Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Atazanavir Mylan (atazanavir sulfate) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - J05AE08

Updated on site: 05-Oct-2017

Isem tal-MediċinaAtazanavir Mylan
Kodiċi ATCJ05AE08
Sustanzaatazanavir sulfate
ManifatturMYLAN S.A.S.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Atazanavir Mylan 150 mg kapsuli ibsin

Atazanavir Mylan 200 mg kapsuli ibsin

Atazanavir Mylan 300 mg kapsuli ibsin

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

150 mg kapsuli

Kull kapsula fiha 150 mg atazanavir (bħala sulfat).

200 mg kapsuli

Kull kapsula fiha 200 mg atazanavir (bħala sulfat).

300 mg kapsuli

Kull kapsula fiha 300 mg atazanavir (bħala sulfat).

Eċċipjent(i) b’effett magħruf:

Kapsuli ta’ 150 mg

Kull kapsula fiha 84 mg ta’ lactose monohydrate.

Kapsuli ta’ 200 mg

Kull kapsula fiha 112 mg ta’ lactose monohydrate.

Kapsuli ta’ 300 mg

Kull kapsula fiha 168 mg ta’ lactose monohydrate.

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsuli ibsin

Kapsuli ta’ 150 mg

Atazanavir Mylan 150 mg kapsuli huma kapsuli tal-ġelatina ta’ lewn aħdar-blu u blu, b’qoxra iebsa opaka mimlija bi trab minn abjad sa isfar ċar, u fihom tul ta’ madwar 19.3 mm. Il-kapsuli huma stampati b’mod assjali b’MYLAN fuq ‘AR150’ b’linka sewda fuq l-għatu u fuq il-korp.

Kapsuli ta’ 200 mg

Atazanavir Mylan 200 mg kapsuli huma kapsuli tal-ġelatina ta’ lewn blu u aħdar-blu, b’qoxra iebsa opaka mimlija bi trab minn abjad sa isfar ċar, u fihom tul ta’ madwar 21.4 mm. Il-kapsuli huma stampati b’mod assjali b’MYLAN fuq ‘AR200’ b’linka sewda fuq l-għatu u fuq il-korp.

Kapsuli ta’ 300 mg

Atazanavir Mylan 300 mg kapsuli huma kapsuli tal-ġelatina ta’ lewn aħmar u aħdar-blu, b’qoxra iebsa opaka mimlija bi trab minn abjad sa isfar ċar, u fihom tul ta’ madwar 23.5 mm. Il-kapsuli huma stampati b’mod assjali b’MYLAN fuq ‘AR300’ b’linka sewda fuq l-għatu u fuq il-korp.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1.Indikazzjonijiet terapewtiċi

Atazanavir Mylan, li jingħata flimkien ma’ doża baxxa ta’ ritonavir, huwa indikat bħala kura lil pazjenti adulti u pedjatriċi li għandhom 6 snin jew aktar infettati b’HIV-1 flimkien ma’ prodotti mediċinali antiretrovirali oħra (ara sezzjoni 4.2).

Skont tagħrif viroloġiku u kliniku minn pazjenti adulti, m’hu mistenni ebda benefiċċju f’pazjenti b’razez reżistenti għall-inibituri ta’ protease multipliċi ( 4 mutazzjonijet PI).

L-għażla ta’ Atazanavir Mylan f’pazjenti adulti u pedjatriċi li diġà ħadu l-kura għandha tkun ibbażata fuq il-prova tar-reżistenza virali tal-individwu u l-istorja tal-kura kollha li diġà ħa l-pazjent (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

It-terapija għandha tibda tingħata minn tabib li għandu esperjenza fil-kura ta’ l-infezzjoni HIV.

Pożoloġija

Adulti

Id-doża rakkomandata ta’ atazanavir hija ta’ 300 mg darba kuljum flimkien ma’ ritonavir 100 mg darba kuljum ma’ l-ikel. Ritonavir jingħata biex isaħħaħ il-qawwa farmakokinetika ta’ atazanavir

(ara sezzjonijiet 4.5 u 5.1). (Ara wkoll sezzjoni 4.4 L-irtirar ta’ ritonavir biss taħt kundizzjonijiet restrittivi)

Pazjenti pedjatriċi (minn 6 snin sa inqas minn 18-il sena u jiżnu mill-inqas 15 kg):

Id-doża ta’ kapsuli ta’ atazanavir għal pazjenti pedjatriċi hi bbażata fuq il-piż tal-ġisem kif jidher f’Tabella 1 u m’għandhiex taqbeż id-doża rakkomandata tal-adulti. Il-kapsuli ta’ Atazanavir Mylan għandhom jittieħdu flimkien ma’ ritonavir u jridu jittieħdu mal-ikel.

Tabella 1: Doża għal pazjenti pedjatriċi (minn 6 sa inqas minn 18-il sena u jiżnu mill-inqas 15 kg) għal kapsuli Atazanavir Mylan ma’ ritonavir

Piż tal-Ġisem (kg)

Atazanavir Mylan darba kuljum

doża ta’ ritonavir darba kuljuma

minn 15 sa inqas minn 35

200 mg

100 mgb

mill-inqas 35

300 mg

100 mg

a Kapsuli, pilloli jew soluzzjoni orali ta’ ritonavir.

Pazjenti pedjatriċi (li għandhom tal-inqas 3 xhur u li jiżnu tal-inqas 5 kg): Formulazzjonijiet oħra ta ' din il-mediċina tista tkun disponibbli għal pazjenti pedjatriċi li għandhom tal-inqas 3 xhur u li jiżnu tal-inqas 5 kg (ara s-Sommarju tal-Karatterstiċi tal-Prodott għal formulazzjonijiet alternattivi). Il-qlib għall-kapsuli minn formulazzjonijiet alternattivi huwa mħeġġeġ malli l-pazjenti jkunu jistgħu jibilgħu l-kapsuli b’mod konsistenti.

Fit-tranżizzjoni bejn il-formulazzjonijiet, jaf tkun meħtieġa bidla fid-doża. Ikkonsulta t-tabella tad- dożaġġ għall-formulazzjoni speċifika (ara s-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott rilevanti).

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-kliewi

M’hemm bżonn ta’ ebda aġġustament fid-dożaġġ. Atazanavir Mylan b’ritonavir mhuwiex rakkomandat f’pazjenti li jkunu fuq l-emodijalisi (ara sezzjoni 4.4 u 5.2).

Indeboliment tal-fwied

Atazanavir ma’ ritonavir ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied. Atazanavir Mylan ma’ ritonavir għandu jintuża b’attenzjoni f’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif. Atazanavir Mylan ma’ ritonavir m’għandux jintuża f’pazjenti b’indeboliment epatiku minn moderat għal sever (ara sezzjonijiet 4.3, 4.4 u 5.2).

Fil-każ li ritonavir jiġi rtirat mill-iskeda inizjali rakkomandata msaħħa b’ritonavir (ara sezzjoni 4.4), atazanavir mhux imsaħħaħ ikun jista’ jinżamm f’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif f’doża ta’ 400 mg u f’pazjenti b’indeboliment epatiku moderat b’doża mnaqqsa ta’ 300 mg darba kuljum mal- ikel (ara sezzjoni 5.2). Atazanavir mhux imsaħħaħ ma għandux jintuża f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever.

Tqala u wara t-twelid

Matul it-tieni u t-tielet trimestru tat-tqala:

Atazanavir 300 mg ma’ ritonavir 100 mg jista’ ma jipprovdix espożizzjoni biżżejjed għal atazanavir, b’mod speċjali meta l-attività ta’ atazanavir tar-reġimen kollu tkun tista’ tiġi kompromessa minħabba reżistenza għall-mediċina. Minħabba li hemm dejta limitata disponibbli u minħabba varjabilità bejn pazjent u ieħor matul it-tqala, il-Monitoraġġ Terapewtiku tal-Mediċina (TDM) jista’ jiġi kkunsidrat sabiex tkun żgurata espożizzjoni adegwata.

Ir-riskju ta’ aktar tnaqqis fl-espożizzjoni ta’ atazanavir huwa mistenni meta atazanavir jingħata ma’ prodotti mediċinali magħrufin li jnaqqsu l-espożizzjoni tiegħu (eż. tenofovir disoproxil fumarate jew antagonisti tar-riċettur ta’ H2).

Jekk ikun meħtieġ tenofovir disoproxil fumarate jew antagonista ta’ riċettur ta’ H2, tista’ tiġi kkunsidrata żieda fid-doża ta’ atazanavir 400 mg ma’ ritonavir 100 mg b’TDM (ara sezzjonijiet 4.6 u 5.2).

Huwa rrakkomandat li jintuża atazanavir ma’ ritonavir għal pazjenti tqal li jkunu qegħdin jirċievu kemm tenofovir disoproxil fumarate kif ukoll antagonista tar-riċettur H2.

(Ara sezzjoni 4.4 L-irtirar ta’ ritonavir biss taħt kundizzjonijiet restrittivi)

Fiż-żmien ta’ wara t-twelid:

Wara tnaqqis possibbli fl-espożizzjoni ta’ atazanavir matul it-tieni u t-tielet trimestru, l- espożizzjonijiet ta’ atazanavir jistgħu jiżdiedu matul l-ewwel xahrejn ta’ wara t-twelid (ara

sezzjoni 5.2). Għaldaqstant, pazjenti li jkunu għadhom kif welldu għandhom jiġu mmonitorjati mill- qrib għal reazzjonijiet avversi.

Matul dan il-perjodu, pazjenti li jkunu għadhom kif weldu għandhom isegwu l-istess rakkomandazzjoni tad-doża bħal għal pazjenti mhux tqal, inkluż il-ko-amministrazzjoni ta’ prodotti mediċinali magħrufin li jaffettwaw l-espożizzjoni għal atazanavir (ara sezzjoni 4.5).

Pazjenti pedjatriċi (li għandhom inqas minn 3 xhur)

Atazanavir Mylan m’għandux jintuża fi tfal li għandhom inqas minn 3 xhur minħabba tħassib relatat mas-sigurtà speċjalment meta jitqies ir-riskju potenzjali ta’ kernicterus.

Metodu ta’ kif għandu jingħata:

Għal użu orali. Il-pazjent irid jibla’ l-kapsuli sħaħ.

4.3.Kontraindikazzjonijiet

Ipersensittività għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe eċċipjent elenkat fit-taqsima 6.1.

Atazanavir Mylan huwa kontraindikat f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever

(ara sezzjonijiet 4.2, 4.4 u 5.2). Atazanavir Mylan ma’ ritonavir huwa kontraindikat f’pazjenti b’indeboliment epatiku moderat (ara sezzjonijiet 4.2, 4.4 u 5.2).

L-għoti flimkien ma’ simvastatin jew lovastatin (ara sezzjoni 4.5).

Il-kombinazzjoni ta’ rifampicin (ara sezzjoni 4.5).

Il-kombinazzjoni tal-inibitur PDE5 sildenafil meta użat għall-kura ta’ pressjoni għolja arterjali pulmonari (PAH - pulmonary arterial hypertension) biss (ara sezzjoni 4.5). Għal għoti flimkien ta’ sildenafil għall-kura ta’ disfunzjoni erettili, ara s-sezzjonijiet 4.4 u 4.5.

L-għoti flimkien ma’ prodotti mediċinali li huma sottostrati ta’ isoform CYP3A4 ta’ cytochrome P450 u li għandhom meded terapewtiċi dojoq (eż., quetiapine, alfuzosin, astemizole, terfenadine, cisapride, pimozide, quinidine, bepridil, triazolam, midazolam mogħtija mill-ħalq (għal midazolam parenterali, ara sezzjoni 4.5), u ergot alkaloids, b’mod partikolari ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, methylergonovine) (ara sezzjoni 4.5).

L-għoti flimkien ma’ prodotti li għandhom St. John’s wort (Hypericum perforatum) (ara sezzjoni 4.5).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Filwaqt li sopressjoni virali b’terapija antiretrovirali effettiva ġiet ippruvata li tnaqqas b’mod sostanzjali r-riskju ta’ trasmissjoni sesswali, riskju residwu ma jistax jiġi eskluż. Għandhom jittieħdu prekawzjonijiet skont il-linji gwida nazzjonali sabiex tiġi evitata t-trasmissjoni tal-marda.

L-użu ta’ atazanavir flimkien ma’ ritonavir f’dożi ta’ iktar minn 100 mg darba kuljum ma ġiex evalwat klinikament. L-użu ta’ dożi ogħla ta’ ritonavir jista’ jbiddel il-profil totali tas-sigurtà ta’ atazanavir (effetti kardijaċi, iperbilirubinemja) u għalhekk mhux irrikkmandat li jingħata. Hu biss meta atazanavir ma’ ritonavir jingħata flimkien ma’ efavirenz, li żieda fid-doża ta’ ritonavir għal 200 mg darba kuljum tista’ tiġi kkunsidrata. F’dan il-każ, monitoraġġ kliniku mill-qrib hu meħtieġ (ara Prodotti mediċinali oħra li ma jaqblux ma’ dan il-prodott hawn taħt).

Pazjenti b’kondizzjonijiet ko-eżistenti

Indeboliment epatiku

Atazanavir huwa primarjament metabolizzat mill-fwied u żidiet fil-konċentrazzjoni tal-plażma ġew osservati f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.3). Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ atazanavir ma ġewx stabbiliti f’pazjenti b’mard tal-fwied preżenti sinifikanti. Pazjenti li jbatu minn epatite kronika B jew Ċ u kkurati b’taħlita ta’ terapija antiretrovirali għandhom iktar riskju ta’ reazzjonijiet avversi, epatiċi severi u potenzjalment fatali. F’każ ta’ taħlita ta’ terapija antiretrovirali għall-epatite B jew Ċ, jekk jogħġbok irreferi wkoll għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott għal dawn il-prodotti mediċinali (ara sezzjoni 4.8).

Pazjenti li diġà jbatu minn mard tal-fwied, inkluż epatite attiva kronika, jista’ jkollhom anormalitajiet fil-funzjoni tal-fwied aktar spiss waqt taħlita ta’ terapija antiretrovirali u għandhom jiġu ċċekkjati skond il-prattika stabbilita. Jekk ikun hemm xi evidenza li l-marda tal-fwied qed tiggrava f’dawn il- pazjenti, it-twaqqif jew l-interruzzjoni tal-kura għandu jiġi kkunsiderat.

Indeboliment renali

L-ebda aġġustament fid-dożaġġ mhu meħtieġ f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi. Madankollu, Atazanavir Mylan mhuwiex rakkomandat f’pazjenti li jkunu fuq l-emodijalisi (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Titwil tal-QT

Fi studji kliniċi ġie osservat titwil mingħajr sintomi fl-intervall ta’ PR b’atazanavir. Prodotti mediċinali li huma magħrufa li jikkaġunaw titwil ta’ PR għandhom jintużaw b’attenzjoni. F’pazjenti li diġà għandhom problemi fit-trasmissjoni (bundle-branch tat-tieni grad jew ogħla, atriju-ventrikulari jew kumpless), Atazanavir Mylan għandu jintuża b’attenzjoni u biss jekk il-vantaġġi huma akbar mir- riskji (ara sezzjoni 5.1). Għandha tingħata attenzjoni partikulari meta Atazanavir Mylan ikun preskritt flimkien ma’ prodotti mediċinali li jistgħu jżidu l-intervall QT u/jew f’pazjenti li diġà għandhom fatturi ta’ riskju (bradikardja, QT konġenitali twila, żbilanċi ta’ elettroliti (ara sezzjonijiet 4.8 u 5.3).

Pazjenti li jbatu minn emofilja

Hemm rapporti li pazjenti li jbatu minn emofilja tip A u B li ġew ikkurati b’inibituri ta’ proteasi kellhom iktar fsada, inkluż ematomi u emartrosi spontanja fil-ġilda. Xi pazjenti ngħataw fattur VIII addizzjonali. F’iktar minn nofs il-każi rrapportati, il-kura b’inibituri ta’ proteasi tkompliet jew reġgħet bdiet jekk kienet twaqqfet. Ġiet osservata xi konnessjoni każwali għalkemm ma kienx spjegat kif taħdem. Għalhekk pazjenti li jbatu minn emofilja għandhom jiġu infurmati li jista’ jkollhom aktar emorraġija.

Parametri tal-piż u metaboliċi

Matul terapija antiretrovirali tista’ sseħħ żieda fil-piż u fil-livelli ta’ lipidi u glukożju fid-demm. Dawn il-bidliet jistgħu parzjalment ikunu marbutin ma’ kontroll tal-mard u l-istil ta’ ħajja. Għal-lipidi, f’xi każijiet hemm evidenza ta’ effett tal-kura, filwaqt li għaż-żieda fil-piż m’hemm l-ebda evidenza qawwija li tirrelata dan ma’ xi kura partikolari. Għall-monitoraġġ tal-lipidi u glukożju fid-demm, issir referenza għal linji gwida stabbiliti għall-kura tal-HIV. Id-disturbi tal-lipidi għandhom jiġu ġestiti daqs b’mod klinikament xieraq.

Minn studji kliniċi sar magħruf li atazanavir (ma’ jew mingħajr ritonavir) jikkaġuna dislipidemja inqas qawwija minn mediċini li tqabbel magħhom.

Iperbilirubinemja

Kien hemm livelli għolja riversibbli fil-bilirubin indirett (mhux konjugat) assoċjati ma’ l-inibizzjoni tal-UDP-glucuronosil transferasi (UGT) f’pazjenti li ħadu atazanavir (ara sezzjoni 4.8). Għandhom jiġu kkonsidrati, etjoloġiji alternattivi f’pazjenti li jieħdu Atazanavir Mylan, jekk il-pazjenti jkollhom żieda fit-transaminase tal-fwied assoċjati ma’ bilirubin għoli. Tista’ tiġi kkunsidrata terapija antiretrovirali oħra minflok Atazanavir Mylan jekk is-suffejra jew ikterus sklerali ma jkunux aċċettabbli għal pazjent. M’għandiex titnaqqas id-doża ta’ atazanavir għax dan jista’ jikkaġuna nuqqas fl-effett terapewtiku u fl-iżvilupp ta’ reżistenza.

Indinavir huwa wkoll assoċjat ma’ iperbilirubinemja indiretta (mhux konjugata) minħabba l- inibizzjoni ta’ UGT. Taħlita ta’ terapija ta' atazanavir u indinavir ma ġietx studjata u l-użu taż-żewġ mediċini flimkien mhux irrikkmandat (ara sezzjoni 4.5).

L-irtirar ta’ ritonavir biss taħt kundizzjonijiet restrittivi

Il-kura standard rakkomandata hija atazanavir imsaħħaħ b’ritonavir, li din tiżgura l-aqwa parametri farmakokinetiċi u livell ta’ soppressjoni viroloġika.

L-irtirar ta’ ritonavir mill-iskeda msaħħa ta’ atazanavir mhuwiex rakkomandat, iżda jista’ jiġi kkunsidrat f’pazjenti adulti fid-doża ta’ 400 mg darba kuljum mal-ikel u biss taħt il-kundizzjonijiet restrittivi kombinati li ġejjin:

nuqqas ta’ falliment viroloġiku preċedenti

tagħbija virali mhux rilevabbli matul is-6 xhur ta’ qabel taħt l-iskeda attwali

razez virali li ma jkunux qed iġorru mutazzjonijiet assoċjati ta’ reżistenza għall-HIV (RAMs) għall-iskeda attwali.

Atazanavir mogħti mingħajr ritonavir ma għandux jiġi kkunsidrat f’pazjenti li jkunu qegħdin jiġu kkurati bi skeda bażika li jkun fiha tenofovir disoproxil fumarate u ma’ mediċini konkomitanti oħra li jnaqqsu l-bijodisponibilità ta’ atazanavir (ara sezzjoni 4.5 Fil-każ tal-irtirar ta’ ritonavir mill-iskeda rakkomandata msaħħa b’atazanavir) jew fil-każ li jiġi pperċepit li l-konformità se tkun diffiċli.

Atazanavir mogħti mingħajr ritonavir ma għandux jintuża fuq pazjenti li jkunu qegħdin jistennew tarbija peress li dan jista’ jwassal għal espożizzjoni subottimali ta’ tħassib partikolari għall-infezzjoni tal-omm u trażmissjoni vertikali.

Kolelitjażi

Kolelitjażi ġiet irrapportata f’pazjenti li kienu qed jirċievu atazanavir (ara sezzjoni 4.8). Xi pazjenti kellhom bżonn ta’ rikoveru l-isptar għal ġestjoni addizzjonali u xi wħud kellhom xi kumplikazzjonijiet. Jekk iseħħu sinjali jew sintomi ta’ kolelitjażi, għandha tiġi kkunsidrata interruzzjoni temporanja jew inkella waqfien tal-kura.

Nefrolitjażi

Nefrolitjażi ġiet irrapportata f’pazjenti li kienu qed jirċievu atazanavir (ara sezzjoni 4.8). Xi pazjenti kellhom bżonn ta’ rikoveru l-isptar għal ġestjoni addizzjonali u xi wħud kellhom xi kumplikazzjonijiet. F’xi każijiet, nefrolitjażi kienet assoċjata ma’ indeboliment renali akut jew ma’ insuffiċjenza renali. Jekk iseħħu sinjali jew sintomi ta’ nefrolitjażi, għandha tiġi kkunsidrata interruzzjoni temporanja jew inkella waqfien tal-kura.

Sindrome ta’ riattivazzjoni ta’ l-immunità

F’pazjenti infettati bl-HIV b’defiċjenza immunitarja gravi meta jkunu qed jieħdu taħlita ta’ terapija antiretrovirali (CART), tista’ tkun ikkaġunata reazzjoni ta’ infjammazzjoni għal patoġeni bla sintomi jew dawk opportunistiċi residwali u din tista’ tikkaġuna kundizzjonijiet kliniċi serji, jew aggravar tas- sintomi. Tipikament, tali reazzjonijiet kienu osservati fl-ewwel ġimgħat jew xhur minn meta nbdiet il-

CART. Eżempji relevanti huma cytomegalovirus retinitis, infezzjonijiet ġeneralizzati u/jew mikobatteriċi ffukati, u Pneumocystis carinii pneumonia. Kull sintomu ta’ infjammazzjoni għandu jiġi evalwat u għandha tinbeda kura meta jkun hemm bżonnha. Disturbi awtoimmuni (bħall-marda

ta’ Graves) ġew irrappurtati wkoll li jseħħu fl-isfond ta’ attivazzjoni mill-ġdid immuni; madankollu, iż-żmien irrappurtat sal-bidu hu iktar varjabbli u dawn l-avvenimenti jistgħu jseħħu ħafna xhur wara l- bidu tal-kura.

Ostjonekrosi

Għalkemm l-etjoloġija hi kkunsidrata li hi minn ħafna fatturi (inklużi użu ta’ corticosteroid, konsum ta’ alkoħol, immunosoppressjoni gravi, indiċi tal-massa tal-ġisem ogħla), każi ta’ ostjonekrosi ġew irrappurtati b’mod partikulari f’pazjenti bil-marda ta’ l-HIV avvanzata u/jew espożizzjoni fit-tul għat- terapija antiretrovirali mħallta (CART). Il-pazjenti għandhom ikunu avżati sabiex ifittxu parir mediku jekk iħossu xi uġigħ fil-ġogi, ebusija fil-ġogi jew diffikultà biex jiċċaqilqu.

Raxx u sindromi assoċjati

Normalment, ir-raxxijiet huma eruzzjonijiet tal-ġilda makulopapulari ħfief għal moderati li jseħħu fi żmien l-ewwel 3 ġimgħat minn meta tinbeda l-kura b’atazanavir.

Is-sindromu ta’ Stevens-Johnson (SJS), eritema multiforme, eruzzjonijiet tossiċi tal-ġilda u s-sindromu ta’ raxx dovut għall-mediċina b’esinofilja u sintomi sistemiċi (DRESS - drug rash with eosinophilia and systemic symptoms) ġew irrapportati f’pazjenti li kienu qegħdin jirċievu atazanavir. Il-pazjenti għandhom jiġu mwissija mis-sinjali u s-sintomi u għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib għal reazzjonijiet tal-ġilda. Atazanavir għandu jitwaqqaf jekk jiżviluppa raxx sever.

L-aqwa riżultati fil-ġestjoni ta’ dawn l-avvenimenti jiġu minn dijanjożi bikrija u interruzzjoni immedjata ta’ kwalunkwe mediċina sospetta. Jekk il-pazjent ikun żviluppa SJS jew DRESS assoċjati mal-użu ta’ atazanavir, atazanavir ma jistax jerġax jibda jingħata.

Prodotti mediċinali li ma jaqblux ma’ din il-mediċina

Il-kombinazzjoni ta’ Atazanavir Mylan ma’ atorvastatin mhijiex rakkomandata (ara sezzjoni 4.5).

L-għoti fl-istess ħin ta’ Atazanavir Mylan ma’ nevirapine jew efavirenz mhuwiex rakkomandat (ara sezzjoni 4.5).

Jekk l-għoti fl-istess ħin ta’ Atazanavir Mylan ma’ NNRTI ikun meħtieġ, tista’ tkun meħtieġa żieda fid-doża kemm ta’ Atazanavir Mylan kif ukoll ta’ ritonavir għal 400 mg u 200 mg, rispettivament, f’kombinazzjoni ma’ efavirenz b’monitoraġġ kliniku mill-qrib.

Atazanavir huwa prinċipalment metabolizzat minn CYP3A4. L-użu ta’ Atazanavir Mylan u mediċinali oħra li jistimulaw CYP3A4 mhux irrikmandat (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.5).

Inibituri PDE5 użati għall-kura ta’ disfunzjoni erettili: għandha tingħata attenzjoni partikolari meta jingħataw inibituri-PDE5 (sildenafil, tadalafil, jew vardenafil) b’riċetta ta’ tabib għall-kura ta’ disfunzjoni erettili f’pazjenti li jirċievu Atazanavir Mylan. L-għoti fl-istess ħin ta’ Atazanavir Mylan ma’ dawn il-prodotti mediċinali huwa mistenni li jżid sostanzjalment il-konċentrazzjonijiet tagħhom u jista’ jirriżulta f’reazzjonijiet avversi assoċjati ma’ PDE5 bħal pressjoni baxxa, tibdil fil-vista u priapismu (ara sezzjoni 4.5).

L-għoti fl-istess ħin ta’ voriconazole u Atazanavir Mylan ma’ ritonavir mhuwiex rakkomandat sakemm stima tal-benefiċċji/riskji ma tkunx tiġġustifika l-użu ta’ voriconazole.

Fil-maġġoranza tal-pazjenti, tnaqqis kemm fl-esponiment għal voriconazole u għal atazanavir huwa mistenni. F’għadd żgħir ta’ pazjenti mingħajr allele CYP2C19 funzjonali, hu mistenni li jkun hemm żieda sinifikattiva fl-esponimenti għal voriconazole (ara sezzjoni 4.5).

L-użu flimkien ta’ Atazanavir Mylan/ritonavir u fluticasone jew glucocorticoids oħra li huma metabolizzati b’CYP3A4 mhux rakkomandat sakemm il-benefiċċju mistenni ma jkunx akbar mir- riskju ta’ l-effetti sistematiċi ta’ corticosteroid, inkluż is-sindrome ta’ Cushing u t-trażżin adrenali

(ara sezzjoni 4.5).

L-użu fl-istess ħin ta’ salmeterol u Atazanavir Mylan jista’ jirriżulta f’żieda fl-episodji kardjovaskulari avversi assoċjati ma’ salmeterol. L-għoti fl-istess ħin ta’ salmeterol u Atazanavir Mylan mhuwiex rakkomandat (ara sezzjoni 4.5).

L-assorbiment ta’ atazanavir jista’ jonqos f’sitwazzjonijiet fejn il-pH fl-istonku jiżdied irrespettivament mill-kawża.

Amministrazzjoni fl-istess ħin ta’ Atazanavir Mylan ma’ inibituri proton pump m’hijiex rakkomandata (ara sezzjoni 4.5). Jekk il-kombinazzjoni ta’ Atazanavir Mylan ma’ inibitur proton pump titqies bħala waħda inevitabbli, monitoraġġ kliniku mill-qrib huwa rakkomandat f’kombinazzjoni ma’ żieda fid- doża ta’ atazanavir ta’ 400 mg ma’ 100 mg ta’ ritonavir; id-dożi ta’ inibituri proton pump komparabbli ma’ omeprazole 20 mg ma għandhomx jinqabżu.

L-għoti flimkien ta’ atazanavir ma’ kontraċettivi ormonali oħrajn li jkun fihom progestogens, ħlief norgestimate jew norethindrone ma ġiex studjat, u għalhekk għandu jiġi evitat (ara sezzjoni 4.5).

Popolazzjoni pedjatrika

Sigurtà

Prolongazzjoni asintomatika tal-intervall PR kienet aktar frekwenti f’pazjenti pedjatriċi milli fl-adulti.

Imblokk AV asintomatiku tal-ewwel u t-tieni grad kien irrapportat f’pazjenti pedjatriċi (ara sezzjoni 4.8). Għandha tintuża kawtela ma’ prodotti mediċinali magħrufin li jinduċu prolongazzjonijiet PR. F’pazjenti pedjatriċi bi problemi ta’ konduzzjoni li kienu jeżistu minn qabel

(imblokk atrijovaskulari tat-tieni grad jew ogħla jew imblokk kumpless tal-bundle-branch block),

Atazanavir Mylan għandu jintuża b’kawtela u biss meta l-benefiċċji jiżbqu r-riskju. Huwa rrakkomandat monitoraġġ kardijaku skont il-preżenza tar-riżultati kliniċi (eż. bradikardija).

Effikaċja

Atazanavir/ritonavir mhuwiex effettiv f’razez virali li jkun fihom mutazzjonijiet multipli ta’ reżistenza.

Eċċipjenti

Lactose

Pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għal galactose, defiċjenza Lapp lactase jew assorbiment ħażin ta’ glucose-galactose m’għandhomx jingħataw dan il-prodott mediċinali.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Meta atazanavir u ritonavir jingħataw flimkien, il-profil metaboliku ta’ interazzjoni ta’ ritonavir jista’ jippredomina għax ritonavir huwa inibitur ta’ CYP3A4 iktar qawwi minn atazanavir. Qabel ma tinbeda terapija ta’ Atazanavir Mylan ma’ ritonavir wieħed għandu jaqra s-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott għal ritonavir.

Atazanavir jiġi metabolizzat fil-fwied permezz ta’ CYP3A4. Jinibixxi l-CYP3A4. Għalhekk, Atazanavir Mylan huwa kontra-indikat ma’ prodotti mediċinali li huma sottosratti ta’ CYP3A4 u għandhom indiċi terapewtiku limitat: astemizole, terfenadine, cisapride, pimozide, quinidine, bepridil, triazolam, midazolam mogħti mill-ħalq, u alkalojdi ergot, partikolarment ergotamine u dihydroergotamine (ara sezzjoni 4.3).

Interazzjonijiet oħra

L-interazzjonijiet bejn atazanavir u prodotti mediċinali oħra huma elenkati fit-tabella ta’ hawn isfel (żieda hija indikata bħala “↑”, tnaqqis bħala “↓”, l-ebda bidla bħala “↔”). Jekk ikunu disponibbli, intervalli ta’ kunfidenza ta’ 90% (CI) jiġu murija f’parentesi. L-istudji ppreżentati f’Tabella 2 saru f’individwi b’saħħithom sakemm mhux innotat mod ieħor. Importanti, ħafna studji saru b’atazanavir mhux imsaħħaħ, li mhuwiex ir-reġim rakkomandat ta’ atazanavir (ara sezzjoni 4.4).

Jekk ikun hemm ġustifikazzjoni medika għall-irtirar ta’ ritonavir taħt kundizzjonijiet restrittivi (ara sezzjoni 4.4), għandha tingħata attenzjoni speċjali lil interazzjonijiet ta’ atazanavir li jistgħu jvarjaw fin-nuqqas ta’ ritonavir (ara l-informazzjoni fit-Tabella 2 hawn taħt).

Tabella 2: Interazzjonijiet bejn atazanavir u prodotti mediċinali oħra

Prodotti mediċinali skont il-

Interazzjoni

Rakkomandazzjonijiet dwar l-

qasam terapewtiku

 

għoti fl-istess ħin

 

 

 

ANTI-RETROVIRALI

Inibituri tal-protease: L-għoti fl-istess ħin ta’ atazanavir/ritonavir u inibituri oħrajn tal-protease ma ġiex studjat iżda huwa mistenni li jżid l-espożizzjoni għal inibituri oħrajn tal-protease. Għaldaqstant, l-għoti fl-istess ħin bħal dan mhuwiex rrakkomandat.

Ritonavir 100 mg darba

AUC ta’ Atazanavir: ↑250% (↑144%

Ritonavir 100 mg darba kuljum

kuljum

↑403%)*

jintuża bħala booster tal-

(atazanavir 300 mg darba

Cmax ta’ Atazanavir: ↑120% (↑56%

farmakokinetika ta’ atazanavir.

kuljum)

↑211%)*

 

 

Cmin ta’ Atazanavir: ↑713 % (↑359%

 

Studji mwettqa fuq pazjenti

↑1,339%)*

 

infettati bl-HIV.

 

 

 

* F’analiżi kombinata, atazanavir

 

 

300 mg u ritonavir 100 mg (n=33)

 

 

tqabbel ma’ atazanavir 400 mg mingħajr

 

 

ritonavir (n=28).

 

 

Il-mekkaniżmu ta’ interazzjoni bejn

 

 

atazanavir u ritonavir huwa l-inibizzjoni

 

 

ta’ CYP3A4.

 

Indinavir

Indinavir hu assoċjat ma’

L-għoti flimkien ta’ atazanavir u

 

iperbilirubinemija mhux konjugata

indinavir mhuwiex rakkomandat

 

indiretta minħabba l-inibizzjoni ta’

(ara sezzjoni 4.4).

 

UGT.

 

Nucleoside/nucleotide reverse transcriptase inhibitors (NRTIs)

 

 

 

 

Lamivudine 150 mg darbtejn

Ma ġie osservat l-ebda effett sinifikanti

Fuq il-bażi ta’ dan it-tagħrif u

kuljum + zidovudine 300 mg

fuq il-konċentrazzjonijiet ta’ lamivudine

minħabba li ritonavir mhuwiex

darbtejn kuljum

u zidovudine.

mistenni li jkollu impatt sinifikanti

(atazanavir 400 mg darba

 

fuq il-farmakokinetika tan-NRTIs,

kuljum)

 

l-għoti fl-istess ħin ta’ dawn il-

 

 

prodotti mediċinali u atazanavir

 

 

mhuwiex mistenni li jibdel b’mod

 

 

sinifikanti l-espożizzjoni tal-

 

 

prodotti mediċinali mogħtija fl-

 

 

istess ħin.

Abacavir

L-għoti fl-istess ħin ta’ abacavir u

 

 

atazanavir mhuwiex mistenni li jibdel

 

 

b’mod sinifikanti l-espożizzjoni ta’

 

 

abacavir.

 

Didanosine (pilloli buffered)

Atazanavir, għoti fl-istess ħin ma’

200 mg/stavudine 40 mg, it-

ddI+d4T (fi stat sajjem)

tnejn doża waħda

AUC ta’ Atazanavir ↓87% (↓92%

(atazanavir 400 mg doża

↓79%)

waħda)

Cmax ta’ Atazanavir ↓89% (↓94% ↓82%)

 

Cmin ta’ Atazanavir ↓84% (↓90% ↓73%)

 

Atazanavir, iddożat siegħa wara

 

ddI+d4T (fi stat sajjem)

 

AUC ta’ Atazanavir ↔3% (↓36%

 

↑67%)

 

Cmax ta’ Atazanavir ↑12% (↓33% ↑18%)

 

Cmin ta’ Atazanavir ↔3% (↓39% ↑73%)

 

Il-konċentrazzjonijiet ta’ atazanavir

 

naqsu ħafna meta ngħata fl-istess ħin

 

ma’ didanosine (pilloli buffered) u

 

stavudine. Il-mekkaniżmu ta’

 

interazzjoni huwa solubilità mnaqqsa ta’

 

atazanavir hekk kif tiżdied il-pH relatata

 

mal-preżenza ta’ sustanza kontra l-aċidi

 

fil-pilloli buffered ta’ didanosine. Ma ġie

 

osservat l-ebda effett sinifikanti fuq il-

 

konċentrazzjonijiet ta’ didanosine u

 

stavudine.

Didanosine (kapsuli miksijin

Didanosine (mal-ikel)

b’mod enteriku) 400 mg doża

AUC ta’ Didanosine ↓34% (↓41%

waħda

↓27%)

(atazanavir 300 mg darba

Cmax ta’ Didanosine ↓38% (↓48% ↓26%)

kuljum ma’ ritonavir 100 mg

Cmin ta’ Didanosine ↑25% (↓8% ↑69%)

darba kuljum)

 

 

Ma ġie osservat l-ebda effett sinifikanti

 

fuq il-konċentrazzjonijiet ta’ atazanavir

 

meta ngħata ma’ didanosine miksi

 

b’mod enteriku, iżda l-għoti mal-ikel

 

naqqas il-konċentrazzjonijiet ta’

 

didanosine.

Didanosine għandu jittieħed fi stat sajjem sagħtejn wara t-teħid ta’ atazanavir mal-ikel. L-għoti fl- istess ħin ta’ stavudine ma’ atazanavir mhuwiex mistenni li jibdel b’mod sinifikanti l- espożizzjoni ta’ stavudine.

Tenofovir disoproxil

AUC ta’ Atazanavir ↓22% (↓35% ↓6%)

Meta jingħata flimkien ma’

fumarate 300 mg darba

*

tenofovir disoproxil fumarate,

kuljum

Cmax ta’ Atazanavir ↓16% (↓30% ↔0%)

huwa rakkomandat li atazanavir

(atazanavir 300 mg darba

*

300 mg jingħata ma’ ritonavir

kuljum ma’ ritonavir 100 mg

Cmin ta’ Atazanavir ↓23% (↓43% ↑2%) *

100 mg u tenofovir disoproxil

darba kuljum)

 

fumarate 300 mg (kollha bħala

 

* F’analiżi kombinata minn bosta studji

doża unika mal-ikel).

Studji mwettqa fuq pazjenti

kliniċi, atazanavir/ritonavir 300/100 mg

 

infettati bl-HIV

mogħti fl-istess ħin ma’ tenofovir

 

 

disoproxil fumarate 300 mg (n=39)

 

 

tqabbel ma’ atazanavir/ritonavir

 

 

300/100 mg (n=33).

 

 

L-effikaċja ta’ atazanavir/ritonavir

 

 

f’kombinazzjoni ma’ tenofovir

 

 

disoproxil fumarate f’pazjenti li kienu

 

 

diġà ħadu l-kura qabel, ġiet osservata fl-

 

 

istudju kliniku 045 u f’pazjenti li qatt ma

 

 

ħadu l-kura qabel fi studju kliniku 138

 

 

(ara sezzjonijiet 4.8 u 5.1). Il-

 

 

mekkaniżmu ta’ interazzjoni bejn

 

 

atazanavir u tenofovir disoproxil

 

 

fumarate mhuwiex magħruf.

 

Tenofovir disoproxil

AUC ta’ Tenofovir disoproxil fumarate

Il-pazjenti għandhom jiġu

fumarate 300 mg darba

↑37% (↑30% ↑45%)

mmonitorjati mill-qrib għal

kuljum

Cmax ta’ Tenofovir disoproxil fumarate

reazzjonijiet avversi assoċjati ma’

(atazanavir 300 mg darba

↑34% (↑20% ↑51%)

tenofovir disoproxil fumarate,

kuljum ma’ ritonavir 100 mg

Cmin ta’ Tenofovir disoproxil fumarate

inkluż disturbi renali.

darba kuljum)

↑29% (↑21% ↑36%)

 

 

 

 

Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs)

 

 

 

 

Efavirenz 600 mg darba

Atazanavir (pm): kollha mogħtija mal-

L-għoti fl-istess ħin ta’ efavirenz u

kuljum

ikel

atazanavir mhuwiex rakkomandat

(atazanavir 400 mg darba

AUC ta’ Atazanavir ↔0%(↓9% ↑10%)*

(ara sezzjoni 4.4)

kuljum ma’ ritonavir 100 mg

Cmax ta’ Atazanavir ↑17%(↑8% ↑27%)*

 

darba kuljum)

Cmin ta’ Atazanavir ↓42%(↓51% ↓31%)*

 

 

 

 

Efavirenz 600 mg darba

Atazanavir (pm): kollha mogħtija mal-

 

kuljum

ikel

 

(atazanavir 400 mg darba

AUC ta’ Atazanavir ↔6% (↓10%

 

kuljum ma’ ritonavir 200 mg

↑26%) */**

 

darba kuljum)

Cmax ta’ Atazanavir ↔9% (↓5% ↑26%)

 

 

*/**

 

 

Cmin ta’ Atazanavir ↔12% (↓16%

 

 

↑49%) */**

 

 

* Meta mqabbel ma’ atazanavir

 

 

300 mg/ritonavir 100 mg darba kuljum

 

 

filgħaxija mingħajr efavirenz. Dan it-

 

 

tnaqqis fis-Cmin ta’ atazanavir, jista’

 

 

jaffettwa b’mod negattiv l-effikaċja ta’

 

 

atazanavir. Il-mekkaniżmu tal-

 

 

interazzjoni ta’ efavirenz/atazanavir

 

 

huwa l-induzzjoni ta’ CYP3A4.

 

 

** Fuq il-bażi ta’ paragun storiku.

 

Nevirapine 200 mg darbtejn

AUC ta’ Nevirapine ↑26% (↑17%

L-għoti fl-istess ħin ta’ nevirapine

kuljum

↑36%)

u atazanavir mhuwiex rakkomandat

(atazanavir 400 mg darba

Cmax ta’ Nevirapine ↑21% (↑11% ↑32%)

(ara sezzjoni 4.4)

kuljum ma’ ritonavir 100 mg

Cmin ta’ Nevirapine ↑35% (↑25% ↑47%)

 

darba kuljum)

 

 

 

AUC ta’ Atazanavir ↓19% (↓35% ↑2%)

 

Studju mwettaq fuq pazjenti

*

 

infettati bl-HIV

Cmax ta’ Atazanavir ↔2% (↓15% ↑24%)

 

 

*

 

 

Cmin ta’ Atazanavir ↓59% (↓73% ↓40%)

 

 

*

 

 

* Meta mqabbel ma’ atazanavir 300 mg

 

 

u ritonavir 100 mg mingħajr nevirapine.

 

 

Dan it-tnaqqis fis-Cmin ta’ atazanavir

 

 

jista’ jaffettwa b’mod negattiv l-

 

 

effikaċja ta’ atazanavir. Il-mekkaniżmu

 

 

ta’ interazzjoni ta’ nevirapine/atazanavir

 

 

huwa l-induzzjoni ta’ CYP3A4.

 

Inibituri tal-Integrase

 

 

 

 

 

Raltegravir 400 mg darbtejn

AUC ta’ Raltegravir ↑41%

L-ebda aġġustament tad-doża mhu

kuljum

Cmax ta’ Raltegravir ↑24%

meħtieġ għal raltegravir.

(atazanavir/ritonavir)

C12hr ta’ Raltegravir ↑77%

 

 

Il-mekkaniżmu huwa inibizzjoni ta’

 

 

UGT1A1.

 

Inibituri tal-Protease HCV

 

 

 

 

 

Boceprevir 800 mg tliet

AUC ta’ Boceprevir 5%

L-għoti flimkien ta’

darbiet kuljum

Cmax ta’ Boceprevir 7%

atazanavir/ritonavir u boceprevir

(atazanavir 300 mg/ritonavir

Cmin ta’ Boceprevir ↔18%

irriżulta f’espożizzjoni iktar baxxa

100 mg darba kuljum)

 

ta’ atazanavir li tista’ tkun

 

AUC ta’ Atazanavir 35%

assoċjata ma’ effikaċja iktar baxxa

 

Cmax ta’ Atazanavir 25%

u telf ta’kontroll tal-HIV. Dan l-

 

għoti flimkien jista’ jiġi kkunsidrat

 

Cmin ta’ Atazanavir 49%

 

fuq il-bażi ta’ każ b’każ jekk ikun

 

 

 

AUC ta’ Ritonavir 36%

meqjus neċessarju, b’pazjenti

 

b’tagħbijiet virali tal-HIV u b’razza

 

Cmax ta’ Ritonavir ↓27%

 

virali tal-HIV mingħajr ebda

 

Cmin ta’ Ritonavir ↓45%

 

reżistenza suspettata għar-reġimen

 

 

 

 

tal-HIV. Hemm bżonn ta’ aktar

 

 

monitoraġġ kliniku u fil-laboratorju

 

 

għat-trażżin tal-HIV.

 

 

 

ANTIBIJOTIĊI

 

 

 

 

 

Clarithromycin 500 mg

AUC ta’ Clarithromycin ↑94% (↑75%

Ma tista’ ssir l-ebda

darbtejn kuljum

↑116%)

rakkomandazzjoni dwar tnaqqis

(atazanavir 400 mg darba

Cmax ta’ Clarithromycin ↑50% (↑32%

tad-doża; għaldaqstant, għandha

kuljum)

↑71%)

tintuża l-kawtela jekk atazanavir

 

Cmin ta’ Clarithromycin ↑160% (↑135%

jingħata fl-istess ħin ma’

 

↑188%)

clarithromycin.

 

14-OH clarithromycin

 

 

AUC ta’ 14-OH clarithromycin ↓70%

 

 

(↓74% ↓66%)

 

 

Cmax ta’ 14-OH clarithromycin ↓72%

 

 

(↓76% ↓67%)

 

 

Cmin ta’ 14-OH clarithromycin ↓62%

 

 

(↓66% ↓58%)

 

 

AUC ta’ Atazanavir ↑28% (↑16%

 

 

↑43%)

 

 

Cmax ta’ Atazanavir ↔6% (↓7% ↑20%)

 

 

Cmin ta’ Atazanavir ↑91% (↑66%

 

 

↑121%)

 

 

Tnaqqis fid-doża ta’ clarithromycin

 

 

jista’ jirriżulta f’konċentrazzjonijiet

 

 

subterapewtiċi ta’ 14-OH

 

 

clarithromycin. Il-mekkaniżmu ta’

 

 

interazzjoni ta’

 

 

clarithromycin/atazanavir huwa l-

 

 

inibizzjoni ta’ CYP3A4.

 

 

 

 

ANTIFUNGALI

 

 

 

 

 

Ketoconazole 200 mg darba

Ma ġie osservat l-ebda effett sinifikanti

Ketoconazole u itraconazole

kuljum

fuq il-konċentrazzjonijiet ta’ atazanavir.

għandhom jintużaw b’kawtela ma’

(atazanavir 400 mg darba

 

atazanavir/ritonavir. Mhumiex

kuljum)

 

rakkomandati dożi għoljin ta’

Itraconazole

Bħal ketoconazole, itraconazole huwa

ketoconazole u itraconazole

 

inibitur qawwi kif ukoll substrat ta’

(>200 mg/kuljum).

 

CYP3A4.

 

 

 

 

 

Fuq il-bażi ta’ tagħrif miksub b’PIs oħra

 

 

msaħħa u ketoconazole, fejn l-AUC ta’

 

 

ketoconazole wriet żieda ta’ tliet darbiet

 

 

iktar, atazanavir/ritonavir huwa mistenni

 

 

li jżid il-konċentrazzjonijiet ta’

 

 

ketoconazole jew itraconazole.

 

 

 

 

Voriconazole 200 mg

AUC ta’ Voriconazole ↓33% (↓42% ↓22

L-għoti fl-istess ħin ta’

darbtejn kuljum (atazanavir

%)

voriconazole u atazanavir ma’

300 mg/ritonavir 100 mg

Cmax ta’ Voriconazole ↓10% (↓22%

ritonavir mhuwiex rakkomandat

darba kuljum)

↓4%)

sakemm valutazzjoni tal-

 

Cmin ta’ Voriconazole Cmin ↓39% (↓49%

benefiċċju/riskju għall-pazjent ma

Individwi b’tal-anqas allele

↓28%)

tiġġustifikax l-użu ta’ voriconazole

CYP2C19 funzjonali wieħed.

 

(ara sezzjoni 4.4).

 

AUC ta’ Atazanavir ↓12% (↓18% ↓5%)

Meta l-kura b’voriconazole tkun

 

Cmax ta’ Atazanavir ↓13% (↓20% ↓4%)

meħtieġa, il-ġenotip CYP2C19 tal-

 

Cmin ta’ Atazanavir ↓20% (↓28 % ↓10%)

pazjent għandu jitwettaq jekk ikun

 

 

vijabbli.

 

AUC ta’ Ritonavir ↓12% (↓17% ↓7%)

Għalhekk, jekk il-kombinazzjoni

 

Cmax ta’ Ritonavir ↓9% (↓17% ↔0%)

ma tkunx tista’ tiġi evitata, ir-

 

Cmin ta’ Ritonavir ↓25% (↓35% ↓14%)

rakkomandazzjonijiet li ġejjin qed

 

 

jingħataw skont l-istat ta’

 

Fil-maġġoranza tal-pazjenti b’tal-anqas

CYP2C19:

 

allele CYP2C19 funzjonali wieħed, hu

 

 

mistenni li jkun hemm tnaqqis kemm fl-

- f’pazjenti b’tal-anqas allele

 

esponiment għal voriconazole u għal

CYP2C19 wieħed, monitoraġġ

 

atazanavir.

kliniku mill-qrib għat-telf tal-

 

 

effikaċja kemm ta’ voriconazole

 

 

(sinjali kliniċi) u atazanavir

 

 

(rispons viroloġiku) hu

 

 

rakkomandat.

 

 

- f’pazjenti mingħajr allele

 

 

CYP2C19 funzjonali, monitoraġġ

 

 

kliniku u tal-laboratorju mill-qrib

 

 

ta’ każijiet avversi assoċjati ma’

 

 

voriconazole hu rakkomandat.

 

 

 

Voriconazole 50 mg darbtejn

AUC ta’ Voriconazole ↑561% (↑451%

Jekk il-ġenotipar ma jkunx vijabbli,

kuljum (atazanavir

↑699%)

għandu jitwettaq monitoraġġ sħiħ

300 mg/ritonavir 100 mg darba

Cmax ta’ Voriconazole ↑438% (↑355%

tas-sigurtà u l-effikaċja.

kuljum)

↑539%)

 

 

Cmin ta’ Voriconazole ↑765% (↑571%

 

Individwi mingħajr allele

↑1,020%)

 

CYP2C19 funzjonali.

 

 

 

AUC ta’ Atazanavir ↓20% (↓35% ↓3%)

 

 

Cmax ta’ Atazanavir ↓19% (↓34%

 

 

↔0.2%)

 

 

Cmin ta’ Atazanavir ↓ 31 % (↓46 %

 

 

↓13%)

 

 

AUC ta’ Ritonavir ↓11% (↓20% ↓1%)

 

 

Cmax ta’ Ritonavir ↓11% (↓24% ↑4%)

 

 

Cmin ta’ Ritonavir ↓19% (↓35% ↑1%)

 

 

F’għadd żgħir ta’ pazjenti mingħajr

 

 

allele CYP2C19 funzjonali, hu mistenni

 

 

li jkun hemm żieda sinifikattiva fl-

 

 

esponimenti għal voriconazole.

 

 

 

 

Fluconazole 200 mg darba

Il-konċentrazzjonijiet ta’ atazanavir u

M’hemmx bżonn ta’ aġġustamenti

kuljum

fluconazole ma nbidlux b’mod

għad-doża għal fluconazole u

(atazanavir 300 mg u ritonavir

sinifikanti meta atazanavir/ritonavir

atazanavir.

100 mg darba kuljum)

ingħata fl-istess ħin ma’ fluconazole.

 

ANTIMIKOBATTERIĊI

 

 

 

 

 

Rifabutin 150 mg darbtejn

AUC ta’ Rifabutin ↑48% (↑19% ↑84%)

Meta jingħata ma’ atazanavir, id-

fil-ġimgħa

**

doża rakkomandata ta’ rifabutin

(atazanavir 300 mg u ritonavir

Cmax ta’ Rifabutin ↑149% (↑103%

hija ta’ 150 mg 3 darbiet fil-ġimgħa

100 mg darba kuljum)

↑206%) **

fi ġranet fissi (pereżempju, it-

 

Cmin ta’ Rifabutin ↑40% (↑5% ↑87%) **

Tnejn-l-Erbgħa-il-Ġimgħa). Hemm

 

 

bżonn ta’ aktar monitoraġġ għal

 

AUC ta’ 25-O-desacetyl-rifabutin

reazzjonijiet avversi assoċjati ma’

 

↑990% (↑714% ↑1,361%) **

rifabutin li jinkludu newtropenija u

 

Cmax ta’ 25-O-desacetyl-rifabutin ↑677

uveite minħabba ż-żieda mistennija

 

% (↑513% ↑883%) **

fl-espożizzjoni għal rifabutin.

 

Cmin ta’ 25-O-desacetyl-rifabutin

Aktar tnaqqis fid-doża ta’ rifabutin

 

↑1,045% (↑715% ↑1,510%) **

għal 150 mg darbtejn fil-ġimgħa fi

 

 

ġranet fissi huwa rakkomandat għal

 

** Meta mqabbel ma’ rifabutin 150 mg

pazjenti li għalihom, id-doża ta’

 

darba kuljum waħdu. Total ta’ rifabutin

150 mg 3 darbiet fil-ġimgħa

 

u AUC ta’ 25-O-desacetyl-rifabutin

mhijiex ittollerata. Wieħed għandu

 

↑119% (↑78% ↑169%).

jżomm f’moħħu li d-doża ta’

 

 

150 mg darbtejn fil-ġimgħa tista’

 

Fi studji li saru qabel, il-farmakokinetika

ma tipprovdix l-aħjar espożizzjoni

 

ta’ atazanavir ma nbidlitx minn

għal rifabutin, b’hekk tista’ twassal

 

rifabutin.

għal riskju ta’ reżistenza għal

 

 

rifamycin u li l-kura ma tirnexxiex.

 

 

L-ebda aġġustament fid-doża mhu

 

 

meħtieġ għal atazanavir..

Rifampicin

Rifampicin huwa induttur qawwi ta’

Il-kombinazzjoni ta’ rifampicin u

 

CYP3A4 u ntwera li jikkawża tnaqqis ta’

atazanavir hija kontraindikata (ara

 

72 % fl-AUC ta’ atazanavir li jista’

sezzjoni 4.3).

 

jirriżulta f’indeboliment viroloġiku u

 

 

żvilupp ta’ reżistenza. Matul it-tentattivi

 

 

biex tingħeleb l-espożizzjoni mnaqqsa billi

 

 

tiżdied id-doża ta’ atazanavir jew ta’

 

 

inibituri oħrajn tal-protease b’ritonavir, ġiet

 

 

osservata frekwenza għolja ta’ reazzjonijiet

 

 

tal-fwied.

 

ANTIPSIKOTIĊI

 

 

 

 

 

Quetiapine

Minħabba inibizzjoni ta’ CYP3A4 minn

L-għoti flimkien ta’ quetiapine ma’

 

atazanavir, il-konċentrazzjonijiet ta’

atazanavir huwa kontraindikat

 

quetiapine huma mistennija li jiżdiedu.

minħabba li atazanavir jista’ jżid it-

 

 

tossiċità relatata ma’ quetiapine.

 

 

Żieda fil-konċentrazzjoni ta’

 

 

quetiapine fil-plasma jistgħu

 

 

jwasslu għal koma (ara

 

 

sezzjoni 4.3).

SUSTANZI LI JNAQQSU L-AĊIDI

 

 

 

 

Antagonisti tar-Riċettur H2

 

 

 

 

Mingħajr tenofovir disoproxil fumarate

 

F’pazjenti infettati bl-HIV, b’atazanavir/ritonavir fid-doża rakkomandata

Għal pazjenti li mhux qed jieħdu

ta’ 300/100 mg darba kuljum

 

tenofovir disoproxil fumarate,

Famotidine 20 mg darbtejn

AUC ta’ Atazanavir ↓18% (↓25% ↑1%)

jekk atazanavir 300 mg/ritonavir

kuljum

Cmax ta’ Atazanavir ↓20% (↓32% ↓7%)

100 mg u antagonisti ta’ riċettur H2

 

Cmin ta’ Atazanavir ↔1% (↓16% ↑18%)

jingħataw flimkien, m’għandhiex

Famotidine 40 mg darbtejn

AUC ta’ Atazanavir ↓23% (↓32%

tinqabeż doża ekwivalenti għal

kuljum

↓14%)

famotidine 20 mg darbtejn kuljum.

 

Cmax ta’ Atazanavir ↓23% (↓33% ↓12%)

Jekk tkun meħtieġa doża ogħla ta’

 

Cmin ta’ Atazanavir ↓20% (↓31% ↓8%)

antagonista ta’ riċettur ta’ H2 (eż.

F’voluntiera b’saħħithom b’atazanavir/ritonavir b’doża miżjuda

famotidine 40 mg darbtejn kuljum

ta’ 400/100 mg darba kuljum

 

jew ekwivalenti), tista’ tiġi

Famotidine 40 mg darbtejn

AUC ta’ Atazanavir ↔3% (↓14%

kkunsidrata żieda fid-doża ta’

kuljum

↑22%)

atazanavir/ritonavir minn

 

Cmax ta’ Atazanavir ↔2% (↓13% ↑8%)

300/100 mg għal 400/100 mg.

 

Cmin ta’ Atazanavir ↓14% (↓32% ↑8%)

 

B’tenofovir disoproxil fumarate 300 mg darba kuljum

 

 

 

F’pazjenti infettati bl-HIV, b’atazanavir/ritonavir bid-doża rakkomandata

Għal pazjenti li jkunu qegħdin

ta’ 300/100 mg darba kuljum

 

jieħdu tenofovir disoproxil

 

 

fumarate,

 

 

Jekk atazanavir/ritonavir kemm

 

 

ma’ tenofovir disoproxil fumarate

 

 

kif ukoll ma’ antagonist ta’ riċettur

 

 

H2 jingħataw flimkien, hija

Famotidine 20 mg darbtejn

AUC ta’ Atazanavir ↓21% (↓34% ↓4%)

kuljum

*

rakkomandata żieda fid-doża ta’

 

Cmax ta’ Atazanavir ↓21% (↓36% ↓4%) *

atazanavir għal 400 mg ma’

 

Cmin ta’ Atazanavir ↓19% (↓37% ↑5%) *

100 mg ta’ ritonavir. Doża

 

 

ekwivalenti għal famotidine 40 mg

 

 

darbtejn kuljum m’għandhiex

Famotidine 40 mg darbtejn

AUC ta’ Atazanavir ↓24% (↓36%

 

kuljum

↓11%)*

tinqabeż.

 

 

Cmax ta’ Atazanavir ↓23% (↓36% ↓8%) *

 

 

Cmin ta’ Atazanavir ↓25% (↓47% ↑7%) *

 

 

 

 

F’pazjenti infettati bl-HIV, b’atazanavir/ritonavir f’doża miżjuda

 

ta’ 400/100 mg darba kuljum

 

 

Famotidine 20 mg darbtejn

AUC ta’ Atazanavir ↑18% (↑6.5%

 

kuljum

↑30%)*

 

 

Cmax ta’ Atazanavir ↑18% (↑6.7%

 

 

↑31%)*

 

 

Cmin ta’ Atazanavir ↑24% (↑10%

 

 

↑39%)*

 

 

 

 

Famotidine 40 mg darbtejn

AUC ta’ Atazanavir 2.3 % (↓13%

 

kuljum

↑10%)*

 

 

Cmax ta’ Atazanavir 5 % (↓17%

 

 

↑8.4%)*

 

 

Cmin ta’ Atazanavir 1.3 % (↓10%

 

 

↑15)*

 

 

 

 

 

* Meta mqabbel ma’ atazanavir 300 mg

 

 

darba kuljum ma’ ritonavir 100 mg

 

 

darba kuljum u tenofovir disoproxil

 

 

fumarate 300 mg kollha bħala doża

 

 

waħda mal-ikel. Meta mqabbel ma’

 

 

atazanavir 300 mg ma’ ritonavir 100 mg

 

 

mingħajr tenofovir disoproxil fumarate,

 

 

il-konċentrazzjonijiet ta’ atazanavir

 

 

huma mistennija li jonqsu b’mod

 

 

addizzjonali b’madwar 20 %.

 

 

Il-mekkaniżmu ta’ interazzjoni huwa

 

 

tnaqqis fis-solubilità ta’ atazanavir hekk

 

 

kif il-pH intragastriku jiżdied bl-

 

 

imblokkaturi ta’ H2.

 

Inibituri tal-proton pump

 

 

 

 

 

Omeprazole 40 mg darba

Atazanavir (am): sagħtejn wara

L-għoti fl-istess ħin ta’ atazanavir

kuljum

omeprazole

ma’ ritonavir u inibituri tal-proton

(atazanavir 400 mg darba

AUC ta’ Atazanavir ↓61% (↓65%

pump mhuwiex rakkomandat. Jekk

kuljum ma’ ritonavir 100 mg

↓55%)

il-kombinazzjoni titqies inevitabbli,

darba kuljum)

Cmax ta’ Atazanavir ↓66% (↓62% ↓49%)

huwa rakkomandat monitoraġġ

 

Cmin ta’ Atazanavir ↓65% (↓71% ↓59%)

kliniku mill-qrib f’kombinazzjoni

 

 

ma’ żieda fid-doża ta’ atazanavir

Omeprazole 20 mg darba

Atazanavir (am): siegħa wara

għal 400 mg ma’ 100 mg ta’

kuljum

omeprazole

ritonavir; dożi ta’ inibituri tal-

(atazanavir 400 mg darba

AUC ta’ Atazanavir ↓30% (↓43% ↓14%)

proton pump komparabbli ma’

kuljum with ritonavir 100 mg

*

 

omeprazole 20 mg m’għandhomx

darba kuljum)

Cmax ta’ Atazanavir ↓31% (↓42% ↓17%) *

jinqabżu (ara sezzjoni 4.4).

 

Cmin ta’ Atazanavir ↓31% (↓46% ↓12%) *

 

 

* Meta mqabbel ma’ atazanavir 300 mg

 

 

darba kuljum ma’ ritonavir 100 mg

 

 

darba kuljum.

 

 

It-tnaqqis fl-AUC, fis-Cmax, u fis-Cmin ma

 

 

ttaffiex meta doża akbar ta’

 

 

atazanavir/ritonavir (400/100 mg darba

 

 

kuljum) ġiet separata temporalment

 

 

minn omeprazole bi 12-il siegħa.

 

 

Għalkemm dan ma ġiex studjat, huma

 

 

mistennija riżultati simili b’inibituri ta’

 

 

proton pump oħrajn. Dan it-tnaqqis fl-

 

 

espożizzjoni ta’ atazanavir jista’

 

 

jaffettwa b’mod negattiv l-effikaċja ta’

 

 

atazanavir. Il-mekkaniżmu ta’

 

 

interazzjoni huwa solubilità mnaqqsa ta’

 

 

atazanavir hekk kif il-pH intragastriku

 

 

jiżdied b’inibituri tal-proton pump.

 

 

 

 

 

Antaċidi

 

 

 

 

 

 

Antaċidi u prodotti

Il-konċentrazzjonijiet imnaqqsa ta’

Atazanavir għandu jingħata

mediċinali li fihom buffers

atazanavir fil-plażma jistgħu jkunu l-

sagħtejn qabel jew siegħa wara

 

konsegwenza ta’ żieda fil-pH gastriku

antaċidi jew prodotti mediċinali

 

jekk antaċidi, inklużi prodotti mediċinali

buffered.

 

buffered

jingħataw ma’ atazanavir.

 

ANTAGONISTA ALPHA 1-ADRENORECEPTOR

 

 

 

 

Alfuzosin

Potenzjal għal konċentrazzjonijiet

L-għoti fl-istess ħin ta’ alfuzosin

 

miżjudin ta’ alfuzosin li jistgħu

ma’ atazanavir mhuwiex

 

jirriżultaw fi pressjoni baxxa. Il-

rakkomandat (ara sezzjoni 4.3)

 

mekkaniżmu ta’ interazzjoni huwa

 

 

inibizzjoni ta’ CYP3A4 minn atazanavir

 

 

u/jew ritonavir.

 

ANTIKOAGULANTI

 

 

 

 

 

 

Warfarin

L-għoti fl-istess ħin ma’ atazanavir

Huwa rakkomandat li l-Proporzjon

 

Mylan għandu l-potenzjal li jżid jew

Normalizzat Internazzjonali (INR)

 

inaqqas il-konċentrazzjonijiet ta’

jiġi mmonitorjat b’attenzjoni waqt

 

warfarin.

kura b’atazanavir speċjalment fil-

 

 

 

bidu tat-terapija.

ANTIEPILETTIĊI

 

 

 

 

 

 

Carbamazepine

Atazanavir jista' jżid il-livelli ta’

Carbamazepine għandu jintuża

 

carbamazepine fil-plasma minħabba

b’kawtela f’kombinazzjoni ma’

 

inibizzjoni ta’ CYP3A4.

atazanavir. Jekk ikun hemm bżonn,

 

Minħabba l-effett induttiv ta’

immonitorja l-konċentrazzjonijiet

 

carbamazepine, tnaqqis fl-espożizzjoni

ta’ carbamazepine fis-serum u

 

għal atazanavir ma jistax jiġi eliminat.

aġġusta d-doża skont kif ikun

 

 

 

meħtieġ. Għandu jiġi eżerċitat

 

 

 

monitoraġġ bir-reqqa tar-rispons

 

 

 

viroloġiku tal-pazjent.

Phenytoin, phenobarbital

 

Ritonavir jista’ jnaqqas il-livelli ta’

Phenobarbital u phenytoin

 

 

phenytoin u/jew ta’ phenobarbital

għandhom jintużaw b’attenzjoni

 

 

minħabba induzzjoni ta’ CYP2C9 u ta’

f’kombinazzjoni ma’

 

 

CYP2C19.

atazanavir/ritonavir.

 

 

Minħabba l-effett induttiv ta’

 

 

 

phenytoin/phenobarbital, tnaqqis fl-

Meta atazanavir/ritonavir jingħata

 

 

espożizzjoni għal atazanavir ma jistax

flimkien ma' jew phenytoin jew

 

 

jiġi eliminat

ma’ phenobarbital, jista’ jkun

 

 

 

hemm bżonn ta’ aġġustament tad-

 

 

 

doża ta’ phenytoin jew ta’

 

 

 

phenobarbital.

 

 

 

Għandu jiġi eżerċitat monitoraġġ

 

 

 

bir-reqqa tar-rispons viroloġiku tal-

 

 

 

pazjent.

Lamotrigine

 

L-għoti flimkien ta’ lamotrigine u

Lamotrigine għandu jintuża

 

 

atazanavir/ritonavir jista’ jnaqqas il-

b’kawtela f’kombinazzjoni ma’

 

 

konċentrazzjonijiet ta’ lamotrigine fil-

atazanavir/ritonavir.

 

 

plasma minħabba l-induzzjoni ta’

 

 

 

UGT1A4.

Jekk ikun hemm bżonn,

 

 

 

immonitorja l-konċentrazzjonijiet

 

 

 

ta’ lamotrigine u aġġusta d-doża

 

 

 

skont kif ikun meħtieġ.

ANTINEOPLASTIĊI U IMMUNOSUPPRESSANTI

 

 

 

 

Antineoplastiċi

 

 

 

 

 

Irinotecan

 

Atazanavir jimpedixxi l-UGT u jista’

Jekk atazanavir jingħata fl-istess ħin

 

 

jinterferixxi mal-metaboliżmu ta’

ma’ irinotecan, il-pazjenti għandhom

 

 

irinotecan, li jirriżulta f’effetti tossiċi

jiġu mmonitorjati mill-qrib għal

 

 

miżjuda ta’ irinotecan.

episodji avversi relatati ma’

 

 

 

irinotecan.

Immunosuppressanti

 

 

 

 

 

Cyclosporin

 

Il-konċentrazzjonijiet ta’ dawn l-

Huwa rakkomandat monitoraġġ

Tacrolimus

 

immunosuppressanti jistgħu jiżdiedu

aktar frekwenti tal-konċentrazzjoni

Sirolimus

 

meta jingħataw fl-istess ħin ma’

terapewtika ta’ dawn il-prodotti

 

 

atazanavir minħabba l-inibizzjoni ta’

mediċinali sakemm il-livelli fil-

 

 

CYP3A4.

plażma jkunu ġew stabbilizzati.

SUSTANZI KARDJOVASKULARI

 

 

 

 

Antiarritmiċi

 

 

 

 

 

Amiodarone,

 

Il-konċentrazzjonijiet ta’ dawn is-

Hija meħtieġa l-kawtela u huwa

Systemic lidocaine,

 

sustanzi antiarritmiċi jistgħu jiżdiedu

rakkomandat monitoraġġ tal-

Quinidine

 

meta jingħataw fl-istess ħin ma’

konċentrazzjoni terapewtika meta

 

 

atazanavir. Il-mekkaniżmu ta’

disponibbli. L-użu fl-istess ħin ta’

 

 

amiodarone jew interazzjoni sistemika

quinidine huwa kontraindikat (ara

 

 

ta’ lidocaine/atazanavir hija l-inibizzjoni

sezzjoni 4.3).

 

 

ta’ CYP3A. Quinidine għandu perjodu

 

 

 

terapewtiku dejjaq u huwa kontraindikat

 

 

 

minħabba l-inibizzjoni potenzjali ta’

 

 

 

CYP3A minn atazanavir.

 

Imblokkaturi tal-kanali tal-kalċju

 

 

 

 

 

Bepridil

 

Atazanavir m’għandux jintuża

L-għoti fl-istess ħin ma’ bepridil

 

 

f’kombinazzjoni ma’ prodotti mediċinali

huwa kontraindikat (ara

 

 

li huma substrati u li għandhom indiċi

sezzjoni 4.3)

 

 

terapewtiku dejjaq.

 

Diltiazem 180 mg darba

AUC ta’ Diltiazem ↑125% (↑109%

Huwa rakkomandat tnaqqis inizjali

kuljum

↑141%)

tad-doża ta’

diltiazem b’50

%,

(atazanavir 400 mg darba

Cmax ta’ Diltiazem ↑98% (↑78% ↑119%)

b’titrazzjoni

sussegwenti

kif

kuljum)

Cmin ta’ Diltiazem ↑142% (↑114%

meħtieġ u monitoraġġ tal-ECG.

 

 

↑173%)

 

 

 

 

AUC ta’ Desacetyl-diltiazem ↑165%

 

 

 

 

(↑145% ↑187%)

 

 

 

 

Cmax ta’ Desacetyl-diltiazem ↑172%

 

 

 

 

(↑144% ↑203%)

 

 

 

 

Cmin ta’ Desacetyl-diltiazem ↑121%

 

 

 

 

(↑102% ↑142%)

 

 

 

 

Ma ġie osservat l-ebda effett sinifikanti

 

 

 

 

fuq il-konċentrazzjonijiet ta’ atazanavir.

 

 

 

 

Kien hemm żieda fl-intervall massimu

 

 

 

 

ta’ PR meta mqabbel ma’ atazanavir

 

 

 

 

waħdu. L-għoti fl-istess ħin ta’ diltiazem

 

 

 

 

u atazanavir/ritonavir ma ġiex studjat. Il-

 

 

 

 

mekkaniżmu ta’ interazzjoni ta’

 

 

 

 

diltiazem/atazanavir huwa l-inibizzjoni

 

 

 

 

ta’ CYP3A4.

 

 

 

Verapamil

Il-konċentrazzjonijiet ta’ verapamil fis-

Għandha tintuża kawtela meta

 

 

serum jistgħu jiżdiedu b’atazanavir

verapamil jingħata fl-istess ħin ma’

 

minħabba l-inibizzjoni ta’ CYP3A4.

atazanavir.

 

 

KORTIKOSTEROJDI

 

 

 

 

 

 

 

 

Fluticasone propionate li

Il-livelli ta’ fluticasone propionate fil-

L-għoti fl-istess ħin ta’

 

jingħata minn ġol-imnieħer

plażma żdiedu b’mod sinifikanti, filwaqt

atazanavir/ritonavir u dawn il-

 

50 µg 4 darbiet kuljum għal

li l-livelli intrinsiċi tal-cortisol naqsu

glukokortikojdi mhuwiex

 

7 ijiem

b’madwar 86 % (90 % intervall ta’

rakkomandat sakemm il-benefiċċju

(ritonavir 100 mg kapsuli

fiduċja 82-89 %). Jistgħu jkunu

potenzjali tal-kura ma jkunx jiżboq

darbtejn kuljum)

mistennija livelli akbar meta fluticasone

ir-riskju ta’ effetti sistemiċi mill-

 

 

propionate jittieħed man-nifs. Effetti ta’

kortikosterojdi (ara sezzjoni 4.4).

 

kortikosterojdi sistemiċi fosthom is-

Għandu jiġi kkunsidrat tnaqqis fid-

 

sindrome ta’ Cushing u suppressjoni

doża tal-glukokortikojde

 

 

adrenali ġew irrappurtati f’pazjenti li

b’monitoraġġ mill-qrib tal-effetti

 

 

rċivew ritonavir u ħadu fluticasone

lokali u sistemiċi jew bidla għal

 

 

propionate man-nifs jew mill-imnieħer;

glukokortikojde, li mhuwiex

 

 

dan jista’ jseħħ ukoll b’kortikosterojdi

substrat għal CYP3A4 (e.ż.,

 

 

oħrajn metabolizzati permezz tal-

beclomethasone). Barra minn hekk,

 

passaġġ ta’ P450 3A, eż. budesonide. L-

f’każ ta’ twaqqif tal-

 

 

effetti ta’ espożizzjoni sistemika għolja

glukokortikojdi, jista’ jkun hemm

 

għal fluticasone fuq il-livelli ta’ ritonavir

bżonn li jsir tnaqqis progressiv tad-

 

fil-plażma għadhom mhumiex magħrufa.

doża fuq perjodu itwal.

 

 

Il-mekkaniżmu ta’ interazzjoni huwa l-

 

 

 

 

inibizzjoni ta’ CYP3A4.

 

 

 

DISFUNZJONI TAL-EREZZJONI

Inibituri tal-PDE5

Sildenafil, tadalafil,

Sildenafil, tadalafil u vardenafil huma

Il-pazjenti għandhom jiġu mwissija

vardenafil

metabolizzati minn CYP3A4. L-għoti fl-

dwar dawn l-effetti sekondarji li

 

istess ħin ma’ atazanavir jista’ jirriżulta

jista’ jkun hemm meta jintużaw

 

f’konċentrazzjonijiet akbar tal-inibitur

inibituri PDE5 għal disfunzjoni

 

PDE5 u żieda fl-episodji avversi relatati

erettili b’atazanavir (ara

 

ma’ inibitur PDE5, fosthom pressjoni

sezzjoni 4.4).

 

baxxa, bidliet viżwali, u prijapiżmu. Il-

Ara wkoll PRESSJONI GĦOLJA

 

mekkaniżmu ta’ din l-interazzjoni ta’

ARTERJALI PULMONARI f’din

 

sildenafil/atazanavir hija l-inibizzjoni ta’

it-tabella għal aktar informazzjoni

 

CYP3A4.

dwar l-għoti fl-istess ħin ta’

 

 

atazanavir u sildenafil.

PRODOTTI MILL-ĦXEJJEX

 

 

 

 

 

St. John’s wort (Hypericum

L-użu fl-istess ħin ta’ St. John’s wort

L-għoti fl-istess ħin ta’ atazanavir

perforatum)

ma’ atazanavir jista’ jkun mistenni li

ma’ prodotti li fihom St. John’s

 

jirriżulta fi tnaqqis sinifikanti fil-livelli

wort huwa kontraindikat.

 

ta’ atazanavir fil-plażma. Dan l-effett

 

 

jista’ jkun minħabba induzzjoni ta’

 

 

CYP3A4. Hemm riskju ta’ telf tal-effett

 

 

terapewtiku u ta’ żvilupp ta’ reżistenza

 

 

(ara sezzjoni 4.3).

 

KONTRAĊETTIVI ORMONALI

 

 

 

 

Ethinyloestradiol 25 μg +

AUC ta’ Ethinyloestradiol↓19% (↓25%

Jekk jingħata kontraċettiv orali ma’

norgestimate

↓13%)

atazanavir/ritonavir, huwa

(atazanavir 300 mg darba

Cmax ta’ Ethinyloestradiol ↓16% (↓26%

rakkomandat li l-kontraċettiv orali

kuljum ma’ ritonavir 100 mg

↓5%)

jkollu mill-inqas 30 μg ta’

darba kuljum)

Cmin ta’ Ethinyloestradiol ↓37% (↓45%

ethinyloestradiol u li l-pazjenta tiġi

 

↓29%)

mfakkra b’konformità stretta ma’

 

 

dan il-kors ta’ dożaġġ ta’

 

AUC ta’ Norgestimate ↑85% (↑67%

kontraċezzjoni. L-għoti flimkien ta’

 

↑105%)

atazanavir/ritonavir ma’

 

Cmax ta’ Norgestimate ↑68% (↑51%

kontraċettivi ormonali oħrajn li

 

↑88%)

jkun fihom progestogens, ħlief

 

Cmin ta’ Norgestimate ↑102% (↑77%

norgestimate ma ġiex studjat, u

 

↑131%)

għalhekk għandu jiġi evitat. Huwa

 

 

rakkomandat metodu alternattiv

 

Filwaqt li l-konċentrazzjoni ta’

affidabbli ta’ kontraċezzjoni.

 

ethinyloestradiol żdiedet ma’ atazanavir

 

 

mogħti waħdu, minħabba l-inibizzjoni

 

 

kemm ta’ UGT kif ukoll ta’ CYP3A4

 

 

minn atazanavir, l-effett nett ta’

 

 

atazanavir/ritonavir huwa tnaqqis fil-

 

 

livelli ta’ ethinyloestradiol minħabba l-

 

 

effett ta’ induzzjoni ta’ ritonavir.

 

 

Iż-żieda fl-espożizzjoni ta’ progestin

 

 

tista’ twassal għal effetti sekondarji

 

 

relatati (eż. reżistenza għall-insulina,

 

 

dislipidemija, akne u tikek fuq il-ġilda),

 

 

b’hekk possibbilment tista’ taffettwa l-

 

 

konformità.

 

Ethinyloestradiol 35 µg +

AUC ta’ Ethinyloestradiol ↑48 % (↑31

norethindrone

% ↑68 %)

(atazanavir 400 mg darba

Cmax ta’ Ethinyloestradiol ↑15 % (↓1 %

kuljum)

↑32 %)

 

Cmin ta’ Ethinyloestradiol ↑91 % (↑57 %

 

↑133 %)

 

AUC ta’ Norethindrone ↑110 % (↑68 %

 

↑162 %)

 

Cmax ta’ Norethindrone ↑67 % (↑42 %

 

↑196 %)

 

Cmin ta’ Norethindrone ↑262 % (↑157 %

 

↑409 %)

Iż-żieda fl-espożizzjoni ta’ progestin tista’ twassal għal effetti sekondarji relatati (eż. reżistenza għall-insulina, dislipidemija, akne u tikek fuq il-ġilda), b’hekk possibbilment tista’ taffettwa l- konformità.

SUSTANZI LI JBAXXU L-LIPIDI

Inibituri ta’ HMG-CoA reductase

Simvastatin

Simvastatin u lovastatin jiddependu

L-għoti fl-istess ħin ta’ simvastatin

Lovastatin

ħafna fuq CYP3A4 għall-metaboliżmu

jew lovastatin ma’ atazanavir hu

 

tagħhom u l-għoti fl-istess ħin tagħhom

kontraindikat minħabba riskju

 

ma’ atazanavir jista’ jirriżulta

akbar ta’ mijopatija li tinkludi

 

f’konċentrazzjonijiet miżjuda.

rabdomijoliżi. ‘(ara sezzjoni 4.3)

Atorvastatin

Ir-riskju ta’ mijopatija li tinkludi

L-għoti flimkien ta’ atorvastatin

 

rabdomijoliżi jista’ jiżdied ukoll

ma’ atazanavir mhuwiex

 

b’atorvastatin, li wkoll jiġi metabolizzat

rakkomandat. Jekk l-użu ta’

 

minn CYP3A4.

atorvastatin jiġi kkunsidrat li hu

 

 

strettament meħtieġ, l-inqas doża

 

 

possibbli ta’ atorvastatin għandha

 

 

tingħata b’monitoraġġ bir-reqqa

 

 

tas-sigurtà (ara sezzjoni 4.4).

Pravastatin

Għalkemm ma ġiex studjat, hemm

Għandha tintuża l-kawtela.

Fluvastatin

potenzjal għal żieda fl-esponiment għal

 

 

pravastatin or fluvastatin meta jingħataw

 

 

flimkien ma’ inibituri tal-protease.

 

 

Pravastatin mhuwiex metabolizzat minn

 

 

CYP3A4. Fluvastain hu parzjalment

 

 

metabolizzat minn CYP2C9.

 

AGONISTI BETA LI JITTIEĦDU MAN-NIFS

Salmeterol

L-għoti fl-istess ħin ta’ atazanavir jista’

 

jirriżulta f’konċentrazzjonijiet miżjudin

 

ta’ salmeterol u żieda fl-episodji avversi

 

assoċjati ma’ salmeterol.

 

Il-mekkaniżmu ta’ interazzjoni huwa l-

 

inibizzjoni ta’ CYP3A4 minn atazanavir

 

u/jew ritonavir.

L-għoti fl-istess ħin ta’ salmeterol ma’ atazanavir mhuwiex rakkomandat (ara sezzjoni 4.4).

OPJOJDI

Buprenorphine, darba

AUC ta’ Buprenorphine ↑67%

L-għoti fl-istess ħin ta’ atazanavir

kuljum, doża ta’

Cmax ta’ Buprenorphine ↑37%

ma’ ritonavir jitlob monitoraġġ

manteniment stabbli

Cmin ta’ Buprenorphine ↑69%

kliniku għal effetti ta’ sedazzjoni u

(atazanavir 300 mg darba

 

konoxxittivi. Jista’ jiġi kkunsidrat

kuljum ma’ ritonavir 100 mg

AUC ta’ Norbuprenorphine ↑105%

tnaqqis fid-doża ta’ buprenorphine.

darba kuljum)

Cmax ta’ Norbuprenorphine ↑61%

 

 

Cmin ta’ Norbuprenorphine ↑101%

 

 

Il-mekkaniżmu ta’ interazzjoni huwa l-

 

 

inibizzjoni ta’ CYP3A4 u UGT1A1.

 

 

Il-konċentrazzjonijiet ta’ atazanavir

 

 

(meta ngħata ma’ ritonavir) ma kinux

 

 

affettwati b’mod sinifikanti.

 

Methadone, doża ta’

Ma ġie osservat ebda effett sinifikanti

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament

manteniment stabbli

fuq il-konċentrazzjonijiet ta’ methadone.

fid-doża jekk methadone jingħata

(atazanavir 400 mg darba

Minħabba li ġie osservat li doża baxxa

fl-istess ħin ma’ atazanavir.

kuljum)

ta’ ritonavir (100 mg darbtejn kuljum)

 

 

m’għandha l-ebda effett sinifikanti fuq

 

 

il-konċentrazzjonijiet ta’ methadone,

 

 

mhi mistennija l-ebda interazzjoni jekk

 

 

il-methadone jingħata fl-istess ħin ma’

 

 

atazanavir, fuq il-bażi ta’ dan it-tagħrif.

 

PRESSJONI GĦOLJA ARTERJALI PULMONARI

 

 

 

 

Inibituri PDE5

 

 

 

 

 

Sildenafil

L-għoti fl-istess ħin ta’ atazanavir jista’

Doża sikura u effettiva

 

jirriżulta f’konċentrazzjonijiet miżjudin

f’kombinazzjoni ma’ atazanavir

 

tal-inibitur PDE5 u żieda fl-episodji

għadha ma ġietx stabbilita għal

 

avversi assoċjati mal-inibitur PDE5.

sildenafil meta użat biex jikkura

 

 

pressjoni għolja arterjali pulmonari.

 

Il-mekkaniżmu ta’ interazzjoni huwa l-

Sildenafil, meta użat għall-kura ta’

 

inibizzjoni ta’ CYP3A4 minn atazanavir

pressjoni għolja arterjali pulmonari,

 

u/jew ritonavir

mhuwiex rakkomandat (ara

 

 

sezzjoni 4.3).

SEDATTIVI

 

 

 

 

 

Benzodiazepines

 

 

 

 

 

Midazolam

Midazolam u triazolam jiġu

L-għoti flimkien ta’ atazanavir ma’

Triazolam

metabolizzati b’mod estensiv minn

triazolam jew midazolam mogħti

 

CYP3A4. L-għoti fl-istess ħin ma’

mill-ħalq huwa kontraindikat (ara

 

atazanavir jista’ jikkawża żieda kbira fil-

sezzjoni 4.3), filwaqt li għandha

 

konċentrazzjoni ta’ dawn il-

tintuża kawtela meta atazanavir

 

benzodiazepines. Ma saru l-ebda studji

jingħata fl-istess ħin ma’

 

dwar l-interazzjonijiet meta atazanavir

midazolam parenterali. Jekk

 

jingħata fl-istess ħin ma’

atazanavir jingħata fl-istess ħin ma’

 

benzodiazepines. Fuq il-bażi tat-tagħrif

midazolam parenterali, dan għandu

 

għal inibituri ohrajn ta’ CYP3A4, il-

jsir f’taqsima tal-kura intensiva

 

konċentrazzjonijiet ta’ midazolam fil-

(ICU) jew f’ambjent simili li

 

plażma huma mistennija li jkunu ferm

jiżgura monitoraġġ kliniku mill-

 

ogħla meta midazolam jingħata mill-

qrib u mmaniġġjar mediku xieraq

 

ħalq. Tagħrif mill-użu fl-istess ħin ta’

f’każ ta’ qtugħ ta’ nifs u/jew

 

midazolam parenterali ma’ inibituri

sedazzjoni mtawla. Għandu jiġi

 

oħrajn tal-protease jissuġġerixxi żieda

kkunsidrat aġġustament tad-doża

 

possibbli ta’ 3-4 darbiet fil-livelli ta’

għal midazolam, speċjalment jekk

 

midazolam fil-plażma.

tingħata aktar minn doża waħda ta’

 

 

midazolam.

Fil-każ li ritonavir jiġi rtirat mill-iskeda rakkomandata msaħħa b’atazanavir (ara sezzjoni 4.4)

Japplikaw l-istess rakkomandazzjonijiet għal interazzjonijiet bejn il-mediċini ħlief:

li l-għoti flimkien mhuwiex rakkomandat ma’ tenofovir, boceprevir, carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, inibituri tal-pompa tal-protoni, u buprenorphine.

li l-għoti flimkien ma’ famotidine mhuwiex rakkomandat iżda jekk ikun meħtieġ, atazanavir mingħajr ritonavir għandu jingħata jew sagħtejn wara famotidine jew 12-il siegħa qabel. L-ebda doża unika ta’ famotidine ma għandha taqbeż 20 mg, u d-doża totali ta’ kuljum ta’ famotidine ma għadhiex taqbeż 40 mg.

irid jiġi kkunsidrat li

-l-għoti flimkien ta’ voriconazole u atazanavir mingħajr ritonavir jista’ jaffettwa l- konċentrazzjonijiet ta’ atazanavir

-l-għoti flimkien ta’ fluticasone u atazanavir mingħajr ritonavir jista' jżid il- konċentrazzjonijiet ta’ fluticasone meta mqabbla ma’ fluticasone mogħti waħdu,

-jekk ma’ atazanavir mingħajr ritonavir jingħata kontraċettiv orali, huwa rakkomandat li l- kontraċettiv orali ma jkunx fih aktar minn 30 µg ta’ ethinyloestradiol

-ma hemmx bżonn aġġustament fid-doża ta’ lamotrigine

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f‘adulti.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Ammont moderat ta’ dejta dwar l-użu waqt it-tqala (bejn 300 sa 1,000 riżultat ta’ tqala) juri li m’hemm l-ebda effett ta’ formazzjoni difettuża jew effetti tossiċi fil-fetu/tarbija tat-twelid wara l-użu ta’ atazanavir. Studji f’annimali ma urewx effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). L-użu ta’ Atazanavir Mylan ma’ ritonavir waqt it-tqala jista’ jkun ikkunsidrat biss jekk il-benefiċċju mistenni jiġġustifika r-riskju possibbli.

Fi prova klinika AI424-182, atazanavir/ritonavir (300/100 mg jew 400/100 mg) f’kombinazzjoni ma’ zidovudine/lamivudine ngħata lil 41 mara tqila matul it-tieni u t-tielet trimestru. Sitta mill-20 (30%) mara li kienu fuq atazanavir/ritonavir 300/100 mg u 13 mill-21 (62%) mara li kienu fuq atazanavir/ritonavir 400/100 mg esperjenzaw iperbilirubinemija ta’ skala 3 sa 4. Ma kien hemm l-ebda każ ta’ aċidożi lattika fil-prova klinika AI424-182.

L-istudju vvaluta 40 tarbija li rċevew kura profilattika antiretrovirali (li ma kinitx tinkludi atazanavir) u kienu negattivi għal HIV-1 DNA fil-ħin tal-għoti u/jew matul l-ewwel 6 xhur wara t-twelid. Tlieta mill-20 tarbija (15%) imwielda minn nisa kkurati b'atazanavir/ritonavir 300/100 mg u erbgħa minn 20 tarbija (20%) twieldu lil nisa kkurati bi atazanavir/ritonavir 400/100 mg esperjenzaw bilirubin ta’ skala 3-4. Ma kien hemm l-ebda evidenza ta’ suffejra patoloġika u sitta mill-40 tarbija f’dan l-istudju rċivew fototerapija għal massimu ta’ 4 ijiem. Ma kien hemm l-ebda każ irrappurtat ta’ kernicterus fi trabi tat-twelid.

Għal rakkomandazzjonijiet tad-dożaġġ, ara sezzjoni 4.2 u għal dejta farmakokinetika ara s- sezzjoni 5.2.

Mhux magħruf jekk meta Atazanavir Mylan ma’ ritonavir jingħata lil mara tqila, dan iżidx l- iperbilirubinemja u jwassalx għal kernicterus fi trabi tat-twelid u fi tfal żgħar. Matul iż-żmien ta’ qabel it-twelid, għandu jitqies li jsir aktar kontroll.

Treddigħ

Atazanavir instab fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Bħala regola ġenerali, nisa infettati bl-HIV m’għandhomx ireddgħu lit-tarbija biex b’hekk jevitaw li jgħaddu l-HIV lit-tarbija.

Fertilità

Fi studju mhux kliniku tal-fertilità jew ta’ żvilupp embrijoniku bikri fil-firien, atazanavir bidel iċ-ċiklu sesswali tagħhom mingħajr l-ebda effett fuq it-tgħammir jew il-fertilità (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Il-pazjenti għandhom ikunu nfurmati li ġie rrappurtat sturdament waqt li wieħed kien qed jieħdu kura b’atazanavir (ara sezzjoni 4.8).

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Atazanavir ġie evalwat għas-sigurtà bħala terapija mogħtija flimkien ma’ prodotti mediċinali antiretrovirali oħra fi provi kliniċi kkontrollati f’1,806 pazjenti adulti li ħadu atazanavir 400 mg darba kuljum (1,151 pazjent, b’tul ta’ żmien medjan ta’ 52 ġimgħa u b’tul ta’ żmien massimu ta’ 152 ġimgħa) jew atazanavir 300 mg b’ritonavir 100 mg darba kuljum (655 pazjent, tul ta’ żmien medjan ta’ 96 ġimgħa u b’tul ta’ żmien medjan ta’ 108 ġimgħa).

Ir-reazzjonijiet avversi kienu konsistenti bejn pazjenti li ħadu atazanavir400 mg u pazjenti li ħadu atazanavir 300 mg ma’ ritonavir 100 mg darba kuljum, ħlief għas-suffejra u livelli għolja ta’ bilirubin li ġew irrapportati aktar ta’ spiss f’pazjenti li ħadu atazanavir b’ritonavir.

Fost il-pazjenti li ħadu atazanavir 400 mg darba kuljum jew atazanavir 300 mg ma’ ritonavir 100 mg darba kuljum, l-uniċi reazzjonijiet avversi ta’ xi severità li ġew irrappurtati b’mod komuni ħafna li għall-inqas kien possibbli li kellhom x’jaqsmu mat-terapija li kienet tinkludi atazanavir u wieħed jew iktar NRTIs kienu nawsja (20%), dijarrea (10%) u suffejra (13%). Fost il-pazjenti li ħadu atazanavir

300 mg ma’ ritonavir 100 mg, il-frekwenza tas-suffejra kienet ta’ 19%. Fil-maġġoranza tal-każijiet, is- suffejra kienet irrapurtata fi ftit jiem sa ftit xhur minn meta nbdiet il-kura (ara sezzjoni 4.4).

Lista f’tabella ta’ reazzjonijiet avversi

Valutazzjoni ta’ reazzjonijiet avversi għal atazanavir hija bbażata fuq dejta tas-sigurtà minn studji kliniċi u minn esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq. Il-frekwenza hija definita bl-użu ta’ din il- konvenzjoni: komuni ħafna≥1/10), komuni ≥1/100 sa < 1/10), mhux komuni ≥1/1,000 sa < 1/100), rari ≥1/10,000 sa < 1/1,000), rari ħafna (< 1/10,000). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skond is-serjetà tagħhom. L-effetti li huma aktar serji għandhom jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk inqas serji.

Disturbi fis-sistema immuni:

mhux komuni: sensittività eċċessiva

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni:

mhux komuni: tnaqqis fil-piż, żieda fil-piż, anoreksja, żieda

 

fl-aptit

Disturbi psikjatriċi:

mhux komuni: dipressjoni, disorjentament, ansjetà, nuqqas

 

ta’ rqad, disturb fl-irqad, ħolm mhux normali

Disturbi fis-sistema nervuża:

komuni: uġigħ ta’ ras;

 

mhux komuni: newropatija periferali, sinkope, amnesija,

 

sturdament, ħedla, disgwesja

Disturbi fl-għajnejn:

komuni: icterus fl-għajnejn

Disturbi fil-qalb:

mhux komuni: torsades de pointesa

 

rari: titwil tal-QTca, edema, palpitazzjonijiet

Disturbi vaskulari:

mhux komuni: pressjoni għolja

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

mhux komuni: dispneja

medjastinali:

 

Disturbi gastro-intestinali:

komuni: rimettar, dijarea, uġigħ addominali, dardir,

 

dispepsja;

 

mhux komuni: pankreatite, gastrite, distensjoni addominali,

 

stomatite aphthous, gass fl-istonku, ħalq xott

Disturbi fil-fwied u fil-marrara:

komuni: suffejra;

 

mhux komuni: epatite, kolelitjażia, kolestażia;

 

rari: epatosplenomegalija, koleċistitea

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-

komuni: raxx;

ġilda:

mhux komuni: eritema multiformea,b, eruzzjonijiet tossiċi

 

tal-ġildaa,b, sindromu ta’ raxx dovut għall-mediċina

 

b’esinofilja u sintomi sistemiċi (DRESS - drug rash with

 

eosinophilia and systemic symptoms)a,b, anġjoedemaa,

 

urtikarja, alopeċja, ħakk;

 

rari: is-sindromu ta’ Stevens-Johnsona,b, raxx bl-infafet,

 

ekżema, vażodilazzjoni

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti

mhux komuni: atrofija tal-muskoli, artralġja, uġigħ fil-

konnettivi:

muskoli;

 

rari: mijopatija

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja:

mhux komuni: nefrolitjażia, ematurja, proteinurja,

 

pollakurja; nefrite interstizjali

 

rari: uġigħ fil-kliewi

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-

mhux komuni: ginekomastja

sider:

 

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’

komuni: għeja;

mnejn jingħata:

mhux komuni: uġigħ fis-sider, telqa, deni, astenja;

 

rari: disturbi fil-mixi

aDawn ir-reazzjonijiet avversi ġew identifikati permezz ta’ sorveljanza ta’ wara t-tqegħid fis-suq, madankollu l-frekwenzi ġew stmati minn kalkolazzjoni statistika bbażata fuq in-numru totali ta’ pazjenti esposti għal atazanavir fi provi kliniċi randomizzati u kkontrollati u fi provi kliniċi disponibbli oħrajn (n = 2,321).

bAra d-deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula għal aktar dettalji.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

F’pazjenti infettati bl-HIV b’defiċjenza gravi ta’ immunità fl-istess żmien li bdew taħlita ta’ terapija antiretrovirali (CART), tista’ tinħoloq reazzjoni ta’ infjammazzjoni għall-infezzjonijiet bla sintomi jew dawk opportunistiċi residwali. Disturbi awtoimmuni (bħall-marda ta’ Graves) ġew irrappurtati wkoll; madankollu, iż-żmien irrappurtat sal-bidu hu iktar varjabbli u dawn l-avvenimenti jistgħu jseħħu ħafna xhur wara l-bidu tal-kura (ara sezzjoni 4.4).

Każijiet ta’ ostjonekrosi ġew irrappurtati, b’mod partikulari f’pazjenti li ġeneralment hu magħruf li għandhom fatturi ta’ riskju, marda avvanzata ta’ l-HIV jew espożizzjoni fit-tul għat- taħlita ta’ terapija antiretrovirali (CART). Il-frekwenza ta’ dawn mhix magħrufa (ara sezzjoni 4.4).

Parametri metaboliċi

Il-piż u l-livelli ta’ lipidi u glukożju fid-demm jistgħu jiżdiedu matul it-terapija antiretrovirali (ara sezzjoni 4.4).

Raxx u sindromi assoċjati

Normalment, ir-raxxijiet huma eruzzjonijiet tal-ġilda makulopapulari ħfief għal moderati li jseħħu fi żmien l-ewwel 3 ġimgħat minn meta tinbeda l-kura b’atazanavir.

Is-sindromu ta’ Stevens-Johnson (SJS), eritema multiforme, eruzzjonijiet tossiċi tal-ġilda u s-sindromu ta’ raxx dovut għall-mediċina b’esinofilja u sintomi sistemiċi (DRESS - drug rash with eosinophilia and systemic symptoms) ġew irrapportati mal-użu ta’ atazanavir (ara s-sezzjoni 4.4).

Anormalitajiet tal-laboratorju

L-anormalità tal-laboratorju li l-aktar li ġiet irrapportata f’pazjenti b’kura bi atazanavir u NRTI wieħed jew iżjed kienet żieda ta’ bilirubin totali rrapportata predominantament bħala bilirubin għoli indirett [mhux konjugat] (87% grad 1, 2, 3 jew 4). Żieda ta’ bilirubin totali ta’ grad 3 jew 4 ġiet innotata (37%

(6 % Grad 4). Fost il-pazjenti li kienu rċevew il-kura, ikkurati b'atazanavir 300 mg darba kuljum ma’

100 mg ritonavir darba kuljum għal żmien medju ta’ 95 ġimgħa, 53% kellhom żidiet totali ta’ bilirubin ta’ Grad 3-4. Fost pazjenti li qatt ma kienu ħadu l-kura qabel, ikkurati b’atazanavir 300 mg darba kuljum b’100 mg ta’ ritonavir darba kuljum għal perijodu ta’ żmien medju ta’ 96 ġimgħa, 48% kellhom żieda fil-bilirubin totali ta’ Grad 3-4 (ara sezzjoni 4.4).

Anormalitajiet oħra tal-laboratorju (Grad 3 jew 4) li ġew irrapportati f’≥ 2% tal-pazjenti li jirċievu l- kura bi atazanavir flimkien ma’ NRTI wieħed jew iżjed inkludew: kreatina kinasi elevata (7%), serum aminotransferasi/glutamikpiruvik transaminasi elevata (ALT/SGPT) (5%), newtrofili baxxi (5%), serum aspartate aminotransferasi/glutamic-oxaloacetic transaminasi (AST/SGOT) (3 %) u lipadosi elevati(3 %).

Tnejn fil-mija tal-pazjenti taħt il-kura b’atazanavir kellhom fl-istess ħin ALT/AST Grad 3-4 u bilirubin totali ta’ Grad 3-4 elevati.

Popolazzjoni pedjatrika

Fi studju kliniku AI424-020, pazjenti pedjatriċi minn 3 xhur sa mhux aktar minn 18-il sena li rċevew jew il-formulazzjoni fi trab orali jew kapsula kienu kkurati b’atazanavir għal żmien medju ta’ 115-il ġimgħa. Il-profil tas-sigurtà f’dan l-istudju kien globalment komparabbli ma’ dak li deher fl-adulti.

Ġew irrappurtati kemm imblokk atrijoventrikulari tal-ewwel grad (23%) u tat-tieni grad (1%) f’pazjenti pedjatriċi. L-aktar anormalità fil-laboratorju frekwenti rrappurtata f’pazjenti pedjatriċi li kienu qed jirċievu atazanavir kienet livelli ogħla ta’ bilirubina totali (≥2.6 darbiet aktar mil-livelli normali ta’ fuq (ULN), Grad 3-4) li seħħet f’45% tal-pazjenti.

Fl-istudji kliniċi AI424-397 u AI424-451, il-pazjenti pedjatriċi li kellhom minn 3 xhur sa inqas minn 11-il xahar ta’ età kellhom durata ta’ kura medja b’atazanavir trab orali ta’ 80 ġimgħa. Ma ġiet irrapportata l-ebda mewta. Il-profil tas-sigurtà f’dawn l-istudji kien b’mod ġenerali paragunabbli ma’ dak osservat fi studji pedjatriċi u fuq l-adulti preċedenti. L-anormalitajiet tal-laboratorju rrapportati l- iktar ta’ spiss fil-pazjenti pedjatriċi li kienu qegħdin jirċievu atazanavir trab orali kienu żieda fil- bilirubina totali (≥2.6 darbiet ULN, Grad 3-4; 16%) u żieda fl-amylase (Grad 3-4; 33%), ġeneralment ta’ oriġini mhux pankreatika. L-elevazzjoni tal-livelli ta’ ALT ġiet irrapportata b’mod iktar frekwenti f’pazjenti pedjatriċi f’dawn l-istudji milli f’adulti.

Popolazzjonijiet speċjali oħrajn

Pazjenti infettati bil-virus ta’ l-epatite B u/jew tal-epatite Ċ

Fost l-1,151 pazjent li ħadu atazanavir 400 mg darba kuljum, 177 pazjent kienu infettati wkoll b’epatite kronika B jew Ċ, u fost 655 pazjent li ħadu atazanavir 300 mg darba kuljum ma’ ritonavir 100 mg darba kuljum, 97 pazjent ġew infettati wkoll b’epatite kronika B jew Ċ. Il-pazjenti nfettati biż- żewġ tipi ta’ epatite flimkien għandhom aktar ċans li jkollhom livelli ta’ linja bażi ta’ transaminasi epatika elevati minn dawk li ma kellhomx epatite kronika virali. Ma kienx hemm differenza fil- frekwenza tal-livelli elevati ta’ bilirubin bejn dawn il-pazjenti u dawk li ma kellhomx epatite virali. Il- frekwenza ta’ epatite li tirriżulta mill-kura jew żieda ta’ transaminasi f’pazjenti ko-infettati kienet taqbel meta l-kura b'atazanavir tqabblet ma’ kura simili (ara sezzjoni 4.4).

Rapportar ta’ effetti sekondarji suspettati

Huwa importanti li jiġu effetti sekondarji avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali elenkata f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

L-esperjenza ta’ doża eċċessiva akuta fil-bniedem hija limitata f’atazanavir. Voluntieri f’saħħithom ħadu doża waħda sa 1,200 mg mingħajr ma kellhom effetti sintomatiċi mhux mixtieqa. B’dożi għoljin li jwasslu għal riskju għoli għall-mediċina, ġiet innotata suffejra minħabba iperbilirubinemja indiretta (mhux konjugata) (mhux konnessa ma’ tibdil fit-test tal-funzjoni tal-fwied) jew titwil ta’ l-intervall PR (ara sezzjonijiet 4.4. or 4.8).

Il-kura għal doża eċċessiva ta’ atazanavir għandha tkun magħmula minn kull mezz ta’ għajnuna, inkluż il-monitoraġġ ta’ sinjali vitali u elettrokardjogramm (ECG), u osservazzjonijiet tal-kondizzjoni klinika tal-pazjent. Jekk indikat, atazanavir mhux assorbit għandu jitneħħa billi l-pazjent jiġi mġiegħel jirremetti jew b’tindifa gastrika. Jista’ jintuża wkoll faħam attivat biex jgħin fit-tneħħija tal-mediċina mhux assorbita. M’hemmx antidot speċifiku għal doża eċċessiva ta’ atazanavir. Billi atazanavir huwa metabolizzat b’mod estensiv fil-fwied u jeħel ħafna mal-proteini tad-demm, aktarx li dijalisi ma tkunx ta’ benefiċċju b’mod sinifikanti biex tneħħi din il-mediċina.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Antivirali għal użu sistemiku, inibitur tal-proteasi, kodiċi ATC:

J05AE08

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Atazanavir huwa azapeptide HIV-1 protease inhibitor (PI). Is-sustanza tinibixxi b’mod selettiv il- proċessar speċifiku għall-virus tal-proteini virali Gag-Pol fiċ-ċelluli infettati bl-HIV-1, b’hekk ifixkel il-formazzjoni ta’ virjoli maturi u l-infezzjoni ta’ ċelluli oħra.

Attività antivirali in vitro

Atazanavir jesibixxi anti-HIV-1 (inkluż l-gruppi kollha ta’ organiżmi li evolvew minn antenat wieħed li ġew ittestjati) u anti-HIV 2 attività f’kultura ta’ ċelloli.

Reżistenza

Pazjenti adulti li qatt qabel ma ħadu kura antiretrovirali

F’esperimenti kliniċi ta’ pazjenti li qatt qabel ma ħadu kura antiretrovirali li ġew ittratati b’atazanavir mhux ibbustjat, is-sostituzzjoni I50L, kultant flimkien ma’ bidla fl-A71V, hija sostituzzjoni ta’ reżistenza firmatarja għal atazanavir. Il-livelli ta’ reżistenza għal atazanavir i jvarjaw

minn 3.5 għal 29 drabimingħajr evidenza ta’ inkroċju ta’ reżistenza fenotipika għal PIs oħra. F’esperimenti kliniċi ta’ pazjenti li qatt qabel ma ħadu kura antiretrovirali li ġew ittratati b’atazanavir ibbustjat, is- sostituzzjonijiet I50L ma dehrtix fl-ebda pazjent mingħajr sostituzzjonijiet PI tal-linja bażi. Is-sostituzzjoni ta’ N88S rari ġiet osservata f’pazjenti b’indeboliment viroloġiku fuq atazanavir (bil- jew mingħajr ritonavir). Filwaqt li din tista’ tikkontribiwxxi għal suxxettibbiltà mnaqqsa għal atazanavir meta jseħħ ma’ sostituzzjonijiet ta’ protease oħrajn, fi studji kliniċi, N88S waħdu ma jwassalx dejjem għal reżistenza fenotipika għal atazanavir jew ikollu impatt konsistenti fuq l-effikaċja klinika.

Tabella 3. Sostituzzjonijiet De novo fit-trattament ta’ pazjenti li qatt qabel ma ħadu kura li fallew it-terapija b’atazanavir + ritonavir (Studju 138, 96 ġimgħa)

Frekwenza

de novo PI sostituzzjoni (n=26)a

>20%

ħadd

10-20%

ħadd

a Numru ta’ pazjenti b’ġenotipi ffurmati bħala pari kklasifikati bħala fallimenti virloġikali (HIV RNA ≥400 kopji/ml).Is-sostituzzjoni ta’ M184I/V ħarġet f’5/26 atazanavir/ritonavir u 7/26 pazjenti lopinavir/ritonavir/viroloġiċi li fallew, rispettivament.

Pazjenti adulti li kienu għaddew minn kura antiretrovirali

F’pazjenti li kienu għaddew minn kura antiretrovirali minn Studji 009, 043, u 045, ġew stabbiliti 100 iżolati minn pazjenti nnominati bħala fallimenti viroloġiċi fuq kura li kienet tinkludi jew atazanavir, atazanavir + ritonavir, jew atazanavir + saquinavir li żviluppaw reżistenza għal atazanavir. Mis-60 iżolat mill-pazjenti kkurati jew b’atazanavir jew b’atazanavir + ritonavir, 18 (30%) urew il-fenotip ta’ I50L li qabel kien muri f’pazjenti li qatt qabel ma ħadu kura antiretrovirali.

Tabella 4. Sostituzzjonijiet De novo f’pazjenti li kienu għaddew minn kura li fallew it-terapija b’atazanavir + ritonavir (Studji 045, 48 ġimgħa)

Frekwenza

de novo PI sostituzzjoni (n=35)a,b

>20%

M36, M46, I54, A71, V82

10-20%

L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90

aNumru ta’ pazjenti b’ġenitotipi ffurmati bħala pari ikklasifikati bħala fallimenti viroloġikali (HIV

RNA ≥400 kopja/ml).

bGħaxar pazjenti kellhom reżistenza fenotipika tal-linjabażi għal atazanavir + ritonavir (bidla tal-fold

[FC]>5.2). Suxxettibilità FC fil-kultura taċ-ċellula a paragun mar-referenza tal-wild type kienet evalwata permezz ta’ PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA) L-ebda sostituzzjoni de novo (ara Tabella 4) ma hi speċifika għal atazanavir u għandha mnejn tirrifletti l-ħruġ mill-ġdid ta’ reżistenza arkivjata fuq atazanavir + ritonavir fi Studju 045 ta’ popolazzjoni li għaddiet minn kura.

Ir-reżistenza f’pazjenti li ħadu trattament antiretrovirali tirriżulta primarjament permezz tal- akkumulazzjoni tas-sostituzzjonijiet maġġuri u minuri tar-reżistenza li ġew deskritti qabel li kienu nvoluti f’reżistenza ta’ inibitur ta’ protease.

Riżultati kliniċi

F’pazjenti adulti li ma jkunux ħadu kura antiretrovirali qabel

Studju 138 huwa prova prospettiva, multiċentri, open-label, randomizzata, internazzjonali ta’ pazjent li ma ħadux kura, li tqabbel atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg darba kuljum) ma’ lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg darbtejn kuljum), kull waħda flimkien ma’ doża fissa ta’ tenofovir/disoproxil fumarate/emtricitabine (pilloli ta’ 300 mg/200 mg darba kuljum). Il-fergħa ta’ atazanavir/ritonavir auriet effikaċja antivirali simili (mhux inferjuri) meta mqabbla mal-fergħa ta’ lopinavir/ritonavir, kif evalwat mill-proporzjon ta’ pazjenti b’HIV RNA < 50 kopji/ml f’ġimgħa 48: (Tabella 5).

Analiżi tad-dejta matul is-96 ġimgħa ta’ trattament wrew id-durabilità tal-attività antivirali (Tabella 5).

Tabella 5: Riżultati ta’ l-effikaċja fi Studju 138

 

Atazanavir/ritonavirb

Lopinavir/ritonavirc

 

 

(300 mg/100 mg

 

 

(400 mg/100 mg

 

 

 

darba kuljum)

 

 

darbtejn kuljum)

 

 

Parametru

n=440

 

 

n=443

 

 

 

Ġimgħa 48

Ġimgħa 96

Ġimgħa 48

 

Ġimgħa 96

HIV RNA <50 kopja/ml, %

 

 

 

 

 

 

 

 

Il-pazjenti kollhad

 

 

 

 

 

Stima tad-differenza [95

Ġimgħa 48: 1.7% [-3.8%, 7.1%]

 

 

 

 

 

%CI]d

Ġimgħa 96: 6.1% [0.3%, 12.0%]

 

 

 

 

 

Analiżi skont il-protokolle

 

 

 

 

 

 

(n=392f)

(n=352)

(n=372)

 

(n=331)

Stima tad-differenzae [95

Ġimgħa 48: -3% [-7.6%, 1.5%]

 

 

 

 

 

%CI]

Ġimgħa 96: 2.2% [-2.3%, 6.7%]

 

 

 

 

 

HIV RNA <50 kopja/ml, % skont il-Karattteristika tal-Linjabażid

 

 

 

 

 

HIV RNA

(n=217)

(n=217)

(n=218)

 

(n=218)

<100,000 kopja/ml

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥100,000 kopja/ml

(n=223)

(n=223)

(n=225)

 

(n=225)

Għadd CD4

(n=58)

(n=58)

(n=48)

 

(n=48)

<50 ċellula/mm3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

50 sa <100 ċellula/mm3

(n=45)

(n=45)

(n=29)

 

(n=29)

100 sa <200 ċellula /mm3

(n=106)

(n=106)

(n=134)

 

(n=134)

≥200 ċellula/mm3

(n=222)

(n=222)

(n=228)

 

(n=228)

Bidla Medja fl-HIV RNA mil-Linja Bażi, log10 kopji/ml

 

 

 

 

 

Il-pazjenti kollha

-3.09 (n=397)

-3.21 (n=360)

-3.13 (n=379)

 

-3.19 (n=340)

Bidla Medja fil-CD4 mil-Linja Bażi, ċelloli/mm3

 

 

 

 

 

 

Il-pazjenti kollha

203 (n=370)

268 (n=336))

219 (n=363)

 

290 (n=317)

Bidla Medja fil-CD4 mill-Linja Bażi, ċelluli/mm3 skont il-Karatteristiċi tal-Linja Bażi

 

 

HIV RNA

179 (n=183)

243 (n=163)

194 (n=183)

267 (n=152)

<100,000 kopja/ml

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥100,000 kopja/ml

227 (n=187)

291 (n=173)

245 (n=180)

310 (n=165)

aGħadd medju taċ-ċelluli tal-linja bażi fil-CD4 kien 214 ċellula/mm3 (firxa minn 2 sa 810

ċellula/mm3) u l-plażma medja tal-linja bażi HIV-1 RNA kien 4.94 log10 kopji /ml) (firxa minn 2.6 sa 5.88 log10 kopja/ml).

bAtazanavir/RTV ma’ tenofovir/disoproxil fumarate/emtricitabine (pilloli ta’ doża fissa ta’

300 mg/200 mg darba kuljum).

cLopinavir/RTV ma’ tenofovir/disoproxil fumarate/emtricitabine (pilloli ta’ doża fissa ta’

300 mg/200 mg darba kuljum).

dAnaliżi ta’ dawk li biħsiebhom imorru għall-kura, bil-valuri nieqsa kkunsidrati bħala fallimenti.

eAnaliżi skont il-protokoll: Barra dawk li ma komplewx u pazjenti b’devjazzjonijiet maġġuri tal- protokoll.

fNumru ta’ pazjenti li setgħu jiġu evalwati.

Dejta dwar l-irtirar ta’ ritonavir mir-reġim imsaħħaħ b’atazanavir (ara wkoll sezzjoni 4.4) Studju 136 (INDUMA)

Fi studju randomizzat, komparattiv u b’tikketta mikxufa li sar wara fażi ta’ induzzjoni ta’ 26 sa 30 ġimgħa b’atazanavir 300 mg + ritonavir 100 mg darba kuljum u żewġ NRTIs, atazanavir mhux

imsaħħaħ 400 mg darba kuljum u żewġ NRTIs li ngħataw matul fażi ta’ manutenzjoni ta’ 48 ġimgħa (n=87) kellhom effikaċja antivirali simili meta mqabbla ma’ atazanavir + ritonavir u żewġ NRTIs (n=85) f’individwi infettati bl-HIV b’replikazzjoni tal-HIV kompletament mrażżna, kif ġie vvalutat mill-proporzjon ta’ individwi b’HIV RNA < 50 kopja/ml: 78% tal-individwi fuq atazanavir mhux imsaħħaħ u żewġ NRTIs meta mqabbla ma’ 75% fuq atazanavir + ritonavir u żewġ NRTIs.

Ħdax-il individwu (13%) fil-grupp ta’ atazanavir mhux imsaħħaħ u 6 (7%) fil-grupp ta’ atazanavir + ritonavir, kellhom rikaduta viroloġika. Erba’ individwi fil-grupp ta’ atazanavir mhux

imsaħħaħ u 2 fil-grupp ta’ atazanavir + ritonavir kellhom HIV RNA > 500 kopja/ml matul il-fażi ta’ manutenzjoni. L-ebda individwu f’ebda grupp ma wera t-tfaċċjar ta’ reżistenza għall-inibitur tal- protease. Is-sostituzzjoni M184V f’reverse transcriptase, li tagħti reżistenza lil lamivudine u lil emtricitabine, instabet f’żewġ individwi fil-grupp ta’ atazanavir mhux imsaħħaħ u f’individwu wieħed fil-grupp ta’ atazanavir + ritonavir.

Kien hemm anqas twaqqif tal-kura fil-grupp ta’ atazanavir mhux imsaħħaħ (1 kontra 4 individwi fil- grupp ta’ atazanavir + ritonavir). Kien hemm inqas iperbilirubinemija u suffejra fil-grupp ta’ atazanavir mhux imsaħħaħ meta mqabbla mal-grupp ta’ atazanavir + ritonavir (18 u 28 individwu, rispettivament).

F’pazjenti adulti li diġà ħadu kura antiretrovirali

Studju 045 huwa studju fuq bażi każwali, b’aktar minn ċentru wieħed, fuq bażi każwali li jqabbel atazanavir /ritonavir (300/100 mg darba kuljum) u atazanavir/saquinavir (400/1,200 mg darba kuljum, u ma’ lopinavir + ritonavir (400/100 mg flimkien f’doża fissa kombinata, darbtejn kuljum), kull waħda flimkien ma’ tenofovir disoproxil fumarate (ara sezzjonijiet 4.5 u 4.8) u NRTI wieħed, f’ pazjenti li kellhom falliment viroloġiku f’żewġ kuri jew iżjed mogħtija qabel li kien fihom għallinqas PI, NRTI u NNRTI wieħed. F’pazjenti fuq bażi każwali l-ħin medju ta’ l-espożizzjoni preċedenti antiretrovirali kien ta’ 138 ġimgħa għal PIs, 281 ġimgħa għal NRTIs, u 85 ġimgħa għal NNRTIs. Bħala linja

bażi, 34% tal-pazjenti ħadu PI u 60% ħadu NNRTI. Ħmistax mill-120 (13%)pazjent li ħadu atazanavir + fergħa ta’ trattament ta’ ritonavir u 17 mill-123 (14%) pazjent li ħadu fergħa ta’ lopinavir + ritonavir kellhom erba’ sostituzzjonijiet ta’ L10, M46, I54, V82, I84, u L90 jew iżjed. Tnejn u tletin fil-mija tal-pazjenti fl-istudju kellhom razza virali b’inqas minn żewġ sostituzzjonijiet ta’ NRTI.

Il-punt finali primarju kien id-differenza fuq medja ta’ żmien mill-bidla mil-linja bażi tal-HIV RNA matul 48 ġimgħa (Tabella 6).

Tabella 6: Riżultati ta’ Effikaċja f’Ġimgħa 48a u f’Ġimgħa 96 (Studju 045)

 

ATV/RTVb (300 mg/

LPV/RTVc

(400 mg/

Differenza skont il-Medja

 

tal-Ħin

 

Parametru

100 mg darba kuljum)

100 mg darbtejn kuljum)

 

ATV/RTV-LPV/RTV

 

n=120

 

n=123

 

 

 

 

 

 

[97.5% CId]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ġimgħa 48

Ġimgħa 96

Ġimgha 48

 

Ġimgha 96

Ġimgha 48

Ġimgħa 96

HIV RNA Bidla Medja mill-Linja Bażi, log10 kopji/ml

 

 

 

 

Il-pazjenti

-1.93

-2.29

-1.87

 

-2.08

0.13

0.14

kollha

(n=90 e)

(n=64)

(n=99)

 

(n=65)

[-0.12, 0.39]

[-0.13, 0.41]

HIV RNA <50 kopja/ml, %f (min rrisponda/evalwabbli)

 

 

Il-pazjenti

36 (43/120)

32 (38/120)

42 (52/123

 

35 (41/118)

NA

NA

kollha

 

 

 

 

 

 

 

 

HIV RNA <50 kopji/ml skont is-sostituzzjonijiet PI tal-linja bażi magħżula,f, g %

 

(responditur/evalwabbli)

 

 

 

 

 

 

44 (28/63)

41 (26/63)

56 (32/57)

 

48 (26/54)

NA

NA

18 (2/11)

9 (1/11)

38 (6/16)

 

33 (5/15)

NA

NA

≥4

27 (12/45)

24 (11/45)

28 (14/50)

 

20 (10/49)

NA

NA

CD4 Bidla Medja mill-Linja Bażi, cells/mm3

 

 

 

 

Il-pazjenti

110 (n=83)

122 (n=60)

121 (n=94)

 

154 (n=60)

NA

NA

kollha

 

 

 

 

 

 

 

 

aL-għadd taċ-ċelluli CD4 tal-medja tal-linja bażi kien 337 ċellula/mm3 (firxa: minn 14 sa 1,543

ċellula/mm3) u l-livell medju tal-linja bażi tal-plażma HIV-1 RNA kien 4.4 log10 kopji/ml (firxa minn 2.6 sa 5.88 log10 kopji/ml).:

bATV/RTV b’tenofvir/disoproxil fumarate/emtricitabine (doża fissa ta’ pilloli 300 mg/200 mg darba kuljum),

cLPV/RTV b’tenofvir/disoproxil fumarate/emtricitabine (doża fissa ta’ pilloli ta’ 300 mg/200 mg darba kuljum).

dIntervall ta’ konfidenza

eNumru ta’ pazjenti evalwabbli.

fAnaliżi ta’ dawk bil-Ħsieb li jiġu kkurati, bil-valuri nieqsa kkunsidrati bħala fallimenti. Dawk li wieġbu fuq LPV/RTV li temmew il-kura qabel il-Ġimgħa 96 tħallew barra mill-analiżi ta’ Ġimgħa 96. Il-proporzjon ta’ pazjenti b’HIV RNA < 400 kopja/ml kienu 53% u 43% għal ATV/RTV u 54% u 46% għal LPV/RTV fil-ġimgħat 48 u 96 rispettivament.

gSostituzzjonijiet magħżula nklużi kwalunkwe tibdil fil-pożizzjonijiet L10, K20, L24, V32, L33,

M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, u L90 (0-2, 3, 4 jew aktar) fil-linja bażi. NA = ma japplikax.

Matul it-48 ġimgħa ta’ trattament, it-tibdil medju mill-linja bażi fil-livelli HIV RNA għal atazanavir + ritonavir u lopinavir + ritonavir kienu l-simili (mhux inferjuri). Kien hemm riżultati konsistenti bil- metodu ta’ analiżi fejn l-aħħar osservazzjoni ġiet mgħoddija ‘l quddiem (differenza fuq medja ta’ żmien ta’ 0.11, intervall ta’ fiduċja 97.5% [-0.15, 0.36]). Skont l-analiżi hekk kif ikkurati, meta teskludi l-valuri nieqsa, il-proporzjon ta’ pazjenti bl-HIV RNA < 400 kopji/ml (< 50 kopji/ml) li ħadu atazanavir + ritonavir u fergħa ta’ lopinavir + ritonavir kien ta’ 55% (40%) u 56% (46%) rispettivament.

Matul is-96 ġimgħa ta’ kura, il-bidliet medji mil-linja bażi fl-HIV RNA għal atazanavir + ritonavir u lopinavir + ritonavir, issodisfaw il-kriterji ta’ mingħajr inferjorità ibbażati fuq każijiet osservati. Inkisbu riżultati konsistenti bil-metodu ta’ analiżi fejn l-aħħar osservazzjoni ġiet mgħoddija ‘l quddiem. Skond l-analiżi hekk kif trattati, meta teskludi l-valuri nieqsa, il-proporzjon ta’ pazjenti bl- HIV RNA < 400 kopji/ml (<50 kopji/ml) għal atazanavir + ritonavir kien ta’ 84% (72%) u għal lopinavir + ritonavir kien ta’ 82% (72%). Importanti li wieħed jinnota li fil-ħin ta’ l-analiżi tas-96 ġimgħa, 48 % tal-pazjenti totali baqgħu fl-istudju.

Atazanavir + saquinavir jidher li hu inferjuri għal lopinavir + ritonavir.

Popolazzjoni pedjatrika

Evalwazzjoni tal-farmakokinetika, is-sigurtà, it-tollerabilità u l-effikaċja ta’ atazanavir huma bbażati fuq tagħrif miġbur mill-prova klinika, open-label, multiċentrika AI424-020, li saret fuq pazjenti bejn l-etajiet ta’ 3 xhur sa 21 sena. Globalment f’dan l-istudju, 182 pazjent pedjatriku (81 pazjent li qatt ma kienu kkurati b’antiretrovirali fil-passat u 101 li kienu kkurati b’antiretrovirali fil-passat), irċivew atazanavir darba kuljum (f’għamla ta’ kapsula jew trab) bi jew mingħajr ritonavir, flimkien ma’ żewġ

NRTIs.

Id-dejta klinika miskuba minn dan l-istudju mhijiex adegwata biex tiġġustifika l-użu ta’ atazanavir (bi jew mingħajr ritonavir) fi tfal li għandhom inqas minn 6 snin.

Dejta dwar effikaċja osservata fil-41 pazjent pedjatriku li kellhom minn 6 snin sa mhux aktar minn 18- il sena li ħadu l-kapsuli ta’ atazanavir hi ppreżentata f’Tabella 7. Għal pazjenti pedjatriċi li qatt ma kienu kkurati fil-passat, il-linja bażi għal għadd ta’ ċelluli CD4 kienet ta’ 344 ċellula/mm3 (medda: 2 sa 800 ċellula/mm3) u linja bażi medja tal-HIV 1 RNA fil-plażma ta’ 4.67 log10 kopji/ml (medda 3.70 sa 5.00 log10 kopji/ml). Għal pazjenti pedjatriċi li kienu kkurati fil-passat, il-linja bażi medja tal-għadd ta’ ċelluli CD4 kienet ta’ 522 ċelluli/mm3 (medda: 100 sa 1,157 ċelluli/mm3) u livelli medji fil-linja bażi tal-HIV 1 RNA fil-plażma kienu ta’ 4.09 log10 kopji/ml (firxa: 3.28 sa 5.00 log10 kopji/ml).

Tabella 7: Riżultati tal-Effikaċja (pazjenti pedjatriċi minn 6 snin sa inqas minn 18-il sena) f’Ġimgħa 48 (Studju AI424-020)

 

Pazjenti li Qatt Ma

 

 

Kienu Kkurati fil-

Pazjenti li Kienu Kkurati fil-

Parametru

Passat b’kapsuli

Passat b’kapsuli

Atazanavir /ritonavir

Atazanavir/ritonavir

 

 

(300 mg/100 mg

(300 mg/100 mg darba

 

darba kuljum) n=16

kuljum) n=25

HIV RNA <50 kopji/ml, % a

 

 

Il-pazjenti kollha

81 (13/16)

24 (6/25)

HIV RNA <400 kopji/ml, % a

 

 

Il-pazjenti kollha

88 (14/16)

32 (8/25)

Bidla Medja mil-linja bażi ta’ CD4, ċelluli/mm3

 

Il-pazjenti kollha

293 (n=14b)

229 (n=14b)

HIV RNA <50 kopji/ml minn sostituzzjonijiet PI magħżula fil-linja bażic % (dawk li rrispondew/li jistgħu jiġu evalwatid)

NA

27 (4/15)

NA

-

≥4

NA

0 (0/3)

aAnaliżi intent-to-treat, b’valuri nieqsa kkunsidrati bħala falliment.

bGħadd ta’ pazjenti li setgħu jiġu evalwati

cPI maġġuri L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY,I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; PI minuri: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.

dJinkludi pazjenti b’dejta ta’ reżistenza fil-linja bażi.

NA = mhux applikabbli.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Il-farmakokinetika ta’ atazanavir ġiet evalwata f’voluntiera adulti b’saħħithom u f’pazjenti infettati bl- HIV; ma dehru ebda differenzi sinjifikanti bejn iż-żewġ gruppi. Il- farmakokinetiċi ta’ atazanavir juru dispożizzjoni mhux lineari.

Assorbiment

F'pazjenti infettati bl-HIV, (n=33 studji kombinati), wara li ngħataw ħafna dożi ta’ atazanavir 300 mg darba kuljum b’ritonavir 100 mg darba kuljum ma’ l-ikel, il-medja ġeometrika (CV%) għal atazanavir, Cmax ta’ 4,466 (42%) ng/ml, b’ħin għal Cmax ta’ madwar 2.5 sigħat . Il-medja ġeometrika (CV%) għal atazanavir Cmin u AUC kienet 654 (76%) ng/ml u 44,185 (51%) ng•h/ml, rispettivament.

F’pazjenti infettati bl-HIV (n=13), l-għoti ta’ dożi multipli ta’ atazanavir 400 mg (mingħajr ritonavir) darba kuljum mal-ikel wassal għal medja ġeometrika (CV%) għas-Cmax ta’ atazanavir ta’

2,298 (71) ng/ml, b’ħin ta’ madwar sagħtejn għas-Cmax. Il-medja ġeometrika (CV%) għas-Cmin u l- AUC ta’ atazanavir kienu ta’ 120 (109) ng/ml u ta’ 14,874 (91) ng•h/ml, rispettivament.

Effetti ta’ l-ikel

L-għoti fl-istess ħin ta’ atazanavir u ritonavir ma’ l-ikel jottimizza l-bijodisponibbiltà ta’ atazanavir. L- għoti fl-istess ħin ta’ doża waħda ta’ 300 mg ta’ atazanavir u ta’ doża ta’ 100-mg ta’ ritonavir ma’ ikla ħafifa rriżultat f’żieda ta’ 33% fl-AUC u f’żieda ta’ 40% kemm fis-Cmax kif ukoll fil-konċentrazzjoni ta’ 24 siegħa ta’ atazanavir fir-rigward ta’ l-istat ta’ sawm. L-għoti fl-istess ħin ta’ ikla b’ammont kbir ta’ xaħam ma affettwax l-AUC ta’ atazanavir fir-rigward tal-kundizzjonijiet ta’ sawm u s-Cmax kien fi ħdan il-11% tal-valuri ta’ sawm. Il-konċentrazzjoni ta’ 24 siegħa wara ikla b’ħafna xaħam żdiedet b’madwar 33% minħabba assorbiment imdewwem; it-Tmax medjan żdied minn 2.0 għal 5.0 sigħat. L- għoti ta’ atazanavir ma’ ritonavir jew ma’ ikla ħafifa jew ma’ ikla li kien fiha ħafna xaħam, il- koeffiċjent tal-varjazzjoni ta’ AUC u Cmax naqas bejn wieħed u ieħor b’25% meta mqabbel ma’ meta ingħata fi stat ta’ sawm. Biex tiżdied il-bijo-disponibilità u titnaqqas il-varjabilità, atazanavir għandu jittieħed ma’ l-ikel.

Distribuzzjoni

Atazanavir jeħel b’rata ta’ bejn wieħed u ieħor 86% mal-proteini tad-demm uman f’konċentrazzjoni li tvarja minn 100 sa 10,000 ng/ml. Atazanavir jingħaqad kemm mal-glikoproteina alpha-1-acid (AAG) kif ukoll ma’ l-albumina bl-istess ammont (rispettivament 89% u 86% f’1,000 ng/ml). Fi studju ta’ aktar minn doża waħda f’pazjenti nfettati bl-HIV mogħtija dożi ta’ 400 mg, atazanavir darba kuljum ma’ ikla ħafifa għal 12-il ġimgħa, atazanavir instab fil-likwidu ċerebro-spinali u fis-semen.

Bijotrasformazzjoni

Minn studji fil-bniedem u minn studji in vitro fejn intużaw mikrosomi epatiċi umani sar magħruf li atazanavir ġie metabolizzat prinċipalment bl-iżożimu ta’ CYP3A4 għal metaboliti ossiġenati. Il- metaboliti joħorġu fil-bili kemm bħala metaboliti liberi jew bħala metaboliti glukuronidati. Passaġġi metaboliċi oħra huma N-dealkilazzjoni u idrolisi. Ġew ikkaratterizzati żewġ metaboliti minuri ta’ atazanavir fil-plażma. L-ebda metabolit in vitro ma wera attività antivirali.

Eliminazzjoni

Wara doża waħda ta’ 400 mg ta’ 14C-atazanavir, 79% u 13% tat-total tar-radjuattività ġie rkuprat rispettivament fil-purgar u fl-urina. Mill-mediċina mogħtija, madwar 20% u 7% tal-mediċina mhux mibdula ġiet irkuprata rispettivament fil-purgar u fl-urina. Il-medja ta’ mediċina mhux mibdula li ħarġet fl-urina kienet ta’ 7% wara ġimagħtejn li ngħatat doża ta’ 800 mg darba kuljum. F’pazjenti adulti infettati bl-HIV (n=33, studji kombinati), il-half-life medju fi ħdan intervall ta’ dożaġġ għal atazanavir kien ta’ 12-il siegħa wara li l-pazjenti ngħataw doża ta’ 300 mg kuljum ma’ ritonavir 100 mg darba kuljum ma’ ikla ħafifa.

Popolazzjonjiet speċjali

Indeboliment renali

F’nies f’saħħithom, l-eliminazzjoni renali ta’ atazanavir mhux mibdul kienet ta’ madwar 7% tad-doża li ngħatat. M’hemmx tagħrif farmakokinetiku għal atazanavir b’ritonavir f’pazjenti b’insuffiċjenza tal- kliewi. Atazanavir (mingħajr ritonavir) kien studjat f’pazjenti adulti b’indeboliment sever tal-kliewi (n=20), li jinkludu dawk fuq l-emodijalisi, f’dożi multipli ta’ 400 mg darba kuljum. Għalkemm dan l- istudju kellu xi limitazzjonijiet (i.e., konċentrazzjonijiet ta’ mediċina mhux imwaħħla ma kinux studjati), ir-riżultati ssuġġerew li l-parametri farmakokinetiċi ta’ atazanavir tnaqqsu bi 30% sa 50% tal-pazjenti li kienu fuq l-emodijalisi meta mqabbel ma’ pazjenti b’funzjoni normali tal-kliewi. Il- mekkaniżmu ta’ dan it-tnaqqis mhuwiex magħruf. (Ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Indeboliment epatiku

Atazanavir jiġi metabolizzat u eliminat prinċipalment mill-fwied. Atazanavir (mingħajr ritonavir) ġie studjat fuq individwi adulti b’indeboliment epatiku ta’ natura moderata sa severa (14-il individwu b’Child-Pugh tal-Klassi B u żewġ individwi b’Child-Pugh tal-Klassi C) wara doża unika ta’ 400 mg. L-AUC(0-∞) medja kienet 42% aktar f’individwi b’indeboliment tal-funzjoni epatika milli f’individwi b’saħħithom. Il-half-life medja ta’ atazanavir f’individwi b’indeboliment tal-funzjoni epatika kienet ta’ 12.1 sigħat meta mqabbla ma’ 6.4 sigħat f’individwi b’saħħithom. Għad ma ġewx studjati l-effetti ta’ ħsara epatika fuq il-farmakokinetika ta’ atazanavir wara doża ta’ 300 mg ma’ ritonavir. Il- konċentrazzjoni ta’ atazanavir ma’ jew mingħajr ritonavir mistennija tiżdied f’pazjenti li jbatu minn

ħsara moderata jew qawwija fil-funzjoni epatika (ara sezzjonijiet 4.2, 4.3 and 4.4).

Età/sess

Sar studju fuq il-farmakokinetika ta’ atazanavir fuq 59 persuna f’saħħithom, nisa u rġiel (29 żgħażagħ,

30 anzjani). Ma kienx hemm differenzi klinikament importanti fil-farmakokinetika minħabba l-età jew is-sess.

Razza

Skond l-analiżi farmakokinetika fuq popolazzjoni minn kampjuni ta’ provi kliniċi ta’ Fażi II, ma dehrux effetti fuq il-farmakokinetika ta’ atazanavir minħabba r-razza.

Tqala

It-tagħrif farmakokinetiku minn nisa tqal infettati bl-HIV li kienu qegħdin jirċievu kapsuli ta’ atazanavir ma’ ritonavir huwa ppreżentat fit-Tabella 8.

Tabella 8: Farmakokinetika fl-Istat Fiss ta’ Atazanavir ma’ ritonavir f’Nisa Tqal Infettati bl- HIV fi Stat Mhux Sajjem

 

atazanavir 300 mg ma’ ritonavir 100 mg

 

 

 

 

 

Parametru

2 trimestru

3 trimestru

wara t-twelida

Farmakokinetiku

(n=9)

(n=20)

(n=36)

 

 

 

 

Cmax ng/mL

3,729.09

3,291.46

5,649.10

Medja ġeometrika (CV%)

(39)

(48)

(31)

 

 

 

 

AUC ng•h/mL

34,399.1

34,251.5

60,532.7

Medja ġeometrika (CV%)

(37)

(43)

(33)

 

 

 

 

Cmin ng/mLb

663.78

668.48

1,420.64

Medja ġeometrika (CV%)

(36)

(50)

(47)

 

 

 

 

aL-ogħla konċentrazzjonijiet ta’ atazanavir u l-AUCs instabu li kienu madwar 26-40% ogħla matul il-perjodu ta’ wara t-twelid (4-12-il ġimgħa) minn dawk osservati storikament f’pazjenti mhux tqal infettati bl-HIV. Il-konċentrazzjonijiet l-iktar baxxi fil-plażma ta’ atazanavir kienu madwar darbtejn ogħla milli fil-perjodu ta’ wara t-tqegħid fis-suq meta mqabbel ma’ dawk osservati storikament f’pazjenti mhux tqal infettati bl-HIV.

bCmin hija konċentrazzjoni 24 siegħa wara d-doża.

Popolazzjoni pedjatrika

Hemm tendenza lejn tneħħija ogħla fi tfal iżgħar meta mqabbla mal-piż normalizzat tal-ġisem. Bħala riżultat, ġew osservati proporzjonijiet akbar bejn l-ogħla konċentrazzjonijiet u l-konċentrazzjonijiet l- aktar baxxi, madanakollu, id-dożi rakkomandati, il-medja ġeometrika u l-espożizzjonijiet ta’ atazanavir (Cmin, Cmax u AUC) f’pazjenti pedjatriċi huma mistennija li jkunu simili għal dawk osservati fl-adulti.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà qabel l-użu kliniku

Fi studji dwar l-effett tossiku minn dożi ripetuti fi ġrieden, firien u klieb, l-effetti relatati ma’ atazanavir li nstabu kienu l-iktar limitati għall-fwied u kienu jinkludi ġeneralment żidiet minimali għal moderati fil-livelli tas-serum bilirubin u ta’ l-enżimi tal-fwied, vakwolazzjoni u ipertrofija epatoċellulari, u, fil-ġrieden nisa biss, nekrosi epatika ta’ ċellula waħda. Il-preżenza sistematika ta’ atazanavir fil-ġrieden (irġiel), firien, u klieb f’dożi li għandhom x’jaqsmu ma bidliet epatiċi kienet l- istess daqs dik osservata fil-bniedem wara li ngħata doża ta’ 400 mg darba kuljum. Fil-ġrieden nisa, l- espożizzjoni għal atazanavir għal doża li pproduċiet nekrosi ta’ ċellula waħda kienet 12-il-darba iktar milli meta l-bniedem jingħata doża ta’ 400 mg darba kuljum. Fil-firien, iżda mhux fil-ġrieden jew fil- klieb, iż-żidiet fil-livelli tas-serum kolesterol u tal-glucose kienu minn minimi għal moderati.

Waqt studji in vitro, materjal kardijaku uman ikklonjat tal-potassju (hERG), kien impedut bi 15% f’konċentrazzjoni (30 μM) ta’ atazanavir li tikkorrispondi għal 30 darba l-konċentrazzjoni ta’ droga libera Cmax fin-nies. Konċentrazzjnijiet simili ta’ atazanavir żiedu bi 13% iż-żmien li fih tista’ ssir azzjoni (APD90) fi studju ta’ fibri tal-fenek Purkinje. Bidliet elettrokardjografiċi (sinus bradycardia, titwil ta’ l-intervall PR, titwil ta’ l-intervall QT u titwil tal-kumpless QRS) kienu osservati biss fi studju inizjali tat-tossiċità orali ta’ ġimagħtejn, li sar fil-klieb. Studji susseggwenti ta’ tossiċità orali fil-klieb li damu 9 xhur ma wrew ebda bidla elettrokardjografika relatata mad-drogi. Ir-relevanza klinika ta’ dan it-tagħrif mhux kliniku mhijiex magħrufa. Mhux eskluż il-potenzjal ta’ l-effetti kardijaċi ta’ dan il-prodott fil-bniedem (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8). F’każi ta’ doża eċċessiva, it-titwil ta’ l-intervall PR għandu jiġi ikkonsidrat (ara sezzjoni 4.9).

Fi studji fuq il-fertilità u l-iżvilupp kmieni embrijoniku fil-firien, atazanavir biddel iċ-ċiklu ta’ l- oestrus bla ma kellu effett fuq it-tgħammir u fuq il-fertilità. Ma ġewx osservati effetti teratoġeniċi fil- firien jew fil-fniek f’dożi tossiċi materni. Fil-fniek tqal ġew osservati leżjonijiet imdaqqsin fl-istonku u fl-intestini tal-fenka mejta jew moribonda b’dożi materni darbtejn u 4 darbiet l-ogħla doża amministrata waqt l-istudju dwar l-iżvilupp definittiv ta’ l-embriju. Fil-valutazzjoni ta’ l-iżvilupp, qabel u wara t-twelid, fil-firien, atazanavir ġab tnaqqis temporanju fil- piż korporali tal-frieħ, b’doża tossika materna. Il-preżenza sistematika ta’ atazanavir f’dożi li wasslu għal tossiċità materna, kienet millinqas daqs jew xi ftit iktar minn dik osservata fil-bniedem meta mogħtija doża ta’ 400 mg darba kuljum.

Atazanavir ħareġ negattiv f’analiżi ta’ mutazzjoni-riversa ta’ Ames iżda kkaġuna aberazzjonijiet kromosomali in vitro fl-assenza u fil-preżenza t’attivazzjoni metabolika. Fi studji in vivo f’firien, atazanavir ma kkaġunax mikronuklei fl-għadam tal-mudullun, ħsara tad-DNA fid-duwodenu (analiżi kometa), jew fejqan mhux mistenni ta’ DNA fil-fwied għall-konċentrazzjonijiet tal-plażma u tat- tessuti li jeċċedu dawk li kienu klastoġeniċi in vitro.

Minn studji fit-tul tal-karċinoġenità ta’ atazanavir fil-ġrieden u fil-firien, kien hemm numru akbar ta’ adenomi epatiċi beninni fil-ġrieden nisa biss. L-inċidenza ikbar ta’ adenomi epatiċi beninni fil-ġrieden nisa kienet x’aktarx sekondarja għat-tibdil ċitotossiku fil-fwied li dehru b’nekrosi f’ċellula waħda u huma kkonsidrati li ma għandhom l-ebda relevanza fil-bniedem f’dożi terapewtiċi intenzjonati. Ma kienx hemm evidenza tumoriġenika fil-ġrieden u fil-firien irġiel.

Minn studju in vitro fuq l-irritazzjoni ta’ l-għajnejn sar magħruf li atazanavir żied l-opaċità fl-għajnejn tal-barrin, u dan jindika li atazanavir jista’ jkun irritanti fl-għajnejn meta jiġi f’kuntatt dirett ma’ l- għajnejn.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Il-kontenut tal-kapsula

Lactose monohydrate

Crospovidone

Magnesium stearate

Għatu tal-qoxra tal-kapsula ta’ 150 mg

Iron oxide red (E172) Titanium dioxide (E171) Patent blue V (E131)

Ġelatina

Korp tal-qoxra tal-kapsula ta’ 150 mg

Titanium dioxide (E171) Patent blue V (E131)

Ġelatina

Għatu tal-qoxra tal-kapsula ta’ 200 mg

Titanium dioxide (E171) Indigo Carmine (E132)

Ġelatina

Korp tal-qoxra tal-kapsula ta’ 200 mg

Iron oxide yellow (E172) Titanium dioxide (E171) Patent blue V (E131)

Ġelatina

Għatu tal-qoxra tal-kapsula ta’ 300 mg

Iron oxide yellow (E172)

Iron oxide red (E172) Titanium dioxide (E171)

Ġelatina

Korp tal-qoxra tal-kapsula ta’ 300 mg

Iron oxide red (E172) Titanium dioxide (E171) Patent blue V (E131)

Ġelatina

Linka tal-istampar

Shellac

Propylene glycol

Soluzzjoni ta’ ammonia, konċentrata

Iron oxide black (E172)

Potassium hydroxide

6.2Inkompatibbilitajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

18-il xahar

Għall-fliexken: Uża fi żmien 90 jum wara li tiftħu għall-ewwel darba

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen f’temperatura taħt 25°C. Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdita’.

6.5In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

150 mg

OPA/Aluminju/PVC - Folji tal-aluminju li jkun fihom 60, 60 x 1 (doża waħda) kapsula.

Flixkun tal-HDPE b’għatu bil-kamin tal-polypropylene li jkun fih 60 kapsula.

200 mg

OPA/Aluminju/PVC - Folji tal-aluminju li jkun fihom 60, 60 x 1 (doża waħda) kapsula.

Flixkun tal-HDPE b’għatu bil-kamin tal-polypropylene li jkun fih 60 kapsula.

300 mg

OPA/Aluminju/PVC - Folji tal-aluminju li jkun fihom 30, 30 x 1 (doża waħda) kapsula.

Flixkun tal-HDPE b’għatu bil-kamin tal-polypropylene li jkun fih 30, 90 kapsula.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali

7.ID-DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Mylan S.A.S.

117 Allee des Parcs Saint-Priest

69800 Franza

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/16/1091/001

EU/1/16/1091/002

EU/1/16/1091/003

EU/1/16/1091/004

EU/1/16/1091/005

EU/1/16/1091/006

EU/1/16/1091/007

EU/1/16/1091/008

EU/1/16/1091/009

EU/1/16/1091/010

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data ta’ l-ewwel awtorizzazzjoni: 22 awissu, 2016

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati