Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Avaglim (rosiglitazone / glimepiride) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - A10BD04

Updated on site: 05-Oct-2017

Isem tal-MediċinaAvaglim
Kodiċi ATCA10BD04
Sustanzarosiglitazone / glimepiride
ManifatturSmithKline Beecham Ltd
Sustanza mhux attiva
- fih lattosju (bejn wieħed u ieħor 104 mg)
Għal-lista kompleta ta’ sustanzi mhux attivi, ara sezzjoni 6.1.

1. ISEM

TAL-PRODOTT MEDIĊINALI

AVAGLIM 4mg/4mg pilloli miksijin b’rita

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola fiha rosiglitazone maleate li jikkorrispondi għal 4mg rosiglitazone u 4 mg glimepiride

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita

Pillola roża, triangolari u magħmula fit-tond li għandha minqux “gsk” fuq naħa waħda u “4/4” fuq in-

naħa l-oħra.

adux

awtorizzat

 

 

4.

TAGĦRIF KLINIKU

 

ħ

 

4.1

Indikazzjonijiet terapewtiċi

 

AVAGLIM hu indikat biss fit-trattament ta’ pazjenti bid-dijabete mellitus tip 2 li ma jistgħux jiksbu

kontroll gliċemiku biżżejjed bl-aħjar dożaġġ ta’ monoterapija b’sulphonylurea, u li għalihom il-

metformin mhux adattat minħabba kontraindikazzjoni jew nuqqas ta’ tolleranza.

 

m’g

 

li

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

ipogliċemija (ara sezzjoni 4.4).

inali

Terapija b’AVAGLIM għandha tkun individwalizzata għal kull pazjent. Qabel ma tinbeda t-terapija

b’AVAGLIM għandha ssir evalwazzjoniċ klinika xierqa biex ikun stabbilit ir-riskju ta’ żvilupp ta’

Dwar pazjenti mhuxmedikontrollati adegwatament b’monoterapija ta’ glimepride (tipikament 4 mg).

AVAGLIM għandu jittieħed darba kuljum ftit qabel jew waqt l-ikel (normalment l-ewwel ikla sħiħa tal-ġurnata). Jekk tinqabeż xi doża m’għandhiex tiżdied id-doża li jkun imiss.

Prodottklinikament xieraq, tista’ tiġi kkunsidrata bidla diretta minn terapija bi glimepiride għal dik b’AVAGLIM. Id-doża tal-bidu hi 4 mg/kuljum rosiglitazone u 4 mg/kuljum glimepiride (mogħtijin

Għandu jiġi kkunsidrat l-għoti fl-istess ħin meta pazjent tinbdielu t-terapija b’AVAGLIM. Meta

bħala pillola AVAGLIM waħda ta’ 4 mg/4 mg).

Pazjenti li ma jistgħux jiksbu kontroll gliċemiku b’doża mill-anqas ta’ nofs il-massimu ta’ monoterapija oħra b’sulphonylurea (ħlief chlorpropamide, ara sezzjoni 4.4). Rosiglitazone 4 mg għandu jingħata flimkien mad-doża ta’ sulphonylurea li tkun ġa qed tittieħed. Darba li kontroll gliċemiku jkun stabbli b’dawn id-dożi, AVAGLIM jista’ jinbeda b’doża inizjali ta’ 4 mg rosiglitazone/4 mg glimepiride darba kuljum.

AVAGLIM jista’ jintuża minflok sulphonylurea u rosiglitazone flimkien f’terapija stabbilita orali doppja basta li l-pazjent ikun kiseb għall-inqas id-doża ta’ nofs massimu tas- sulphonylurea.

Id-doża tal-komponent tar- rosiglitazone tista’ tiżdied wara 8 ġimgħat jekk ikun meħtieġ. Id-doża massima rakkomandata għal kuljum hi 8 mg rosiglitazone/4 mg glimepiride (mogħtija bħala pillola

waħda AVAGLIM 8 mg/4mg, darba kuljum.). Żjieda fil-komponent ta’ rosiglitazone għal 8 mg/4 mg trid tiġi kkunsidrata b’attenzjoni wara evalwazzjoni klinika xierqa li tistabbilixxi r-riskju li pazjent jista’ jiżviluppa effetti mhux mixtieqa relatati ma’ retenzjoni ta’ fluwidi (ara sezzjoni 4.4 u 4.8).

Jekk jitfaċċaw sintomi ipogliċemiċi, il-pazjent għandu jerġa’ lura għal terapija konkomitanti u jaġġusta kif jixraq id-doża ta’ glimepiride.

Anzjani

Minħabba l-possibilta` ta’ tnaqqis fil-funzjonament tal-kliewi fil-bidu u fil-kontinwazjoni ta’ terapija b’AVAGLIM f’pazjenti anzjani għandhom jibqgħu taħt sorveljanza medika b’attenzjoni kbira minħabba żjieda fis-suxxettibilta` għal ipogliċemija (ara sezzjoni 4.4).

Pazjenti b’indeboliment tal-kliewi

Indeboliment ħafif jew moderat tal-kliewi (tneħħija ta’ kreatinina ta’ 30 sa 80 ml/min):

- Pazjenti li jaqilbu għal terapiji b’AVAGLIM minn dawk b’terapiji b’sulphonylurea għajr

glimepiride jista’ jiżdidilhom ir-riskju ta’ ipogliċemija (ara sezzjoni 4.4). Hu rakkomandat monitoraġġ kif jixraq.

AVAGLIM mhux indikat f’pazjenti b’indeboliment serju tal-kliewi (tneħħija ta’ kreatinina inqas minn 30 ml/min, ara sezzjoni 4.3).

Pazjenti b’indeboliment tal-fwied

awtorizzat

AVAGLIM mhux indikat għal pazjenti b’indeboliment tal-fwied (ara sezzjoni 4.3).

Tfal u adolexxenti

AVAGLIM mhux rakkomandat għal użu fi tfal ta’ taħt it-18-il sena għax m’hawnx tagħrif biżżejjed

dwar is-sigurta` u l-effikaċja tiegħu.

 

adux

 

ħ

4.3 Kontra-indikazzjonijiet

 

 

L-użu ta’ AVAGLIM hu kontra-indikat għal pazjenti bi:

 

 

m’g

 

 

li

 

-sensittivita` eċċessiva għal rosiglitazone, glimepiride, sulphonylureas jew sulphonamides oħra jew għal kull sustanza mhux attiva ta’ dawn

-insuffiċjenza tal-qalb jew storja ta’ insuffiċjenza tal-qalb (NYHA klassi I sa IV)

-Sindromu Koronarju Akutċ(anġina instabbli, NSTEMI u STEMI) (ara sezzjoni 4.4)

-indeboliment tal-fwied

-indeboliment serju tal-kliewi i.e. tneħħija ta’ kreatinina ta’ inqas minn 30 ml/min (inkluża dijalisi tal-kliewi)

-dijabete li tiddependi fuq l-insulina

-ketoaċidosi dijabetika jew koma dijabetika.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użuinali

ProdottAVAGLIM mhux indikat għal użu f’kombinazzjoni ma’ metformin u għalhekk m’għandux jintuża f’terapija orali trippla ta’ dijabete.

Id-dikjarazzjonijiet li ġejjin jirreferixxu għal AVAGLIM jew għaż-żewġ sustanzi individwali u attivi (rosiglitazone u glimepiride)

Ipogliċemija

Pazjenti li jkunu jieħdu AVAGLIM jistgħu ikunu f’riskju ta’ ipogliċemija relatata mad-dożi (ara sezzjoni 4.8). Hu rakkomandat li pazjenti stabbiliti fuq terapija ta’ rosiglitazone u chlorpropamide flimkien m’għandhomx jaqilbu għal AVAGLIM għax chlorpropamide għandu half-life fit-tul li tista’ żżid ir-riskju ta’ ipogliċemija. Jekk jeżistu fatturi ta’ riskju għal ipogliċemija (inklużi insuffiċjenza tal-kliewi, piż baxx tal-ġisem, nuqqas ta’ nutriment, teħid fl-istess ħin ta’ prodotti mediċinali oħra (ara sezzjoni 4.5) jew jekk jinbidel l-istil tal-ħajja tal-pazjent) jista’ jkun hemm bżonn li wieħed jerga’ jdur

għal terapija konkomitanti b’doża ta’ glimepiride li tiżdied jew titnaqqas ftit ftit. Wieħed jista’ jdur għall-insulina f’sitwazzjonijiet ta’ tensjoni (e.g trawma, operazzjoni, infezzjonijiet).

Retenzjoni ta’ fluwidu u insuffiċjenza tal-qalb

Thiazolidinediones jistgħu jikkawżaw retenzjoni ta’ fluwidu li tista’ tħarrax jew tipprovoka sinjali jew sintomi ta’ insuffiċjenza tal-qalb konġestiva. Rosiglitazone jista’ jikkawża retenzjoni ta’ fluwidu marbuta mad-doża. Il-kontribuzzjoni possibbli tar-retenzjoni ta’ fluwidu għal żjieda fil-piż għandha tiġi valutata individwalment billi żjieda ta’ malajr u eċċessiva ta’ piż ġiet rappurtata rari ħafna bħala sinjal ta’ retenzjoni ta’ fluwidu. Il-pazjenti kollha, speċjalment dawk li jieħdu wkoll kura b’insulina, dawk f’riskju ta’ waqfien tal-qalb u dawk b’riżerva kardijaka mnaqqsa, għandhom jiġu monitorjati

għal xi sinjali jew sintomi ta’ effetti mhux mixtieqa li għandhom x’jaqsmu ma retenzjoni ta’ fluwidu, awtorizzat

inklużi żjieda fil-piż u waqfien tal-qalb. Rosiglitazone għandu jitwaqqaf fil-każ ta’ xi deterjorament fl-istatus kardijaku.

Insuffiċjenza tal-qalb ġiet ukoll rappurtata aktar spiss f’pazjenti bi storja ta’ insuffiċjenza tal-qalb; edema u insuffiċjenza tal-qalb kienet irrapurtata aktar spiss f’pazjenti anzjani u f’pazjenti b’insuffiċjenza ħafifa jew moderata tal-kliewi. Għandu ikun hemm kawtela f’pazjenti ta’ aktar minn 75 sena minħabba nuqqas ta’ esperjenza f’dan il-grupp ta’ pazjenti. Billi NSAIDs u rosiglitazone huma assoċjati ma’ retenzjoni ta’ fluwidu, it-teħid flimkien ta’ dawn jista’ jżid ir-riskju ta’ edema.

Kombinazzjoni ma’ insulina

adux

 

Kienet osservata inċidenza akbar ta’ insuffiċjenza tal-qalb fi studji kliniċi meta rosiglitazone jintuża flimkien ma’ insulina. Kemm l-insulina kif ukoll rosiglitazone huma assoċjati ma’ ritenzjoni ta’

fluwidu, l-għoti flimkien jista’ jżid ir-riskju ta’ edema u jista’ jżid ir-riskju ta’ mard iskemiku tal-qalb.

 

ħ

L-insulina għandha tiżdied biss f’kura stabbilita b’rosiglitazone f’każijiet speċjali u taħt osservazzjoni

mill-viċin.

m’g

Iskemja Mijokardijaka

 

Analiżi retrospettiva ta’ dejta minn 42 studju kliniku fuq perijodu qasir miġbura f’daqqa tindika li kura b’rosiglitazone tista’ tkun assoċjata ma’ riskjuliakbar ta’ avvenimenti mijokardijaċi iskemiċi.

Madankollu, globalment id-dejta disponibbli dwar ir-riskju ta’ iskemija kardijaka mhux konklussiva

(ara sezzjoni 4.8). Hemm informazzjoni limitata minn studji kliniċi f’pazjenti b’mard iskemiku tal-

qalb u/jew mard ta’ l-arterji ta’ l-idejn u s-saqajn. Għalhekk, bħala prekawzjoni, l-użu ta' rosiglitazone

m’huwiex rakkomandat f’dawn il-pazjenti, l-aktar dawk b’sintomi ta’ iskemja mijokardijaka.

 

ċ

 

medi

Sindromu Koronarju Akut (ACS)inali

Pazjenti li esperjenzaw ACS ma ġewx studjati fi studji kliniċi kkontrollati b’rosiglitazone. Minħabba

l-potenzjal ta’ żvilupp ta’ falliment tal-qalb f’dawn il-pazjenti, rosiglitazone m’għandux jinbeda

f’pazjenti li kellhom event koronarju akut u għandu jitwaqqaf fil-fażi akuta (ara sezzjoni 4.3).

Prodott

 

Monitoraġġ tal-funzjoni tal-fwied

Kien hemm rapporti rari ta’ funzjonament epatoċellulari ħażin wara l-esperjenza tat-tqegħid fis-suq ta’ rosiglitazone (ara sezzjoni 4.8). Teżisti esperjenza limitata ta’ rosiglitazone f’pazjenti b’livell għoli ta’ enzimi fil-fwied (ALT >2.5X limitu ta’ fuq tan-normal). Għalhekk, enzimi fil-fwied għandhom jiġu ċċekkjati qabel tinbeda terapija b’AVAGLIM fil-pazjenti kollha u perjodikament wara, dejjem skond ġudizzju kliniku. Terapija b’AVAGLIM m’għandhiex tinbeda f’pazjenti b’livelli baseline ta’ enzimi tal-fwied miżjuda. Jekk il-livelli ta’ ALT jiżdiedu għal >3X il-limitu għoli tan-normal waqt terapija b’rosiglitazone , il-livelli ta’ enzimi tal-fwied għandhom jerġgħu jiġu eżaminati mill-ġdid kemm jista’ jkun malajr. Jekk il-livelli ALT jibqgħu >3X il-limitu ta’ fuq tan-normal, it-terapija għandha titwaqqaf. Jekk xi pazjent jiżviluppa sintomi li jindikaw funzjonament ħażin tal-fwied, li jinkludu dardir bla raġuni għalih, remettar, uġigħ addominali, għeja, anoreksja u/jew awrina skura, għandhom jiġu ċċekkjati l-enzimi tal-fwied. Id-deċiżjoni dwar jekk il-pazjent għandux jitħalla fuq terapija b’AVAGLIM għandha ssir fuq ġudizzju kliniku sakemm isiru l-valutazzjonijiet tal-laboratorju. Jekk jidhru sinjali ta’ suffejra, it-terapija bil-mediċini għandha titwaqqaf.

Mard ta’ l-għajnejn

Kien hemm rapporti ta’ wara t-tqegħid fis-suq ta’ bidu ta’ edema makulari tad-dijabete b’tnaqqis fl- akutezza fil-vista jew li din tmur għall-agħar wara li jittieħdu t- thiazolidinediones, incluż ir- rosiglitazone. Ħafna minn dawn il-pażjenti rrappurtaw edema periferali fl-istess ħin . Mhux ċar jekk hemmx assoċjazzjoni diretta bejn ir-rosiglitazone u l-edema makulari imma min jippreskrivi dan il- prodott għandu jkun avżat bil-possibilta’ ta’ edema makulari jekk pażjent jirrappurta disturbi fl- akutezza tal-vista u għandu jikkunsidra jibgħat lil-pazjent għall-parir xieraq ta’ speċjalista ta’ l- għajnejn.

Pazjenti b’indeboliment tal-kliewi

Pazjenti b’indeboliment ħafif jew moderat tal-kliewi (tneħħija ta’ kreatinina 30 sa 80 ml/min) jistgħu awtorizzat

ikunu f’riskju ogħla ta’ ipogliċemija (ara sezzjonijiet 4.2, 4.3, u 4.4). Hu rakkomandat monitoraġġ xieraq.

Nisa anovulatorji qabel il-menopawsa

Nisa ta’ qabel il-menopawsa ħadu rosiglitazone waqt studji kliniċi. Għalkemm deher żbilanċ ormonali fi studji pre-kliniċi (ara sezzjoni 5.3), ebda effetti sinifikanti mhux mixtieqa assoċjati ma’ mard menstruwali ma ġew osservati. B’riżultat ta’ titjib ta’ sensittivita` mill-insulina, tista’ terġa tibda l- ovulazzjoni f’pazjenti li huma anovulatorji minħabba reżistenza għall-insulina. Il-pazjenti għandhom ikunu jafu bir-riskju li joħorġu tqal (ara sezzjoni 4.6).

Żjieda fil-piż

adux

 

Fi provi kliniċi b’rosiglitazone kien hemm sinjali ta’ żjieda fil-piż li għandha x’taqsam mad-dożi, li

kien akbar meta intuża flimkien ma’ insulina. Għalhekk il-piż għandu jkun osservat mill-qrib, billi dan

 

ħ

jista’ jkun minħabba ritenzjoni ta’ fluwidu, li jista’ jkun assoċjat ma’ insuffiċjenza tal-qalb.

Monitoraġġ ematoloġiku

m’g

 

Trattament b’rosiglitazone hu assoċjat ma’ tnaqqis ta’ livelli ta’ emoglobina relatat mad-dożi.

F’pazjenti b’livelli baxxi ta’ emoglobina qabel tinbeda t-terapija, ikun hemm riskju ogħla ta’ anemija

waqt it-trattament b’AVAGLIM.

li

 

Trattament b’sustanzi sulphonylurea,ċinalif’pazjenti li għandhom nuqqas ta’ G6PD jista’ jwassal għal anemija emolitika.mediPeress li glimepiride tagħmel parti mil-klassi kimika ta’ mediċini sulphonylurea,

Monitoraġġ ematoloġiku perjodikament (speċjalment leucocytes u thrombocytes) hu meħtieġ waqt it- trattament b’AVAGLIM.

għandha tintuża kawtela f’pazjenti b’nuqqas ta’ G6PD u alternattiva li mhijiex sulphonylurea għandha tiġi kkunsidrata.

Mard ta’ l-għadam

ProdottStudji fit-tul juru inċidenza akbar ta’ ksur fl-għadam fil-pazjenti, speċjalment pazjenti nisa, li jkunu qed jieħdu rosiglitazone (ara sezzjoni 4.8). Il-maġġoranza tal-ksur seħħet fid-dirgħajn u fil-parti

distali tar-riġlejn. Fin-nisa din iż-żjieda fl-inċidenza ġiet innotata wara l-ewwel sena tat-trattament u ppersistiet waqt kura fit-tul. Ir-riskju ta’ ksur għandu jiġi kkunsidrat fil-kura ta’ pazjenti, speċjalment pazjenti nisa, li jkunu jieħdu rosiglitazone.

Teħid flimkien ma prodotti mediċinali oħra

Rosiglitazone għandu jintuża b’attenzjoni waqt li jkun jittieħed flimkien ma’ impedituri CYP2C8 (e.g. gemfibrozil) jew inducers (e.g. rifampicin). Glimepiride għandu jintuża b’attenzjoni waqt li jkun jittieħed flimkien ma’ impedituri CYP2C9(e.g. fluconazole) jew inducers (ara sezzjoni 4.5). Kontroll gliċemiku għandu jiġi monitorjat b’attenzjoni. L-aġġustament tad-doża ta’ AVAGLIM skond il- posoloġija rakkomandata jew tibdil fit-trattament dijabetiku għandu jiġi kkunsidrat.

Intolleranza ta’ lattosju

Il-pilloli AVAGLIM fihom il-lattosju u għalhekk m’għandhomx jingħataw lil pazjenti bi problemi rari u ereditarji ta’ intolleranza galattosja, ta’ defiċjenza Lapp lactase jew ta’ assorbiment ħażin ta’ glukosju-galattosju.

4.5 Prodotti mediċinali oħra li ma jaqblux ma’ dan

il-prodott u affarjiet oħra li jistgħu jibdlu l-effett farmaċewtiku tal-prodott

Ma saru l-ebda studji formali dwar interazzjoni fuq AVAGLIM. Madankollu, l-użu konkomitanti tas- sustanzi attivi fuq pazjenti fi studji kliniċi u fl-użu kliniku wiesgħa ma rriżulta f’ebda interazzjonijiet

mhux mistennija. Dawn il-konklużjonijiet li ġejjin jirriflettu t-tagħrif disponibbli dwar is-sustanzi

attivi individwali (rosiglitazone u glimepiride).

awtorizzat

 

Rosiglitazone

Studji in vitro juru li rosiglitazone jimmetabolizza prinċipalment b’CYP2C8, waqt li CYP2C9 iservi biss ta’ passaġġ żgħir.

Interazzjonijiet sinifikanti kliniċi ma’ substrati jew impedituri ta’ CYP2C9 mhumiex mistennija.

L-għoti flimkien ta’ rosiglitazone ma’ gemfibrozil (impeditur ta’ CYP2C8) irriżulta f’żjieda doppja ta’ konċentrazzjonijiet fil-plażma b’rosiglitazone. Billi jeżisti l-potenzjaladuxta’ żjieda ta’ riskju ta’ reazzjonijiet avversi li għandhom x’jaqsmu mad-dożi, jista’ jkun meħtieġ tnaqqis fid-doża ta’ rosiglitazone. Monitoraġġ b’attenzjoni ta’ kontroll gliċemiku għandu jiġi kkunsidrat (ara sezzjoni 4.4).

L-għoti flimkien ta’ rosiglitazone ma’ rifampiċin (inducerħta’ CYP2C8) irriżulta fi tnaqqis ta’ 66% fil-konċentrazzjonijiet tal-plażma b’rosiglitazone. m’gMa jistax jiġi eskluż li inducers oħra (e.g.

phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, St John’s wort) jistgħu wkoll ikollhom effett fuq l- esponiment għal rosiglitazone. Jista’ jkun li d-doża ta’ rosiglitazone għandha tiżdied. Għandu jiġi kkunsidrat il-monitoraġġ b’attenzjoni tal-kontrollligliċemiku (ara sezzjoni 4.4).

It-teħid flimkien ta’ rosiglitazone ma’ l-aġenti anti-dijabetiċi mill-ħalq metformin, glimepiride, glibenclamide u acarbose ma rriżultaw f’ebda interazzjoni farmakokinetika rilevanti klinika.

ċ

 

Ma ġew osservati ebda interazzjonijiet kliniċi rilevanti ma’ digoxin, is-substrat CYP2C9 warfarin, is-

medi

 

substrati CYP3A4 nifedipine, ethinylestradiolinali

jew norethindrone wara li ttieħdu flimkien ma’

rosiglitazone.

Jekk glimepiride jittieħed fl-istess ħin ma’ ċerti mediċini oħra, jistgħu jirriżultaw żjidiet u tnaqqis mhux mixtieqa fl-azzjoni ipogliċemika ta’ glimepiride. Għaldaqstant, m’għandhomx jittieħdu mediċini

Prodottoħra mingħajr ma jkun jaf bihom it-tabib (jew bir-riċetta).

Glimepiride jimmetabolizza bis-cytochrome P450 2C9 (CYP2C9). Hu magħruf li l-metaboliżmu tiegħu hu influwenzat mit-teħid konkomitanti ta’ inducers (e.g. rifampicin) jew impedituri (e.g. fluconazole) ta’ CYP2C9.

Riżultati minn studju dwar interazzjoni in vivo li dehru fl-istampa juru li glimepiride AUC jiżdied kważi għal darbtejn bil-fluconazole, wieħed mill-aktar impedituri potenti ta’ CYP2C9.

Fuq il-bażi ta’ esperjenza bi glimepiride u b’sulphonylureas oħra l-interazzjonijiet li ġejjin għandhom jissemmew.

Il-potenzjament ta’ effett ta’ tnaqqis fil-glukosju fid-demm u għalhekk, kultant ipogliċemija, jistgħu iseħħu meta tittieħed xi waħda mill-mediċini li ġejjin, per eżempju:

phenylbutazone, azapropazon u oxyfenbutazone, insulina u prodotti orali anti-dijabetiċi, metformin,
salicylates u aċidu p-amino-saliċiliku, sterojdi anaboliċi u ormoni tas-sess maskil, chloramphenicol,
antikoagulanti coumarin, fenfluramine,

sulphinpyrazone,

xi sulphonamides li jaħdmu fit-tul, tetracyclines,

impedituri MAO, antibijotiċi quinolone, probenecid, miconazol,

pentoxifylline ( parenteral ta’ doża

 

qawwija),

fibrates,

tritoqualine,

impedituri ta’ l-ACE,

fluconazole.

fluoxetine,

 

allopurinol,

 

sympatholytics,

 

cyclo-, tro-and iphosphamides,

 

Indeboliment ta’ l-effett ta’ tnaqqis ta’ glukosju fid-demm u, għalhekk, livelli għolja ta’ glukosju fid- demm jistgħu iseħħu meta tittieħed xi waħda mill-mediċini li ġejjin, per eżempju:

oestrogens u progestagens,

 

 

 

 

awtorizzat

saluretics, thiazide diuretics,

 

 

 

 

aġenti li jistimulaw it-tirojde, glucocorticoids,

 

 

 

 

 

derivattivi tal-phenothiazine, chlorpromazine,

 

 

 

adrenaline u sympathicomimetics,

 

 

 

 

aċidu nikotiniku(dożi għolja) u derivattivi ta’ l-aċidu nikotiniku,

 

lassattivi (użu fit-tul),

 

 

 

adux

 

phenytoin, diazoxide,

 

 

ħ

 

glucagon, barbiturates u rifampicin,

 

m’g

 

 

acetozolamide.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Antagonisti H2, betablockers, clonidine u reserpine jistgħu jwasslu għal potenzjament jew

 

 

 

li

 

 

 

indeboliment ta’ l-effett ta’ tnaqqis ta’ glukosju fid-demm.

 

 

 

 

inali

 

 

 

Taħt l-influwenza ta’ mediċini simpatolitiċi bħal betablockers, clonidine, guanethidine u reserpine, is-

 

ċ

 

 

 

 

sinjali ta’ kontra-regolament adrenerġiku għal ipogliċemija jistgħu jonqsu jew ma jkunux hemm.

 

medi

 

 

 

 

 

It-teħid ta’ alkoħol jista’ jsaħħaħ jew idgħajjef l-azjoni ipogliċemika ta’ glimepiride b’mod mhux

mistenni.

 

 

 

 

 

 

Glimepiride jista’ jsaħħaħ jew idgħajjef l-effettii tad-derivattivi ta’ coumarin.

Prodott

 

 

 

 

 

 

4.6 Tqala u Treddigħ

 

 

 

 

 

Dwar AVAGLIM m’hawnx disponibbli tagħrif prekliniku jew kliniku dwar it-tqala exposed jew il- ħalib tas-sider.

Ġie rappurtat li rosiglitazone għadda mill-plaċenta umana u li kien hemm traċċi tiegħu fit-tessuti tal- fetu. Ma hemm ebda tagħrif adegwat dwar l-użu tas-sustanzi attivi (rosiglitazone u glimepiride) f’nisa fit-tqala. Studji f’annimali wrew tossiċita` riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). M’hawnx tagħrif dwar ir- riskju potenzjali għall-bniedem.

Għalhekk, AVAGLIM m’għandux jintuża waqt it-tqala u l-użu ta’ insulina hu rakkomandat. Jekk persuna tixtieq toħroġ tqila jew titqal, it-trattament b’AVAGLIM għandu jitwaqqaf.

Kemm rosiglitazone u kemm glimepiride instabu fil-ħalib ta’ annimali waqt esperimentazzjoni. Mhux magħruf jekk it-treddigħ iwassalx lit-tarbija għal esponiment għal prodott mediċinali. Għalhekk, AVAGLIM m’għandux jintuża meta mara tkun tredda’.

4.7 Effetti fuq

il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti fuq il-ħila tas-sewqan jew tħaddim ta’ magni. Madankollu, il-potenzjal għal ipogliċemija għandu jitqies meta tkun qed tiġi kkunsidrata l-ħila ta’ pazjent biex iwettaq xogħolijiet li jeħtieġu ġudizzju u kapaċitajiet għal tħaddim ta’ magni jew xogħolijiet oħra bħal dawn (e.g. sewqan)

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Reazzjonijiet mhux mixtieqa għal kull komponent ta’AVAGLIM huma ppreżentati hawn taħt.

Rosiglitazone

awtorizzat

Reazzjoni mhux mixtieqa għad-doża fissa kombinata hija ppreżentata biss jekk din ma’ tfaċċatx f’wieħed mill-komponenti ta’ AVAGLIM jew jekk intweriet b’frekwenza ogħla minn dik indikata f- komponent minnhom.

AVAGLIM

Tagħrif minn studji double-blind jikkonferma li l-profil ta’ sigurta` ta’ rosiglitazone u glimepiride flimkien hu l-istess bħall-profil tar-reazzjoni avversa kombinata għaż-żewġ sustanzi attivi. Tagħrif limitat dwar AVAGLIM hu wkoll konsistenti ma’ dan il-profil ta’ reazzjoni avversa kombinata.

Tagħrif minn provi kliniċiadux

Reazzjonijiet mhux mixtieqa għal kull terapija huma elenkati hawn taħt skond is-sistema tal-ġisem, klassi ta’ organi u frekwenza assoluta. Għar-reazzjonijiet ħmhux mixtieqa relatati mad-doża l- kategorija ta’ frekwenza tirrifletti l-ogħla doża tar-m’grosiglitazone. Il-kategoriji ta’ frekwenza ma jirriflettux fatturi oħra incluż it-tul ta’ żmien varjabbli ta’ l-istudju, kundizzjonijiet li kienu hemm qabel u karatteristiċi ta’ linja bażi tal-pazjent. Il-kategoriji ta’ frekwenza ta’ reazzjonijiet mhux mixtieqa assenjati fuq bażi ta’ esperjenza minn provi kliniċi mhux neċessarjament jirriflettu l- frekwenza ta’ effetti mhux mixtieqa li jseħħulifil-prattika klinika. Il-frekwenzi huma definiti bħala: komuni ħafna ≥1/10; komuni ≥1/100, <1/10; u mhux komuni ≥1/1000, <1/100.

Tabella 1 telenka reazzjonijiet mhux mixtieqa identifikati minn analiżi ta’ provi kliniċi li nvolvew

aktar minn 5,000 pazjent li kienu fuq trattament b’rosiglitazone. F’kull sistema ta’ klassi ta’ organu,

 

ċ

effetti mhux mixtieqa għal monoterapija b’rosiglitazone huma ppreżentati fit-tabella f’ordni ta’ tnaqqis

 

medi

fil-frekwenza. F’kull grupp ta’ frekwenza,inalieffetti mhux mixtieqa jidhru f’ordni ta’ tnaqqis fis-serjeta`

tal-każ.

 

Prodott

 

Tabella 1. Frekwenza ta’ reazzjonijiet mhux mixtieqa identifikati mit-tagħrif minn provi kliniċi b’rosiglitazone.

 

Reazzjoni avvers

 

Frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi skond it-terapija

 

 

 

Monoterapija bir-

 

 

Rosiglitazone ma’

 

 

 

Rosiglitazone

 

 

 

sulphonylurea

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mard tad-demm u tas-sistema limfatika

 

 

 

 

 

 

 

anemija

 

Komuni

 

 

 

 

Komuni

 

lewkopenja

 

 

 

 

 

 

Komuni

 

tromboċitopenja

 

 

 

 

 

 

Komuni

 

 

 

 

 

 

 

 

Mard marbut mal-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

 

 

 

 

iperkolesterolemija 1

 

Komuni

 

 

 

 

Komuni

 

ipertrigliċeridemija

 

Komuni

 

 

 

 

Komuni

 

iperlipemija

 

Komuni

 

 

 

 

Komuni

 

żjieda fil-piż

 

Komuni

 

 

 

 

Komuni

 

żjieda fl-aptit

 

Komuni

 

 

 

 

Mhux komuni

 

ipogliċemja

 

 

 

 

 

 

Komuni ħafna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

awtorizzat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mard tas-sistema nervuża

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sturdamenti *

 

 

 

 

 

 

Komuni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mard tal-qalb

 

 

 

 

 

 

 

 

 

waqfien tal-qalb 2

 

 

 

 

 

 

Komuni

 

 

 

 

 

 

 

adux

 

 

iskemija kardijaka 3*

 

Komuni

 

 

ħ

Komuni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mard gastro-intestinali

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stitikezza

 

Komuni

 

m’g

 

Komuni

 

 

 

 

li

 

 

 

 

 

Mard muskolu-skelettrali u tal-connective tissue

 

 

 

 

 

ksur ta’ l-għadam4

 

Komuni

 

 

 

 

Komuni

 

 

 

 

 

 

 

Mard ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

 

 

 

 

 

 

 

inali

 

 

 

 

 

 

edema

 

Komuni

 

 

 

 

Komuni ħafna

 

 

ċ

 

 

 

 

 

 

 

*Il-kategorija ta’ frekwenza għall-isfond ta’ l-inċidenza ta’ dan l-effett, kif meħud mit-tagħrif mill-

 

grupp plaċebo fi provi kliniċi, hija ‘komuni’.

 

 

 

 

 

 

1 Iperkolesterolemijamediġiet irrappurtata sa f’5.3% ta’pazjenti fuq terapija ta’ rosiglitazone (monoterapija

Prodottb’sulphonylurea (b’terapija doppja jew trippla), u deher li kienet ogħla b’8 mg rosiglitazone meta

jew terapija orali doppja). Il-livell sħiħ elevat tal-kolesterol kien assoċjat ma’ żjieda kemm fill-LDLc kif ukoll fil- HDLc, imma il-proporzjon tal-kolesterol sħiħ:HDLc ma nbidilx jew tjieb fis-studji fit-tul. Ġeneralment, dawn iż-żjidiet kienu l-biċċa l-kbira ħfief sa moderati u normalment ma kienux jeħtieġu li t-trattament jitwaqqaf.

2Inċidenza ikbar ta’ waqfien tal-qalb ġiet osservata meta rosiglitazone ġie miżjud ma’ terapija

mqabbla ma 4 mg rosiglitazone (doża sħiħa ta’ kuljum). L-inċidenza ta’ waqfien tal-qalb f’kombinazzjoni ma’ l-insulina (rosiglitazone miżjud ma’ terapija b’insulina stabbilita) kienet ta’ 2.4%, meta mqabbla ma’ insulina waħedha, 1.1%. Barra dan, f’pazjenti b’waqfien tal-qalb konġestiva NYHA klassi I-II, prova ta’ sena kontrollata bi plaċebo wriet deterjorament jew deterjorament possibbli ta’ waqfien tal-qalb f’6.4% ta’ pazjenti trattati b’rosiglitazone, meta mqabbla ma’ 3.5% bi plaċebo.

3F’analiżi retrospettiva ta’ tagħrif minn 42 studji kliniċi fuq tul ta’ żmien qasir, miġbura flimkien, l- inċidenza ġenerali ta’ każi assoċjati tipikament ma’ iskemija kardijaka kienet ogħla fil-każ ta’ terapija li jkun fiha rosiglitazone, 2.00% kontra komparaturi attivi kombinati u plaċebo, 1.53% [(hazard ratio 1.30 (95% confidence interval (CI) 1.004 – 1.69)]. Dan ir-riskju żdied meta rosiglitazone ġie miżjud f’pazjenti stabbiliti fuq insulina u f’pazjenti li kienu qegħdin jieħdu nitrates minħabba mard iskemiku tal-qalb magħruf. F’aġġornament ta’ din l-analiżi retrospettiva li kienet tinkludi 10 studji oħra li laħqu l-kriterju għall-inklużjoni, iżda ma kienux disponibbli waqt l-analiżi oriġinali, l-inċidenza globali ta’ avvenimenti tipikament assoċjati ma’ iskemija kardijaka ma kienetx statistikament differenti għal korsijiet li fihom rosiglitazone, 2.21% kontra komparaturi attivi u plaċebo kombinati, 2.08% [HR

1.098 (95% CI 0.809 - 1.354)]. Fi studju prospettiv dwar riżultati kardjovaskulari (medja tal-vista ta’ wara 5.5 snin) l-avvenimenti tal-endpoint primarja ta’ mewt kardjovaskulari jew dħul l-isptar kienu

kull 100 sena ta’ ħajja bħala pazjenti) għal metformin jew 3.5% (1.3 pazjentiawtorizzatkull 100 sena ta’ ħajja bħala pazjenti) għal glibenclamide. Fi studju ieħor fuq tul ta’ żmien twil, kien hemm żjieda fl-

simili bejn rosiglitazone u komparaturi attivi [HR 0.99 (95% CI 0.85 - 1.16)]. Żewġ studji kliniċi oħra

kbar fuq tul ta’ żmien twil, prospettivi, randomised u kontrollati (9,620 pazjent, tul tal-istudju >3 snin

f’kull studju), li qabblu rosiglitazone ma’ xi aġenti orali anti-dijabetiċi jew plaċebo, ma kkonfermawx jew eskludew ir-riskju potenzjali ta’ iskemija kardijaka. Ma’ tulhom kollha, l-informazzjoni disponibbli fuq ir-riskju ta’ iskemja kardijaka m’hijiex konklussiva.

4Studji fuq tul ta’ żmien twil juru żjieda fl-inċidenza ta’ ksur fl-għadam fil-pazjenti, speċjalment pazjenti nisa, li jkunu qed jieħdu rosiglitazone. Fi studju b’monoterapija, l-inċidenza fin-nisa għal

rosiglitazone kienet 9.3% (2.7 pazjenti kull 100 sena ta’ ħajja bħala pazjenti) vs 5.1% (1.5 pazjenti

inċidenza ta’ ksur fl-għadam għall-individwi fil-grupp ta’ rosiglitazone kombinat meta mqabbel mal- kontroll attiv [8.3% kontra 5.3%, Proporzjon ta’ riskju 1.57 (95% CI 1.26 - 1.97)]. Ir-riskju ta’ ksur

deher li kien ogħla fin-nisa relattiv għall-kontroll [11.5% kontra 6.3%, Proporzjon ta’ riskju 1.82 (95%

CI 1.37 - 2.41)], milli fl-irġiel relattiv għall-kontroll [5.3% kontra 4.3%, Proporzjon ta’ riskju 1.23

 

 

 

adux

(95% CI 0.85 - 1.77)]. Aktar dejta hija meħtieġa biex jiġi determinatħ

jekk hemmx żjieda fir-riskju ta’

ksur fl-irġiel wara perijodu itwal ta’ visti ta’ wara. Il-biċċa l-kbira ta’ ksur ġew irrappurtati fid-

dirgħajn u fil-parti distali tar-riġlejn (ara sezzjoni 4.4).

 

 

 

 

m’g

 

 

Fi studji kliniċi double-blind b’rosiglitazone l-inċidenza ta’ għoli ta’ ALT aktar minn tliet darbiet tal-

 

 

li

 

 

limitu ta’ fuq tan-normal kienet ugwali għall-plaċebo (0.2%) u inqas minn dik tal-komparaturi attivi

 

 

inali

 

 

(0.5% metformin/sulphonylureas). L-inċidenza tal-każi avversi kollha relatati ma sistemi tal-fwied u

biljari kienet <1.5% f’kull grupp trattat u l-istess għall-plaċebo.

 

 

ċ

 

 

Prodott

medi

 

 

 

 

 

 

 

Tagħrif ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Min barra r-reazzjonijiet mhux mixtieqa identifikati mit-tagħrif minn provi kliniċi, reazzjonijiet mhux mixtieqa ġew identifikati waqt l-użu ta’ wara l-awtorizzazzjoni tar-rosiglitazone u dawn huma ppreżentati f’tabella 2. Il-frekwenzi huma definiti bħala: rari ≥1/10,000, <1/1000 u rari ħafna <1/10,000 inclużi rapporti iżolati.

Tabella 2. Il-frekwenza ta’ reazzjonijiet mhux mixtieqa identifikati mit-tagħrif ta’ wara t- tqegħid fis-suq tar-rosiglitazone

Reazzjoni mhux mixtieqa

 

 

 

Frekwenza

 

 

 

 

 

 

 

Mard marbut mal-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

 

awtorizzat

 

 

 

żjieda mgħaġġla u eċċessiva fil-piż

 

 

 

Rari ħafna

 

 

 

Mard tas-sistema immuni (ara mard tal-ġilda u tat-tessuti ta’ taħt il-ġilda)

 

Reazzjoni anafilattika

 

 

 

Rari ħafna

 

 

 

 

 

 

Mard ta’ l-għajnejn

 

 

 

 

 

edema makulari

 

 

 

 

Rari

 

 

 

 

 

 

 

Mard tal-qalb

 

 

adux

 

 

 

 

 

 

 

b’waqfien tal-qalb konġestiva /edema pulmonari

 

 

Rari

 

 

 

 

 

 

Mard tal-fwied u tal-marrara

 

 

 

 

 

Indeboliment tal-funzjoni tal-fwied, indikat primarjament minn għoli

Rari

 

 

 

m’g

 

 

 

fl-enzimi tal-fwied

 

 

ħ

 

 

 

 

Mard tal-ġilda u tat-tessuti ta’ taħt il-ġilda (ara Mard tas-sistema immuni)

anġjodema

 

li

 

 

Rari ħafna

 

 

 

 

reazzjonijiet fil-ġilda (eż. urtikarja, ħakk, raxx)

 

 

Rari ħafna

5 Każi rari ta’ enzimi tal-fwied għolja u funzjonament ħażin epatoċellulari kienu rappurtati. F’każi rari

ħafna kienu rappurtati riżultati ta’ mewt

 

ċ

Glimepiride

medi

inali

 

Tagħrif minn provi kliniċi u tagħrif ta’ wara t-tqegħid fis-suq

F’tabella 3 huma ppreżentati reazzjonijiet mhux mixtieqa b’sistema ta’ klassi ta’ organu u skond il-

kategorija ta’ frekwenza bbażata fuq l-esperjenza b’glimepiride u sulphonylureas oħra. Il-frekwenzi

Prodotthuma definiti bħala: komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100, <1/10), mhux komuni (≥1/1000, <1/100), rari (≥1/10,000, <1/1000) u rari ħafna (<1/10,000 inclużi rapporti iżolati).

Frekwenza

Tabella 3. Il-frekwenza ta’ reazzjonijiet mhux mixtieqa għal glimepiride identifikati mit-tagħrif minn provi kliniċi u tagħrif ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Reazzjoni mhux mixtieqa

Mard tad-demm u tas-sistema limfatika

 

agranuloċitożi

 

 

 

 

 

Rari

 

granuloċitopenja

 

 

 

 

 

Rari

 

panċitopenja

 

 

 

 

 

Rari

 

anemija emolitika

 

 

 

 

 

Rari

 

tromboċitopenja

 

 

 

 

 

Rari

 

lewkopenja

 

 

 

 

 

Rari

 

eritroċitopenja

 

 

 

 

 

Rari

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mard tas-sistema immuni6

 

 

 

 

 

 

 

vaskulite allerġika

 

 

 

 

 

Rari ħafna

 

reazzjonijiet ta’ sensittivita` eċċessiva 7

 

 

 

Rari ħafna

 

 

 

 

 

Mard marbut mal-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

 

 

ipogliċemija 8

 

 

 

 

 

Very common

 

 

 

 

 

 

 

awtorizzat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mard gastro-intestinali

 

 

 

 

 

 

 

remettar

 

 

 

 

 

Rari ħafna

 

dijarreja

 

 

 

 

 

Rari ħafna

 

dardir

 

 

 

 

adux

Rari ħafna

 

distensjoni addominali

 

 

 

ħ

Rari ħafna

 

wġigħ addominali

 

 

 

 

 

Rari ħafna

 

skonfort addominali

 

 

 

m’g

 

Rari ħafna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mard tal-fwied u tal-marrara9

 

li

 

 

 

 

Epatite10

 

 

 

 

 

Rari ħafna

 

indeboliment tal-funzjoni tal-fwied (e.g. b’kolestasi u suffejra)

Rari ħafna

 

 

 

 

 

 

Mard tal-ġilda u tat-tessuti ta’ taħt il-ġilda 11

 

 

 

 

 

 

inali

 

 

 

 

sensittivita` eċċessiva fil-ġilda għad-dawl

 

 

 

Rari ħafna

 

 

ċ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Investigazzjonijiet

 

 

 

 

 

 

 

tnaqqis tas-sodju fis-serum

 

 

 

 

 

Rari ħafna

 

medi

 

 

6 Allerġeniċita` minn waħda għall-oħra b’sulphonylureas, sulphonamides jew sustanzi relatati hi

 

possibbli.

 

 

 

 

 

 

Prodottpossibbli li jitreġġgħu lura.

 

 

 

 

 

 

7 Reazzjonijiet ħfief ta’ sensittivita` eċċessiva jistgħu jiżviluppaw f’reazzjonijiet serji b’dispneja, tnaqqis fil-pressjoni tad-demm u kultant xokk.

8 Bażat fuq dak magħruf dwar sulphonylureas oħra, l-ipogliċemija tista’ tieħu fit-tul. Rarament reazzjonijiet ipogliċemiċi jistgħu jseħħu immedjatament u jistgħu ikunu qawwijin u mhux dejjem

9 Jista’ jkun hemm żieda fl-enzimi tal-fwied.

10 L-epatite tista’ twassal għal waqfien tal-funzjoni tal-fwied

11 Jista’ jkun hemm reazzjonijiet ta’ sensittivita` eċċessiva fil-ġilda bħal ħakk, raxx u urtikarja.

Disturbi viżwali li jgħaddu jistgħu jseħħu speċjalment fil-bidu tat-trattament, minħabba bidliet fil- livelli ta’ glukosju fid-demm.

4.9 Doża eċċessiva

M’hawnx tagħrif disponibbli dwar it-teħid ta’ doża eċċessiva ta’ AVAGLIM.

Hawn tagħrif limitat dwar it-teħid ta’ doża eċċessiva ta’ rosiglitazone mill-bniedem. Fi studji kliniċi fuq voluntieri rosiglitazone ingħata f’dożi singoli mill-ħalq ta’ sa 20 mg u baqa’ tollerat tajjeb.

Doża eċċessiva ta’ sulphonylureas, inkluż glimepiride, jistgħu jwasslu għal ipogliċemija li tista’ tkun fatali u li ddum minn 12 sa 72 siegħa, li tista tirrepeti ruħha wara li tkun għaddiet.awtorizzatIs-sintomi jistgħu

idumu sa 24 siegħa wara li jkunu ttieħdu dawn il-mediċini. L-isptar hu l-post indikat għal dawn il- każi.

Fil-każ ta’ doża eċċessiva, hu rakkomandat li trattament xieraq ta’ sapport għandu jinbeda kif jitlob l- istatus kliniku tal-pazjent. Rosiglitazone u glimepiride it-tnejn kemm huma mimlijin proteini u ma jitneħħewx malajr b’emodijalisi.

5. TAGĦRIF FARMAKOLOĠIKU

5.1 Tagħrif farmakodinamiku

 

 

ħ

Kategorija farmakoterapewtika: Kombinazzjonijiet ta’ mediċini li jittieħdu mill-ħalq u li jnaqqsu l-

glukosju fid-demm, Kodiċi ATC: A10BD04.

m’g

adux

AVAGLIM jikkombina żewġ aġenti antidijabetiċi b’mekkaniżmi kumplimentari ta’ azzjoni biex jitjieb

il-kontroll gliċemiku fid-dijabete tip 2:

li

 

 

Rosiglitazone maleate, membru tal-kategorija thiazolidinedione u glimepiride, membru tal-kategorija

sulphonylurea. Thiazolidinediones jaġixxu primarjament billi jnaqqsu r-reżistenza għall-insulina u

sulphonylureas billi jistimulaw ir-rilaxx ta’ l-insulina minn ċelluli β tal-pankreas li jkunu jiffunzjonaw.

Studju li jqabbel AVAGLIM ma’ monoterapija b’rosiglitazone jew glimepiride wera benefiċċju akbar fil-kontroll ta’ gliċemija tal-kombinazzjoni b’doża fissa fuq monoterapija. Ma ġewx osservati xi

fissa qabbel biss rosiglitazone u glimepirideinalima’ monoterapija bi glimepiride u mhux ma monoterapija ma sulphonylureas oħra.

sejbiet ġodda ta’ sigurta`. Il-programmċ ta’ prova klinika b’appoġġ għal din il-kombinazzjoni ta’ doża medi

Rosiglitazone

Rosiglitazone huwa agonist selettiv fir-riċettur nukleari PPARγ (peroxisome proliferator activated Prodottreceptor gamma) u hu membru tal-kategorija ta’ thiazolidinedione ta’ aġenti anti-ipergliċemiċi. Hu

jnaqqas il-gliċemija billi jnaqqas ir-reżistenza għall-insulina fit-tessut xaħmi, fil-muskolu skeletriku u fil-fwied.

L-attivita` anti-ipergliċemika ta’ rosiglitazone intweriet f’numru ta’ mudelli ta’ annimali b’dijabete tat- tip 2. Barra dan, rosiglitazone żamm il-funzjoni taċ-ċelluli ß kif deher b’żjieda fil-massa islet pankreatika u kontenut ta’ insulina u pprevjena l-iżvilupp ta’ ipergliċemija mhux moħbija f’mudelli ta’ annimali bid-dijabete ta’ tip 2. Rosiglitazone ma stimulax it-tnixxija ta’ insulina fil-pankreas u lanqas ma kkawża ipogliċemija f’firien jew ġrieden. Il-metabolit prinċipali (sulfat para-hydroxy) b’xebħ kbir mal-PPARγ uman li jinħall, wera potenza relattivament għolja f’analiżi ta’ tolleranza ta’ glukosju fi ġrieden ħoxnin. Ir-relevanza klinika ta’din l-osservazzjoni għadha ma ġietx iċċarata biżżejjed.

Fi provi kliniċi, l-effetti li jnaqqsu l-glukosju osservati b’rosiglitazone jibdew bil-mod waqt li kważi t- tnaqqis massimu fil-glukosju bi plażma fis-sawm (FPG) kienu evidenti wara bejn wieħed u ieħor 8 ġimgħat ta’ terapija. Il-kontroll gliċemiku aħjar hu assoċjat ma’ tnaqqis ta’ glukosju kemm waqt sawm u kemm wara l-ikel.

Rosiglitazone kien assoċjat ma’ żjidiet fil-piż. Fi studji mekkanistiċi, iż-żjieda fil-piż deher li kienet prinċipalment dovuta għal żjieda fix-xaħam ta’ taħt il-ġilda flimkien ma’ tnaqqis ta’ xaħam vixxerali u intra-epatiku.

Waqt li konsistenti fil-mekkaniżmu ta’ azzjoni, rosiglitazone naqqas ir-reżistenza għall-insulina u tejjeb il-funzjoni biċ-ċellula ß fil-pankreas. Titjib ta’ kontroll gliċemiku ġie wkoll assoċjat ma’ tnaqqis sostanzjali ta’ aċidi xaħmin liberi. Konsegwenza ta’ mekkaniżmi differenti imma kumplementari ta’ azzjoni, terapija doppja mill-ħalq b’rosiglitazone b’sulphonylurea jew metformin irriżultat f’effetti addittivi fil-kontroll gliċemiku f’pazjenti b’dijabete ta’ tip 2.

kuljum) f’4351 suġġett li qatt ma ħadu din it-tip ta’ mediċina u li kellhom dijanjosiawtorizzatreċenti (≤3 snin) ta’ dijabete tat-tip 2. Trattament b’rosiglitazone naqqas b’mod sinifikanti ir-riskju li jintlaħaq

Fi studji li jieħdu massimu ta’ tliet snin, rosiglitazone mogħti darba jew darbtejn kuljum ipproduċa

titjib kontinwu fil-kontroll gliċemiku (FPG u HbA1c). Effett ieħor aktar ċar ta’ nuqqas ta’ glukosju ġie

osservat f’pazjenti ħoxnin ħafna. Studju dwar ir-riżultati finali għad ma ġiex mitmum dwar rosiglizatone, għalhekk il-benefiċċji fit-tul assoċjati ma’ kontroll gliċemiku aħjar għad ma dehrux.

ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) kienet prova klinika kkontrollata, double-blind,

f’ħafna ċentri li damet sejra għal 4-6 snin (tul ta’ żmien medju ta’ 4 snin), fejn rosiglitazone b’doża ta’

4 sa 8 mg kuljum tqabbel ma’ metformin (500 mg sa 2000 mg kuljum) u glibenclamide (2.5 sa 15 mg

għal rosiglitazone, 14.8% għal metformin u 23.3% għal pazjentiħaduxttrattati bi glibenclamide. Meta jitqies kollox, 43%, 47% u 42% tas-suġġetti fil-grupp ta’ rosiglitazone, glibenclamide u metformin rispettivament, irtiraw minħabba raġunijiet barra falliment tal-monoterapija. L-impatt ta’ dawn is- sejbiet fuq l-andament tal-marda jew fuq l-effetti mikrovaskulari jew makrovaskulari għadhom ma

falliment tal-monterapija (FPG>10.0 mmol/L) b’63% meta mqabbla ma’ glibenclamide (HR 0.37,

CI 0.30-0.45) u b’32% meta mqabbla ma’ metformin (HR 0.68, CI 0.55-0.85) waqt l-andament ta’ l- istudju (sa 72 xahar ta’ trattament). Dan juri inċidenza kumulattiva ta’ falliment ta’ kura ta’ 10.3%

ġewx stabbiliti (ara sezzjoni 4.8). F’dan l-istudju, l-eventi avversi li ġew osservati kienu konsistenti

mal-profil ta’ eventi avversi għal kull trattament, li jinkludu żieda kontinwa fil-piż b’rosiglitazone.

 

m’g

Dehret ukoll osservazzjoni oħra ta’ inċidenza akbar ta’ ksur fl-għadam fin-nisa fuq rosiglitazone (ara

sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

li

Diabetes) kien studju kbir (4,447ċindividwu),inali open-label, prospettiv u kkontrollat (medja ta’ visti ta’ wara 5.5 snin) fejn pazjenti b’dijabete tat-tip 2 mhux ikkontrollata sew b’metformin jew b’sulphonylurea kienu randomised biex iżidu rosiglitazone jew metformin jew sulphonylurea. It-tul

Il-prova RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of glycaemia in

medjan tad-dijabete f’dawn il-pazjenti kienet ta’ madwar 7 snin. L-endpoint primarju iġġudikat kien dħul l-isptar minħabba avvenimenti kardjovaskulari (inkluż dħul l-isptar minħabba insuffiċjenza tal- qalb) jew mewt kardjovaskulari. Id-dożi medja fit-tmiem tal-kura randomised huma murija fit-tabella

 

li ġejja:

medi

 

 

 

 

 

Kura Randomised

Doża medja (SD) fit-tmiem tal-kura randomised

 

Rosiglitazone (SU jew metformin)

6.7 (1.9) mg

 

Sulphonylurea (metformin fl-sfond)

 

 

Glimepiride*

 

3.6 (1.8) mg

 

Metformin (sulphonylurea fl-sfond)

1995.5 (682.6) mg

 

Prodott

 

 

*Dożi effettivi relattivi simili (i.e madwar nofs id-doża massima) għal sulphonylureas oħra

(glibenclamide u glicazide).

† Pazjenti li ħadu l-kura magħżula kif randomised flimkien mal-kura korretta fl-isfond u b’dejta li tista’ tiġi evalwata.

Ma kienet osservata l-ebda differenza fin-numru ta’ avvenimenti ta’ l-endpoint primarja għal rosiglitazone (321/2220) kontra l-konroll attiv (323/2227) (HR 0.99, CI 0.85-1.16), li laħqet il-kriterju ta’ nuqqas ta’ inferjorità definita minn qabel ta’ 1.20 (nuqqas ta’ inferjorità p = 0.02). HR u CI għall- endpoints sekondarji kruċjali kienu: mewt minn kull kawża (HR 0.86, CI 0.68-1.08), MACE (Major

Adverse Cardiac Events - mewt kardjovaskulari, infart mijokardijaku akut, puplesija) (HR 0.93, CI 0.74-1.15), mewt kardjovaskulari (HR 0.84, CI 0.59-1.18), infart mijokardijaku akut (HR 1.14, CI 0.80-1.63) u puplesija (HR 0.72, CI 0.49-1.06). F’sotto studju wara 18-il xahar, terapija doppja b’rosiglitazone miżjud ma kienetx inferjuri għat-taħlita ta’ sulphonylurea flimkien ma’ metformin biex tnaqqas HbA1c. Fl-analiżi finali wara 5 snin, tnaqqis medju aġġustat mil-linja bażi f’HbA1c ta’ 0.14% għall-pazjenti fuq rosiglitazone miżjud ma’ metformin kontra żjieda ta’ 0.17% għall-pazjenti li qed jieħdu sulphonylurea miżjud ma’ metformin deher waqt kura b’terapija doppja kombinata randomised (p<0.0001 għad-differenza tal-kura). Deher tnaqqis medju aġġustat f’HbA1c ta’ 0.24% għall-pazjenti li kienu qed jieħdu rosiglitazone miżjud ma’ sulphonylurea, kontra tnaqqis f’HbA1c ta’ 0.10% għall- pazjenti li kienu qed jieħdu metformin miżjud ma’ sulphonylurea, (p=0.0083 għad-differenza fil-kura).

Kien hemm żjieda sinifikanti fl-insuffiċjenza tal-qalb (fatali u mhux fatali) (HR 2.10, CI 1.35-3.27) u

fil-ksur fl-għadam (Proporzjon ta’ Riskju 1.57, CI 1.26-1.97) fil-kura li kien fiha rosiglitazone meta

mqabbel mal-kontroll attiv (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8). Total ta’ 564 pazjent irtiraw mill-visti

kardjovaskulari ta’ wara, li ammontaw għal 12.3% tal-pazjenti b’rosiglitazone u 13% tal-pazjenti bil-

kontroll; li jirrappreżentaw 7.2% sena ta’ pazjenti mitlufa għall-avvenimenti kardjovaskulari fil-visti ta’ wara u 2.0% sena ta’ pazjenti mitlufa għall-mewt minn kull kawża fil-visti ta’ wara.

Glimepiride

Glimepiride hi sustanza ipogliċemika attiva li tittieħed mill-ħalq u li tagħmel mall-grupp ta’

sulphonylureas. Tista’ tintuża għal dijabete mellitus li ma tkunx dipendenti fuq insulina. Glimepiride

taġixxi prinċipalment billi tistimula r-rilaxx ta’ insulina miċ-ċelluli beta tal-pankreas.awtorizzatBħal fil-każ ta’ sulphonylureas oħra, dan l-effett hu bażat fuq titjib fir-rispons taċ-ċelluli beta tal-pankreas għall-

istimolu għal glukosju fisjoloġiku. Barra dan, glimepiride jidher li għandu effetti ċari extra- pankreatiċi, li japplika wkoll għal sulphonylureas oħra.

Sulphonylureas jirregolaw it-tnixxija ta’ insulina billi jagħħlqu ladux-kanali dipendenti fuq ATP ta’ potassju fil-membrana taċ-ċelluli beta. L-għeluq tal-kanali tal-potassju jwassal għal depolarizzazzjoni taċ-

ċelluli beta u jirriżulta bil-ftuħ tal-kanali tal-kalċjum’g f’influss miżjud ta’ kalċju għal ġoċ-ċellula. Dan iwassal għal rilaxx ta’ insulina permezz ta’ eżoċitosi.

Glimepiride teħel b’rata ta’ bdil mgħaġġel ma’liproteina ta’ membrana ta’ ċellula beta li hi assoċjata mal-kanal tal-potassju sensittiv għal ATP iżda li tiddifferixxi mis-sit normali li fih jeħlu s- sulphonylureas.

Effetti extra-pankreatiċi jinkludu titjib fis-sensittivita` għall-insulina ta’ tessuti periferali u tnaqqis ta’

insulina li tgħaddi fil-fwied.

inali

 

ċ

Glimepiride iżid malajr ħafna n-numru ta’ molekuli attivi għat-trasport ta’ glukosju fil-membrani tal-

plażma fiċ-ċelluli talmedi-muskoli u x-xaħam, u dan jirriżulta fi stimulazzjoni ta’ kif jgħaddi l-glukosju. Glimepiride iżid l-attivita` tal- glycosyl-phosphatidylinositol-specific phospholipase C, li jista’ jiġi

assoċjat ma’ lipoġenesi u glikoġenesi kaġunati minn mediċini f’ċelluli iżolati tax-xaħam u l-muskoli.

ProdottGlimepiride jimpedixxi l-produzzjoni ta’ glukosju fil-fwied billi jżid il-konċentrazzjoni intra-ċellulari ta’ fructose-2-6 biphosphate, li min-naħa tiegħu jimpedixxi l-glukoneoġenesi.

Id-doża minima effettiva li tittieħed mill-ħalq hi bejn wieħed u ieħor 0.6 mg. L-effett ta’ glimepiride jiddependi mid-doża u jista’ jkun riprodott. Ir-rispons fisjoloġiku għal eżerċizzju fiżiku akut, tnaqqis mit-tnixxija ta’ l-insulina, jinżamm waqt trattament bi glimepiride.

Ma kien hemm ebda differenza sostanzjali fl-effett kemm jekk il-mediċina tkun ittieħdet 30 minuta qabel l-ikel u kemm jekk tkun ittieħdet immedjatament wara l-ikel. F’pazjenti dijabetiċi, kontroll metaboliku tajjeb jista’ jinkiseb b’doża waħda kuljum. Għalkemm il-metabolit hydroxy ta’ glimepiride ikkawża tnaqqis żgħir iżda sinifikanti ta’ glukosju fis-serum, dan hu biss parti żgħira mill- effett totali tal-mediċina.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

AVAGLIM

Dożi singoli orali ta’ glimepiride f’14-il suġġett adulti u f’saħħithom ma kellhom ebda effett sinifikanti kliniku fuq il-farmakokinetiċi steady-state ta’ rosiglitazone. Ebda tnaqqis sinifikanti kliniku ta’ AUC u Cmax ma ġie osservat wara dożi ripetuti ta’ rosiglitazone għal tmint ijiem f’suġġetti adulti f’saħħithom.

Fi studju ta’ bijoekwivalenza f’kondizzjonijiet ta’ sawm, l-AUC u Cmax ta’ rosiglitazone u l-AUC ta’

glimepiride wara doża waħda ta’ pillola 4 mg/4 mg kombinata kienu bijoekwivalentiawtorizzatgħal teħid konkomitanti ta’ rosiglitazone 4 mg u glimepiride 4 mg.

Fuq stonku mimli, ir-rata u l-firxa ta’ assorbiment tal-kombinazzjoni rosiglitazone-glimepiride

4 mg/4 mg kienu ekwivalenti għat-teħid konkomitanti ta’ 4 mg rosiglitazone u 4 mg glimepiride. L- għoti tal-kombinazzjoni 4 mg/4 mg ma’ l-ikel wassal għal żjieda fl-esponiment ta’ glimepiride meta

mqabbel ma’ dak osservat fl-għoti fi stat sajjem. L-AUC0-t, AUC0-inf u Cmax ta’ glimepiride żdiedu bi 30%, 19% u 55% rispettivament, bħala medja. Fil-kas ta’ rosiglitazone, il-valuri Cmax naqsu bejn

wieħed u ieħor bi 32% ma’ l-ikel.

L-AUC u Cmax ta’ glimepiride żdiedu b’mod proporzjonat skond id-dożi wara t-teħid ta’ rosiglitazone- glimepiride 4 mg/1 mg, 4 mg/2 mg, u 4 mg/4 mg.

 

adux

Il-konklużjonijiet mniżżlin hawn taħt jirriflettu l-effetti farmakokinetiċi tal-komponenti individwali ta’

AVAGLIM.

ħ

 

Rosiglitazone

Assorbiment

Il- bijodisponibilta` assoluta ta’ rosiglitazone wara dożi orali ta’ 4 u anke 8 mg hi bejn wieħed u ieħor

ta’ 99%. Il-konċentrazzjonijiet tal-plażma huma bejnm’gwieħed u ieħor fi proporzjon skond il-firxa ta’

dożi terapewtiċi.

inali

li

It-teħid ta’ rosiglitazone ma’ l-ikel ma rriżulta f’ebda bidla fl-esponiment ġenerali (AUC), għalkemm

ġew osservati tnaqqis żgħir fis- Cmax (bejn wieħed u ieħor 20-28%) u dewmien fit- tmax (bejn wieħed u ċ ieħor 1.75 s) meta mqabbla ma’ teħid ta’ dożi fi stat ta’ sawm. Dawn il-bidliet żgħar mhumiex

klinikament sinifikantimediu għalhekk mhux meħtieġ li rosiglitazone jingħata f’xi ħin partikolari minħabba l-ikel. L-assorbiment ta’ rosiglitazone mhuwiex affettwat minn żjidiet fil-pH gastriku.

Distribuzzjoni

Il-volum ta’ distribuzzjoni ta’ rosiglitazone hu bejn wieħed uieħor 14 1

Prodottf’voluntieri f’saħħithom. It-twaħħil tal-proteini tal-plażma ta’ rosiglitazone hu għoli (bejn wieħed u ieħor 99.8%) u mhuwiex influwenzat minn konċentrazzjoni jew minn eta`. It-twaħħil tal-proteini tal-

metabolit prinċipali (sulfat para-hydroxy) hu għoli ħafna (99.99%).

Metaboliżmu

Il-metaboliżmu ta’ rosiglitazone hu estensiv u mingħajr ebda ġenitur kompost ma jiġi ppurgat bla jinbidel. Ir-rotot ewlenin ta’ metaboliżmu huma N-demetilazzjoni u idrosilazzjoni, segwiti konjugazzjoni ma’ sulfat u aċidu glukuroniku. Il-kontribuzzjoni tal-metabolit ewlieni (sulfat para- idrosija ) għall-attivita` ġenerali anti-ipergliċemika ta’ rosiglitazone me ġietx iċċarata għal kollox fil- bniedem u ma jistax jiġi eskluż li l-metabolit jista’ jikkontribwixxi għall-attivita`. Madankollu, dan m’għandux iqajjem dubji dwar sigurta` dwar popolazzjonijiet fil-mira jew speċjali għaliex indeboliment tal-fwied hu kontra-indikat u l-istudji kliniċi tal-fażi III inkludew numru konsiderevoli ta’ pazjenti anzjani u pazjenti b’indeboliment ħafif sa moderat tal-kliewi.

Studji in vitro juru li rosiglitazone hu prinċipalment metabolizzat b’CYP2C8, b’kontribuzzjoni żgħira ta’ CYP2C9.

Billi m’hemmx inibizzjoni in vitro sinifikanti ta’ CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A jew 4A ma’ rosiglitazone, hemm probabbilta` żgħira ta’ interazzjonijiet sinifikanti bażati fuq metaboliżmu ma’ sustanzi metabolizzati b’dawn l-enzimi P450. Rosiglitazone wera inibizzjoni moderata ta’ CYP2C8 (IC50 18 µM) u inibizzjoni baxxa ta’ CYP2C9 (IC50 50 µM) in vitro (ara sezzjoni 4.5). Studju in vivo dwar interazzjoni ma’ warfarin indika li rosiglitazone ma joħloqx interazzjoni ma’ substrati CYP2C9 in vivo.

Eliminazzjoni

Tneħħija ta’ plażma totali ta’ rosiglitazone hi madwar 3 l/s u l-half-life ta’ eliminazzjoni terminali ta’ rosiglitazone hi bejn wieħed u ieħor 3-4 s. Ma hemm ebda evidenza għal xi akkumulazzjoni mhux mistennija ta’ rosiglitazone wara dożi ta’ darba jew darbtejn kuljum. Ir-rotta ewlenija ta’ eliminazzjoni mill-ġisem hi l-awrina li permezz tagħha titneħħa bejn wieħed u ieħor żewġ terzi tad- doża, waqt li eliminazzjoni minn purgar hi bejn wieħed u ieħor 25% tad-doża. Ebda sustanza attiva intatta ma tiġi eliminata fl-awrina jew fil-purgar. Il-half-life terminali ta’ radjoattivita` kienet madwar 130 s li indikat li l-eliminazzjoni tal-metaboliti kienet baxxa ħafna. Akkumulazzjoni ta’ metaboliti fil- plażma hi mistennija wara dożi ripetuti, speċjalment dik tal-metabolita ewlenija (para-hydroxy- sulphate) li dwaru tkun antiċipata akkumulazzjoni ta’ tmien darbiet aktar.

Glimepiride

 

awtorizzat

Assorbiment

 

 

 

Wara li jittieħed mill-ħalq, glimepiride jiġi assorbit kompletament mill-apparat gastrointestinali.

 

adux

 

Studji b’dożi singoli orali f’suġġetti normali u b’dożi orali multipli fuq pazjenti bid-dijabete mellitus

tat- tip 2 urew assorbiment sinifikanti ta’ glimepiride siegħa wara li jittieħdu u Cmax bejn wieħed u

 

ħ

u l- AUC.

ieħor wara 2.5 sigħat. Hemm relazzjoni lineari kemm bejn id-doża u kemm Cmax

Distribuzzjoni

m’g

 

 

 

Wara dożi fil-vini fuq suġġetti normali, il-volum ta’ distribuzzjoni kien 8.81 (113 ml/mg), u t-tneħħija

 

li

totali mill-ġisem kienet 47.8 ml/min. L-irbit tal-proteini kien aktar minn 99.5%.

Metaboliżmu

inali

 

Glimepiride jiġi metabolizzat kompletament b’bijotrasformazzjoni ossidattiva wara doża ġol-vina jew mill-ħalq. Il-metaboli ewlenin huma d-derivattiva cyclohexyl hydroxy methyl (M1) u d-derivattiva

carboxyl (M2). CYP2C9 deher li kien involut fil-bijotrasformazzjoni ta’ glimepiride għal M1. M1

jiġi wkoll metabolizzat għal M2ċb’enzima ċitosolika waħda jew aktar. M1, iżda mhux M2, tippossied kważi 1/3 ta’ l-attivita` farmakoloġika meta mqabbla mal-ġenitur tagħha f’annimal mudell. Is-sinifikat kliniku ta’ l-effett ta’ tnaqqis ta’ glukosju ta’ M1 mhuwiex ċar.

Eliminazzjoni

L-eliminazzjoni tal-half-life ta’ glimepiride hi bejn wieħed u ieħor minn 5 sa 8 sigħat. Meta 14C-

 

medi

glimepiride ingħata mill-ħalq, kważi 60% tar-radjoattivita` totali ġiet irkuprata mill-awrina f’sebat

Prodott

 

ijiem u M1(predominanti) u M2 kienu jiffurmaw minn 80 sa 90% ta’ dak irkuprat mill-awrina. Kważi 40% tar-radjoattivita` totali ġie rkuprat mill-purgar u M1 u M2 (predominanti) kienu jiffurmaw kważi 70% ta’ dak irkuprat mill-purgar. Ma ġiet irkuprata ebda mediċina ġenitur mill-awrina jew il-purgar.

Wara dożi mill-vini f’pazjenti, ebda tnixxija biljari sinifikanti ta’ glimepiride jew tal-metabolit M1 tiegħu ma kienet osservata.

Popolazzjonijiet speċjali

Ġeneru: Minn ġabra ta’ analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni, ma kien hemm ebda differenzi notevoli fil-farmakokinetiċi ta’ rosiglitazone jew glimepiride bejn nisa u rġiel.

Anzjani: Minn ġabra ta’ analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni, instab li l-eta` ma nfluwenzatx il- farmakokinetiċi ta’ rosiglitazone jew glimepiride b’xi mod sinifikanti.

Ħsara fil-fwied: Wara trattament b’rosiglitazone fuq pazjenti ċirrotiċi bi ħsara moderata (Child-Pugh B) fil-fwied, unbound Cmax u AUC kienu 2 u 3 darbiet aktar minn dawk f’suġġetti normali. Il- varjabilita` bejn is-suġġetti kienet kbira, b’differenza ta’ 7 darbiet aktar f’dik li hi unbound AUC bejn il-pazjenti. Ma twettqu ebda studji farmakokinetiċi adegwati bi glimepiride fuq suġġetti bi ħsara fil- funzjonament tal-fwied. Għalhekk AVAGLIM m’għandux jintuża fuq pazjenti bi ħsara fil-fwied (ara sezzjoni 4.3).

Insuffiċjenza tal-kliewi: M’hemm ebda differenzi kliniċi fil-farmakokinetiċi ta’ rosiglitazone f’pazjenti b’indeboliment fil-kliewi jew fl-aħħar stadju tal-mard tal-kliewi jew dijalisi kronika. M’hemm ebda tagħrif dwar l-użu ta’ glimepiride f’pazjenti fuq dijalisi tal-kliewi (ara sezzjoni 4.3).

Studju ta’ titrazzjoni b’ħafna dożi ta’ glimepiride li twettqu fuq 16-il pazjentawtorizzatbid-dijabete mellitus ta’ tip 2 b’indeboliment tal-kliewi bl-użu ta’ dożi li jvarjaw minn 1 sa 8 mg kuljum għal tliet xhur urew li

l-pazjenti kollha bi tneħħija ta’ kreatinina li tkun inqas minn 22 ml/min kellhom kontroll adegwat tal- livelli tal-glukosju tagħhom b’sistema ta’ dożi ta’ 1 mg biss kuljum (ara sezzjoni 4.2 u 4.4).

5.3 Tagħrif ta' qabel

l-użu kliniku dwar is-sigurtà tal-mediċina

Ma saru ebda studji fuq annimali bil-prodotti kombinati f’AVAGLIM. It-tagħrif li ġej juri s-sejbiet fi

studji li twettqu b’rosiglitazone jew glimepiride individwalment.

Rosiglitazone

adux

 

Effetti mhux mixtieqa osservati fi studji fuq annimali b’relevanza possibbli għal użu kliniku huma kif

ġej: Żjieda fil-volum ta’ plażma flimkien ma’ tnaqqis fil-parametri taċ-ċelloli ħomor u żieda fil-piż tal-qalb. Żjidiet fil-piż tal-fwied, plażma ALT (klieb biss) ħu tessut xaħmi kienu wkoll osservati. Effetti simili ġew osservati wkoll b’thiazolidinediones.

Fi studji dwar tossiċità fuq is-sistema riproduttiva, l-għoti ta’ rosiglitazone lil firien bejn in-nofs u l-

 

li

aħħar tal-ġestazzjoni kien assoċjat mal-mewt tal-fetu u żvilupp ritardjat tal-fetu. Barra minn hekk,

rosiglitazone jostakola s-sintesi ta’ l-estradjol ta’ l-m’govarju u l-progesterone u baxxa l-livelli fil-plażma

 

inali

ta’ dawn l-ormoni biex b’hekk wassal għal effetti fuq iċ-ċikli oestrus/menstruwali u fertilità (ara

sezzjoni 4.4).

ċ

F’mudell ta’ annimal ittestjat għal polipożi familjali adenomatuża (FAP), il-kura b’rosiglitazone

b’doża ta’ 200 darba iktar mid-doża farmakoloġikament attiva żiedet il-multipliċità ta’ tumur fil- kolon. Ir-relevanżamedita’ dan il-fatt mhix magħrufa. Madankollu, rosiglitazone għen fid-distinzjoni u r-

revoka ta’ tibdil mutaġeniku fiċ-ċelloli karċinoġeniċi tal-kolon uman. Barra minn hekk, rosiglitazone ma kienx ġenotossiku f’serje ta’ studji dwar ġenotossiċità kemm in vivo kif ukoll in vitro u ma hemm l-ebda evidenza ta’ tumuri fil-kolon li toħroġ minn studji fuq rosiglitazone li saru tul il-ħajja kollha ta’

Prodottżewġ speċi ta’ annimali li jgerrmu.

Glimepiride

Effetti pre-kliniċi ġew osservati biss f’esponimenti meqjusa li jeċċedu suffiċjentement l-ogħla esponiment uman u indikaw rilevanza minima għal użu kliniku jew kienu kawżati mill-effett farmakokinetiku (ipogliċemija) tas-sustanza. Dan kien bażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurta` farmakoloġika, tossiċita` minn dożi ripetuti, ġenotossiċita`, karċinoġeneċita`, u fertilita`. Studji dwar l-iżvilupp embrijofetali u żviluppi ta’ qabel u wara t-twelid urew formazzjoni difettuża fl-għajnejn, anomaliji skeletriċi, aborti, u żjieda ta’ mwiet tal-fetu. Sejbiet dwar tossikoloġija riproduttiva jistgħu ikunu relatati ma’ l-azzjoni farmakodinamika ta’ glimepiride. Glimepiride jitneħħa għal gol-ħalib ta’ firien li jkunu jreddgħu. Dożi għolja mogħtija lil firien nisa jikkawżaw ipogliċemija fi ġrieden żgħar li jkunu jerdgħu (ara sezzjoni 4.6)

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ sustanzi mhux attivi

 

 

 

 

 

Il-qalba tal-pillola:

 

 

 

Sodium starch glycolate Type A

 

 

 

Hypromellose (E464)

 

 

 

Microcrystalline cellulose (E460)

 

 

awtorizzat

Lactose monohydrate

 

 

 

 

 

Magnesium stearate.

 

 

 

Ir-rita tal-kisja:

 

 

 

 

Hypromellose (E464)

 

 

 

Titanium dioxide (E171)

 

 

 

Macrogol 400

 

 

 

 

Ossidu iswed tal-ħadid (E172)

 

 

 

Ossidu aħmar tal-ħadid (E172).

 

 

 

6.2

Inkompatibilitajiet

 

 

 

Ma japplikax

 

 

ħ

6.3

Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

 

adux

Sentejn

li

m’g

 

 

 

 

6.4

 

 

 

 

Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

 

 

 

Dan il-prodott mediċinali ma jitlobx xi kondizzjonijiet speċjali għall-ħażna tiegħu

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

 

 

 

ċ

 

 

 

 

 

medi

 

 

 

Pakketti ta’ folji blister opaki (PVC/PVDCinalialuminju). Pakketti ta’ 14, 28, 56, 84 jew 112-il pillola.

Mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu għall-skop kummerċjali.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Prodott

 

 

 

 

Kull prodott li ma jkunx intuża għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. ID-DETENTUR

TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

SmithKline Beecham Ltd, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Ir-Renju Unit..

8. NUMRU(I) TA’

L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/06/349/001-004

EU/1/06/349/009

9. DATA TA’

L-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TA’ L-AWTORIZZAZZJONI

27 ta’ Ġunju 2006

10. DATA TA’ META ĠIET RIVEDUTA

L-KITBA

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott tinsab fuq il-website ta’ l-Aġenzija Ewropea dwar il-mediċini (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

 

 

 

adux

awtorizzat

 

 

 

 

 

 

ħ

 

 

 

m’g

 

 

 

 

li

 

 

 

 

inali

 

 

 

ċ

 

 

Prodott

medi

 

 

 

 

 

 

 

Pillola miksija b’rita
Sustanza mhux attiva
- fih lattosju (bejn wieħed u ieħor 235 mg)
Għal-lista kompleta ta’ sustanzi mhux attivi, ara sezzjoni 6.1.

1. ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI

AVAGLIM 8mg/4mg pilloli miksijin b’rita

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola fiha rosiglitazone maleate li jikkorrispondi għal 8mg rosiglitazone u 4 mg glimepiride

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola ħamra, bi-konvessa, triangolari u magħmula fit-tond li għandha minquxawtorizzat“gsk” fuq naħa waħda u “8/4” fuq in-naħa l-oħra.

4.

TAGĦRIF KLINIKU

 

ħadux

4.1

Indikazzjonijiet terapewtiċi

 

 

 

m’g

AVAGLIM hu indikat biss fit-trattament ta’ pazjenti bid-dijabete mellitus tip 2 li ma jistgħux jiksbu

kontroll gliċemiku biżżejjed bl-aħjar dożaġġ ta’ monoterapija b’sulphonylurea, u li għalihom

 

 

 

li

metformin mhux adattat minħabba kontraindikazzjoni jew nuqqas ta’ tolleranza.

ipogliċemija (ara sezzjoni 4.4).

inali

 

4.2

Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Terapija b’AVAGLIM għandha tkun individwalizzata għal kull pazjent. Qabel ma tinbeda t-terapija

b’AVAGLIM għandha ssir evalwazzjoniċ klinika xierqa biex ikun stabbilit ir-riskju ta’ żvilupp ta’

Dwar pazjenti mhuxmedikontrollati adegwatament b’monoterapija ta’ glimepride (tipikament 4 mg).

AVAGLIM għandu jittieħed darba kuljum ftit qabel jew waqt l-ikel (normalment l-ewwel ikla sħiħa tal-ġurnata). Jekk tinqabeż xi doża m’għandhiex tiżdied id-doża li jkun imiss.

Prodottklinikament xieraq, tista’ tiġi kkunsidrata bidla diretta minn terapija bi glimepiride għal dik b’AVAGLIM. Id-doża tal-bidu hi 4 mg/kuljum rosiglitazone u 4 mg/kuljum glimepiride (mogħtija

Għandu jiġi kkunsidrat it-teħid konkomitanti meta pazjent tinbdielu t-terapija b’AVAGLIM. Meta

bħala pillola AVAGLIM waħda ta’ 4 mg/4 mg).

Pazjenti li ma jistgħux jiksbu kontroll gliċemiku b’doża mill-anqas ta’ nofs il-massimu ta’ monoterapija oħra b’sulphonylurea (ħlief chlorpropamide, ara sezzjoni 4.4). Rosiglitazone 4 mg għandu jingħata flimkien mad-doża ta’ sulphonylurea li tkun ġa qed tittieħed. Darba li kontroll gliċemiku jkun stabbli b’dawn id-dożi, AVAGLIM jista’ jinbeda b’doża inizjali ta’ 4 mg rosiglitazone/4 mg glimepiride darba kuljum.

AVAGLIM jista’ jintuża minflok sulphonylurea u rosiglitazone flimkien f’terapija orali doppja u stabbilita basta li l-pazjent ikun kiseb għall-inqas id-doża ta’ nofs massimu tas- sulphonylurea.

Id-doża tal-komponent tar- rosiglitazone tista’ tiżdied wara 8 ġimgħat jekk ikun meħtieġ. Id-doża massima rakkomandata għal kuljum hi 8 mg rosiglitazone/4 mg glimepiride (mogħtija bħala pillola

waħda AVAGLIM 8 mg/4mg, darba kuljum.). Żjieda fil-komponent ta’ rosiglitazone għal 8 mg/4 mg trid tiġi kkunsidrata b’attenzjoni wara evalwazzjoni klinika xierqa li tistabbilixxi r-riskju li pazjent jista’ jiżviluppa effetti mhux mixtieqa relatati maż-żamma ta’ fluwidi (ara sezzjoni 4.4 u 4.8).

Jekk jitfaċċaw sintomi ipogliċemiċi, il-pazjent għandu jerġa’ lura għal terapija konkomitanti u jaġġusta kif jixraq id-doża ta’ glimepiride.

Anzjani

Minħabba l-possibilta` ta’ tnaqqis fil-funzjonament tal-kliewi fil-bidu u fil-kontinwazzjoni ta’ terapija b’AVAGLIM f’pazjenti anzjani għandhom jibqgħu taħt sorveljanza medika b’attenzjoni kbira minħabba żjieda fis-suxxettibilta` għal ipogliċemija (ara sezzjoni 4.4).

Pazjenti b’indeboliment tal-kliewi

Indeboliment ħafif jew moderat tal-kliewi (tneħħija ta’ kreatinina ta’ 30 sa 80 ml/min):

- Pazjenti li jaqilbu għal terapiji b’AVAGLIM minn dawk b’terapiji b’sulphonylurea għajr

glimepiride jista’ jiżdidilhom ir-riskju ta’ ipogliċemija (ara sezzjoni 4.4). Hu rakkomandat monitoraġġ kif jixraq.

AVAGLIM mhux indikat f’pazjenti b’indeboliment serju tal-kliewi (tneħħija ta’ kreatinina inqas minn 30 ml/min, ara sezzjoni 4.3).

Pazjenti b’indeboliment tal-fwied

awtorizzat

AVAGLIM mhux indikat għal pazjenti b’indeboliment tal-fwied (ara sezzjoni 4.3).

Tfal u adolexxenti

AVAGLIM mhux rakkomandat għal użu fi tfal ta’ taħt it-18-il sena għax m’hawnx tagħrif biżżejjed

dwar is-sigurta` u l-effikaċja tiegħu.

 

adux

 

ħ

4.3 Kontra-indikazzjonijiet

 

 

L-użu ta’ AVAGLIM hu kontra-indikat għal pazjenti bi:

 

 

m’g

 

 

li

 

-sensittivita` eċċessiva għal rosiglitazone, glimepiride, sulphonylureas jew sulphonamides oħra jew għal kull sustanza mhux attiva ta’ dawn

-waqfien tal-qalb jew storja ta’ waqfien tal-qalb (NYHA klassi I sa IV)

-Sindromu Koronarju Akutċ(anġina instabbli, NSTEMI u STEMI) (ara sezzjoni 4.4)

-indeboliment tal-fwied

-indeboliment serju tal-kliewi i.e. tneħħija ta’ kreatinina ta’ inqas minn 30 ml/min (inkluża dijalisi tal-kliewi)

-dijabete li tiddependi fuq l-insulina

-ketoaċidosi dijabetika jew koma dijabetika.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użuinali

ProdottAVAGLIM mhux indikat għal użu f’kombinazzjoni ma’ metformin u għalhekk m’għandux jintuża f’terapija orali trippla ta’ dijabete.

Il-punti li ġejjin jirreferixxu għal AVAGLIM jew għaż-żewġ sustanzi individwali u attivi (rosiglitazone u glimepiride)

Ipogliċemija

Pazjenti li jkunu jieħdu AVAGLIM jistgħu ikunu f’riskju ta’ ipogliċemija relatata mad-dożi (ara sezzjoni 4.8). Pazjenti stabbiliti fuq terapija ta’ rosiglitazone u chlorpropamide flimkien m’għandhomx jaqilbu għal AVAGLIM għax chlorpropamide għandu half-life fit-tul li tista’ żżid ir- riskju ta’ ipogliċemija. Jekk hemm preżenti fatturi ta’ riskju għal ipogliċemija (inklużi insuffiċjenza tal-kliewi, piż baxx tal-ġisem, nuqqas ta’ nutriment, teħid fl-istess ħin ta’ prodotti mediċinali oħra (ara sezzjoni 4.5) jew jekk jinbidel l-istil tal-ħajja tal-pazjent) jista’ jkun hemm bżonn li wieħed jerga’ jdur

għal terapija konkomitanti u b’doża ta’ glimepiride li tiżdied jew titnaqqas ftit ftit. Wieħed jista’ jdur għall-insulina f’sitwazzjonijiet ta’ tensjoni (e.g trawma, operazzjoni, infezzjonijiet).

Retenzjoni ta’ fluwidu u insuffiċjenza tal-qalb

Thiazolidinediones jistgħu jikkawżaw retenzjoni ta’ fluwidu li tista’ tħarrax jew tipprovoka sinjali jew sintomi ta’ insuffiċjenza tal-qalb konġestiva. Rosiglitazone jista’ jikkawża retenzjoni ta’ fluwidu li tiddependi mid-doża. Il-kontribuzzjoni possibbli tar-retenzjoni ta’ fluwidu għal żjieda fil-piż għandha tiġi valutata individwalment billi żjieda ta’ malajr u eċċessiva ta’ piż ġiet rappurtata rari ħafna bħala sinjal ta’ retenzjoni ta’ fluwidu. Il-pazjenti kollha, speċjalment dawk li jieħdu wkoll kura b’insulina, dawk f’riskju ta’ insuffiċjenza tal-qalb u dawk b’riżerva kardijaka mnaqqsa, għandhom jiġu

monitorjati għal xi sinjali jew sintomi ta’ effetti mhux mixtieqa li għandhom x’jaqsmu ma retenzjoni awtorizzat

ta’ fluwidu, inklużi żjieda fil-piż u waqfien tal-qalb. Rosiglitazone għandu jitwaqqaf fil-każ ta’ xi deterjorament fl-istatus kardijaku.

Waqfien tal-qalb ġie wkoll rappurtat aktar ta’ spiss f’pazjenti bi storja ta’ waqfien tal-qalb; edema u insuffiċjena tal-qalb kienet irrapurtata ukoll aktar spiss f’pazjenti anzjani u f’pazjenti b’insuffiċjenza ħafifa jew moderata tal-kliewi. Għandha jkun hemm kawtela f’pazjenti ta’ aktar minn 75 sena minħabba n-nuqqas ta’ esperjenza f’dan il-grupp ta’ pazjenti. Billi NSAIDs u rosiglitazone huma assoċjati ma’ retenzjoni ta’ fluwidu, it-teħid flimkien ta’ dawn jista’ jżid ir-riskju ta’ edema.

Kombinazzjoni ma’ insulina

adux

 

Kienet osservata inċidenza akbar ta’ insuffiċjenza tal-qalb fi studji kliniċi meta rosiglitazone jintuża flimkien ma’ insulina. Kemm l-insulina kif ukoll rosiglitazone huma assoċjati ma’ ritenzjoni ta’

fluwidu, l-għoti flimkien jista’ jżid ir-riskju ta’ edema u jista’ jżid ir-riskju ta’ mard iskemiku tal-qalb.

 

ħ

L-insulina għandha tiżdied biss f’kura stabbilita b’rosiglitazone f’każijiet speċjali u taħt osservazzjoni

mill-viċin.

m’g

Iskemja Mijokardijaka

 

Analiżi retrospettiva ta’ dejta minn 42 studju kliniku fuq perijodu qasir miġbura f’daqqa tindika li kura b’rosiglitazone tista’ tkun assoċjata ma’ riskjuliakbar ta’ avvenimenti mijokardijaċi iskemiċi.

Madankollu, globalment id-dejta disponibbli dwar ir-riskju ta’ iskemija kardijaka mhux konklussiva

(ara sezzjoni 4.8). Hemm informazzjoni limitata minn studji kliniċi f’pazjenti b’mard iskemiku tal-

qalb u/jew mard ta’ l-arterji ta’ l-idejn u s-saqajn. Għalhekk, bħala prekawzjoni, l-użu ta' rosiglitazone

m’huwiex rakkomandat f’dawn il-pazjenti, l-aktar dawk b’sintomi ta’ iskemja mijokardijaka.

 

ċ

 

medi

Sindromu Koronarju Akut (ACS)inali

Pazjenti li esperjenzaw ACS ma ġewx studjati fi studji kliniċi kkontrollati b’rosiglitazone. Minħabba

l-potenzjal ta’ żvilupp ta’ falliment tal-qalb f’dawn il-pazjenti, rosiglitazone m’għandux jinbeda

f’pazjenti li kellhom event koronarju akut u għandu jitwaqqaf fil-fażi akuta (ara sezzjoni 4.3).

Prodott

 

Monitoraġġ tal-funzjoni tal-fwied

Kien hemm rapporti rari ta’ funzjonament epatoċellulari ħażin wara l-esperjenza tat-tqegħid fis-suq ta’ rosiglitazone (ara sezzjoni 4.8). Teżisti esperjenza limitata ta’ rosiglitazone f’pazjenti b’livell għoli ta’ enzimi fil-fwied (ALT >2.5X limitu ta’ fuq tan-normal). Għalhekk, enzimi fil-fwied għandhom jiġu ċċekkjati qabel tinbeda terapija b’AVAGLIM fil-pazjenti kollha u perjodikament wara bażati fuq ġudizzju kliniku. Terapija b’AVAGLIM m’għandhiex tinbeda f’pazjenti b’livelli baseline ta’ enzimi tal-fwied miżjuda. Jekk il-livelli ALT jiżdiedu għal >3X tal-limitu għoli tan-normal waqt terapija b’rosiglitazone , il-livelli ta’ enzimi tal-fwied għandhom jerġgħu jiġu eżaminati mill-ġdid kemm jista’ jkun malajr. Jekk il-livelli ALT jibqgħu >3X tal-limitu ta’ fuq tan-normal, it-terapija għandha titwaqqaf. Jekk xi pazjent jiżviluppa sintomi li jindikaw funzjonament ħażin tal-fwied, li jinkludu dardir bla ma tkun taf għaliex, remettar, uġigħ addominali, għeja, anoreksja u/jew awrina skura, għandhom jiġu ċċekkjati l-enzimi tal-fwied. Id-deċiżjoni dwar jekk il-pazjent għandux jitħalla fuq terapija b’AVAGLIM għandha ssir b’ġudizzju kliniku sakemm isiru l-valutazzjonijiet tal-laboratorju. Jekk jidhru sinjali ta’ suffejra, it-terapija bil-mediċini għandha titwaqqaf.

Mard ta’ l-għajnejn

Kien hemm rapporti ta’ wara t-tqegħid fis-suq ta’ bidu ta’ edema makulari tad-dijabete b’tnaqqis fl- akutezza fil-vista jew li din tmur għall-agħar wara li jittieħdu t- thiazolidinediones, incluż ir- rosiglitazone. Ħafna minn dawn il-pażjenti rrappurtaw edema periferali fl-istess ħin . Mhux ċar jekk hemmx assoċjazzjoni diretta bejn ir-rosiglitazone u l-edema makulari imma min jippreskrivi dan il- prodott għandu jkun avżat bil-possibilta’ ta’ edema makulari jekk pażjent jirrappurta disturbi fl- akutezza tal-vista u għandu jikkunsidra jibgħat lil-pazjent għall-parir xieraq ta’ speċjalista ta’ l- għajnejn.

Pazjenti b’indeboliment tal-kliewi

Pazjenti b’indeboliment ħafif jew moderat tal-kliewi (tneħħija ta’ kreatinina 30 sa 80 ml/min) jistgħu awtorizzat

ikunu f’riskju ogħla ta’ ipogliċemija (ara sezzjonijiet 4.2, 4.3, u 4.4). Hu rakkomandat monitoraġġ xieraq.

Nisa anovulatorji qabel il-menopawsa

Nisa ta’ qabel il-menopawsa ħadu rosiglitazone waqt studji kliniċi. Għalkemm deher żbilanċ ormonali fi studji pre-kliniċi (ara sezzjoni 5.3), ebda effetti sinifikanti mhux mixtieqa assoċjati ma’ mard menstruwali ma ġew osservati. B’riżultat ta’ titjib ta’ sensittivita` għalll-insulina, tista’ terġa tibda l- ovulazzjoni f’pazjenti li huma anovulatorji minħabba reżistenza għall-insulina. Il-pazjenti għandhom ikunu jafu bir-riskju li joħorġu tqal (ara sezzjoni 4.6).

Żjieda fil-piż

adux

 

Fi provi kliniċi b’rosiglitazone kien hemm sinjali ta’ żjieda fil-piż li għandha x’taqsam mad-dożi, li

kienet akbar meta intuża flimkien ma’ insulina. Għalhekk il-piż għandu jkun osservat mill-viċin, billi

 

ħ

jista’ jkun minħabba ritenzjoni ta’ fluwidu, li jista' jkun assoċjat ma’ insuffiċjenza tal-qalb.

Monitoraġġ ematoloġiku

m’g

 

Trattament b’rosiglitazone hu assoċjat ma’ tnaqqis ta’ livelli ta’ emoglobina relatat mad-dożi.

F’pazjenti b’livelli baxxi ta’ emoglobina qabel tinbeda t-terapija, ikun hemm riskju ogħla ta’ anemija

waqt it-trattament b’AVAGLIM.

li

 

Trattament b’sustanzi sulphonylurea,ċinalif’pazjenti li għandhom nuqqas ta’ G6PD jista’ jwassal għal anemija emolitika.mediPeress li glimepiride tagħmel parti mil-klassi kimika ta’ mediċini sulphonylurea,

Monitoraġġ ematoloġiku perjodikament (speċjalment leucocytes u thrombocytes) hu meħtieġ waqt it- trattament b’AVAGLIM.

għandha tintuża kawtela f’pazjenti b’nuqqas ta’ G6PD u alternattiva li mhijiex sulphonylurea għandha tiġi kkunsidrata.

Mard ta’ l-għadam

ProdottStudji fit-tul juru inċidenza akbar ta’ ksur fl-għadam fil-pazjenti, speċjalment pazjenti nisa, li jkunu qed jieħdu rosiglitazone (ara sezzjoni 4.8). Il-maġġoranza tal-ksur seħħet fid-dirgħajn u fil-parti

distali tar-riġlejn. Fin-nisa din iż-żjieda fl-inċidenza ġiet innotata wara l-ewwel sena tat-trattament u ppersistiet waqt kura fit-tul. Ir-riskju ta’ ksur għandu jiġi kkunsidrat fil-kura ta’ pazjenti, speċjalment pazjenti nisa, li jkunu jieħdu rosiglitazone.

Teħid flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra

Rosiglitazone għandu jintuża b’attenzjoni waqt li jkun jittieħed flimkien ma’ impedituri CYP2C8 (e.g. gemfibrozil) jew inducers (e.g. rifampicin). Glimepiride għandu jintuża b’attenzjoni waqt li jkun jittieħed flimkien ma’ impedituri CYP2C9(e.g. fluconazole) jew inducers (ara sezzjoni 4.5). Kontroll gliċemiku għandu jiġi monitorjat b’attenzjoni. L-aġġustament tad-doża ta’ AVAGLIM skond il- pożoloġija rakkomandata jew tibdil fit-trattament dijabetiku għandu jiġi kkunsidrat.

Intolleranza ta’ lattosju

Il-pilloli AVAGLIM fihom il-lattosju u għalhekk m’għandhomx jingħataw lil pazjenti bi problemi rari u ereditarji ta’ intolleranza galattosja, ta’ defiċjenza Lapp lactase jew ta’ assorbiment ħażin ta’ glukosju-galattosju.

4.5 Prodotti mediċinali oħra li ma jaqblux ma’ dan il-prodott u affarjiet oħra li jistgħu jibdlu l-effett farmaċewtiku tal-prodott

Ma saru l-ebda studji formali dwar interazzjoni fuq AVAGLIM. Madankollu, l-użu konkomitanti tas- sustanzi attivi fuq pazjenti fi studji kliniċi u fl-użu kliniku wiesgħa ma rriżulta f’ebda interazzjonijiet

mhux mistennija. Dawn il-konklużjonijiet li ġejjin jirriflettu t-tagħrif disponibbli dwar is-sustanzi

attivi individwali (rosiglitazone u glimepiride).

awtorizzat

 

Rosiglitazone

Studji in vitro juru li rosiglitazone jimmetabolizza prinċipalment b’CYP2C8, waqt li CYP2C9 ikun sempliċement passaġġ żgħir.

Interazzjonijiet sinifikanti kliniċi ma’ substrati jew impedituri ta’ CYP2C9 mhumiex mistennija.

L-għoti flimkien ta’ rosiglitazone ma’ gemfibrozil (impeditur ta’ CYP2C8) irriżulta f’żjieda doppja ta’

konċentrazzjonijiet fil-plażma b’rosiglitazone. Billi jeżisti l-potenzjal ta’ żjieda ta’ riskju ta’ reazzjonijiet avversi li għandhom x’jaqsmu mad-dożi, jista’ jkun meħtieġ tnaqqis fid-doża ta’

rosiglitazone. Monitoraġġ b’attenzjoni ta’ kontroll gliċemiku gaduxħandu jiġi kkunsidrat (ara sezzjoni 4.4).

L-għoti flimkien ta’ rosiglitazone ma’ rifampiċin (inducerħta’ CYP2C8) irriżulta fi tnaqqis ta’ 66% fil-konċentrazzjonijiet tal-plażma b’rosiglitazone. m’gMa jistax jiġi eskluż li inducers oħra (e.g.

phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, St John’s wort) jistgħu ukoll ikollhom effett fuq l-

esponiment għal rosiglitazone. Jista’ jkun li d-doża ta’ rosiglitazone għandha tiżdied. Għandu jiġi kkunsidrat il-monitoraġġ b’attenzjoni tal-kontrollligliċemiku (ara sezzjoni 4.4).

It-teħid flimkien ta’ rosiglitazone ma’ l-aġenti anti-dijabetiċi mill-ħalq metformin, glimepiride, glibenclamide u acarbose ma rriżulta f’ebda interazzjoni farmakokinetika rilevanti klinika.

mas-substrati CYP3A4 nifedipine,inaliethinylestradiol jew norethindrone wara li ttieħdu flimkien ma’ rosiglitazone.

Ma ġew osservati ebda interazzjonijietċ kliniċi rilevanti ma’ digoxin, mas-substrat CYP2C9 warfarin, medi

Glimepiride

Jekk glimepiride jittieħed fl-istess ħin ma’ ċerti mediċini oħra, jistgħu jirriżultaw żjidiet u tnaqqis

Prodottmhux mixtieqa fl-azzjoni ipogliċemika ta’ glimepiride. Għaldaqstant, mediċini oħra għandhom jittieħdu biss meta t-tabib ikun jaf bihom (jew bir-riċetta).

Glimepiride jimmetabolizza bis-cytochrome P450 2C9 (CYP2C9). Hu magħruf li l-metaboliżmu tiegħu hu influwenzat mit-teħid konkomitanti ta’ inducers (e.g. rifampicin) jew impedituri (e.g. fluconazole) ta’ CYP2C9.

Riżultati minn studju dwar interazzjoni in vivo li dehru fl-istampa juru li glimepiride AUC jiżdied kważi għal darbtejn bil-fluconazole, wieħed mill-aktar impedituri potenti ta’ CYP2C9.

Fuq il-bażi ta’ esperjenza bi glimepiride u b’sulphonylureas oħra l-interazzjonijiet li ġejjin għandhom jissemmew.

Il-potenzjament ta’ effett ta’ tnaqqis fil-glukosju fid-demm u għalhekk, kultant ipogliċemija, jistgħu jseħħu meta tittieħed xi waħda mill-mediċini li ġejjin, per eżempju:

phenylbutazone, azapropazon u oxyfenbutazone,

sulphinpyrazone,

insulina u prodotti anti-dijabetiċi,

xi sulphonamides li jaħdmu fit-tul,

metformin,

tetracyclines,

salicylates u aċidu p-amino-saliċiliku,

impedituri MAO,

sterojdi anaboliċi u ormoni tas-sess maskil,

antibijotiċi quinolone,

chloramphenicol,

probenecid,

antikoagulanti coumarin,

miconazol,

fenfluramine,

pentoxifylline ( parenteral ta’ doża

 

qawwija),

fibrati,

tritoqualine,

impedituri ta’ l-ACE,

fluconazole.

fluoxetine,

 

allopurinol,

 

simpatolitiċi,

 

cyclo-, tro-and iphosphamides,

 

Indeboliment ta’ l-effett ta’ tnaqqis ta’ glukosju fid-demm u, għalhekk, livelli ogħla ta’ glukosju fid- demm, jistgħu iseħħu meta tittieħed xi waħda mill-mediċini li ġejjin, per eżempju:

oestrogens u progestagens,

 

 

awtorizzat

saluretics, thiazide diuretics,

 

 

aġenti li jistimulaw it-tirojde, glucocorticoids,

 

 

derivattivi tal-phenothiazine, chlorpromazine,

 

 

 

 

 

adrenaline u sympathicomimetics,

 

 

 

aċidu nikotiniku(dożi għolja) u derivattivi ta’ l-aċidu nikotiniku,

 

lassattivi (użu fit-tul),

 

adux

 

phenytoin, diazoxide,

 

 

glucagon, barbiturates u rifampicin,

ħ

 

acetozolamide.

 

 

 

Antagonisti H2, betablockers, clonidine u reserpine jistgħu jwasslu għal potenzjament jew

 

m’g

 

 

indeboliment ta’ l-effett ta’ tnaqqis ta’ glukosju fid-demm.

 

 

li

 

 

 

Taħt l-influwenza ta’ mediċini simpatolitiċi bħal betablockers, clonidine, guanethidine u reserpine, is-

sinjali ta’ kontra-regolament adrenerġiku għal ipogliċemija jistgħu jonqsu jew ma jkunux hemm.

It-teħid ta’ alkoħol jista’ jsaħħaħ jewinaliidgħajjef l-azzjoni ipogliċemika ta’ glimepiride b’mod mhux

mistenni.

ċ

 

Glimepiride jista’ jsaħħaħ jew idgħajjef l-effettii tad-derivattivi ta’ coumarin.

4.6 Tqala u Treddigħ

 

medi

ProdottGħal AVAGLIM m’hawnx disponibbli tagħrif prekliniku jew kliniku dwar it-tqala jew il-ħalib tas- sider.

Ġie rappurtat li rosiglitazone għadda mill-plaċenta umana u li kien hemm traċċi tiegħu fit-tessuti tal- fetu. Ma hemm ebda tagħrif adegwat dwar l-użu tas-sustanzi attivi (rosiglitazone u glimepiride) f’nisa fit-tqala. Studji f’annimali wrew tossiċita` riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju potenzjali għall- bniedem mhux magħruf.

Għalhekk, AVAGLIM m’għandux jintuża waqt it-tqala u l-użu ta’ insulina hu rakkomandat. Jekk persuna tixtieq toħroġ tqila jew titqal, it-trattament b’AVAGLIM għandu jitwaqqaf.

Kemm rosiglitazone u kemm glimepiride instabu fil-ħalib ta’ annimali f’esperimentazzjoni. Mhux magħruf jekk it-treddigħ iwassalx lit-tarbija għal esponiment għal prodott mediċinali. Għalhekk, AVAGLIM m’għandux jintuża meta mara tkun tredda’.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni. Madankollu, il-potenzjal għal ipogliċemija għandu jitqies meta tkun qed tiġi kkunsidrata l-ħila ta’ pazjent biex iwettaq xogħolijiet li jeħtieġu ġudizzju u kapaċitajiet għal tħaddim ta’ magni jew xogħolijiet oħra bħal dawn (e.g. sewqan)

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Reazzjonijiet mhux mixtieqa għal kull komponent ta’AVAGLIM huma ppreżentati hawn taħt. Reazzjoni mhux mixtieqa għad-doża fissa kombinata hija ppreżentata biss jekk din ma’ tfaċċatx

f’wieħed mill-komponenti ta’ AVAGLIM jew jekk intweriet b’frekwenza ogħla minn dik indikata f- komponent minnhom.awtorizzat

AVAGLIM

Tagħrif minn studji double-blind jikkonferma li l-profil ta’ sigurta` ta’ rosiglitazone u glimepiride flimkien hu l-istess bħall-profil tar-reazzjoni avversa kombinata għaż-żewġ sustanzi attivi. Tagħrif limitat dwar AVAGLIM hu wkoll konsistenti ma’ dan il-profil ta’ reazzjoni avversa kombinata.

Il-frekwenzi elenkati hawn taħt jitfissru hekk: komuni ħafna (1/10), komuni (1/100, < 1/10), mhux komuni(1/1000, < 1/100), rari (1/10,000, < 1/1,000) u rari ħafna (< 1/10,000). F’kull grupp ta’ frekwenza, effetti mhux mixtieqa jidhru f’mod ta’ tnaqqis fis-serjeta` tal-każ.

Rosiglitazone

Tagħrif minn provi kliniċi

ħ

Reazzjonijiet mhux mixtieqa għal kull terapija huma elenkati hawnaduxtaħt skond is-sistema tal-ġisem,

 

m’g

klassi ta’ organi u frekwenza assoluta. Għar-reazzjonijiet mhux mixtieqa relatati mad-doża l-

kategorija ta’ frekwenza tirrifletti l-ogħla doża tar-rosiglitazone. Il-kategoriji ta’ frekwenza ma jirriflettux fatturi oħra incluż it-tul ta’ żmien varjabbli ta’ l-istudju, kundizzjonijiet li kienu hemm qabel u karatteristiċi ta’ linja bażi tal-pazjent.liIl-kategoriji ta’ frekwenza ta’ reazzjonijiet mhux mixtieqa assenjati fuq bażi ta’ esperjenza minn provi kliniċi mhux neċessarjament jirriflettu l-

frekwenza ta’ effetti mhux mixtieqa li jseħħu fil-prattika klinika. Il-frekwenzi huma definiti bħala: komuni ħafna ≥1/10; komuni ≥1/100, <1/10; u mhux komuni ≥1/1000, <1/100.

Tabella 1 telenka reazzjonijietċmhuxinalimixtieqa identifikati minn analiżi ta’ provi kliniċi li nvolvew aktar minn 5,000 pazjentmedili kienu fuq trattament b’rosiglitazone. F’kull sistema ta’ klassi ta’ organu,

effetti mhux mixtieqa għal monoterapija b’rosiglitazone huma ppreżentati fit-tabella f’ordni ta’ tnaqqis fil-frekwenza. F’kull grupp ta’ frekwenza, effetti mhux mixtieqa jidhru f’ordni ta’ tnaqqis fis-serjeta` tal-każ.

Prodott

Tabella 1. Frekwenza ta’ reazzjonijiet mhux mixtieqa identifikati mit-tagħrif minn provi kliniċi b’rosiglitazone.

 

Reazzjoni avvers

 

Frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi skond it-terapija

 

 

 

Monoterapija bir-

 

 

Rosiglitazone ma’

 

 

 

Rosiglitazone

 

 

 

sulphonylurea

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mard tad-demm u tas-sistema limfatika

 

 

 

 

 

 

 

anemija

 

Komuni

 

 

 

 

Komuni

 

lewkopenja

 

 

 

 

 

 

Komuni

 

tromboċitopenja

 

 

 

 

 

 

Komuni

 

 

 

 

 

 

 

 

Mard marbut mal-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

 

 

 

 

iperkolesterolemija 1

 

Komuni

 

 

 

 

Komuni

 

ipertrigliċeridemija

 

Komuni

 

 

 

 

Komuni

 

iperlipemija

 

Komuni

 

 

 

 

Komuni

 

żjieda fil-piż

 

Komuni

 

 

 

 

Komuni

 

żjieda fl-aptit

 

Komuni

 

 

 

 

Mhux komuni

 

ipogliċemja

 

 

 

 

 

 

Komuni ħafna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

awtorizzat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mard tas-sistema nervuża

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sturdamenti *

 

 

 

 

 

 

Komuni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mard tal-qalb

 

 

 

 

 

 

 

 

 

waqfien tal-qalb 2

 

 

 

 

 

 

Komuni

 

 

 

 

 

 

 

adux

 

 

iskemija kardijaka 3*

 

Komuni

 

 

ħ

Komuni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mard gastro-intestinali

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stitikezza

 

Komuni

 

m’g

 

Komuni

 

 

 

 

li

 

 

 

 

 

Mard muskolu-skelettrali u tal-connective tissue

 

 

 

 

 

ksur ta’ l-għadam4

 

Komuni

 

 

 

 

Komuni

 

 

 

 

 

 

 

Mard ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

 

 

 

 

 

 

 

inali

 

 

 

 

 

 

edema

 

Komuni

 

 

 

 

Komuni ħafna

 

 

ċ

 

 

 

 

 

 

 

*Il-kategorija ta’ frekwenza għall-isfond ta’ l-inċidenza ta’ dan l-effett, kif meħud mit-tagħrif mill-

 

grupp plaċebo fi provi kliniċi, hija ‘komuni’.

 

 

 

 

 

 

1 Iperkolesterolemijamediġiet irrappurtata sa f’5.3% ta’pazjenti fuq terapija ta’ rosiglitazone (monoterapija

Prodotttrattament b’sulphonylurea (b’terapija doppja jew trippla), u deher li kienet ogħla b’8 mg rosiglitazone

jew terapija orali doppja). Il-livell sħiħ elevat tal-kolesterol kien assoċjat ma’ żjieda kemm fill-LDLc kif ukoll fil- HDLc, imma il-proporzjon tal-kolesterol sħiħ:HDLc ma nbidilx jew tjieb fis-studji fit-tul. Ġeneralment, dawn iż-żjidiet kienu l-biċċa l-kbira ħfief sa moderati u normalment ma kienux jeħtieġu li t-trattament jitwaqqaf.

2Inċidenza miżjuda ta’ waqfien tal-qalb ġiet osservata meta rosiglitazone ġie miżjud ma’ sistemi ta’

meta mqabbla ma 4 mg rosiglitazone (doża sħiħa ta’ kuljum). L-inċidenza ta’ waqfien tal-qalb f’kombinazzjoni ma’ l-insulina (rosiglitazone miżjud ma’ terapija b’insulina stabbilita) kienet ta’ 2.4%, meta mqabbla ma’ insulina waħedha, 1.1%. Barra dan, f’pazjenti b’waqfien tal-qalb konġestiva NYHA klassi I-II, prova ta’ sena kontrollata bi plaċebo wriet deterjorament jew deterjorament possibbli ta’ waqfien tal-qalb f’6.4% ta’ pazjenti trattati b’rosiglitazone, meta mqabbla ma’ 3.5% fuq plaċebo.

3F’analiżi retrospettiva ta’ tagħrif minn 42 studji kliniċi fuq tul ta’ żmien qasir, miġbura flimkien, l- inċidenza ġenerali ta’ każi assoċjati tipikament ma’ iskemija kardijaka kienet ogħla fil-każ ta’ terapija li jkun fiha rosiglitazone, 2.00% kontra komparaturi attivi kombinati u plaċebo, 1.53% [(hazard ratio 1.30 (95% confidence interval (CI) 1.004 – 1.69)]. Dan ir-riskju żdied meta rosiglitazone ġie miżjud f’pazjenti stabbiliti fuq insulina u f’pazjenti li kienu qegħdin jieħdu nitrates minħabba mard iskemiku tal-qalb magħruf. F’aġġornament ta’ din l-analiżi retrospettiva li kienet tinkludi 10 studji oħra li laħqu l-kriterju għall-inklużjoni, iżda ma kienux disponibbli waqt l-analiżi oriġinali, l-inċidenza globali ta’ avvenimenti tipikament assoċjati ma’ iskemija kardijaka ma kienetx statistikament differenti għal korsijiet li fihom rosiglitazone, 2.21% kontra komparaturi attivi u plaċebo kombinati, 2.08% [HR

1.098 (95% CI 0.809 - 1.354)]. Fi studju prospettiv dwar riżultati kardjovaskulari (medja tal-vista ta’ wara 5.5 snin) l-avvenimenti tal-endpoint primarja ta’ mewt kardjovaskulari jew dħul l-isptar kienu

kull 100 sena ta’ ħajja bħala pazjenti) għal metformin jew 3.5% (1.3 pazjentiawtorizzatkull 100 sena ta’ ħajja bħala pazjenti) għal glibenclamide. Fi studju ieħor fuq tul ta’ żmien twil, kien hemm żjieda fl-

simili bejn rosiglitazone u komparaturi attivi [HR 0.99 (95% CI 0.85 - 1.16)]. Żewġ studji kliniċi oħra

kbar fuq tul ta’ żmien twil, prospettivi, randomised u kontrollati (9,620 pazjent, tul tal-istudju >3 snin

f’kull studju), li qabblu rosiglitazone ma’ xi aġenti orali anti-dijabetiċi jew plaċebo, ma kkonfermawx jew eskludew ir-riskju potenzjali ta’ iskemija kardijaka. Ma’ tulhom kollha, l-informazzjoni disponibbli fuq ir-riskju ta’ iskemja kardijaka m’hijiex konklussiva.

4Studji fuq tul ta’ żmien twil juru żjieda fl-inċidenza ta’ ksur fl-għadam fil-pazjenti, speċjalment pazjenti nisa, li jkunu qed jieħdu rosiglitazone. Fi studju b’monoterapija, l-inċidenza fin-nisa għal

rosiglitazone kienet 9.3% (2.7 pazjenti kull 100 sena ta’ ħajja bħala pazjenti) vs 5.1% (1.5 pazjenti

inċidenza ta’ ksur fl-għadam għall-individwi fil-grupp ta’ rosiglitazone kombinat meta mqabbel mal- kontroll attiv [8.3% kontra 5.3%, Proporzjon ta’ riskju 1.57 (95% CI 1.26 - 1.97)]. Ir-riskju ta’ ksur

deher li kien ogħla fin-nisa relattiv għall-kontroll [11.5% kontra 6.3%, Proporzjon ta’ riskju 1.82 (95%

CI 1.37 - 2.41)], milli fl-irġiel relattiv għall-kontroll [5.3% kontra 4.3%, Proporzjon ta’ riskju 1.23

 

 

adux

(95% CI 0.85 - 1.77)]. Aktar dejta hija meħtieġa biex jiġi determinatħ

jekk hemmx żjieda fir-riskju ta’

 

m’g

 

 

ksur fl-irġiel wara perijodu itwal ta’ visti ta’ wara. Il-biċċa l-kbira ta’ ksur ġew rappurtati fid-dirgħajn

u fil-parti distali tar-riġlejn (ara sezzjoni 4.4).

 

 

 

Fi studji kliniċi double-blind b’rosiglitazonelil-inċidenza ta’ għoli ta’ ALT aktar minn tliet darbiet tal- limitu ta’ fuq tan-normal kienet ugwali għall-plaċebo (0.2%) u inqas minn dik tal-komparaturi attivi

(0.5% metformin/sulphonylureas). L-inċidenza tal-każi avversi kolha relatati ma sistemi tal-fwied u

biljari kienet <1.5% f’kull grupp trattat u l-istess għall-plaċebo.

 

 

inali

 

ċ

Prodott

medi

 

 

 

Tagħrif ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Min barra r-reazzjonijiet mhux mixtieqa identifikati mit-tagħrif minn provi kliniċi, reazzjonijiet mhux mixtieqa ġew identifikati waqt l-użu ta’ wara l-awtorizzazzjoni tar-rosiglitazone u dawn huma ppreżentati f’tabella 2. Il-frekwenzi huma definiti bħala: rari ≥1/10,000, <1/1000 u rari ħafna <1/10,000 inclużi rapporti iżolati.

Tabella 2. Il-frekwenza ta’ reazzjonijiet mhux mixtieqa identifikati mit-tagħrif ta’ wara t- tqegħid fis-suq tar-rosiglitazone

Reazzjoni mhux mixtieqa

 

 

 

Frekwenza

 

 

 

 

 

 

 

Mard marbut mal-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

 

awtorizzat

 

 

 

żjieda mgħaġġla u eċċessiva fil-piż

 

 

 

Rari ħafna

 

 

 

Mard tas-sistema immuni (ara mard tal-ġilda u tat-tessuti ta’ taħt il-ġilda)

 

Reazzjoni anafilattika

 

 

 

Rari ħafna

 

 

 

 

 

 

Mard ta’ l-għajnejn

 

 

 

 

 

edema makulari

 

 

 

 

Rari

 

 

 

 

 

 

 

Mard tal-qalb

 

 

adux

 

 

 

 

 

 

 

b’waqfien tal-qalb konġestiva /edema pulmonari

 

 

Rari

 

 

 

 

 

 

Mard tal-fwied u tal-marrara

 

 

 

 

 

Indeboliment tal-funzjoni tal-fwied, indikat primarjament minn għoli

Rari

 

 

 

m’g

 

 

 

fl-enzimi tal-fwied

 

 

ħ

 

 

 

 

Mard tal-ġilda u tat-tessuti ta’ taħt il-ġilda (ara Mard tas-sistema immuni)

anġjodema

 

li

 

 

Rari ħafna

 

 

 

 

reazzjonijiet fil-ġilda (eż. urtikarja, ħakk, raxx)

 

 

Rari ħafna

5 Każi rari ta’ enzimi tal-fwied għolja u funzjonament ħażin epatoċellulari kienu rappurtati. F’każi rari

ħafna kienu rappurtati riżultati ta’ mewt

 

ċ

Glimepiride

medi

inali

 

Tagħrif minn provi kliniċi u tagħrif ta’ wara t-tqegħid fis-suq

F’tabella 3 huma ppreżentati reazzjonijiet mhux mixtieqa b’sistema ta’ klassi ta’ organu u skond il-

kategorija ta’ frekwenza bbażata fuq l-esperjenza b’glimepiride u sulphonylureas oħra. Il-frekwenzi

Prodotthuma definiti bħala: komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100, <1/10), mhux komuni (≥1/1000, <1/100), rari (≥1/10,000, <1/1000) u rari ħafna (<1/10,000 inclużi rapporti iżolati).

Frekwenza

Tabella 3. Il-frekwenza ta’ reazzjonijiet mhux mixtieqa għal glimepiride identifikati mit-tagħrif minn provi kliniċi u tagħrif ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Reazzjoni mhux mixtieqa

Mard tad-demm u tas-sistema limfatika

 

agranuloċitożi

 

 

 

 

 

Rari

 

granuloċitopenja

 

 

 

 

 

Rari

 

panċitopenja

 

 

 

 

 

Rari

 

anemija emolitika

 

 

 

 

 

Rari

 

tromboċitopenja

 

 

 

 

 

Rari

 

lewkopenja

 

 

 

 

 

Rari

 

eritroċitopenja

 

 

 

 

 

Rari

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mard tas-sistema immuni6

 

 

 

 

 

 

 

vaskulite allerġika

 

 

 

 

 

Rari ħafna

 

reazzjonijiet ta’ sensittivita` eċċessiva 7

 

 

 

Rari ħafna

 

 

 

 

 

Mard marbut mal-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

 

 

ipogliċemija 8

 

 

 

 

 

Very common

 

 

 

 

 

 

 

awtorizzat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mard gastro-intestinali

 

 

 

 

 

 

 

remettar

 

 

 

 

 

Rari ħafna

 

dijarreja

 

 

 

 

 

Rari ħafna

 

dardir

 

 

 

 

adux

Rari ħafna

 

distensjoni addominali

 

 

 

ħ

Rari ħafna

 

wġigħ addominali

 

 

 

 

 

Rari ħafna

 

skonfort addominali

 

 

 

m’g

 

Rari ħafna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mard tal-fwied u tal-marrara9

 

li

 

 

 

 

Epatite10

 

 

 

 

 

Rari ħafna

 

indeboliment tal-funzjoni tal-fwied (e.g. b’kolestasi u suffejra)

Rari ħafna

 

 

 

 

 

 

Mard tal-ġilda u tat-tessuti ta’ taħt il-ġilda 11

 

 

 

 

 

 

inali

 

 

 

 

sensittivita` eċċessiva fil-ġilda għad-dawl

 

 

 

Rari ħafna

 

 

ċ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Investigazzjonijiet

 

 

 

 

 

 

 

tnaqqis tas-sodju fis-serum

 

 

 

 

 

Rari ħafna

 

medi

 

 

6 Allerġeniċita` minn waħda għall-oħra b’sulphonylureas, sulphonamides jew sustanzi relatati hi

 

possibbli.

 

 

 

 

 

 

Prodottpossibbli li jitreġġgħu lura.

 

 

 

 

 

 

7 Reazzjonijiet ħfief ta’ sensittivita` eċċessiva jistgħu jiżviluppaw f’reazzjonijiet serji b’dispneja, tnaqqis fil-pressjoni tad-demm u kultant xokk.

8 Bażat fuq dak magħruf dwar sulphonylureas oħra, l-ipogliċemija tista’ tieħu fit-tul. Rarament reazzjonijiet ipogliċemiċi jistgħu jseħħu immedjatament u jistgħu ikunu qawwijin u mhux dejjem

9 Jista’ jkun hemm żieda fl-enzimi tal-fwied.

10 L-epatite tista’ twassal għal waqfien tal-funzjoni tal-fwied

11 Jista’ jkun hemm reazzjonijiet ta’ sensittivita` eċċessiva fil-ġilda bħal ħakk, raxx u urtikarja.

Disturbi viżwali li jgħaddu jistgħu jseħħu speċjalment fil-bidu tat-trattament, minħabba bidliet fil- livelli ta’ glukosju fid-demm.

4.9 Doża eċċessiva

M’hawnx tagħrif disponibbli dwar it-teħid ta’ doża eċċessiva ta’ AVAGLIM.

Hawn tagħrif limitat dwar it-teħid ta’ doża eċċessiva ta’ rosiglitazone mill-bniedem. Fi studji kliniċi fuq voluntieri rosiglitazone ingħata f’dożi individwali mill-ħalq sa 20 mg u baqa’ tollerat tajjeb.

Doża eċċessiva ta’ sulphonylureas, inkluż glimepiride, jistgħu iwasslu għal ipogliċemija li tista’ tkun fatali u li ddum minn 12 sa 72 siegħa, li tista tirrepeti ruħha wara li tkun għaddiet.awtorizzatIs-sintomi jistgħu

idumu sa 24 siegħa wara li jkunu ttieħdu dawn il-mediċini. L-isptar hu l-post indikat għal dawn il- każi.

Fil-każ ta’ doża eċċessiva, hu rakkomandat li trattament xieraq ta’ sapport għandu jinbeda kif jitlob l- istatus kliniku tal-pazjent. Rosiglitazone u glimepiride it-tnejn kemm huma mimlijin proteini u ma jitneħħewx malajr b’emodijalisi.

5.

TAGĦRIF FARMAKOLOĠIKU

 

 

5.1 Tagħrif farmakodinamiku

ħ

 

 

Kategorija farmakoterapewtika: Kombinazzjonijiet ta’ mediċini li jittieħdu mill-ħalq u li jnaqqsu l-

glukosju fid-demm, Kodiċi ATC: A10BD04.

m’g

adux

AVAGLIM jikkombina żewġ aġenti antidijabetiċi b’mekkaniżmi kumplementari ta’ azzjoni biex

jitjieb il-kontroll gliċemiku fid-dijabete tip 2:

 

 

 

li

 

 

Rosiglitazone maleate, membru tal-kategorija thiazolidinedione u glimepiride, membru tal-kategorija

sulphonylurea. Thiazolidinediones jaġixxu primarjament billi jnaqqsu r-reżistenza ta’ l-insulina u

sulphonylureas billi jistimulaw ir-rilaxx ta’ l-insulina minn ċelluli β tal-pankreas li jiffunzjonaw.

Studju li jqabbel AVAGLIM ma’ monoterapija b’rosiglitazone jew glimepiride wera benefiċċju ikbar fil-kontroll ta’ gliċemija tal-kombinazzjoni b’doża fissa fuq monoterapija. Ma ġewx osservati xi

fissa qabbel biss rosiglitazone u glimepirideinalima’ monoterapija bi glimepiride u mhux ma monoterapija ma sulphonylureas oħra.

sejbiet ġodda ta’ sigurta`. Il-programmċ ta’ prova klinika b’appoġġ għal din il-kombinazzjoni ta’ doża medi

Rosiglitazone

Rosiglitazone huwa agonist selettiv fir-riċettur nukleari PPARγ (peroxisome proliferator activated Prodottreceptor gamma) u hu membru tal-kategorija ta’ thiazolidinedione ta’ aġenti anti-ipergliċemiċi. Hu

jnaqqas il-gliċemija billi jnaqqas ir-reżistenza għall-insulina fit-tessut xaħmi, fil-muskolu skeletriku u fil-fwied.

L-attivita` anti-ipergliċemika ta’ rosiglitazone intweriet f’numru ta’ mudelli ta’ annimali b’dijabete tat- tip 2. Barra dan, rosiglitazone żamm il-funzjoni taċ-ċelluli ß kif deher b’żjieda fil-massa islet pankreatika u kontenut ta’ insulina u pprevjena l-iżvilupp ta’ ipergliċemija mhux moħbija f’mudelli ta’ annimali bid-dijabete ta’ tip 2. Rosiglitazone ma stimulax it-tnixxija ta’ insulina fil-pankreas u lanqas ma kkawża ipogliċemija f’firien jew ġrieden. Il-metabolit prinċipali (sulfat para-hydroxy) b’xebħ kbir mal-PPARγ uman li jinħall, wera potenza relattivament għolja f’analiżi ta’ tolleranza ta’ glukosju fi ġrieden ħoxnin. Ir-relevanza klinika ta’din l-osservazzjoni għadha ma ġietx iċċarata biżżejjed.

Fi provi kliniċi, l-effetti li jnaqqsu l-glukosju osservati b’rosiglitazone jibdew bil-mod waqt li kważi t- tnaqqis massimu fil-glukosju bi plażma fis-sawm (FPG) evidenti wara bejn wieħed u ieħor 8 ġimgħat ta’ terapija. Il-kontroll gliċemiku aħjar hu assoċjat ma’ tnaqqis ta’ glukosju kemm waqt sawm u kemm wara l-ikel.

Rosiglitazone kien assoċjat ma’ żjidiet fil-piż. Fi studji mekkanistiċi, iż-żjieda fil-piż deher li kienet prinċipalment dovuta għal żjieda fix-xaħam ta’ taħt il-ġilda flimkien ma’ tnaqqis ta’ xaħam vixxerali u intra-epatiku.

Waqt li konsistenti fil-mekkaniżmu ta’ azzjoni, rosiglitazone naqqas ir-reżistenza għall-insulina u tejjeb il-funzjoni biċ-ċellula ß fil-pankreas. Titjib ta’ kontroll gliċemiku ġie wkoll assoċjat ma’ tnaqqis sostanzjali ta’ aċidi xaħmin liberi. Konsegwenza ta’ mekkaniżmi differenti imma kumplementari ta’ azzjoni, terapija doppja mill-ħalq b’rosiglitazone b’sulphonylurea jew metformin irriżultat f’effetti addittivi fil-kontroll gliċemiku f’pazjenti b’dijabete ta’ tip 2.

kuljum) f’4351 suġġett li qatt ma ħadu din it-tip ta’ mediċina u li kellhom dijanjosiawtorizzatreċenti (≤3 snin) ta’ dijabete tat-tip 2. Trattament b’rosiglitazone naqqas b’mod sinifikanti ir-riskju li jintlaħaq

Fi studji li jieħdu massimu ta’ tliet snin, rosiglitazone mogħti darba jew darbtejn kuljum ipproduċa

titjib kontinwu fil-kontroll gliċemiku (FPG u HbA1c). Effett ieħor aktar ċar ta’ nuqqas ta’ glukosju ġie

osservat f’pazjenti ħoxnin ħafna. Studju dwar ir-riżultati finali dwar rosiglizatone għadu ma ġiex kompletat, għalhekk il-benefiċċji fit-tul assoċjati ma’ kontroll gliċemiku aħjar għad ma dehrux.

ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) kienet prova klinika kkontrollata, double-blind,

f’ħafna ċentri li damet sejra għal 4-6 snin (tul ta’ żmien medju ta’ 4 snin), fejn rosiglitazone b’doża ta’

4 sa 8 mg kuljum tqabbel ma’ metformin (500 mg sa 2000 mg kuljum) u glibenclamide (2.5 sa 15 mg

għal rosiglitazone, 14.8% għal metformin u 23.3% għal pazjentiħaduxttrattati bi glibenclamide. Meta jitqies kollox, 43%, 47% u 42% tas-suġġetti fil-grupp ta’ rosiglitazone, glibenclamide u metformin rispettivament, irtiraw minħabba raġunijiet barra falliment tal-monoterapija. L-impatt ta’ dawn is- sejbiet fuq l-andament tal-marda jew fuq l-effetti mikrovaskulari jew makrovaskulari għadhom ma

falliment tal-monterapija (FPG>10.0 mmol/L) b’63% meta mqabbla ma’ glibenclamide (HR 0.37,

CI 0.30-0.45) u b’32% meta mqabbla ma’ metformin (HR 0.68, CI 0.55-0.85) waqt l-andament ta’ l- istudju (sa 72 xahar ta’ trattament). Dan juri inċidenza kumulattiva ta’ falliment ta’ kura ta’ 10.3%

ġewx stabbiliti (ara sezzjoni 4.8). F’dan l-istudju, l-eventi avversi li ġew osservati kienu konsistenti

mal-profil ta’ eventi avversi għal kull trattament, li jinkludu żieda kontinwa fil-piż b’rosiglitazone.

 

m’g

Dehret ukoll osservazzjoni oħra ta’ inċidenza akbar ta’ ksur fl-għadam fin-nisa fuq rosiglitazone (ara

sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

li

Diabetes) kien studju kbir (4,447ċindividwu),inali open-label, prospettiv u kkontrollat (medja ta’ visti ta’ wara 5.5 snin) fejn pazjenti b’dijabete tat-tip 2 mhux ikkontrollata sew b’metformin jew b’sulphonylurea kienu randomised biex iżidu rosiglitazone jew metformin jew sulphonylurea. It-tul

Il-prova RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of glycaemia in

medjan tad-dijabete f’dawn il-pazjenti kienet ta’ madwar 7 snin. L-endpoint primarju iġġudikat kien dħul l-isptar minħabba avvenimenti kardjovaskulari (inkluż dħul l-isptar minħabba insuffiċjenza tal- qalb) jew mewt kardjovaskulari. Id-dożi medja fit-tmiem tal-kura randomised huma murija fit-tabella

 

li ġejja:

medi

 

 

 

 

 

Kura Randomised

Doża medja (SD) fit-tmiem tal-kura randomised

 

Rosiglitazone (SU jew metformin)

6.7 (1.9) mg

 

Sulphonylurea (metformin fl-sfond)

 

 

Glimepiride*

 

3.6 (1.8) mg

 

Metformin (sulphonylurea fl-sfond)

1995.5 (682.6) mg

 

Prodott

 

 

*Dożi effettivi relattivi simili (i.e madwar nofs id-doża massima) għal sulphonylureas oħra

(glibenclamide u glicazide).

† Pazjenti li ħadu l-kura magħżula kif randomised flimkien mal-kura korretta fl-isfond u b’dejta li tista’ tiġi evalwata.

Ma kienet osservata l-ebda differenza fin-numru ta’ avvenimenti ta’ l-endpoint primarja għal rosiglitazone (321/2220) kontra l-konroll attiv (323/2227) (HR 0.99, CI 0.85-1.16), li laħqet il-kriterju ta’ nuqqas ta’ inferjorità definita minn qabel ta’ 1.20 (nuqqas ta’ inferjorità p = 0.02). HR u CI għall- endpoints sekondarji kruċjali kienu: mewt minn kull kawża (HR 0.86, CI 0.68-1.08), MACE (Major

Adverse Cardiac Events - mewt kardjovaskulari, infart mijokardijaku akut, puplesija) (HR 0.93, CI 0.74-1.15), mewt kardjovaskulari (HR 0.84, CI 0.59-1.18), infart mijokardijaku akut (HR 1.14, CI 0.80-1.63) u puplesija (HR 0.72, CI 0.49-1.06). F’sotto studju wara 18-il xahar, terapija doppja b’rosiglitazone miżjud ma kienetx inferjuri għat-taħlita ta’ sulphonylurea flimkien ma’ metformin biex tnaqqas HbA1c. Fl-analiżi finali wara 5 snin, tnaqqis medju aġġustat mil-linja bażi f’HbA1c ta’ 0.14% għall-pazjenti fuq rosiglitazone miżjud ma’ metformin kontra żjieda ta’ 0.17% għall-pazjenti li qed jieħdu sulphonylurea miżjud ma’ metformin deher waqt kura b’terapija doppja kombinata randomised (p<0.0001 għad-differenza tal-kura). Deher tnaqqis medju aġġustat f’HbA1c ta’ 0.24% għall-pazjenti li kienu qed jieħdu rosiglitazone miżjud ma’ sulphonylurea, kontra tnaqqis f’HbA1c ta’ 0.10% għall- pazjenti li kienu qed jieħdu metformin miżjud ma’ sulphonylurea, (p=0.0083 għad-differenza fil-kura).

Kien hemm żjieda sinifikanti fl-insuffiċjenza tal-qalb (fatali u mhux fatali) (HR 2.10, CI 1.35-3.27) u

fil-ksur fl-għadam (Proporzjon ta’ Riskju 1.57, CI 1.26-1.97) fil-kura li kien fiha rosiglitazone meta

mqabbel mal-kontroll attiv (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8). Total ta’ 564 pazjent irtiraw mill-visti

kardjovaskulari ta’ wara, li ammontaw għal 12.3% tal-pazjenti b’rosiglitazone u 13% tal-pazjenti bil-

kontroll; li jirrappreżentaw 7.2% sena ta’ pazjenti mitlufa għall-avvenimenti kardjovaskulari fil-visti ta’ wara u 2.0% sena ta’ pazjenti mitlufa għall-mewt minn kull kawża fil-visti ta’ wara.

Glimepiride

Glimepiride hi sustanza ipogliċemika attiva li tittieħed mill-ħalq u li tappartieni għall- grupp tas-

sulphonylureas. Tista’ tintuża għal dijabete mellitus li ma tkunx dipendenti fuq insulina. Glimepiride

taġixxi prinċipalment billi tistimula r-rilaxx ta’ insulina miċ-ċelluli beta tal-pankreas.awtorizzatBħal fil-każ tas- sulphonylureas oħra, dan l-effett hu bażat fuq titjib fir-rispons taċ-ċelluli beta tal-pankreas għall-

istimolu għal glukosju fisjoloġiku. Barra dan, glimepiride jidher li għandha effetti ċari extra- pankreatiċi, li japplika wkoll għal sulphonylureas oħra.

Sulphonylureas jirregolaw it-tnixxija ta’ insulina billi jagħħlqu ladux-kanali dipendenti fuq ATP ta’ potassju fil-membrana taċ-ċelluli beta. L-għeluq tal-kanali tal-potassju jwassal għal depolarizzazzjoni taċ-

ċelluli beta u jirriżulta fil-ftuħ tal-kanali tal-kalċjum’g f’influss miżjud ta’ kalċju għal ġoċ-ċellula. Dan iwassal għal rilaxx ta’ insulina permezz ta’ eżoċitosi.

Glimepiride teħel b’rata ta’ bdil mgħaġġel ma’liproteina ta’ membrana ta’ ċellula beta li hi assoċjata mal-kanal tal-potassju sensittiv għal ATP iżda li tiddifferixxi mis-sit normali li fih jeħlu s- sulphonylureas.

Effetti extra-pankreatiċi jinkludu titjib fis-sensittivita` għall-insulina ta’ tessuti periferali u tnaqqis ta’

insulina li tgħaddi fil-fwied.

inali

 

ċ

Glimepiride iżid malajr ħafna n-numru ta’ molekuli attivi għat-trasport ta’ glukosju fil-membrani tal-

plażma fiċ-ċelluli talmedi-muskoli u x-xaħam, u dan jirriżulta fi stimulazzjoni ta’ kif jgħaddi l-glukosju. Glimepiride iżid l-attivita` tal- glycosyl-phosphatidylinositol-specific phospholipase C, li jista’ jiġi

assoċjat ma’ lipoġenesi u glikoġenesi kaġunati minn mediċini f’ċelluli iżolati tax-xaħam u l-muskoli.

ProdottGlimepiride jimpedixxi l-produzzjoni ta’ glukosju fil-fwied billi jżid il-konċentrazzjoni intra-ċellulari ta’ fructose-2-6 biphosphate, li min-naħa tiegħu jimpedixxi l-glukoneoġenesi.

Id-doża minima effettiva li tittieħed mill-ħalq hi bejn wieħed u ieħor 0.6 mg. L-effett ta’ glimepiride jiddependi mid-doża u jista’ jkun riprodott. Ir-rispons fisjoloġiku għal eżerċizzju fiżiku akut, tnaqqis mit-tnixxija ta’ l-insulina, jinżamm waqt trattament bi glimepiride.

Ma kien hemm ebda differenza sostanzjali fl-effett kemm jekk il-mediċina tkun ittieħdet 30 minuta qabel l-ikel u kemm jekk tkun ittieħdet immedjatament wara l-ikel. F’pazjenti dijabetiċi, kontroll metaboliku tajjeb jista’ jinkiseb b’doża waħda kuljum. Għalkemm il-metabolit hydroxy ta’ glimepiride ikkawża tnaqqis żgħir iżda sinifikanti ta’ glukosju fis-serum, dan hu biss parti żgħira mill- effett totali tal-mediċina.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

AVAGLIM

Dożi individwali mill-ħalq ta’ glimepiride f’14-il suġġett adulti u f’saħħithom ma kellhom ebda effett sinifikanti kliniku fuq il-farmakokinetiċi steady-state ta’ rosiglitazone. Ebda tnaqqis sinifikanti kliniku ta’ AUC u Cmax ma ġie osservat wara dożi ripetuti ta’ rosiglitazone għal tmint ijiem f’suġġetti adulti f’saħħithom.

Fi studju ta’ bijoekwivalenza f’kondizzjonijiet ta’ sawm, l-AUC u Cmax ta’ rosiglitazone u l-AUC ta’

glimepiride wara doża waħda ta’ pillola 4 mg/4 mg kombinata kienu bijoekwivalentiawtorizzatgħal teħid konkomitanti ta’ rosiglitazone 4 mg u glimepiride 4 mg.

Fuq stonku mimli, ir-rata u l-firxa ta’ assorbiment tal-kombinazzjoni rosiglitazone-glimepiride

4 mg/4 mg kienu ekwivalenti għat-teħid konkomitanti ta’ 4 mg rosiglitazone u 4 mg glimepiride. L- għoti tal-kombinazzjoni 4 mg/4 mg ma’ l-ikel wassal għal żjieda fl-esponiment ta’ glimepiride meta

mqabbel ma’ dak osservat fl-għoti fi stat sajjem. L-AUC0-t, AUC0-inf u Cmax ta’ glimepiride żdiedu bi 30%, 19% u 55% rispettivament, bħala medja. Fil-kas ta’ rosiglitazone, il-valuri Cmax naqsu bejn

wieħed u ieħor bi 32% ma’ l-ikel.

L-AUC u Cmax ta’ glimepiride żdiedu b’mod proporzjonat skond id-dożi wara t-teħid ta’ rosiglitazone- glimepiride 4 mg/1 mg, 4 mg/2 mg, u 4 mg/4 mg.

Il-fatti mniżżlin hawn taħt jirriflettu l-effetti farmakokinetiċi tal-komponenti individwali ta’

AVAGLIM.

adux

 

Rosiglitazone

ħ

 

Assorbiment

 

Il- bijodisponibilta` assoluta ta’ rosiglitazone wara dożi orali ta’ 4 u anke 8 mg hi bejn wieħed u ieħor

ta’ 99%. Il-konċentrazzjonijiet tal-plażma huma bejnm’gwieħed u ieħor fi proporzjon skond il-firxa ta’

dożi terapewtiċi.

inali

li

It-teħid ta’ rosiglitazone ma’ l-ikel ma rriżulta f’ebda bidla fl-esponiment ġenerali (AUC), għalkemm

ġuw osservati tnaqqis żgħir fis- Cmax (bejn wieħed u ieħor 20-28%) u dewmien fit- tmax (bejn wieħed u ċ ieħor 1.75 s) meta mqabbla ma’ teħid ta’ dożi fi stat ta’ sawm. Dawn il-bidliet żgħar mhumiex

klinikament sinifikantimediu għalhekk mhux meħtieġ li rosiglitazone jingħata f’xi ħin partikolari minħabba l-ikel. L-assorbiment ta’ rosiglitazone ma jintlaqatx minn żjidiet fil-pH gastriku.

Distribuzzjoni

Il-volum ta’ distribuzzjoni ta’ rosiglitazone hu bejn wieħed u ieħor 14 1

Prodottf’voluntieri f’saħħithom. L-irbit tal-proteini tal-plażma ta’ rosiglitazone hu għoli (bejn wieħed u ieħor 99.8%) u mhuwiex influwenzat minn konċentrazzjoni jew minn eta`. L-irbit tal-proteini tal-metabolit

prinċipali (sulfat para-hydroxy) hu għoli ħafna (99.99%).

Metaboliżmu

Il-metaboliżmu ta’ rosiglitazone hu estensiv u mingħajr ebda ġenitur kompost ma jiġi ppurgat bla jinbidel. Ir-rotot ewlenin ta’ metaboliżmu huma N-demetilazzjoni u idrosilazzjoni, segwiti b’konjugazzjoni ma’ sulfat u aċidu glukuroniku. Il-kontribuzzjoni tal-metabolit ewlieni (sulfat para- idrosija ) għall-attivita` ġenerali anti-ipergliċemika ta’ rosiglitazone me ġietx iċċarata għal kollox fil- bniedem u ma jistax jiġi eskluż li l-metabolit jista’ jikkontribwixxi għall-attivita`. Madankollu, dan m’għandux iqajjem dubji dwar sigurta` dwar popolazzjonijiet fil-mira jew speċjali għaliex indeboliment tal-fwied hu kontra-indikat u l-istudji kliniċi tal-fażi III inkludew numru konsiderevoli ta’ pazjenti anzjani u pazjenti b’indeboliment ħafif sa moderat tal-kliewi.

Studji in vitro juru li rosiglitazone hu prinċipalment metabolizzat b’CYP2C8, b’kontribuzzjoni żgħira ta’ CYP2C9.

Billi m’hemmx inibizzjoni in vitro sinifikanti ta’ CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A jew 4A ma’ rosiglitazone, hemm probabbilta` żgħira ta’ interazzjonijiet sinifikanti bażati fuq metaboliżmu ma’ sustanzi metabolizzati b’dawn l-enzimi P450. Rosiglitazone wera inibizzjoni moderata ta’ CYP2C8 (IC50 18 µM) u inibizzjoni baxxa ta’ CYP2C9 (IC50 50 µM) in vitro (ara sezzjoni 4.5). Studju in vivo dwar interazzjoni ma’ warfarin indika li rosiglitazone ma joħloqx interazzjoni ma’ substrati CYP2C9 in vivo.

Eliminazzjoni

Tneħħija ta’ plażma totali ta’ rosiglitazone hi madwar 3 l/s u l-half-life ta’ eliminazzjoni terminali ta’ rosiglitazone hi bejn wieħed u ieħor 3-4 s. Ma hemm ebda evidenza ta’ xi akkumulazzjoni mhux mistennija ta’ rosiglitazone wara dożi ta’ darba jew darbtejn kuljum. Ir-rotta ewlenija ta’ eliminazzjoni mill-ġisem hi l-awrina li permezz tagħha titneħħa bejn wieħed u ieħor żewġ terzi tad- doża, waqt li eliminazzjoni minn purgar hi bejn wieħed u ieħor 25% tad-doża. Ebda sustanza attiva intatta ma tiġi eliminata fl-awrina jew fil-purgar. Il-half-life terminali ta’ radjoattivita` kienet madwar 130 s li indikat li l-eliminazzjoni tal-metaboliti kienet baxxa ħafna. Akkumulazzjoni ta’ metaboliti fil- plażma hi mistennija wara dożi ripetuti, speċjalment dik tal-metabolita ewlenija (para-hydroxy- sulphate) li dwaru tkun antiċipata akkumulazzjoni ta’ tmien darbiet aktar.

Glimepiride

awtorizzat

Assorbiment

 

Wara li jittieħed mill-ħalq, glimepiride jiġi assorbit kompletament mill-apparat gastrointestinali.

Studji b’dożi individwali orali f’suġġetti normali u b’dożi orali multipli fuq pazjenti bid-dijabete mellitus tat- tip 2 urew assorbiment sinifikanti ta’ glimepiride siegħa wara li jittieħdu u Cmax bejn

wieħed u ieħor wara 2.5 sigħat. Hemm relazzjoni lineari kemm bejn id-doża u kemm Cmax u l- AUC.

 

 

adux

Distribuzzjoni

ħ

m’g

 

Wara dożi fil-vini fuq suġġetti normali, il-volum ta’ distribuzzjoni kien 8.81 (113 ml/mg), u t-tneħħija

 

li

totali mill-ġisem kienet 47.8 ml/min. L-irbit tal-proteini kien aktar minn 99.5%.

Metaboliżmu

inali

 

Glimepiride jiġi metabolizzat kompletament b’bijotrasformazzjoni ossidattiva wara doża ġol-vini jew mill-ħalq. Il-metaboli ewlenin huma d-derivattiva cyclohexyl hydroxy methyl (M1) u d-derivattiva

carboxyl (M2). CYP2C9 deher li kien involut fil-bijotrasformazzjoni ta’ glimepiride għal M1. M1

jiġi wkoll metabolizzat għal M2ċb’enzima ċitosolika waħda jew aktar. M1, iżda mhux M2, tippossiedi kważi 1/3 ta’ l-attivita` farmakoloġika meta mqabbla mal-ġenitur tagħha f’annimal mudell. Is-sinifikat kliniku ta’ l-effett ta’ tnaqqis ta’ glukosju ta’ M1 mhuwiex ċar.

Eliminazzjoni

L-eliminazzjoni tal-ħalf-life ta’ glimepiride hi bejn wieħed u ieħor minn 5 sa 8 sigħat. Meta 14C-

 

medi

glimepiride ingħata mill-ħalq, kważi 60% tar-radjoattivita` totali ġiet irkuprata mill-awrina f’sebat

Prodott

 

ijiem u M1(predominanti) u M2 kienu jiffurmaw minn 80 sa 90% ta’ dak irkuprat mill-awrina. Kważi 40% tar-radjoattivita` totali ġie rkuprat mill-purgar u M1 u M2 (predominanti) kienu jiffurmaw kważi 70% ta’ dak irkuprat mill-purgar. Ma ġiet irkuprata ebda mediċina ġenitur mill-awrina jew il-purgar.

Wara dożi mill-vini f’pazjenti, ebda tnixxija biljari sinifikanti ta’ glimepiride jew tal-metabolit M1 tiegħu ma kienet osservata.

Popolazzjonijiet speċjali

Ġeneru: Minn ġabra ta’ analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni, ma kien hemm ebda differenzi notevoli fil-farmakokinetiċi ta’ rosiglitazone jew glimepiride bejn nisa u rġiel.

Anzjani: Minn ġabra ta’ analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni, instab li l-eta` ma nfluwenzatx il- farmakokinetiċi ta’ rosiglitazone jew glimepiride b’xi mod sinifikanti.

Ħsara fil-fwied: Wara trattament b’rosiglitazone fuq pazjenti ċirrotiċi bi ħsara moderata (Child-Pugh B) fil-fwied, unbound Cmax u AUC kienu 2 u 3 darbiet aktar minn dawk f’suġġetti normali. Il- varjabilita` bejn is-suġġetti kienet kbira, b’differenza ta’ 7 darbiet aktar f’dik li hi unbound AUC bejn il-pazjenti. Ma twettqu ebda studji farmakokinetiċi adegwati bi glimepiride fuq suġġetti bi ħsara fil- funzjonament tal-fwied. Għalhekk AVAGLIM m’għandux jintuża fuq pazjenti bi ħsara fil-fwied (ara sezzjoni 4.3).

Insuffiċjenza tal-kliewi: M’hemm ebda differenzi kliniċi fil-farmakokinetiċi ta’ rosiglitazone f’pazjenti b’indeboliment fil-kliewi jew fl-aħħar stadju tal-mard tal-kliewi jew dijalisi kronika. M’hemm ebda tagħrif dwar l-użu ta’ glimepiride f’pazjenti fuq dijalisi tal-kliewi (ara sezzjoni 4.3).

Studju ta’ titrazzjoni b’ħafna dożi ta’ glimepiride li twettqu fuq 16-il pazjentawtorizzatbid-dijabete mellitus tat- tip 2 b’indeboliment tal-kliewi bl-użu ta’ dożi li jvarjaw minn 1 sa 8 mg kuljum għal tliet xhur urew li

l-pazjenti kollha bi tneħħija ta’ kreatinina li tkun inqas minn 22 ml/min kellhom kontroll adegwat tal- livelli tal-glukosju tagħhom b’sistema ta’ dożi ta’ 1 mg biss kuljum (ara sezzjoni 4.2 u 4.4).

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà tal-mediċina

Ma saru ebda studji fuq annimali bil-prodotti kombinati f’AVAGLIM. It-tagħrif li ġej juri s-sejbiet fi

studji li twettqu b’rosiglitazone jew glimepiride individwalment.

Rosiglitazone

adux

 

Effetti mhux mixtieqa osservati fi studji fuq annimali b’relevanza possibbli għal użu kliniku huma kif

ġej: Żjieda fil-volum ta’ plażma flimkien ma’ tnaqqis fil-parametri taċ-ċelloli ħomor u żieda fil-piż tal-

qalb. Żidiet fil-piż tal-fwied, plażma ALT (klieb biss) u tessut xaħmi kienu wkoll osservati. Effetti

simili ġew osservati wkoll b’thiazolidinediones.

ħ

 

Fi studji dwar tossiċità fuq is-sistema riproduttiva, l-ogħti ta’ rosiglitazone lil firien bejn in-nofs u l-

aħħar tal-ġestazzjoni kien assoċjat mal-mewt tal-fetum’gu żvilupp ritardjat tal-fetu. Barra minn hekk,

 

li

rosiglitazone jostakola s-sintesi ta’ l-estradjol ta’ l-ovarju u l-progesterone u baxxa l-livelli fil-plażma

ta’ dawn l-ormoni biex b’hekk wassal għal effetti fuq iċ-ċikli oestrus/menstruwali u fertilità (ara

sezzjoni 4.4).

 

F’mudell ta’ annimal ittestjat għal polipożi familjali adenomatuża (FAP), il-kura b’rosiglitazone

 

inali

 

ċ

b’doża ta’ 200 darba iktar mid-doża farmakoloġikament attiva żiedet il-multipliċità ta’ tumuri fil-

kolon. Ir-relevanża ta’ dan il-fatt mhix magħrufa. Madankollu, rosiglitazone għen fid-distinzjoni u r-

revoka ta’ tibdil mutaġeniku fiċ-ċelloli karċinoġeniċi tal-kolon uman. Barra minn hekk, rosiglitazone ma kienx ġenotossiku f’serje ta’ studji dwar ġenotossiċità kemm f’in vivo kif ukoll f’in vitro u ma

hemm l-ebda evidenzamedita’ tumuri fil-kolon li toħroġ minn studji fuq rosiglitazone li saru tul il-ħajja kollha ta’ żewġ speċi ta’ annimali li jgerrmu.

ProdottGlimepiride

Effetti pre-kliniċi ġew osservati biss f’esponimenti meqjusa li jeċċedu suffiċjentement l-ogħla esponiment uman u indikaw rilevanza minima għal użu kliniku jew kienu kawżati mill-effett farmakokinetiku (ipogliċemija) tas-sustanza. Dan kien bażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurta` farmakoloġika, tossiċita` minn dożi ripetuti, ġenotossiċita`, karċinoġeneċita`, u fertilita`. Studji dwar l-iżvilupp embrijofetali u żviluppi ta’ qabel u wara t-twelid urew formazzjoni difettuża fl-għajnejn, anomaliji skeletriċi, aborti, u żjieda ta’ mwiet tal-fetu. Sejbiet dwar tossikoloġija riproduttiva jistgħu ikunu relatati ma’ l-azzjoni farmakodinamika ta’ glimepiride.

Glimepiride jitneħħa għal gol-ħalib ta’ firien li jkunu jreddgħu. Dożi għolja mogħtija lil firien nisa jikkawżaw ipogliċemija fi ġrieden żgħar li jkunu jerdgħu (ara sezzjoni 4.6)

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ sustanzi mhux attivi

 

 

Il-qalba tal-pillola:

 

 

Sodium starch glycolate Type A

 

 

Hypromellose (E464)

 

 

Microcrystalline cellulose (E460)

 

 

Lactose monohydrate

 

awtorizzat

Magnesium stearate.

 

 

 

Ir-rita tal-kisja:

 

 

Hypromellose (E464)

 

 

Titanium dioxide (E171)

 

 

Macrogol 400

 

 

Ossidu iswed tal-ħadid (E172)

 

 

Ossidu aħmar tal-ħadid (E172).

 

 

6.2 Inkompatibilitajiet

adux

 

Ma japplikax

 

 

 

6.3 Żmien kemm idum tajjeb

il-prodott mediċinali

 

ħ

Sentejn

m’g

 

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

 

li

 

Dan il-prodott mediċinali ma jitlobx kondizzjonijiet speċjali għall-ħażna tiegħu

6.5 In-natura

tal-kontenitur uġo fihta’ dak li hemm

 

 

inali

 

ċ

Pakketti ta’ folji blister opaki (PVC/PVDC aluminju). Pakketti ta’ 14, 28, 56, 84 jew 112-il pillola.

 

medi

 

Mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu għall-skop kummerċjali.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Prodott

 

 

Kull prodott li ma jkunx intuża għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. ID-DETENTUR TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

SmithKline Beecham Ltd, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Ir-Renju Unit.

8.NUMRU(I) TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/06/349/005-008

EU/1/06/349/010

9. DATA TA’ L-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TA’ L-AWTORIZZAZZJONI

27 ta’ Ġunju 2006

10. DATA TA’ META ĠIET RIVEDUTA L-KITBA

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott tinsab fuq il-website ta’ l-Aġenzija Ewropea dwar il-mediċini (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

 

 

 

adux

awtorizzat

 

 

 

 

 

 

ħ

 

 

 

m’g

 

 

 

 

li

 

 

 

 

inali

 

 

 

ċ

 

 

Prodott

medi

 

 

 

 

 

 

 

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati