Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Cometriq (cabozantinib) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L01XE

Updated on site: 06-Oct-2017

Isem tal-MediċinaCometriq
Kodiċi ATCL01XE
Sustanzacabozantinib
ManifatturIpsen Pharma

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas-

saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata.> Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

COMETRIQ 20 mg kapsuli ibsin

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kapsula iebsa fiha cabozantinab (S)-malate ekwivalenti għal 20 mg cabozantinib.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa

Il-kapsuli ibsin huma griżi b’ "XL184 20mg" stampat bl-iswed fil-korp tal-kapsula. Il-kapsula fiha trab li jkanġi minn ofwajt għal abjad.

4 TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

COMETRIQ hu indikat għall-kura ta’ pazjenti adulti b’karċinoma medullari tat-tirojdi lokalment avvanzata jew metastatika progressiva, li ma tistax titneħħa.

Għal pazjenti li għalihom l-istat ta’ mutazzjoni Rearranged during Transfection (RET) mhux magħruf jew hu negattiv, possibilità li ma jkunx hemm benefiċċju sħiħ għandu jittieħed inkonsiderazzjoni qabel

tittieħed deċiżjoni individwali dwar it-trattament (ara tagħrif importanti f’sezzjonijiet 4.4 u 5.1).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

It-terapija b’COMETRIQ għandha tinbeda minn tabib b’esperjenza fl-għoti ta’ prodotti mediċinali ta’ kontra l-kanċer.

Pożoloġija

Id-doża rakkomandata ta’ COMETRIQ hi ta’ 140 mg darba kuljum, li tittieħed bħala kapsula oranġjo waħda ta’ 80 mg u tliet kapsuli griżi ta’ 20 mg. It-trattament għandu jitkompla sakemm il-pazjent ma jibqax jikseb benefiċċju kliniku mit-terapija jew sa meta jkun hemm tossiċita inaċċettabbli.

Għandu jkun mistenni li l-maġġoranza tal-pazjenti ttrattati b’COMETRIQ ser ikunu jeħtieġu aġġustament tad-doża waħda jew aktar (tnaqqis u/jew differiment) minħabba tossiċita. Għalhekk,

pazjenti għandhom jiġu mmonitorati mill-qrib matul l-ewwel tmien ġimgħat ta’ terapija (ara sezzjoni

4.4).

Il-ġestjoni ta’ reazzjonijiet avversi imputati mill-mediċina għandha mnejn tkun teħtieġ li d-doża titwaqqaf temporanjament u/jew titnaqqas it-terapija b’COMETRIQ.

Meta t-tnaqqis fid-doża huwa meħtieġ, huwa rakkomandat li din tonqos għal 100 mg kuljum, li tittieħed bħala kapsula oranġjo ta’ 80 mg u kapsula griża ta’ 20 mg, u mbagħad għal 60 mg, li tittieħed bħala 3 kapsuli griżi ta’ 20 mg.

Interruzzjonijiet fid-doża huma rakkomandati għall-ġestjoni ta’ tossiċitajiet ta’ grad 3 jew akbar jew tossiċitajiet intollerabbli ta’ grad 2 ta’ CTCAE.

Tnaqqis fid-doża huwa rakkomandat f’każ li, jekk persistenti, jistgħu jkunu serji jew intollerabbli.

Peress li fil-maġġoranza tal-każijiet jistgħu jseħħu b’mod bikri fil-kors tat-trattament, it-tabib għandu jivvaluta l-pazjent mill-qrib waqt l-ewwel tmien ġimgħat ta’ trattament, jekk modifikazzjonijiet fid- doża huma meħtieġa. Każijiet li ġeneralment jseħħu b’mod bikri jinkludu ipokalċemija, ipokalemija, tromoċitopenija, pressjoni għolja, sindromu ta’ eritrodisestesija palmar-plantar (PPES - palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome), u każijiet gastrointestinali (GI) (uġigħ fl-addome u fil-ħalq, infjammazzjoni mukożali, stitikezza, dijarea, remettar).

Każijiet ta’ reazzjonijiet avversi serji (bħal fistula GI) jistgħu jkunu dipendenti fuq id-doża kumulattiva u jistgħu jseħħu fi stadju tardiv ta’ trattament.

Jekk pazjent ma jieħux id-doża li suppost jieħu, id-doża li ma ttieħditx m’għandhiex tittieħed jekk ikun baqa’ inqas minn 12-il siegħa mid-doża li jkun imiss.

Prodotti mediċinali li jittieħdu fl-istess waqt

Prodotti mediċinali li jittieħdu fl-istess waqt li huma impedituri qawwija ta’ CYP3A4 għandhom jintużaw b’kawtela, u l-użu kroniku ta’ prodotti mediċinali li jittieħdu fl-istess waqt li huma sensibilizzaturi ta’ CYP3A4 għandhom jiġu evitati (ara sezzjonjiet 4.4 u 4.5).

L-għażla ta’ prodott mediċinali alternattiv li jittieħed fl-istess waqt b’ebda effett jew effett potenzjali minimu biex jissensibilizza jew jimpedixxi CYP3A4 għandu jkun ikkonsidrat.

Pazjenti anzjani

L-ebda aġġustament fid-doża għall-użu ta’ carbozantinib f’persuni akbar fl-età (≥ 65 sena) mhu rakkomandat. Madanakollu, xejra fejn tiżdied ir-rata ta’ SAEs ġiet osservata f’individwi li għandhom

75 sena u akbar.

Razza

Ftit li xejn hemm esperjenza b’cabozantinib f’pazjenti li m’humiex bojod.

Indeboliment tal-kliewi

Cabozantinib għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti li għandhom indeboliment tal-kliewi ħafif jew moderat.

Cabozantinib mhux rakkomandat għal użu f’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi peress li s-sigurtà u l-effikaċja ma ġewx stabbiliti f’din il-popolazzjoni.

Indeboliment tal-fwied

F’pazjenti b’indeboliment tal-fwied ħafif jew moderat id-doża rakkomandata ta’ cabozantinib hi ta’ 60 mg darba kuljum. Issorvelja għal każijiet avversi u aġġusta d-doża jew uża interruzzjoni tad-doża kif meħtieġ (ara sezzjoni 4.2). Cabozantinib mhux rakkomandat għal użu f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied sever peress li s-sigurtà u l-effikaċja ma ġewx stabbiliti f’din il-popolazzjoni.

Pazjenti b’indeboliment fil-qalb

Hemm tagħrif ristrett dwar pazjenti b’indeboliment fil-qalb. L-ebda rakkomandazzjoni speċifika dwar id-dożaġġ ma tista’ ssir.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ cabozantinib fi tfal li għandhom <18-il sena għadhom ma ġewx determinati. L-ebda tagħrif mhu disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kapsuli għandhom jinbelgħu sħaħ u ma jinfetħux. Il-pazjenti għandhom jingħataw struzzjonijiet biex ma jieklu xejn għal tal-anqas sagħtejn qabel u wara ma tgħaddi siegħa wara li jieħdu COMETRIQ.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Tnaqqis fid-doża u differiment ta’ dożi seħħew f’79 % u 72 % rispettivament, ta’ pazjenti kkurati b’carbozantinib fil-prova klinika ewlenija. It-tnaqqis fid-doża kellu jseħħ darbtejn f’41 % tal-pazjenti. Il-ħin medjan tal-ewwel tnaqqis fid-doża kien ta’ 43 jum, u għall-ewwel differiment tad-doża kien ta’ 33 jum. Għalhekk, monitoraġġ mill-qrib tal-pazjenti huwa rakkomandat fl-ewwel tmien ġimgħat ta’ terapija (ara sezzjoni 4.2).

Perforazzjonijiet, fistuli u axessi intraddominali.

Perforazzjonijiet GI u fistuli serji, xi kultant fatali, u axessi intraddominali ġew osservati b’cabozantinib. Pazjenti li kellhom radjuterapija riċenti, għandhom mard infjammatorju tal-imsaren (eż., marda ta’ Crohn, kolite ulċerattiva, peritonite, jew divertikulite), għandhom infiltrazzjoni tumorili ta’ trakea jew bronki jew esofagu, għandhom komplikazzjonijiet minn kirurġija GI li saret qabel (b’mod partikolari assoċjata ma fejqan mdewwem jew inkomplut), jew għandhom komplikazzjonijiet minn terapija ta’ radjazzjoni minn qabel għall-kavità toraċika (li jinkludi l-medjastinum) għandhom jiġu evalwati b’attenzjoni qabel ma tinbeda terapija b’cabozantinib u sussegwentement għandhom jiġu monitorati mill-qrib għal sintomi ta’ perforazzjonijiet u fistuli. Fistula mhux GI għandha tiġi eskluża kif jixraq f’każijiet ta’ mukożte li sseħħ wara l-bidu tat-terapija. Cabozantinib għandu jiġi mwaqqaf f’pazjenti li jesperjenzaw perforazzjoni GI jew fistula GI jew li mhix GI.

Każijiet tromboemboliċi

Każijiet ta’ tromboemboliżmu venuż u każijiet ta’ tromboemboliżmu arterjali ġew osservati b’cabozantinib. Cabozantinib għandu jintuża b’attenzjoni f’pazjenti li huma f’riskju ta’, jew għandhom storja ta’ dawn il-każijiet. Cabozantinib għandu jitwaqqaf f’pazjenti li jiżviluppaw infart mijokardjali akut jew kull komplikazzjoni tromboembolitika arterjali oħra klinikament sinifikanti.

Emorraġija

L-emorraġija ġiet osservata b’cabozantinib. Pazjenti li għandhom evidenza ta’ involviment tat-trakea jew bronki b’tumur jew emoptisi qabel il-bidu tat-trattament għandhom jiġu evalwati b’attenzjoni qabel ma tinbeda t-terapija b’cabozantinib. Cabozantinib m’għandux jingħata lil pazjenti b’emorraġija serja jew emoptisi riċenti.

Kumplikazzjonijiet tal-ġrieħi

Ġew osservati komplikazzjonijiet tal-ġrieħi b’cabozantinib. It-trattament b’cabozantinib għandu jitwaqqaf tal-anqas 28 jum qabel l-intervent kirurġiku skedat, jekk possibbli. Id-deċiżjoni biex it- terapija b’cabozantinib tissokta wara intervent kirurġiku għandha tkun ibbażata fuq ġudizzju kliniku mill-fejqan xieraq tal-ferita. Cabozantinib għandu jitwaqqaf f’pazjenti b’komplikazzjonijiet fil-fejqan ta’ ġrieħi li jeħtieġu intervent mediku.

Pressjoni għolja

Il-pressjoni għolja ġiet osservata b’cabozantinib. Il-pazjenti kollha għandhom jiġu monitorati għal pressjoni għolja u kkurati kif meħtieġ b’terapija standard ta’ kontra l-pressjoni għolja. Fil-każ ta’ pressjoni persisteni għolja minkejja l-użu ta’ mediċini ta’ kontra l-pressjoni għolja, id-doża ta’ cabozantinib għandha titnaqqas. Cabozantinib għandu jitwaqqaf jekk il-pressjoni għolja tkun severa u persistenti minkejja l-użu ta’ mediċini ta’ kontra l-pressjoni għolja u tnaqqis fid-doża ta’ cabozantinib. F’każ ta’ kriżi ta’ pressjoni għolja, cabozantinib għandu jitwaqqaf.

Osteonekrosi

Każijiet ta’ osteonekrosi tax-xedaq (ONJ - osteonecrosis of the jaw) ġew osservati b’cabozantinib. Għandu jsir eżami orali qabel ma tinbeda t-terapija b’cabozantinib u kull tant żmien waqt it-terapija b’cabozantinib. Pazjenti għandhom kongħataw parir dwar prattika ta’ iġene orali. Għal proċeduri

dentali invażivi, it-trattament b’cabozantinib għandu jitwaqqaf għal mill-inqas 28 jum qabel l-intervent kirurġiku skedat, jekk possibbli. Kawtela għandha tiġi użata f’pazjenti li qed jirċievu sustanzi marbuta ma’ ONJ, bħal bisphosphonates. Waqqaf cabozantinib f’pazjenti li jkunu qed jesperjenzaw ONJ.

Sindromu ta’ eritrodisestesija ta’ palmar-plantar.

Is-sindromu ta’ eritrodisestesija palmar-plantar (PPES) ġie osservat b’cabozantinib. Meta PPES ikun sever, l-interruzzjoni ta’ trattament b’cabozantinib għandu jiġi kkonsidrat. Cabozantinib għandu jerġa’ jinbeda b’doża aktar baxxa meta PPES ikun ġie riżolt għal grad 1.

Proteinurja

Proteinurja ġiet osservata b’carbozantinab. Il-proteina fl-awrina għandha tiġi monitorata regolarment waqt it-trattament b’cabozantinib. Cabozantinib għandu jitwaqqaf f’pazjenti li jiżviluppaw s-sindromu nefrotiku.

Sindromu ta’ lewkoenċefalopatija posterjuri riversibbli.

Is-Sindromu ta’ Lewkoenċefalopatija Posterjuri Riversibbli (RPLS-Reverse Posterior Encephalopathy Syndrome) magħruf ukoll bħala s-Sindromu ta’ Enċefalopatija Riversibbli Posterjuri (PRES - Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome) ġie osservat b’cabozantinib. Cabozantinib għandu jitwaqqaf f’pazjenti li jiżviluppaw b’RPLS.

Titwil tal-intervall QT

Cabozantinib għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti bi storja ta’ titwil tal-intervall QT, pazjenti li jkunu qed jieħu antiarritmiċi, jew pazjenti b’mard tal-qalb rilevanti li kien jeżisti minn qabel, bradikardja jew disturbi fl-elettroliti. Meta jkun qed jintuża cabozantinib, monitoraġġ perjodiku waqt it-trattament b’ECGs u elettroliti (kalċjum, potassjum u manjesju fis-serum) għandu jiġi kkonsidrat. Trattament fl- istess waqt b’impedituri qawwija ta’ CYP3A4, li jistgħu jżidu l-konċentrazzjoni ta’ cabozantinib fil- plażma, għandhom jintużaw b’kawtela.

Sensibilizzaturu u impedituri ta’ CYP3A4

Cabozantinib hu sottostrat ta’ CYP3A4 L-għoti fl-istess waqt ta’ cabozantinib bl-impeditur qawwi CYP3A4 ketoconazole rriżulta f’żieda fl-esponiment ta’ cabozantinib fil-plażma. Kawtela hija meħtieġa meta cabozantinib jingħata ma’ sustanzi li huma impedituri qawwija ta’ CYP3A4. L-għoti fl- istess waqt ta’ cabozantinib bis-sensibilizzatur qawwi CYP3A4 rifampicin irriżulta fi tnaqqis fl- esponiment ta’ cabozantinib fil-plażma. Għalhekk, l-għoti kroniku ta’ sustanzi li huma sensibilizzaturi qawwija ta’ CYP3A4 ma’ cabozantinib għandu jiġi evitat, (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.5).

Sottostrati ta’ P-glycoprotein

Cabozantinib kien impeditur (IC50 = 7.0 μM) imma mhux sottostrat, ta’ attivitajiet ta’ ġarr b’P- glycoprotein (P-gp) f’sistema ta’ assaġġ bidirezzjonali permezz ta’ ċelluli MDCK-MDR-1. Għalhekk, cabozantinib jista’ jkollu l-potenzjal li jżid il-konċentrazzjonijiet ta’ sottostrati koamministrati ta’ P- gp. Individwi għandhom jiġu mwissija dwar it-teħid ta’ sottostrat ta’ P-gp (eż. fexofenadine, aliskiren, ambrisentan, dabigatran etexilate, digoxin, colchicine, maraviroc, posaconazole, ranolazine, saxagliptin, sitagliptin, talinolol, tolvaptan) waqt li jkunu qed jieħdu cabozantinib.

Impedituri ta’ MRP2

L-għoti ta’ impedituri ta’ MRP2 jista’ jirriżulta f’żidiet fil-konċentrazzjonijiet ta’ cabozantinib fil- plażma. Għalhekk, l-użu fl-istess waqt ta’ impedituri ta’ MRP2 (eż. cyclosporine, efavirenz, emtricitabine) għandu jiġi kunsidrat b’kawtela.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

L-effett ta’ prodotti mediċinali oħra fuq cabozantinib

Sensibilizzaturi u impedituri ta’ CYP3A4

It-teħid ta’ impeditur qawwi ta’ CYP3A4 ketoconazole (400 mg kuljum għal 27 jum) lil voluntieri b’saħħithom naqqas it-tneħħija ta’ cabozantinib (b’ 29%) u żied l-esponiment għal doża unika ta’ cabozantinib fil-plażma (AUC) bi 38%. Għalhekk, it-teħid flimkien ta’ impedituri qawwija ta’

CYP3A4 (eż., ritonavir, itraconazole, erythromycin, clarithromycin,meraq tal-grejpfrut) ma’ cabozantinub għandu jsir b’reqqa.

It-teħid tas-sensibilizzatur qawwi ta’ CYP3A4 rifampicin (600 mg kuljum għal 31 jum) lil voluntieri b’saħħithom naqqas it-tneħħija ta’ cabozantinib (b’ 4.3 drabi) u naqqas l-esponiment għal doża unika ta’ cabozantinib fil-plażma (AUC) b’ 77%. It-teħid kroniku ta’ sensibilizzaturi qawwija ta’ CYP3A4 (eż., phenytoin, carbamazepine, rifampicin, phenobarbital jew taħlitiet bil-ħsejjex li fihom St. John’s Wort [Hypericum perforatum]) ma’ cabozantinib għandu għalhekk jiġi evitat.

L-effett ta’ sustanzi li jimmodifikaw l-pH tal-istonku

L-għoti fl-istess waqt ta’ impeditur tal-proton-pump (proton pump inhibitor, PPI) esomeprazole

(40 mg kuljum għal 6 ijiem) ma’ doża waħda ta’ 100 mg cabozantinib lil voluntiera b’saħħithom ma rriżultax f’effett klinikament sinifikanti fl-esponiment ta’ cabozantinib fil-plażma (AUC). L-ebda aġġustament mhu indikat meta sustanzi li jimmodifikaw l-pH tal-istonku (jiġifieri PPIs, riċettaturi antagonisti ta’ H2, u antaċidi) jingħataw flimkien ma’ cabozantinib.

Impedituri ta’ MRP2

Tagħrif in vitro juri li cabozantinib huwa sottostrat ta’ MRP2. Għalhekk, l-għoti ta’ impedituri ta’ MRP2 jista’ jirriżulta f’żidiet fil-konċentrazzjonijiet ta’ cabozantinib fil-plażma.

Sustanzi li jissekwestraw l-imluħa tal-bila

Sustanzi li jissekwestraw l-imluħa tal-bila bħal cholestyramine u cholestagel jistgħu jirreaġixxu ma’ cabozantinib u jistgħu jħallu impatt fuq l-assorbiment (jew l-assorbiment mill-ġdid) li jirriżulta f’esponiment potenzjalment imnaqqas (ara sezzjoni 5.2). Is-sinifikat kliniku ta’ dawn l-interazzjonijiet mhux magħruf.

L-effett ta’ cabozantinib fuq prodotti mediċinali oħra

L-effett ta’ cabozantinib fuq il-farmakokinetiċi ta’ sterojdi kontraċettivi ma ġiex mistħarreġ. Peress li l-effett kontraċettiv mhux mibdul ma jistax jiġi garantit, metodu ta’ kontraċezzjoni addizzjonali, bħal metodu ta’ barriera, huwa rakkomandat.

Minħabba livelli għolja fil-plażma ta 'proteina li jorbtu tal- cabozantinib (sezzjoni 5.2) interazzjoni ta’ spostament ta 'proteina plażmatika mal-warfarin tista’ tkun possibbli. Fil-każ ta 'dan it-tip ta’ kombinazzjoni, il-valuri INR għandhom jiġu sorveljati.

Sottostrati ta’ P-glycoprotein

Cabozantinib kien impeditur (IC50 = 7.0 μM) imma mhux sottostrat, ta’ attivitajiet ta’ ġarr b’P-glycoprotein (P-gp) f’sistema ta’ assaġġ bidirezzjonali permezz ta’ ċelluli MDCK-MDR-1. Għalhekk, cabozantinib jista’ jkollu l-potenzjal li jżid il-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ sottostrati mogħtija flimkien ma’ P-gp. Individwi għandhom jiġu mwissija dwar it-teħid ta’ sottostrat ta’ P-gp

(eż. fexofenadine, aliskiren, ambrisentan, dabigatran etexilate, digoxin, colchicine, maraviroc, posaconazole, ranolazine, saxagliptin, sitagliptin, talinolol, tolvaptan) waqt li jkunu qed jieħdu cabozantinib).

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jista’ jkollhom it-tfal/Kontraċezzjoni fl-irġiel u n-nisa

Nisa li jista’ jkollhom it-tfal għandhom jingħataw parir sabiex jevitaw li jinqabdu tqal waqt li jkunu fuq cabozantinib. Imsieħba nisa ta’ pazjenti rġiel li jkunu qed jieħdu cabozantinib għandhom ukoll jevitaw li jinqabdu tqal. Metodi effettivi ta’ kontraċezzjoni għandhom jintużaw minn pazjenti rġiel u nisa u l-imsieħba tagħhom waqt it-terapija u għal tal-anqas 4 xhur wara li t-terapija tintemm. Peress li kontraċettivi orali jistgħu possibbilment ma jkunux kkonsidrati bħala “metodi effettivi ta’ kontraċezzjoni” għandhom jintużaw flimkien ma’ metodu ieħor, bħal metodu ta’ barriera (ara sezzjoni 4.5).

Tqala

M’hemmx studji fuq nisa tqal li kienu qed jieħdu cabozantinib. Studji fl-annimali wrew effetti embriju-fetali u teratoġeniċi (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju potenzjali għall-bniedem mhux magħruf.

Cabozantinib m’għandux jintuża waqt it-tqala għajr meta l-kondizzjoni klinika tal-mara teħtieġ trattament b’cabozantinib.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk cabozantinib u/jew il-metaboliti tiegħu jiġux eliminati fil-ħalib tal-bniedem. Minħabba l-ħsara potenzjali lit-tarbija, l-ommijiet għandhom jieqfu milli jkomplu jreddgħu waqt li jkunu fuq il-kura b’cabozantinib, u għal tal-anqas 4 xhur wara li jtemmu t-terapija.

Fertilità

M’hemmx tagħrif fuq il-fertilità tal-bniedem. Abbażi ta’ riżultati dwar is-sigurtà, il-fertilità fl-irġiel u n-nisa tista’ tkun kompromessa b’kura b’cabozantinib (ara sezzjoni 5.3). Kemm nisa u rġiel għandhom jingħataw parir u jikkonsidraw il-preservazzjoni dwar il-fertilità qabel it-trattament.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Cabozantinib għandu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Reazzjonijiet avversi bħal għeja u dgħufija ġew assoċjati ma cabozantinib. Għalhekk kawtela hija rakkomandata meta ssuq u tħaddem magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-aktar reazzjonijiet avversi serji komuni assoċjati ma’ cabozantinib huma pnewmonja, infjammazzjoni mukożali, ipokalċemija, disfaġja, deidrazzjoni, emboliżmu pulmonari u pressjoni għolja. L-aktar reazzjonijiet avversi frekwenti ta’ kwalunkwe grad (esperjenzati f’tal-anqas 20% tal- pazjenti) kienu jinkludu dijarea, PPES, tnaqqis fil-piż, tnaqqis fl-aptit, tqalligħ, għeja, disgewsja, bidliet fil-kulur tax-xahar, pressjoni għolja, stomatite, stitikezza, remettar, infjammazzjoni mukosali, astenja, u disfonja.

L-aktar abnormalitajiet komuni mir-riżultati tal-laboratorju kienu żieda f’aspartate aminotransferase (AST), żieda f’alanine aminotransferase (ALT), żieda f’alkaline phosphatase (ALP), limfopenja, ipokalċemija, newtropenja, tromboċitopenja, ipofosfatemija, iperbilirubinemija, ipomanjesemija u ipokalimja.

Sommarju f’tabella ta’ reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet avversi huma elenkati f’Tabella 1 skont il-klassifikazzjoni tas-sistema tal-organi

(MedDRA) u kategoriji ta’ frekwenza. Il-frekwenzi huma bażati fuq il-gradi kollha u huma mfissra bħala komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa 1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa 1/100). Fi ħdan kull ragruppament ta’ frekwenzi, reazzjonijiet avversi huma preżentati f’ordni ta’ l-aktar serji jiġu l-ewwel.

Tabella 1: Reazzjonijiet avversi rapportati b’cabozantinib

MedDRA

Komuni Ħafna

Komuni

Mhux komuni

Is-Sistema

( 1/10)

( 1/100 sa <1/10)

( 1/1,000 sa

tal-Klassifika

 

 

<1/100)

tal-Organi

 

 

 

Infezzjonijiet u

 

axxess (li jinkludi vixxerali,

asperġilloma

Infestazzjonijiet

 

ġilda, snien), pnewmonja,

 

 

 

follikulite, infezzjoni bil-

 

 

 

moffa (li tinkludi ġilda, orali,

 

 

 

ġenitali)

 

Disturbi fis-sistema

 

ipotajrojdiżmu

 

endokrinarja

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi

tnaqqis fl-aptit,

deidrazzjoni, ipoalbumenija

 

fil-metaboliżmu u

ipokalċemija,

 

 

n-nutrizzjoni

ipofosfatemija,

 

 

 

iperbilirubinemija,

 

 

MedDRA

Komuni Ħafna

Komuni

Mhux komuni

Is-Sistema

( 1/10)

( 1/100 sa <1/10)

( 1/1,000 sa

tal-Klassifika

 

 

<1/100)

tal-Organi

 

 

 

 

ipokalimja,

 

 

 

ipomanjesemija

 

 

Disturbi psikjatriċi

 

ansjetà, depressjoni. stat

ħolm abnormali,

 

 

konfużjonali,

delirju

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema

disgewsja, uġigħ ta’ ras,

newropatija periferali,

atassja, disturb

nervuża

stordament

paraestesija, agewsja, rogħda

fl-attenzjoni,

 

 

 

enċefalopatija

 

 

 

eparika, nuqqas ta’

 

 

 

koxjenza, disturb

 

 

 

fid-diskors, attakk

 

 

 

iskemiku għaddien,

 

 

 

sindromu ta’

 

 

 

enċefalopatija

 

 

 

riversibbli

 

 

 

posterjuri

Disturbi fl-għajnejn

 

vista mċajpra

kataretti,

 

 

 

konjunktivite

Disturbi fil-widnejn

 

uġigħ fil-widnejn, tinnite

ipoakusi

u fis-sistema

 

 

 

labirintika

 

 

 

Disturbi fil-qalb

 

fibrilazzjoni atrijali

anġina pektoris,

 

 

 

takikardja

 

 

 

supraventrikulari

 

 

 

 

Disturb vaskulari

pressjoni għolja

pressjoni baxxa, trombosi

trombosi arterjali

 

 

venuża, sfurija, kesħa

 

 

 

periferika

 

 

 

 

 

Disturbi

disfonja, uġigħ

fistula mhux gastrointestinali

atelektasi, edema

respiratorji, toraċiċi

orofarinġeali

(li jinkludi trakeali,

farinġeali,

u medjastinali

 

pnewmomedjastinum, trakeo-

pnewmonite

 

 

esofaġeali), emboliżmu

 

 

 

pulmonari, emorraġija fil-

 

 

 

passaġġ respiratorju (li

 

 

 

jinkludi pulmonarju,

 

 

 

bronkjali, trakeali)

 

 

 

aspirazzjoni pnewmonika

 

Disturbi gastro-

dijarea, tqalligħ,

perforazzjoni

fistula

intestinali

stomatite, stitikezza,

gastrointestinali, emorraġija

gastrointestinali,

 

remettar, uġigħ

gastrointestinali, pankreatite,

esofaġite

 

addominali, dispepsja,

murliti, fissura anali,

 

 

disfaġja, glossodinja

infjammazzjoni anali, kejlite

 

Disturbi fil-fwied u

 

kolelitijasi

 

fil-marrara

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u

sindromu ta’

iperkeratosi, akne, infafet,

ulċera fil-ġilda,

fit-tessut ta’ taħt il-

eritrodisestesija palmar-

xagħar jikber b’mod

telangijektasja

ġilda

plantar, bidliet fil-kulur

abnormali, tqaxxir tal-ġilda,

 

 

tax-xagħar, raxx, ġilda

ipopigmentazzjoni tal-ġilda

 

 

xotta, alopeċja, eritema

 

 

MedDRA

Komuni Ħafna

Komuni

Mhux komuni

Is-Sistema

( 1/10)

( 1/100 sa <1/10)

( 1/1,000 sa

tal-Klassifika

 

 

<1/100)

tal-Organi

 

 

 

Disturbi muskolu-

artralġja, spażmi

uġigħ muskoluskeletriku

rabdomijolosi

skeletriċi u tat-

muskolari

fis-sider, osteonekrosi

 

tessuti konnettivi

 

tax-xedaq

 

 

 

 

 

Disturbi fil-kliewi u

 

proteinurja, disurja, ematurja

falliment tal-kliewi

fis-sistema urinarja

 

 

akut

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema

 

 

amenorea,

riproduttiva u

 

 

emorraġija vaġinali

fis-sider

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi ġenerali u

għeja. infjammazzjoni

indeboliment fil-fejqan ta’

ċisti, uġigħ fil-wiċċ,

kondizzjonijiet ta’

mukożali, astenja

ġrieħi, sirdat, edema tal-wiċċ

edema lokalizzata

mnejn jingħata

 

 

 

Investigazzjonijiet

tnaqqis fil-piż, żieda

creatinine phosphokinase

activitated partial

 

fl-ALT, AST u ALP

fid-demm ogħla

thromboplastin time

 

fis-serum, żieda fl-LDH

 

mqassar, żieda fl-

 

fid-demm, żieda fit-TSH

 

għadd ta’ eosinofili,

 

fid-demm,

 

żieda fl-għadd ta’

 

limfopenja, newtropenja,

 

pjastrini

 

tromboċitopenija

 

 

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Ġie osservat livell ogħla min-normal tal-valur tal-ormon li jistimula t-tirojdi wara l-ewwel doża f’57% ta’ pazjenti fuq cabozantinib kontra 19% tal-pazjenti fuq plaċebo (irrispettivament il-valuri fil-linja bażi) tnejn u disgħin tal-pazjenti fil-grupp ta’ cabozantinib kellhom tirojdektomija qabel, u 89% kienu qed jieħdu ormoni tat-tirojdi qabel l-ewwel doża.

Kienet osservata żieda fil-linja bażi tal-intervall ta’ QT ikkorreġut minn Friderica (QTcF) ta’

10 - 15 ms fil-Jum 29 (imma mhux fil-Jum 1) wara li cabozantinib beda jingħata bħala trattament (f’doża ta’ 140 mg qd) fi studju kliniku b’kontrolli f’pazjenti bil-kanċer. Dan l-effett ma kienx assoċjat ma’ bidla fl-għamla morfoloġika tal-mewġa kardijaka jew ta’ ritmi ġodda. L-ebda individiwu kkurat b’cabozantinab ma kellu QTcF >500 ms.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

M’hemmx kura speċifika għal doża eċċessiva ta’ cabozantinib u sintomi possibbli ta’ doża eċċessiva ma ġewx stabbiliti.

F’każ li doża eċċessiva hija suspettata, cabozantinib għandu jinżamm u tingħata kura t’appoġġ. Parametri metaboliċi kliniċi tal-laboratorju għandhom jiġu monitorati tal-anqas kull ġimgħa jew kif klinikament xieraq sabiex jiġu mistħarrġa xejriet possibbli ta’ bidla. Reazzjonijiet avversi assoċjati ma’ doża eċċessiva għandhom jiġu kkurati skont is-sintomi.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: sustanza antineoplastika, impeditur tal-proteina kinase. Kodiċi ATC: L01XE26

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Cabozantinib huwa molekula żgħira li timpedixxi riċettaturi multipli ta’ tyrosine kinases (RTKs - receptor throsine kinases) implikati fl-iżvilupp ta’ tumur u anġjoġenesi, remodellar patoġeniku tal- għadam u progressjoni metastatika ta’ kanċer. Cabozantinib ġie evalwat għal attività impeditorja tiegħu kontra varjeta ta’ kinases u kien identifikat bħala impeditur ta’ MET (proteina riċettatur għal fattur tal-iżvilupp ta’ epatoċiti) u riċettaturi VEGF (vascular endothelial growth factor - fattur ta’ żvilupp andoteljali vaskulari). Barra minn hekk, cabozantinib jimpedixxi kinases ta’ tyrosine oħra li jinkludu RET, ir-riċettatur GAS6 (AXL), ir-riċettatur ta’ ċelluli steminali (KIT) u tyrosine kinase-3 bħal Fms (FLT3 - Fms like tyrosine kinase 3).

Effetti farmakodinamiċi

Cabozantinib wera impediment għall-iżvilupp tat-tumur relatat mad-doża. rigressjoni tat-tumur, u/jew metastasi impeditorja f’firxa wiesgħa ta’ mudelli ta’ tumur ta’ qabel l-użu kliniku.

L-effikaċja b’cabozantinib ġiet osservata f’pazjenti b’kanċer fil-medulla tat-tirojdi b’RET wild-type jew mutanti.

Tagħrif kliniku f’kanċer medullari tat-tirojdi

Studju multiċentriku, każwali u double-blind li qabbel cabozantinib (N = 219) ma’ plaċebo (N = 111) sar f’pazjenti b’MTC lokalment avvanzat li ma setax jitneħħa jew metastatiku u bi progressjoni tal- mard dokumentat b’mod radjografiku fi żmien 14-il xahar qabel id-dħul fl-istudju. L-għan ewlieni kien li jqabbel is-sopravivenza mingħajr progressjoni (PFS-progression-free survival) f’pazjenti li kienu qed jirċievu cabozantinib ma’ pazjenti li jirċievu plaċebo. L-oġġettivi sekondarji kienu sabiex titqabbel ir-rata ta’ rispons globali (ORR - overall response rate) ma’ sopravivenza globali (OS - overall survival). Intużat reviżjoni ċentralizzata, indipendenti u blinded tat-tagħrif tal-immaġini fl- analiżi ta’ PFS u ORR. Il-pazjenti ġew trattati sakemm kien hemm progressjoni tal-marda jew tossiċità inaċċettabbli.

Ir-riżultat tal-analiżi ta’ PFS, bażati fuq il-valutazzjoni RECIST b’reviżjoni ċentrali, wera differenza statistikament sinifikanti fit-titwil ta’ żmien ta’ PFS b’cabozantinib meta mqabbel ma’ plaċebo, it-tul ta’ żmien medjan ikun ta’ 11.2 xahar għal individwi fil-grupp ta’ cabozantinib kontra 4.0 xhur għal individwi fil-grupp tal-plaċebo (proporzjon ta’ periklu stratifikat [HR] = 0.28 95% CI 0.19 0.40 p<0.0001 Figura 1). Ir-riżultati PFS kienu konsistenti fis-sottogruppi kollha tal-linji bażi u demografiċi evalwati, li jinkludu l-għoti ta’ terapija minn qabel b’impedituri ta’ tyrosine kinase (li setgħu kienu jikkonsistu minn sustanzi li fil-mira tagħhom kien hemm rotot assoċjati ma’ antianġjoġenesi), stat mutazzjonali RET (li jinkludi individwi dokumentati li m’għandhomx mutazzjonijiet RET), stat ta’ antikanċer jew radjoterapewtiku minn qabel, jew l-eżistenza ta’ metastasi tal-għadam.

L-ORR kienet ta’ 27.9% u 0% għal individwi fil-grupp ta’ cabozantinib u l-grupp tal-plaċebo, rispettivament (p<0.0001; Tabella 2 ). It-tul ta’ żmien medjan ta’ risponsi oġġettivi kien ta’ 14.6 xhur (95% CI 11.1, 17.5 xhur) għal individwi fil-grupp ta’ cabozantinib.

Figura 1: Kurva ta’ Kaplan-Maier għal sopravivenza mingħajr progressjoni

Probabilità

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cometriq (n=219)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1.0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Plaċebo (n=111)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Xhur

Numru ta’ individwi f’riskju

Xahar

Cometriq

Plaċebo

L-analiżi finali ta’ sopravivenza globali (overall survival, OS) saret wara li kienu seħħew 218-il każ (imwiet) u turi xejra f’żieda fis-sopravivenza medjana ta’ 5.5 xhur fil-grupp ta’ cabozantinib: medjan (xhur) 26.6 cabozantinib kontra plaċebo 21.1 (HR = 0.85 [95% CI: 0.64, 1.12], p = 0.2409).

Figura 2: Kurva Kaplan-Meier għal sopravivenza globali

Probabilità

1 .0

 

 

 

 

Cometriq (n=219)

 

 

 

 

0 .8

 

 

 

Plaċebo (n=111)

 

 

 

 

 

 

 

0 .6

0 .4

0 .2

0 .0

1 2

2 4

3 6

4 8

6 0

7 2

Xhur

Tabella 2: Ġabra fil-qosor ta’ riżultati ta’ effikaċja ewlenien

 

 

Cabozantinib

 

Plaċebo

Sopravivenza mingħajr

11.2 xhur

 

4.0 xhur

HR: 0.28 (0.19, 0.40)

progressjoni medjana

 

 

 

p<0.0001

 

 

 

 

 

26.6 xahar

 

21.1 xahar

Sopravivenza Globali Medjana

HR: 0.85 (0.64, 1.12)

 

 

 

p = 0.2409

 

 

27.9%

 

0%

Rata ta’ Rispons Globalia (95% Cl)

(21.9%, 34.5%)

 

 

 

 

 

p<0.0001

Tul ta’ Żmien ta’ Rispons, Medjan

14.6 xhur

 

N/A

(95% CI)

 

(11.1, 17.5)

 

 

Rata ta’ Kontroll tal-Marda b

55,3%

13.5%

(95% Cl)

 

(48.3%, 62.2%)

(7.6%, 21.6%)

Rispons ta’ Calcitonin

a

47%

3%.

 

(49/104)c

 

(1/40) c

a

 

33%

2%.

Rispons CEA

 

(47/143) c

 

(1/55) c

aRispons = CR + PR

bRata ta’ Kontroll tal-Marda = SD + ORR

cJinkludi pazjenti li jistgħu jiġu valutati għal rispons

Stat mutazzjonali RET

Mill-215-il individwu b’tagħrif suffiċjenti biex jiġi stabbilit l-istat mutazzjonali, 78.6% (n=169) kienu klassifikati bħala RET pożittivi għal mutazzjoni, (126 li kienu pożittivi għall-mutazzjoni M918T),

u 21.4% (n=46) kienu klassifikati bħala RET negattivi għal mutazzjoni. Għal 115-il individwu ieħor l- istat mutazzjonali RET ma setgħax jiġi stabbilit jew ma kienx ċar. It-tliet sottogruppi wrew żieda fil- PFS fil-grupp ta’ cabozantinib meta mqabbel mal-grupp tal-plaċebo (HRs ta’ 0.23, 0.53 u 0.30 għal mutazzjoni pożittiva, negattiva jew mhux magħrufa tas-sottogruppi ta’ RET. Ir-rati ta’ risponsi oġġettivi mkejla f’dawn is-sottogruppi kienu ġeneralment konsistenti mar-riżultati ta’ PFS bis- sottogruppi ta’ mutazzjoni pożittiva, negattiva u mhux magħrufa ta’ RET juru rati ta’ rispons ta tumur ta’ 32%, 22% u 25%, rispettivament.

Aktar analiżi ġenetika wriet li proporzjon żgħir ta’ pazjenti kellhom tumuri somatiċi f’HRAS, KRAS, jew NRAS Dawn il-pazjenti (n=16) urew titwil sinifikanti fil-PFS (HR ta’ 0.15) u rata ta’ rispons oġġettiv ta’ 31%. Mutazzjoni negattiva ta’ RET mingħajr evidenza ta’ mutazzjoni RAS (n=33) uriet tnaqqis fil-benefiċċju PFS ta’ cabozantinib (HR ta’ 0.87) u rata ta’ rispons aktar baxxa ta’ 18% meta mqabbel ma’ sottogruppi mutazzjonali.

Titjib sinifikanti fl-OS ġiet osservata fis-sottogrupp ta’ pazjenti b’mutazzjoni pożittiva għal RET M918T (n=81/219 grupp ta’ cabozantinib): 44.3 xhur fil-grupp ta’ cabozantinib kontra 18.9 fil-grupp tal-plaċebo (HR = 0.60, p = 0.0255). Ma kienx hemm titjib fl-OS għall-RET M918T negattiva u sottogruppi negattivi u mhux magħrufa.

Figura 3: Analiżi ta’ Kaplan-Meier ta’ OS Fost Individwi b’Mutazzjoni M918T ta’ RET

Probabilità

1 .0

 

 

 

Cometriq (n=81)

0 .8

 

 

 

Plaċebo (n=45)

 

 

 

 

 

 

 

0 .6

0 .4

0 .2

0 .0

1 2

2 4

3 6

4 8

6 0

7 2

Xhur

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini ddifferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’cabozantinib f’wieħed jew iktar settijiet tal-popolazzjoni pedjatrika fit-trattament ta’ tumuri solidi malinni (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

Dan il-prodott mediċinali kien awtorizzat taħt dik li tissejjaħ skema ta’ ‘approvazzjoni kondizzjonali’. Dan ifisser li għad trid tingħata aktar evidenza dwar dan il-prodott mediċinali.

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini ser tirrevedi l-informazzjoni l-ġdida dwar dan il-prodott mediċinali gћallinqas darba fis-sena u ser taġġorna dan is-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott, skont il-bżonn.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Wara l-għoti mill-ħalq ta’ cabozantinib, il-konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma jintlaħqu fi żmien ta’ sagħtejn sa 5 sigħat wara d-doża. Il-profili tal-ħin ta’ konċentrazzjoni fil-plażma juru quċċata ta’ assorbiment sekondarja madwar 24 siegħa wara l-għoti, li jissuġġerixxi li cabozantinib jistgħu jkollu reċirkolazzjoni enteroepatika.

Repetizzjoni tad-dożaġġ kuljum ta’ cabozantinib f’140 mg għal 19-il jum wassal għal akkumulazzjoni medja ta’ cabozantinib ta’ madwar 4 sa 5 darbiet (abbażi tal-AUC) meta mqabbel ma l-għoti ta’ doża waħda, bl-istadju fiss jintlaħaq f’madwar Jum 15.

Ikla b’ħafna xaħam żiedet moderatament il-valuri Cmax u l-AUC (41% u 57%, rispettivament) meta mqabbel ma’ kundizzjonijiet ta’ sawm f’voluntiera b’saħħithom li ngħataw doża orali waħda ta’

140 mg cabozantinib. M’hemmx tagħrif dwar l-effett preċiż tal-ikel meta jittieħed siegħa wara it-teħid ta’ cabozantinib.

Distribuzzjoni

Cabozantinib għandu affinità kbira mal-proteini in vitro fil-plażma umana (≥ 99.7%). Abbażi tal- mudell popolazzjoni-farmakokinetiku (FK), il-volum ta’ distribuzzjoni (V/F) hu madwar 349 L

(SE: ± 2.73%). Ir-rabta ma’ proteini ma kinetx mibdula f’individwi b’funzjoni tal-kliewi jew tal-fwied ħafif jew moderat.

Bijotrasformazzjoni

Cabozantinib kien metabolizzat in vivo. Erba’ metaboliti huma preżenti fil-plażma f’esponimenti

(AUC) akbar minn 10% tal-ġenitur: XL184-N-oxide, XL184 prodott li jifforma mill-qsim ta’ amide, XL184 monohydroxy sulfate, u 6-desmethyl prodott li jifforma mill-qsim tal-amide u jifforma sulfate.

Żewġ metaboliti mhux konjugati (XL184-N-oxide u XL184 prodott li jifforma mill-qsim ta’ amide), li jipposedi <1% tal-qawwa impeditorja fuq il-bersall tal-kinase tal-ġenitur cabozantinib, b’kull wieħed jirrapreżenta <10% tal-esponiment totali tal-mediċina fil-plażma.

Cabozantinib huwa sottostrat għal metaboliżmu ta’ CYP3A4 in vitro bħala antikorp newtralizzanti tal-metabolit li jifforma mill-impediment ta’ CYP3A4 XL184 N-oxide b’>80% f’inkubazzjoni mikrosomali tal-fwied uman (HLM-Human Liver microsomal) katalizzati b’NADPH: b’kuntrast antikorporali newtralizzanti għal CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 u CYP2E1 ma kellhomx effett fuq formazzjoni ta’ metaboliti minn cabozantinib. Antikorp newtralizzanti ta’ CYP2C9 wera effett minimu fuq il-formazzjoni ta’ metaboliti minn cabozintinib

(ie, tnaqqis ta’ <20%).

Eliminazzjoni

Il-ħalf-life terminali ta’ cabozantinib fil-plażma fi studji ta’ doża waħda f’voluntiera b’saħħithom hi madwar 120 siegħa. It-tneħħija medja (CL/F) fi stadju fiss f’pazjenti bil-kanċer kienet stmata li kienet 4.4 L/hr f’popolazzjoni ta’ analiżi FK. Fi żmien ta’ ġbir ta’ 48 jum wara doża singola ta’ 14C- cabozantinib f’voluntiera b’saħħithom, madwar 81% tar-radjuattività mogħtija kienet irkuprata b’54% fl-ippurgar u 27% fl-awrina.

Il-farmakokinetiċi f’popolazzjonijiet ta’ pazjenti speċjali

Indeboliment tal-kliewi

Riżultati minn studju fuq pazjenti b’indeboliment tal-kliewi jindikaw li l-proporzjonijiet ta’ medji LS ġeometriċi għal cabozantinib fil-plażma, Cmax u AUC0-inf kienu 19% u 30% ogħla, għal individwi b’indeboliment tal-kliewi ħafif (90% CI għal Cmax 91.60% sa 155.51%; AUC0-inf 98.79% sa 171.26%) u 2% u 6-7% ogħla (90% CI għal Cmax 78.64% sa 133.52%; AUC0-inf 79.61% sa 140.11%), għal individwi b’indeboliment tal-kliewi moderat meta mqabbel ma’ individwi b’funzjoni tal-kliewi normali. Pazjenti b’indeboliment tal-kliewi severi ma ġewx studjati.

Indeboliment tal-fwied

Riżultat minn studju fuq pazjenti b’indeboliment tal-fwied jindika li l-esponiment (AUC0-inf) żdied b’81% u 63% f’individwi b’indeboliment tal-fwied ħafif għal moderat rispettivament (90% CI għal AUC0-inf: 121.44% sa 270.34% għal ħafif u 107.37% sa 246.67% għal moderat). Pazjenti b’indeboliment tal-fwied sever ma ġewx studjati.

Razza

L-ebda tagħrif mhu disponibbli sabiex tiġi stabbilita fil-FK abbażi ta’ razza.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Ma dehrux effetti mhux mixtieqa waqt studji kliniċi, iżda dehru f’annimali f’livelli ta’ esponiment simili għal livelli ta’ esponiment kliniku u b’rilevanza possibbli għall-użu kliniku, kif spjegat:

Fi studji ta’ tossiċità b’dożi ripetuti fil-far u fil-kelb li damu sejrin għal sa 6 xhur, organi bersalljati għat-tossiċità kienu l-passaġġ GI, mudullun, tessuti limfojdi, il-kliewi, tessuti adrenali u tal-passaġġ riproduttiv. Il-livell ta’ effetti avversi mhux osservati (NOAEL - the no observed adverse effect level) għal dawn ir-riżultati kien inqas mil-livelli ta’ esponiment kliniku uman fid-doża terapewtika maħsuba.

Cabozantinib ma wera l-ebda potenzjal mutaġeniku jew klastiġeniku f’batterija standard ta’ assaġġi ġenotossiċi.

Il-potenzjal karċinoġeniku ta 'cabozantinib kienet evalwata f'żewġ speċi: ġrieden transġeniċi rasH2 u firien Sprague-Dawley. Fis-sentejn ta’istudju dwar il-karċinoġeniċità fil-firien , is-sejbiet neoplastiċi

relatata mal-cabozantinib kienu jikkonsistu f’żieda fl-inċidenza ta' pheochromocytoma beninni, waħdu jew flimkien ma' malinni pheochromocytoma / kumpless pheochromocytoma malinn tal-medulla adrenali fiż-żewġ sessi f'espożizzjonijiet ħafna anqas mill-esponiment intenzjonat fil-bnedmin . Ir- rilevanza klinika ta' l-leżjonijiet neoplastiċi osservati fil-firien huwa inċert, iżda li x'aktarx se jkun baxx. Cabozantinib ma kienx karċinoġeniku fil-mudell tal-ġurdien rasH2 f’esponiment ftit aktar ogħla mill-esponiment terapewtiku maħsub għall-bniedem.

Studji dwar il-fertilità fil-firien urew fertilità mnaqqsa fir-raġel u l-mara. Barra minn hekk, ipospermatiġenesi ġiet osservata fi klieb irġiel f’livelli ta’ esponiment ta’ inqas mil-livell ta’ esponiment kliniku fil-bniedem fid-doża terapewtika maħsuba.

Studji dwar l-iżvilupp embrijo-fetali saru fil-firien u l-fniek. Fil-firien, cabozantinib ikkaġuna telf wara l-impjantazzjoni, edema fetali, palat/xoffa maqsuma, aplasja dermali u denb mgħawweġ jew rudimentari. Fil-fniek, cabozantinib ipproduċa bidliet fit-tessut artab tal-fetu (daqs tal-milsa mnaqqas, lobu tal-pulmun intermedjarju żgħir jew nieqes) u żieda fl-inċidenza fetali ta’ mankamenti totali. NOAEL għal riżultati ta’ tossiċità embrijo-fetali u teratoġeniċi kienu inqas mil-livelli ta’ esponiment kliniku għal bniedem fid-doża terapewtika maħsuba.

Firien ġovanili (komparabbli ma’ popolazzjoni pedjatrika ta’ > sentejn) li ngħataw cabozantinib urew żieda fil-parametri ta’ ċelluli tad-demm bojod, tnaqqis fl-ematopojesi, sistema riproduttiva tal-mara pubixxenti/immatura (mingħajr dewmien fil-ftuħ tal-vaġina), abnormalitajiet fis-snien, kontenut u densità imnaqqsa ta’ minerali fl-għadam, pugmentazzjoni fil-fwied u iperplasja fil-passaġġ biljari. Ir- riżultati fl-utru/ovarji u tnaqqis fl-ematopojesi dehru li huma temporanji, filwaqt li l-effetti fuq il- parametri tal-għadam u l-pigmentazzjoni fil-fwied kienu sostnuti. Evalwazzjonijiet fuq firien ġovanili (komparabbli għal popolazzjoni pedjatrika ta’ < sentejn) ma sarux.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Kontenut tal-kapsula

Microcrystalline cellulose

Croscarmellose sodium

Sodium starch glycoloate

Silica colloidal anhydrous

Stearic acid

Il-qoxra tal-kapsula

Gelatin

Black iron oxide (E172)

Titanium dioxide (E171)

Linka tal-istampar

Gelatin

Black iron oxide (E172)

Titanium dioxide (E171)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25ºC.

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tipproteġi mill-umdità.

6.5In-natura tal-kontenitur u dak li hemm ġo fih

Folji tal-PVC/PE/PCTFE-Al mgħottija bil-fojl fuq wara, isiġillati f’pakkett b’kard sekondarju fis- sħana.

Kartuna b’folji li fihom:

21 x 20 mg kapsuli (60 mg/jum doża għal forniment ta’ 7 ijiem)

Pakkett ta' 28 jum li fih:

84 kapsula (4 folji ta’ kards ta’ 21 x 20 mg) (doża ta’ 60 mg/jum għal fornimemt ta’ 28 jum).

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Ipsen Pharma

65 quai Georges Gorse

92100 Boulogne-Billancourt Franza

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/13/890/001

21 x 20 mg kapsula (doża ta’ 60 mg/jum għal forniment ta’ 7 ijiem)

EU/1/13/890/004

84 kapsula (4 folji ta’ kards ta’ 21 x 20 mg) (doża ta’ 60 mg/jum għal

 

fornimemt ta’ 28 jum)

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 21 ta’ Marzu 2014

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas-

saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata.> Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

COMETRIQ 20 mg kapsuli ibsin

COMETRIQ 80 mg kapsuli ibsin

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kapsula iebsa fiha cabozantinab (S)-malate ekwivalenti għal 20 mg jew 80 mg cabozantinib.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa

Il-kapsuli ibsin huma griżi b’ "XL184 20mg" stampat bl-iswed fil-korp tal-kapsula. Il-kapsula fiha trab li jkanġi minn ofwajt għal abjad.

Il-kapsuli ibsin huma oranġjo b’ "XL184 80mg" stampat bl-iswed fil-korp tal-kapsula. Il-kapsula fiha trab li jkanġi minn ofwajt għal abjad.

4 TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

COMETRIQ hu indikat għall-kura ta’ pazjenti adulti b’karċinoma medullari tat-tirojdi lokalment avvanzata jew metastatika progressiva, li ma tistax titneħħa.

Għal pazjenti li għalihom l-istat ta’ mutazzjoni Rearranged during Transfection (RET) mhux magħruf jew hu negattiv, possibilità li ma jkunx hemm benefiċċju sħiħ għandu jittieħed inkonsiderazzjoni qabel

tittieħed deċiżjoni individwali dwar it-trattament (ara tagħrif importanti f’sezzjonijiet 4.4 u 5.1).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

It-terapija b’COMETRIQ għandha tinbeda minn tabib b’esperjenza fl-għoti ta’ prodotti mediċinali ta’ kontra l-kanċer.

Pożoloġija

Id-doża rakkomandata ta’ COMETRIQ hi ta’ 140 mg darba kuljum, li tittieħed bħala kapsula oranġjo waħda ta’ 80 mg u tliet kapsuli griżi ta’ 20 mg. It-trattament għandu jitkompla sakemm il-pazjent ma jibqax jikseb benefiċċju kliniku mit-terapija jew sa meta jkun hemm tossiċita inaċċettabbli.

Għandu jkun mistenni li l-maġġoranza tal-pazjenti ttrattati b’COMETRIQ ser ikunu jeħtieġu aġġustament tad-doża waħda jew aktar (tnaqqis u/jew differiment) minħabba tossiċita. Għalhekk,

pazjenti għandhom jiġu mmonitorati mill-qrib matul l-ewwel tmien ġimgħat ta’ terapija (ara sezzjoni

4.4).

Il-ġestjoni ta’ reazzjonijiet avversi imputati mill-mediċina għandha mnejn tkun teħtieġ li d-doża titwaqqaf temporanjament u/jew titnaqqas it-terapija b’COMETRIQ. Meta t-tnaqqis fid-doża huwa

meħtieġ, huwa rakkomandat li din tonqos għal 100 mg kuljum, li tittieħed bħala kapsula oranġjo ta’ 80 mg u kapsula griża ta’ 20 mg, u mbagħad għal 60 mg, li tittieħed bħala 3 kapsuli griżi ta’ 20 mg.

Interruzzjonijiet fid-doża huma rakkomandati għall-ġestjoni ta’ tossiċitajiet ta’ grad 3 jew akbar jew tossiċitajiet intollerabbli ta’ grad 2 ta’ CTCAE.

Tnaqqis fid-doża huwa rakkomandat f’każ li, jekk persistenti, jistgħu jkunu serji jew intollerabbli.

Peress li fil-maġġoranza tal-każijiet jistgħu jseħħu b’mod bikri fil-kors tat-trattament, it-tabib għandu jivvaluta l-pazjent mill-qrib waqt l-ewwel tmien ġimgħat ta’ trattament, jekk modifikazzjonijiet fid- doża huma meħtieġa. Każijiet li ġeneralment jseħħu b’mod bikri jinkludu ipokalċemija, ipokalemija, tromoċitopenija, pressjoni għolja, sindromu ta’ eritrodisestesija palmar-plantar (PPES - palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome), u każijiet gastrointestinali (GI) (uġigħ fl-addome u fil-ħalq, infjammazzjoni mukożali, stitikezza, dijarea, remettar).

Każijiet ta’ reazzjonijiet avversi serji (bħal fistula GI) jistgħu jkunu dipendenti fuq id-doża kumulattiva u jistgħu jseħħu fi stadju tardiv ta’ trattament.

Jekk pazjent ma jieħux id-doża li suppost jieħu, id-doża li ma ttieħditx m’għandhiex tittieħed jekk ikun baqa’ inqas minn 12-il siegħa mid-doża li jkun imiss.

Prodotti mediċinali li jittieħdu fl-istess waqt

Prodotti mediċinali li jittieħdu fl-istess waqt li huma impedituri qawwija ta’ CYP3A4 għandhom jintużaw b’kawtela, u l-użu kroniku ta’ prodotti mediċinali li jittieħdu fl-istess waqt li huma sensibilizzaturi ta’ CYP3A4 għandhom jiġu evitati (ara sezzjonjiet 4.4 u 4.5).

L-għażla ta’ prodott mediċinali alternattiv li jittieħed fl-istess waqt b’ebda effett jew effett potenzjali minimu biex jissensibilizza jew jimpedixxi CYP3A4 għandu jkun ikkonsidrat.

Pazjenti anzjani

L-ebda aġġustament fid-doża għall-użu ta’ carbozantinib f’persuni akbar fl-età (≥ 65 sena) mhu rakkomandat. Madanakollu, xejra fejn tiżdied ir-rata ta’ SAEs ġiet osservata f’individwi li għandhom

75 sena u akbar.

Razza

Ftit li xejn hemm esperjenza b’cabozantinib f’pazjenti li m’humiex bojod.

Indeboliment tal-kliewi

Cabozantinib għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti li għandhom indeboliment tal-kliewi ħafif jew moderat.

Cabozantinib mhux rakkomandat għal użu f’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi peress li s-sigurtà u l-effikaċja ma ġewx stabbiliti f’din il-popolazzjoni.

Indeboliment tal-fwied

F’pazjenti b’indeboliment tal-fwied ħafif jew moderat id-doża rakkomandata ta’ cabozantinib hi ta’ 60 mg darba kuljum. Issorvelja għal każijiet avversi u aġġusta d-doża jew uża interruzzjoni tad-doża kif meħtieġ (ara sezzjoni 4.2). Cabozantinib mhux rakkomandat għal użu f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied sever peress li s-sigurtà u l-effikaċja ma ġewx stabbiliti f’din il-popolazzjoni.

Pazjenti b’indeboliment fil-qalb

Hemm tagħrif ristrett dwar pazjenti b’indeboliment fil-qalb. L-ebda rakkomandazzjoni speċifika dwar id-dożaġġ ma tista’ ssir.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ cabozantinib fi tfal li għandhom <18-il sena għadhom ma ġewx determinati. L-ebda tagħrif mhu disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kapsuli għandhom jinbelgħu sħaħ u ma jinfetħux. Il-pazjenti għandhom jingħataw struzzjonijiet biex ma jieklu xejn għal tal-anqas sagħtejn qabel u wara ma tgħaddi siegħa wara li jieħdu COMETRIQ.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Tnaqqis fid-doża u differiment ta’ dożi seħħew f’79 % u 72 % rispettivament, ta’ pazjenti kkurati b’carbozantinib fil-prova klinika ewlenija. It-tnaqqis fid-doża kellu jseħħ darbtejn f’41 % tal-pazjenti. Il-ħin medjan tal-ewwel tnaqqis fid-doża kien ta’ 43 jum, u għall-ewwel differiment tad-doża kien ta’ 33 jum. Għalhekk, monitoraġġ mill-qrib tal-pazjenti huwa rakkomandat fl-ewwel tmien ġimgħat ta’ terapija (ara sezzjoni 4.2).

Perforazzjonijiet, fistuli u axessi intraddominali.

Perforazzjonijiet GI u fistuli serji, xi kultant fatali, u axessi intraddominali ġew osservati b’cabozantinib. Pazjenti li kellhom radjuterapija riċenti, għandhom mard infjammatorju tal-imsaren (eż., marda ta’ Crohn, kolite ulċerattiva, peritonite, jew divertikulite), għandhom infiltrazzjoni tumorili ta’ trakea jew bronki jew esofagu, għandhom komplikazzjonijiet minn kirurġija GI li saret qabel (b’mod partikolari assoċjata ma fejqan mdewwem jew inkomplut), jew għandhom komplikazzjonijiet minn terapija ta’ radjazzjoni minn qabel għall-kavità toraċika (li jinkludi l-medjastinum) għandhom jiġu evalwati b’attenzjoni qabel ma tinbeda terapija b’cabozantinib u sussegwentement għandhom jiġu monitorati mill-qrib għal sintomi ta’ perforazzjonijiet u fistuli. Fistula mhux GI għandha tiġi eskluża kif jixraq f’każijiet ta’ mukożte li sseħħ wara l-bidu tat-terapija. Cabozantinib għandu jiġi mwaqqaf f’pazjenti li jesperjenzaw perforazzjoni GI jew fistula GI jew li mhix GI.

Każijiet tromboemboliċi

Każijiet ta’ tromboemboliżmu venuż u każijiet ta’ tromboemboliżmu arterjali ġew osservati b’cabozantinib. Cabozantinib għandu jintuża b’attenzjoni f’pazjenti li huma f’riskju ta’, jew għandhom storja ta’ dawn il-każijiet. Cabozantinib għandu jitwaqqaf f’pazjenti li jiżviluppaw infart mijokardjali akut jew kull komplikazzjoni tromboembolitika arterjali oħra klinikament sinifikanti.

Emorraġija

L-emorraġija ġiet osservata b’cabozantinib. Pazjenti li għandhom evidenza ta’ involviment tat-trakea jew bronki b’tumur jew emoptisi qabel il-bidu tat-trattament għandhom jiġu evalwati b’attenzjoni qabel ma tinbeda t-terapija b’cabozantinib. Cabozantinib m’għandux jingħata lil pazjenti b’emorraġija serja jew emoptisi riċenti.

Kumplikazzjonijiet tal-ġrieħi

Ġew osservati komplikazzjonijiet tal-ġrieħi b’cabozantinib. It-trattament b’cabozantinib għandu jitwaqqaf tal-anqas 28 jum qabel l-intervent kirurġiku skedat, jekk possibbli. Id-deċiżjoni biex it- terapija b’cabozantinib tissokta wara intervent kirurġiku għandha tkun ibbażata fuq ġudizzju kliniku mill-fejqan xieraq tal-ferita. Cabozantinib għandu jitwaqqaf f’pazjenti b’komplikazzjonijiet fil-fejqan ta’ ġrieħi li jeħtieġu intervent mediku.

Pressjoni għolja

Il-pressjoni għolja ġiet osservata b’cabozantinib. Il-pazjenti kollha għandhom jiġu monitorati għal pressjoni għolja u kkurati kif meħtieġ b’terapija standard ta’ kontra l-pressjoni għolja. Fil-każ ta’ pressjoni persisteni għolja minkejja l-użu ta’ mediċini ta’ kontra l-pressjoni għolja, id-doża ta’ cabozantinib għandha titnaqqas. Cabozantinib għandu jitwaqqaf jekk il-pressjoni għolja tkun severa u persistenti minkejja l-użu ta’ mediċini ta’ kontra l-pressjoni għolja u tnaqqis fid-doża ta’ cabozantinib. F’każ ta’ kriżi ta’ pressjoni għolja, cabozantinib għandu jitwaqqaf.

Osteonekrosi

Każijiet ta’ osteonekrosi tax-xedaq (ONJ - osteonecrosis of the jaw) ġew osservati b’cabozantinib. Għandu jsir eżami orali qabel ma tinbeda t-terapija b’cabozantinib u kull tant żmien waqt it-terapija b’cabozantinib. Pazjenti għandhom kongħataw parir dwar prattika ta’ iġene orali. Għal proċeduri dentali invażivi, it-trattament b’cabozantinib għandu jitwaqqaf għal mill-inqas 28 jum qabel l-intervent kirurġiku skedat, jekk possibbli. Kawtela għandha tiġi użata f’pazjenti li qed jirċievu sustanzi marbuta ma’ ONJ, bħal bisphosphonates. Waqqaf cabozantinib f’pazjenti li jkunu qed jesperjenzaw ONJ.

Sindromu ta’ eritrodisestesija ta’ palmar-plantar.

Is-sindromu ta’ eritrodisestesija palmar-plantar (PPES) ġie osservat b’cabozantinib. Meta PPES ikun sever, l-interruzzjoni ta’ trattament b’cabozantinib għandu jiġi kkonsidrat. Cabozantinib għandu jerġa’ jinbeda b’doża aktar baxxa meta PPES ikun ġie riżolt għal grad 1.

Proteinurja

Proteinurja ġiet osservata b’carbozantinab. Il-proteina fl-awrina għandha tiġi monitorata regolarment waqt it-trattament b’cabozantinib. Cabozantinib għandu jitwaqqaf f’pazjenti li jiżviluppaw s-sindromu nefrotiku.

Sindromu ta’ lewkoenċefalopatija posterjuri riversibbli.

Is-Sindromu ta’ Lewkoenċefalopatija Posterjuri Riversibbli (RPLS-Reverse Posterior Encephalopathy Syndrome) magħruf ukoll bħala s-Sindromu ta’ Enċefalopatija Riversibbli Posterjuri (PRES - Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome) ġie osservat b’cabozantinib. Cabozantinib għandu jitwaqqaf f’pazjenti li jiżviluppaw b’RPLS.

Titwil tal-intervall QT

Cabozantinib għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti bi storja ta’ titwil tal-intervall QT, pazjenti li jkunu qed jieħu antiarritmiċi, jew pazjenti b’mard tal-qalb rilevanti li kien jeżisti minn qabel, bradikardja jew disturbi fl-elettroliti. Meta jkun qed jintuża cabozantinib, monitoraġġ perjodiku waqt it-trattament b’ECGs u elettroliti (kalċjum, potassjum u manjesju fis-serum) għandu jiġi kkonsidrat. Trattament fl- istess waqt b’impedituri qawwija ta’ CYP3A4, li jistgħu jżidu l-konċentrazzjoni ta’ cabozantinib fil- plażma, għandhom jintużaw b’kawtela.

Sensibilizzaturu u impedituri ta’ CYP3A4

Cabozantinib hu sottostrat ta’ CYP3A4 L-għoti fl-istess waqt ta’ cabozantinib bl-impeditur qawwi CYP3A4 ketoconazole rriżulta f’żieda fl-esponiment ta’ cabozantinib fil-plażma. Kawtela hija meħtieġa meta cabozantinib jingħata ma’ sustanzi li huma impedituri qawwija ta’ CYP3A4. L-għoti fl- istess waqt ta’ cabozantinib bis-sensibilizzatur qawwi CYP3A4 rifampicin irriżulta fi tnaqqis fl- esponiment ta’ cabozantinib fil-plażma. Għalhekk, l-għoti kroniku ta’ sustanzi li huma sensibilizzaturi qawwija ta’ CYP3A4 ma’ cabozantinib għandu jiġi evitat, (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.5).

Sottostrati ta’ P-glycoprotein

Cabozantinib kien impeditur (IC50 = 7.0 μM) imma mhux sottostrat, ta’ attivitajiet ta’ ġarr b’P- glycoprotein (P-gp) f’sistema ta’ assaġġ bidirezzjonali permezz ta’ ċelluli MDCK-MDR-1. Għalhekk, cabozantinib jista’ jkollu l-potenzjal li jżid il-konċentrazzjonijiet ta’ sottostrati koamministrati ta’ P- gp. Individwi għandhom jiġu mwissija dwar it-teħid ta’ sottostrat ta’ P-gp (eż. fexofenadine, aliskiren, ambrisentan, dabigatran etexilate, digoxin, colchicine, maraviroc, posaconazole, ranolazine, saxagliptin, sitagliptin, talinolol, tolvaptan) waqt li jkunu qed jieħdu cabozantinib.

Impedituri ta’ MRP2

L-għoti ta’ impedituri ta’ MRP2 jista’ jirriżulta f’żidiet fil-konċentrazzjonijiet ta’ cabozantinib fil- plażma. Għalhekk, l-użu fl-istess waqt ta’ impedituri ta’ MRP2 (eż. cyclosporine, efavirenz, emtricitabine) għandu jiġi kunsidrat b’kawtela.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

L-effett ta’ prodotti mediċinali oħra fuq cabozantinib

Sensibilizzaturi u impedituri ta’ CYP3A4

It-teħid ta’ impeditur qawwi ta’ CYP3A4 ketoconazole (400 mg kuljum għal 27 jum) lil voluntieri b’saħħithom naqqas it-tneħħija ta’ cabozantinib (b’ 29%) u żied l-esponiment għal doża unika ta’ cabozantinib fil-plażma (AUC) bi 38%. Għalhekk, it-teħid flimkien ta’ impedituri qawwija ta’ CYP3A4 (eż., ritonavir, itraconazole, erythromycin, clarithromycin,meraq tal-grejpfrut) ma’ cabozantinub għandu jsir b’reqqa.

It-teħid tas-sensibilizzatur qawwi ta’ CYP3A4 rifampicin (600 mg kuljum għal 31 jum) lil voluntieri b’saħħithom naqqas it-tneħħija ta’ cabozantinib (b’ 4.3 drabi) u naqqas l-esponiment għal doża unika ta’ cabozantinib fil-plażma (AUC) b’ 77%. It-teħid kroniku ta’ sensibilizzaturi qawwija ta’ CYP3A4 (eż., phenytoin, carbamazepine, rifampicin, phenobarbital jew taħlitiet bil-ħsejjex li fihom St. John’s Wort [Hypericum perforatum]) ma’ cabozantinib għandu għalhekk jiġi evitat.

L-effett ta’ sustanzi li jimmodifikaw l-pH tal-istonku

L-għoti fl-istess waqt ta’ impeditur tal-proton-pump (proton pump inhibitor, PPI) esomeprazole (40 mg kuljum għal 6 ijiem) b’doża waħda ta’ 100 mg cabozantinib lil voluntiera b’saħħithom ma rriżultax f’effett klinikament sinifikanti fl-esponiment ta’ cabozantinib fil-plażma (AUC). L-ebda aġġustament mhu indikat meta sustanzi li jimmodifikaw l-pH tal-istonku (jiġifieri PPIs, antagonisti riċettaturi ta’ H2, u antaċidi) jingħataw flimkien ma’ cabozantinib.

Impedituri ta’ MRP2

Tagħrif in vitro juri li cabozantinib huwa sottostrat ta’ MRP2. Għalhekk, l-għoti ta’ impedituri ta’ MRP2 jista’ jirriżulta f’żidiet fil-konċentrazzjonijiet ta’ cabozantinib fil-plażma.

Sustanzi li jissekwestraw l-imluħa tal-bila

Sustanzi li jissekwestraw l-imluħa tal-bila bħal cholestyramine u cholestagel jistgħu jirreaġixxu ma’ cabozantinib u jistgħu jħallu impatt fuq l-assorbiment (jew l-assorbiment mill-ġdid) li jirriżulta f’esponiment potenzjalment imnaqqas (ara sezzjoni 5.2). Is-sinifikat kliniku ta’ dawn l-interazzjonijiet mhux magħruf.

L-effett ta’ cabozantinib fuq prodotti mediċinali oħra

L-effett ta’ cabozantinib fuq il-farmakokinetiċi ta’ sterojdi kontraċettivi ma ġiex mistħarreġ. Peress li l-effett kontraċettiv mhux mibdul ma jistax jiġi garantit, metodu ta’ kontraċezzjoni addizzjonali, bħal metodu ta’ barriera, huwa rakkomandat.

Minħabba livelli għolja fil-plażma ta 'proteina li jorbtu tal- cabozantinib (sezzjoni 5.2) interazzjoni ta’ spostament ta 'proteina plażmatika mal-warfarin tista’ tkun possibbli. Fil-każ ta 'dan it-tip ta’ kombinazzjoni, il-valuri INR għandhom jiġu sorveljati.

Sottostrati ta’ P-glycoprotein

Cabozantinib kien impeditur (IC50 = 7.0 μM) imma mhux sottostrat, ta’ attivitajiet ta’ ġarr b’P-glycoprotein (P-gp) f’sistema ta’ assaġġ bidirezzjonali permezz ta’ ċelluli MDCK-MDR-1. Għalhekk, cabozantinib jista’ jkollu l-potenzjal li jżid il-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ sottostrati mogħtija flimkien ma’ P-gp. Individwi għandhom jiġu mwissija dwar it-teħid ta’ sottostrat ta’ P-gp

(eż. fexofenadine, aliskiren, ambrisentan, dabigatran etexilate, digoxin, colchicine, maraviroc, posaconazole, ranolazine, saxagliptin, sitagliptin, talinolol, tolvaptan) waqt li jkunu qed jieħdu cabozantinib).

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jista’ jkollhom it-tfal/Kontraċezzjoni fl-irġiel u n-nisa

Nisa li jista’ jkollhom it-tfal għandhom jingħataw parir sabiex jevitaw li jinqabdu tqal waqt li jkunu fuq cabozantinib. Imsieħba nisa ta’ pazjenti rġiel li jkunu qed jieħdu cabozantinib għandhom ukoll jevitaw li jinqabdu tqal. Metodi effettivi ta’ kontraċezzjoni għandhom jintużaw minn pazjenti rġiel u

nisa u l-imsieħba tagħhom waqt it-terapija, u għal tal-anqas 4 xhur wara li t-terapija tintemm. Peress li kontraċettivi orali jistgħu possibbilment ma jkunux kkonsidrati bħala “metodi effettivi ta’ kontraċezzjoni” għandhom jintużaw flimkien ma’ metodu ieħor, bħal metodu ta’ barriera (ara sezzjoni

4.5).

Tqala

M’hemmx studji fuq nisa tqal li kienu qed jieħdu cabozantinib. Studji fl-annimali wrew effetti embriju-fetali u teratoġeniċi (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju potenzjali għall-bniedem mhux magħruf. Cabozantinib m’għandux jintuża waqt it-tqala għajr meta l-kondizzjoni klinika tal-mara teħtieġ trattament b’cabozantinib.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk cabozantinib u/jew il-metaboliti tiegħu jiġux eliminati fil-ħalib tal-bniedem. Minħabba l-ħsara potenzjali lit-tarbija, l-ommijiet għandhom jieqfu milli jkomplu jreddgħu waqt li jkunu fuq il-kura b’cabozantinib, u għal tal-anqas 4 xhur wara li jtemmu t-terapija.

Fertilità

M’hemmx tagħrif fuq il-fertilità tal-bniedem. Abbażi ta’ riżultati dwar is-sigurtà, il-fertilità fl-irġiel u n-nisa tista’ tkun kompromessa b’kura b’cabozantinib (ara sezzjoni 5.3). Kemm nisa u rġiel għandhom jingħataw parir u jikkonsidraw il-preservazzjoni dwar il-fertilità qabel it-trattament.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Cabozantinib għandu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Reazzjonijiet avversi bħal għeja u dgħufija ġew assoċjati ma cabozantinib. Għalhekk kawtela hija rakkomandata meta ssuq u tħaddem magni.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-aktar reazzjonijiet avversi serji komuni assoċjati ma’ cabozantinib huma pnewmonja, infjammazzjoni mukożali, ipokalċemija, disfaġja, deidrazzjoni, emboliżmu pulmonari u pressjoni għolja. L-aktar reazzjonijiet avversi frekwenti ta’ kwalunkwe grad (esperjenzati f’tal-anqas 20% tal- pazjenti) kienu jinkludu dijarea, PPES, tnaqqis fil-piż, tnaqqis fl-aptit, tqalligħ, għeja, disgewsja, bidliet fil-kulur tax-xahar, pressjoni għolja, stomatite, stitikezza, remettar, infjammazzjoni mukosali, astenja, u disfonja.

L-aktar abnormalitajiet komuni mir-riżultati tal-laboratorju kienu żieda f’aspartate aminotransferase (AST), żieda f’alanine aminotransferase (ALT), żieda f’alkaline phosphatase (ALP), limfopenja, ipokalċemija, newtropenja, tromboċitopenja, ipofosfatemija, iperbilirubinemija, ipomanjesemija u ipokalimja.

Sommarju f’tabella ta’ reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet avversi huma elenkati f’Tabella 1 skont il-klassifikazzjoni tas-sistema tal-organi (MedDRA) u kategoriji ta’ frekwenza. Il-frekwenzi huma bażati fuq il-gradi kollha u huma mfissra bħala komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa 1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa 1/100). Fi ħdan kull ragruppament ta’ frekwenzi, reazzjonijiet avversi huma preżentati f’ordni ta’ l-aktar serji jiġu l-ewwel.

Tabella 1: Reazzjonijiet avversi rapportati b’cabozantinib

MedDRA

Komuni Ħafna

Komuni

Mhux komuni

Is-Sistema

( 1/10)

( 1/100 sa <1/10)

( 1/1,000 sa <1/100)

tal-Klassifika

 

 

 

tal-Organi

 

 

 

MedDRA

Komuni Ħafna

Komuni

Mhux komuni

Is-Sistema

( 1/10)

( 1/100 sa <1/10)

( 1/1,000 sa <1/100)

tal-Klassifika

 

 

 

tal-Organi

 

 

 

Infezzjonijiet u

 

axxess (li jinkludi vixxerali,

asperġilloma

Infestazzjonijiet

 

ġilda, snien), pnewmonja,

 

 

 

follikulite, infezzjoni bil-

 

 

 

moffa (li tinkludi ġilda,

 

 

 

orali, ġenitali)

 

Disturbi fis-sistema

 

ipotajrojdiżmu

 

endokrinarja

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi

tnaqqis fl-aptit,

deidrazzjoni, ipoalbumenija

 

fil-metaboliżmu u

ipokalċemija,

 

 

n-nutrizzjoni

ipofosfatemija,

 

 

 

iperbilirubinemija,

 

 

 

ipokalimja,

 

 

 

ipomanjesemija

 

 

Disturbi psikjatriċi

 

ansjetà, depressjoni. stat

ħolm abnormali,

 

 

konfużjonali,

delirju

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema

disgewsja, uġigħ ta’

newropatija periferali,

atassja, disturb

nervuża

ras, stordament

paraestesija, agewsja,

fl-attenzjoni,

 

 

rogħda

enċefalopatija eparika,

 

 

 

nuqqas ta’ koxjenza,

 

 

 

disturb fid-diskors,

 

 

 

attakk iskemiku

 

 

 

għaddien, sindromu ta’

 

 

 

enċefalopatija

 

 

 

riversibbli posterjuri

Disturbi fl-

 

vista mċajpra

kataretti, konjunktivite

għajnejn

 

 

 

Disturbi fil-

 

uġigħ fil-widnejn, tinnite

ipoakusi

widnejn u fis-

 

 

 

sistema labirintika

 

 

 

Disturbi fil-qalb

 

fibrilazzjoni atrijali

anġina pektoris,

 

 

 

takikardja

 

 

 

supraventrikulari

 

 

 

 

Disturb vaskulari

pressjoni għolja

pressjoni baxxa, trombosi

trombosi arterjali

 

 

venuża, sfurija, kesħa

 

 

 

periferika

 

 

 

 

 

Disturbi

disfonja, uġigħ

fistula mhux

atelektasi, edema

respiratorji, toraċiċi

orofarinġeali

gastrointestinali (li jinkludi

farinġeali, pnewmonite

u medjastinali

 

trakeali,

 

 

 

pnewmomedjastinum,

 

 

 

trakeo-esofaġeali),

 

 

 

emboliżmu pulmonari,

 

 

 

emorraġija fil-passaġġ

 

 

 

respiratorju (li jinkludi

 

 

 

pulmonarju, bronkjali,

 

 

 

trakeali) aspirazzjoni

 

 

 

pnewmonika

 

MedDRA

Komuni Ħafna

Komuni

Mhux komuni

Is-Sistema

( 1/10)

( 1/100 sa <1/10)

( 1/1,000 sa <1/100)

tal-Klassifika

 

 

 

tal-Organi

 

 

 

Disturbi gastro-

dijarea, tqalligħ,

perforazzjoni

fistula

intestinali

stomatite, stitikezza,

gastrointestinali, emorraġija

gastrointestinali,

 

remettar, uġigħ

gastrointestinali,

esofaġite

 

addominali, dispepsja,

pankreatite, murliti, fissura

 

 

disfaġja, glossodinja

anali, infjammazzjoni anali,

 

 

 

kejlite

 

Disturbi fil-fwied u

 

kolelitijasi

 

fil-marrara:

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u

sindromu ta’

iperkeratosi, akne, infafet,

ulċera fil-ġilda,

fit-tessut ta’ taħt

eritrodisestesija

xagħar jikber b’mod

telangijektasja

il-ġilda

palmar-plantar, bidliet

abnormali, tqaxxir tal-ġilda,

 

 

fil-kulur tax-xagħar,

ipopigmentazzjoni tal-ġilda

 

 

raxx, ġilda xotta,

 

 

 

alopeċja, eritema

 

 

Disturbi muskolu-

artralġja, spażmi

uġigħ muskoluskeletriku

rabdomijolosi

skeletriċi u tat-

muskolari

fis-sider, osteonekrosi tax-

 

tessuti konnettivi

 

xedaq

 

 

 

 

 

Disturbi fil-kliewi

 

proteinurja, disurja,

falliment tal-kliewi

u fis-sistema

 

ematurja

akut

urinarja

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema

 

 

amenorea, emorraġija

riproduttiva u

 

 

vaġinali

fis-sider

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi ġenerali u

għeja. infjammazzjoni

indeboliment fil-fejqan ta’

ċisti, uġigħ fil-wiċċ,

kondizzjonijiet ta’

mukożali, astenja

ġrieħi, sirdat, edema tal-

edema lokalizzata

mnejn jingħata

 

wiċċ

 

Investigazzjonijiet

tnaqqis fil-piż, żieda fl-

creatinine phosphokinase

activitated partial

 

ALT, AST u ALP fis-

fid-demm ogħla

thromboplastin time

 

serum, żieda fl-LDH

 

mqassar, żieda fl-

 

fid-demm, żieda fit-

 

għadd ta’ eosinofili,

 

TSH fid-demm,

 

żieda fl-għadd ta’

 

limfopenja,

 

pjastrini

 

newtropenja,

 

 

 

tromboċitopenija

 

 

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Ġie osservat livell ogħla min-normal tal-valur tal-ormon li jistimula t-tirojdi wara l-ewwel doża f’57% ta’ pazjenti fuq cabozantinib kontra 19% tal-pazjenti fuq plaċebo (irrispettivament il-valuri fil-linja bażi) tnejn u disgħin tal-pazjenti fil-grupp ta’ cabozantinib kellhom tirojdektomija qabel, u 89% kienu qed jieħdu ormoni tat-tirojdi qabel l-ewwel doża.

Kienet osservata żieda fil-linja bażi tal-intervall ta’ QT ikkorreġut minn Friderica (QTcF) ta’

10 - 15 ms fil-Jum 29 (imma mhux fil-Jum 1) wara li cabozantinib beda jingħata bħala trattament (f’doża ta’ 140 mg qd) fi studju kliniku b’kontrolli f’pazjenti bil-kanċer. Dan l-effett ma kienx assoċjat ma’ bidla fl-għamla morfoloġika tal-mewġa kardijaka jew ta’ ritmi ġodda. L-ebda individiwu kkurat b’cabozantinab ma kellu QTcF >500 ms.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott

mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

M’hemmx kura speċifika għal doża eċċessiva ta’ cabozantinib u sintomi possibbli ta’ doża eċċessiva ma ġewx stabbiliti.

F’każ li doża eċċessiva hija suspettata, cabozantinib għandu jinżamm u tingħata kura t’appoġġ. Parametri metaboliċi kliniċi tal-laboratorju għandhom jiġu monitorati tal-anqas kull ġimgħa jew kif klinikament xieraq sabiex jiġu mistħarrġa xejriet possibbli ta’ bidla. Reazzjonijiet avversi assoċjati ma’ doża eċċessiva għandhom jiġu kkurati skont is-sintomi.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: sustanza antineoplastika, impeditur tal-proteina kinase. Kodiċi ATC: L01XE26

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Cabozantinib huwa molekula żgħira li timpedixxi riċettaturi multipli ta’ tyrosine kinases (RTKs - receptor throsine kinases) implikati fl-iżvilupp ta’ tumur u anġjoġenesi, remodellar patoġeniku tal- għadam u progressjoni metastatika ta’ kanċer. Cabozantinib ġie evalwat għal attività impeditorja tiegħu kontra varjeta ta’ kinases u kien identifikat bħala impeditur ta’ MET (proteina riċettatur għal fattur tal-iżvilupp ta’ epatoċiti) u riċettaturi VEGF (vascular endothelial growth factor - fattur ta’ żvilupp andoteljali vaskulari). Barra minn hekk, cabozantinib jimpedixxi kinases ta’ tyrosine oħra li jinkludu RET, ir-riċettatur GAS6 (AXL), ir-riċettatur ta’ ċelluli steminali (KIT) u tyrosine kinase-3 bħal Fms (FLT3 - Fms like tyrosine kinase 3).

Effetti farmakodinamiċi

Cabozantinib wera impediment għall-iżvilupp tat-tumur relatat mad-doża. rigressjoni tat-tumur, u/jew metastasi impeditorja f’firxa wiesgħa ta’ mudelli ta’ tumur ta’ qabel l-użu kliniku.

L-effikaċja b’cabozantinib ġiet osservata f’pazjenti b’kanċer fil-medulla tat-tirojdi b’RET wild-type jew mutanti.

Tagħrif kliniku f’kanċer medullari tat-tirojdi

Studju multiċentriku, każwali u double-blind li qabbel cabozantinib (N = 219) ma’ plaċebo (N = 111) sar f’pazjenti b’MTC lokalment avvanzat li ma setax jitneħħa jew metastatiku u bi progressjoni tal- mard dokumentat b’mod radjografiku fi żmien 14-il xahar qabel id-dħul fl-istudju. L-għan ewlieni kien li jqabbel is-sopravivenza mingħajr progressjoni (PFS-progression-free survival) f’pazjenti li kienu qed jirċievu cabozantinib ma’ pazjenti li jirċievu plaċebo. L-oġġettivi sekondarji kienu sabiex titqabbel ir-rata ta’ rispons globali (ORR - overall response rate) ma’ sopravivenza globali (OS - overall survival). Intużat reviżjoni ċentralizzata, indipendenti u blinded tat-tagħrif tal-immaġini fl- analiżi ta’ PFS u ORR. Il-pazjenti ġew trattati sakemm kien hemm progressjoni tal-marda jew tossiċità inaċċettabbli.

Ir-riżultat tal-analiżi ta’ PFS, bażati fuq il-valutazzjoni RECIST b’reviżjoni ċentrali, wera differenza statistikament sinifikanti fit-titwil ta’ żmien ta’ PFS b’cabozantinib meta mqabbel ma’ plaċebo, it-tul ta’ żmien medjan ikun ta’ 11.2 xahar għal individwi fil-grupp ta’ cabozantinib kontra 4.0 xhur għal individwi fil-grupp tal-plaċebo (proporzjon ta’ periklu stratifikat [HR] = 0.28 95% CI 0.19 0.40 p<0.0001 Figura 1). Ir-riżultati PFS kienu konsistenti fis-sottogruppi kollha tal-linji bażi u demografiċi evalwati, li jinkludu l-għoti ta’ terapija minn qabel b’impedituri ta’ tyrosine kinase (li setgħu kienu jikkonsistu minn sustanzi li fil-mira tagħhom kien hemm rotot assoċjati ma’ antianġjoġenesi), stat

mutazzjonali RET (li jinkludi individwi dokumentati li m’għandhomx mutazzjonijiet RET), stat ta’ antikanċer jew radjoterapewtiku minn qabel, jew l-eżistenza ta’ metastasi tal-għadam.

L-ORR kienet ta’ 27.9% u 0% għal individwi fil-grupp ta’ cabozantinib u l-grupp tal-plaċebo, rispettivament (p<0.0001; Tabella 2 ). It-tul ta’ żmien medjan ta’ risponsi oġġettivi kien ta’ 14.6 xhur (95% CI 11.1, 17.5 xhur) għal individwi fil-grupp ta’ cabozantinib.

Figura 1: Kurva ta’ Kaplan-Maier għal sopravivenza mingħajr progressjoni

Probabilità

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cometriq (n=219)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1.0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Plaċebo (n=111)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Xhur

Numru ta’ individwi f’riskju

Xahar

Cometriq

Plaċebo

L-analiżi finali ta’ sopravivenza globali (overall survival, OS) saret wara li kienu seħħew 218-il każ (imwiet) u turi xejra f’żieda fis-sopravivenza medjana ta’ 5.5 xhur fil-grupp ta’ cabozantinib: medjan (xhur) 26.6 cabozantinib kontra plaċebo 21.1 (HR = 0.85 [95% CI: 0.64, 1.12], p = 0.2409).

Figura 2: Kurva Kaplan-Meier għal sopravivenza globali

Probabilità

1 .0

 

 

 

 

Cometriq (n=219)

 

 

 

 

0 .8

 

 

 

Plaċebo (n=111)

 

 

 

 

 

 

 

0 .6

0 .4

0 .2

0 .0

1 2

2 4

3 6

4 8

6 0

7 2

Xhur

Tabella 2: Ġabra fil-qosor ta’ riżultati ta’ effikaċja ewlenien

 

 

Cabozantinib

 

Plaċebo

Sopravivenza mingħajr

11.2 xhur

 

4.0 xhur

HR: 0.28 (0.19, 0.40)

progressjoni medjana

 

 

 

p<0.0001

 

 

 

 

 

26.6 xahar

 

21.1 xahar

Sopravivenza Globali Medjana

HR: 0.85 (0.64, 1.12)

 

 

 

p = 0.2409

 

 

27.9%

 

0%

Rata ta’ Rispons Globalia (95% Cl)

(21.9%, 34.5%)

 

 

 

 

 

p<0.0001

Tul ta’ Żmien ta’ Rispons, Medjan

14.6 xhur

 

N/A

(95% CI)

 

(11.1, 17.5)

 

 

Rata ta’ Kontroll tal-Marda b

55.3%

13.5%

(95% Cl)

 

(48.3%, 62.2%)

(7.6%, 21.6%)

Rispons ta’ Calcitonin

a

47%

3%.

 

(49/104)c

 

(1/40) c

a

 

33%

2%.

Rispons CEA

 

(47/143) c

 

(1/55) c

aRispons = CR + PR

bRata ta’ Kontroll tal-Marda = SD + ORR

cJinkludi pazjenti li jistgħu jiġu valutati għal rispons

Stat mutazzjonali RET

Mill-215-il individwu b’tagħrif suffiċjenti biex jiġi stabbilit l-istat mutazzjonali, 78.6% (n=169) kienu klassifikati bħala RET pożittivi għal mutazzjoni, (126 li kienu pożittivi għall-mutazzjoni M918T),

u 21.4% (n=46) kienu klassifikati bħala RET negattivi għal mutazzjoni. Għal 115-il individwu ieħor l- istat mutazzjonali RET ma setgħax jiġi stabbilit jew ma kienx ċar. It-tliet sottogruppi wrew żieda fil- PFS fil-grupp ta’ cabozantinib meta mqabbel mal-grupp tal-plaċebo (HRs ta’ 0.23, 0.53 u 0.30 għal mutazzjoni pożittiva, negattiva jew mhux magħrufa tas-sottogruppi ta’ RET. Ir-rati ta’ risponsi oġġettivi mkejla f’dawn is-sottogruppi kienu ġeneralment konsistenti mar-riżultati ta’ PFS bis- sottogruppi ta’ mutazzjoni pożittiva, negattiva u mhux magħrufa ta’ RET juru rati ta’ rispons ta tumur ta’ 32%, 22% u 25%, rispettivament.

Aktar analiżi ġenetika wriet li proporzjon żgħir ta’ pazjenti kellhom tumuri somatiċi f’HRAS, KRAS, jew NRAS Dawn il-pazjenti (n=16) urew titwil sinifikanti fil-PFS (HR ta’ 0.15) u rata ta’ rispons oġġettiv ta’ 31%. Mutazzjoni negattiva ta’ RET mingħajr evidenza ta’ mutazzjoni RAS (n=33) uriet tnaqqis fil-benefiċċju PFS ta’ cabozantinib (HR ta’ 0.87) u rata ta’ rispons aktar baxxa ta’ 18% meta mqabbel ma’ sottogruppi mutazzjonali.

Titjib sinifikanti fl-OS ġiet osservata fis-sottogrupp ta’ pazjenti b’mutazzjoni pożittiva għal RET M918T (n=81/219 grupp ta’ cabozantinib): 44.3 xhur fil-grupp ta’ cabozantinib kontra 18.9 fil-grupp tal-plaċebo (HR = 0.60, p = 0.0255). Ma kienx hemm titjib fl-OS għall-RET M918T negattiva u sottogruppi negattivi u mhux magħrufa.

Figura 3: Analiżi ta’ Kaplan-Meier ta’ OS Fost Individwi b’Mutazzjoni M918T ta’ RET

Probabilità

1 .0

 

 

 

Cometriq (n=81)

0 .8

 

 

 

Plaċebo (n=45)

 

 

 

 

 

 

 

0 .6

0 .4

0 .2

0 .0

1 2

2 4

3 6

4 8

6 0

7 2

Xhur

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini ddifferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’cabozantinib f’wieħed jew iktar settijiet tal-popolazzjoni pedjatrika fit-trattament ta’ tumuri solidi malinni (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

Dan il-prodott mediċinali kien awtorizzat taħt dik li tissejjaħ skema ta’ ‘approvazzjoni kondizzjonali’. Dan ifisser li għad trid tingħata aktar evidenza dwar dan il-prodott mediċinali.

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini ser tirrevedi l-informazzjoni l-ġdida dwar dan il-prodott mediċinali gћallinqas darba fis-sena u ser taġġorna dan is-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott, skont il-bżonn.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Wara l-għoti mill-ħalq ta’ cabozantinib, il-konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma jintlaħqu fi żmien ta’ sagħtejn sa 5 sigħat wara d-doża. Il-profili tal-ħin ta’ konċentrazzjoni fil-plażma juru quċċata ta’ assorbiment sekondarja madwar 24 siegħa wara l-għoti, li jissuġġerixxi li cabozantinib jistgħu jkollu reċirkolazzjoni enteroepatika.

Repetizzjoni tad-dożaġġ kuljum ta’ cabozantinib f’140 mg għal 19-il jum wassal għal akkumulazzjoni medja ta’ cabozantinib ta’ madwar 4 sa 5 darbiet (abbażi tal-AUC) meta mqabbel ma l-għoti ta’ doża waħda, bl-istadju fiss jintlaħaq f’madwar Jum 15.

Ikla b’ħafna xaħam żiedet moderatament il-valuri Cmax u l-AUC (41% u 57%, rispettivament) meta mqabbel ma’ kundizzjonijiet ta’ sawm f’voluntiera b’saħħithom li ngħataw doża orali waħda ta’

140 mg cabozantinib. M’hemmx tagħrif dwar l-effett preċiż tal-ikel meta jittieħed siegħa wara it-teħid ta’ cabozantinib.

Distribuzzjoni

Cabozantinib għandu affinità kbira mal-proteini in vitro fil-plażma umana (≥ 99.7%). Abbażi tal- mudell popolazzjoni-farmakokinetiku (FK), il-volum ta’ distribuzzjoni (V/F) hu madwar 349 L

(SE: ± 2.73%). Ir-rabta ma’ proteini ma kinetx mibdula f’individwi b’funzjoni tal-kliewi jew tal-fwied ħafif jew moderat.

Bijotrasformazzjoni

Cabozantinib kien metabolizzat in vivo Erba’ metaboliti huma preżenti fil-plażma f’esponimenti

(AUC) akbar minn 10% tal-ġenitur: XL184-N-oxide, XL184 prodott li jifforma mill-qsim ta’ amide, XL184 monohydroxy sulfate, u 6-desmethyl prodott li jifforma mill-qsim tal-amide u jifforma sulfate. Żewġ metaboliti mhux konjugati (XL184-N-oxide u XL184 prodott li jifforma mill-qsim ta’ amide), li jipposedi <1% tal-qawwa impeditorja fuq il-bersall tal-kinase tal-ġenitur cabozantinib, b’kull wieħed jirrapreżenta <10% tal-esponiment totali tal-mediċina fil-plażma.

Cabozantinib huwa sottostrat għal metaboliżmu ta’ CYP3A4 in vitro bħala antikorp newtralizzanti tal-metabolit li jifforma mill-impediment ta’ CYP3A4 XL184 N-oxide b’>80% f’inkubazzjoni mikrosomali tal-fwied uman (HLM-Human Liver microsomal) katalizzati b’NADPH: b’kuntrast antikorporali newtralizzanti għal CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 u CYP2E1 ma kellhomx effett fuq formazzjoni ta’ metaboliti minn cabozantinib. Antikorp newtralizzanti ta’ CYP2C9 wera effett minimu fuq il-formazzjoni ta’ metaboliti minn cabozintinib (ie, tnaqqis ta’ <20%).

Eliminazzjoni

Il-ħalf-life terminali ta’ cabozantinib fil-plażma fi studji ta’ doża waħda f’voluntiera b’saħħithom hi madwar 120 siegħa. It-tneħħija medja (CL/F) fi stadju fiss f’pazjenti bil-kanċer kienet stmata li kienet 4,4 L/hr f’popolazzjoni ta’ analiżi FK. Fi żmien ta’ ġbir ta’ 48 jum wara doża singola ta’ 14C- cabozantinib f’voluntiera b’saħħithom, madwar 81% tar-radjuattività mogħtija kienet irkuprata b’54% fl-ippurgar u 27% fl-awrina.

Il-farmakokinetiċi f’popolazzjonijiet ta’ pazjenti speċjali

Indeboliment tal-kliewi

Riżultati minn studju fuq pazjenti b’indeboliment tal-kliewi jindikaw li l-proporzjonijiet ta’ medji LS ġeometriċi għal cabozantinib fil-plażma, Cmax u AUC0-inf kienu 19% u 30% ogħla, għal individwi b’indeboliment tal-kliewi ħafif (90% CI għal Cmax 91.60% sa 155.51%; AUC0-inf 98.79% sa 171.26%) u 2% u 6-7% ogħla (90% CI għal Cmax 78.64% sa 133.52%; AUC0-inf 79.61% sa 140.11%), għal individwi b’indeboliment tal-kliewi moderat meta mqabbel ma’ individwi b’funzjoni tal-kliewi normali. Pazjenti b’indeboliment tal-kliewi severi ma ġewx studjati.

Indeboliment tal-fwied

Riżultat minn studju fuq pazjenti b’indeboliment tal-fwied jindika li l-esponiment (AUC0-inf) żdied b’81% u 63% f’individwi b’indeboliment tal-fwied ħafif għal moderat rispettivament (90% CI għal AUC0-inf: 121.44% sa 270.34% għal ħafif u 107.37% sa 246.67% għal moderat). Pazjenti b’indeboliment tal-fwied sever ma ġewx studjati.

Razza

L-ebda tagħrif mhu disponibbli sabiex tiġi stabbilita fil-FK abbażi ta’ razza.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Ma dehrux effetti mhux mixtieqa waqt studji kliniċi, iżda dehru f’annimali f’livelli ta’ esponiment simili għal livelli ta’ esponiment kliniku u b’rilevanza possibbli għall-użu kliniku, kif spjegat:

Fi studji ta’ tossiċità b’dożi ripetuti fil-far u fil-kelb li damu sejrin għal sa 6 xhur, organi bersalljati għat-tossiċità kienu l-passaġġ GI, mudullun, tessuti limfojdi, il-kliewi, tessuti adrenali u tal-passaġġ riproduttiv. Il-livell ta’ effetti avversi mhux osservati (NOAEL - the no observed adverse effect level) għal dawn ir-riżultati kien inqas mil-livelli ta’ esponiment kliniku uman fid-doża terapewtika maħsuba.

Cabozantinib ma wera l-ebda potenzjal mutaġeniku jew klastiġeniku f’batterija standard ta’ assaġġi ġenotossiċi.

Il-potenzjal karċinoġeniku ta 'cabozantinib kienet evalwata f'żewġ speċi: ġrieden transġeniċi rasH2 u firien Sprague-Dawley. Fis-sentejn ta’istudju dwar il-karċinoġeniċità fil-firien , is-sejbiet neoplastiċi

relatata mal-cabozantinib kienu jikkonsistu f’żieda fl-inċidenza ta' pheochromocytoma beninni, waħdu jew flimkien ma' malinni pheochromocytoma / kumpless pheochromocytoma malinn tal-medulla adrenali fiż-żewġ sessi f'espożizzjonijiet ħafna anqas mill-esponiment intenzjonat fil-bnedmin . Ir- rilevanza klinika ta' l-leżjonijiet neoplastiċi osservati fil-firien huwa inċert, iżda li x'aktarx se jkun baxx. Cabozantinib ma kienx karċinoġeniku fil-mudell tal-ġurdien rasH2 f’esponiment ftit aktar ogħla mill-esponiment terapewtiku maħsub għall-bniedem.

Studji dwar il-fertilità fil-firien urew fertilità mnaqqsa fir-raġel u l-mara Barra minn hekk, ipospermatiġenesi ġiet osservata fi klieb irġiel f’livelli ta’ esponiment ta’ inqas mil-livell ta’ esponiment kliniku fil-bniedem fid-doża terapewtika maħsuba.

Studji dwar l-iżvilupp embrijo-fetali saru fil-firien u l-fniek. Fil-firien, cabozantinib ikkaġuna telf wara l-impjantazzjoni, edema fetali. palat/xoffa maqsuma, aplasja dermali u denb mgħawweġ jew rudimentari. Fil-fniek, cabozantinib ipproduċa bidliet fit-tessut artab tal-fetu (daqs tal-milsa mnaqqas, lobu tal-pulmun intermedjarju żgħir jew nieqes) u żieda fl-inċidenza fetali ta’ mankamenti totali. NOAEL għal riżultati ta’ tossiċità embrijo-fetali u teratoġeniċi kienu inqas mil-livelli ta’ esponiment kliniku għal bniedem fid-doża terapewtika maħsuba.

Firien ġovanili (komparabbli ma’ popolazzjoni pedjatrika ta’ > sentejn) li ngħataw cabozantinib urew żieda fil-parametri ta’ ċelluli tad-demm bojod, tnaqqis fl-ematopojesi, sistema riproduttiva tal-mara pubixxenti/immatura (mingħajr dewmien fil-ftuħ tal-vaġina), abnormalitajiet fis-snien, kontenut u densità imnaqqsa ta’ minerali fl-għadam, pugmentazzjoni fil-fwied u iperplasja fil-passaġġ biljari. Ir- riżultati fl-utru/ovarji u tnaqqis fl-ematopojesi dehru li huma temporanji, filwaqt li l-effetti fuq il- parametri tal-għadam u l-pigmentazzjoni fil-fwied kienu sostnuti. Evalwazzjonijiet fuq firien ġovanili (komparabbli għal popolazzjoni pedjatrika ta’ < sentejn) ma sarux.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Kontenut tal-kapsula

Microcrystalline cellulose

Croscarmellose sodium

Sodium starch glycoloate

Silica colloidal anhydrous

Stearic acid

Il-qoxra tal-kapsula

Gelatin

Black iron oxide (E172) (kapsuli ta’ 20 mg biss)

Red iron oxide (E172) (kapsuli ta’ 80 mg biss)

Titanium dioxide (E171)

Linka tal-istampar

Gelatin

Black iron oxide (E172)

Titanium dioxide (E171)

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25ºC.

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tipproteġi mill-umdità.

6.5 In-natura tal-kontenitur u dak li hemm ġo fih

Folji tal-PVC/PE/PCTFE-Al mgħottija bil-fojl fuq wara, isiġillati f’pakkett b’kard sekondarju fis- sħana.

Kartun b’folji li fihom:

7 x 20 mg u 7 x 80 mg kapsuli (100 mg/jum doża għal forniment ta’ 7 ijiem) 21 x 20 mg u 7 x 80 mg kapsuli (140 mg/jum doża għal forniment ta’ 7 ijiem)

Pakkett ta' 28 jum li fih:

56 kapsula (4 folji ta’ kards ta’: 7 x 20 mg u 7 x 80 mg) (doża ta’ 100 mg/jum għal fornimemt ta’

28 jum).

112-il kapsula (4 folji ta’ kards ta’ 21 x 20 mg u 7 x 80 mg) (doża ta’ 140 mg/jum għal 28 jum)

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Ipsen Pharma

65 quai Georges Gorse

92100 Boulogne-Billancourt Franza

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/13/890/002

7 x 20 mg u 7 x 80 mg kapsuli (doża ta’ 100 mg/jum għal 7 ijiem)

EU/1/13/890/003

21 x 20 mg u 7 x 80 mg kapsuli (doża ta’ 140 mg/jum għal 7 ijiem)

EU/1/13/890/005

56 kapsula (4 folji ta’ kardi ta’: 7 x 20 mg u 7 x 80 mg) (doża ta’ 100 mg/jum

 

għal 28 jum)

EU/1/13/890/006

112-il kapsula (4 folji ta’ kards ta’ 21 x 20 mg u 7 x 80 mg) (doża ta’

 

140 mg/jum għal 28 jum)

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 21 ta’ Marzu 2014

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati