Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Clopidogrel Zentiva (Clopidogrel Winthrop) (clopidogrel) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - B01AC04

Updated on site: 06-Oct-2017

Isem tal-MediċinaClopidogrel Zentiva (Clopidogrel Winthrop)
Kodiċi ATCB01AC04
Sustanzaclopidogrel
ManifatturSanofi-aventis

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Clopidogrel Zentiva 75 mg pilloli miksijin b’rita

Clopidogrel Zentiva 300 mg pilloli miksijin b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Clopidogrel Zentiva 75 mg pilloli miksijin b’rita

Kull pillola miksija b'rita fiha 75 mg clopidogrel (bħala hydrogen sulphate).

Eċċipjenti b’effett magħruf:

Kull pillola miksija b'rita fiha 3 mg ta’ lactose u 3.3 mg ta’ castor oil idroġenat

Clopidogrel Zentiva 300 mg pilloli miksijin b’rita

Kull pillola miksija b'rita fiha 300 mg ta’ clopidogrel (bħala hydrogen sulphate).

Eċċipjenti b’effett magħruf:

Kull pillola miksija b'rita fiha 12 mg ta’ lactose u 13.3 mg ta’ castor oil idroġenat

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola).

Clopidogrel Zentiva 75 mg pilloli miksijin b’rita

Roża, tonda, konvessa miż-żewġ naħat, b’«75» imnaqqax fuq naħa waħda u «1171» imnaqqax fuq in- naħa l-oħra.

Clopidogrel Zentiva 300 mg pilloli miksijin b’rita

Roża, oblunga, b’«300» imnaqqax fuq naħa waħda u «1332» imnaqqax fuq in-naħa l-oħra.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Il-prevenzjoni sekondarja ta’ avvenimenti aterotrombotiċi

Clopidogrel huwa indikat f’:

Pazjenti adulti li għandhom infart mijokardijaku (minn ftit jiem sa inqas minn 35 jum), puplesija iskemika (minn 7 ijiem sa inqas minn 6 xhur) jew mard stabbilit ta’ l-arterji periferali.

Pazjenti adulti li għandhom is-sindromu koronarju akut:

-Bis-segment mhux ST elevat (anġina instabbli jew infart mijokardijaku mhux-mewġa-Q), li jinkludu pazjenti fi proċess li titpoġġa stent wara intervent koronarju perkutaneju, flimkien ma’ acetylsalicylic acid (ASA).

-Infart mijokardijaku akut b’segment ST elevat, flimkien ma’ ASA f’pazjenti ittrattati bil- mediċini u eliġibbli għat-terapija trombolitika

Il-prevenzjoni ta’ avvenimenti aterotrombotiċi u tromboemboliċi f’fibrillazzjoni atrijali

F’pazjenti adulti b’fibrillazzjoni atrijali li għallinqas għandhom fattur wieħed ta’ riskju għal avvenimenti vaskulari u li ma jistgħux jieħdu t-terapija ta’ kontra l-vitamina K (VKA) u li għandhom

riskju baxx ta’ fsada, clopidogrel flimkien ma’ ASA huwa indikat għall-prevenzjoni ta’ avvenimenti aterotrombotiċi u tromboemboliċi li jinkludu l-attakk ta’ puplesija.

Għal aktar informazzjoni jekk jogħġbok irreferi għal sezzjoni 5.1.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Adulti u anzjani

Clopidogrel Zentiva 75 mg pilloli miksijin b’rita

Clopidogrel għandu jingħata darba kuljum bħala doża ta’ 75 mg. Clopidogrel Zentiva 300 mg pilloli miksijin b’rita

Din il-pillola ta’ 300 mg ta’ clopidogrel hija intenzjonata għall-użu bħala doża ta’ kkargar.

F’pazjenti bis-sindromu koronarju akut:

-Bis-segment mhux ST elevat (anġina instabbli jew infart mijokardijaku mhux-mewġa- Q): il-kura bi clopidogrel għandha tinbeda b’doża waħda qawwija tal-bidu ta’ 300 mg u titkompla b’75 mg darba kuljum (b’acetylsalicylic acid (ASA) 75 mg-325 mg kuljum). Billi dożi ogħla ta’ ASA kienu assoċjati ma’ riskju ikbar ta’ dmija huwa rakkomandat li d-doża ta’ ASA ma tkunx ikbar minn 100 mg. Ma ġiex stabbilit formalment l-aħjar tul tal-kura. Tagħrif minn studji kliniċi jindika li l-kura tista’ tibqa’ sejra sa 12-il xahar, u l- aħjar benefiċċju ġie osservat fi żmien 3 xhur (ara sezzjoni 5.1).

-Infart mijokardijaku akut bis-segment ST elevat: clopidogrel għandu jingħata bħala doża waħda kuljum ta’ 75 mg li tinbeda wara doża qawwija tal-bidu ta' 300 mg flimkien ma’ ASA u bis-sustanzi trombolitiċi jew mingħajrhom. Pazjenti li għandhom iżjed minn 75 sena fl-età għandhom jinbdew fuq clopidogrel mingħajr id-doża qawwija tal-bidu. It- terapija ikkombinata għandha tinbeda mill-aktar fis possibbli wara li s-sintomi jitfaċċaw u titkompla għal mhux anqas minn erba’ ġimgħat. Il-benefiċċju ta clopidogrel ma’ ASA għal aktar minn erba’ ġimgħat ma kienx studjat f’din is-sitwazzjoni (ara sezzjoni 5.1).

F’pazjenti b’fibrillazzjoni atrijali, clopidogrel għandu jingħata bħala doża waħda kuljum ta’ 75 mg. ASA (75-100 mg) għandu jinbeda u jitkompla jittieħed flimkien ma’ clopidogrel (ara sezzjoni 5.1)

Jekk tintesa doża:

-F’anqas minn 12-il siegħa mill-ħin li normalment tittieħed: il-pazjenti għandhom jieħdu d- doża mill-ewwel imbagħad jieħdu d-doża li jmiss fil-ħin tas-soltu.

-Għal aktar minn 12-il siegħa: il-pazjenti għandhom jieħdu d-doża li jmiss fil-ħin tas-soltu u m’għandhomx jieħdu doża doppja.

Popolazzjoni pedjatrika

Clopidogrel m’għandux jintuża fit-tfal minħabba kwistjonijiet ta’ effikaċja. (ara sezzjoni 5.1).

Indeboliment renali

L-esperjenza terapewtika hija limitata f’pazjenti b’indeboliment renali (ara sezzjoni 4.4).

Indeboliment epatiku

L-esperjenza terapewtika hija limitata f’pazjenti b’mard epatiku moderat li jista’ jkollhom dijateżi emorraġika (ara sezzjoni 4.4).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Għall-użu orali

Jista’ jingħata mal-ikel jew fuq stonku vojt.

4.3 Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 2 jew fis-sezzjoni 6.1.

Indeboliment epatiku sever.

Dmija qawwija patoloġika bħal f’ulċera peptika jew emorraġija fil-kranju.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Disturbi tad-dmija u ematoloġiċi

Minħabba r-riskju tad-dmija u reazzjonijiet avversi ematoloġiċi, kull meta jkun hemm sintomi kliniċi waqt il-kura li jindikaw dmija għandhom jiġu stabbiliti mal-ewwel l-għadd taċ-ċelluli tad-demm u/jew ittestjar ieħor xieraq (ara sezzjoni 4.8). Bħal fil-każ ta’ sustanzi oħra kontra l-plejtlets, clopidogrel għandu jintuża b’kawtela f’ pazjenti li jista’ jkollhom riskju ta’ iktar dmija minn trawma, operazzjoni jew kundizzjonijiet patoloġiċi oħra u pazjenti li jkunu qed jirċievu l-kura b’ASA, heparin, inibituri ta' glycoprotein IIb/IIIa jew mediċini kontra l-infjammazzjoni li m’humiex sterojdi (NSAIDs) li jinkludu l-inibituri ta’ Cox-2, jew inibituri selettivi tal-ġbir mill-ġdid ta’ serotonin (SSRIs), jew prodotti mediċinali marbuta ma’ riskju ta’fsada bħal pentoxifylline (ara sezzjoni 4.5). Il-pazjenti għandhom jiġu osservati b’attenzjoni għal kull sinjal ta’ dmija inkluż dmija moħbija, speċjalment waqt l-ewwel ġimgħat tal-kura u/jew wara proċeduri kardijaċi invażivi jew operazzjoni. Mhux rakkomandat l-użu ta’ clopidogrel flimkien ma’ sustanzi kontra l-koagulazzjoni tad-demm li jittieħdu mill-ħalq billi dan jista’ jkattar l-intensita` tad-dmija. (ara sezzjoni 4.5).

Jekk pazjent jagħżel li jkollu operazzjoni u l-effett kontra l-plejtlits huwa temporanjament mhux mixtieq, clopidogrel m’għandux jibqa’ jingħata 7 ijiem qabel l-operazzjoni. Il-pazjenti għandhom jinformaw lit-tobba u d-dentisti li qegħdin jieħdu clopidogrel qabel ma tiġi ppjanata xi operazzjoni u qabel ma jittieħed xi prodott mediċinali ġdid. Clopidogrel itawwal iż-żmien tad-dmija u għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti li għandhom feriti b’tendenza li jnixxu d-demm (speċjalment dawk gastro- intestinali u fl-għajnejn).

Il-pazjenti għandhom ikunu jafu li meta jieħdu clopidogrel (waħdu jew flimkien ma’ ASA) id-dmija tista’ ddum iktar mis-soltu biex tieqaf, u li għandhom jirrapurataw dmija li mhix normali (kemm fis-sit kif ukoll fit-tul ta’ żmien) lit-tabib tagħhom.

Purpura Trombotika Tromboċitopenika (TTP)

Ġiet irrapurtata Purpura Trombotika Tromboċitopenika (TTP) b’mod rari ħafna wara l-użu ta’ clopidrogel, xi kultant wara espożizzjoni qasira. Din hi karatterizzata bi tromboċitopenja u anemija emolitika mikroanġjopatika marbuta ma’ sitwazzjonijiet newroloġiċi jew kliewi li ma jaħdmux b’mod normali jew deni. TTP hija kundizzjoni li tista’ tkun fatali u li għandha bżonn kura mal-ewwel, inkluz il-plażmafereżi.

Emofilja akwiżita

Ġiet irrapportata l-emofilja akwiżita wara l-użu ta’ clopidogrel. F’każijiet ikkonfermati u iżolati ta’ żieda fil-Partial Thromboplastin Time attivat (aPTT) bi fsada jew minghajr, wieħed għandu jikkonsidra l-emofilja akwiżita. Pazjenti b’dijanjosi kkonfermata ta’ emofilja akwiżita għandhom jiġu mmaniġġati u kkurati minn speċjalisti u clopidogrel għandu jitwaqqaf.

Puplesija iskemika reċenti

Minħabba n-nuqqas ta’ tagħrif, clopidogrel ma jistgħax jiġi rakkomandat waqt l-ewwel 7 ijiem wara puplesija iskemika akuta.

Cytochrome P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakoġenetika: F’pazjenti li huma metabolizzaturi dgħajfa ta’ CYP2C19, clopidogrel fid-dożi rrakkomandati, jifforma inqas mill-metabolit attiv ta’ clopidogrel u għandu effett iżgħar fuq il-funzjoni tal-plejtlits. Jeżistu testijiet li jidentifikaw il-ġenotip CYP2C19 ta’ pazjent.

Peress li parti mill-metaboliżmu ta’ clopidogrel għall-metabolit attiv tiegħu jsir minn CYP2C19, huwa mistenni li l-użu tal-prodotti mediċinali li jinibixxu l-attività ta’ din l-enzima jwasslu għal tnaqqis fil- livell tal-metabolit attiv ta’ clopidogrel . Ir-rilevanza klinika ta’ din l-interazzjoni hija inċerta. Bħala prekawzjoni, l-użu konkomitanti inibituri qawwijin jew moderati ta’ CYP2C19 għandhu jiġi skoraġġut (ara sezzjoni 4. 5 għal lista ta’ inibituri ta’ CYP2C19, ara wkoll sezzjoni 5.2).

Sustrati ta’ CYP2C8

Kawtela hija meħtieġa f'pazjenti kkurati fl-istess ħin bi clopidogrel u prodotti mediċinali sustrati ta’ CYP2C8 (ara sezzjoni 4.5).

Reazzjonijet inkroċjati fost thienopyridines

Il-pazjenti għandhom jiġu evalwati għal storja ta’ sensittività eċċessiva għal thienopyridines (bħal clopidogrel, ticlopidine, prasugrel) minħabba li ġiet irrappurtata reattività inkroċjata fost thienopyridines (ara sezzjoni 4.8). Thienopyridines jistgħu jikkawżaw minn reazzjonijiet ħfief sa reazzjonijiet allerġiċi serji bħal raxx, anġjoedima, jew reazzjonijiet inkroċjati ematoloġiċi bħal tromboċitopenija u newtropenija. Pazjenti li qabel żviluppaw reazzjoni allerġika u/jew reazzjoni ematoloġika għal thienopyridine jista’ jkollhom żieda fir-riskju li jiżviluppaw l-istess reazzjoni jew reazzjoni oħra għal thienopyridine ieħor. Huwa rrakkomandat li jsir monitoraġġ għal sinjali ta’ sensittività eċċessiva f’pazjenti magħrufa li għandhom allerġija għal thienopyridine

Indeboliment renali

L-esperjenza terapewtika bi clopidogrel f’pazjenti b’indeboliment fil-kliewi hija limitata. Għalhekk clopidogrel għandu jintuża b’kawtela f’ dawn il-pazjenti (ara sezzjoni 4.2).

Indeboliment epatiku

L-esperjenza f’pazjenti b’mard moderat fil-fwied li jista’ jkollhom dijatesi qed inixxu d-demm hija limitata. Għalhekk clopidogrel għandu jintuża b’kawtela ma’ din il-popolazzjoni (ara sezzjoni 4.2).

Sustanzi mhux attivi

Clopidogrel Zentiva fih lactose. Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall- galactose, nuqqas ta’ Lapp lactase jew malassorbiment ta’ glucose-galactose m’għandhomx jieħdu dan il-prodott mediċinali.

Dan il-prodott mediċinali fih castor oil idroġenat li jista' jikkawża taqlib ta’ l-istonku u dijarrea

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Prodotti mediċinali assoċjati mar-riskju ta’ fsada: Hemm żieda fir-riskju ta’ fsada minħabba l- potenzjal ta’ effett addizzjonali. It-teħid fl-istess ħin ta’ prodotti mediċinali assoċjati mar-riskju ta’ fsada għandu jsir b’kawtela (ara sezzjoni 4.4).

Sustanzi kontra l-koagulazzjoni tad-demm li jittieħdu mill-ħalq: mhix rakkomandata l- amministrazzjoni ta’ clopidogrel flimkien ma’ sustanzi kontra l-koagulazzjoni tad-demm li jittieħdu mill-ħalq billi dan jista’ jkattar l-intensita` tad-dmija (ara sezzjoni 4.4). Għalkemm l-għoti ta’ clopidogrel 75 mg/jum ma mmodifikax il-farmakokinetika ta’ S-warfarin jew il-Proporzjon Normalizzat Internazzjonali (INR) f’pazjenti li rċevew terapija għat-tul ta’ warfarin, l-għoti flimkien ta’ clopidogrel ma’ warfarin iżid ir-riskju ta’ fsada minħabba effetti indipendenti fuq l-emostasi.

Inibituri ta’ Glycoprotein IIb/IIIa: clopidogrel għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti li jirċievu l-inibituri ta’ glycoprotein IIb/IIIa flimkien mal-prodott mediċinali (ara sezzjoni 4.4).

Acetylsalicylic acid (ASA): ASA ma biddilx l-inibizzjoni medjata permezz ta’ clopidogrel ta’ l- aggregazzjoni ta’ plejtlets indotta minn ADP, imma clopidogrel saħħaħ l-effett ta’ ASA fuq l- aggregazzjoni ta’ plejtlets indotta mil-collagen. Madankollu, it-teħid flimkien ta’ 500 mg ta’ ASA darbtejn kuljum għal jum wieħed ma kabbarx b’mod sinifikanti t-titwil tal-ħin tad-dmija li seħħ minħabba clopidogrel. Huwa possibbli li jkun hemm interazzjoni farmakodinamika bejn clopidogrel u acetylsalicylic acid, li jista’ jwassal għal riskju ikbar ta’ dmija. Għalhekk, l-użu flimkien għandu jsir

b’kawtela (ara sezzjoni 4.4). Madankollu, clopidogrel u ASA ngħataw flimkien sa sena (ara sezzjoni 5.1).

Heparin: fi studju kliniku li sar f’persuni f’saħħithom, ma kienx hemm bżonn bidla fid-doża minħabba clopidogrel, l-anqas ma’ dan biddel l-effett ta’ heparin fuq il-koagulazzjoni. It-teħid flimkien ma’ heparin ma kellu l-ebda effett fuq l-inibizzjoni ta’ l-aggregazzjoni tal-plejtlets indott minn clopidogrel. Huwa possibbli li jkun hemm interazzjoni farmakodinamika bejn clopidogrel u heparin, li jista’ jwassal għal riskju ikbar ta’ dmija. Għalhekk, l-użu flimkien għandu jsir b’kawtela (ara sezzjoni 4.4).

Trombolitiċi: is-sigurta` tat-teħid flimkien ta’ clopidogrel, sustanzi trombolitiċi speċifiċi għall-fibrina jew li m’humiex u heparin ġiet eżaminata f’pazjenti li kellhom infart mijokardijaku akut. L-inċidenza tad-dmija klinikament sinifikanti kienet simili għal dik osservata meta sustanzi trombolitiċi u heparin jingħataw flimkien ma’ ASA (ara sezzjoni 4.8).

NSAIDs: fi studju klinku li sar b’voluntiera f’saħħithom l-ghoti ta’ clopidogrel u naproxen flimkien żiedet id-dmija moħbija gastro-intestinali. Madankollu, minħabba li ma sarux studji dwar l- interazzjoni ma’ NSAIDs oħra bħalissa mhux ċar jekk hemmx riskju ta’ żieda fid-dmija gastrointesinali ma’ NSAIDs kollha. Għalhekk għandu jkun hemm kawtela meta NSAIDs u clopidogrel jingħataw flimkien (ara sezzjoni 4.4).

SSRIs: peress li l-SSRIs jaffettwaw l-attivazzjoni tal-plejtlits u jżidu r-riskju ta’ fsada, it-teħid flimkien ta’ SSRIs ma’ clopidogrel għandu jsir b’kawtela.

Terapija oħra meħuda fl-istess ħin:

Billi clopidogrel sa ċertu punt jiġi metabolizzat għall-metabolit attiv tiegħu minn CYP2C19, l-użu tal- prodotti mediċinali li jimpedixxu l-attività ta' dan l-enzim huma mistennija li jirriżultaw f'livelli mnaqqsa tal-metabolit attiv ta' clopidogrel. Ir-rilevanza klinika ta’ din l-interazzjoni hija inċerta. Bħala prekawzjoni, l-użu konkomitanti ta’ inibituri qawwija jew moderati ta’ CYP2C19 għandu jiġi skoraġġut (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Prodotti mediċinali li huma inibituri qawwijin jew moderati ta’ CYP2C19 jinkludu, per eżempju, omeprazole u esomeprazole, fluvoxamine, fluoxetine, moclobemide, voriconazole, fluconazole, ticlopidine u efavirenz.

Inibituri tal-Pompa Protonika (PPI):

Omeprazole 80 mg mogħti darba kuljum jew fl-istess ħin ma’ clopidogrel jew b’differenza ta’ 12-il siegħa bejn it-teħid taż-żewġ mediċini naqqas l-espożizzjoni tal-metabolit attiv b’45 % ( id-doża ta’ kkargar) u b’40 % (id-doża ta’ manteniment). It-tnaqqis kien assoċjat ma’ tnaqqis ta’ 39 % (id-doża ta’ kkargar) u ta’ 21 % (id-doża ta’ manteniment) fl-inibizzjoni tal-aggregazzjoni tal-plejtlits. Huwa mistenni li ma’ clopidogrel, esomeprazole jagħti l-istess interazzjoni.

Informazzjoni inkonsistenti dwar l-implikazzjonijiet kliniċi ta’ din l-interazzjoni farmakokinetika(PK)/farmakodinamika (PD) f’termini ta’ avvenimenti kardjovaskulari ewlenin ġew irrapportati sew mill-osservazzjoni kif ukoll mill-istudji kliniċi. Bħala prekawzjoni, l-użu konkomitanti ta' omeprazole jew esomeprozole għandu jiġi skoraġġut (ara sezzjoni 4.4).

Ġie osservat li b’pantoprazole jew lansoprazole t-tnaqqis fl-espożizzjoni tal-metabolit mhuwiex daqshekk spikkat.

Waqt kura fl-istess ħin b’pantoprazole 80 mg darba kuljum, il-konċentrazzjonijiet fil-plażma tal- metabolit attiv tnaqqsu b’20 % (id-doża ta’ kkargar) u b’14 % (id-doża ta’ manteniment). Dan kien assoċjat b’tnaqqis fl-inibizzjoni medja tal-aggregazzjoni tal-plejtlits b’15 % u b’11 % rispettivament. Dawn ir-riżultati jindikaw li clopidogrel jista’ jingħata flimkien ma’ pantoprazole.

M’hemm ebda evidenza li prodotti mediċinali oħra li jnaqqsu l-aċtu fl-istonku bħall-imblokkaturi ta’ H2 jew l-antaċidi jaffettwaw l-attività kontra l-plejtlits ta’ clopidogrel.

Prodotti mediċinali oħrajn:

Saru numru ta’ studji kliniċi oħra bi clopidogrel u prodotti mediċinali oħra li ngħataw flimkien biex tiġi investigata l-possibilita` ta’ interazzjonijiet farmakodinamiċi u farmakokinetiċi. Ma ġewx osservati interazzjonijiet farmakodinamiċi li kienu klinikament sinifikanti meta colpidogrel ingħata flimkien ma’ atenolol, nifedipine, jew kemm atenolol u nifedipine. Barra minn hekk, l-attivita` farmakodinamika ta’ clopidogrel ma ġietx influwenzata b’mod sinifikanti mit-teħid flimkien ma’ phenobarbital, jew oestrogen.

Il-karatteristiċi farmakokinetiċi ta’ digoxin jew theophylline ma ġewx modifikati bl-amministrazjoni flimkien ma’ clopidogrel. Antaċidi ma mmodifikawx kemm gie assorbit clopidogrel.

Tagħrif mill-istudju CAPRIE jindika li phenytoin u tolbutamide li jiġu mmetaboliżżati minn CYP2C9 jistgħu jiġu amministrat b’sigurta` flimkien ma’ clopidogrel.

Prodotti mediċinali sustrati ta’ CYP2C8 : Ġie muri f’volontiera b’saħħithom, li clopidogrel iżid l- espożizzjoni ta’ repaglinide. Studji in vitro wrew li ż-żieda fl-espożizzjoni ta’ repaglinide ġiet minħabba l-inibizzjoni ta’ CYP2C8 mill-metabolit glukuronidu ta’ clopidogrel. Minħabba r-riskju ta’ żieda fil-konċentrazzjonijiet fil-plażma, it-teħid fl-istess ħin ta’ clopidogrel u prodotti mediċinali li jitneħħew primarjament bil-metaboliżmu ta’ CYP2C8 (e.ż., repaglinide, paclitaxel) għandu jsir b’kawtela (ara sezzjoni 4.4).

Apparti mill-informazzjoni dwar l-interazzjoni ta’ prodotti mediċinali speċifiċi kif spjegat qabel, ma sarux studji dwar l-interazzjoni ta’ clopidogrel ma’ xi prodotti mediċinali li s-soltu jingħataw lill- pazjenti li jkollhom mard tat-trombożi ta’ l-arterji. Madankollu, pazjenti li daħlu fi studji kliniċi bi clopidogrel ngħataw varjeta` ta’ prodotti mediċinali fl-istess ħin u dawn kienu jinkludu dijuretiċi, beta blockers, ACEI, antagonisti tal-kalċju, sustanzi li jbaxxu l-kolesterol, vasodilataturi koronarji, sustanzi kontra d-dijabete (inkluża l-insulina), sustanzi antiepilettiċi, u antagonisti GPIIb/IIIa mingħajr ma kien hemm evidenza ta’ interazzjonijiet avversi klinikament sinifikanti.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Billi m’hemmx tagħrif kliniku dwar l-espożizzjoni għal clopidogrel waqt it-tqala, aħjar li bħala prekawzjoni ma jsirx użu ta’ clopidogrel waqt it-tqala.

Studji fuq il-bhejjem ma jurux effetti ħżiena diretti jew indiretti fuq it-tqala, fuq l-iżvilupp ta' l- embriju/fetu, ħlas jew żvilupp wara t-twelid (ara sezzjoni 5.3).

Treddigħ

Mhux magħruf jekk clopidogrel joħroġx fil-ħalib tas-sider uman. Studji fuq il-bhejjem urew li clopidogrel joħroġ fil-ħalib tas-sider..Bħala miżura ta’ prekawzjoni, id-treddigħ m’għandux jitkompla waqt il-kura b’ Clopidogrel Zentiva.

Fertilità

Studji fl-annimali ma wrewx li clopidogrel għandu xi effett fuq il-fertilità.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Clopidogrel m’għandu l-ebda effett jew ftit li xejn fuq il-ħila ta' sewqan u l-użu ta’ magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Clopidogrel ġie evalwat għas-sigurta` f’iktar minn 44,000 pazjent li pparteċipaw fi studji kliniċi, inklużi iktar minn 12,000 pazjent li kienu kkurati bih għal sena jew iktar. In ġenerali, clopidogrel

75 mg/jum kien jikkompara ma' ASA 325 mg/jum f'CAPRIE irrispettivament mill-età, sess u razza. Ir- reazzjonijiet avversi klinikament rilevanti li ġew osservati fl-istudji CAPRIE, CURE, CLARITY,

COMMIT u ACTIVE-A huma diskussi hawn taħt. Minbarra l-esperjenza ta' l-istudji kliniċi, reazzjonijiet avversi ġew ukoll irrapportati b'mod spontanju.

Il-fsada hija r-reazzjoni l-aktar kommuni li ġiet irraportata kemm fl-istudji kliniċi kif ukoll wara li l- prodott tpoġġa fis-suq fejn l-aktar li ġiet rraportata kienet fl-ewwel xahar tal-kura.

F’CAPRIE, f’pazjenti li ngħataw jew clopidogrel jew ASA, l-inċidenza totali ta' kull tip ta’ fsada kienet ta' 9.3% . L-inċidenza ta’ każi severi kienet simili għal clopidogrel u simili għal ASA.

F'CURE, ma kienx hemm eċċessi fi fsada maġġuri b'clopidogrel miżjud ma’ ASA fis-7 ijiem ta’ wara operazzjoni ta’ trapjant ta' bajpass koronarju f’pazjenti li waqqfu l-kura iktar minn ħamest ijiem qabel l-operazzjoni. F’pazjenti li baqgħu jieħdu l-kura fil-ħamest ijiem ta’ qabel l-operazzjoni ta’ trapjant ta' bajpass, ir-rata ta’ avvenimenti kienet ta' 9.6% għal clopidogrel miżjud ma’ ASA, u 6.3% għal placebo miżjud ma’ ASA.

F’CLARITY, kien hemm żieda totali ta' fsada fil-grupp ta’ clopidogrel miżjud ma’ ASA kontra l- grupp ta’ plaċebo miżjud ma’ ASA. L-inċidenza ta’ fsada maġġuri kienet simili bejn il-gruppi. Dan kien konsistenti fil-firxa ta’ sottogruppi ta’ pazjenti miġbura skond linja bażi ta’ karatteristiċi u t-tip ta’ terapija fibrinolitika jew bil-heparin.

F’COMMIT, ir-rata totali ta’ fsada maġġuri mhux ċerebrali jew ta’ fsada ċerebrali kienet baxxa u simili fiż-żewġ gruppi.

F’ACTIVE-A, ir-rata ta’ fsada qawwija kienet ikbar fil-grupp clopidogrel + ASA milli fil-grupp plaċebo + ASA (6.7 % kontra 4.3 %). Fiż-zewġ gruppi, l-aktar fsada qawwija nstabet barra mill-kranju (5.3 % fil-grupp clopidogrel + ASA; 3.5% fil-grupp plaċebo +ASA ), l-aktar mill-passaġġ gastrointestinali (3.5% kontra 1.8%). Kien hemm iżjed fsada ġewwa l-kranju fil-grupp ta’ kura clopidogrel + ASA meta mqabbel mal-grupp plaċebo + ASA (1.4% kontra 0.8%, rispettivament). Ma kien hemm ebda differenza statistikament sinifikanti bejn iż-żewġ gruppi fir-rata ta’ fsada li twassal għall-mewt (1.1% fil-grupp clopidogrel + ASA u 0.7% fil-grupp plaċebo +ASA ) u fir-rata ta’ puplesija emorraġika (0.8% u 0.6%, rispettivament).

Lista f’forma tabulari tar-reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet avversi oħra li seħħew jew waqt l-istudji kliniċi jew li ġew irrapportati b'mod spontanju huma mniżżlin fit-tabella hawn taħt. Il-frekwenza tagħhom hija definita skond dawn il- konvenzjonijiet: komuni (1/100 sa <1/10); mhux komuni (/1,000 sa <1/100); rari (1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli). F’kull sistema tal-klassifika ta' l-organi, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skond is-serjeta’ tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Sistema tal-Klassifika

Komuni

Mhux komuni

Rari

Rari ħafna, mhux

tal-Organi

 

 

 

magħruf

Disturbi tad-demm u

 

Tromboċitopenja,

Newtropenja,

Purpura

tas-sistema limfatika

 

lewkopenja,

inkluża

tromboċitopenika

 

 

eosinofilja

newtropenja

trombotika (TTP) (ara

 

 

 

severa

sezzjoni 4.4), anemija

 

 

 

 

aplastika, panċitopenja,

 

 

 

 

agranuloċitosi,

 

 

 

 

tromboċitopenja severa,

 

 

 

 

emofilja A akwiżita,

 

 

 

 

granuloċitopenja, anemija

Sistema tal-Klassifika

Komuni

Mhux komuni

Rari

Rari ħafna, mhux

tal-Organi

 

 

 

magħruf

Disturbi fil-qalb

 

 

 

Sindrome ta’ Kounis

 

 

 

 

(anġina allerġika

 

 

 

 

vasospastika / infart

 

 

 

 

mijokardijaku allerġiku)

 

 

 

 

f’kuntest ta’ reazzjoni ta’

 

 

 

 

sensittività eċċessiva għal

 

 

 

 

clopidogrel*

Disturbi fis-sistema

 

 

 

Mard minn seru barrani,

immuni

 

 

 

reazzjonijiet simili għal

 

 

 

 

dawk anafilattiċi.

 

 

 

 

Reazzjoni ta’ sensittività

 

 

 

 

eċċessiva li hija komuni

 

 

 

 

għat-tipi differenti ta’

 

 

 

 

thienopyridines (bħal

 

 

 

 

ticlopidine, prasugrel)

 

 

 

 

(ara sezzjoni 4.4)*

Disturbi psikjatriċi

 

 

 

Alluċinazzjonijiet,

 

 

 

 

konfużjoni

Disturbi fis-sistema

 

Fsada

 

Tibdiliet fit-togħma

nervuża

 

intrakranjali (ġew

 

 

 

 

irrapportati xi

 

 

 

 

każijiet b’eżitu

 

 

 

 

fatali), uġigħ ta’

 

 

 

 

ras, parestiżja,

 

 

 

 

sturdament

 

 

Disturbi fl-għajnejn

 

Fsada fl-għajn

 

 

 

 

(tal-konġuntiva,

 

 

 

 

okulari, tar-

 

 

 

 

retina)

 

 

Disturbi fil-widnejn u

 

 

Vertigo

 

fis-sistema labirintika

 

 

 

 

Disturbi vaskulari

Ematoma

 

 

Emorraġija serja,

 

 

 

 

emorraġija ta’ ferita minn

 

 

 

 

operazzjoni, vaskulite,

 

 

 

 

pressjoni baxxa

Disturbi respiratorji,

Epistassi

 

 

Fsada fil-passaġġ

toraċiċi u medjastinali

 

 

 

respiratorju (emoptisi,

 

 

 

 

emorraġija fil-pulmun),

 

 

 

 

bronkospażmu,

 

 

 

 

pulmonite interstizjali,

 

 

 

 

pulmonite eosinofilika

Disturbi gastro-

Emorraġija

Ulċera gastrika u

Emorraġija

Emorraġija gastro-

intestinali

gastro-

ulċera dwodenali,

tar-

intestinali u tar-

 

intestinali,

gastrite, rimettar,

retroperitonew

retroperitonew b’eżitu

 

dijarea,

tqalligħ,

 

fatali, pankreatite, kolite

 

uġigħ

stitikezza, gas fl-

 

(inklużi kolite ulċerattiva

 

addominali,

istonku

 

jew limfoċitika),

 

dispepsja

 

 

stomatite

Disturbi fil-fwied u fil-

 

 

 

Insuffiċjenza akuta tal-

marrara

 

 

 

fwied, epatite, test tal-

 

 

 

 

funzjoni tal-fwied

 

 

 

 

anormali

Sistema tal-Klassifika

Komuni

Mhux komuni

Rari

Rari ħafna, mhux

tal-Organi

 

 

 

magħruf

Disturbi fil-ġilda u fit-

Tbenġil

Raxx, ħakk,

 

Dermatite bulloża

tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

fsada fil-ġilda

 

(nekroliżi tossika ta’ l-

 

 

(purpura)

 

epidermide, Sindromu ta’

 

 

 

 

Stevens Johnson, eritema

 

 

 

 

multiforme),

 

 

 

 

exanthematous

 

 

 

 

pustulosis akuta u

 

 

 

 

ġeneralizzata

 

 

 

 

(AGEP),anġjoedima,

 

 

 

 

sindromu ta’

 

 

 

 

sensittività eċċessiva

 

 

 

 

kkawżat mill-mediċina,

 

 

 

 

raxx kkawżat mill-

 

 

 

 

mediċina b’eosinofilja

 

 

 

 

u sintomi sistemiċi

 

 

 

 

(DRESS), raxx

 

 

 

 

eritematika jew bil-qoxra,

 

 

 

 

urtikarja, ekżema, lichen

 

 

 

 

planus

Disturbi fis-sistema

 

 

Gajnikomastja

 

riproduttiva u fis-sider

 

 

 

 

Disturbi muskolu-

 

 

 

Fsada muskolu-skeltrali

skeltrali, tat-tessut

 

 

 

(emartrożi), artrite,

konnettiv u fl-għadam

 

 

 

artralġja, majalġja

Disturbi fil-kliewi u

 

Ematurja

 

Glomerulonefrite, żieda

fis-sistema urinarja

 

 

 

tal-kreatinina fid-demm

Disturbi ġenerali u

Fsada fis-sit

 

 

Deni

kundizzjonijiet ta’

tat-titqib

 

 

 

mnejn jingħata

 

 

 

 

Investigazzjonijiet

 

Id-demm idum

 

 

 

 

iżjed biex

 

 

 

 

jikkoagula, l-

 

 

 

 

għadd tan-

 

 

 

 

newtrofili jonqos,

 

 

 

 

l-għadd tal-

 

 

 

 

plejtlits jonqos

 

 

* Informazzjoni li għandha x’taqsam ma’ clopidogrel b’frekwenza “mhux magħrufa”.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal- prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r- riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Doża eċċessiva wara teħid ta’ clopidrogel tista’ twassal għal-żieda fil-ħin ta’ dmija u komplikazzjonijiet ta’ dmija sussegwenti. Terapija adekwata għandha tiġi kkunsidrata jekk dmija tiġi osservata. Ma nstabx antidotu għall-attivita` farmakoloġika ta’ clopidogrel. Jekk hemm bżonn tittieħed azzjoni malajr minħabba li l-ħin tad-dmija jkun qed jitwal, it-trasfużjoni tal-plejtlets jista’ jaqleb l- effetti ta’ clopidogrel.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: inibituri ta’ l-aggregazzjoni tal-plejtlets eskl. heparin, Kodiċi ATC: B01AC-04.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Clopidogrel huwa pro-mediċina, b'metabolit minnhom ikun inibitur tal-aggregazzjoni tal-plejtlits. Sabiex jipproduċi l-metabolit attiv li jimpedixxi l-aggregazzjoni tal-plejtlits, clopidogrel irid jiġi mmetabolizzat mill-enzimi CYP450. Il-metabolit attiv ta' clopidogrel jimpedixxi b'mod selettiv l-irbit ta' adenosine diphosphate (ADP) mar-riċettur tal-plejtlits P2Y12 u l-attivazzjoni suċċessiva tal- kumpless ta' glikoproteina GPIIb/IIIa bl-intervent ta' ADP, u b'hekk jimpedixxi l-aggregazzjoni tal- plejtlits. Minħabba l-irbit irrevesibbli, il-plejtlits esposti jkunu affettwati għall-bqija tal-ħajja tagħhom (madwar 7-10 ijiem) u l-irkuprar tal-funzjoni normali tal-plejtlits iseħħ b'rata konsistenti mal- produzzjoni ta' plejtlits. L-aggregazzjoni tal-plejtlits stimulata minn agonisti oħra barra ADP tiġi impedita wkoll permezz ta' mblukkar tal-amplifikazzjoni tal-attivazzjoni ta' plejtlits minn ADP meħlus.

Billi l-metabolit attiv jiġi ffurmat minn enzimi CYP450, li wħud minnhom huma polimorfiċi jew suġġetti għall-inibizzjoni minn prodotti mediċinali oħra, mhux il-pazjenti kollha jkollhom inibizzjoni adekwata ta' plejtlits.

Effetti farmakodinamiċi

Dożi repetuti ta’ 75 mg kuljum ipproduċew inibizzjoni sostanzjali ta’ l-aggregazzjoni tal-plejtlets indotti minn ADP mill-ewwel ġurnata; dan żied progressivament u laħaq livell fiss bejn Jum 3 u Jum 7. Fi stat fiss, il-livell medju ta’ inibizzjoni osservat b’doża ta’ 75 mg kuljum kien bejn 40% u 60%. L- aggregazzjoni tal-plejtlets u l-ħin tad-dmija reġgħu marru bil-mod għall-valuri tal-linja bażi, ġeneralment fi żmien 5 ijiem wara li kienet twaqqfet il-kura.

Effikaċja klinika u siġurtà

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ clopidogrel kienu evalwati f’4 studji double blind li involvew ’il fuq minn 88,000 pazjent: fl-istudju CAPRIE, paragun ta’ clopidogrel ma’ ASA, u fl-istudji CURE, CLARITY COMMIT u ACTIVE-A kienu mqabblin clopidogrel mal-plaċebo, fejn iż-żewġ prodotti mediċinali ngħataw flimkien ma’ ASA u terapija oħra li soltu tingħata.

Infart mijokardijaku reċenti (MI), puplesija reċenti jew mard periferali stabbilit ta’ l-arterji

L-istudju CAPRIE kien jinkludi 19,185 pazjent bi trombożi fil-vini li ntweriet permezz ta’ infart mijokardijaku reċenti (<35 jum), puplesija iskemika reċenti (bejn 7 ijiem u 6 xhur) jew mard stabbilit ta’ l-arterji periferali (PAD). Il-pazjenti kienu randomised għal clopidogrel 75 mg/jum jew ASA

325 mg/jum, u ġew osservati għal bejn sena u 3 snin. Fis-sottogrupp ta’ l-infart mijokardijaku, il-biċċa l-kbira tal-pazjenti ngħataw ASA għall-ewwel jiem wara infart mijokardijaku akut.

Clopidogrel naqqas b’mod sinifikanti l-inċidenza ta’ avvenimenti iskemiċi ġodda (infart mijokardijaku ta’ l-aħħar kombinat, puplesija iskemika u mewt vaskulari) meta mqabbel ma’ ASA. Fl-analiżi ta’ l- intenzjoni tal-kura, ġew osservati 939 avveniment fil-grupp ta’ clopidogrel u 1 020 avveniment b’ASA (tnaqqis tar-riskju relattiv (RRR) ta’ 8.7%, [95% CI: minn 0.2 għal 16.4]; p=0.045), li jikkorrispondi, għal kull 1 000 pazjent ttrattati għal għal sentejn, ma’ 10 [CI: minn 0 sa 20] pazjenti oħra li evitaw avveniment iskemiku ġdid. L-analiżi tal-mortalita` totali bħala punt sekondarju ta’ tmiem m’urietx xi differenza sinifikanti bejn clopidogrel (5.8%) u ASA (6.0%).

F’analiżi tas-sottogrupp permezz ta’ kundizzjoni qwalifikanti (infart mijokardijaku, puplesija iskemika, u PAD) il-benefiċċju jidher li kien l-ikbar (b’relevanza statistika ta’ p=0.003) f’pazjenti li ddaħħlu

minħabba PAD (speċjalment dawk li kellhom ukoll storja medika ta’ infart mijokardijaku) (RRR = 23.7%; CI: minn 8.9 sa 36.2) u inqas (mhux differenti b’mod sinifikanti minn ASA) f’pazjenti b’puplesija (RRR = 7.3%; CI: minn -5.7 sa 18.7 [p=0.258]). F’pazjenti li ddaħħlu fil-prova minħabba infart mijokardijaku reċenti biss, clopidogrel kien numerikament inqas, imma mhux statistikament differenti minn ASA. (RRR = -4.0%; CI: minn -22.5 sa 11.7 [p=0.639]). Barra minn hekk, l-analiżi tas-sottogrupp skond l-eta` ssuġġeriet li l-benefiċċju ta’ clopidogrel għal pazjenti li kellhom iktar minn 75 sena kien inqas minn dak osservat f’pazjenti ≤75 sena.

Billi l-prova CAPRIE ma kellhiex is-saħħa li tevalwa l-effikaċja ta’ sottogruppi individwali, mhux ċar jekk id-differenzi fit-tnaqqis relattiv fir-riskju bejn kondizzjonjiet kwalifikanti differenti humiex vera jew kumbinazzjoni.

Sindromu koronarju akut

L-istudju CURE kien jinkludi 12,562 pazjent bis-sindromu koronarju akut tas-segment mhux-ST elevat (anġina instabbli jew infart mijokardijaku li mhux-mewġa-Q), u li ddaħħlu fl-istudju f’24 siegħa mill-iktar episodju reċenti ta’ uġigħ fis-sider jew sintomi konsistenti ma’ l-iskemija. Biex jiddaħħlu fl- istudju, il-pazjenti riedu jkollhom jew bidliet fl-ECG li kienu kompatibbli ma’ iskemija ġdida jew enzimi kardijaċi elevati jew troponin I jew T għall-inqas sa darbtejn l-ogħla livell tan-normal. Il- pazjenti kienu randomised għal clopidogrel (doża qawwija tal-bidu ta’ 300 mg u wara 75 mg/jum, N = 6,259) jew il-plaċebo (N = 6,303), u t-tnejn ingħataw flimkien ma’ ASA (75-325 mg darba kuljum) u terapiji oħra standard. Il-pazjenti kienu kkurati sa sena. F’CURE, 823 pazjent ingħataw terapija ta’ antagonista għar-riċettur GPIIb/IIIa fl-istess ħin. Ngħataw heparins lil iktar minn 90% tal-pazjenti u r- rata relattiva ta’ dmija bejn clopidogrel u l-plaċebo ma ġietx affettwata b’mod sinifikanti bit-terapija ta’ heparin li ngħatat fl-istess ħin.

In-numru ta’ pazjenti li għaddew mill-punt primarju ta’ tmiem [mewt kardjovaskulari (CV), infart mijokardijaku (MI) jew puplesija] kien 582 (9.3%) fil-grupp ikkurat bi clopidogrel u 719 (11.4%) fil- grupp ikkurat bil-plaċebo, li jissarraf fi tnaqqis fir-riskju relattiv ta’ 20% (95% CI ta’ 10%-28%; p=0.00009) għall-grupp ikkurat bi clopidogrel (tnaqqis fir-riskju relattiv ta’ 17% f’pazjenti li kienu kkurati b’mod konservattiv, 29% meta kellhom anġoplastija koronarja transluminali perkutanja (PTCA) bi stent jew mingħajru u 10% meta kellhom trapjant ta' bajpass f'arterja koronarja (CABG)). Twaqqfu avvenimenti kardjovaskulari ġodda (punt primarju ta’ tmien), bi tnaqqis fir-riskju relattiv ta’ 22% (CI: 8.6, 33.4), 32% (CI: 12.8, 46.4), 4% (CI: -26.9, 26.7), 6% (CI: -33.5, 34.3) u 14% (CI: -31.6, 44.2), waqt l-intervalli ta’ studju ta’ 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 u 9-12 xhur, rispettivament. Għalhekk, wara tliet xhur ta’ kura, il-benefiċċju osservat fil-grupp ta’ clopidogrel + ASA ma kibirx, fil-waqt li kompla r- riskju ta’ emorraġija (ara sezzjoni 4.4).

L-użu ta’ clopidogrel fi CURE kien assoċjat mat-tnaqqis fil-bżonn ta’ kura trombolitika (RRR = 43.3%; CI: 24.3%, 57.5%) u inibituri ta’ GPIIb/IIIa (RRR = 18.2%; CI: 6.5%, 28.3%).

In-numri ta’ pazjenti li kellhom punt ko-primarju ta’ tmiem (mewt b’CV, MI, puplesija jew iskemija li mhux qed tirrisondi għall-kura) kien 1 035 (16.5%) fil-grupp ikkurat bi clopidogrel u 1 187 (18.8%) fil-grupp ikkurat bil-plaċebo, tnaqqis ta’ 14% fir-riskju relattiv) (95% CI ta’ 6%-21%, p= 0.0005) għall-grupp ikkurat bi clopidogrel. Dan il-benefiċċju ġie l-iktar mit-tnaqqis li kien statistikament sinifikanti ta’ l-inċidenza ta’ MI [287 (4.6%) fil-grupp ikkurat bi clopidogrel u 363 (5.8%) fil-grupp ikkurat bil-plaċebo]. Ma ġiex osservat effett fuq ir-rata ta’ kemm il-pazjenti kellhom jerġgħu jiddaħħlu l-isptar għall-anġina instabbli.

Ir-riżultati f’popolazzjonijiet b’karatteristiċi differenti (eż. anġina instabbli jew MI ta’ mewġa mhux Q, minn livelli baxxa sa għolja ta’ riskju, dijabete, il-bżonn ta’ revaskularizzazzjoni, eta`, sess eċċ.) kienu konsistenti mar-riżultati ta’ l-analiżi primarja. Partikularment, f’analiżi post-hoc f’ 2172 pazjent (17% tal-popolazzjoni kollha CURE) li kellhom stent impoġġija (Stent-CURE), id-data wriet li clopidogrel, imqabbel ma plaċebo, wera RRR sinifikanti ta’ 26.2% favur clopidogrel għal punt ko-primarju ta’ tmiem (mewt b’ CV, MI, puplesija) u wkoll RRR sinifikanti ta’ 23.9% għat-tieni punt ko-primarju ta’ tmiem (mewt b’ CV, MI, puplesija jew iskemija li mhux qed tirrispondi ghall-kura). Barra dan, il-

profil tas-sigurtà ta’ clopidogrel f’dan is-sottogrup ta’ pazjenti ma qajjemx tħassib partikulari. Għalhekk, ir-riżultati minn din il-parti sekondarja tas-sett jixbħu lil-risultati totali ta’ l-istudju.

Il-benefiċċji osservati bi clopidogrel kienu indipendenti minn terapiji kardjovaskulari oħra akuti u fit- tul (bħall- heparin/LMWH, antagonisti ta’ GPIIb/IIIa, prodotti mediċinali li jbaxxu l-lipidi, imblokkaturi tar-riċetturi beta, u inibituri ta’ ACE). L-effikaċja ta’ clopidogrel kienet osservata b’mod indipendenti mid-doża ta’ ASA (75-325 mg darba kuljum).

F’pazjenti b’MI akut bl-ST segment elevat, is-sigurtà u l-effikaċja ta’ clopidogrel kienu evalwati f’2 studji randomised, ikkontrollati bil-plaċebo, u double-blind, CLARITY u COMMIT.

Il-prova CLARITY inkludiet 3,491 pazjenti li daħlu fi żmien 12-il siegħa mill-bidu ta’ infart mijokardijaku b’ST elevat, fejn kien ippjanat li tingħata t-terapija trombolitika. Il-pazjenti rċevew clopidogrel (300 mg bħala d-doża qawwija inizjali segwita minn 75 mg /kuljum, n=1752) jew il- plaċebo (n=1739), it-tnejn ma’ ASA (150 sa 325 mg bħala doża qawwija inizjali segwita minn 75 sa 162 mg/kuljum), sustanza fibrinolitika u, fejn kien xieraq, heparin. Il-pazjenti kienu eżaminati għal 30 jum. Il-punt primarju u aħħari kien il-ġrajja ta’arterja miżduda relatata ma’ infart fl-anġjogram qabel ma l-pazjent kien liċenzjat biex joħrog mill-isptar, jew il-mewt jew MI rikurrenti qabel ma saret l- anġjografija tal-koronarji. Għal dawk il-pazjenti li ma saritilhomx l-anġjografija, l-punt primarju u aħħari kien il-mewt jew infart mijokardijaku rikurrenti mat-8 jum jew meta l-pazjent kien liċenzjat li joħrog mill-isptar. Il-grupp ta’ pazjenti studjati kien jinkludi 19.7% nisa u 29.2% pazjenti ≥65 sena. It- total ta’ 99.7% tal-pazjenti rċevew is-sustanzi fibrinolitiċi (speċifiċi ghall-fibrin: 68.7%, mhux speċifiċi għall-fibrin: 31.1%), 89.5% heparin, 78.7% imblokkaturi tar-riċetturi beta, 54.7% inibituri ta’ ACE u 63% statins.

Ħmistax fil-mija (15.0%) tal-pazjenti fil-grupp tal-clopidogrel u 21.7% tal-grupp bil-plaċebo laħqu l- punt primarju u aħħari, li jirrappreżentaw tnaqqis assolut ta’ 6.7% u 36% ta’ tnaqqis probabbli favur clopidogrel (95% CI: 24, 47%; p <0.001), relatat prinċipalment għal tnaqqis fis-sadd ta’ l-arterji assoċjati ma’ infart. Dan il-benefiċċju kien konsistenti fis-sottogruppi speċifikati minn qabel li jinkludu l-età tal-pazjent, is-sess maskil jew dak femminil, il-post fejn qiegħed l-infart u t-tip ta’ sustanza fibrinolitika jew heparin użat.

L-għamla ta’ 2x2 factorial tal-prova COMMIT inkludiet 45,852 pazjent li daħlu fi żmien 24 siegħa mill-ħin li bdew is-sintomi suspettużi ta’ MI b’abnormalitajiet fl-ECG suġġestivi t’hekk (iġifieri ST elevat, ST imniżżel jew bundle branch block tax-xellug). Il-pazjenti ngħataw clopidogrel

(75 mg/kuljum, n=22,961) jew il-plaċebo (n=22,891), flimkien ma’ ASA (162 mg/kuljum), għal 28 jum jew sakemm ġew illiċenzjati mill-isptar. Iż-zewġ punti primarji ta’ l-aħħar kienu l-mewt minn kwalunkwe kawża u l-ewwel darba li jiġri infart ieħor, il-puplesija jew il-mewt. Il-grupp studjat inkluda 27.8% nisa, 58.4% pazjenti ≥60 sena (26% ≥70 sena) u 54.5% tal-pazjenti li rċevew is- sustanzi fibrinolitiċi.

Clopidogrel naqqas b’mod sinifikanti r-riskju relattiv tal-mewt minn kwalunkwe kawża b’7% (p=0.029), u r-riskju relattiv ta’ infart ġdid, puplesija jew il-mewt b’9% (p=0.002), li jirrappreżentaw tnaqqis assolut ta’ 0.5% u 0.9%, rispettivament. Dan il-benefiċċju kien konsistenti meta wieħed iqies l- eta, is-sess maskil few femminil, il-kura bis-sustanzi fibrinolitiċi jew mingħajrha, u kien innotat kmieni sa minn 24 siegħa.

Fibrillazzjoni atrijali

L-istudji ACTIVE-W u ACTIVE-A, studji separati fil-programm ACTIVE, kellhom fihom pazjenti b’fibrillazzjoni atrijali (AF) li kellhom għallinqas fattur wieħed ta’ riskju għal avvenimenti vaskulari. Skont il-kriterju ta’ reġistrar, it-tobba rreġistraw pazjenti f’ACTIVE-W jekk kienu kapaċi jirċievu t- terapija ta’ kontra l-vitamina K (VKA) (bħal warfarin).L-istudju ACTIVE-A kellu pazjenti li ma setgħux jirċievu t-terapija VKA jew għax ma kienx possibbli jew għax ma riedux jirċievu l-kura.

L-istudju ACTIVE-W wera li l-kura bil-mediċini kontra l-vitamina K kienet aktar effiċjenti milli b’clopidogrel u ASA.

L-istudju ACTIVE-A (N=7,554), kien wieħed ikkontrollat bil-plaċebo, magħmul f’postijiet varji,double-blind u randomized u li qabbel clopidogrel 75 mg/day + ASA (N=3,772) ma’ plaċebo + ASA (N=3,782). Id-doża rrakkomandata ta’ASA kienet ta’ 75 sa 100 mg/day. Il-pazjenti ġew ikkurati sa 5 snin.

Il-pazjenti li b’mod arbitrarju ġew magħżula fil-programm ACTIVE kienu dawk li ppreżentaw b’fibrillazzjoni atrijali (AF) ddokumentata, jiġifieri jew AF permanenti jew li fl-aħħar 6 xhur kellhom għallinqas żewġ episodji ta’ AF li tiġi u tmur u li għallinqas kellhom wieħed minn dawn il-fatturi ta’ riskju li ġejjin: età ≥ 75 sena jew età bejn 55 sa 74 sena u jew id-dijabete mellitus fejn ikun hemm il- bżonn tat-terapija bil-mediċini jew passat mediku ta’ MI ddokumentat jew mard tal-arterji koronarji ddokumentat; ikkurat/a għall-ipertensjoni sistemika; passat mediku ta’ puplesija, attakk iskemiku mhux permanenti (TIA) jew embolu sistemiku li ma jkunx fis-CNS; tnaqqis fil-funzjoni tal-ventriklu tax-xellug bil-porzjon tal-ħruġ mill-ventriklu tax-xellug < 45 %; jew mard vaskulari periferiku ddokumentat. Il-medja tal-valur CHADS2 kien ta’ 2.0 (marġni ta’ 0-6).

Il-kriterji prinċipali sabiex pazjent ikun eskluż kienu mard minn ulċera peptika ddokumentata f’dawn l-aħħar 6 xhur; emorraġija intraċerebrali preċedenti; tromboċitopinja sinifikanti (għadd tal-plejtlits < 50 x 109/l); il-bżonn ta’ clopidogrel jew antikoagulanti orali (OAC); jew intolleranza għal xi wieħed miż-żewġ sustanzi.

Tlieta u sebgħin fil-mija (73 %) tal-pazjenti li ġew irreġistrati fl-istudju ACTIVE-A ma kinux kapaċi jieħdu l-VKA minħabba l-evalwazzjoni tat-tobba, in-nuqqas ta’ kapaċità li joqgħodu għall-monitorġġ tal-INR (Proporzjon Normalizzat Internazzjonali), kellhom tendenza li jaqgħu jew li jweġġgħu rashom jew xi riskju speċifiku ta’ fsada; għal 26 % tal-pazjenti, id-deċiżjoni tat-tobba kienet bbażata fuq il-fatt li l-pazjent ma riedx jieħu l-VKA.

Mill-pazjenti kollha, 41.8 % kienu nisa. L-età medja kienet ta’ 71 sena, 41.6 % tal-pazjenti kellhom ≥ 75 sena. Kien hemm 23.0 % tal-pazjenti li kienu qed jirċievi l-antiarritmiċi, 52.1 % l-beta-blokkanti, 54.6 % l-inibituri ACE u 25.4 % l-istatins.

In-numru ta’ pazjenti li laħqu l-indikatur ewlieni (iż- żmien sakemm isseħħ l-ewwel puplesija, MI, emboliżmu sistemiku mhux fis-CNS jew mewt minn kawża vaskulari) kien ta’ 832 (22.1%) fil-grupp ikkurat b’clopidogrel + ASA u 924 (24.4%) fil-grupp plaċebo + ASA (tnaqqis relattiv fir-riskju ta’ 11.1%; 95% CI ta’ 2.4% sa 19.1%; p=0.013), l-iżjed minħabba t-tnaqqis kbir fl-inċidenza ta’ puplesiji. Puplesiji seħħew f’296 (7.8%) pazjent li kienu qed jirċievu clopidogrel + ASA u f’408 (10.8%) pazjenti li kienu qed jirċievu plaċebo + ASA (tnaqqis relattiv fir-riskju, 28.4%; 95% CI, 16.8% sa 38.3%; p=0.00001).

Popolazzjoni pedjatrika

F’studju b’dożi li jibqgħu jogħlew u li sar f’86 tarbija tat-twelid jew tfal ċkejknin sa 24 xahar ta’ età f’riskju ta’ trombożi (PICOLO), clopidogrel ġie evalwat f’dożi konsekuttivi ta’ 0.01, 0.1 u 0.2 mg/kg fit-trabi tat-twelid u fit-tfal ċkejknin u 0.15 mg/kg fit-trabi tat-twelid biss. B’doża ta’ 0.2 mg/kg kien hemm medja perċentwali ta’ inibizzjoni ta’ 49.3% (5 µM ta’ aggregazzjoni tal-plejtlits ikkaġunat mill- ADP) li huwa simili għal dak ta’ adulti li jieħdu 75 mg/ġurnata ta’ Clopidogrel Zentiva.

F’studju magħmul b’mod arbitrarju, b’grupp parallel u double-blind (CLARINET), 906 pazjenti pedjatriċi (trabi tat-twelid u tfal ċkejknin) b’mard tal-qalb konġenitali ċjanotiku u megħjuna b’devjazzjoni kirurġika ta’ arterja sistemika għal dik pulmonarja, ġew mogħtija b’mod arbitrarju clopidogrel 0.2 mg/kg (n=467) jew plaċebo (n=439) flimkien ma’ terapija konkomitanti ta’ rutina sakemm kien hemm il-bżonn ta’ kirurġija tat-tieni fażi. Iż-żmien medju bejn id-devjazzjoni kirurġika ta’ għajnuna u l-ewwel għotja tal-prodott mediċinali taħt studju kien ta’ 20 ġurnata. Madwar 88 % tal- pazjenti rċevew fl-istess ħin ASA (b’varjazzjoni minn 1 sa 23 mg/kg/jum). Ma kien hemm ebda differenza sinifikanti bejn il-gruppi fil-varjetà ta’ riżultati finali primarji ta’ mewt, trombożi tad- devjazzjoni kirurġika jew intervent tat-tip kardijaku sa qabel l-età ta’ 120 ġurnata wara avveniment li kien ikkunsidrat ta’ natura trombotika (89 [19.1%] għall-grupp ta’ clopidogrel u 90 [20.5%] għall- grupp tal-plaċebo) (ara sezzjoni 4.2). Fiż-żewġ gruppi ta’ clopidogrel u plaċebo, il-fsada kienet l-aktar

reazzjoni avversa li ġiet irrapportata b’mod frekwenti; madankollu ma kien hemm ebda differenza bejn iż-żewġ gruppi fir-rata ta’ fsada. Bħala tkomplija tal-istudju biex tiġi studjata s-sigurtà fit-tul,

26 pazjent li kellhom età ta’ sena u bid-devjazzjoni kirurġika għada f’postha, irċevew clopidogrel sa 18-il xahar ta’ età. Ma dehrux kwistjonijiet ġodda ta’ sigurtà f’dan l-istudju ta’ tkomplija fit-tul.

L-istudji CLARINET u PICOLO saru bl-użu ta’ soluzzjoni kostitwita ta’ clopidogrel. F’studju ta’ bijodisponibbiltà relattiva fl-adulti, intwera li fis-soluzzjoni kostitwita ta’ clopidogrel, il-metabolit prinċipali ta’ ċirkolazzjoni (inattiv) għandu firxa simili u rata ta’ assorbiment ftit aktar għolja meta mqabbel mal-pillola awtorizzata.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Wara doża orali waħda u ripetuta ta’ 75 mg kuljum, clopidogrel kien assorbit b’rata mgħaġġla. Il-livell medju fil-plażma ta’ clopidogrel mhux mibdul (bejn wieħed u ieħor 2.2-2.5ng/ml wara doża orali waħda ta’ 75 mg) seħħew bejn wieħed u ieħor 45 minuta wara d-dożaġġ. L-assorbiment huwa mill- inqas ta’ 50%, skond l-eskrezzjoni fl-urina ta’ metaboliti ta’ clopidogrel.

Distribuzzjoni

Clopidogrel u l-metabolit prinċipali (inattiv) ċirkolanti jintrabtu b’mod reversibbli in vitro mal-proteini umani tal-plażma (98% u 94% rispettivament). L-irbit mhux saturabbli in vitro f’medda wiesgħa ta’ konċentrazzjoni.

Bijotrasformazzjoni

Clopidogrel jiġi mmetabolizzat b’mod estensiv mil-fwied. In vitro u in vivo, clopidogrel jiġi mmetabolizzat permezz ta' żewġ sensiliet ta' reazzjonijiet metaboliċi: waħda bl-intervent ta' esterases u li twassal għall-idroliżi fid-derivattiv inattiv tiegħu carboxylic acid (85% tal-metaboliti fiċ- ċirkulazzjoni), u waħda bl-intervent ta' ċitokromi P450 multipli. Clopidogrel jiġi mmetabolizzat l- ewwel f'metabolit intermedjarju 2-oxo-clopidogrel. Metaboliżmu suċċessiv tal-metabolit intermedjarju 2-oxo-clopidogrel iwassal għall-formazzjoni tal-metabolit attiv, derivattiv thiol ta' clopidogrel. Il- metabolit attiv isir primarjament minn CYP2C19 b’kontribuzzjonijiet minn bosta enzimi CYP oħra li jinkludu CYP1A2, CYP2B6 u CYP3A4. Il-metabolit thiol attiv li ġie iżolat in vitro, jintrabat b'rata mgħaġġla u irreversibbli mar-riċetturi tal-plejtlits u b'hekk jimpedixxi l-aggregazzjoni tal-plejtlits.

Cmax tal-metabolit attiv huwa d-doppju wara doża qawwija inizjali waħda ta’ 300 mg clopidogrel kif ukoll wara erbat ijiem ta’ doża ta’ manteniment ta’ 75 mg. Cmax iseħħ madwar 30 sa 60 minuta wara doża.

Eliminazzjoni

Wara doża orali ta’ clopidogrel 14C-tikkettat fil-bniedem, bejn wieħed u ieħor 50% kien mneħħi fl- urina u bejn wieħed u ieħor 46% ħareġ fl-ippurgar fl-intervall ta’ 120 siegħa wara d-dożaġġ. Wara doża orali waħda ta’ 75mg, clopidogrel għandu l-half-life bejn wieħed u ieħor ta’ 6 sigħat. Il-half-life tat-tneħħija tal-metabolit prinċipali ċirkolanti kien 8 sigħat wara amministrazzjoni waħda u ripetuta.

Farmakoġenetika

CYP2C19 huwa involut fil-formazzjoni kemm tal-metabolit attiv kif ukoll tal-metabolit intermedjarju 2-oxo-clopidogrel. L-effetti kemm farmakokinetiċi kif ukoll dawk kontra l-plejtlits tal-metabolit attiv ta' clopidogrel, kif imkejla b'analiżi ex vivo tal-aggregazzjoni tal-plejtlis, jinbidlu skont il-ġenotip ta' CYP2C19.

L-allel CYP2C19*1 jikkorrispondi ma' metaboliżmu kompletament funzjonali filwaqt li l-alleli CYP2C19*2 u CYP2C19*3 mhumiex funzjonali. L-alleli CYP2C19*2 u CYP2C19*3 jgħoddu għall- maġġoranza tal-alleli b'funzjoni mnaqqsa fil-Kawkasi u 99% f’metabolizzaturi dgħajfa Asjatiċi. Alleli oħra assoċjati ma' metaboliżmu assenti jew imnaqqas huma anqas frekwenti u jinkludu CYP2C19*4, *5, *6, *7, u *8. Persuna li hija metaboliżżatur dgħajjef ikollha żewġ alleli b’telf tal-funzjoni kif definit hawn fuq. Frekwenzi ppubblikati għall-ġenotipi ta’ metabolizzaturi dgħajfa ta’ CYP2C19 huma

madwar 2% għall-Kawkasi, 4% għas-Suwed u 14% għaċ-Ċiniżi. Testijiet li jidentifikaw il-ġenotip ta’ CYP2C19 f’pazjent huma disponibbli.

Studju tat-tip crossover f’40 suġġett f’saħħtu, 10 f’kull wieħed mill-erba’ gruppi ta’ metabolizzaturi ta’ CYP2C19 (estremament mgħaġġel, estensiv, intermedju u dgħajjef), evalwa r-rispons farmakokinetiku u dak kontra l-plejtlits b’300 mg segwita b’75 mg/jum u 600 mg segwita b’150 mg/jum, kull wieħed għal total ta’ 5 ijiem (livell fiss). Ma ġew osservati l-ebda differenzi sostanzjali fl-espożizzjoni tal-metabolit attiv u l-inibizzjoni medja tal-aggregazzjoni tal-plejtlits (IPA) bejn metabolizzaturi estremament mgħaġġla, estensivi u intermedji. Fil-metabolizzaturi dgħajfa, l- espożizzjoni tal-metabolit attiv tnaqqset b’63-71% meta mqabbla ma’ metabolizzaturi estensivi. Wara s-sistema ta’ dożaġġ ta’ 300 mg/75 mg, ir-risponsi kontra l-plejtlits tnaqqsu fil-metabolizzaturi dgħajfa b’IPA medja (5 μM ADP) ta’ 24% (24 siegħa) u 37% (Jum 5) meta mqabbel ma’ IPA ta’ 39%

(24 siegħa) u 58% (Jum 5) fil-metabolizzaturi estensivi u 37% (24 siegħa) u 60% (Jum 5) fil- metabolizzaturi intermedji. Meta l-metabolizzaturi dgħajfa rċevew is-sistema ta’ dożaġġ ta’ 600 mg/150 mg, l-espożizzjoni tal-metabolit attiv kienet akbar milli bis-sistema ta’ dożaġġ ta’

300 mg/75 mg. Barra minn hekk, IPA kienet ta’ 32% (24 siegħa) u 61% (Jum 5), u dawn kienu akbar milli fil-metabolizzaturi dgħajfa li rċevew is-sistema ta’ dożaġġ ta’ 300 mg/75 mg, u simili għall- gruppi ta’ metabolizzaturi l-oħra ta’ CYP2C19 li rċevew is-sistema ta’ dożaġġ ta’ 300 mg/75 mg. Sistema ta’ dożaġġ adattata għal din il-popolazzjoni ta’pazjenti ma ġietx stabbilita fi provi kliniċi.

Konsistenti ma’ dawn ir-riżultati, f’meta-analiżi li inkludiet 6 studji ta’ 335 suġġett ikkurat b’clopidogrel f’livell fiss, ġie muri li l-espożizzjoni tal-metabolit attiv tnaqqas b’28% għall- metabolizzaturi intermedji, u 72% għall-metabolizzaturi dgħajfa filwaqt li l-inibizzjoni tal- aggregazzjoni tal-plejtlits (5 μM ADP) tnaqqset b’differenzi fl-IPA ta’ 5.9% u 21.4% rispettivament, meta mqabbel ma’ metabolizzaturi estensivi.

L-influwenza tal-ġenotip CYP2C19 fuq l-effetti kliniċi f’pazjenti kkurati bi clopidogrel ma ġietx evalwata f’provi prospettivi, randomised u kkontrollati. Saru numru ta’analiżijiet retrospettivi; madanakollu, sabiex jiġi evalwat dan l-effett f’pazjenti kkurati bi clopidogrel li għandhom riżultat tal- ġenotip: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477), u ACTIVE-A (n=601), kif ukoll numru ta’ studji ko-orti ppubblikati.

Fi TRITON-TIMI 38 u 3 mill-istudji ko-orti (Collet, Sibbing, Giusti) il-grupp imħallat ta’ pazjenti li kienu metabolizzaturi intermedji jew dgħajfa kellhom rata ogħla ta’ avvenimenti kardjovaskulari (mewt, infart mijokardijaku u puplesija) jew trombożi minn stent meta mqabbla ma’ metabolizzaturi estensivi.

F’CHARISMA u studju ko-ort wieħed (Simon), rata ogħla ta’ avvenimenti ġiet osservata biss fil- metabolizzaturi dgħajfa meta mqabbla ma’ metabolizzaturi estensivi.

Fi CURE, CLARITY, ACTIVE-A u wieħed mill-istudji ko-orti (Trenk), ma ġiet osservata l-ebda żieda fir-rata ta’ avvenimenti bbażata fuq l-istatus tal-metaboliżżatur.

L-ebda minn dawn l-analiżijiet ma kellhom daqs adattat biex jiġu nnutati differenzi fl-effett f’metabolizzaturi dgħajfa.

Popolazzjonijiet speċjali

F’dawn il-popolazzjonijiet speċjali, il-farmakokinetika tal-metabolit attiv ta’ clopidogrel mhijiex magħrufa.

Indeboliment renali

Wara dożi ripetuti ta’ 75 mg ta’ clopidogrel kuljum, f’persuni b’mard sever tal-kliewi (tneħħija tal- kreatinina minn 5 sa 15 ml/min), l-inibizzjoni ta’ l-agreggrazzjoni tal-plejtlets indotti minn ADP kien iktar baxx (25%) minn dak osservat f’persuni f’saħħithom, madankollu it-titwil fil-ħin tad-dmija kien simili għal dak osservat f’persuni f’saħħithom li kienu qed jingħataw 75 mg ta’ clopidogrel kuljum. Barra minn hekk, it-tolleranza klinika kienet tajba fil-pazjenti kollha.

Indeboliment epatiku

Wara dożi ripetuti ta’ 75 mg clopidogrel kuljum għal 10 ijiem f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever, l-inibizzjoni tal-aggregazzjoni tal-plejtlits kawża tal-ADP kien simili għal dak osservat f’suġġetti b’saħħithom. Il-medja taż-żieda fil-ħin ta’ fsada kien ukoll simili għaż-żewġ gruppi.

Razza

L-inċidenza tal-alleli ta’ CYP2C19 li tirriżulta f’metaboliżmu intermedju u dgħajjef ta’ CYP2C19 tvarja skont ir-razza/etniċità (ara l-Farmakoġenetika). Mil-letteratura, id-dejta f’popolazzjonijiet Asjatiċi hija limitata biex tiġi evalwata l-implikazzjoni klinika tal-identifikazzjoni tal-ġeni ta’ dan is- CYP fuq kif jirriżultaw l-avvenimenti kliniċi.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Waqt studji mhux kliniċi fil-firien u l-babwini, l-iktar effetti li kienu osservati b’mod frekwenti kienu bidliet fil-fwied. Dawn seħħew f’dożi li jirrappreżentaw mill-inqas 25 darba l-espożizzjoni li ġiet osservata fil-bnedmin li ngħataw doża klinika ta’ 75 mg/jum u kienu bħala konsegwenza ta’ effett fuq l-enzimi metabolizzanti fil-fwied. Ma ġiex osservat effett fuq l-enzimi metabolizzanti tal-fwied fi bnedmin li kienu qed jingħataw clopidogrel b’doża terapewtika.

F’dożi għolja ħafna, ġiet irrapurtata tollerabilita` baxxa fiż-żaqq (gastrite, erożjonijiet gastriċi u/jew rimettar) ta’ clopidogrel fil-firien u l-babwini.

Ma kienx hemm evidenza ta’ riskju ta’ kanċer meta clopidogrel ingħata għal 78 ġimgħa lill-ġrieden u 104 ġimgħa lill-firien meta dawn ingħataw dożi sa 77 mg/kg kuljum (li jirrappreżenta espożizzjoni mill-inqas 25 darba dik osservata fil-bnedmin li kienu qed jingħataw doża klinika ta’ 75 mg/jum).

Clopidogrel ġie ttestajt f’medda ta’ studji in vitro u in vivo dwar l-effett tossiku fuq il-ġeni, u ma tax indikazzjoni ta’ attivita` tossika fuq il-ġeni.

Clopidogrel ma ntwera li kellu l-ebda effett fuq il-fertilita` tal-firien irġiel u nisa u ma kellux effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva la fil-firien u lanqas fil-fniek. Meta clopidogrel ngħata lill-firien li kienu qed ireddgħu, dan ikkawża dewmien żgħir fl-iżvilupp tat-trabi. Saru studji farmakokinetiċi speċifiċi bi clopidogrel radjutikkettat li wrew li s-sustanza oriġinali jew il-metaboliti tagħha joħorġu fil-ħalib. Għalhekk, ma jistgħux jiġu esklużi effett dirett (ftit tossiċita`), jew effett indirett (ma jintiegħemx tajjeb).

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Qalba:

Mannitol (E421)

Macrogol 6000

Microcrystalline cellulose

Hydrogenated castor oil

Low-substituted hydroxypropylcellulose

Rita:

Hypromellose (E464)

Lactose monohydrate

Triacetin (E1518)

Titanium dioxide (E171)

Iron oxide aħmar (E172)

Sustanza li tagħti l-lostru:

Carnauba wax

6.2Inkompatibbilitajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Fil-folji tal-PVC/PVDC/Aluminju, aħżen f’temperatura taħt 30°C.

Fil-folji kollha kemm huma ta’ l-aluminju, din il-mediċina m’għandhiex bżonn ħażna speċjali.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Clopidogrel Zentiva 75 mg pilloli miksijin b’rita

Folji tal-PVC/PVDC/Aluminju jew folji kollha kemm huma ta’ l-aluminju f’kaxxi tal-kartun li fihom 7, 14, 28, 30, 50, 84, 90 u 100 pillola miksija b’rita.

Pakketti ta’ folji mtaqqbin ta’ doża waħda tal-PVC/PVDC/Aluminju jew kollha kemm huma ta’ l- aluminju f’kaxxi tal-kartun li fihom 50x1 pilloli miksijin b’rita.

Clopidogrel Zentiva 300 mg pilloli miksijin b’rita

Folji mtaqqbin tal-aluminju ta’ doża waħda f'kaxxi tal-kartun li fihom 4x1, 10x1, 30x1 u 100x1 pilloli miksijin b'rita.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu għal skop kummerċjali.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie F-75008 Paris Franza

8.NUMRUI TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Clopidogrel Zentiva 75 mg pilloli miksijin b’rita

EU/1/08/465/001 - Kaxex ta’ 14-il pillola miksija b’rita fil-folji tal-PVC/PVDC/Alu EU/1/08/465/002 - Kaxex ta’ 14-il pillola miksija b’rita fil-folji kollha kemm huma ta’ l-aluminjum EU/1/08/465/003 - Kaxex ta’ 28 pillola miksija b’rita fil-folji tal-PVC/PVDC/Alu EU/1/08/465/004 - Kaxex ta’ 28 pillola miksija b’rita fil-folji kollha kemm huma ta’ l-aluminjum EU/1/08/465/005 - Kaxex ta’ 30 pillola miksija b’rita fil-folji tal-PVC/PVDC/Alu EU/1/08/465/006 - Kaxex ta’ 30 pillola miksija b’rita fil-folji kollha kemm huma ta’ l-aluminjum EU/1/08/465/007 - Kaxex ta’ 50x1 pillola miksija b’rita fil-folji tal-PVC/PVDC/Alu EU/1/08/465/008 - Kaxex ta’ 50x1 pillola miksija b’rita fil-folji kollha kemm huma ta’ l-aluminjum EU/1/08/465/009 - Kaxex ta’ 84 pillola miksija b’rita fil-folji tal-PVC/PVDC/Alu EU/1/08/465/010 - Kaxex ta’ 84 pillola miksija b’rita fil-folji kollha kemm huma ta’ l-aluminjum EU/1/08/465/011 - Kaxex ta’ 90 pillola miksija b’rita fil-folji tal-PVC/PVDC/Alu EU/1/08/465/012 - Kaxex ta’ 90 pillola miksija b’rita fil-folji kollha kemm huma ta’ l-aluminjum EU/1/08/465/013 - Kaxex ta’ 100 pillola miksija b’rita fil-folji tal-PVC/PVDC/Alu EU/1/08/465/014 - Kaxex ta’ 100 pillola miksija b’rita fil-folji kollha kemm huma ta’ l-aluminjum EU/1/08/465/018 - Kaxex ta’ 7 pilloli miksija b’rita fil-folji tal-PVC/PVDC/Alu

EU/1/08/465/019 - Kaxex ta’ 7 pilloli miksija b’rita fil-folji kollha kemm huma ta’ l-aluminjum EU/1/08/465/021 - Kaxex ta’ 50 pillola miksija b’rita fil-folji tal-PVC/PVDC/Alu

Clopidogrel Zentiva 300 mg pilloli miksijin b’rita

EU/1/08/465/015 - Pakketti ta’ 4x1 pilloli miksijin b’rita ġo folji mtaqqbin ta’ doża waħda kollha kemm huma ta’ l-aluminju

EU/1/08/465/016 - Pakketti ta’ 30x1 pilloli miksijin b’rita ġo folji mtaqqbin ta’ doża waħda kollha kemm huma ta’ l-aluminju

EU/1/08/465/017 - Pakketti ta’ 100x1 pilloli miksijin b’rita ġo folji mtaqqbin ta’ doża waħda kollha kemm huma ta’ l-aluminju

EU/1/08/465/020 - Pakketti ta’ 10x1 pilloli miksijin b’rita ġo folji mtaqqbin ta’ doża waħda kollha kemm huma ta’ l-aluminju

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data ta’ l-ewwel awtorizzazzjoni: 16 Lulju 2008

Data ta’ l-aħħar tiġdid: 16 Lulju 2013

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

JJ xahar SSSS

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal- Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati