu.

5. TAGĦRIF FARMAKOLOĠIKU

5.1 Tagħrif farmakodinamiku

adux

 

ħ

Kategorija farmakoterapewtika: Inibitur protease; Kodiċi ATC: JO5A E05

Mekkaniżmu ta’ Azzjoni

m’g

 

 

li

Amprenavir huwa inibitur kompetitiv ta' l-HIV-1 protease. Amprenavir jintrabat mas-sit attiv tal-

 

inali

protease ta’ HIV-1 u b’hekk ma jħallix l-ipproċessar tal-prekursuri virali tal-polyprotein gag u gag-

pol, li tirriżulta fil-formazzjoni ta’ partiċelli mhux infettivi immaturi tal-vajrus. L-attivita’ antivirali in vitro osservata b’fosamprenavirċhija minħabba l-preżenza ta’ traċċi ta’ amprenavir.

L-attività antivirali in vitro ta’ amprenavir ġiet valutata ma’ l-HIV-1 IIIB f’razzez ta’ ċelluli

Attività antivirali in vitromedi

relazzjoni bejn l-attività in vitro anti-HIV-1 ta’ amprenavir u l-impediment tar-replikazzjoni ta’ HIV-1 fil-bniedem għada ma ġietx definita.

limfoblastiċi infettati b’mod akut u b’mod kroniku (MT-4, CEM-CCRF,H9) u f’limfoċiti periferali tadProdott-demm. Il-50% konċentrazzjoni inibitorja (IC50) ta’ amprenavir infirxet minn 0.012 sa 0.08 µM f’ċelluli infettati b’mod akut u kienet 0.41 µM f’ċelluli infettati b’mod kroniku (1 µM=0.50µg/ml). Ir-

Reżistenza

In vitro

Iżolati ta’ HIV-1 b’suxxettibiltà mnaqqsa għal amprenavir ġew magħżula f’esperimenti serial passage in vitro. Suxxettibiltà mnaqqsa għal amprenavir ġiet assoċjata ma’ virus li kien żviluppa mutazzjonijiet ta’ I50V jew I84V jew V32I+I47V jew I54M.

In vivo

a) Pazjenti li m’għandhomx esperjenza ART jew PI,

(Nota: Agenerase mhuwiex approvat f’pazjenti mingħajr esperjenza ART jew PI

Ġew assessjati diversi sistemi ta’ kura differenti fil-programmi ta’ żvilupp amprenavir/fosamprenavir kemm meta jingħata ma’ ritonavir u kemm meta le. Analiżi ta’ kampjuni ta’ fallimenti virologiċi f’dawn is-sistemi ta’ kura iddefinixxew erba’ passaġġi ta’ reżistenza prinċipali: V32I+I47V, I50V, I54L/M and I84V. Mutazzjonijiet oħra osservati li jistgħu iwasslu għal reżistenza kienu : L10V/F/R, II3V, K20R/T, L33F/V, M361, M461/L, 147V/L Q58E, 162V, L63P, V771, 185V, u 193L.

Meta pazjenti mingħajr esperjenza ta’ ART ingħataw kura b’dożi approvati bħalissa ta’ fosamprenavir/ritonavir, bħal sistemi oħra ta’ kura PI imsaħħin b’ritonavir, il-mutazzjonijiet deskritti kienu osservati rarament. Sittax mill-434 pazjent mingħajr esperjenza ART li ngħataw fosamprenavir 700mg/ritonavir 100mg darbtejn kuljum f’ESS100732 esperjenzaw falliment viroloġiku sa Ġimgħa 48 b’14-il iżolat ġenotipat. Tlieta mill-14-il iżolat kellhom mutazzjonijiet ta’ reżistenza ta’ protease. Kienet osservata mutazzjoni ta’ reżistenza waħda f’kull waħda mit-tliet iżolati rispettivament: K20K/R, I54I/L and I93I/L.

Analiżi ġenotipika ta’ iżolati minn 13 minn 14-il pazjent pedjatriku li wrew falliment viroloġiku fost

 

 

 

awtorizzat

il-59 pazjent mingħajr esperjenza PI li ħadu sehem, urew mudell ta’ reżistenza simili ta’ dawk

osservati fl-adulti.

 

adux

 

b) Pazjenti b’esperjenza-PI

 

 

 

 

 

Amprenavir

ħ

 

 

 

 

Fl-istudji ta’ pazjenti b’esperjenza-PI, PRO30017 (amprenavir 600mg/ritonavir 100mg darbtejn

 

m’g

 

 

 

li

 

 

kuljum f’sub-studju A u B bi 80 u 37 pazjent rispettivament), ħarġu dawn il-mutazzjonijiet f’pazjenti

b’falliment viroloġiku : L10F/I/V, V11I, I13V, K20R,V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V,

G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V L90M u I93L/M.

Fosamprenavir

 

inali

 

 

 

ċ

Fl-istudji ta’ pazjenti b’esperjenza PI, APV30003 u l-estensjoni tiegħu APV30005 (fosamprenavir

 

medi

 

700mg/ritonavir 100mg darbtejn kuljum: n=107; fosamprenavir 1400mg/ritonavir 200mg darba kuljum: (n=105), ħarġu dawn il-mutazzjonijiet f’pazjenti b’esperjenza ta’ falliment viroloġiku matul

96 ġimgħa: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A,ProdottI84V u L90M.

Fl-istudji pedjatriċi APV20003 u APV29005, 67 pazjent b’esperjenza PI ingħataw fosamprenavir/ritonavir u minn 22 iżolat ta’ falliment viroloġiku ġenotipat, disgħa pazjenti nstabu li kellhom mutazzjonijiet ta’ protease minħabba t-trattament. Il-profili ta’ mutazzjonijiet kienu simili għal dawk deskritti għal adulti b’esperjenza PI trattati b’fosamprenavir / ritonavir.

Analiżi bbażata fuq testijiet ta’ reżistenza ġenotipika

Jistgħu jintużaw sistemi ta’ interpretazzjonijiet ġenotipiċi biex tagħmel stimi ta’ l-attività ta’ amprenavir/ritonavir jew fosamprenavir/ritonavir f’suġġetti b’iżolati reżistenti għal PI. L-algoritmu kurrenti (Lulju 2006) ANRS AC-11 għal fosamprenavir/ritonavir jiddefinixxi reżistenza bħala l- preżenza tal-mutazzjonijiet V32I+I47A/V, jew I50V, jew almenu erba’ mutazzjonijiet minn: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V u L90M u hija assoċċjata ma’ żieda fir-reżistenza finotipika għal fosamprenavir ma’ ritonavir kif ukoll bħala ċans anqas ta’ rispons viroloġiku (reżistenza). Konklużżjonijiet dwar ir-rilevanza ta’ mutazzjonijiet partikolari jew

ta’disinni ta’ mutazzjonijiet jistgħu jiżdiedu b’aktar data, u hu rrakkomandat li dejjem tikkonsulta sistemi ta’ interpretazzjoni kurrenti biex tanaliżża riżultati fuq testijiet ta’ reżistenza.

Analiżi bbażata fuq testijiet ta’ reżistenza fenotipika

Sistemi ta’ interpretazzjoni fenotipika validata klinikament tista’ tintuża flimkien ma’ data ġenotipika biex tagħmel stima ta’ l-attività ta’ amprenavir / ritonavir jew fosamprenavir / ritonavir f’pazjenti b’iżolati reżistenti għal PI. Kumpaniji dijanjostiċi li jittestjaw ir-reżistenza żviluppaw cut-offs kliniċi fenotipiċi għal FPV/RTV li jistgħu jintużaw biex jinterpretaw riżultati ta’ testijiet ta’ reżistenza.

Cross resistance

Ġew magħżula iżolati ta’ HIV b’suxxetibilità mnaqqsa għal amprenavir waqt esperimenti serial

passage in vitro. Suxxettibilità mnaqqsa għal amprenavir kienet assoċċjata ma’ virus li kien żviluppa mutazzjonijiet I50V jew I84V jew V321+I47V jew I54M. Kull wieħed min dawn l-erba’ disinni

ġenetiċi assoċċjati ma’ suxxetibilità mnaqqsa għal amprenavir tipproduċi cross-resistance għal ritonavir imma s-suxxetibilità għal indinavir, nelfinavir u saquinavir ġeneralment tibqa. Bħalissa

hemm data fuq cross-resistance bejn amprenavir u impedituri protease oħra għall-erba’ passaġġi ta’

reżistenza ta' fosamprenavir, waħedhom jew f’kumbinazzjoni ma’ mutazzjonijiet oħra. Fuq bażi ta’

ieħor għal tipranavir), il-passaġġi ta’ reżistenza assoċċjati ma’ amprenavir awtorizzatjipproduċu cross-resistance limitata għal atazanavir/ritonavir (tlieta minn 25 iżolat), darunavir/ritonavir (erba’ minn 25 iżolat),

data minn ħamsa u għoxrin pazjent mingħajr esperjenza antiretrovirali li fallew fuq sistema ta’ kura

b’fosamprenavir (fejn wieħed minnhom wera reżistenza tal-Lina Bażi għal lopinavir u saquinavir u

indinavir/ritonavir (wieħed minn 25 iżolat), lopinavir/ritonavir (tlieta minn 24 iżolat), saquinavir (tlieta

kontra xi iżolati b’reżistenza għal PI oħra u din l-attività miħżmumaaduxtiddependi fuq in-numru u t-tipi ta’ mutazzjonijiet ta’ reżistenza għal protease li hemm fl-iżolati.

minn 24 iżolat) u tipranavir/ritonavir (erba’ minn 24 iżolat). Għall-kuntrarju amprenavir jibqa’ attiv

In-numru ta’ tibdil importanti li jwasslu għal reżistenza kontra l-inibituri protease jiżdied b’mod

sinifikattiv aktar ma ddum tintuża kura bl-inibiturilim’gprotease li ma tkunx qed tirnexxi. Għalhekk huwa rakkomandat li kull kura li tidher li tkun qed tfalli għandha titwaqqaf sabiex titnaqqas iż-żieda ta’ aktar tibdil, li jistgħu jkunu ta’ detriment għal kull kura li tistà tingħata wara.

Mhux mistenni li jkun hemm reżistenza misluba bejn amprenavir u inibituri rivers transkriptejż

minħabba li l-enżimi involuti huma differenti.

 

 

inali

 

ċ

Agenerase m’huwiex rakkomandat għall-użu waħdu, minħabba l-emerġenza rapida ta’ vajrus

reżistenti.

medi

 

 

 

Esperjenza Klinika:

AdultiProdottb’esperjenza PI, kapsuli ta’ Agenerase aktar qawwija

L-evidenza ta’ effikaċja ta’ Agenerase flimkien ma' ritonavir 100mg darbtejn kuljum hija ibbażata fuq studju PRO30017, studju randomised open-label fejn pazjenti b’esperjenza PI li esperjenzaw falliment viroloġiku (viral load 1000 kopja/ml) irċevew jew Agenerase (600mg darbtejn kuljum) flimkien ma’ ritonavir (100mg darbtejn kuljum) jew inkella analogi tan-nukleosidi (NRTI) jew PI standard ta’ kura (SOC), l-aktar magħmul aktar qawwi b’doża baxxa ta’ RTV.

Mija u tlieta u sittin (163) pazjent b’virus sensittiv għal Agenerase, almenu PI ieħor, u almenu NRTI ieħor kienu inklużi fl-istudju sekondarju ta’ PRO30017. L-analiżi primarja assessjat in-nuqqas ta’ inferjorità ta’ APV/r għall-grupp SOC PI meta mqabbla ma’ bidla mill-linja bażi mwieżna skond il-ħin (AAUCMB) f’viral load fil-plażma (HIV-1 RNA) f’ġimgħa 16 meta jintuża marġni ta’ nuqqas ta’ nferjorità ta’ 0.4 log10 kopji/ml.

Riżultati f’ġimgħa 16

 

 

 

Amprenavir / ritonavir

 

SOC PI (n = 83):

Differenza fil-

 

 

 

 

(n = 80)

Indinavir / RTV (29%)

kura

 

 

 

 

 

Lopinavir / RTV (36%)

 

 

 

 

 

 

Saquinavir / RTV(20%)

 

Karatteristiċi tal-linja

 

 

 

 

 

 

 

bażi

 

 

 

 

 

 

 

 

Medja ta’ HIV-1 RNA

4.11 (2.51–5.97)

 

4.10 (2.34–6.07)

 

(kopji log10 /ml)

 

 

 

 

 

 

 

(sensiela)

 

 

 

 

 

 

 

 

Medja ta’ CD4

265 (8–837)

 

322 (36–955)

 

(cells/ml) (sensiela)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Numri ta’ PI meħuda

 

 

 

 

 

 

 

qabel [n (%)]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

27 (34)

 

 

25 (30)

 

 

 

 

 

18 (23)

 

 

29 (35)

 

 

≥ 3

 

 

35 (44)

 

 

29 (35)

 

 

Numru medja ta’

 

 

 

 

 

 

 

mutazzjonijiet

1.0 (range 0-2)

 

1.0 (range 0-2)

 

primarji1 PI

 

 

 

 

 

awtorizzat

 

 

 

 

 

 

 

Numru ta’ NRTI

 

 

 

 

 

 

 

meħuda qabel [n (%)]

 

49 (61)

 

 

40 (48)

 

 

≥ 4

 

 

 

 

adux

 

 

Outcomes

a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ħ

 

 

 

Medja fil-plażma ta’

 

− 1.315

m’g

 

− 1.343

 

0.043b

HIV-1 RNA

 

li

 

 

 

(−0.250, 0.335)c

AAUCMB

 

 

 

 

 

(kopji log10/ml)

 

 

 

 

 

HIV-1 RNA anqas

 

 

 

 

minn 400 kopja/ml (%)

 

 

 

 

 

 

(−21, 9)c

fil-plażma

 

 

 

 

 

 

 

 

a Intent To Treat Populazzjoni (Esposta): Analiżi osservata

 

 

 

 

b

 

 

 

inali

 

 

 

 

 

 

 

ċ

 

 

 

 

 

 

Differenza medja stratifikata

 

 

 

 

 

 

 

 

medi

 

 

 

 

 

 

c 95% confidence interval

1 Il-mutazzjonijiet primarji kienu definiti mill-IAS USA fiż-żmien ta’ l-analiżi oriġinali, 2002 D30N,

M46I/L, G48V, I50V, V82A/F/T/S, I84V, L90M.

TfalProdotttrattati ħafna minn qabel, Agenerase mhux aktar qawwi

L-evidenza ta’ effikaċja ta’ Agenerase mhux qawwi kienet ibbażata fuq żewġ studji kliniċi mhux ikkontrollati b’288 tifel u tifla ta’ bejn is-2 u t-18 il-sena infettati bl-HIV, li 152 minnhom kellhom esperjenza PI. L-istudji evalwaw is-soluzzjoni orali u kapsuli ta' Agenerase f’dożi ta’ 15mg/kg tliet darbiet kuljum, 20mg/kg tliet darbiet kuljum, 20mg/kg darbtejn kuljum u 22.5mg/kg darbtejn kuljum għalkemm il-maġġoranza ingħataw 20mg/kg darbtejn kuljum. Dawk li kellhom almenu 13 il-sena u li kienu jiżnu almenu 50kg irċevew 1200mg Agenerase darbtejn kuljum. Ma ingħatatx doża baxxa ta’ ritonavir flimkien u l-maġġoranza tas-suġġetti b’esperjenza PI kellhom esponiment minn qabel għal almenu wieħed (78%) jew tnejn (42%) tal-NRTI li ingħataw flimkien ma’ Agenerase. F’ġimgħa 48, bejn wieħed u ieħor 25% ta’ dawk irreġistrati kellhom HIV-1 RNA fil-plażma ta’ <10,000 kopji/ml u 9% kellhom <400 kopji/ml b’bidla medja mill-linja bażi ta’ ċelluli CD4+ ta’ 26 ċellula/mm3 (n=74).

Fuq bażi ta’ din l-informazzjoni, għandha tingħata konsiderazzjoni bir-reqqa lill-benefiċċju mistenni ta’ Agenerase mhux qawwi meta tkun qed tintgħażel l-aħjar kura għal tfal b’esperjenza PI.

Ma hemmx informazzjoni fuq l-effikaċja ta’ Agenerase aktar qawwi fit-tfal.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment: wara li jingħata mill-ħalq, amprenavir jiġi assorbit malajr u tajjeb ħafna. Il- bijodisponibiltà mhux magħrufa minħabba li ma teżistix preparazzjoni mediċinali li hija tajba sabiex tintuża għal ġol-vini. Madwar 90% ta’ doża ta’ amprenavir immarkat b’mod radjoloġiku ġiet misjuba fl-awrina u fl-iskart tal-ġisem primarjament bħala metaboliti ta’ amprenavir. Wara li jingħata mill- ħalq, il-ħin intermedju (tmax) sakemm tintlaħaq l-għola konċentrazzjoni ta’ amprenavir fis-serum huwa ta’ madwar siegħa sa sagħtejn għall-kapsuli u ta’ madwar nofs siegħa sa siegħa fil-każ tas-soluzzjoni orali. Livell għoli ieħor jintlaħaq wara madwar għaxra sa tnax-il siegħa u dan jista jiġri minħabba dewmien fl-assorbiment jew minħabba ċirkolazzjoni enteroepatika.

Meta jingħataw dożi terapewtiċi (1200 mg darbtejn kuljum), il-valur intermedjuawtorizzattal- konċentrazzjoni fi

stat stabbli massima (Cmax,ss) tal-kapsuli huwa ta’ 5.36 µg/ml (0.92-9.81) filwaqt li dak tal-

konċentrazzjoni fi stat stabbli minima (Cmin,ss) huwa ta’ 0.28 µg/ml (0.12-0.51). Il-valur intermedju tal-

AUC fuq perjodu ta’ 12-il siegħa huwa ta’ 18.46 µg.h/ml (3.02-32.95). Instab li l-kapsuli tal-50 mg u

dawk tal-150 mg huma bijoekwivalenti. Il-bijodisponibbilita’ totali tas-soluzzjoni orali meta mogħtija

fl-istess doża hija inqas minn dik tal-kapsuli. Fil-fatt l-AUC u Cmax huma madwar 14% u 19% anqas rispettivament (ara 4.2).

Filwaqt li meta amprenavir jingħata ma’ l-ikel jkun hemm tnaqqis ta’ 25% fl-AUC, ma jkun hemm l-

ebda effett fuq il-konċentrazzjoni ta’ amprenavir wara 12-il siegħa minn xħin tkun ingħatat id-doża

(C12). Għalkemm l-ikel itellef l-ammont u r-rata ta’ assorbiment,aduxma kien hemm l-ebda effett fuq l- konċentrazzjoni fi stat stabbli fl-iżjed punt baxx (Cmin,ss) meta ġie meħud l-ikel.

Distribuzzjoni: il-volum ta’ distribuzzjoni hekk kif jidher,ħhuwa ta’ madwar 430 litru (6 l/kg jekk tieħu piż tal-ġisem ta’ 70kg). Dan il-valur jissuġġerixxi m’gli l-volum ta’ distribuzzjoni huwa akbar, b’amprenavir jinfirex fit-tessuti tal-ġisem lil hinn sewwa miċ-cirkolazzjoni ġenerali. Il- konċentrazzjoni ta’ amprenavir fil-fluwidu ċerebrospinalili hija inqas minn 1% ta’ dik fil-plażma.

Fi studji in vitro, il-kwantità ta’ amprenavirinalili teħel mal-proteini tad-demm hija ta’ madwar 90%.

Amprenavir huwa l-biċċa l-kbira mwaħħal ma’ alpha-1-acid glycoprotein (AAG), iżda xi ftit minnu

jeħel ukoll ma’ l-albumina. Ġie muri li l-konċentrazzjoni ta’ l-AAG naqset waqt kura bil-mediċini antiretrovirali. Dan iċ-ċaqliq iġibċmiegħu tnaqqis fil-konċentrazzjoni totali fil-plażma tas-sustanza attiva, iżda x’aktarx limedil-kwantità ta’ amprenavir mhux imwaħħal, li huwa l-forma attiva, ma tinbidilx.

Għalkemm il-konċentrazzjoni assoluta tas-sustanza attiva mhux imwaħħla tibqa kostanti, il-kwantità tas-sustanza attiva mhux imwaħħla tvarja skond kif tkun il-konċentrazzjoni totali tas-sustanza attiva fl-

istat fiss u kif tinbidel mis-Cmax,ss sa Cmin,ss tul il-ħin li jgħaddi wara li tingħata d-doża. Dan iwassal

sabiex ikun hemm ċaqliq fil-volum ta’ distribuzzjoni apparenti tas-sustanza attiva kollha, iżda il- volumProdottta’ distribuzzjoni tas-sustanza attiva mhux imwaħħla ma jinbidilx.

Ma ġewx osservati reazzjonijiet klinikament importanti ma’ mediċini oħra li huma l-biċċa l-kbira mwaħħla ma’ l-AAG u li jistgħu jikkawżaw problemi minħabba li xi mediċina tistà taqlà lill-oħra minn ma’ din il-proteina. Għalhekk ftit hemm probabbiltà li jseħħu reazzjonijiet mhux mixtieqa bejn amprenavir u mediċini oħra minħabba ċaqliq ta’ wieħed lil ieħor minn fuq il-proteini tad-demm.

Metaboliżmu: amprenavir huwa l-biċċa l-kbira metabolizzat fil-fwied u l-ammont mhux metabolizzat li jispiċċa fl-awrina huwa ta’ inqas minn 3%. Il-mod prinċipali ta’ kif iseħħ dan il-metaboliżmu huwa permezz ta’ l-enżima CYP3A4 taċ-citokromju P450. Amprenavir huwa substrat u inibitur ta’ CYP3A4. Għalhekk mediċini li huma stimulanti, inibituri jew substrati ta’ CYP3A4 għandhom jintużaw b’attenzjoni kbira meta jingħataw flimkien ma’ Agenerase (ara 4.3, 4.4, 4.5).

Eliminazzjoni: il-half-life ta’ l-eliminazzjoni ta’ amprenavir mill-plażma tvarja bejn 7.1 għal 10.6 siegħat. Il-half-life ta’ amprenavir fil-plażma tiżdied meta l-kapsuli ta’ Agenerase jingħataw flimkien ma’ ritonavir. Wara li ngħataw aktar minn doża waħda ta’ amprenavir permezz tal-ħalq (1200 mg darbtejn kuljum), ma kienx hemm akkumulazzjoni kbira tas-sustanza attiva. Ir-rotta ta’ mnejn jiġi

eliminat mill-ġisem amprenavir huwa permezz ta’ metaboliżmu fil-fwied u l-ammont mhux metabolizzat li jispiċċa fl-awrina huwa ta’ inqas minn 3%. Il-forom kollha li jirriżultaw wara l- metaboliżmu u l-amprenavir li jibqà mhux metabolizzat jagħmlu tajjeb għal madwar 14% tad-doża ta’ amprenavir li tkun ingħatat u li tkun spiċċat fl-awrina, u għal madwar 75% fil-ħmieġ.

Każijiet speċjali:

Użu fit-tfal: il-proprjetajiet farmakokinetiċi ta’ amprenavir fit-tfal (minn erba’ snin ‘il fuq) jixbħu lil dawk fil-kbar. Dożi ta’ 20 milligramma/kg darbtejn kuljum u ta’ 15 milligramma/kg tliet darbiet kuljum ta’ kapsuli ta’ Agenerase kienu jixbħu ħafna d-doża ta’ 1200 mg darbtejn kuljum fil-kbar għaliex jipprovdu bejn wieħed u ieħor l-istess livell ta’ amprenavir. L-ammont ta’ kemm l-amprenavir jinfirex madwar il-ġisem huwa ta’ 14% inqas meta jittieħed bħala soluzzjoni orali milli bhala kapsuli.

ħtieġa ta’ xi ċaqliq fid-doża fil-bidu tal-kura.

awtorizzat

Għalhekk, il-kapsuli ta’ Agenerase u s-soluzzjoni orali ta’ Agenerase ma jistgħux jiġu mibdula ma’

xulxin fuq bażi ta’ milligramma għal milligramma.

 

Użu fix-xjuħ: il-proprjetajiet farmakokinetiċi ta’ amprenavir ma’ ġewx studjati f’pazjenti li l-età tagħhom hija minn 65 sena ‘il fuq.

Indeboliment tal-Kliewi: ma sarux studji partikulari fuq nies li għandhom ħsara fil-kliewi. Inqas minn 3% tad-doża effettiva ta’ amprenavir tispiċċa fl-awrina mingħajr ma tinbidel. L-impatt li tħalli ħsara fil-kliewi fuq l-eliminazzjoni ta’ amprenavir għandu jkun mill-inqas u għalhekk ma jkunx hemm il-

farmakokinetiċi ta’ amprenavir. L-AUC żdied b’madwar tliet darbiet aktar f’dawk il-pazjenti li

Indeboliment tal-Fwied: ħsara moderata jew serja fil-fwied iġġaduxib bidla sinjifikanti fil-proprjetajiet

kellhom ħsara moderata filwaqt li f’dawk li kellhom ħsaraħserja żdied b’erba darbiet aktar. L-ammont ta’ clearance naqas ukoll bl-istess mod bħal AUC.m’gIs-soluzzjoni orali ta’ Agenerase m’għandiex tintuża f’pazjenti li jbatu minn ħsara jew insuffiċjenza tal-fwied (ara 4.3)

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwarliis-sigurtà tal-medicina

instabu tumuri beninni tat-tip adenoma fiċ-ċelluli tal-fwied ta’ l-irġiel. Dan seħħ meta kien hemm

Fi studji fit-tul li saru fil-ġrieden u filinali-firien sabiex jiġi muri jekk amprenavir huwiex karċinoġenu,

livelli ta’ mediċina li kienu għal darbtejn aktar (fil-ġrieden) u għal 3.8 darbiet aktar (fil-firien) minn

dawk li jintlaħqu fil-bnedmin metaċjiġu mogħtija 1200 mg darbtejn kuljum ta’ amprenavir waħdu. Fil- ġrieden irġiel seħħ tibdilmedifil-foci taċ-ċelluli tal-fwied meta ngħataw doża li kienet ta’ l-anqas darbtejn aktar minn dik normali fil-bnedmin.

Kien hemm inċidenza akbar ta’ karċinoma taċ-ċelluli tal-fwied fil-gruppi kollha ta’ ġrieden irġiel li

ngħProdottataw amprenavir. Iżda din iż-żieda ma’ ġietx mitqiesa bħala waħda importanti u statistikament differenti meta mqabbla ma’ gruppi oħra ta’ ġrieden irġiel li kienu qed jintużaw bħala kontroll. Il-

proċess ta’ kif jiżviluppaw dawn it-tumuri fil-fwied ma ġiex spjegat u lanqas ma huwa ċert jekk dawn għandhomx importanza għall-bniedem. Mit-tagħrif miġbur mill-istudju fil-bniedem, kemm dak miġbur mill-istudji kliniċi kif ukoll minn dak miġbur wara li l-mediċina ġiet introdotta fis-suq, ma jidhirx li dawn is-sejbiet huma ta’ mportanza fl-użu kliniku.

Ma’ nstabx li amprenavir jikkawża tibdil ġenetiku jew jagħmel ħsara lill-ġeni meta saru numru ta’ analiżi in vivo u in vitro li kienu jaraw jekk jikkawżax ħsara ġenetika. Dawn kienu jinkludu bacterial reverse mutation (Ames Test), tumuri malinni fil-glandola limfatika tal-ġrieden, rat micronucleus u chromosome aberration fil-limfotiċi umani.

Fi studji tossikoloġiċi li saru f’annimali adulti s-sejbiet li saru u li huma ta’ importanza klinika kienu kważi kollha problemi tal-fwied u gastro-intestinali. L-effetti tossiċi fil-fwied kienu jikkonsistu f’żieda fl-enżimi tal-fwied, żidiet fil-piż tal-fwied u effetti oħra mikroskopiċi bħal nekrożi fiċ-ċelluli tal-fwied. Wieħed jistà joqgħod attent għal din it-tossiċità fil-fwied kif ukoll jinduna biha waqt l-użu kliniku. Dan jistà jsir billi jiġu mkejla l-AST, l-ALT u l-attività ta’ alkaline phosphatase. Madankollu qatt ma’

ġie muri li seħħet xi ħsara importanti fil-fwied f’dawk il-pazjenti li ġew ikkurati waqt l-istudji kliniċi, kemm waqt l-użu ta’ Agenerase kif ukoll wara li dan ġie mwaqqaf.

Il-fertilità qatt ma sarilha ħsara permezz ta’ amprenavir.

Fl-istudji li saru fl-annimali ma kienx hemm tossiċità lokalizzata jew potenzjal għal sensibilizzazzjoni, għalkemm kien sinjali ta’ irritazzjoni fl-għajnejn tal-fniek.

Fi studji tossikoloġiċi li saru f’annimali żgħar, li ġew mogħtija l-mediċina minn meta kellhom erbat ijiem, kien hemm mortalità għolja kemm f’dawk l-annimali li kienu qed jintużaw bħala kontroll kif ukoll f’dawk li kienu qed jingħataw amprenavir. Dawn is-sejbiet juru li annimali żgħar ikunu għadhom ma żviluppawx il-metaboliżmu tagħhom għal kollox, li permezz tiegħu jkunu jistgħu ineħħu mill-ġisem amprenavir jew xi parti oħra kimika tal-formulazzjoni (bħal propylene glycol, PEG 400).

Madanakollu ma’ jistax jiġi eskluż li setà kien hemm reazzjoni anafilattika għal PEG 400. Fi studji awtorizzat

kliniċi għadu ma’ ġiex stabbilit kemm huwa ta’ periklu u effikaċi l-użu ta’ amprenavir fi tfal taħt l- erbà snin.

Fi ġrieden, fniek u firien tqal ma’ kienx hemm effetti kbar fuq il-fetu. Madankollu, meta l-livelli tal-

mediċina fil-plażma kienu baxxi mhux ħażin (fil-fniek) jew ftit li xejn ogħla (fil-firien), minn dawk

mistennija wara li tingħata doża normali fil-bniedem, seħħew xi tibdiliet żgħar, bħal ma’ huma titwil fil-glandola tat-timu u xi varjazzjonijiet fl-istruttura ta’ l-iskeletru. Dawn jindikaw li kien hemm

dewmien fl-iżvilupp. Kien misjub li kien hemm żieda fil-piż tal-plaċenta fil-fenek u fil-far, li kienet

marbuta skond ma’ kemm tkun id-doża mogħtija. Dan juri li jistà jkun hemm effett fuq il-funzjoni tal- adux

plaċenta. Għalhekk huwa rakkomandat li nisa li għad jistà jkollhom it-tfal u li qed jieħdu Agenerase għandhom jużaw metodu effettiv ta’ kontraċezzjoni.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

ħ

6.1 Lista ta’ sustanzi mhux attivi

Propylene glycol,

 

li

m’g

 

 

macrogol 400 (PEG 400),

 

 

togħma ta’ bubblegum ta’ l-għenebinaliartifiċjali,

 

d-alpha tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate,

acesulfame potassium,

 

 

 

saccharin sodium,

ċ

 

 

sodium chloride,

 

 

 

 

 

togħma ta’ peppermint naturali,

 

 

menthol,

 

 

 

citric acid,

 

 

 

anhydrous,

 

 

 

Prodott

 

 

 

sodium citrate dihydrate,medi ilma ppurifikat.

6.2 Inkompatibilitajiet

Ma jgħoddx f’dan il-kaz.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25°C.

Dak li jibqa mis-soluzzjoni orali 15-il ġurnata wara li jkun infetaħ il-flixkun, għandu jiġi mormi.

6.5 In-natura

tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Fliexkun abjad magħmul mil-propilin ta’ densità għolja (HDPE) li fih 240 ml ta’ soluzzjoni orali. Fil- pakkett għandek issib ukoll tazza tal-kejl ta’ 20 ml.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott li ma jkunx intuża jew skart li jibqa wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. ID-DETENTUR

TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

8.NUMRU TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGaduxĦID FIS-awtorizzatSUQ0NNGlaxo Group LtdGlaxo Wellcome HouseBerkeley AvenueGreenfordMiddlesex UB6Renju UnitEU/1/00/148/004

9. DATA TA’ L-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIħĠDID TA’ L-AWTORIZZAZZJONI

 

m’g

Data ta’ l-ewwel awtorizzazzjoni: 20 ta’ Ottubru 2000

li

Data ta’ l-aħħar tiġdid: 17 ta' Novembru 2005

 

inali

 

10. DATA TA’ META ĠIET RIVEDUTA L-KITBA

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott tinsab fuq il-website ta’ l-Aġenzija Ewropeja dwar il-

 

medi

Mediċini (EMEA) http://www.emeaċ.europa.eu/.

Prodott

 

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati