Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Clopidogrel HCS (clopidogrel hydrochloride) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - B01AC04

Updated on site: 06-Oct-2017

Isem tal-MediċinaClopidogrel HCS
Kodiċi ATCB01AC04
Sustanzaclopidogrel hydrochloride
ManifatturHCS bvba  

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Clopidogrel HCS 75 mg pilloli miksija b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b'rita fiha 75 mg clopidogrel (bħala hydrochloride).

Eċċipjent b’effett magħruf:

Kull pillola fiha 13 mg ta’ żejt ir-riġnu idroġenat

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita

Pilloli roża, tondi u daqsxejn mżaqqa miż-żewġ naħat miksijin b’rita.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Prevenzjoni sekondarja ta’ każijiet aterotrombotiċi

Clopidogrel huwa indikat f’:

Pazjenti adulti li għandhom infart mijokardijaku (minn ftit jiem sa inqas minn 35 jum), puplesija iskemika (minn 7 ijiem sa inqas minn 6 xhur) jew mard stabbilit tal-arterji periferali.

Pazjenti adulti li għandhom is-sindromu koronarju akut:

-Bis-segment mhux ST elevat (anġina instabbli jew infart mijokardijaku mhux-mewġa-Q), li jinkludu pazjenti fi proċess li titpoġġa stent wara intervent koronarju perkutaneju, flimkien ma’ acetylsalicylic acid (ASA).

-Infart mijokardijaku akut b’segment ST elevat, flimkien ma’ ASA f’pazjenti ittrattati bil-mediċini u eliġibbli għat-terapija trombolitika

Il-prevenzjoni ta’ avvenimenti aterotrombotiċi u tromboemboliċi f’fibrillazzjoni atrijali

F’pazjenti adulti b’fibrillazzjoni atrijali li għallinqas għandhom fattur wieħed ta’ riskju għal avvenimenti vaskulari u li ma jistgħux jieħdu t-terapija ta’ kontra l-vitamina K (VKA) u li għandhom riskju baxx ta’ fsada, clopidogrel flimkien ma’ ASA huwa indikat għall-prevenzjoni ta’ avvenimenti aterotrombotiċi u tromboemboliċi li jinkludu l-attakk ta’ puplesija.

Għal aktar informazzjoni jekk jogħġbok irreferi għal sezzjoni 5.1.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Adulti u anzjani (aktar minn 65 sena)

Clopidogrel għandu jingħata darba kuljum bħala doża ta’ 75 mg. F’pazjenti bis-sindromu koronarju akut:

-Bis-segment mhux ST elevat (anġina instabbli jew infart mijokardijaku mhux-mewġa- Q): il-kura bi clopidogrel għandha tinbeda b’doża waħda qawwija tal-bidu ta’ 300 mg u titkompla b’75 mg darba kuljum (b’acetylsalicylic acid (ASA) 75 mg-325 mg kuljum). Billi dożi ogħla ta’ ASA kienu assoċjati ma’ riskju ikbar ta’ dmija huwa rakkomandat li d-doża ta’ ASA ma tkunx ikbar minn 100 mg. Ma ġiex stabbilit formalment l-aħjar tul

tal-kura. Tagħrif minn studji kliniċi jindika li l-kura tista’ tibqa’ sejra sa 12-il xahar, u l- aħjar benefiċċju ġie osservat fi żmien 3 xhur (ara sezzjoni 5.1).

-Infart mijokardijaku akut bis-segment ST elevat: clopidogrel għandu jingħata bħala doża waħda kuljum ta’ 75 mg li tinbeda wara doża qawwija tal-bidu ta' 300 mg flimkien ma’ ASA u bis-sustanzi trombolitiċi jew mingħajrhom. Pazjenti li għandhom iżjed minn 75 sena fl-età għandhom jinbdew fuq clopidogrel mingħajr id-doża qawwija tal-bidu. It- terapija ikkombinata għandha tinbeda mill-aktar fis possibbli wara li s-sintomi jitfaċċaw u titkompla għal mhux anqas minn erba’ ġimgħat. Il-benefiċċju ta clopidogrel ma’ ASA għal aktar minn erba’ ġimgħat ma kienx studjat f’din is-sitwazzjoni (ara sezzjoni 5.1).

F’pazjenti b’fibrillazzjoni atrijali, clopidogrel għandu jingħata bħala doża waħda kuljum ta’ 75 mg. ASA (75-100 mg) għandu jinbeda u jitkompla jittieħed flimkien ma’ clopidogrel (ara sezzjoni 5.1

Jekk doża ma titteħidx

-Fi żmien inqas minn 12-il siegħa wara l-ħin regolari skedat: il-pazjenti għandhom jieħdu d-doża minnufih u mbagħad jieħdu d-doża li jmiss fil-ħin regolari skedat.

-Għal aktar minn 12-il siegħa: il-pazjenti għandhom jieħdu d-doża li jmiss fil-ħin regolari skedat u m’għandhomx jieħdu doża doppja.

Popolazzjonii pedjatrika

Clopidogrel m’għandux jintuża fit-tfal minħabba kwistjonijiet ta’ effikaċja. (ara sezzjoni 5.1).

Indeboliment renali

L-esperjenza terapewtika hija limitata f’pazjenti b’indeboliment renali (ara sezzjoni 4.4).

Indeboliment epatiku

L-esperjenza terapewtika hija limitata f’pazjenti b’mard epatiku moderat li jista’ jkollhom dijateżi emorraġika (ara sezzjoni 4.4).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Għal użu orali.

Jista’ jingħata mal-ikel jew fuq stonku vojt

4.3

Kontraindikazzjonijiet

 

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati

 

fis-sezzjoni 2 jew fis-sezzjoni 6.1 .

Indeboliment tal-fwied sever

 

Dmija qawwija patoloġika bħal f’ulċera peptika jew emorraġija fil-kranju.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Disturbi emarroġiċi u ematoloġiċi

Minħabba r-riskju ta’ emorraġija u ta’ reazzjonijiet ematoloġiċi avversi, kull meta jkun hemm sintomi kliniċi waqt il-kura li jindikaw dmija għandhom jiġu stabbiliti mal-ewwel l-għadd taċ-ċelluli tad-demm u/jew ittestjar ieħor xieraq (ara sezzjoni 4.8). Bħal fil-każ ta’ sustanzi oħra kontra l-plejtlets, clopidogrel għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti li jista’ jkollhom riskju ta’ iktar dmija minn trawma, operazzjoni jew kundizzjonijiet patoloġiċi oħra u pazjenti li jkunu qed jirċievu l-kura b’ASA, heparin, inibituri ta' glycoprotein IIb/IIIa jew mediċini kontra l-infjammazzjoni li m’humiex sterojdi (NSAIDs) li jinkludu l-inibituri ta’ Cox-2, jew inibituri selettivi tal-ġbir mill-ġdid ta’ serotonin (SSRIs), jew prodotti mediċinali marbuta ma’ riskju ta’ fsada bħal pentoxifylline (ara sezzjoni 4.5). Il-pazjenti għandhom jiġu osservati b’attenzjoni għal kull sinjal ta’ dmija inkluż dmija moħbija, speċjalment waqt l-ewwel ġimgħat tal-kura u/jew wara proċeduri kardijaċi invażivi jew operazzjoni. Mhux rakkomandat l-użu ta’ clopidogrel flimkien ma’ sustanzi kontra l-koagulazzjoni tad-demm li jittieħdu mill-ħalq billi dan jista’ jkattar l-intensita` tad-dmija. (ara sezzjoni 4.5).

Jekk pazjent jagħżel li jkollu operazzjoni u l-effett kontra l-plejtlits huwa temporanjament mhux mixtieq, clopidogrel m’għandux jibqa’ jingħata 7 ijiem qabel l-operazzjoni. Il-pazjenti għandhom jinformaw lit-tobba u d-dentisti li qegħdin jieħdu clopidogrel qabel ma tiġi ppjanata xi operazzjoni u qabel ma jittieħed xi prodott mediċinali ġdid. Clopidogrel itawwal iż-żmien tad-dmija u għand jintuża b’kawtela f’pazjenti li għandhom feriti b’tendenza li jnixxu d-demm (speċjalment dawk gastro- intestinali u fl-għajnejn).

Il-pazjenti għandhom ikunu jafu li meta jieħdu clopidogrel (waħdu jew flimkien ma’ ASA) id-dmija tista’ ddum iktar mis-soltu biex tieqaf, u li għandhom jirrapurataw dmija li mhix normali (kemm fis-sit kif ukoll fit-tul ta’ żmien) lit-tabib tagħhom.

Purpura Tromboċitopenika Trombotika (TTP)

Ġiet irrapurtata Purpura Tromboċitopenika Trombotika (TTP) b’mod rari ħafna wara l-użu ta’ clopidrogel, xi kultant wara espożizzjoni qasira. Din hi karatterizzata bi tromboċitopenja u anemija emolitika mikroanġjopatika marbuta ma’ sitwazzjonijiet newroloġiċi jew kliewi li ma jaħdmux b’mod normali jew deni. TTP hija kondizzjoni li tista’ tkun fatali u li għandha bżonn kura mal-ewwel, inkluz il-plażmafereżi.

Emofilja akkwiżita

Ġiet irrappurtata l-emofilja akkwiżita wara l-użu ta’ clopidogrel. F’każijiet ikkonfermati u iżolati ta’ żieda fil-Partial Thromboplastin Time attivat (aPTT) bi fsada jew mingħajr, wieħed għandu jikkonsidra l-emofilja akkwiżita. Pazjenti b’dijanjosi kkonfermata ta’ emofilja akkwiżita għandhom jiġu mmaniġġati u kkurati minn speċjalisti u clopidogrel għandu jitwaqqaf.

Puplesija iskemika reċenti

Minħabba n-nuqqas ta’ tagħrif, clopidogrel ma jistgħax jiġi rakkomandat waqt l-ewwel 7 ijiem wara puplesija iskemika akuta.

Cytochrome P450 (CYP2C19)

Farmakoġenetika: F’pazjenti li għandhom metabolizzaturi dgħajfin ta’ CYP2C19, clopidogrel f’dożi rakkomandati jifformaw inqas mis-sustanza attiva ta’ clopidogrel u għandhom inqas effett fuq il- funzjoni tal-plejtlits. Hemm tests disponibbli sabiex jidentifikaw il-ġenotip ta' CYP2C19.

Peress li parti mill-metaboliżmu ta’ clopidogrel għall-metabolit attiv tiegħu jsir minn CYP2C19, huwa mistenni li l-użu tal-prodotti mediċinali li jinibixxu l-attività ta’ din l-enzima jwasslu għal tnaqqis fil- livell tal-metabolit attiv ta’ clopidogrel. Ir-rilevanza klinika ta’ din l-interazzjoni hija inċerta. Bħala prekawzjoni, l-użu konkomitanti impedituri qawwija jew moderati ta’ CYP2C19għandu jiġu skoraġġut (ara sezzjoni 4. 5 għal lista ta’ inibituri ta’ CYP2C19, ara wkoll sezzjoni 5.2).

Sustrati ta’ CYP2C8

Hija meħtieġa l-kawtela f’pazjenti kkurati fl-istess ħin bi clopidogrel u bi prodotti mediċinali sustrati ta’ CYP2C8 (ara sezzjoni 4.5).

Reazzjonijet inkroċjati fost thienopyridines

Il-pazjenti għandhom jiġu evalwati għal storja ta’ sensittività eċċessiva għal thienopyridines (bħal clopidogrel, ticlopidine, prasugrel) minħabba li ġiet irrappurtata reattività inkroċjata fost thienopyridines (ara sezzjoni 4.8). Thienopyridines jistgħu jikkawżaw minn reazzjonijiet ħfief sa reazzjonijiet allerġiċi serji bħal raxx, anġjoedima, jew reazzjonijiet inkroċjati ematoloġiċi bħal tromboċitopenija u newtropenija. Pazjenti li qabel żviluppaw reazzjoni allerġika u/jew reazzjoni ematoloġika għal thienopyridine jista’ jkollhom żieda fir-riskju li jiżviluppaw l-istess reazzjoni jew reazzjoni oħra għal thienopyridine ieħor. Huwa rrakkomandat li jsir monitoraġġ għal sinjali ta’ sensittività eċċessiva f’pazjenti magħrufa li għandhom allerġija għal thienopyridine.

Indeboliment renali

L-esperjenza terapewtika bi clopidogrel f’pazjenti b’indeboliment fil-kliewi hija limitata. Għalhekk clopidogrel għandu jintuża b’kawtela f’dawn il-pazjenti (ara sezzjoni 4.2).

Indeboliment epatiku

L-esperjenza f’pazjenti b’mard moderat fil-fwied li jista’ jkollhom dijatesi qed inixxu d-demm hija limitata. Għalhekk clopidogrel għandu jintuża b’kawtela ma’ din il-popolazzjoni (ara sezzjoni 4.2).

Sustanzi mhux attivi

Dan il-prodott mediċinali fih żejt ir-riġnu idroġenat li jista' jikkawża taqlib fl-istonku u dijarrea

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Prodotti mediċinali assoċjati mar-riskju ta’ fsada: Hemm żieda fir-riskju ta’ fsada minħabba l- potenzjal ta’ effett addizzjonali. It-teħid fl-istess ħin ta’ prodotti mediċinali assoċjati mar-riskju ta’ fsada għandu jsir b’kawtela (ara sezzjoni 4.4).

Sustanzi kontra l-koagulazzjoni tad-demm li jittieħdu mill-ħalq

Mhix rakkomandata l-amministrazzjoni ta’ clopidogrel flimkien ma’ sustanzi kontra l-koagulazzjoni tad-demm li jittieħdu mill-ħalq billi dan jista’ jkattar l-intensita` ta’ emorraġiji. Għalkemm l-għoti ta’ clopidogrel 75 mg/jum ma immodifikx il-farmakokinetiċi ta’ S-warfarin jew il-Proporzjon Internazzjonali Normalizzat (INR) f’pazjenti li jirċievu terapija tal-warfarin fuq perijodu twil ta’ żmien, l-għoti fl-istess ħin ta’ clopidogrel ma’ warfarina jżid ir-riskju ta’ emorraġiji minħabba effetti indipendenti ta’ emostasi..

Inibituri ta’ Glycoprotein IIb/IIIa

Clopidogrel għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti li jirċievu l-inibituri ta’ glycoprotein IIb/IIIa flimkien mal-prodott mediċinali (ara sezzjoni 4.4).

Acetylsalicylic acid (ASA)

ASA ma biddilx l-inibizzjoni medjata permezz ta’ clopidogrel tal-aggregazzjoni ta’ plejtlets indotta minn ADP, imma clopidogrel saħħaħ l-effett ta’ ASA fuq l-aggregazzjoni ta’ plejtlets indotta mil- collagen. Madankollu, it-teħid flimkien ta’ 500 mg ta’ ASA darbtejn kuljum għal jum wieħed ma kabbarx b’mod sinifikanti t-titwil tal-ħin tad-dmija li seħħ minħabba clopidogrel. Huwa possibbli li jkun hemm interazzjoni farmakodinamika bejn clopidogrel u acetylsalicylic acid, li jista’ jwassal għal riskju ikbar ta’ dmija. Għalhekk, l-użu flimkien għandu jsir b’kawtela (ara sezzjoni 4.4). Madankollu, clopidogrel u ASA ngħataw flimkien sa sena (ara sezzjoni 5.1).

Heparin

Fi studju kliniku li sar f’persuni f’saħħithom, ma kienx hemm bżonn bidla fid-doża minħabba clopidogrel, l-anqas ma’ dan biddel l-effett ta’ heparin fuq il-koagulazzjoni. It-teħid flimkien ma’ heparin ma kellu l-ebda effett fuq l-inibizzjoni tal-aggregazzjoni tal-plejtlets indott minn clopidogrel. Huwa possibbli li jkun hemm interazzjoni farmakodinamika bejn clopidogrel u heparin, li jista’ jwassal għal riskju ikbar ta’ dmija. Għalhekk, l-użu flimkien għandu jsir b’kawtela (ara sezzjoni 4.4).

Trombolitiċi

Is-sigurtà tat-teħid flimkien ta’ clopidogrel, sustanzi trombolitiċi speċifiċi għall-fibrina jew li m’humiex u heparins ġiet eżaminata f’pazjenti li kellhom infart mijokardijaku akut. L-inċidenza tad- dmija klinikament sinifikanti kienet simili għal dik osservata meta sustanzi trombolitiċi u heparin jingħataw flimkien ma’ ASA (ara sezzjoni 4.8).

NSAIDs

Fi studju klinku li sar b’voluntiera f’saħħithom l-għoti ta’ clopidogrel u naproxen flimkien żiedet id- dmija moħbija gastro-intestinali. Madankollu, minħabba li ma sarux studji dwar l-interazzjoni ma’ NSAIDs oħra bħalissa mhux ċar jekk hemmx riskju ta’ żieda fid-dmija gastrointestinali ma’ NSAIDs kollha. Għalhekk għandu jkun hemm kawtela meta NSAIDs u clopidogrel jingħataw flimkien (ara sezzjoni 4.4).

SSRIs

Peress li l-SSRIs jaffettwaw l-attivazzjoni tal-plejtlits u jżidu r-riskju ta’ fsada, it-teħid flimkien ta’ SSRIs ma’ clopidogrel għandu jsir b’kawtela.

Terapija oħra meħuda fl-istess ħin

Billi clopidogrel sa ċertu punt jiġi metabolizzat għall-metabolit attiv tiegħu minn CYP2C19, l-użu tal-prodotti mediċinali li jimpedixxu l-attività ta' dan l-enzim huma mistennija li jirriżultaw f'livelli mnaqqsa tal-metabolit attiv ta' clopidogrel. Ir-rilevanza klinika ta’ din l-interazzjoni hija inċerta. Bħala prekawzjoni, l-użu konkomitanti ta’ impedituri ta’ CYP2C19 qawwija jew moderati għandu jiġi skoraġġut (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Mediċini li huma inibituri qawwijin jew moderati ta’ CYP2C19 jinkludu, per eżempju omeprazole u esomeprazole, fluvoxamine, fluoxetine, moclobemide, voriconazole, fluconazole, ticlopidine, carbamazepine u efavirenz.

Inibituri tal-Pompa Protonika (PPI):

Meta omeprazole 80 mg jingħata waħdu fl-istess ħin ma’ clopidogrel jew bi 12-il siegħa differenza bejn l-għoti taż-żewġ mediċini l-espożizzjoni għall-metabolit effettiv żdiedet b’45% (doża inizjali) u 40% (doża ta’ manteniment). In-tnaqqis kien assoċjat b’39% (doża inizjali) u 21% (doża ta’ manteniment) tnaqqis fl-impediment ta’ aggregazzjoni ta’ plejtlits. Esomeprazole hu mistenni li jagħti interazzjoni simili b’clopidogrel.

Informazzjoni inkonsistenti dwar l-implikazzjonijiet kliniċi ta’ din l-interazzjoni farmakokinetika (PK)/farmakodinamika (PD) f’termini ta’ avvenimenti kardjovaskulari ewlenin ġew irrapportati sew mill-osservazzjoni kif ukoll mill-istudji kliniċi. Bħala prekawzjoni, l-użu konkomitanti ta' omeprazole jew esomeprozole għandu jiġi skoraġġut (ara sezzjoni 4.4)..

Tnaqqis notevoli iżgħar fl-espożizzjoni tal-metabolit ġie osservat għal pantoprazole jew lansoprazole. Il-konċentrazzjonijiet tal-metabolit attiv fil-plażma kien imnaqqas b’20% (doża inizjali) u 14% imnaqqas (doża ta’ manteniment) waqt terapija fl-istess waqt b’pantoprazole 80 mg darba kuljum. Dan kien assoċjat ma tnaqqis fl-impediment medju ta’ aggregazzjoni bi 15% u 11% rispettivament. Dawn ir-riżultati jindikaw li clopidogrel jista’ jingħata ma’ pantoprazole.

M’hemm ebda evidenza li prodotti mediċinali oħra li jnaqqsu l-aċtu fl-istonku bħall-imblokkaturi ta’ H2 jew l-antaċidi jaffettwaw l-attività kontra l-plejtlits ta’ clopidogrel.

Prodotti mediċinali oħrajn:

Saru numru ta’ studji kliniċi oħra bi clopidogrel u prodotti mediċinali oħra li ngħataw flimkien biex tiġi investigata l-possibilita` ta’ interazzjonijiet farmakodinamiċi u farmakokinetiċi. Ma ġewx osservati interazzjonijiet farmakodinamiċi li kienu klinikament sinifikanti meta colpidogrel ingħata flimkien ma’ atenolol, nifedipine, jew kemm atenolol u nifedipine.Barra minn hekk, l-attivita` farmakodinamika ta’ clopidogrel ma ġietx influwenzata b’mod sinifikanti mit-teħid flimkien ma’ phenobarbital, jew oestrogen.

Il-karatteristiċi farmakokinetiċi ta’ digoxin jew theophylline ma ġewx modifikati bl-amministrazjoni flimkien ma’ clopidogrel. Antaċidi ma mmodifikawx kemm gie assorbit clopidogrel.

Tagħrif mill-istudju CAPRIE jindika li phenytoin u tolbutamide li huma metabolizzati b’CYP2C9 jistgħu jiġu amministrat b’sigurtà flimkien ma’ clopidogrel.

Prodotti mediċinali sustrati ta’ CYP2C8: intwera f’volontiera b’saħħithom, li clopidogrel iżid l- espożizzjoni ta’ repaglinide. Studji in vitro wrew li ż-żieda fl-espożizzjoni ta’ repaglinide seħħet minħabba l-inibizzjoni ta’ CYP2C8 mill-metabolit glukuronidu ta’ clopidogrel. Minħabba r-riskju ta’ żieda fil-konċentrazzjonijiet fil-plażma, it-teħid fl-istess ħin ta’ clopidogrel u prodotti mediċinali li jitneħħew primarjament bil-metaboliżmu ta’ CYP2C8 (e.ż., repaglinide, paclitaxel) għandu jsir b’kawtela (ara sezzjoni 4.4).

Apparti mill-informazzjoni dwar l-interazzjoni ta’ prodotti mediċinali speċifiċi kif spjegat qabel, ma sarux studji dwar l-interazzjoni ta’ clopidogrel ma’ xi prodotti mediċinali li s-soltu jingħataw lill- pazjenti li jkollhom mard tat-trombożi tal-arterji. Madankollu, pazjenti li daħlu fi studji kliniċi bi clopidogrel ngħataw varjeta` ta’ prodotti mediċinali fl-istess ħin u dawn kienu jinkludu dijuretiċi, beta blockers ACEI, antagonisti tal-kalċju, sustanzi li jbaxxu l-kolesterol, vasodilataturi koronarji, sustanzi kontra d-dijabete (inkluża l-insulina), sustanzi antiepilettiċi, u antagonisti GPIIb/IIIa mingħajr ma kien hemm evidenza ta’ interazzjonijiet avversi klinikament sinifikanti.

4.6Fertilità tqala u treddigħ

Tqala

Billi m’hemmx tagħrif kliniku dwar l-espożizzjoni għal clopidogrel waqt it-tqala, aħjar li bħala prekawzjoni ma jsirx użu ta’ clopidogrel waqt it-tqala.

Studji fuq il-bhejjem ma jurux effetti ħżiena diretti jew indiretti fuq it-tqala, fuq l-iżvilupp tal-embriju/fetu, ħlas jew żvilupp wara t-twelid (ara sezzjoni 5.3).

Treddigħ

Mhux magħruf jekk clopidogrel joħroġx fil-ħalib tas-sider uman. Studji fuq il-bhejjem urew li clopidogrel joħroġ fil-ħalib tas-sider..Bħala miżura ta’ prekawzjoni, id-treddigħ m’għandux jitkompla waqt il-kura b’Clopidogrel HCS.

Fertilità

Clopidogrel ma ntweriex li jibdel il-fertilità fi studji li saru fuq l-annimali

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Clopidogrel m’għandu l-ebda effett jew ftit li xejn fuq il-ħila ta' sewqan u l-użu ta’ magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Clopidogrel ġie evalwat għas-sigurta` f’iktar minn 44,000 pazjent li pparteċipaw fi studji kliniċi, inklużi iktar minn 12,000 pazjent li kienu kkurati bih għal sena jew iktar. In ġenerali, clopidogrel

75 mg/jum kien jikkompara ma' ASA 325 mg/jum f'CAPRIE irrispettivament mill-età, sess u razza. Ir- reazzjonijiet avversi klinikament rilevanti li ġew osservati fl-istudji CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT u ACTIVE-A huma diskussi hawn taħt. Minbarra l-esperjenza ta' l-istudji kliniċi, reazzjonijiet avversi ġew ukoll irrapportati b'mod spontanju.

Il-fsada hija r-reazzjoni l-aktar kommuni li ġiet irraportata kemm fl-istudji kliniċi kif ukoll wara li l-prodott tpoġġa fis-suq fejn l-aktar li ġiet irraportata kienet fl-ewwel xahar tal-kura.

F’CAPRIE, f’pazjenti li ngħataw jew clopidogrel jew ASA, l-inċidenza totali ta' kull tip ta’ fsada kienet ta' 9.3% . L-inċidenza ta’ każi severi kienet simili għal clopidogrel u għal ASA.

F'CURE, ,ma kienx hemm eċċessi fi fsada maġġuri b'clopidogrel flimkien ma’ASA fis-7 ijiem ta’ wara operazzjoni ta’ trapjant ta' bajpass koronarju f’pazjenti li waqqfu l-kura iktar minn ħamest ijiem qabel l-operazzjoni (4.4% clopidogrel+ASA kontra 5.3% plaċebo + ASA). F’pazjenti li baqgħu jieħdu l-kura fil-ħamest ijiem ta’ qabel l-operazzjoni ta’ trapjant ta' bajpass, ir-rata ta’ avvenimenti kienet ta' 9.6% għal clopidogrel flimkien ma’ ASA, u 6.3% għal placebo flimkien ma’ASA.

F’CLARITY, kien hemm żieda totali ta' fsada fil-grupp ta’ clopidogrel flimkien ma’ASA (17.4%) kontra l-grupp ta’ plaċebo flimkien ma’ASA (12.9%). L-inċidenza ta’ fsada maġġuri kienet simili bejn il-gruppi (1.3% kontra 1.1% għal gruppi clopidogrel + ASA u l-plaċebo + ASA, rispettivament). Dan kien konsistenti fil-firxa ta’ sottogruppi ta’ pazjenti migbura skont linja bażi ta’ karatteristiċi u t-tip ta’ terapija fibrinolitika jew bil-heparin.

F’COMMIT, ir-rata totali ta’ fsada maġġuri mhux ċerebrali jew ta’ fsada ċerebrali kienet baxxa u simili fiż-zewġ gruppi (0.6% kontra 0.5% fil-gruppi clopidogrel + ASA u l-plaċebo + ASA, rispettivament).

F’ACTIVE-A, ir-rata ta’ fsada qawwija kienet ikbar fil-grupp clopidogrel + ASA milli fil-grupp plaċebo + ASA (6.7 % kontra 4.3 %). Fiż-zewġ gruppi, l-aktar fsada qawwija nstabet barra mill-kranju (5.3 % fil-grupp clopidogrel + ASA; 3.5% fil-grupp plaċebo +ASA ), l-aktar mill-passaġġ gastrointestinali (3.5% kontra 1.8%). Kien hemm iżjed fsada ġewwa l-kranju fil-grupp ta’ kura clopidogrel + ASA meta mqabbel mal-grupp plaċebo + ASA (1.4% kontra 0.8%, rispettivament). Ma kien hemm ebda differenza statistikament sinifikanti bejn iż-żewġ gruppi fir-rata ta’ fsada li twassal għall-mewt (1.1% fil-grupp clopidogrel + ASA u 0.7% fil-grupp plaċebo +ASA ) u fir-rata ta’ puplesija emorraġika (0.8% u 0.6%, rispettivament).

Lista f’forma tabulari tar-reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet avversi oħra li seħħew jew waqt l-istudji kliniċi jew li ġew irrapportati b'mod spontanju huma mniżżlin fit-tabella hawn taħt. Il-frekwenza tagħhom hija definita skont dawn il-konvenzjonijiet: komuni (1/100 sa <1/10); mhux komuni (/1,000 sa <1/100); rari (1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

F’kull sistema tal-klassifika tal-organi, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont is-serjeta’ tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Sistema tal-

Komuni

Mhux komuni

Rari

Rari ħafna,

Klassifika tal-

 

 

 

mhux magħruf

organi

 

 

 

 

Disturbi tad-demm u

 

Tromboċitopenja,

Newtropenja,

Purpura

tas-sistema limfatika

 

lewkopenja,

inkluża

tromboċitopenika

 

 

eosinofilja

newtropenja

trombotika (TTP) (ara

 

 

 

severa

sezzjoni 4.4), anemija

 

 

 

 

aplastika, panċitopenja,

 

 

 

 

agranuloċitosi,

 

 

 

 

tromboċitopenja

 

 

 

 

severa, emofilja A

 

 

 

 

akkwiżita,

 

 

 

 

granuloċitopenja,

 

 

 

 

anemija

Disturbi fil-qalb

 

 

 

Sindrome ta’ Kounis

 

 

 

 

(anġina vasospastika

 

 

 

 

allerġika / infart

 

 

 

 

mijokardijaku

 

 

 

 

allerġiku) f’kuntest ta’

 

 

 

 

reazzjoni ta’

 

 

 

 

sensittività eċċessiva

 

 

 

 

għal clopidogrel*

Disturbi fis-sistema

 

 

 

Mard minn seru

immuni

 

 

 

barrani, reazzjonijiet

 

 

 

 

anafilattiċi,

 

 

 

 

reazzjoni ta’

 

 

 

 

sensittività eċċessiva li

 

 

 

 

hija komuni għat-tipi

 

 

 

 

differenti ta’

 

 

 

 

thienopyridines (bħal

 

 

 

 

ticlopidine, prasugrel)

 

 

 

 

(ara sezzjoni 4.4)*

Disturbi psikjatriċi

 

 

 

Alluċinazzjonijiet,

 

 

 

 

konfużjoni

 

 

 

 

Sistema tal-

Komuni

Mhux komuni

Rari

Rari ħafna,

Klassifika tal-

 

 

 

mhux magħruf

organi

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema

 

Fsada

 

Tibdiliet fit-togħma

nervuża

 

intrakranjali (ġew

 

 

 

 

irrapportati xi

 

 

 

 

każijiet b’eżitu

 

 

 

 

fatali), uġigħ ta’

 

 

 

 

ras, parestiżja,

 

 

 

 

sturdament

 

 

Disturbi fl-għajnejn

 

Fsada fl-għajn

 

 

 

 

(tal-konġuntiva,

 

 

 

 

okulari, tar-

 

 

 

 

retina)

 

 

Disturbi fil-widnejn u

 

 

Vertiġni

 

fis-sistema labirintika

 

 

 

 

Disturbi vaskulari

Ematoma

 

 

Emorraġija serja,

 

 

 

 

emorraġija ta’ ferita

 

 

 

 

minn operazzjoni,

 

 

 

 

vaskulite, pressjoni

 

 

 

 

baxxa

Disturbi respiratorji,

Epistassi

 

 

Fsada fil-passaġġ

toraċiċi u

 

 

 

respiratorju (emoptisi,

medjastinali

 

 

 

emorraġija

 

 

 

 

fil-pulmun),

 

 

 

 

bronkospażmu,

 

 

 

 

pulmonite interstizjali,

 

 

 

 

pulmonite eosinofilika

Disturbi

Emorraġija

Ulċera gastrika u

Emorraġija

Emorraġija

gastrointestinali

gastrointestinali,

ulċera dwodenali,

tar-

gastrointestinali u

 

dijarea, uġigħ

gastrite, rimettar,

retroperitonew

tar-retroperitonew

 

addominali,

tqalligħ,

 

b’eżitu fatali,

 

dispepsja

stitikezza, gas

 

pankreatite, kolite

 

 

fl-istonku

 

(inklużi kolite

 

 

 

 

ulċerattiva jew

 

 

 

 

limfoċitika), stomatite

Disturbi fil-fwied u

 

 

 

Insuffiċjenza akuta

fil-marrara

 

 

 

tal-fwied, epatite, test

 

 

 

 

tal-funzjoni tal-fwied

 

 

 

 

anormali

Sistema tal-

Komuni

Mhux komuni

Rari

Rari ħafna,

Klassifika tal-

 

 

 

mhux magħruf

organi

 

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u

Tbenġil

Raxx, ħakk,

 

Dermatite bulloża

fit-tessuti ta’ taħt

 

fsada fil-ġilda

 

(nekroliżi tossika ta’

il-ġilda

 

(purpura)

 

l-epidermide,

 

 

 

 

Sindromu ta’ Stevens

 

 

 

 

Johnson, eritema

 

 

 

 

multiforme),

 

 

 

 

exanthematous

 

 

 

 

pustulosis akuta u

 

 

 

 

ġeneralizzata (AGEP),

 

 

 

 

anġjoedima, sindromu

 

 

 

 

ta’ sensittività

 

 

 

 

eċċessiva kkawżat

 

 

 

 

mill-mediċina, raxx

 

 

 

 

kkawżat mill-mediċina

 

 

 

 

b’eosinofilja u sintomi

 

 

 

 

sistemiċi (DRESS),

 

 

 

 

raxx eritematika jew

 

 

 

 

bil-qoxra, urtikarja,

 

 

 

 

ekżema, lichen planus

Disturbi fis-sistema

 

 

Gajnikomastja

 

riproduttiva u fis-

 

 

 

 

sider

 

 

 

 

Disturbi muskolu-

 

 

 

Fsada muskolu-

skeltrali, tat-tessut

 

 

 

skeltrali (emartrożi),

konnettiv u fl-

 

 

 

artrite, artralġja,

għadam

 

 

 

majalġja

Disturbi fil-kliewi u

 

Ematurja

 

Glomerulonefrite,

fis-sistema urinarja

 

 

 

żieda tal-kreatinina

 

 

 

 

fid-demm

Disturbi ġenerali u

Fsada fis-sit tat-

 

 

Deni

kundizzjonijiet ta’

titqib

 

 

 

mnejn jingħata

 

 

 

 

Investigazzjonijiet

 

Id-demm idum

 

 

 

 

iżjed biex

 

 

 

 

jikkoagula,

 

 

 

 

l-għadd tan-

 

 

 

 

newtrofili jonqos,

 

 

 

 

l-għadd

 

 

 

 

tal-plejtlits

 

 

 

 

jonqos

 

 

*Informazzjoni li għandha x’taqsam ma’ clopidogrel bi frekwenza “mhux magħrufa”.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Doża eċċessiva wara teħid ta’ clopidrogel tista’ twassal għall żieda fil-ħin ta’ dmija u komplikazzjonijiet ta’ dmija sussegwenti. Terapija adekwata għandha tiġi kkunsidrata jekk dmija tiġi osservata. Ma nstabx antidotu għall-attivita` farmakoloġika ta’ clopidogrel. Jekk hemm bżonn tittieħed

azzjoni malajr minħabba li l-ħin tad-dmija jkun qed jitwal, it-trasfużjoni tal-plejtlets jista’ jaqleb l-effetti ta’ clopidogrel.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: inibituri tal-aggregazzjoni tal-plejtlets eskl. heparin, Kodiċi ATC: B01AC04.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Clopidogrel huwa prodrug, b'metabolit minnhom ikun inibitur tal-aggregazzjoni tal-plejtlits. Sabiex jipproduċi l-metabolit attiv li jimpedixxi l-aggregazzjoni tal-plejtlits, clopidogrel irid jiġi mmetabolizzat mill-enzimi CYP450. Il-metabolit attiv ta' clopidogrel jimpedixxi b'mod selettiv l-irbit ta' adenosine diphosphate (ADP) mar-riċettur tal-plejtlits P2Y12 u l-attivazzjoni suċċessiva tal-kumpless ta' glikoproteina GPIIb/IIIa bl-intervent ta' ADP, u b'hekk jimpedixxi l-aggregazzjoni tal-plejtlits. Minħabba l-irbit irrevesibbli, il-plejtlits esposti jkunu affettwati għall-bqija tal-ħajja tagħhom (madwar 7-10 ijiem) u l-irkuprar tal-funzjoni normali tal-plejtlits iseħħ b'rata konsistenti mal-produzzjoni ta' plejtlits. L-aggregazzjoni tal-plejtlits stimulata minn agonisti oħra barra ADP tiġi impedita wkoll permezz ta' mblukkar tal-amplifikazzjoni tal-attivazzjoni ta' plejtlits minn ADP meħlus.

Billi l-metabolit attiv jiġi ffurmat minn enzimi CYP450, li wħud minnhom huma polimorfiċi jew suġġetti għall-inibizzjoni minn prodotti mediċinali oħra, mhux il-pazjenti kollha jkollhom inibizzjoni adekwata ta' plejtlits.

Effetti farmakodinamiċi

Dożi repetuti ta’ 75 mg kuljum ipproduċew inibizzjoni sostanzjali tal-aggregazzjoni tal-plejtlets indotti minn ADP mill-ewwel ġurnata; dan żied progressivament u laħaq livell fiss bejn Jum 3 u Jum 7. Fi stat fiss, il-livell medju ta’ inibizzjoni osservat b’doża ta’ 75 mg kuljum kien bejn 40% u 60%. L-aggregazzjoni tal-plejtlets u l-ħin tad-dmija reġgħu marru bil-mod għall-valuri tal-linja bażi, ġeneralment fi żmien 5 ijiem wara li kienet twaqqfet il-kura.

Effikaċja klinika u sigurtà

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ clopidogrel kienu evalwati f’5 studji double blind li involvew ’il fuq minn 88,000 pazjent: fl-istudju CAPRIE, paragun ta’ clopidogrel ma’ ASA, u fl-istudji CURE, CLARITY, COMMIT u ACTIVE-A kienu mqabblin clopidogrel mal-plaċebo, fejn iż-żewġ prodotti mediċinali ngħataw flimkien ma’ ASA u terapija oħra li soltu tingħata.

Infart mijokardijaku reċenti (MI), puplesija reċenti jew mard periferali stabbilit tal-arterji

L-istudju CAPRIE kien jinkludi 19,185 pazjent bi trombożi fil-vini li ntweriet permezz ta’ infart mijokardijaku reċenti (<35 jum), puplesija iskemika reċenti (bejn 7 ijiem u 6 xhur) jew mard stabbilit tal-arterji periferali (PAD). Il-pazjenti kienu randomised għal clopidogrel 75 mg/jum jew ASA

325 mg/jum, u ġew osservati għal bejn sena u 3 snin. Fis-sottogrupp tal-infart mijokardijaku, il-biċċa l-kbira tal-pazjenti ngħataw ASA għall-ewwel jiem wara infart mijokardijaku akut.

Clopidogrel naqqas b’mod sinifikanti l-inċidenza ta’ avvenimenti iskemiċi ġodda (infart mijokardijaku tal-aħħar kombinat, puplesija iskemika u mewt vaskulari) meta mqabbel ma’ ASA. Fl-analiżi ta’ l-intenzjoni tal-kura, ġew osservati 939 avveniment fil-grupp ta’ clopidogrel u 1 020 avveniment b’ASA (tnaqqis tar-riskju relattiv (RRR) ta’ 8.7%, [95% CI: minn 0.2 għal 16.4]; p=0.045), li jikkorrispondi, għal kull 1 000 pazjent ttrattati għal sentejn, ma’ 10 [CI: minn 0 sa 20] pazjenti oħra li evitaw avveniment iskemiku ġdid. L-analiżi tal-mortalita` totali bħala punt sekondarju ta’ tmiem m’urietx xi differenza sinifikanti bejn clopidogrel (5.8%) u ASA (6.0%).

F’analiżi tas-sottogrupp permezz ta’ kondizzjoni qwalifikanti (infart mijokardijaku, puplesija iskemika, u PAD) il-benefiċċju jidher li kien l-ikbar (b’relevanza statistika ta’ p=0.003) f’pazjenti li ddaħħlu minħabba PAD (speċjalment dawk li kellhom ukoll storja medika ta’ infart mijokardijaku)

(RRR = 23.7%; CI: minn 8.9 sa 36.2) u inqas (mhux differenti b’mod sinifikanti minn ASA) f’pazjenti b’puplesija (RRR = 7.3%; CI: minn -5.7 sa 18.7 [p=0.258]). F’pazjenti li ddaħħlu fil-prova minħabba infart mijokardijaku reċenti biss, clopidogrel kien numerikament inqas, imma mhux statistikament differenti minn ASA. (RRR = -4.0%; CI: minn -22.5 sa 11.7 [p=0.639]).Barra minn hekk, l-analiżi tas-sottogrupp skont l-eta` ssuġġeriet li l-benefiċċju ta’ clopidogrel għal pazjenti li kellhom iktar minn 75 sena kien inqas minn dak osservat f’pazjenti ≤75 sena.

Billi l-prova CAPRIE ma kellhiex is-saħħa li tevalwa l-effikaċja ta’ sottogruppi individwali, mhux ċar jekk id-differenzi fit-tnaqqis relattiv fir-riskju bejn kondizzjonjiet kwalifikanti differenti humiex vera jew kumbinazzjoni.

Sindromu koronarju akut

L-istudju CURE kien jinkludi 12,562 pazjent bis-sindromu koronarju akut tas-segment mhux-ST elevat (anġina instabbli jew infart mijokardijaku li mhux-mewġa-Q), u li ddaħħlu fl-istudju f’24 siegħa mill-iktar episodju reċenti ta’ uġigħ fis-sider jew sintomi konsistenti ma’ l-iskemija. Biex jiddaħħlu fl- istudju, il-pazjenti riedu jkollhom jew bidliet fl-ECG li kienu kompatibbli ma’ iskemija ġdida jew enzimi kardijaċi elevati jew troponin I jew T għall-inqas sa darbtejn l-ogħla livell tan-normal. Il- pazjenti kienu randomised għal clopidogrel (doża qawwija tal-bidu ta’ 300 mg u wara 75 mg/jum,

N = 6,259) jew il-plaċebo (N = 6,303), u t-tnejn ingħataw flimkien ma’ ASA (75-325 mg darba kuljum) u terapiji oħrastandard. Il-pazjenti kienu kkurati sa sena. F’CURE, 823 pazjent ingħataw terapija ta’ antagonista għar-riċetturi GPIIb/IIIa fl-istess ħin. Ngħataw heparins lil iktar minn 90% tal-pazjenti u r-rata relattiva ta’ dmija bejn clopidogrel u l-plaċebo ma ġietx affettwata b’mod sinifikanti bit-terapija ta’ heparin li ngħatat fl-istess ħin.

In-numru ta’ pazjenti li għaddew mill-punt primarju ta’ tmiem [mewt kardjovaskulari (CV), infart mijokardijaku (MI) jew puplesija] kien 582 (9.3%) fil-grupp ikkurat bi clopidogrel u 719 (11.4%) fil-grupp ikkurat bil-plaċebo, li jissarraf fi tnaqqis fir-riskju relattiv ta’ 20% (95% CI ta’ 10%-28%; p=0.00009) għall-grupp ikkurat bi clopidogrel (tnaqqis fir-riskju relattiv ta’ 17% f’pazjenti li kienu kkurati b’mod konservattiv, 29% meta kellhom anġoplastija koronarja transluminali perkutanja (PTCA) bi stent jew mingħajru u 10% meta kellhom trapjant ta' bajpass f'arterja koronarja (CABG)). Twaqqfu avvenimenti kardjovaskulari ġodda (punt primarju ta’ tmien), bi tnaqqis fir-riskju relattiv ta’ 22% (CI: 8.6, 33.4), 32% (CI: 12.8, 46.4), 4% (CI: -26.9, 26.7), 6% (CI: -33.5, 34.3) u 14% (CI: -31.6, 44.2), waqt l-intervalli ta’ studju ta’ 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 u 9-12 xhur, rispettivament. Għalhekk, wara tliet xhur ta’ kura, il-benefiċċju osservat fil-grupp ta’ clopidogrel + ASA ma kibirx, fil-waqt li kompla r- riskju ta’ emorraġija (ara sezzjoni 4.4).

L-użu ta’ clopidogrel fi CURE kien assoċjat mat-tnaqqis

fil-bżonn ta’ kura trombolitika

(RRR = 43.3%; CI: 24.3%, 57.5%) u inibituri ta’ GPIIb/IIIa (RRR

= 18.2%; CI: 6.5%, 28.3%).

In-numri ta’ pazjenti li kellhom punt ko-primarju ta’ tmiem (mewt b’CV, MI, puplesija jew iskemija li mhux qed tirrisondi għall-kura) kien 1 035 (16.5%) fil-grupp ikkurat bi clopidogrel u 1 187 (18.7%) fil-grupp ikkurat bil-plaċebo, tnaqqis ta’ 14% fir-riskju relattiv) (95% CI ta’ 6%-21%, p= 0.0005) għall-grupp ikkurat bi clopidogrel. Dan il-benefiċċju ġie l-iktar mit-tnaqqis li kien statistikament sinifikanti tal-inċidenza ta’ MI [287 (4.6%) fil-grupp ikkurat bi clopidogrel u 363 (5.8%) fil-grupp ikkurat bil-plaċebo]. Ma ġiex osservat effett fuq ir-rata ta’ kemm il-pazjenti kellhom jerġgħu jiddaħħlu l-isptar għall-anġina instabbli.

Ir-riżultati f’popolazzjonijiet b’karatteristiċi differenti (eż. anġina instabbli jew MI ta’ mewġa mhux Q, minn livelli baxxa sa għolja ta’ riskju, dijabete, il-bżonn ta’ revaskularizzazzjoni, eta`, sess eċċ.) kienu konsistenti mar-riżultati tal-analiżi primarja. Partikularment, f’analiżi post-hoc f’ 2172 pazjenti (17% tal-popolazzjoni kollha CURE) li kellhom stent impoġġija (Stent-CURE), id-data wriet li clopidogrel, imqabbel ma plaċebo, wera RRR sinifikanti ta’ 26.2% favur clopidogrel għal punt ko-primarju ta’

tmiem (mewt b’ CV, MI, puplesija) u wkoll RRR sinifikanti ta’ 23.9% għatt-tieni punt ko-primarju ta’ tmiem (mewt b’ CV, MI, puplesija jew iskemija li mhux qed tirrispondi ghall-kura). Barra dan, il- profil tas-sigurtà ta’ clopidogrel f’dan is-sottogrup ta’ pazjenti ma qajjemx tħassib partikulari. Għalhekk, ir-riżultati minn din il-parti sekondarja tas-sett jixbħu lil-risultati totali tal-istudju.

Il-benefiċċji osservati bi clopidogrel kienu indipendenti minn terapiji kardjovaskulari oħra akuti u fit- tul (bħall- heparin/LMWH, antagonisti ta’ GPIIb/IIIa, prodotti mediċinali li jbaxxu l-lipidi, imblokkaturi tar-riċetturi beta , u inibituri ta’ ACE). L-effikaċja ta’ clopidogrel kienet osservata b’mod indipendenti mid-doża ta’ ASA (75-325 mg darba kuljum).

F’pazjenti b’MI akut bl-ST segment elevat, is-sigurtà u l-effikaċja ta’ clopidogrel kienu evalwati f’2 studji randomised, ikkontrollati bil-plaċebo, u double-blind, CLARITY u COMMIT.

Il-prova CLARITY inkludiet 3,491 pazjenti li daħlu fi żmien 12-il siegħa mill-bidu ta’ infart mijokardijaku b’ST elevat, fejn kien ippjanat li tingħata t-terapija trombolitika. Il-pazjenti rċevew clopidogrel (300 mg bħala d-doża qawwija inizjali segwita minn 75 mg /kuljum, n=1752) jew il- plaċebo (n=1739), it-tnejn ma’ ASA (150 sa 325 mg bħala doża qawwija inizjali segwita minn 75 sa 162 mg/kuljum), sustanza fibrinolitika u, fejn kien xieraq, heparin. Il-pazjenti kienu eżaminati għal 30 jum. Il-punt primarju u aħħari kien il-ġrajja ta’arterja miżduda relatata ma’ infart fl-anġjogram qabel ma l-pazjent kien liċenzjat biex joħrog mill-isptar, jew il-mewt jew MI rikurrenti qabel ma saret l- anġjografija tal-koronarji. Għal dawk il-pazjenti li ma saritilhomx l-anġjografija, l-punt primarju u aħħari kien il-mewt jew infart mijokardijaku rikurrenti mat-8 jum jew meta l-pazjent kien liċenzjat li joħrog mill-isptar. Il-grupp ta’ pazjenti studjati kien jinkludi 19.7% nisa u 29.2% pazjenti ≥65 sena. It- total ta’ 99.7% tal-pazjenti rċevew is-sustanzi fibrinolitiċi (speċifiċi ghall-fibrin: 68.7%, mhux speċifiċi għall-fibrina: 31.1%), 89.5% heparin, 78.7% imblokkaturi tar-riċetturi beta, 54.7% l-inibituri ACE u 63% statins.

Ħmistax fil-mija (15.0%) tal-pazjenti fil-grupp tal-clopidogrel u 21.7% tal-grupp bil-plaċebo laħqu l- punt primarju u aħħari, li jirrappreżentaw tnaqqis assolut ta’ 6.7% u 36% ta’ tnaqqis probabbli favur clopidogrel (95% CI: 24, 47%; p <0.001), relatat prinċipalment għal tnaqqis fis-sadd tal-arterji assoċjati ma’ infart. Dan il-benefiċċju kien konsistenti fis-sottogruppi speċifikati minn qabel li jinkludu l-età tal-pazjent, is-sess maskil jew dak femminil, il-post fejn qiegħed l-infart u t-tip ta’ sustanza fibrinolitika jew heparin użat.

L-għamla ta’ 2x2 factorial tal-prova COMMIT inkludiet 45,852 pazjent li daħlu fi żmien 24 siegħa mill-ħin li bdew is-sintomi suspettużi ta’ MI b’abnormalitajiet fl-ECG suġġestivi t’hekk (iġifieri ST elevat, ST imniżżel jew bundle branch block tax-xellug). Il-pazjenti ngħataw clopidogrel

(75 mg/kuljum, n=22,961) jew il-plaċebo (n=22,891), flimkien ma’ ASA (162 mg/kuljum), għal 28 jum jew sakemm ġew illiċenzjati mill-isptar. Iż-zewġ punti primarji tal-aħħar kienu l-mewt minn kwalunkwe kawża u l-ewwel darba li jiġri infart ieħor, il-puplesija jew il-mewt. Il-grupp studjat inkluda 27.8% nisa, 58.4% pazjenti ≥60 sena (26% ≥70 sena) u 54.5% tal-pazjenti li rċevew is- sustanzi fibrinolitiċi.

Clopidogrel naqqas b’mod sinifikanti r-riskju relattiv tal-mewt minn kwalunkwe kawża b’7% (p=0.029), u r-riskju relattiv ta’ infart ġdid, puplesija jew il-mewt b’9% (p=0.002), li jirrappreżentaw tnaqqis assolut ta’ 0.5% u 0.9%, rispettivament. Dan il-benefiċċju kien konsistenti meta wieħed iqies l- eta, is-sess maskil few femminil, il-kura bis-sustanzi fibrinolitiċi jew mingħajrha, u kien innotat kmieni sa minn 24 siegħa.

Fibrillazzjoni atrijali

L-istudji ACTIVE-W u ACTIVE-A, studji separati fil-programm ACTIVE, kellhom fihom pazjenti b’fibrillazzjoni atrijali (AF) li kellhom għallinqas fattur wieħed ta’ riskju għal avvenimenti vaskulari. Skont il-kriterju ta’ reġistrar, it-tobba rreġistraw pazjenti f’ACTIVE-W jekk kienu kapaċi jirċievu t- terapija ta’ kontra l-vitamina K (VKA) (bħal warfarin).L-istudju ACTIVE-A kellu pazjenti li ma setgħux jirċievu t-terapija VKA jew għax ma kienx possibbli jew għax ma riedux jirċievu l-kura.

L-istudju ACTIVE-W wera li l-kura bil-mediċini kontra l-vitamina K kienet aktar effiċjenti milli b’clopidogrel u ASA.

L-istudju ACTIVE-A (N=7,554), kien wieħed ikkontrollat bil-plaċebo, magħmul f’postijiet varji,double-blind u randomized u li qabbel clopidogrel 75 mg/day + ASA (N=3,772) ma’ plaċebo + ASA (N=3,782). Id-doża rrakkomandata ta’ASA kienet ta’ 75 sa 100 mg/day. Il-pazjenti ġew ikkurati sa 5 snin.

Il-pazjenti li b’mod arbitrarju ġew magħżula fil-programm ACTIVE kienu dawk li ppreżentaw b’fibrillazzjoni atrijali (AF) ddokumentata, jiġifieri jew AF permanenti jew li fl-aħħar 6 xhur kellhom għallinqas żewġ episodji ta’ AF li tiġi u tmur u li għallinqas kellhom wieħed minn dawn il-fatturi ta’ riskju li ġejjin: età ≥ 75 sena jew età bejn 55 sa 74 sena u jew id-dijabete mellitus fejn ikun hemm il- bżonn tat-terapija bil-mediċini jew passat mediku ta’ MI ddokumentat jew mard tal-arterji koronarji ddokumentat; ikkurat/a għall-ipertensjoni sistemika; passat mediku ta’ puplesija, attakk iskemiku mhux permanenti (TIA) jew embolu sistemiku li ma jkunx fis-CNS; tnaqqis fil-funzjoni tal-ventriklu tax-xellug bil-porzjon tal-ħruġ mill-ventriklu tax-xellug < 45 %; jew mard vaskulari periferiku ddokumentat. Il-medja tal-valur CHADS2 kien ta’ 2.0 (marġni ta’ 0-6).

Il-kriterji prinċipali sabiex pazjent ikun eskluż kienu mard minn ulċera peptika ddokumentata f’dawn l-aħħar 6 xhur; emorraġija intraċerebrali preċedenti; tromboċitopinja sinifikanti (għadd tal-plejtlits < 50 x 109/l); il-bżonn ta’ clopidogrel jew antikoagulanti orali (OAC); jew intolleranza għal xi wieħed miż-żewġ sustanzi.

Tlieta u sebgħin fil-mija (73 %) tal-pazjenti li ġew irreġistrati fl-istudju ACTIVE-A ma kinux kapaċi jieħdu l-VKA minħabba l-evalwazzjoni tat-tobba, in-nuqqas ta’ kapaċità li joqgħodu għall-monitorġġ tal-INR (Proporzjon Normalizzat Internazzjonali), kellhom tendenza li jaqgħu jew li jweġġgħu rashom jew xi riskju speċifiku ta’ fsada; għal 26 % tal-pazjenti, id-deċiżjoni tat-tobba kienet bbażata fuq il-fatt li l-pazjent ma riedx jieħu l-VKA.

Mill-pazjenti kollha, 41.8 % kienu nisa. L-età medja kienet ta’ 71 sena, 41.6 % tal-pazjenti kellhom

≥ 75 sena. Kien hemm 23.0 % tal-pazjenti li kienu qed jirċievi l-antiarritmiċi, 52.1 % l-beta-blokkanti, 54.6 % l-inibituri ACE u 25.4 % l-istatins.

In-numru ta’ pazjenti li laħqu l-indikatur ewlieni (iż- żmien sakemm isseħħ l-ewwel puplesija, MI, emboliżmu sistemiku mhux fis-CNS jew mewt minn kawża vaskulari) kien ta’ 832 (22.1%) fil-grupp ikkurat b’clopidogrel + ASA u 924 (24.4%) fil-grupp plaċebo + ASA (tnaqqis relattiv fir-riskju ta’ 11.1%; 95% CI ta’ 2.4% sa 19.1%; p=0.013), l-iżjed minħabba t-tnaqqis kbir fl-inċidenza ta’ puplesiji. Puplesiji seħħew f’296 (7.8%) pazjent li kienu qed jirċievu clopidogrel + ASA u f’408 (10.8%) pazjenti li kienu qed jirċievu plaċebo + ASA (tnaqqis relattiv fir-riskju, 28.4%; 95% CI, 16.8% sa 38.3%; p=0.00001).

Popolazzjoni pedjatrika

F’studju b’dożi li jibqgħu jogħlew u li sar f’86 tarbija tat-twelid jew tfal ċkejknin sa 24 xahar ta’ età f’riskju ta’ trombożi (PICOLO), clopidogrel ġie evalwat f’dożi konsekuttivi ta’ 0.01, 0.1 u 0.2 mg/kg fit-trabi tat-twelid u fit-tfal ċkejknin u 0.15 mg/kg fit-trabi tat-twelid biss. B’doża ta’ 0.2 mg/kg kien hemm medja perċentwali ta’ inibizzjoni ta’ 49.3% (5 µM ta’ aggregazzjoni tal-plejtlits ikkaġunat mill- ADP) li huwa simili għal dak ta’ adulti li jieħdu 75 mg/ġurnata ta’ clopidogrel.

Fi studju magħmul b’mod arbitrarju, b’grupp parallel u double-blind (CLARINET), 906 pazjenti pedjatriċi (trabi tat-twelid u tfal ċkejknin) b’mard tal-qalb konġenitali ċjanotiku u megħjuna b’devjazzjoni kirurġika ta’ arterja sistemika għal dik pulmonarja, ġew mogħtija b’mod arbitrarju clopidogrel 0.2 mg/kg (n=467) jew plaċebo (n=439) flimkien ma’ terapija konkomitanti ta’ rutina sakemm kien hemm il-bżonn ta’ kirurġija tat-tieni fażi. Iż-żmien medju bejn id-devjazzjoni kirurġika ta’ għajnuna u l-ewwel għotja tal-prodott mediċinali taħt studju kien ta’ 20 ġurnata. Madwar 88 % tal- pazjenti rċevew fl-istess ħin ASA (b’varjazzjoni minn 1 sa 23 mg/kg/jum). Ma kien hemm ebda differenza sinifikanti bejn il-gruppi fil-varjetà ta’ riżultati finali primarji ta’ mewt, trombożi tad- devjazzjoni kirurġika jew intervent tat-tip kardijaku sa qabel l-età ta’ 120 ġurnata wara avveniment li

kien ikkunsidrat ta’ natura trombotika (89 [19.1%] għall-grupp ta’ clopidogrel u 90 [20.5%] għall- grupp tal-plaċebo) (ara sezzjoni 4.2). Fiż-żewġ gruppi ta’ clopidogrel u plaċebo, il-fsada kienet l-aktar reazzjoni avversa li ġiet irrapportata b’mod frekwenti; madankollu ma kien hemm ebda differenza bejn iż-żewġ gruppi fir-rata ta’ fsada. Bħala tkomplija tal-istudju biex tiġi studjata s-sigurtà fit-tul,

26 pazjent li kellhom età ta’ sena u bid-devjazzjoni kirurġika għada f’postha, irċevew clopidogrel sa 18-il xahar ta’ età. Ma dehrux kwistjonijiet ġodda ta’ sigurtà f’dan l-istudju ta’ tkomplija fit-tul.

L-istudji CLARINET u PICOLO saru bl-użu ta’ soluzzjoni kostitwita ta’ clopidogrel. F’studju ta’ bijodisponibbiltà relattiva fl-adulti, intwera li fis-soluzzjoni kostitwita ta’ clopidogrel, il-metabolit prinċipali ta’ ċirkolazzjoni (inattiv) għandu firxa simili u rata ta’ assorbiment ftit aktar għolja meta mqabbel mal-pillola awtorizzata.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Wara doża orali waħda u ripetuta ta’ 75 mg kuljum, clopidogrel kien assorbit b’rata mgħaġġla. Il-livell għoli medju fil-plażma ta’ clopidogrel mhux mibdul (bejn wieħed u ieħor 2.2-2.5ng/ml wara doża orali waħda ta’ 75 mg) seħħew bejn wieħed u ieħor 45 minuta wara d-dożaġġ. L-assorbiment huwa mill- inqas ta’ 50%, skont l-eskrezzjoni fl-urina ta’ metaboliti ta’ clopidogrel.

Distribuzzjoni

Clopidogrel u l-metabolit prinċipali (inattiv) ċirkolanti jintrabtu b’mod reversibbli in vitro mal-proteini umani tal-plażma (98% u 94% rispettivament). L-irbit mhux saturabbli in vitro f’medda wiesgħa ta’ konċentrazzjoni.

Bijotrasformazzjoni

Clopidogrel jiġi mmetabolizzat b’mod estensiv mil-fwied. In vitro u in vivo, clopidogrel jiġi mmetabolizzat permezz ta' żewġ sensiliet ta' reazzjonijiet metaboliċi: waħda bl-intervent ta' esterases u li twassal għall-idroliżi fid-derivattiv inattiv tiegħu carboxylic acid (85% tal-metaboliti fiċ- ċirkulazzjoni), u waħda bl-intervent ta' ċitokromi P450 multipli. Clopidogrel jiġi mmetabolizzat l- ewwel f'metabolit intermedjarju 2-oxo-clopidogrel. Metaboliżmu suċċessiv tal-metabolit intermedjarju 2-oxo-clopidogrel iwassal għall-formazzjoni tal-metabolit attiv, derivattiv thiol ta' clopidogrel. Il- metabolit attiv isir primarjament minn CYP2C19 b’kontribuzzjonijiet minn bosta enzimi CYP oħra li jinkludu CYP1A2, CYP2B6 u CYP3A4. Il-metabolit thiol attiv li ġie iżolat in vitro, jintrabat b'rata mgħaġġla u irreversibbli mar-riċetturi tal-plejtlits u b'hekk jimpedixxi l-aggregazzjoni tal-plejtlits.

Is-Cmax tal-metabolit attiv huwa għoli d-doppju wara doża waħda ta’ 300 mg clopidogrel inizjali bħal ma hu wara erbat ijiem b’doża ta’ manteniment ta’ 75 mg. Cmax iseħħ madwar 30-60 minuta wara li tingħata d-doża.

Eliminazzjoni

Wara doża orali ta’ clopidogrel 14C-tikkettat fil-bniedem, bejn wieħed u ieħor 50% kien mneħħi fl- urina u bejn wieħed u ieħor 46% ħareġ fl-ippurgar fl-intervall ta’ 120 siegħa wara d-dożaġġ. Wara doża orali waħda ta’ 75mg, clopidogrel għandu l-half-life bejn wieħed u ieħor ta’ 6 sigħat. Il-half-life tat-tneħħija tal-metabolit prinċipali (inattiv) ċirkolanti kien 8 sigħat wara amministrazzjoni waħda u ripetuta.

Farmakoġenetika

CYP2C19 huwa involut fil-formazzjoni kemm tal-metabolit attiv kif ukoll tal-metabolit intermedjarju 2-oxo-clopidogrel. L-effetti kemm farmakokinetiċi kif ukoll dawk kontra l-plejtlits tal-metabolit attiv ta' clopidogrel, kif imkejla b'analiżi ex vivo tal-aggregazzjoni tal-plejtlis, jinbidlu skont il-ġenotip ta' CYP2C19.

L-allel CYP2C19*1 jikkorrispondi ma' metaboliżmu kompletament funzjonali filwaqt li l-alleli CYP2C19*2 u CYP2C19*3 ma jiffunzjonawx. L-alleli CYP2C19*2 u CYP2C19*3 jgħoddu għall- maġġoranza tal-alleli b'funzjoni mnaqqsa fil-Kawkasi (85%) u Ażjatiċi (99%) ta’ metabolizzaturi dgħajfa .Alleli oħra assoċjati ma' tnaqqis fil-metaboliżmu jew assenti huma inqas frekwenti u jinkludu

CYP2C19*4, *5, *6, *7, u *8. Pazjent bi stat metabolizzatur dgħajjef, ser ikollu żewġ alleli b’telf tal- funzjoni kif imfisser hawn fuq. Frekwenzi ppubblikati għall- batut CYP2C19 huma madwar 2% għal Kawkasi, 4% għas-Suwed u 14% għaċ-Ċiniżi. Jistgħu jsiru tests sabiex jiġi stabbilit l-ġenotip CYP2C19 ta’ pazjent.

Studju inkroċjat ta’ 40 individwu b’saħħithom, 10 kull wieħed fl-erba’ gruppi tal-metabolizzatur ta’ CYP2C19 (ultrarapidu, estensiv, intermedjarju u batut), ivvalorizza r-risponsi farmakokinetiċi u kontra l-plejtlits meta ngħataw 300 mg segwiti minn 75 mg /jum u 600 mg segwiti minn 150 mg/jum, kull wieħed għal total ta’ 5 ijiem (stat fiss). Ma dehrux differenzi sostanzjali fl-espożizzjoni attiva tal- metabolit u l-impediment medju ta’ aggregazzjoni ta’ plejtlits (IPA) bejn il-metabolizzaturi ultrarapidi, estensivi u intermedjarji. F’metabolizzaturi batuti, l-espożizzjoni attiva għall-metabolit tnaqqset minn 63-71% meta mqabbla ma’ metabolizzaturi estensivi. Wara l-programm ta’ kura ta’ 300 mg/75 mg, risponsi kontra l-plejtlits tnaqqsu fil-metabolizzaturi batuti b’IPA medju (5 μM ADP) ta’ 24% (24 siegħa) u 37% (Jum 5) meta mqabbel ma’ IPA ta’ 39% (24 siegħa) u 58% (Jum 5) fil-metabolizzaturi estensivi u 37% (24 siegħa) u 60% (Jum 5) fil-metabolizzaturi intermedjarji. Meta metabolizzaturi batuti rċevew il-programm ta’ kura ta’ 600 mg/150 mg, l-espożizzjoni attiva għall-metabolit kien ikbar minn dak tal-programm ta’ kura ta’ 300 mg/75 mg. Barra minn hekk, l-IPA kien ta’ 32% (24 siegħa) u 61% (Jum 5), li kienu akbar minn dawk tal-metabolizzaturi batuti li rċevew il-programm ta’ kura ta’ 300 mg/75 mg u kien simili għall-gruppi l-oħra ta’ metabolizzaturi ta’ CYP2C19 li qed jirċievu l- programm ta’ kura ta’ 300 mg/75 mg. Doża xierqa għall-programm ta’ kura ta’ din il-popolazzjoni ta’ pazjenti għadha ma ġietx stabbilita minn riżultati ta’ provi kliniċi.

B’mod konsistenti mar-riżultati t’hawn fuq, f’meta-analiżi li kien jinkludi 6 studji ta’ 335 individwu ttrattat b’clopidogrel fi stadju fiss, intwera li l-espożizzjoni għall-metabolit attiv tnaqqset bi 28% għall-metabolizzaturi intermedjarji, u 72% għall-metabolizzaturi batuti filwaqt li l-impediment ta’ aggregazzjoni ta’ plejtlits (5 μM ADP) tnaqqset b’differenzi fl-IPA ta’ 5.9% u 21.4% rispettivament meta mqabbel ma metabolizzaturi estensivi.

L-influwenza tal-ġenotip CYP2C19 minn aspett kliniku f’pazjenti trattati bi clopidogrel ma ġietx ivvalorizzata fi provi prospettivi, każwali jew b’kontrolli. Madanakollu, kien hemm għadd ta’ analiżi retrospettivi, sabiex dan l-effett jiġi evalwat f’pazjenti kkurati bi clopidogrel li għalihom hemm riżultati ta’ ġenotipi. CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477) u ACTIVE-A (n=601), kif ukoll bħala numru ta’ studji ta’ koorti ppubblikati

Fi TRITON-TIMI 38 u 3 tal-istudji ta’ koorti (Collet, Sibbing, Giusti), il-grupp ikkombinat ta’ pazjenti bi stat intermedjarju jew batut kellhom rata ogħla ta’ każijiet kardjovaskulari (mewt, infart mijokardjali u puplesija) jew trombożi bi stent meta mqabbel ma’ metabolizzaturi estensivi.

F’CHARISMA u studju ta’ koorti wieħed (Simon), żieda fir-rata tal-każ ġie

Fi CURE, CLARITY, ACTIVE-A u wieħed mill-istudji ta’ koorti (Trenk), l-ebda każ ta’ żieda fir-rata ma ġie osservat li kien ibbażat fuq stat ta’ metabolizzatur.

L-ebda wieħed minn dawn l-analiżi ma kienu ta’ daqs xieraq sabiex jiġu osservati differenzi fir- riżultati ta’ metabolizzaturi batuti.

Popolazzjonijiet speċjali

F’dawn il-popolazzjonijiet speċjali, il-farmakokinetika tal-metabolit attiv ta’ clopidogrel mhijiex magħrufa.

Indeboliment renali

Wara dożi ripetuti ta’ 75 mg ta’ clopidogrel kuljum, f’persuni b’mard sever tal-kliewi (tneħħija tal- kreatinina minn 5 sa 15 ml/min), l-inibizzjoni tal-agreggrazzjoni tal-plejtlets indotti minn ADP kien iktar baxx (25%) minn dak osservat f’persuni f’saħħithom, madankollu it-titwil fil-ħin tad-dmija kien

simili għal dak osservat f’persuni f’saħħithom li kienu qed jingħataw 75 mg ta’ clopidogrel kuljum.Barra minn hekk, it-tolleranza klinika kienet tajba fil-pazjenti kollha.

Indeboliment epatiku

Wara dożi ripetuti ta’ 75 mg clopidogrel kuljum għal 10 ijiem f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever, l-inibizzjoni tal-aggregazzjoni tal-plejtlits kawża tal-ADP kien simili għal dak osservat f’suġġetti b’saħħithom. Il-medja taż-żieda fil-ħin ta’ fsada kien ukoll simili għaż-żewġ gruppi.

Razza

L-inċidenza tal-alleli ta’ CYP2C19 li tirriżulta f’metaboliżmu intermedju u dgħajjef ta’ CYP2C19 tvarja skont ir-razza/etniċità (ara l-Farmakoġenetika). Mil-letteratura, id-dejta f’popolazzjonijiet Asjatiċi hija limitata biex tiġi evalwata l-implikazzjoni klinika tal-identifikazzjoni tal-ġeni ta’ dan is- CYP fuq kif jirriżultaw l-avvenimenti kliniċi.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Waqt studji mhux kliniċi fil-firien u l-babwini, l-iktar effetti li kienu osservati b’mod frekwenti kienu bidliet fil-fwied. Dawn seħħew f’dożi li jirrappreżentaw mill-inqas 25 darba l-espożizzjoni li ġiet osservata fil-bnedmin li ngħataw doża klinika ta’ 75 mg/jum u kienu bħala konsegwenza ta’ effett fuq l-enzimi metabolizzanti fil-fwied. Ma ġiex osservat effett fuq l-enzimi metabolizzanti tal-fwied fi bnedmin li kienu qed jingħataw clopidogrel b’doża terapewtika.

F’dożi għolja ħafna, ġiet irrapurtata tollerabilita` baxxa fiż-żaqq (gastrite, erożjonijiet gastriċi u/jew rimettar) ta’ clopidogrel fil-firien u l-babwini.

Ma kienx hemm evidenza ta’ riskju ta’ kanċer meta clopidogrel ingħata għal 78 ġimgħa lill-ġrieden u 104 ġimgħa lill-firien meta dawn ingħataw dożi sa 77 mg/kg kuljum (li jirrappreżenta espożizzjoni mill-inqas 25 darba dik osservata fil-bnedmin li kienu qed jingħataw doża klinika ta’ 75 mg/jum).

Clopidogrel ġie ttestajt f’medda ta’ studji in vitro u in vivo dwar l-effett tossiku fuq il-ġeni, u ma tax indikazzjoni ta’ attivita` tossika fuq il-ġeni.

Clopidogrel ma ntwera li kellu l-ebda effett fuq il-fertilita` tal-firien irġiel u nisa u ma kellux effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva la fil-firien u lanqas fil-fniek. Meta clopidogrel ngħata lill-firien li kienu qed ireddgħu, dan ikkawża dewmien żgħir fl-iżvilupp tat-trabi. Saru studji farmakokinetiċi speċifiċi bi clopidogrel radjutikkettat li wrew li s-sustanza oriġinali jew il-metaboliti tagħha joħorġu fil-ħalib. Għalhekk, ma jistgħux jiġu esklużi effett dirett (ftit tossiċita`), jew effett indirett (ma jintiegħemx tajjeb).

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola:

Cellulose, microcrystalline

Colloidal anhydrous silica

Crospovidone (type A)

Macrogol 6000

Hydrogenated castor oil

Kisi tar-rita:

Polyvinyl alcohol

Titanium dioxide (E171)

Red iron oxide (E172)

Yellow iron oxide (E172)

Talc

Macrogol 3000

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdità u d-dawl.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji tal-OPA/Al/PVC-Aluminju li fihom 28, 30, 50, 56, 84, 90 u 100 pillola miksija b’rita jew folji pperforati ta’ doża wada (OPA/Al/PVC-Al) li fihom 28x1, 28x1 (pakkett ta’ xahar), 30x1, 50x1, 56x1, 84x1, 90x1 u 100x1 pillola miksija b’rita ġo kartuna.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu għal skop kummerċjali.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali..

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

HCS bvba

H. Kennisstraat 53

B 2650 Edegem

Il-Belġju

8.NUMRI TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/10/651/001

Kartun ta’ 28 pillola miksija b’rita ġo folji tal-aluminju-OPA/Al/PVC

EU/1/10/651/002

Kartun ta’ 30 pillola miksija b’rita ġo folji tal-aluminju-OPA/Al/PVC

EU/1/10/651/003

Kartun ta’ 50 pillola miksija b’rita ġo folji tal-aluminju OPA/Al/PVC

EU/1/10/651/004

Kartun ta’ 56 pillola miksija b’rita ġo folji tal-aluminju-OPA/Al/PVC

EU/1/10/651/005

Kartun ta’ 84 pillola miksija b’rita ġo folji tal-aluminju-OPA/Al/PVC

EU/1/10/651/006

Kartun ta’ 90 pillola miksija b’rita ġo folji tal-aluminju- OPA/Al/PVC

EU/1/10/651/007

Kartun ta’ 100 pillola miksija b’rita ġo folji tal-aluminju-OPA/Al/PVC

EU/1/10/651/008

Kartun ta’ 28x1 pillola miksija b’rita f’folji ta’ doża waħda tal-aluminju-

 

OPA/Al/PVC

EU/1/10/651/009

Kartun ta’ 28x1 pillola miksija b’rita f’folji ta’ doża waħda tal-aluminju-

 

OPA/Al/PVC (pakkett ta’ xahar)

EU/1/10/651/010

Kartun ta’ 30x1 pillola miksija b’rita ġo folji ta’ doża waħda tal-aluminju-

 

OPA/Al/PVC

EU/1/10/651/011

Kartun ta’ 30x1 pillola miksija b’rita ġo folji ta’ doża waħda tal-aluminju-

 

OPA/Al/PVC

EU/1/10/651/012

Kartun ta’ 50x1 pillola miksija b’rita ġo folji ta’ doża waħda tal-aluminju-

 

OPA/Al/PVC

 

EU/1/10/651/013

Kartun ta’ 56x1 pillola miksija b’rita ġo folji ta’ doża waħda tal-aluminju-

 

OPA/Al/PVC

EU/1/10/651/014

Kartun ta’ 90x1 pillola miksija b’rita ġo folji ta’ doża waħda tal-aluminju-

 

OPA/Al/PVC

EU/1/10/651/015

Kartun ta’ 1000x1 pillola miksija b’rita ġo folji ta’ doża waħda tal-

 

aluminju-OPA/Al/PVC

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 28 t’Ottubru 2010

Data tal-aħħar tiġdid: 16 ta‘ Ġunju 2015

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinstab fuq is-sit elettroniku tal-Agenzija Ewropea għall-Mediċini (EMA): http://www.ema.europa.eu/

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati