Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Clopidogrel Teva (hydrogen sulphate) (clopidogrel hydrogen sulphate) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - B01AC04

Updated on site: 06-Oct-2017

Isem tal-MediċinaClopidogrel Teva (hydrogen sulphate)
Kodiċi ATCB01AC04
Sustanzaclopidogrel hydrogen sulphate
ManifatturTeva Pharma B.V.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Clopidogrel Teva 75 mg pilloli miksija b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha 75 mg ta’ clopidrogel (bħala hydrogen sulfate)

Eċċipjent b’effett magħruf:

Kull pillola miksija b’rita fiha 59,05 mg ta’ lactose (bħala monohydrate).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita.

Pilloli miksija b’rita li huma ta’ lewn roża ċar għal roża, f’għamla ta’ kapsuli b’ “93” imnaqqxa fuq naħa waħda u “7314” fuq in-naħa l-oħra.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Il-prevenzjoni sekondarja ta’ avvenimenti aterotrombotiċi

Clopidogrel hu indikat f’:

Pazjenti adulti li għandhom infart mijokardijaku (minn ftit jiem sa inqas minn 35 jum), puplesija iskemika (minn 7 ijiem sa inqas minn 6 xhur) jew mard stabbilit tal-arterji periferali.

Pazjenti adulti li għandhom is-sindromu koronarju akut:

-Bis-segment mhux ST elevat (angina mhux stabbli jew infart mijokardijaku mhux-mewga-Q), li jinkludi pazjenti fi proċess li titpoġġa stent wara intervent koronarju perkutaneju flimkien ma’ acetylsalicylic acid (ASA).

-Infart mijokardijaku akut b’segment ST flimkien ma’ ASA f’pazjenti trattati bil-mediċini u eleġibbli għal terapija trombotika.

Il-prevenzjoni ta’ avvenimenti aterotrombotiċi u tromboemboliċi f’fibrillazzjoni atrijali

F’pazjenti adulti b’fibrillazzjoni atrijali li għallinqas għandhom fattur wieħed ta’ riskju għal avvenimenti vaskulari u li ma jistgħux jieħdu t-terapija ta’ kontra l-vitamina K (VKA) u li għandhom riskju baxx ta’ fsada, clopidogrel flimkien ma’ ASA huwa indikat għall-prevenzjoni ta’ avvenimenti aterotrombotiċi u tromboemboliċi li jinkludu l-attakk ta’ puplesija.

Ghal aktar informazzjoni jekk joghgbok irreferi ghal sezzjoni 5.1.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Adulti u anzjani

Clopidogrel ghandu jinghata darba kuljum bhala doza ta’ 75 mg. F’pazjenti li jbatu minn sindromu koronarju akut:

Sindromu koronarju akut bis-segment mhux ST elevat (anġina mhux stabbli jew infart mijokarijaku mhux mewġa Q): it-trattament b’clopidogrel għandu jiġi mibdi b’doża inizjali waħda ta’ 300 mg u mbagħad jitkompla b’75 mg darba kuljum (b’acetylsalicylic acid (ASA) 75 mg-325 mg kuljum). Peress li dożi ogħla ta’ ASA kienu assoċjati ma’ riskju ogħla ta’

emorraġiji hu rakkomandat li d-doża ta’ ASA m’għandiex tkun ogħla minn 100 mg. It-tul ta’ żmien adattat għal trattament ma ġiex stabbilit formalment. Tagħrif minn prova klinika tappoġġa l-użu sa 12-il xahar, u l-aħjar benefiċċju ġie osservat fi żmien 3 xhur (ara sezzjoni 5.1).

Infart mijokardijaku akut bis-segment ST elevat: clopidogrel għandu jingħata bħala doża waħda kuljum ta’ 75 mg li tinbeda wara doza qawwija inizjali ta' 300 mg flimkien ma’ ASA u bis sustanzi trombotiċi jew mingħajrhom. Għal pazjenti ta’ aktar minn 75 sena clopidogrel għandu jiġi mibdi mingħajr doża tal-bidu. Terapija kombinata għandha tiġi mibdija kemm jista’ jkun malajr wara li jibdew is-sintomi u jitkomplew għal tal-anqas erba’ ġimgħat. Is-siwi tal kombinazzjoni ta’ clopidogrel ma’ ASA lil hinn minn erba’ ġimgħat ma ġiex studjat f’dan l ambjent (ara sezzjoni 5.1).

F’pazjenti b’fibrillazzjoni atrijali, clopidogrel għandu jingħata bħala doża waħda kuljum ta’ 75 mg. ASA (75-100 mg) għandu jinbeda u jitkompla jittieħed flimkien ma’ clopidogrel (ara sezzjoni 5.1)

Jekk doża ma titteħidx

-Fi żmien inqas minn 12-il siegħa wara l-ħin regolari skedat: il-pazjenti għandhom jieħdu d-doża minnufih u mbagħad jieħdu d-doża li jmiss fil-ħin regolari skedat.

-Għal aktar minn 12-il siegħa: il-pazjenti għandhom jieħdu d-doża li jmiss fil-ħin regolari skedat u m’għandhomx jieħdu doża doppja.

Popolazzjoni pedjatrika.

Clopidogrel m’għandux jintuża fit-tfal minħabba kwistjonijiet ta’ effikaċja. (ara sezzjoni 5.1).

Indeboliment renali.

L-esperjenza terapewtika hija limitata f’pazjenti b’indeboliment renali (ara sezzjoni 4.4).

Indeboliment epatiku

L-esperjenza terapewtika hija limitata f’pazjenti b’mard tal-fwied moderat li jista’ jkollhom dijasteżi emorraġika (ara sezzjoni 4.4)

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Għal użu orali

Jista’ jingħata mal-ikel jew fuq stonku vojt

4.3

Kontraindikazzjonijiet

 

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis-

 

sezzjoni 2 jew fis-sezzjoni 6.1.

Indeboliment sever tal-fwied.

 

Emorraġija patoloġika attiva bħal b’ulċera peptika jew emorraġija intrakranjali.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Disturbi emorraġiċi u ematoloġiċi

Minħabba r-riskju ta’ reazzjonijiet emorraġiji avversi u effetti ematoloġiċi, l-għadd ta’ ċelluli tad-demm u/jew kull ittestjar ieħor xieraq għandhom jiġu kkonsidrati kull meta waqt it-trattament ikun hemm sintomi kliniċi li jindikaw emorraġiji (ara sezzjoni 4.8). Bħal fil-każ ta’ sustanzi oħra kontra l-plejtlets, clopidrogrel għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti li jista’ jkollhom riskju ta’ iktar dmija minn trawma, operazzjoni jew kundizzjonijiet patoloġiċi oħra u pazjenti li jkunu qed jirċievu l-kura b’ASA, heparin, inibituri ta’ glycoprotein IIb/IIIa jew mediċini kontra l-infjammazzjoni li m’humiex sterojdi (NSAIDS) li jinkludu l- inibituri ta’ Cox-2, jew inibituri selettivi tal-ġbir mill-ġdid ta’ serotonin (SSRIs), jew prodotti mediċinali marbuta ma’ riskju ta’ fsada bħal pentoxifylline (ara sezzjoni 4.5). Il-pazjenti għandhom jiġu osservati b’attenzjoni għal kull sinjal ta’ emorraġija li jinkludi emorraġija moħbija, speċjalment fl-ewwel ġimgħat ta’ trattament u/jew wara proċeduri kardijaċi invażivi jew kirurġija. Mhux rakkomandat l-għoti fl-istess ħin ta’

clopidrogrel ma’ sustanzi kontra l-koagulazzjoni li jittieħdu mill-ħalq peress li dan jista’ jħarrax l-intensità tal-emorraġiji (ara sezzjoni 4.5).

Jekk pazjent jagħżel li jkollu operazzjoni u l-effett kontra l-plejtlets huwa temporanjament mhux mixtieq, clopidrogrel għandu jitwaqqaf 7 ijiem qabel il-kirurġija. Il-pazjenti għandhom jinformaw lit-tobba u d- dentisti li qegħdin jieħdu clopidrogel qabel ma tiġi skedata xi operazzjoni u qabel ma jibda jittieħed xi prodott mediċinali ġdid. Clopidogrel ittawwal il-ħin tal-emorraġija u għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti li għandhom feriti b’tendenza ta’ emorraġija (partikolarment gastrointestinali u intraokulari).

Il-pazjenti għandhom ikunu jafu li meta jieħdu clopidrogrel (waħdu jew flimkien ma’ ASA) l-emorraġija tista’ ddum aktar mis-soltu biex tieqaf, u għandhom jirraportaw kull emorraġija mhux tas-soltu (jew fis-sit jew it-tul taż-żmien) lit-tabib tagħhom.

Pupura Tromboċitopenika Trombotika (Thrombotic Thrombocytopenic Purpura – TTP)

Ġiet rapportata Purpura Tromboċitopenika Trombotika (TTP) b’mod rari ħafna wara l-użu ta’ clopidrogrel, xi kultant wara espożizzjoni qasira. Din hi karatterizzata bi tromboċitopenija u anemija emolitika mikroanġjopatika marbuta ma’ każijiet newroloġiċi, jew problemi fit-tħaddim tajjeb tal-kliewi jew deni. TTP hija kundizzjoni li tista’ tkun fatali u għandha bżonn kura mal-ewwel, li jinkludi plażmafereżi.

Emofilja akwiżita

Ġiet irrapportata l-emofilja akwiżita wara l-użu ta’ clopidogrel. F’każijiet ikkonfermati u iżolati ta’ żieda fil-Partial Thromboplastin Time attivat (aPTT) bi fsada jew minghajr, wieħed għandu jikkonsidra l-emofilja akwiżita. Pazjenti b’dijanjosi kkonfermata ta’ emofilja akwiżita għandhom jiġu mmaniġġati u kkurati minn speċjalisti u clopidogrel għandu jitwaqqaf.

Puplesija iskemika riċenti

Minħabba nuqqas ta’ tagħrif, clopidrogel ma jistax jiġi rakkomandat waqt l-ewwel 7 ijiem ta’ puplesija iskemika akuta.

Cytochrome P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakoġenetika: F’pazjenti li għandhom metabolizzaturi dgħajfin ta’ CYP2C19, clopidogrel f’dożi rakkomandati jifformaw inqas mis-sustanza attiva ta’ clopidogrel u għandhom inqas effett fuq il-funzjoni tal-plejtlits. Hemm tests disponibbli sabiex jidentifikaw il-ġenotip ta’ CYP2C19.

Peress li clopidogrel jiġi parzjalment metabolizzat għall-metabolit attiv tiegħu minn CYP2C19, l-użu ta’ prodotti mediċinali li jimpedixxu l-attività ta’ din l-enzima mistennija li jirriżultaw f’livelli mnaqqsa tal-metabolit attiv ta’ clopidogrel Ir-rilevanza klinika ta’ din l-interazzjoni għadu mhux stabbilit. Bħala prekawzjoni, l-użu fl-istess waqt ta’ impedituri qawwija jew moderati ta’ CYP2C19 għandu jiġi skorraġit (ara sezzjoni 4.5 għal lista ta’ impedituri ta’ CYP2C19, ara wkoll sezzjoni 5.2).

Sustrati ta’ CYP2C8

Hija meħtieġa l-kawtela f’pazjenti kkurati fl-istess ħin bi clopidogrel u bi prodotti mediċinali sustrati ta’ CYP2C8 (ara sezzjoni 4.5).

Reazzjonijet inkroċjati fost thienopyridines

Il-pazjenti għandhom jiġu evalwati għal storja ta’ sensittività eċċessiva għal thienopyridines (bħal clopidogrel, ticlopidine, prasugrel) minħabba li ġiet irrappurtata reattività inkroċjata fost thienopyridines (ara sezzjoni 4.8). Thienopyridines jistgħu jikkawżaw minn reazzjonijiet ħfief sa reazzjonijiet allerġiċi serji bħal raxx, anġjoedima, jew reazzjonijiet inkroċjati ematoloġiċi bħal tromboċitopenija u newtropenija. Pazjenti li qabel żviluppaw reazzjoni allerġika u/jew reazzjoni ematoloġika għal thienopyridine jista’ jkollhom żieda fir-riskju li jiżviluppaw l-istess reazzjoni jew reazzjoni oħra għal thienopyridine ieħor. Huwa rrakkomandat li jsir monitoraġġ għal sinjali ta’ sensittività eċċessiva f’pazjenti magħrufa li għandhom allerġija għal thienopyridine.

Indeboliment tal-kliewi

L-esperjenza terapewtika bi clopidogrel f’pazjenti b’indeboliment fil-kliewi hija limitata. Ghalhekk

clopidogrel ghandu jintuza b’kawtela f’dawn il-pazjenti (ara sezzjoni 4.2).

Indeboliment tal-fwied

L-esperjenza hija limitata f’pazjenti li għandhom mard tal-fwied moderat li jista’ jkollhom predispożizzjoni għal emorraġiji. Għalhekk, Clopidrogel għandu jintuża b’kawtela f’din il-popolazzjoni (ara sezzjoni 4.2).

Sustanzi mhux attivi

Clopidrogel Teva fih lactose. Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għal galactose, id-defiċjenza ta’ Lapp lactase jew problemi fl-assorbiment ta’ glucose-galactose m’għandhomx jieħdu dan il-prodott mediċinali.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Prodotti mediċinali assoċjati mar-riskju ta’ fsada: Hemm żieda fir-riskju ta’ fsada minħabba l-potenzjal ta’ effett addizzjonali. It-teħid fl-istess ħin ta’ prodotti mediċinali assoċjati mar-riskju ta’ fsada għandu jsir b’kawtela (ara sezzjoni 4.4).

Sustanzi kontra l-koagulazzjoni tad-demm li jittiehdu mill-halq: mhix rakkomandata l-amministrazzjoni ta’ clopidrogrel flimkien ma’ sustanzi kontra l-koagulazzjoni tad-demm li jittieħdu mill-ħalq peress li dan jista’ jħarrax l-intensità tal-emorraġiji (ara sezzjoni 4.4). Għalkemm l-għoti ta’ clopidogrel 75 mg/jum ma immodifikx il-farmakokinetiċi ta’ S-warfarin jew il-Proporzjon Internazzjonali Normalizzat (INR) f’pazjenti li jirċievu terapija tal-warfarin fuq perijodu twil ta’ żmien, l-għoti fl-istess ħin ta’ clopidogrel ma’ warfarina jżid ir-riskju ta’ emorraġiji minħabba effetti indipendenti ta’ emostasi.

Inibituri ta’ glycoprotein IIb/IIIa: clopidogrel għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti li jirċievu fl-istess waqt l-inibituri ta’ glycoprotein IIb/IIIa flimkien mal-prodott mediċinali (ara sezzjoni 4.4).

Acetylsalicylic acid (ASA): ASA ma biddilx l-inibizzjoni li ssir permezz ta’ clopidogrel tal-aggregazzjoni ta’ plejtlets indotta minn ADP, imma clopidrogel saħħah l-effett ta’ ASA fuq l-aggregazzjoni ta’ plejtlets indotta minn collagen. Madankollu, meta ittieħid flimkien ma’ 500 mg ta’ ASA darbtejn kuljum għal jum wieħed ma kabbarx b’mod sinifikanti t-tul taż-żmien tal-emorraġija li seħħ minħabba clopidrogrel. Huwa possibbli li jkun hemm interazzjoni farmakodinamika bejn clopidrogrel u acetylsalicylic acid li jista’ jwassal għal riskju akbar ta’ emorraġija. Għalhekk, meta jittieħdu flimkien dan għandu jsir b’kawtela (ara sezzjoni 4.4). Madankollu, clopidogrel u ASA ngħataw flimkien sa perijodu ta’ sena (ara sezzjoni 5.1).

Heparin: fi studju kliniku li sar fuq persuni b’sahhithom, ma kienx hemm bzonn bidla fid-doza minhabba clopidogrel, l-anqas ma’ dan biddel l-effett ta’ heparin fuq il-koagulazzjoni. It-tehid flimkien ma’ heparin ma kellu l-ebda effett fuq l-inibizzjoni tal-aggregazzjoni tal-plejtlets indott minn clopidogrel. Huwa possibbli li jkun hemm interazzjoni farmakodinamika bejn clopidogrel u heparin, li jista’ jikkaġuna riskju ogħla ta’ emorraġija. Għalhekk l-użu flimkien għandu jsir b’kawtela (ara sezzjoni 4.4).

Thrombolitiċi: is-sigurtà tat-teħid flimkien ta’ clopidogrel, sustanzi trombolitiċi speċifiċi tal-fibrini u mhux fribrini u heparins ġiet eżaminata f’pazjenti li kellhom infart mijokardijaku akut. L-inċidenza ta’ emorraġija klinikament sinifikanti kienet simili ghal dik osservata meta sustanzi trombolitici u heparin jingħataw ma’ ASA (ara sezzjoni 4.8).

NSAIDs: fi studju kliniku li sar fuq voluntiera f’saħħithom l-għoti ta’ clopidogrel u naproxen flimkien żid l- emorraġija moħbija gastrointestinali. Madankollu, minhabba li ma sarux studji dwar l-interazzjoni ma’ NSAIDs ohra attwalment mhux ċar jekk hemmx riskju ta’ żieda fl-emorraġija gastrointestinali ma’ NSAIDs kollha. Konsegwentement, NSAIDs li jinkludu l-impedituri ta’ Cox-2 u clopidogrel għandhom jingħataw b’kawtela (ara sezzjoni 4.4).

SSRIs: peress li l-SSRIs jaffettwaw l-attivazzjoni tal-plejtlits u jżidu r-riskju ta’ fsada, it-teħid flimkien ta’ SSRIs ma’ clopidogrel għandu jsir b’kawtela.

Terapija oħra meħuda fl-istess ħin: Peress li clopidogrel jiġi parzjalment metabolizzat għal metabolit attiv minn CYP2C19, l-użu ta’ prodotti mediċinali li jimpedixxu l-attività ta’ din l-enzima mistennija li jirriżultaw f’livelli mnaqqsa tal-metabolit attiv ta’ clopidogrel. Ir-rilevanza klinika ta’ din l-interazzjoni għadu mhux stabbilit. Bħala prekawzjoni, l-użu fl-istess waqt ta’ impedituri qawwija jew moderati ta’ CYP2C19 għandu jiġi skorraġit (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Mediċini li huma inibituri qawwijin jew moderati ta’ CYP2C19 jinkludu, per eżempju omeprazole u esomeprazole, fluvoxamine, fluoxetine, moclobemide, voriconazole, fluconazole, ticlopidine, carbamazepine u efavirenz.

Impedituri tal-Proton Pump (Proton Pump Inhibitors, PPI): Meta omeprazole 80 mg jingħata waħdu fl-istess ħin ma’ clopidogrel jew bi 12-il siegħa differenza bejn l-għoti taż-żewġ mediċini l-espożizzjoni għall- metabolit effettiv żdiedet b’45% (doża inizjali) u 40% (doża ta’ manteniment). In-tnaqqis kien assoċjat b’39% (doża inizjali) u 21% (doża ta’ manteniment) tnaqqis fl-impediment ta’ aggregazzjoni ta’ plejtlits. Esomeprazole hu mistenni li jagħti interazzjoni simili b’clopidogrel.

Tagħrif inkonsistenti dwar l-implikazzjonijiet kliniċi ta’ din l-interazzjoni farmakokinetika (pharmacokinetic, PK)/farmakodinamika (pharmacodynamic, PD) f’termini ta’ każijiet kardjovaskulari maġġuri ġew rapportati kemm mil-lat ta’ studji ta’ osservazzjoni u kemm kliniċi. Bħala prekawzjoni, l-użu fl-istess ħin ta’ omeprazole jew esomeprazole għandu jiġi skorraġit (ara sezzjoni 4.4).

Tnaqqis notevoli iżgħar fl-espożizzjoni tal-metabolit ġie osservat għal pantoprazole jew lansoprazole. Il-konċentrazzjonijiet tal-metabolit attiv fil-plażma kien imnaqqas b’20% (doża inizjali) u 14% imnaqqas (doża ta’ manteniment) waqt terapija fl-istess waqt b’pantoprazole 80 mg darba kuljum. Dan kien assoċjat ma tnaqqis fl-impediment medju ta’ aggregazzjoni bi 15% u 11% rispettivament. Dawn ir-riżultati jindikaw li clopidogrel jista’ jingħata ma’ pantoprazole.

Mhemmx evidenza li prodotti mediċinali oħra li jnaqqsu l-aċidu mill-istonku bħal imblokkaturi ta’ H2 jew antaċidi jinterferixxu mal-attività kontra l-plejtlets ta’ clopidogrel.

Prodotti mediċinali oħra: Għadd ta’ studji kliniċi oħra bi clopidogrel u prodotti mediċinali oħra li ngħataw flimkien sabiex tiġi mistħarrġa l-possibilità ta’ interazzjonijiet farmakodinamiċi u farmakokinetiċi. Ma ġewx osservati interazzjonijiet farmakodinamiċi li kienu klinikament sinifikanti meta colpidogrel ingħata flimkien ma’ atenolol u nifedipine,. Barra minn hekk, l-attività farmakodinamika ta’ clopidogrel ma ġietx influwenzata b’mod sinifikanti mit-teħid konġunt ma’ phenobarbital, jew oestrogen.

Il-farmakokinetiċi ta’ digoxin jew theophylline ma ġewx modifikati bl-amministrazzjoni flimkien ma’ clopidogrel. Antaċidi ma mmodifikawx kemm ġie assorbit clopidogrel.

Tagħrif mill-istudju CAPRIE jindika li phenytoin u tolbutamide li jiġu metabolizzati minn CYP2C9 jistgħu jiġu amminsitrati flimkien ma’ clopidogrel b’mod sikur.

Prodotti mediċinali sustrati ta’ CYP2C8: intwera f’volontiera b’saħħithom, li clopidogrel iżid l-espożizzjoni ta’ repaglinide. Studji in vitro wrew li ż-żieda fl-espożizzjoni ta’ repaglinide seħħet minħabba l-inibizzjoni ta’ CYP2C8 mill-metabolit glukuronidu ta’ clopidogrel. Minħabba r-riskju ta’ żieda fil-konċentrazzjonijiet fil-plażma, it-teħid fl-istess ħin ta’ clopidogrel u prodotti mediċinali li jitneħħew primarjament bil- metaboliżmu ta’ CYP2C8 (e.ż., repaglinide, paclitaxel) għandu jsir b’kawtela (ara sezzjoni 4.4).

Apparti mill-informazzjoni dwar l-interazzjoni ta’ prodotti mediċinali speċifiċi kif spjegat qabel, ma sarux studji dwar l-interazzjoni ta’ clopidrogel ma’ xi prodotti mediċinali li s-soltu jingħataw lill-pazjenti li jkollhom mard aterotrombotiku. Madankollu, pazjenti li daħlu fi studji kliniċi bi clopidogel ngħataw diversi prodotti mediċinali fl-istess ħin u dawn kienu jinkludu dijuretiċi, beta blockers ACEI, antagonisti tal-kalċju, sustanzi li jbaxxu l-kolesterol, vażodilaturi koronarji, sustanzi kontra d-dijabete (li jinkludu l-insulina), sustanzi antiepilettiċi, u antagonisti GPIIb/IIIa mingħajr ma kien hemm evidenza ta’ interazzjonijiet avversi klinikament sinifikanti.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Billi m’hemmx tagħrif kliniku dwar l-espożizzjoni għal clopidogrel waqt it-tqala, aħjar li bħala prekawzjoni clopidogrel ma jintużax waqt it-tqala.

Studji fuq il-bhejjem ma jurux effetti ħżiena diretti jew indiretti fuq it-tqala, fuq l-iżvilupp tal-embriju/fetu, ħlas jew żvilupp wara t-twelid (ara sezzjoni 5.3).

Treddigħ

Mhux magħruf jekk clopidogrel jiġix eliminat fil-ħalib tas-sider uman. Studji fuq il-bhejjem urew li clopidogrel jiġi eliminat fil-ħalib tal-omm. Bħala miżura prekawzjonarja, it-treddigħ m’għandux jitkompla waqt it-trattament b’Clopidogrel Teva.

Fertilità

Clopidogrel ma ntweriex li jibdel il-fertilità fi studji li saru fuq l-annimali .

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Clopidogrel m’għandu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Clopidogrel ġie evalwat għas-sigurtà f’aktar minn 44,000 pazjent li pparteċipaw fi studji kliniċi, li kienu jinkludu aktar minn 12,000 pazjent trattati għal sena jew aktar. In ġenerali, clopidogrel 75 mg/day kien paragunabbli ma’ ASA 325 mg/day f’CAPRIE minkejja l-età, ġeneru sesswali u razza. Ir-reazzjonijiet avversi klinikament rilevanti li ġew osservati fl-istudji CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT u ACTIVE- A huma diskussi hawn taħt. Minbarra l-esperjenza tal-istudji kliniċi, reazzjonijiet avversi ġew ukoll rapportati b’mod spontaneju.

Il-fsada hija r-reazzjoni l-aktar komuni li ġiet rapportata kemm fl-istudji kliniċi kif ukoll wara li l-prodott tqiegħed fis-suq meta l-aktar li ġiet rapportata kien fl-ewwel xahar ta’ trattament.

F’CAPRIE, f’pazjenti li ngħataw jew clopidogrel jew ASA, l-inċidenza globali ta’ kull tip ta’ emorraġija kienet ta’ 9.3 %. L-inċidenza ta’ każi severi kienet simili għal clopidogrel u ASA.

F’CURE ma kienx hemm eċċessi ta’ emorraġiji maġġuri b’clopidogrel flimkien ma’ ASA fis-7 ijiem wara operazzjoni ta’ trapjant ta’ bajpass koronarju f’pazjenti li waqqfu t-terapija aktar minn 5 ijiem qabel l-intervent kirurġiku. F’pazjenti li baqgħu jieħdu t-trattament fil-ħamest ijiem ta’ qabel l-intervent kirurġiku tal-bajpass, ir-rata ta’ każijiet kienet ta’ 9.6 għal clopidogrel flimkien ma’ ASA, u 6.3% għal plaċebo flimkien ma’ ASA.

F’CLARITY, kien hemm żieda globali ta’ emorraġija fil-grupp ta’ clopidogrel flimkien ma’ ASA (17.4%) vs. Il-grupp tal-plaċebo flimkien ma’ ASA (12.9%). L-inċidenza ta’ emorraġija maġġuri kienet simili bejn il-gruppi. Dan kien konsistenti fil-firxa ta’ sottogruppi ta’ pazjenti miġbura skont linja bażi ta’ karatteristiċi u t-tip ta’ terapija fibrinolitika jew bil-heparin.

F’COMMIT, ir-rata globali ta’ emorraġija maġġura mhux ċelebrali jew emorraġija ċerebrali kienet baxxa u simili fiż-żewġ gruppi.

F’ACTIVE-A, ir-rata ta’ fsada qawwija kienet ikbar fil-grupp clopidogrel + ASA milli fil-grupp plaċebo + ASA (6.7 % kontra 4.3 %). Fiż-zewġ gruppi, l-aktar fsada qawwija nstabet barra mill-kranju (5.3 % fil-grupp clopidogrel + ASA; 3.5% fil-grupp plaċebo +ASA ), l-aktar mill-passaġġ gastrointestinali (3.5% kontra 1.8%). Kien hemm iżjed fsada ġewwa l-kranju fil-grupp ta’ kura clopidogrel + ASA meta mqabbel mal-grupp plaċebo + ASA (1.4% kontra 0.8%, rispettivament). Ma kien hemm ebda differenza statistikament sinifikanti

bejn iż-żewġ gruppi fir-rata ta’ fsada li twassal għall-mewt (1.1% fil-grupp clopidogrel + ASA u 0.7% fil- grupp plaċebo +ASA ) u fir-rata ta’ puplesija emorraġika (0.8% u 0.6%, rispettivament).

Lista f’forma tabulari tar-reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet avversi li seħħew waqt l-istudji kliniċi jew li ġew rapportati b’mod spontaneju huma mniżżlin fit-tabella hawn taħt. Il-frekwenza tagħhom hi definita skont dawn il-konvenzjonijiet: komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Sistema

Komuni

Mhux komuni

Rari

Rari ħafna,

tal-Klassifika

 

 

 

mhux magħruf

tal-Organi

 

 

 

 

Disturbi

 

Tromboċitopenija,

Newtropenja, li

Purpura

tad-demm u

 

lewkopenija,

jinkludi

tromboċitopenikatrombotika

tas-sistema

 

esinofilja

newtropenja

(thrombotic

limfatika

 

 

severa

thrombocytopenic purpura

 

 

 

 

(TTP)) (ara sezzjoni 4.4),

 

 

 

 

anemija aplastika,

 

 

 

 

panċitopenija,

 

 

 

 

agranuloċitosi,,

 

 

 

 

tromboċitopenija severa,

 

 

 

 

emofilja A akkwiżita,

 

 

 

 

granuloċitopenija, anemija

Disturbi fil-qalb

 

 

 

Sindrome ta’ Kounis

 

 

 

 

(anġina vasospastika

 

 

 

 

allerġika / infart

 

 

 

 

mijokardijaku allerġiku)

 

 

 

 

f’kuntest ta’ reazzjoni ta’

 

 

 

 

sensittività eċċessiva għal

 

 

 

 

clopidogrel*

 

 

 

 

 

Disturbi

 

 

 

Mard minn seru barrani,

fis-sistema

 

 

 

reazzjonijiet anafilattojdi,

immuni

 

 

 

Reazzjoni ta’ sensittività

 

 

 

 

eċċessiva li hija komuni

 

 

 

 

għat-tipi differenti ta’

 

 

 

 

thienopyridines (bħal

 

 

 

 

ticlopidine, prasugrel) (ara

 

 

 

 

sezzjoni 4.4)*

Disturbi

 

 

 

Alluċinazzjonijiet,

psikjatriċi

 

 

 

konfużjoni

Disturbi

 

Emorraġija

 

Tibdil fit-togħma

fis-sistema

 

intrakranjali (ġew

 

 

nervuża

 

rapportati xi każi

 

 

 

 

b’eżitu fatali),

 

 

 

 

uġigħ ta’ ras,

 

 

 

 

paraestesija,

 

 

 

 

sturdament

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi

 

Fsada fl-għajnejn

 

 

fl-għajnejn

 

(konġuntivali,

 

 

 

 

okulari, retinali)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi

 

 

Vertiġini

 

fil-widnejn u

 

 

 

 

fis-sistema

 

 

 

 

labirintika

 

 

 

 

Disturbi vaskulari

Ematoma

 

 

Emorraġija serja,

 

 

 

 

Emorraġija ta’ ferita minn

 

 

 

 

operazzjoni, vaskulite,

 

 

 

 

pressjoni baxxa

Disturbi

Epistassi

 

 

Emorraġija fil-passaġġ

respiratorji,

 

 

 

respiratorju (emoptassi,

toraċiċi u

 

 

 

emorraġija pulmonari),

medjastinali

 

 

 

bronkospażmu, pnewmonite

 

 

 

 

interstizjali, pulmonte

 

 

 

 

eosinofilika

Disturbi

Emorraġija

Ulċera gastrika u

Emorraġija

Emorraġija gastrointestinali

gastrointestinali

gastrointestinali,

ulċera

retroperitoneali

u retroperitoneali b’eżitu

 

dijarea, uġigħ

duwodenali,

 

fatali, pankreatite, kolite (li

 

addominali,

gastrite, remettar,

 

jinkludi kolite ulċerattiva

 

dispepsja

tqalligħ,

 

jew limfoċitika), stomatite

 

 

stitikezza, gass

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-fwied

 

 

 

Insuffiċjenza akuta

u l-marrara

 

 

 

tal-fwied, epatite, test

 

 

 

 

tal-funzjoni tal-fwied

 

 

 

 

anormali

Disturbi tal-ġilda

Tbenġil

Raxx, ħakk, fsada

 

Dermatite bl-infafet

u fit-tessuti ta’

 

tal-ġilda (purpura)

 

(nekrolisi tossika

taħt il-ġilda

 

 

 

tal-epidermide, Sindromu

 

 

 

 

ta’ Stevens Johnson, eritema

 

 

 

 

multiforme), exanthematous

 

 

 

 

pustulosis akuta u

 

 

 

 

ġeneralizzata (AGEP),

 

 

 

 

anġjoedema, sindromu ta’

 

 

 

 

sensittività eċċessiva

 

 

 

 

kkawżat mill-mediċina, raxx

 

 

 

 

kkawżat mill-mediċina

 

 

 

 

b’eosinofilja u sintomi

 

 

 

 

sistemiċi (DRESS), raxx

 

 

 

 

eritematsi, jew bil-qoxra,

 

 

 

 

urtikarja, ekżema, lichen

 

 

 

 

planus

Disturbi fis-

 

 

Gajnikomastja

 

sistema

 

 

 

 

riproduttiva u fis-

 

 

 

 

sider

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi muskolu-

 

 

 

Emorraġija muskolu-

skeletriku, tessut

 

 

 

skeletriku (emartrosi),

konnettiv u fl-

 

 

 

artrite, artralġja, majalġjia

għadam

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-kliewi

 

Ematurja

 

Glomerulonefrite, żieda

u fis-sistema

 

 

 

tal-kreatinina fid-demm

urinarja

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi ġenerali

Emorraġija

Deni

u kundizzjonijiet

fis-sit tat-titqib

 

ta’ mnejn jingħata

 

 

Investigazzjonijiet

 

Il-ħin biex

 

 

jaqgħad id-demm

 

 

imtawwal, l-

 

 

għadd ta’

 

 

newtrofili

 

 

mnaqqas, l-għadd

 

 

ta’ plejtleta

 

 

imnaqqas

* Informazzjoni li għandha x’taqsam ma’ clopidogrel bi frekwenza “mhux magħrufa”.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Doża eċċessiva ta’ clopidrogel tista’ twassal għal żieda fil-perijodu ta’ emorraġija u sessegwentement kumplikazzjonijiet marbuta mal-emorraġija. Terapija xierqa għandha tiġi kkonsidrata jekk emorraġija tiġi osservata.

Ma nstabx antidotu għall-attività farmakoloġika ta’ clopidogrel. Jekk hemm bżonn tittieħed azzjoni malajr minħabba li l-ħin tal-emorraġija jkun qed jitwal, trasfużjoni ta’ plejtlets tista tirriversja l-effetti ta’ clopidogrel.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Sustanzi antitrombotiċi, inibituri tal-aggregazzjoni tal-plejtlets li jeskludu heparin, Kodiċi ATC: B01AC-04.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Clopidogrel huwa prodrug, b’wieħed mill-metaboliti tiegħu ikun impeditur għall-aggregazzjoni ta’ plejtlets. Clopidogrel irid jiġi metabolizzat b’enzimi ta’ CYP450 biex jipproduċi l-metabolit attiv li jimpedixxi l-aggregazzjoni ta’ plejtlets. Il-metabolit attiv ta’ clopidogrel silettivament jimpedixxi l-irbit ta’ adenosine diphosphate(ADP) mar-riċettatur tal-plejtlet tiegħu P2Y12 u l-attivazzjoni sussegwenti li ssir permezz ta’ ADP tal-kumpless ta’ glycoprotein GPIIb/IIIa, li b’hekk jimpedixxi l-aggregazzjoni ta’ plejtlets. Minħabba l- irbit irriversibbli, plejtlets esposti huma effettwati għall-kumplament tal-ħajja tagħhom (madwar 7-10 ijiem) u l-irkupru ta’ funzjoni normali tal-plejtlets sseħħ f’rata konsistenti mar-rendiment tal-plejtlets. L- aggregazzjoni ta’ plejtlets mnebbħa b’agonisti li mhumiex ADP hija wkoll impeduta bl-imblokkar tal- amplifikazzjoni ta’ attivazzjoni ta’ plejtlets b’ADP rilaxxat.

Minħabba li l-metabolit attiv jiġi fformat b’enzimi ta’ CYP450, li wħud minnhom huma polimorfiċi jew suġġetti għal impediment minn prodotti mediċinali oħra, mhux il-pazjenti kollha ser ikollhom impediment xieraq għal plejtlets.

Effetti farmakodimaniċi

Dożi ripetuti ta’ 75 mg kuljum ipproduċew inibizzjoni sostanzjali tal-aggregazzjoni tal-plejtlets indotti minn ADP mill-ewwel ġurnata; dan żied progressivament u laħaq livell fiss bejn Jum 3 u Jum 7. Fi stat fiss, il-

livell medju ta’ inibizzjoni osservat b’doża ta’ 75 mg kuljum kien bejn 40% u 60%. L-aggregazzjoni tal- plejtlets u l-ħin ta’ emorraġija reġgħu marru bil-mod għall-valuri tal-linja bażi, ġeneralment fi żmien 5 ijiem wara li kienet twaqqfet il-kura.

Effikaċja klinika u sigurtà

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ clopidogrel kienu evalwati f’5 studji double-blind li involvew ’il fuq minn 88,000 pazjent: fl-istudju CAPRIE, paragun ta’ clopidogrel ma’ ASA, u fl-istudju CURE, CLARITY u COMMIT u ACTIVE-A kienu mqabblin clopidrogel mal-plaċebo, fejn iż-żewġ prodotti mediċinali ngħataw flimkien ma’ ASA u terapija oħra li soltu tingħata.

Infart mijokardjali riċenti (MI), puplesija riċenti jew mard periferali stabbilit tal-arterji

L-istudju CAPRIE kien jinkludi 19,185 pazjent b’aterotrombosi li ntweriet permezz ta’ infart mijokardjali riċenti (<35 jum), puplesija iskemika riċenti (bejn 7 ijiem u 6 xhur) jew mard stabbilit tal-arterji periferali (peripheral arterial disease (PAD)). Il-pazjenti kienu magħżula b’mod każwali għal clopidogrel 75 mg/jum jew ASA 325 mg/jum, u ġew osservati għal bejn sena u 3 snin. Fis-sottogrupp tal-infart mijokardijaku, il-maġġoranza tal-pazjenti ngħataw ASA għall-ewwel jiem wara infart mijokardijaku akut.

Clopidogrel naqqas b’mod sinifikanti l-inċidenza ta’ każijiet iskemiċi ġodda (punt ta’ riferiment ikkombinat għal infart mijokardijaku, puplesija iskemika u mewt vaskulari) meta mqabbel ma’ ASA. Fl-analiżi tal-intenzjoni tal-kura, ġew osservati 939 każ fil-grupp ta’ clopidogrel u 1,020 każ ma’ ASA (tnaqqis tar-riskju relattiv, relative risk reduction (RRR)) 8.7%, [95% CI: 0.2 sa 16.4]; p = 0.045), li jikkorispondi, għal kull 1,000 pazjent trattat għal sentejn, ma’ 10 [CI: 0 sa 20] pazjenti oħra li evitaw każ iskemiku ġdid. L-analiżi tal-mortalità totali bħala punt sekondarju ta’ tmiem, m’urietx xi differenza sinifikanti bejn clopidogrel (5.8%) u ASA (6.0%).

F’analiżi tas-sottogrupp permezz ta’ kundizzjoni kwalifikanti (infart mijokardijaku, puplesija iskemika, u PAD) il-benefiċċju jidher li kien l-akbar (fejn intlaħqet rilevanza statistika b’p=0.003) f’pazjenti li ddaħħlu minħabba PAD (speċjalment dawk li kellhom ukoll storja medika ta’ infart mijokardijaku) (RRR=23.7%; CI: 8.9 sa 36.2) u aktar dgħajjef (mhux differenti b’mod sinifikanti minn ASA) f’pazjenti b’puplesija (RRR = 7.3%; CI: -5.7 sa 18.7 [p=0.258]). F’pazjenti li ddaħħlu fil-prova minħabba infart mijokardijaku riċenti biss, clopidogrel kien numerikament inqas inferjuri, imma mhux statistikemnt differenti minn ASA. (RRR = - 4.0%; CI: minn -22.5 sa 11.7 [p=0.639]). Barra minn hekk, l-analiżi tas-sottogrupp skont l-età ssuġġerit li s-siwi ta’ clopidogrel għal pazjenti li kellhom aktar minn 75 sena kien inqas minn dak osservat f’pazjenti ≤75 sena.

Peress li l-prova CAPRIE ma kellhiex is-saħħa li tevalwa l-effikaċja ta’ sottogruppi individwali, mhux ċar jekk id-differenzi fit-tnaqqis relattiv fir-riskju bejn kundizzjonijiet kwalifikati differenti humiex vera jew b’kumbinazzjoni.

Sindromu koronarju akut

L-istudju CURE kien jinkludi 12,562 pazjent bis-sindromu koronarju akut tas-segment mhux-ST elevat (anġina isntabbli jew infart mijokardijaku li mhux mewġa Q), u li seħħew fi żmien 24 siegħa mill-aktar episodju riċenti ta’ uġigħ fis-sider jew sintomi konsistenti mal-iskemja. Il-pazjenti kienu meħtieġa li jkollhom jew bidliet fl-ECG li kienu kompatibbli ma iskemija ġdida jew enżimi kardijaċi elevati jew troponin I jew T għall-inqas sa darbtejn l-ogħla livell tan-normal. Il-pazjenti kienu każwalment magħżula għal clopidogrel (b’doża tal-bidu ta’ 300 mg segwita b’75 mg/jum, N=6,259) jew plaċebo (N=6,303), li t- tnejn ingħataw flimkien ma’ ASA (75-325 mg darba kuljum) u terapiji standard oħra. Il-pazjenti kienu trattati sa sena. F’CURE, 823 (6.6%) pazjent ingħataw terapija ta’ antagonista għar-riċettatur GPIIb/IIIa fl- istess ħin. Ingħataw heparins lil aktar minn 90% tal-pazjenti u r-rata relattiva ta’ emorraġija bejn clopidogrel u plaċebo ma ġietx affettwata b’mod sinifikanti bit-terapija ta’ heparin li ngħatat fl-istess ħin.

L-għadd ta’ pazjenti li għaddew mill-punt ta’ riferiment primarju tat-tmiem [mewt kardjovaskulari (CV), infart mijokardijaku (MI), jew puplesija] kien 582 (9.3%) fil-grupp trattat b’clopidogrel u 719 (11.4%) fil- grupp trattat bi plaċebo, tnaqqis ta’ 20% fir-risku relattiv (95 % CI ta’ 10%-28%; p=0.00009) għall-grupp ittrattat b’clopidogrel (tnaqqis fir-riskju relattiv ta’ 17% f’pazjenti li kienu trattati b’mod konservattiv, 29% meta kellhom angoplastija koronarja transluminali perkutanja (PTCA) bi stent jew mingħajru u 10% meta kellhom trapjant ta' bajpass f'arterja koronarja (CABG)). Każijiet kardjovaskulari ġodda (punt aħħari ta’ riferiment

primarju) kienu evitati, bi tnaqqis fir-riskju relattiv ta’ 22% (CI: 8.6, 33.4), 32% (CI: 12.8, 46.4), 4%

(CI: -26.9, 26.7), 6% (CI: -33.5, 34.3) u 14% (CI: -31.6, 44.2), waqt l-intervalli ta’ studju ta’ 0-1, 1-3, 3-6, 6- 9 u 9-12 xhur, rispettivament. Għalhekk, wara 3 xhur ta’ trattament, is-siwi osservat fil-grupp ta’ clopidogrel + ASA ma kibirx iżjed, filwaqt li r-riskju ta’ emorraġija ppersista (ara sezzjoni 4.4).

L-użu ta’ clopidogrel fi CURE kien assoċjat ma’ tnaqqis fil-bżonn ta’ terapija trombolitika (RRR=43.3; CI: 24.3%, 57.5%) u impedituri ta’ GPIIb/IIIa (RRR=18.2%; CI: 6.5%, 28.3%).

L-għadd ta’ pazjenti li kellhom punt ta’ riferiment aħħari ko-primarju (mewt CV, MI, puplesija jew iskemija refrattorja) kien 1,035 (16.5%) fil-grupp ittrattat bi clopidogrel u 1,187 (18.8%) fil-grupp ittrattat bi plaċebo, tnaqqis ta’ 14% fir-riskju relattiv (95% CI of 6%-2%, p=0.0005) għall-grupp ittrattat bi clopidogrel. Dan il-benefiċċju ġie l-iktar mit-tnaqqis li kien statistikament sinifikanti ta’ l-inċidenza ta’ MI [287 (4.6%) fil-grupp ittrattat bi clopidogrel u 363 (5.8%) fil-grupp ittrattat bi plaċebo]. Ma ġiex osservat effett fuq ir-rata ta’ kemm il-pazjenti kellhom jerġgħu jiddaħħlu l-isptar għall-anġina instabbli.

Ir-riżultati miksuba f’popolazjonijiet differenti (eż. anġina instabbli jew MI ta’ mewġa mhux Q, minn livelli baxxa sa għolja ta’ riskju, dijabete, il-ħtieġa ta’ rivaskularizzazzjoni, età, generu sesswali, eċċ.) kienu konsistenti mar-riżultati tal-analiżi primarja. B’mod partikulari, f’analiżi post-hoc f’2,172 pazjent (17% tal-popolazzjoni totali ta’ CURE) li kellhom stent impoġġija (Stent-CURE), id-dejta wriet li clopidogrel imqabbel ma’ plaċebo, wera RRR sinifikanti ta’ 26.2% favur clopidogrel għal punt ko-primarju aħħari ta’ riferiment ta’ tmiem (mewt CV, MI, puplesija) u wkoll RRR sinifikanti ta’ 23.9% għat-tieni punt ko-primarju aħħari ta’ riferiment (mewt CV, MI, puplesija jew iskemija rifrattorja). Barra dan, il-profil tas-sigurtà ta’ clopidogrel f’dan is-sottogrupp ta’ pazjenti ma qajjimx tħassib partikulari. Għalhekk, ir-riżultati minn din il-parti sekondarja tas-sett jixbħu l-parti totali tal-istudju.

Il-benefiċċji osservat bi clopidogrel kienu indipendenti minn terapiji kardjovaskulari ohra akuti u fuq perijodu ta’ żmien twil (bħal heparin/LMWH, antagonisti GPIIb/IIIa, prodotti mediċinali li jbaxxu l-lipidi, imblokkaturi beta, u impedituri ACE). L-effikaċja ta’ clopidogrel kienet osservata b’mod indipendenti mid-doża ta’ ASA (75-325 mg darba kuljum).

F’pazjenti b’MI akut bis-segment ST elevat, is-sigurtà u l-effikaċja ta’ clopidrogel ġew evalwati f’2 studji każwali, ikkontrollati bi plaċebo u double-blind, CLARITY u COMMIT.

Il-prova CLARITY kienet tinkludi 3,491 pazjent li daħlu fi żmien 12-il siegħa mill-bidu ta’ infart mijokardijaku b’ST elevat, fejn kien ippjanat li tingħata t-terapija trombolitika. Il-pazjenti ngħataw clopidogrel (300 mg bħala doża inizjali, segwita b’75 mg/day, n=1,752) jew plaċebo (n=1,739), it-tnejn flimkien ma’ ASA (150 sa 325 mg bħala doża inizjali, segwiti b’75 sa 162 mg/jum), sustanza fibrinolitika u, meta kien meħtieġ, heparin. Il-pazjenti ġew osservati għal 30 jum. Il-punt primarju ta’ riferiment aħħari kien il-każ ta’ arterja mtappna relatata ma’ infart qabel mal-pazjent kien liċenzjat biex joħroġ mill-isptar, jew mewt jew MI rikorrenti qabel l-anġjografija koronarja. Għal pazjenti li ma saritilhomx l-anġjografija, il-punt aħħari prinċipali kien mewt jew infart mijokardjali mat-8 jum jew meta l-pazjent kien liċenzjat li seta’ joħroġ mill-isptar. Il-popolazzjoni ta’ pazjenti kienu jinkludu 19.7% nisa u 29.2% pazjenti ≥ 65 years. B’kollox total ta’ 99.7% pazjenti rċevew fibrinolitiċi (speċifiċi għal fibrin: 68.7%, mhux speċifiċi għal fibrin: 31.1%), 89.5% heparin, 78.7% imblokkaturi beta, 54.7% impedituri ACE u 63% statins.

Ħmistax fil-mija (15.0%) tal-pazjenti fil-grupp clopidogrel u 21.7% fil-grupp tal-plaċebo laħqu l-punt prinċipali aħħari, li jirrapreżenta tnaqqis assolut ta’ 6.7% u 36% ta’ tnaqqis probabbli favur clopidogrel (95% CI: 24, 47%; p < 0.001), relatat prinċipalment għal tnaqqis fis-sadd tal-arterji assoċjati mal-infart. Dan il-benefiċċju kien konsistenti fis-sottogruppi speċifikati minn qabel li jinkludu l-età u l-ġeneru sesswali tal-pazjent, il-lok tal-infart u t-tip ta’ sustanza fibrinolitika hew heparin użat.

L-għamla fattorjali 2x2 tal-prova COMMIT inkludiet 45,852 pazjent li daħlu di żmien 24 siegħa mill-ħin li bdew is-sintomi suspettużi ta’ MI b’abnormalitajiet fl-ECG suġestivi t’hekk (i.e. ST elevat, ST imniżżel jew bundle-branch block tax-xellug). Il-pazjenti ngħataw clopidogrel (75 mg/jum, n=22,961) jew il-plaċebo (n=22,891), flimkien ma’ ASA (162 mg/jum), għal 28 jum jew sakemm ġew illiċenzjati mill-isptar.

Iż-żewġ punti aħħarin prinċipali ta’ riferiment kienu l-mewt minn kwalunkwe kawża u l-ewwel darba li jseħħ

infart ieħor, puplesija jew mewt. Il-popolazzjoni kienet tinkludi 27.8% nisa, 58.4% pazjenti ≥ 60 sena (26%≥70 sena) u 54.5% pazjenti li rċevew fibrinolitiċi.

Clopidogrel naqqas b’mod sinifikanti r-riskju relattiv tal-mewt minn kwalunkwe kawża b’7% (p=0.029), u r-risku relattiv tal-kombinazzjoni tal-infart mill-ġdid, puplesija jew mewt b’9 % (p=0.002), li jirrappreżenta tnaqqis assolut ta’ 0.5% u 0.9%, rispettivament. Dan il-benefiċċju kien konsistenti meta wieħed iqies l-età, il-ġeneru sesswali, il-kura bi jew mingħajr fibrinolitiċi, u kien osservat kmieni sa minn 24 siegħa.

Fibrillazzjoni atrijali

L-istudji ACTIVE-W u ACTIVE-A, studji separati fil-programm ACTIVE, kellhom fihom pazjenti b’fibrillazzjoni atrijali (AF) li kellhom għallinqas fattur wieħed ta’ riskju għal avvenimenti vaskulari. Skont il-kriterju ta’ reġistrar, it-tobba rreġistraw pazjenti f’ACTIVE-W jekk kienu kapaċi jirċievu t-terapija ta’ kontra l-vitamina K (VKA) (bħal warfarin).L-istudju ACTIVE-A kellu pazjenti li ma setgħux jirċievu t- terapija VKA jew għax ma kienx possibbli jew għax ma riedux jirċievu l-kura.

L-istudju ACTIVE-W wera li l-kura bil-mediċini kontra l-vitamina K kienet aktar effiċjenti milli b’clopidogrel u ASA.

L-istudju ACTIVE-A (N=7,554), kien wieħed ikkontrollat bil-plaċebo, magħmul f’postijiet varji,double- blind u randomized u li qabbel clopidogrel 75 mg/day + ASA (N=3,772) ma’ plaċebo + ASA (N=3,782). Id- doża rrakkomandata ta’ASA kienet ta’ 75 sa 100 mg/day. Il-pazjenti ġew ikkurati sa 5 snin.

Il-pazjenti li b’mod arbitrarju ġew magħżula fil-programm ACTIVE kienu dawk li ppreżentaw b’fibrillazzjoni atrijali (AF) ddokumentata, jiġifieri jew AF permanenti jew li fl-aħħar 6 xhur kellhom għallinqas żewġ episodji ta’ AF li tiġi u tmur u li għallinqas kellhom wieħed minn dawn il-fatturi ta’ riskju li ġejjin: età ≥ 75 sena jew età bejn 55 sa 74 sena u jew id-dijabete mellitus fejn ikun hemm il-bżonn tat- terapija bil-mediċini jew passat mediku ta’ MI ddokumentat jew mard tal-arterji koronarji ddokumentat; ikkurat/a għall-ipertensjoni sistemika; passat mediku ta’ puplesija, attakk iskemiku mhux permanenti (TIA) jew embolu sistemiku li ma jkunx fis-CNS; tnaqqis fil-funzjoni tal-ventriklu tax-xellug bil-porzjon tal-ħruġ mill-ventriklu tax-xellug < 45 %; jew mard vaskulari periferiku ddokumentat. Il-medja tal-valur CHADS2 kien ta’ 2.0 (marġni ta’ 0-6).

Il-kriterji prinċipali sabiex pazjent ikun eskluż kienu mard minn ulċera peptika ddokumentata f’dawn l-aħħar 6 xhur; emorraġija intraċerebrali preċedenti; tromboċitopinja sinifikanti (għadd tal-plejtlits < 50 x 109/l); il- bżonn ta’ clopidogrel jew antikoagulanti orali (OAC); jew intolleranza għal xi wieħed miż-żewġ sustanzi.

Tlieta u sebgħin fil-mija (73 %) tal-pazjenti li ġew irreġistrati fl-istudju ACTIVE-A ma kinux kapaċi jieħdu l-VKA minħabba l-evalwazzjoni tat-tobba, in-nuqqas ta’ kapaċità li joqgħodu għall-monitorġġ tal-INR (Proporzjon Normalizzat Internazzjonali), kellhom tendenza li jaqgħu jew li jweġġgħu rashom jew xi riskju speċifiku ta’ fsada; għal 26 % tal-pazjenti, id-deċiżjoni tat-tobba kienet bbażata fuq il-fatt li l-pazjent ma riedx jieħu l-VKA.

Mill-pazjenti kollha, 41.8 % kienu nisa. L-età medja kienet ta’ 71 sena, 41.6 % tal-pazjenti kellhom

≥ 75 sena. Kien hemm 23.0 % tal-pazjenti li kienu qed jirċievi l-antiarritmiċi, 52.1 % l-beta-blokkanti, 54.6 % l-inibituri ACE u 25.4 % l-istatins.

In-numru ta’ pazjenti li laħqu l-indikatur ewlieni (iż- żmien sakemm isseħħ l-ewwel puplesija, MI, emboliżmu sistemiku mhux fis-CNS jew mewt minn kawża vaskulari) kien ta’ 832 (22.1%) fil-grupp ikkurat b’clopidogrel + ASA u 924 (24.4%) fil-grupp plaċebo + ASA (tnaqqis relattiv fir-riskju ta’ 11.1%; 95% CI ta’ 2.4% sa 19.1%; p=0.013), l-iżjed minħabba t-tnaqqis kbir fl-inċidenza ta’ puplesiji. Puplesiji seħħew f’296 (7.8%) pazjent li kienu qed jirċievu clopidogrel + ASA u f’408 (10.8%) pazjenti li kienu qed jirċievu plaċebo + ASA (tnaqqis relattiv fir-riskju, 28.4%; 95% CI, 16.8% sa 38.3%; p=0.00001).

Popolazzjoni pedjatrika

F’studju b’dożi li jibqgħu jogħlew u li sar f’86 tarbija tat-twelid jew tfal ċkejknin sa 24 xahar ta’ età f’riskju ta’ trombożi (PICOLO), clopidogrel ġie evalwat f’dożi konsekuttivi ta’ 0.01, 0.1 u 0.2 mg/kg fit-trabi tat- twelid u fit-tfal ċkejknin u 0.15 mg/kg fit-trabi tat-twelid biss. B’doża ta’ 0.2 mg/kg kien hemm medja perċentwali ta’ inibizzjoni ta’ 49.3% (5 µM ta’ aggregazzjoni tal-plejtlits ikkaġunat mill-ADP) li huwa simili għal dak ta’ adulti li jieħdu 75 mg/ġurnata ta’ clopidogrel.

F’studju magħmul b’mod arbitrarju, b’grupp parallel u double-blind (CLARINET), 906 pazjenti pedjatriċi (trabi tat-twelid u tfal ċkejknin) b’mard tal-qalb konġenitali ċjanotiku u megħjuna b’devjazzjoni kirurġika ta’ arterja sistemika għal dik pulmonarja, ġew mogħtija b’mod arbitrarju clopidogrel 0.2 mg/kg (n=467) jew plaċebo (n=439) flimkien ma’ terapija konkomitanti ta’ rutina sakemm kien hemm il-bżonn ta’ kirurġija tat- tieni fażi. Iż-żmien medju bejn id-devjazzjoni kirurġika ta’ għajnuna u l-ewwel għotja tal-prodott mediċinali taħt studju kien ta’ 20 ġurnata. Madwar 88 % tal-pazjenti rċevew fl-istess ħin ASA (b’varjazzjoni minn 1 sa 23 mg/kg/jum). Ma kien hemm ebda differenza sinifikanti bejn il-gruppi fil-varjetà ta’ riżultati finali primarji ta’ mewt, trombożi tad-devjazzjoni kirurġika jew intervent tat-tip kardijaku sa qabel l-età ta’ 120 ġurnata wara avveniment li kien ikkunsidrat ta’ natura trombotika (89 [19.1%] għall-grupp ta’ clopidogrel u 90 [20.5%] għall-grupp tal-plaċebo) (ara sezzjoni 4.2). Fiż-żewġ gruppi ta’ clopidogrel u plaċebo, il-fsada kienet l-aktar reazzjoni avversa li ġiet irrapportata b’mod frekwenti; madankollu ma kien hemm ebda differenza bejn iż-żewġ gruppi fir-rata ta’ fsada. Bħala tkomplija tal-istudju biex tiġi studjata s-sigurtà fit-tul, 26 pazjent li kellhom età ta’ sena u bid-devjazzjoni kirurġika għada f’postha, irċevew clopidogrel sa 18-il xahar ta’ età. Ma dehrux kwistjonijiet ġodda ta’ sigurtà f’dan l-istudju ta’ tkomplija fit-tul.

L-istudji CLARINET u PICOLO saru bl-użu ta’ soluzzjoni kostitwita ta’ clopidogrel. F’studju ta’ bijodisponibbiltà relattiva fl-adulti, intwera li fis-soluzzjoni kostitwita ta’ clopidogrel, il-metabolit prinċipali ta’ ċirkolazzjoni (inattiv) għandu firxa simili u rata ta’ assorbiment ftit aktar għolja meta mqabbel mal-pillola awtorizzata.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Wara doża orali waħda u ripetuta ta’ 75 mg kuljum, clopidogrel kien assorbit malajr b’rata mgħaġġla. L- ogħla livelli medji ta’ clopidogrel mhux mibdul fil-plażma (madwar 2.2-2.5 ng/ml wara doża orali waħda ta’ 75 mg) seħħew madwar 45 minuti wara d-doża. L-assorbiment huwa mill-inqas ta’ 50%, skont l- eliminazzjoni fl-urina tal-metaboliti ta’ clopidogrel.

Distribuzzjoni

Clopidogrel u l-metabolit (mhux attiv) ċirkolanti prinċipali jintrabtu b’mod riversibbli in vitro mal-proteini umani tal-plażma (98% u 94% rispettivament). L-irbit mhux saturabbli in vitro fuq medda sħiħa ta’ konċentrazzjonijiet.

Bijotrasformazzjoni

Clopidogrel huwa metabolizzat b’mod estensiv fil-fwied. In vitro u in vivo, clopidogrel jiġi metabolizzat f’żewġ passaġġi metaboliċi ewlenin: wieħed permezz ta’ esterases u li jwassal għall-idrolisi fid-derivat mhux attiv ta’ carboxylic acid (85% ta’ metaboliti ċirkolanti), u l-passaġġ l-ieħor li jsir permezz ta’ cytochromes multipli ta’ P450. Clopidogrel huwa l-ewwel metabolizzat għal metabolit intermedjarju ta’ 2-oxo- clopidogrel. Metaboliżmu sussegwenti tal-metabolit intermedjarju 2-oxo-clopidogrel jirriżulta fil- formazzjoni tal-metabolit attiv, derivat ta’ thiol ta’ clopidogrel. Il-metabolit attiv isir primarjament minn CYP2C19 b’kontribuzzjonijiet minn bosta enzimi CYP oħra li jinkludu CYP1A2, CYP2B6 u CYP3A4. Il- metabolit attiv ta’ thiol li jkun ġie iżolat in vitro, jintrabat malajr u b’mod riversibbli mar-riċettaturi tal- plejtlets, u b’hekk jimpedixxi aggregazzjoni ta’ plejtlets.

Is-Cmax tal-metabolit attiv huwa għoli d-doppju wara doża waħda ta’ 300 mg clopidogrel inizjali bħal ma hu wara erbat ijiem b’doża ta’ manteniment ta’ 75 mg. Cmax iseħħ madwar 30-60 minuta wara li tingħata d-doża.

Eliminazzjoni

Wara doża orali ta’ clopidrogel tikkettat b’14C fil-bniedem, madwar 50% kien eliminat fl-awrina u madwar 46% fl-ippurgar fl-intervall ta’ 120 siegħa wara d-dożaġġ. Wara doża waħda meħuda mill-ħalq ta’ 75 mg,

clopidogrel għandu half-life ta’ madwar 6 sigħat. Il-half-life ta’ eliminazzjoni tal-metabolit ċirkolanti (mhux attiv) kien ta’ 8 sigħat wara amministrazzjoni waħda u ripetuta.

Farmakoġenetika

CYP2C19 hu involut fil-formazzjoni kemm tal-metabolit attiv u tal-metabolit intermedjarju 2-oxo- clopidogrel. Il-farmakokinetiċi tal-metabolit attiv ta’ clopidogrel u l-effetti kontra l-plejtlets, kif imkejla b’assaġġi ta’ aggregazzjoni ta’ plejtlets eks vivo, ivarjaw skont il-ġenotip ta’ CYP2C19.

L-allel CYP2C19*1 jikkorispondi għal metaboliżmu funzjonali sħiħ waqt li l-alleli CYP2C19*2 u CYP2C19*3 mhumiex funzjonali. L-alleli CYP2C19*2 u CYP2C19*3 jgħoddu għall-maġġoranza ta’ alleli b’funzjoni mnaqqsa fil-bniedem Kawkasi (85%) u (99%) f’metabolizzaturi batuti Ażjatiċi. Alleli oħra assoċjati ma’ metaboliżmu nieqes jew imnaqqas jinkludu huma inqas frekwenti u jinkludu CYP2C19*4, *5, *6, *7 u *8. Pazjent bi stat ta’ metabolizzatur batut ser ikollu żewġ alleli mingħajr funzjonikif imfisser hawn fuq. Frekwenzi ppubblikati għall-ġenotipi tal-metabolizzatur batut CYP2C19 huma madwar 2% għal Kawkasi, 4% għas-Suwed u 14% għaċ-Ċiniżi. Jistgħu jsiru tests sabiex jiġi stabbilit l-ġenotip CYP2C19 ta’ pazjent.

Studju inkroċjat ta’ 40 individwu b’saħħithom, 10 kull wieħed fl-erba’ gruppi tal-metabolizzatur ta’ CYP2C19 (ultrarapidu, estensiv, intermedjarju u batut), ivvalorizza r-risponsi farmakokinetiċi u kontra l-plejtlits meta ngħataw 300 mg segwiti minn 75 mg /jum u 600 mg segwiti minn 150 mg/jum, kull wieħed għal total ta’ 5 ijiem (stat fiss). Ma dehrux differenzi sostanzjali fl-espożizzjoni attiva tal-metabolit u l-impediment medju ta’ aggregazzjoni ta’ plejtlits (IPA) bejn il-metabolizzaturi ultrarapidi, estensivi u intermedjarji. F’metabolizzaturi batuti, l-espożizzjoni attiva għall-metabolit tnaqqset minn 63-71% meta mqabbla ma’ metabolizzaturi estensivi. Wara l-programm ta’ kura ta’ 300 mg/75 mg, risponsi kontra l-plejtlits tnaqqsu fil-metabolizzaturi batuti b’IPA medju (5 μM ADP) ta’ 24% (24 siegħa) u 37% (Jum 5) meta mqabbel ma’ IPA ta’ 39% (24 siegħa) u 58% (Jum 5) fil-metabolizzaturi estensivi u 37% (24 siegħa) u 60% (Jum 5) fil-metabolizzaturi intermedjarji. Meta metabolizzaturi batuti rċevew il-programm ta’ kura ta’ 600 mg/150 mg, l-espożizzjoni attiva għall-metabolit kien ikbar minn dak tal-programm ta’ kura ta’

300 mg/75 mg. Barra minn hekk, l-IPA kien ta’ 32% (24 siegħa) u 61% (Jum 5), li kienu akbar minn dawk tal-metabolizzaturi batuti li rċevew il-programm ta’ kura ta’ 300 mg/75 mg u kien simili għall-gruppi l-oħra ta’ metabolizzaturi ta’ CYP2C19 li qed jirċievu l-programm ta’ kura ta’ 300 mg/75 mg. Doża xierqa għall-programm ta’ kura ta’ din il-popolazzjoni ta’ pazjenti għadha ma ġietx stabbilita minn riżultati ta’ provi kliniċi.

B’mod konsistenti mar-riżultati t’hawn fuq, f’meta-analiżi li kien jinkludi 6 studji ta’ 335 individwu ttrattat b’clopidogrel fi stadju fiss, intwera li l-espożizzjoni għall-metabolit attiv tnaqqset bi 28% għall-metabolizzaturi intermedjarji, u 72% għall-metabolizzaturi batuti filwaqt li l-impediment ta’ aggregazzjoni ta’ plejtlits (5 μM ADP) tnaqqset b’differenzi fl-IPA ta’ 5.9% u 21.4% rispettivament meta mqabbel ma metabolizzaturi estensivi.

L-influwenza tal-ġenotip CYP2C19 minn aspett kliniku f’pazjenti trattati bi clopidogrel ma ġietx ivvalorizzata fi provi prospettivi, każwali jew b’kontrolli. Madanakollu, kien hemm għadd ta’ analiżi retrospettivi, sabiex dan l-effett jiġi evalwat f’pazjenti kkurati bi clopidogrel li għalihom hemm riżultati ta’ ġenotipi. CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477) u ACTIVE-A (n=601), kif ukoll bħala numru ta’ studji ta’ koorti ppubblikati

Fi TRITON-TIMI 38 u 3 tal-istudji ta’ koorti (Collet, Sibbing, Giusti), il-grupp ikkombinat ta’ pazjenti bi stat intermedjarju jew batut kellhom rata ogħla ta’ każijiet kardjovaskulari (mewt, infart mijokardjali u puplesija) jew trombożi bi stent meta mqabbel ma’ metabolizzaturi estensivi.

F’CHARISMA u studju ta’ koorti wieħed (Simon), żieda fir-rata tal-każ ġie

Fi CURE, CLARITY, ACTIVE-A u wieħed mill-istudji ta’ koorti (Trenk), l-ebda każ ta’ żieda fir-rata ma ġie osservat li kien ibbażat fuq stat ta’ metabolizzatur.

L-ebda wieħed minn dawn l-analiżi ma kienu ta’ daqs xieraq sabiex jiġu osservati differenzi fir-riżultati ta’ metabolizzaturi batuti.

Popolazzjonijiet speċjali

Il-farmakokinetiċi tal-metabolit attiv ta’ clopidogrel mhumiex magħrufa f’dawn il-popolazzjonijiet speċjali.

Indeboliment tal-kliewi

Wara dożi ripetuti ta’ 75 mg clopidogrel kuljum, f’individwi b’mard tal-kliewi sever (tneħħija tal-kreatinina minn 5 sa 15 ml/min) l-inibizzjoni għall-aggregazzjoni tal-plejtlets indotti minn ADP kien aktar baxx (25%) minn dak osservat f’individwi b’saħħithom, madanakollu, it-titwil fiż-żmien ta’ ħin ta’ emorraġiji kien simili għal dak osservat f’individwi b’saħħithom li kienu qed jingħataw 75 mg ta’ clopidogrel kuljum. Barra minn hekk, it-tolleranza klinika kienet tajba fil-pazjenti kollha.

Indeboliment tal-fwied

Wara dożi ripetuti ta’ 75 mg ta’ clopidogrel kuljum għal 10 ijiem f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied sever, l-impediment ta’ aggregazzjoni ta’ plejtlets mnebbħa mill-ADP kienet simili għal dik osservata f’individwi b’saħħithom. Il-ħin medju ta’ tidwim ta’ emorraġiji kien ukoll simili fiż-żewġ gruppi.

Razza

Il-prevalenza ta’ alleli ta’ CUP2C19 li jirriżultaw f’metaboliżmu intermedjarju u dgħajjef ta’ CYP2C19 ivarja skont ir-razza/etniċità (ara Farmakoġenetika). Skont il-letteratura medika, hemm biss tagħrif ristrett dwar il-popolazzjonijiet Ażjatiċi sabiex wieħed ikun jista’ jassessja l-implikazzkjoni klinika miksuba tal- ġenotip ta’ dan is-CYP f’każijiet kliniċi.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Waqt studji mhux kliniċi fil-firien u l-babwini, l-aktar effetti frekwenti osservati kienu bidliet fil-fwied. Dawn seħħew f’dożi li jirrapreżentaw mill-inqas 25 darba l-espożizzjoni osservata fil-bniedem li ngħataw doża klinika ta’ 75 mg/kuljum u kienu bħala konsegwenza ta’ effett fuq l-enżimi metabolizzanti fil-fwied. Ma ġiex osservat effett fuq l-enżimi metabolizzanti tal-fwied li kienu jingħataw clopidrogel fid-doża terapewtika fil-bniedem.

F’dożi għoljin ħafna, ġiet irrapurtata tollerabilità baxxa fl-istonku (gastrite, erożijonijiet gastriċi u/jew rimettar) ta’ clopidogrel fil-firien u l-babwini.

Ma kienx hemm evidenza ta’ riskju ta’ kanċer meta clopidrogel ingħata għal 78 ġimgħa lil ġrieden u 104 ġimgħa lil firien meta ngħataw dożi sa 77 mg/kg kuljum (li jirrapreżenta tal-anqas 25 darba l-espożizzjoni osservata fil-bniedem li kienu qed jingħataw doża klinika ta’ 75 mg/kuljum).

Clopidogrel ġie ttestjat fuq firxa ta’ studji in vitro u in vivo dwar l-effett tossiku fuq il-ġeni, u ma wriex attività tossika fuq il-ġeni.

Clopidogrel ntwera li ma kellu l-ebda effett fuq il-fertilità tal-firien irġiel u nisa u ma kellux effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva la fil-firien u lanqas fil-fniek. Meta clopidrogel ingħata lil firien li kienu qed ireddgħu, dan ikkawża dewmien żgħir fl-iżbilupp ta’ trabi. Studji farmakokinetiċi speċifiċi li saru b’clopidrogel radjutikkettat urew li s-sustanza oriġinali jew il-metaboliti tagħha jiġu eliminati fil-ħalib. Konsegwentement, ma jistax jiġi eskluż effett dirett (ftit tossiċità), jew effett indirett (ma jintgħemix tajjeb).

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Il-qalba tal-pillola:

Lactose monohydrate

Cellulose, microcrystalline

Hydroxypropylcellulose (E463)

Crospovidone (tip A)

Żejt veġetali idroġenat Sodium laurilsulfate

Il-kisi:

Lactose monohydrate

Hypromellose (E464)

Titanium dioxide (E171)

Macrogol 4000

Iron oxide red (E172)

Iron oxide yellow (E172)

Indigo carmine aluminium lake (E132)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali ma jeħtieġ ebda kundizzjonijiet ta’ ħażna speċjali

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji perforati li jitqaxxru ta’ doża waħda, folji pperforati ta’ doża waħda tal-aluminju-alumiju u fliexken tal-HDPE b’għotjien tal-polypropylene jew għeluq reżistenti għat-tfal tal-polypropylene u b’dessikant tas-silika ġel

Folji pperforati li jitqaxxru li fihom 14x1, 28x1, 30x1, 50x1, 84x1, 90x1 jew 100x1 pilloli miksija b’rita. Folji pperforati li fihom 14x1, 28x1, 30x1, 50x1, 84x1, 90x1 jew 100x1 pillola miksija b’rita

Fliexken li fihom 30 jew 100 pillola miksija b’rita.

Pakketti kalendarji ta’ folji pperforati ta’ aluminju/aluminju li fihom 28x1 pilloli miksija b’rita.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu għall-skop kummerċjali.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

L-Olanda

8.NUMRI TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/09/540/001

Kartun ta’ 14x1 pilloli miksija b’rita ġo folji pperforati ta’ doża waħda li

 

jitqaxxru tal-aluminju-aluminju

EU/1/09/540/002

Kartun ta’ 28x1 pilloli miksija b’rita ġo folji pperforti ta’ doża waħda li

 

jitqaxxru tal-aluminju-aluminju

 

EU/1/09/540/003

Kartun ta’ 30x1 pillola miksija b’rita ġo folji tal-aluminju-aluminju ta’

 

doża waħda li jitqaxxru

EU/1/09/540/004

Kartun ta’ 50x1 pillola miksija b’rita ġo folji tal-aluminju-aluminju ta’

 

doża waħda li jitqaxxru

EU/1/09/540/005

Kartun ta’ 84x1 pillola miksija b’rita ġo folji tal-aluminju-aluminju ta’

 

doża waħda li jitqaxxru

EU/1/09/540/006

Kartun ta’ 90x1 pillola miksija b’rita ġo folji tal-aluminju-aluminju ta’

 

doża waħda li jitqaxxru

EU/1/09/540/007

Kartun ta’ 100x1 pillola miksija b’rita ġo folji tal-aluminju-aluminju ta’

 

doża waħda li jitqaxxru

EU/1/09/540/008

Fliexken tal-HDPE ta’ 30 pillola miksija b’rita

EU/1/09/540/009

Fliexken tal-HDPE ta’ 100 pillola miksija b’rita

EU/1/09/540/010

Kartun ta’ 14x1 -il pillola miksija b’rita ġo folji tal-aluminju li jitqaxxru

EU/1/09/540/011

Kartun ta’ 28x1 pillola miksija b’rita ġo folji tal-aluminju li jitqaxxru

EU/1/09/540/012

Kartun ta’ 30x1 pillola miksija b’rita ġo folji tal-aluminju li jitqaxxru

EU/1/09/540/013

Kartun ta’ 50x1 pillola miksija b’rita ġo folji tal-aluminju li jitqaxxru

EU/1/09/540/014

Kartun ta’ 84x1 film- pillola miksija b’rita ġo folji tal-aluminju li

 

jitqaxxru

EU/1/09/540/015

Kartun ta’ 90x1 pillola miksija b’rita ġo folji tal-aluminju li jitqaxxru

EU/1/09/540/016

Kartun ta’ 100x1 pillola miksija b’rita ġo folji tal-aluminju li jitqaxxru

EU/1/09/540/017

Kartun ta’ 28x1 pillola miksija b’rita ġo folji tal-aluminju/aluminju

 

f’pakketti kalendarjani ta’ doża waħda

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 28 ta’ Lulju 2009

Data tal-aħħar tiġdid: 16 ta’ Mejju 2014

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati