Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Cotellic (cobimetinib hemifumarate) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L01XE38

Updated on site: 06-Oct-2017

Isem tal-MediċinaCotellic
Kodiċi ATCL01XE38
Sustanzacobimetinib hemifumarate
ManifatturRoche Registration Ltd

Dan il-prodott mediċinali huwa soġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati effetti sekondarji.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Cotellic 20 mg pilloli miksija b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha cobimetinib hemifumarate ekwivalenti għal 20 mg cobimetinib.

Eċċipjent b’effett magħruf:

Kull pillola miksija b’rita fiha 36 mg lactose monohydrate.

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita.

Pilloli miksija b’rita bojod u tondi b’dijametru ta’ madwar 6.6 mm, b’“COB” imnaqqxa fuq naħa waħda.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Cotellic huwa indikat għall-użu flimkien ma’ vemurafenib għall-kura ta’ pazjenti adulti b’melanoma li ma tistax titneħħa jew metastatika b’mutazzjoni BRAF V600 (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Kura b’Cotellic flimkien ma’ vemurafenib għandha tinbeda u tiġi sorveljata biss minn tabib ikkwalifikat li għandu esperjenza fl-użu ta’ prodotti mediċinali kontra l-kanċer.

Qabel tinbeda din il-kura, il-pazjenti għandu jkollhom l-istat tat-tumur tal-melanoma pożittiv għal mutazzjoni BRAF V600 ikkonfermat permezz ta’ test validat (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1).

Pożoloġija

Id-doża rakkomandata ta’ Cotellic hija ta’ 60 mg (3 pilloli ta’ 20 mg) darba kuljum.

Cotellic jittieħed f’ċiklu ta’ 28 ġurnata. Kull doża tikkonsisti minn tliet pilloli ta’ 20 mg (60 mg) u għandha tittieħed darba kuljum għal 21 ġurnata konsekuttiva (Jiem 1 sa 21 - perjodu ta’ kura); segwit minn waqfien ta’ 7 ijiem (Jiem 22 sa 28 - waqfa mill-kura). Kull ċiklu ta’ kura sussegwenti b’Cotellic għandu jindeba wara li tkun għaddiet il-waqfa mill-kura ta’ 7 ijiem.

Għal tagħrif dwar il-pożoloġija ta’ vemurafenib, jekk jogħġbok irreferi għall-SmPC tiegħu.

Tul tal-kura

Kura b’Cotellic għandha titkompla sakemm il-pazjent ma jibqax jieħu benefiċċju jew sal-iżvilupp ta’ tossiċità inaċċettabbli (ara Tabella 1 taħt).

Dożi maqbuża

Jekk tinqabeż doża, tista’ tittieħed sa 12-il siegħa qabel id-doża li jmiss biex jinżamm il-kors ta’ darba kuljum.

Rimettar

F’każ ta’ rimettar wara l-għoti ta’ Cotellic, il-pazjent m’għandux jieħu doża addizzjonali f’dik il- ġurnata u l-kura għandha titkompla kif preskritt l-għada.

Modifikazzjonijiet ġenerali fid-doża

Id-deċiżjoni dwar jekk titnaqqasx id-doża ta’ xi waħda mill-kuri jew taż-żewġ kuri għandha tkun ibbażata fuq il-valutazzjoni tas-sigurtà jew t-tollerabilità tal-pazjent individwali mwettqa mit-tabib li ppreskriva l-kura. Modifikazzjoni fid-doża ta’ Cotellic hija indipendenti minn modifikazzjoni fid-doża ta’ vemurafenib.

Jekk jinqabżu dożi minħabba t-tossiċità, dawn id-dożi m’għandhomx jiġu sostitwiti. Ladarba titnaqqas id-doża, din m’għandhiex tiżdied aktar tard.

Tabella 1 taħt tagħti gwida ġenerali dwar modifikazzjoni fid-doża ta’ Cotellic.

Tabella 1 Modifikazzjonijiet rakkomandati fid-doża ta’ Cotellic

Grad (CTC-AE)*

Doża rakkomandata ta’ Cotellic

Grad 1 jew Grad 2 (tollerabbli)

L-ebda tnaqqis fid-doża. Żomm Cotellic f’doża ta’

 

60 mg darba kuljum (3 pilloli)

 

 

 

L-ewwel Dehra

Waqqaf il-kura sa Grad ≤ 1, ibda l-kura mill-ġdid

 

b’40 mg darba kuljum (2 pilloli)

It-tieni Dehra

Waqqaf il-kura sa Grad ≤ 1, ibda l-kura mill-ġdid

 

b’20 mg darba kuljum (pillola waħda)

It-tielet Dehra

Ikkunsidra twaqqif permanenti

*L-intensità ta’ avvenimenti avversi kliniċi iggradati permezz tal-Kriterji ta’ Terminoloġija Komuni għall-

Avvenimenti Avversi v4.0 (CTC-AE - Common Terminology Criteria for Adverse Events)

Rakkomandazzjoni għal modifikazzjoni fid-doża minħabba emorraġija

Każijiet ta’ Grad 4 jew emorraġija ċerebrali: It-trattament b’Cotellic għandu jiġi interrott. It-trattament b’Cotellic għandu jitwaqqaf b’mod permanenti għal każijiet ta’ emorraġija attribwiti għal Cotellic.

Każijiet ta’ Grad 3: It-trattament b’Cotellic għandu jiġi interrott waqt l-evalwazzjoni biex tiġi evitata kull kontribuzzjoni potenzjali għall-każ. M’hemm l-ebda dejta dwar l-effikaċja ta’ modifikazzjoni fid- doża ta’ Cotellic għal avvenimenti ta’ emorraġija. Għandu jiġi applikat ġudizzju kliniku meta jiġi kkunsidrat bidu mill-ġdid tat-trattament b’Cotellic Jekk indikat klinikament, id-dożaġġ ta’ Vemurafenib jista’ jitkompla meta t-trattament b’Cotellic jiġi interrott.

Parir għall-modifikazzjoni fid-doża għal disfunzjoni tal-ventriklu tax-xellug

Għandu jiġi kkunsidrat twaqqif permanenti tal-kura b’Cotellic jekk is-sintomi kardijaċi huma attribwiti għal Cotellic u ma jitjibux wara interruzzjoni temporanja.

Tabella 2 Modifikazzjonijiet rakkomandati fid-doża ta’ Cotellic f’pazjenti b’porzjon imbuttat il- barra mill-ventriklu tax-xellug (LVEF - left ventricular ejection fraction) imnaqqas mill-linja bażi

 

Valur ta’

Modifikazzjoni

Valur ta’ LVEF

Doża ta’ kuljum

Pazjent

rakkomandata

wara waqfa mill-

rakkomandata ta’

LVEF

fid-doża ta’

 

kura

Cotellic

 

 

Cotellic

 

 

 

 

 

≥ 50%

 

 

 

 

(jew

 

 

 

 

tnaqqis

Kompli bid-doża

 

 

 

assolut ta’

N/A

N/A

 

attwali

 

40-49% u

 

 

 

 

 

 

 

< 10% mil-

 

 

 

 

linja bażi)

 

 

 

Mingħajr

 

 

 

L-ewwel dehra: 40 mg

sintomi

< 40%

 

Tnaqqis assolut ta’

 

 

It-tieni dehra: 20 mg

 

(jew

 

 

 

< 10% mil-linja bażi

 

tnaqqis

 

 

 

Waqqaf il-kura

It-tielet dehra:

 

 

 

assolut ta’

 

 

għal ġimagħtejn

 

twaqqif permanenti

 

40-49% u

 

 

 

< 40%

 

 

≥ 10% mil-

 

(jew tnaqqis assolut

Twaqqif permanenti

 

linja bażi)

 

ta’ ≥ 10% mil-linja

 

 

 

bażi)

 

 

 

 

Mingħajr sintomi u bi

L-ewwel dehra: 40 mg

 

 

 

 

 

 

 

It-tieni dehra: 20 mg

 

 

 

tnaqqis assolut ta’

 

 

 

< 10% mil-linja bażi

 

 

 

 

It-tielet dehra:

 

 

 

 

twaqqif permanenti

Sintomatiku

N/A

Waqqaf il-kura

Mingħajr sintomi u <

 

għal 4 ġimgħat

40%

Twaqqif permanenti

 

 

 

(jew tnaqqis assolut

 

 

 

ta’ ≥ 10% mil-linja

 

 

 

 

bażi)

 

 

 

 

Sintomatiku

 

 

 

 

irrispettivament mill-

Twaqqif permanenti

 

 

 

LVEF

 

N/A = Mhux applikabbli

 

 

 

Kura b’vemurafenib tista’ titkompla meta tiġi modifikata l-kura b’Cotellic, jekk ikun indikat klinikament.

Rakkomandazzjoni dwar modifikazzjoni fid-doża għal rabdomijolisi u żidiet ta’ Creatine phosphokinase (CPK)

Rabdomijolisi jew żidiet sintomatiċi ta’ CPK

It-trattament b’Cotellic għandu jiġi interrott. Jekk rabdomijolisi jew żidiet sintomatiċi ta’ CPK ma jitjiebux fi żmien 4 ġimgħat, it-trattament b’Cotellic għandu jitwaqqaf b’mod permanenti.

Jekk is-severità titjieb b’mill-inqas grad wieħed fi żmien 4 ġimgħat, Cotellic jista’ jinbeda mill-ġdid b’doża mnaqqsa b’20 mg, jekk indikat klinikament. Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib. Id-dożaġġ ta’ Vemurafenib jista’ jitkompla meta t-trattament b’Cotellic jiġi modifikat.

Żidiet ta’ CPK asintomatiċi

Grad 4: It-trattament b’Cotellic għandu jiġi interrott. Jekk żidiet ta’ CPK ma jitjiebux għal Grad ≤3 fi żmien 4 ġimgħat wara interruzzjoni tad-doża, it-trattament b’Cotellic għandu jitwaqqaf b’mod permanenti.

Jekk CPK titjieb għal Grad ≤3 fi żmien 4 ġimgħat, Cotellic jista’ jinbeda mill-ġdid b’doża mnaqqsa b’20 mg, jekk indikat klinikament, u l-pazjent għandu jiġi mmonitorjat mill-qrib. Id-dożaġġ ta’ Vemurafenib jista’ jitkompla meta t-trattament b’Cotellic jiġi modifikat.

Grad ≤3: Wara li tkun ġiet eskluża rabdomijolisi, id-dożaġġ ta’ Cotellic m’għandux għalfejn jiġi modifikat.

Parir għall-modifikazzjoni fid-doża ta’ Cotellic meta jintuża ma’ vemurafenib

Anormalitajiet tal-laboratorju tal-fwied

Għal anormalitajiet tal-laboratorju tal-fwied ta’ Grad 1 u 2, Cotellic u vemurafenib għandhom jitkomplew bid-doża preskritta.

Grad 3: Cotellic għandu jitkompla bid-doża preskritta. Id-doża ta’ vemurafenib tista’ titnaqqas kif klinikament xieraq. Jekk jogħġbok irreferi għall-SmPC ta’ vemurafenib.

Grad 4:

Il-kura ta’ Cotellic u l-kura ta’ vemurafenib għandha tiġi interrotta. Jekk l-anormalitajiet tal- laboratorju tal-fwied jitjiebu għal Grad ≤1 fi żmien 4 ġimgħat, Cotellic għandu jinbeda mill-ġdid b’doża mnaqqsa b’20 mg u vemurafenib b’doża klinikament xierqa, skont l-SmPC tiegħu.

Il-kura ta’ Cotellic u l-kura ta’ vemurafenib għandhom jitwaqqfu għal kollox jekk l-anormalitajiet tal- laboratorju tal-fwied ma jitjiebux għal Grad ≤1 fi żmien 4 ġimgħat jew jekk jerġgħu jseħħu anormalitajiet tal-laboratorju tal-fwied ta’ Grad 4 wara titjib inizjali.

Fotosensittività

Fotosensittività ta’ Grad ≤2 (tollerabbli) għandha tiġi mmaniġġjata b’kura ta’ appoġġ.

Fotosensittività ta’ Grad 2 (intollerabbli) jew ta’ Grad ≥3: Cotellic u vemurafenib għandhom jiġu interrotti sakemm ikun hemm titjib għal Grad ≤1. Il-kura tista’ tinbeda mill-ġdid bl-ebda bidla fid- doża ta’ Cotellic. Id-dożaġġ ta’ vemurafenib għandu jitnaqqas kif klinikament xieraq, jekk jogħġbok irreferi għall-SmPC tiegħu għal aktar tagħrif.

Raxx

Avvenimenti ta’ raxx jistgħu jseħħu b’kura ta’ Cotellic kif ukoll b’vemurafenib. Id-doża ta’ Cotellic u/jew ta’ vemurafenib tista’ tiġi interrotta temporanjament u/jew imnaqqsa kif indikat klinikament. Barra dan, għal:

Raxx ta’ Grad ≤2 (tollerabbli) għandha tiġi mmaniġġjata b’kura ta’ appoġġ. Id-dożaġġ ta’ Cotellic jista’ jitkompla mingħajr modifikazzjoni.

Raxx akniformi ta’ Grad 2 (intollerabbli) jew ta’ Grad ≥3: Għandhom jiġu segwiti r- rakkomandazzjonijiet ġenerali ta’ modifikazzjoni fid-doża f’Tabella 1 għal Cotellic. Id-dożaġġ ta’ vemurafenib jista’ jitkompla meta l-kura ta’ Cotellic tiġi modifikata (jekk indikat klinikament).

Raxx mhux akniformi jew makulopapulari ta’ Grad 2 (intollerabbli) jew ta’ Grad ≥3: Id-dożaġġ ta’ Cotellic jista’ jitkompla mingħajr modifikazzjoni jekk indikat klinikament. Id-dożaġġ ta’ vemurafenib

jista’ jiġi interrott temporanjament u/jew jitnaqqas, jekk jogħġbok irreferi għall-SmPC tiegħu għal aktar tagħrif.

Titwil ta’ QT

Jekk matul it-trattament il-QTc jaqbeż il-500 msec, jekk jogħġbok irreferi għall-SmPC ta’ vemurafenib (sezzjoni 4.2) għall-modifikazzjonijiet tad-doża għal vemurafenib. Mhux meħtieġa modifikazzjoni tad-doża ta’ Cotellic meta jittieħed flimkien ma’ vemurafenib.

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti anzjani

Mhux meħtieġ aġġustament fid-doża f’pazjenti b’età ta’ ≥65 sena.

Indeboliment tal-kliewi

Ibbażat fuq analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni mhux rakkomandat aġġustament fid-doża f’pazjenti b’indeboliment ħafif jew moderat tal-kliewi (ara sezzjoni 5.2). Hemm dejta minima għal Cotellic f’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi, għalhekk effett ma jistax jiġi eskluż. Cotellic għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi.

Indeboliment tal-fwied

Mhux rakkomandat aġġustament fid-doża f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied. B’Cotellic jistgħu jseħħu anormalitajiet tal-laboratorju tal-fwied, u għandu jkun hemm kawtela f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied (ara sezzjoni 4.4).

Pazjenti mhux kawkasi

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Cotellic f’pazjenti mhux kawkasi ma ġewx determinati s’issa.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Cotellic fit-tfal u l-adolexxenti b’età inqas minn 18-il sena ma ġewx stabbiliti. M’hemm l-ebda dejta disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Cotellic huwa għal użu orali. Il-pilloli għandhom jinbelgħu sħaħ mal-ilma. Dawn jistgħu jittieħdu mal- ikel jew mingħajr ikel.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Ipersensittività għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe eċċipjent elenkat fit-taqsima 6.1.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Qabel ma jittieħed Cotellic flimkien ma’ vemurafenib, il-pazjenti għandu jkollhom l-istat tat-tumur pożittiv għall-mutazzjoni BRAF V600 ikkonfermat permezz ta’ test validat.

Cotellic flimkien ma’ vemurafenib f’pazjenti li kellhom progressjoni waqt li kienu qed jieħdu inibitur ta’ BRAF

Hemm dejta limitata f’pazjenti li jieħdu il-kombinazzjoni ta’ Cotellic ma’ vemurafenib li kellhom progressjoni waqt li kienu qed jieħdu inibitur ta’ BRAF qabel. Din id-dejta turi li l-effikaċja tal- kombinazzjoni se tkun aktar baxxa f’dawn il-pazjenti (ara sezzjoni 5.1). Għalhekk għażliet oħra ta’

trattament għandhom jiġu kkunsidrati qabel trattament bil-kombinazzjoni f’din il-popolazzjoni ttrattata minn qabel b’inibitur ta’ BRAF. L-issekwenzjar ta’ trattamenti wara progressjoni waqt terapija b’inibitur ta’ BRAF ma ġiex stabbilit.

Cotellic flimkien ma’ vemurafenib f’pazjenti b’metastasi fil-moħħ

Is-sigurtà u effikaċja tal-kombinazzjoni ta’ Cotellic u vemurafenib ma kinux evalwati f’pazjenti b’melanoma pożittiva għall-mutazzjoni BRAF V600 b’metastasi fil-moħħ. L-attività fil-kranju ta’ cobimetinib fil-preżent mhux magħrufa (ara sezzjonijiet 5.1 u 5.2).

Emorraġija

Jistgħu jseħħu każijiet ta’ emorraġija, li jinkludu emorraġja maġġuri, definita bħala fsada(ara sezzjoni 4.8).

Għandu jkun hemm kawtela f’pazjenti b’fatturi ta’ riskju addizzjonali għall-fsada, bħal metastasi fil-moħħ, u/jew f’pazjenti li jużaw mediċini fl-istess waqt li jżidu r-riskju ta’ fsada (li jinkludi terapija kontra l-plejtlits jew kontra il-koagulazzjoni tad-demm). Għall-immaniġġjar ta’ emorraġija jekk jogħġbok ara sezzjoni 4.2.

Retinopatija seruża

Retinopatija seruża (akkumulazzjoni ta’ fluwidu fis-saffi tar-retina) kienet osservata f’pazjenti kkurati b’inibituri ta’ MEK, inkluż Cotellic (ara sezzjoni 4.8). Il-maġġoranza tal-avvenimenti kienu rrappurtati bħala korjoretinopatija jew qtugħ tar-retina.

Iż-żmien medjan sa bidu inizjali ta’ avvenimenti ta’ retinopatija seruża kien ta’ xahar (firxa 0-9 xhur). Il-biċċa l-kbira tal-avvenimenti osservati fil-provi kliniċi għaddew, jew tjiebu għal Grad 1 bla sintomi wara interruzzjoni jew tnaqqis tad-doża.

Il-pazjenti għandhom jiġu evalwati f’kull vista għal sintomi ta’ disturbi fil-vista ġodda jew li sejrin għall-agħar. Jekk jiġu identifikati sintomi ta’ disturbi fil-vista ġodda jew li sejrin għall-agħar, huwa rakkomandat eżami oftalmoloġiku. Jekk tiġi ddijanjostikata retinopatija seruża, il-kura b’Cotellic għandha titwaqqaf sakemm is-sintomi viżwali jitjiebu għal Grad ≤1. Retinopatija seruża tista’ tiġi mmaniġġjata permezz ta’ interruzzjoni tal-kura, tnaqqis fid-doża jew waqfien tal-kura (ara Tabella 1 f’sezzjoni 4.2).

Disfunzjoni tal-ventriklu tax-xellug

Tnaqqis fl-LVEF mil-linja bażi kien irrappurtat f’pazjenti li kienu qed jirċievu Cotellic (ara sezzjoni 4.8). Iż-żmien medjan sa bidu inizjali ta’ avvenimenti kien ta’ 4 xhur (firxa 1-13-il xahar).

LVEF għandu jiġu evalwat qabel tinbeda l-kura biex jiġu stabbiliti valuri fil-linja bażi, imbagħad wara l-ewwel xahar ta’ kura u mill-inqas kull 3 xhur jew kif indikat klinikament sat-twaqqif tal-kura. Tnaqqis f’LVEF mil-linja bażi jista’ jiġi mmaniġġjat bl-użu ta’ interruzzjoni tal-kura, tnaqqis fid-doża jew waqfien tal-kura (ara sezzjoni 4.2).

Il-pazjenti kollha li jerġgħu jibdew it-trattament bi tnaqqis fid-doża ta’ Cotellic għandu jkollhom il- kejl ta’ LVEF meħud wara madwar ġimagħtejn, 4 ġimgħat, 10 ġimgħat u 16-il ġimgħa, u wara kif indikat klinikament.

Pazjenti b’LVEF fil-linja bażi taħt il-limitu istituzzjonali l-aktar baxx tan-normal (LLN - lower limit of normal) jew taħt 50% ma ġewx studjati.

Anormalitajiet tal-laboratorju tal-fwied

Anormalitajiet tal-laboratorju tal-fwied jistgħu jseħħu meta Cotellic jintuża flimkien ma’ vemurafenib u b’vemurafenib bħala sustanza waħedha (jekk jogħġbok irreferi għall-SmPC tiegħu).

Anormalitajiet tal-laboratorju tal-fwied, speċifikament żidiet f’Alanine Aminotransferase (ALT), Aspartate Aminotransferase (AST), and Alkaline Phosphatase (ALP), kienu osservati f’pazjenti kkurati b’Cotellic flimkien ma’ vemurafenib (ara sezzjoni 4.8).

Anormalitajiet fil-valuri tal-fwied għandhom jigu ssorveljati permezz ta’ testijiet tal-fwied tal- laboratorju qabel tinbeda l-kura kombinata u kull xahar waqt il-kura, jew aktar spiss kif indikat klinikament (ara sezzjoni 4.2).

Anormalitajiet ta’ grad 3 fit-testijiet tal-laboratorju tal-fwied għandhom jiġu mmaniġġjati permezz ta’ interruzzjoni tal-kura b’vemurafenib jew tnaqqis fid-doża. Immaniġġja anormalitajiet tal-laboratorju tal-fwied ta’ Grad 4 b’interruzzjoni tat-trattament, tnaqqis fid-doża jew bi twaqqif tat-trattament kemm ta’ Cotellic kif ukoll ta’ vemurafenib (ara sezzjoni 4.2).

Rabdomijolisi u żidiet ta’ CPK

Rabdomijolisi ġiet irrappurtata f’pazjenti li kienu qed jirċievu Cotellic (ara sezzjoni 4.8).

Jekk tkun iddijanjostikata rabdomijolisi, it-trattament b’Cotellic għandu jitwaqqaf u l-livelli ta’ CPK u sintomi oħra għandhom jiġu mmonitorjati sakemm jgħaddu. Skont is-severità tar-rabdomijolisi, jista’ jkun meħtieġ tnaqqis fid-doża jew waqfien tat-trattament (ara sezzjoni 4.2)

F’pazjenti li kienu qed jirċievu Cotellic flimkien ma’ vemurafenib fi provi kliniċi kien hemm ukoll żidiet ta’ CPK ta’ grad 3 u 4, inklużi żidiet bla sintomi ’l fuq mil-linja bażi (ara sezzjoni 4.8). Iż-żmien medjan sal-ewwel okkorrenza ta’ żidiet ta’ CPK ta’ Grad 3 jew 4 kien ta’ 16-il jum (firxa: 11-il jum sa 10 xhur); iż-żmien medjan biex jgħaddu kompletament kien ta’ 16-il jum (firxa: jumejn sa 15-il xahar).

Livelli ta’ CPK u tal-kreatinina fis-serum għandhom jitkejlu qabel il-bidu tat-trattament, biex jiġu stabbiliti valuri fil-linja bażi, u mbagħad għandhom jiġu mmonitorjati kull xahar waqt it-trattament, jew kif indikat klinikament. Jekk CPK fis-serum ikun elevat, iċċekkja għal sinjali u sintomi ta’ rabdomijolisi jew kawżi oħrajn. Skont is-severità tas-sintomi jew iż-żieda ta’ CPK; jistgħu jkunu meħtieġa interruzzjoni tat-trattament, tnaqqis fid-doża jew waqfien tat-trattament (ara sezzjoni 4.2).

Dijarea

Każijiet ta’ dijarea ta’ Grad ≥3 u serja kienu irrappurtati f’pazjenti kkurati b’Cotellic. Dijarea għandha tiġi mmaniġjata b’sustanzi kontra d-dijarea u kura ta’ appoġġ. Għal dijarea ta’ Grad ≥3 li sseħħ minkejja kura ta’ appoġġ, Cotellic u vemurafenib għandhom jitwaqqfu sakemm id-dijarea titjieb għal Grad ≤1. Jekk terġa sseħħ dijarea ta’ Grad ≥3, id-doża ta’ Cotellic u vemurafenib għandha jitnaqqas (ara sezzjoni 4.2).

Intolleranza għal-lactose

Dan il-prodott mediċinali fih lactose. Pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għal galactose, defiċjenza konġenitali ta’ lactase jew assorbiment ħażin ta’ glucose-galactose għandhom jikkonsultaw mat-tabib tagħhom u jiddiskutu jekk il-benefiċċji humiex akbar mir-riskji fuq bażi individwali.

Interazzjonijiet bejn mediċina u oħra: Inibituri ta’ CYP3A

Użu fl-istess waqt ta’ inibituri qawwija ta’ CYP3A waqt kura b’Cotellic għandu jiġi evitat. Għandu jkun hemm attenzjoni jekk inibitur moderat ta’ CYP3A jingħata flimkien ma’ Cotellic. Jekk l-użu flimkien ma’ inibitur qawwi jew moderat ta’ CYP3A ma jistax jiġi evitat, il-pazjenti għandhom jiġu

mmonitorjati b’attenzjoni għas-sigurtà u jekk klinikament indikat għandhom jiġu applikati modifikazzjonijiet fid-doża (ara Tabella 1 f’sezzjoni 4.2).

Titwil ta’ QT

Jekk matul it-trattament il-QTc jaqbeż il-500 msec, jekk jogħġbok irreferi għas-sezzjonijiet 4.2 u 4.4 tal-SmPC ta’ vemurafenib.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Effetti ta’ prodotti mediċinali oħra fuq cobimetinib

Inibituri ta’ CYP3A

Cobimetinib huwa metabolizzat minn CYP3A u l-AUC ta’ cobimetinib żdiedet b’madwar 7 darbiet fil-preżenza ta’ inibitur qawwi ta’ CYP3A (itraconazole) f’individwi f’saħħithom. Il-kobor tal- interazzjoni tista’ tkun aktar baxxa fil-pazjenti.

Inibituri qawwija ta’ CYP3A (see sezzjoni 4.4.): Evita użu fl-istess waqt ta’ inibituri qawwija ta’ CYP3A waqt kura b’cobimetinib. Inibituri qawwija ta’ CYP3A jinkludu, iżda mhumiex limitati għal, ritonavir, cobicistat, telaprevir, lopinavir, itraconazole, voriconazole, clarithromycin, telithromycin, posaconazole, nefazodone u meraq tal-grejpfrut. Jekk użu flimkien ta’ inibitur qawwi ta’ CYP3A ma jistax jiġi evitat, il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati b’attenzjoni għas-sigurtà. Għal inibituri qawwija ta’ CYP3A użati għal żmien qasir (7 ijiem jew inqas), ikkunsidra interruzzjoni tat-terapija ta’ cobimetinib matul il-perjodu ta’ użu tal-inibitur.

Inibituri moderati ta’ CYP3A (see sezzjoni 4.4.): Għandu jkun hemm kawtela jekk cobimetinib jingħata flimkien ma’ inibituri moderati ta’ CYP3A. Inibituri moderati ta’ CYP3A jinkludu, iżda mhumiex limitati għal, amiodarone, erythromycin, fluconazole, miconazole, diltiazem, verapamil, delavirdine, amprenavir, fosamprenavir, imatinib. Meta cobimetinib jingħata flimkien ma’ inibitur moderat ta’ CYP3A, il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati b’attenzjoni għas-sigurtà.

Inibituri ħfief ta’ CYP3A: Cobimetinib jista’ jingħata flimkien ma’ inibituri ħfief ta’ CYP3A mingħajr aġġustament fid-doża.

Indutturi ta’ CYP3A

L-għoti ta’ cobimetinib flimkien ma’ induttur qawwi ta’ CYP3A ma ġiex evalwat fi studju kliniku, madankollu, x’aktarx li jkun hemm tnaqqis fl-espożizzjoni għal cobimetinib. Għalhekk, l-użu fl-istess waqt ta’ indutturi moderati u qawwija ta’ CYP3A (eż. carbamazepine, rifampicin, phenytoin, u St. John’s Wort) għandu jiġi evitat. Għandhom jiġu kkunsidrati sustanzi alternattivi bl-ebda induzzjoni jew b’induzzjoni minima ta’ CYP3A. Peress li l-konċentrazzjonijiet ta’ cobimetinib x’aktarx li jkunu mnaqqsa b’mod sinifikanti meta jingħata flimkien ma’ indutturi moderati sa qawwija ta’ CYP3A, l- effikaċja tal-pazjent tista’ tiġi kompromessa.

Inibituri ta P-glycoprotein

Cobimetinib huwa sottostrat ta’ P-glycoprotein (P-gp). L-għoti fl-istess waqt ta’ inibituri ta’ P-gp bħal ciclosporin u verapamil jista’ jkollu l-potenzjal li jżid il-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ cobimetinib.

Effetti ta’ cobimetinib fuq prodotti mediċinali oħra

Sottostrati ta’ CYP3A u CYP2D6

Studju kliniku dwar interazzjoni bejn mediċina u oħra (DDI - drug-drug interaction) f’pazjenti bil- kanċer wera li l-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ midazolam (sottostrat sensittiv ta’ CYP3A) u dextromethorphan (sottostrat sensittiv ta’ CYP2D6) ma kinux mibdula fil-preżenza ta’ cobimetinib.

Sottostrati ta’ CYP1A2

In vitro, cobimetinib huwa induttur potenzjali ta’ CYP1A2 u għalhekk jista’ jnaqqas l-esponiment għal sottostrati ta’ din l-enzima eż., theophylline. Ma sarux studji kliniċi ta’ DDI biex jevalwaw ir-rilevanza klinika ta’ din is-sejba.

Sottostrati ta’ BCRP

In vitro, cobimetinib huwa inibitur moderat ta’ BCRP (Proteina ta’ Reżistenza għall-Kanċer tas-Sider - Breast Cancer Resistance Protein). Ma saru l-ebda studji kliniċi ta’ DDI biex tiġi evalwata din is- sejba, u inibizzjoni klinikament rilevanti ta’ BCRP intestinali ma tistax tiġi eskluża.

Sustanzi oħra kontra l-kanċer

Vemurafenib

M’hemm l-ebda evidenza ta’ xi interazzjoni bejn mediċina u oħra klinikament sinifikanti bejn cobimetinib u vemurafenib f’pazjenti b’melanoma li ma tistax titneħħa jew metastatika u għalhekk mhux rakkomandat aġġustament fid-doża.

Effetti ta’ cobimetinib fuq sistemi ta’ trasport tal-mediċina

Studji in vitro juru li cobimetinib mhux sottostrat tat-trasportaturi għall-assorbiment fil-fwied OATP1B1, OATP1B3 u OCT1, madankollu, dan jinibixxi b’mod dgħajjef lil dawn it-trasportaturi. Ir- rilevanza klinika ta’ dawn is-sejbiet ma ġietx investigata.

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jingħataw parir biex jużaw żewġ metodi effettivi ta’ kontraċezzjoni, bħal kondom jew metodu ieħor ta’ barriera (bi spermiċida, jekk disponibbli) waqt il- kura b’Cotellic u għal mill-inqas tliet xhur wara t-twaqqif tal-kura.

Tqala

M’hemmx dejta dwar l-użu ta’ Cotellic f’nisa tqal. Studji f’annimali wrew letalità għall-embriju u malformazzjonijiet tal-kanali l-kbar u l-kranju fil-fetu (ara sezzjoni 5.3). Cotellic m’għandux jintuża waqt it-tqala jekk m’hemmx bżonn ċar u wara konsiderazzjoni b’attenzjoni tal-ħtiġijiet tal-omm u r- riskju għall-fetu.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk cobimetinib jiġix eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Ir-riskju gћat-trabi tat- twelid/trabi ma jistax jiġi eskluż. Gћandha tittieћed deċiżjoni jekk twaqqafx it-treddigћ jew twaqqafx it-terapija b’Cotellic, wara li jigi kkunsidrat il-benefiċċju tat-treddigћ gћat-tarbija u l-benefiċċju tat- terapija gћall-mara.

Fertilità

M’hemm l-ebda dejta fil-bnedmin għal cobimetinib. Ma saru l-ebda studji dwar il-fertilità fl-annimali, iżda dehru effetti avversi fuq l-organi riproduttivi (ara sezzjoni 5.3). Ir-rilevanza klinika ta’ dan mhux magħrufa.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Cotellic għandu influwenza żgħira fuq il-kapaċità ta’ sewqan u tħaddim ta’ magni. Disturbi fil-vista kienu rrappurtati f’xi pazjenti kkurati b’cobimetinib waqt provi kliniċi (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8). Jekk ikollhom disturbi fil-vista jew xi effetti avversi oħra li jistgħu jaffettwaw il-ħila tagħhom il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex ma jsuqux u biex ma jużawx magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Is-sigurtà ta’ Cotellic flimkien ma’ vemurafenib kienet evalwata f’247 pazjent b’melanoma avanzata b’mutazzjoni BRAF V600 fi Studju GO28141. Il-ħin medjan għall-bidu tal-ewwel avvenimenti avversi ta’ Grad ≥3 kien ta’ 0.6 xhur fil-grupp ta’ Cotellic flimkien ma’ vemurafenib kontra 0.8 xhur fil-grupp tal-plaċebo flimkien ma’ vemurafenib.

Is-sigurtà tal-Cotellic flimkien ma’ vemurafenib ġiet evalwata wkoll f’129 pazjenti li għandhom melanoma avanzata b’mutazzjoni BRAF V600 fl-Istudju NO25395. Il-profil tas-sigurtà ta’ Studju NO25395 kien konsistenti ma’ dak osservat fi Studju GO28141.

Fi Studju GO28141, l-aktar reazzjonijiet avversi komuni (>20%) osservati bi frekwenza ogħla fil- grupp ta’ Cotellic flimkien ma’ vemurafenib kienu, dijarea, raxx, dardir, deni, reazzjoni ta’ fotosensittività, żieda ta’ alanine aminotransferase, żieda ta’ aspartate aminotransferase, żieda ta’ creatine phosphokinase fid-demm u rimettar. L-aktar reazzjonijiet avversi komuni (>20%) osservati bi frekwenza ogħla fil-grupp ta’ plaċebo flimkien ma’ vemurafenib kienu artralġja, alopeċja, u iperkeratosi. Għeja kienet osservata fi frekwenzi simili fiż-żewġ gruppi.

Jekk jogħġbok irreferi għall-SmPC ta’ vemurafenib għal deskrizzjonijiet sħaħ tal-effetti mhux mixtieqa kollha assoċjati ma’ trattament b’vemurafenib.

Lista ta’ reazzjonijiet avversi f’tabella

ADRs huma bbażati fuq riżultati minn Studju ta’ Fażi III, b’aktar minn ċentru wieħed, randomised, double-blind, ikkontrollat bil-plaċebo (GO28141), li evalwa is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Cotellic flimkien ma’ vemurafenib meta mqabbla ma’ vemurafenib waħdu f’pazjenti li ma kinux ikkurati qabel, b’melanoma avanzata lokalment li ma tistax titneħħa (Stadju IIIc) jew metastatika (Stadju IV) pożittiva għall-mutazzjoni BRAF V600.

Il-frekwenzi tal-ADR huma bbażati fuq l-analiżi tas-sigurtà ta’ pazjenti ttrattati b’cobimetinib flimkien ma’ vemurafenib b’segwitu medjan ta’ 11.2 xhur (data meta waqqfet tinġabar id-dejta 19 ta’ Settembru, 2014).

L-ADRs li kienu rrappurtati f’pazjenti b’melanoma huma elenkati hawn taħt skont il-klassi tas-sistemi u tal-organi tal-ġisem MedDRA, il-frekwenza u l-grad ta’ severità. Intużat il-konvenzjoni li ġejja għall-klassifikazzjoni tal-frekwenza:

Komuni ħafna ≥ 1/10 Komuni ≥ 1/100 sa < 1/10

Mhux komuni ≥ 1/1,000 sa < 1/100 Rari ≥ 1/10,000 sa < 1/1,000

Rari ħafna < 1/10,000

Tabella 3 telenka r-reazzjonijiet avversi kkunsidrati bħala marbuta mal-użu ta’ Cotellic. F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-ADRs huma mniżżla skont is-severità tagħhom, bl-aktar severi l-ewwel u kienu rrappurtati skont NCI-CTCAE v 4.0 (kriterji ta’ tossiċità komuni) għall-valutazzjoni tat-tossiċità fi Studju GO28141.

Tabella 3 Reazzjonijiet avversi tal-mediċina f’pazjenti kkurati b’Cotellic f’kombinazzjoni ma’ vemurafenib fi Studju GO28141^

Klassi tas-sistemi u tal-

Komuni ħafna

Komuni

Mhux Komuni

organi

 

 

 

 

 

 

 

Neoplażmi beninni,

 

Karċinoma taċ-ċellula

 

malinni u dawk mhux

 

bażi, Karċinoma taċ-

 

speċifikati (inklużi ċesti u

 

ċelluli skwamużi tal-

 

polipi)

 

ġilda**,

 

 

 

Keratoakantoma**

 

Disturbi tad-demm u tas-

Anemija

 

 

sistema limfatika

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu

 

Deidratazzjoni,

 

u n-nutrizzjoni

 

Ipofosfatemija,

 

 

 

Iponatrimija,

 

 

 

Ipergliċemija

 

 

 

 

 

Disturbi fl-għajnejn

Retinopatija serużaa,

Indeboliment fil-vista

 

 

Vista mċajpra

 

 

 

 

 

 

Disturbi vaskulari

Pressjoni għolja,

 

 

 

Emorraġija*

 

 

 

 

 

 

Disturbi respiratorji,

 

Pulmonite

 

toraċiċi u medjastinali

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi gastrointestinali

Dijarea, Dardir, Rimettar

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-

Fotosensittivitàb, Raxx,

 

 

tessuti ta’ taħt il-ġilda

Raxx makulo-papulari,

 

 

 

Dermatite akniformi,

 

 

 

Iperkeratosi**

 

 

 

 

 

 

Disturbi muskolu-

 

 

Rabdomijolisi***

skeletriċi u tat-tessuti

 

 

 

konnettivi

 

 

 

Disturbi ġenerali u

Deni, Sirdat

 

 

kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

 

 

jingħata

 

 

 

 

 

 

 

Klassi tas-sistemi u tal-

Komuni ħafna

Komuni

Mhux Komuni

organi

 

 

 

 

 

 

 

Investigazzjonijiet

Żieda ta’ CPK fid-

Tnaqqis fil-porzjon

 

 

demm, Żieda ta’ ALT,

imbuttat ’il barra Żieda

 

 

Żieda ta’ AST, Żieda ta’

tal-bilirubina fid-demm

 

 

Gamma-

 

 

 

Glutamyltransferase

 

 

 

(GGT), Żieda ta’ ALP

 

 

 

fid-demm

 

 

^Data meta waqqfet tinġabar id-dejta 19 ta’ Settembru 2014

* Jekk jogħġbok irreferi għall-paragrafu Emorraġija fis-sezzjoni “Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula”

**Jekk jogħġbok irreferi għall-paragrafu Karċinoma taċ-ċelluli skwamużi tal-ġilda, keratoakantoma u iperkeratożi fis-sezzjoni “Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula”.

***Jekk jogħġbok irreferi għall-paragrafu Rabdomijolisi fis-sezzjoni “Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi

magħżula”.

a Tinkludi avvenimenti kemm ta’ korjoretinopatija kif ukoll ta’ qtugħ tar-retina li jindikaw retinopatija seruża

(ara sezzjoni 4.4)

b Ċifra kkombinata tinkludi rapporti ta’ reazzjoni ta’ fotosensittività, ħruq mix-xemx, dermatite solari, elastożi aktinika

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Emorraġija

Avvenimenti ta’ fsada kienu rrappurtati b’mod aktar frekwenti fil-grupp ta’ Cotellic flimkien ma’ vemurafenib milli fil-grupp tal-plaċebo flimkien ma’ vemurafenib (kull tip u Grad: 13% kontra 7%). Iż-żmien medjan sal-ewwel bidu kien ta’ 6.1 xhur fil-grupp ta’ Cotellic flimkien ma’ vemurafenib.

Il-maġġoranza tal-avvenimenti kienu ta’ Grad 1 jew 2 u ma kinux serji. Il-maġġoranza tal-każijiet għaddew jew kienu qla!!!! fid-doża ta’ Cotellic. Avvenimenti ta’ Grad 3-4 kienu es!!!!!

Suggest Wieħed fil-mija mill-pazjenti kellhom avvenimenti ta' Grad 3-4.

Fl-ambjent ta’ wara t-tqegħid fis-suq kienu rrappurtati każijiet ta’ emorraġija maġġuri (inkluż emorraġija fil-kranju u fl-imsaren). Ir-riskju ta’ emorraġija jista’ jiżdied bl-użu fl-istess waqt ta’ terapija kontra l-plejtlits jew kontra l-koagulazzjoni tad-demm. Jekk isseħħ emorraġija, ittratta kif indikat klinikament (ara sezzjoni 4.2 u 4.4)..

Rabdomajolis

Żieda ta’ CPK fid-demm. Rabdomajolisi ġiet irrappurtata wkoll fl-ambjent ta’ wara t-tqegħid fis-suq. Sinjali jew sintomi ta’ rabdomajolisi jeħtieġu evalwazzjoni klinika xierqa u trattament kif indikat, kif ukoll modifikazzjoni fid-doża ta’ Cotellic jew waqfien skont is-severità tar-reazzjoni avversa (ara sezzjoni 4.2 u 4.4).

Fotosensittività

Fotosensittività kienet osservata bi frekwenza ogħla fil-grupp ta’ Cotellic flimkien ma’ vemurafenib kontra l-grupp tal-plaċebo flimkien ma’ vemurafenib (47% kontra 35%). Il-maġġoranza tal- avvenimenti kienu ta’ Grad 1 jew 2, b’avvenimenti ta’ Grad ≥3 jseħħu f’4% tal-pazjenti fil-grupp ta’ Cotellic flimkien ma’ vemurafenib kontra 0% fil-grupp tal-plaċebo flimkien ma’ vemurafenib.

Ma kienx hemm tendenzi evidenti fil-ħin ta’ bidu ta’ avvenimenti ta’ Grad ≥3. Avvenimenti ta’ fotosensittività ta Grad ≥3 fil-grupp ta’ Cotellic flimkien ma’ vemurafenib kienu kkurati bi prodotti mediċinali topiċi primarji flimkien ma’ interruzzjonijiet fid-doża kemm ta’ cobimetinib kif ukoll ta’ vemurafenib (ara sezzjoni 4.2).

Ma kienet osservata l-ebda evidenza ta’ fototossiċità b’Cotellic bħala sustanza waħedha.

Karċinoma taċ-ċelluli skwamużi tal-ġilda, keratoakantoma u iperkeratożi

Karċinoma taċ-ċelluli skwamużi tal-ġilda kienet irrappurtata bi frekwenza aktar baxxa fil-grupp ta’ Cotellic flimkien ma’ vemurafenib kontra l-grupp tal-plaċebo flimkien ma’ vemurafenib (kull Grad: 3% kontra 13%). Keratoakantoma kienet irrappurtata bi frekwenza aktar baxxa fil-grupp ta’ Cotellic flimkien ma’ vemurafenib kontra l-grupp tal-plaċebo flimkien ma’ vemurafenib (kull Grad: 2% kontra 9%). Iperkeratożi kienet irrappurtata bi frekwenza aktar baxxa fil-grupp ta’ Cotellic flimkien ma’ vemurafenib kontra l-grupp tal-plaċebo flimkien ma’ vemurafenib (kull Grad: 11% kontra 30%).

Retinopatija seruża

F’pazjenti kkurati b’Cotellic kienu rrappurtati każijiet ta’ retinopatija seruża (ara sezzjoni 4.4.) Għal pazjenti li rrappurtaw disturbi fil-vista ġodda jew li marru għall-agħar, huwa rakkomandat eżami oftalmoloġiku. Retinopatija seruża tista’ tiġi mmaniġġjata permezz ta’ interruzzjoni tal-kura, tnaqqis fid-doża jew waqfien tal-kura (ara Tabella 1 f’sezzjoni 4.2).

Disfunzjoni tal-ventriklu tax-xellug

Tnaqqis fl-LVEF mil-linja bażi kien irrappurtat f’pazjenti li kienu qed jirċievu Cotellic (ara sezzjoni 4.4). LVEF għandu jiġu evalwat qabel tinbeda l-kura biex jiġu stabbiliti valuri fil-linja bażi, imbagħad wara l-ewwel xahar ta’ kura u mill-inqas kull 3 xhur jew kif indikat klinikament sal-waqfien tal-kura. Tnaqqis f’LVEF mil-linja bażi jista’ jiġi mmaniġġjat bl-użu ta’ interruzzjoni tal-kura, tnaqqis fid-doża jew waqfien tal-kura (ara sezzjoni 4.2).

Anormalitajiet tal-laboratorju

Anormalitajiet tal-laboratorju tal-fwied

Anormalitajiet tal-laboratorju tal-fwied, speċifikament ALT, AST, u ALP kienu osservati f’pazjenti kkurati b’Cotellic flimkien ma’ vemurafenib (ara sezzjoni 4.4). Testijiet tal-laboratorju tal-fwied għandhom jiġu mmonitorjati qabel tinbeda l-kura kkombinata u kull xahar waqt il-kura, jew aktar spiss jekk indikat klinikament (ara sezzjoni 4.2).

Żieda ta’ creatine phosphokinase fid-demm

Żidiet mingħajr sintomi fil-livelli ta’ CPK fid-demm kienu osservati bi frekwenza ogħla fil-grupp ta’ Cotellic flimkien ma’ vemurafenib kontra l-grupp ta’ plaċebo flimkien ma’ vemurafenib fi Studju GO28141 (ara sezzjoni 4.2 u 4.4). Kien osservat avveniment wieħed ta’ rabdomijolisi f’kull grupp ta’ kura tal-istudju b’żidiet fl-istess waqt f’CPK fid-demm.

Tabella 4 tipprovdi l-frekwenza ta’ anormalitajiet tal-laboratorju tal-fwied imkejla u ta’ creatine phosphokinase elevata għall-Gradi kollha u Gradi 3-4.

Tabella 4 Testijiet tal-laboratorju tal-funzjoni tal-fwied u oħrajn osservati fl-Istudju ta’ Fażi III

GO28141

Bidliet fir-rapporti ta’

Cobimetinib flimkien ma’

Placebo flimkien ma’

dejta tal-laboratorju

Vemurafenib

Vemurafenib

 

(n = 247)

(n = 246)

 

(%)

 

 

(%)

 

Kull Grad

 

Kull Grad

 

Test tal-funzjoni tal-fwied

 

 

 

 

 

 

Żieda fl-ALP

 

 

Żieda fl-ALT

 

 

Żieda fl-AST

 

 

Żieda f’GGT

 

 

Żieda fil-bilirubina fid-

 

 

demm

 

 

 

 

 

 

Anormalitajiet oħra tal-laboratorju

 

 

 

 

Żieda ta’ CPK fid-demm

 

 

<1

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti anzjani

Fl-istudju ta’ Fażi III b’Cotellic flimkien ma’ vemurafenib f’pazjenti b’melanoma li ma tistax titneħħa jew metastatika (n=247), 183 pazjent (74%) kellhom età ta’ <65 sena, u 44 pazjent (18%) kellhom età

ta’ 65-74 sena, 16 (6%) kellhom età ta’ 75-84 sena, u 4 pazjenti (2%) kellhom età ta’ 85 sena. Il- proporzjon ta’ pazjenti li kellhom avvenimenti avversi (AE - adverse events) kien simili fil-pazjenti

b’età ta’ <65 sena u dawk b’età ta’ 65 sena. Pazjenti ta’ ≥65 sena kienu aktar probabbli li jkollhom avvenimenti avversi serji (SAEs - serious adverse events) u esperjenza ta’ AEs li jwasslu għat-twaqqif

ta’ cobimetinib minn dawk ta’ <65 sena.

Indeboliment tal-kliewi

Ma twettqet l-ebda prova farmakokinetiku f’individwi b’indeboliment tal-kliewi. Mhux rakkomandat aġġustament fid-doża għal indeboliment ħafif sa moderat tal-kliewi bbażat fuq riżultati tal-analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni. Hemm dejta minima għal Cotellic f’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi. Cotellic għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi.

Indeboliment tal-fwied

Mhux rakkomandat aġġustament fid-doża f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied (ara sezzjoni 5.2).

Rapportar ta’ effetti sekondarji suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati effetti sekondarji suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali elenkata f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

M’hemm l-ebda esperjenza ta’ doża eċċessiva fi provi kliniċi fil-bniedem. F’każ ta’ suspett ta’ doża eċċessiva, cobimetinib għandu jitwaqqaf u għandha tinbeda kura ta’ appoġġ. M’hemm l-ebda antidotu speċifiku għal doża eċċessiva ta’ cobimetinib.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Sustanzi antineoplastiċi, kodiċi ATC: L01XE38

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Cobimetinib huwa inibitur orali riversibbli, selettiv u allosteriku li jimblokka r-rotta ta’ protein kinase attivati permezz ta’ mitogen (MAPK - mitogen-activated protein kinases) billi jimmira kinase ekstraċellulari rregolat minn sinjali u attivat permezz ta’ mitogen (MEK - mitogen-activated extracellular signal regulated kinase) 1 u MEK 2 u dan iwassal għal inibizzjoni tal-fosforilazzjoni ta’ kinase ekstraċellulari rregolat minn sinjali (ERK - extracellular signal-related kinase) 1 u ERK 2. Għalhekk, cobimetinib jimblokka l-proliferazzjoni taċ-ċelluli indotta mir-rotta ta’ MAPK permezz ta’ inibizzjoni tal-fergħa ta’ sinjalar ta’ MEK1/2.

Fil-mudelli ta’ qabel l-użu kliniku, il-kombinazzjoni ta’ cobimetinib u vemurafenib uriet li jekk jiġu mmirati fl-istess waqt proteini b’mutazzjoni BRAF V600 u proteini MEK f’ċelluli tal-melanoma, il- kombinazzjoni taż-żewġ prodotti tinibixxi l-attivazzjoni mill-ġdid tar-rotta MAPK permezz ta’ MEK1/2, li twassal għall-inibizzjoni aktar qawwija ta’ sinjalar intraċellulari u proliferazzjoni taċ- ċelluli tat-tumur imnaqqsa

Effikaċja klinika u sigurtà

Ma hemm l-ebda dejta dwar is-sigurtà jew l-effikaċja ta’ Cotellic flimkien ma’ vemurafenib f’pazjenti b’metastasi fis-sistema nervuża ċentrali jew f’pazjenti b’melanoma malinna mhux fil-ġilda.

Studju GO28141 (coBRIM)

Studju GO28141 huwa studju ta’ Fażi III, b’aktar minn ċentru wieħed, randomised, double-blind u kkontrollat bil-plaċebo, biex jevalwa s-sigurtà u l-effikaċja ta’ Cotellic flimkien ma’ vemurafenib meta mqabbel ma’ vemurafenib flimkien mal-plaċebo, f’pazjenti li ma kinux ikkurati qabel b’melanoma avanzata lokalment li ma tistax titneħħa (Stadju IIIc) jew metastatika (Stadju IV) pożittiva għall- mutazzjoni BRAF V600.

Pazjenti bi stat ta’ ħila ta’ ECOG ta’ 0 u 1 biss iddaħħlu fi Studju GO28141. Pazjenti bi stat ta’ ħila ta’ ECOG ta’ 2 jew aktar kienu esklużi mill-istudju.

Wara konferma ta’ mutazzjoni BRAF V600, bl-użu tat-test cobas® 4800 għall-mutazzjoni BRAF V600, 495 pazjent li ma kinux ikkurati qabel b’melanoma avanzata lokalment li ma tistax titneħħa jew metastatika kienu randomised biex jirċievu:

Placebo darba kuljum fi Ġranet 1-21 ta’ kull ċiklu ta’ kura ta’ 28 ġurnata u 960 mg vemurafenib darbtejn kuljum fi Ġranet 1-28, jew

Cotellic 60 mg darba kuljum fi Ġranet 1-21 ta’ kull ċiklu ta’ kura ta’ 28 ġurnata u 960 mg vemurafenib darbtejn kuljum fi Ġranet 1-28

Sopravivenza mingħajr progressjoni (PFS - Progression-free survival) kif evalwata mill-investigatur (INV - investigator) kienet il-punt finali primarju. Punti finali sekondarji tal-effikaċja kienu jinkludu sopravivenza ġlobali (OS - overall survival), rata ta’ rispons oġġettiv, tul tar-rispons (DoR - duration of response) kif evalwat mill-INV u PFS kif evalwata minn faċilità ta’ analiżi indipendenti (IRF - independent review facility).

Karatteristiċi importanti fil-linja bażi kienu jinkludu: 58% tal-pazjenti kienu rġiel, l-età medjana kienet ta’ 55 sena (firxa 23 sa 88 sena), 60% kellhom melanoma metastatika stadju M1c u l-proporzjon ta’ pazjenti b’LDH elevat kien ta’ 46.3% fil-grupp ta’ cobimetinib flimkien ma’ vemurafenib u ta’ 43.0% fil-grupp tal-plaċebo flimkien ma’ vemurafenib.

Fi Studju GO28141, kien hemm 89 pazjent (18.1%) b’età ta’ 65-74, 38 pazjent (7.7%) b’età ta’ 75-84 u 5 pazjenti (1.0%) b’età ta’ 85 sena u aktar.

Riżultati tal-effikaċja huma miġbura fil-qosor f’Tabella 5.

Tabella 5 Riżultati tal-effikaċja mill-Istudju GO28141 (coBRIM)

 

Cotellic + vemurafenib

Plaċebo + vemurafenib

 

N=247

N=248

 

 

 

Punt Finali Primarjua, f

Sopravivenza Mingħajr Progressjoni (PFS - Progression-free survival)

Medjan (xhur)

 

12.3

 

7.2

(CI ta’ 95%)

 

(9.5, 13.4)

 

(5.6, 7.5)

Proporzjon ta’ periklu (CI ta’

 

 

0.58 (0.46; 0.72)

95%)b

 

 

 

 

Punti Finali Sekondarji Ewlenina, f

 

 

 

Sopravivenza Globali (OS – Overall Survival)g

 

 

Medjan (xhur)

 

22.3

 

17.4

(CI ta’ 95%)

 

(20.3, NE)

 

(15.0, 19.8)

Proporzjon ta’ periklu (CI ta’

 

0.70 (CI ta’ 95%: 0.55, 0.90)

95%)b

 

 

(valur p = 0.0050e)

Rata ta’ rispons oġġettiv

 

 

 

 

(ORR - Objective response

 

172 (69.6%)

 

124 (50.0%)

rate)

 

 

 

 

(CI ta’ 95%) għal ORRċ

 

(63.5%, 75.3%)

 

(43.6%, 56.4%)

Differenza f’ORR %

 

 

19.6 (11.0, 28.3)

(CI ta’ 95%)d

 

 

L-Aħjar Rispons Globali

 

 

 

 

Rispons komplut

 

39 (15.8%)

 

26 (10.5%)

Rispons parzjali

 

133 (53.8%)

 

98 (39.5%)

Marda stabbli

 

44 (17.8%)

 

92 (37.1%)

Tul tar-Rispons (DoR – Duration of Response)

DoR medjan (xhur)

9.2

(CI ta’ 95%) għal medjan

(11.1, 16.6)

(7.5, 12.8)

NE = Ma setgħax jiġi evalwat

a Evalwat u kkonfermat mill-investigatur (INV) bl-użu ta’ RECIST v1.1

b Analiżi stratifikata skont ir-reġjun ġeografiku u l-klassifikazzjoni tal-metastasi (stadju tal-marda) ċ Bl-użu tal-metodu Clopper-Pearson

dBl-użu tal-metodu Hauck-Anderson

eIl-valur p ta’ OS (0.0050) qasam il-limitu speċifikat minn qabel (valur p <0.0499)

fId-data meta waqqfet tinġabar id-dejta għal din l-analiżi aġġornata tal-PFS u l-punti tat-tmiem sekondarji ta’

ORR, BOR u DoR hija 16 ta’ Jannar 2015. Is-segwitu medjan kien ta’ 14.2 xhur.

g Id-data meta waqqfet tinġabar id-dejta għall-analiżi finali ta’ OS hija 28 ta’ Awwissu 2015 u is-segwitu medjan kien ta’ 18.5 xhur.

L-analiżi primarja għall-Istudju GO28141 twettqet b’data meta waqqfet tinġabar id-dejta ta’ 09 ta’ Mejju 2014. Titjib sinifikanti fil-punt finali primarju, PFS evalwata mill-investigatur, kien osservat f’pazjenti li tpoġġew fil-grupp ta’ Cotellic flimkien ma’ vemurafenib meta mqabbel mal-grupp ta’ plaċebo flimkien ma’ vemurafenib (HR 0.51 (0.39; 0.68); valur p < 0.0001).

L-istima medjana ta’ PFS evalwata mill-investigatur kienet ta’ 9.9 xhur għall-grupp ta’ Cotellic flimkien ma’ vemurafenib kontra 6.2 xhur għall-grupp ta’ plaċebo flimkien ma’ vemurafenib. L-istima medjana tal-analiżi ndipendenti ta’ PFS kienet ta’ 11.3 xhur għall-grupp ta’ Cotellic flimkien ma’ vemurafenib kontra 6.0 xhur għall-grupp ta’ plaċebo flimkien ma’ vemurafenib (HR 0.60 (0.45; 0.79); valur p = 0.0003). Ir-rata ta’ rispons oġġettiv (ORR - objective response rate) fil-grupp ta’ Cotellic flimkien ma’ vemurafenib kienet ta’ 67.6% kontra 44.8% fil-grupp ta’ plaċebo flimkien ma’ vemurafenib. Id-differenza fl-ORR kienet ta’ 22.9 % (valur p < 0.0001).

Plaċebo + vemurafenib n=248
Cobimetinib + vemurafenib n=247

L-analiżi finali ta’ OS għall-Istudju GO28141 twettqet b’data meta waqqfet tinġabar id-dejta ta’ 28 ta’ Awwissu 2015. Kien osservat titjib sinifikanti f’OS f’pazjenti assenjati għall-grupp ta’ Cotellic flimkien ma’ vemurafenib meta mqabbel mal-grupp tal-plaċebo flimkien ma’ vemurafenib (Figura 1). L-istimi ta’ OS ta’ sena (75 %) u sentejn (48 %) għall-grupp ta’ Cotellic flimkien ma’ vemurafenib kienu akbar minn dawk għall-grupp tal-plaċebo flimkien ma’ vemurafenib (64 % u 38 % rispettivament).

Figura 1 Kurvi Kaplan-Meier tas-sopravivenza globali finali – Popolazzjoni b’intenzjoni li tiġi kkurata (data meta waqqfet tinġabar id-dejta: 28 ta’ Awwissu 2015)

Cunzjoni tad-Distribuzzjoni tas-Sopravivenza

++

++

 

+ + +

 

 

+ + +

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+

+

 

 

 

+

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+ +

 

+

 

 

 

 

 

+

 

 

+

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+

++

 

+

++++

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+

 

 

 

+++++++ ++

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+++

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+ ++++ ++++

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

++++++

Vemurafenib + Cobimetinib (N = 247)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vemurafenib + Plaċebo (N = 248)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

++Iċċensurati

Xhur

 

 

 

 

 

 

Numru ta’ Pazjenti f’Riskju

Vemurafenib + Cobimetinib

1D2

Vemurafenib + Plaċebo

16D

 

Figura 2: Forest plot għall-proporzjonijiet ta’ periklu għall-analiżi finali tas-sopravivenza globali tas-sottogrupp – popolazzjoni b’intenzjoni li tiġi kkurata (data meta waqqfet tinġabar id- dejta: 28 ta’ Awwissu 2015)

Fatturi ta’ Riskju fil-Linja Bażi

 

 

 

Medjan

 

 

Medjan

Proporzjon

CI ta’

N

n

Avvenimenti

(xhur)

n

Avvenimenti

(xhur)

ta’ periklu

Wald ta’ 95%

Pazjenti kollha*

17·4

22·3

0·70

(0·54-0·89)

*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stadju tal-marda

19·1

NE

0·29

(0·08-1·03)

IIIC

M1A

NE

NE

0·85

(0·33-2·19)

M1B

23·3

19·4

1·13

(0·62-2·08)

M1C

14·8

18·9

0·65

(0·48-0·87)

Stadju tal-marda (IIIc/M1a/M1b, jew M1c)

14·8

18·9

0·65

(0·48-0·87)

M1C

Stadju IIIC/M1A/M1B li ma jistax jitneħħa permezz ta’

NE

NE

0·83

(0·52-1·33)

kirurġija Grupp ta’ età (snin)

18·3

22·1

0·75

(0·56-1·01)

<65

≥65

14·7

24·1

0·56

(0·35-0·91)

Razza

17·4

22·8

0·68

(0·53-0·88)

Bojod

Mhux bojod

NE

22·3

1·00

(0·36-2·76)

Sess

22·7

NE

0·72

(0·48-1·08)

Nisa

Irġiel

15·0

21·1

0·66

(0·48-0·90)

Reġjun ġeografiku

 

 

 

 

 

 

 

 

 

L-Awstralja/New Zealand/Oħrajn

23·0

NE

0·71

(0·34-1·48)

L-Ewropa

16·1

22·8

0·67

(0·51-0·89)

L-Amerika ta’ Fuq

22·7

19·2

0·95

(0·45-2·00)

Stat ta’ ħila ta’ ECOG

NE

15·7

4·34 (0·42, 44.42)

Mhux magħruf

19.8

23·8

0·80

(0·59-1·09)

11.7

21·8

0·53

(0·34-0·84)

 

 

 

NE

NE

(NE-NE)

Ittestjar ta’ LDH fis-serum

9·4

NE

<0·01

(0·00-NE)

Mhux magħruf

Elevat

11·2

14·8

0·77

(0·56-1·07)

Normali

23·3

NE

0·59

(0·40-0·87)

Metastasi fil-moħħ ittrattata minn qabel

NE

NE

<0·01

(0.00-NE)

Iva

Le

17·4

22·3

0·70

(0·55-0·89)

Terapija awżiljarja preċedenti

19·1

NE

0·76

(0·33-1·75)

Iva

Le

17·4

22·3

0·69

(0·53-0·89)

Stat ta’ mutazzjoni ta’ BRAFV600

17·5

21·9

0·73

(0·55-0·98)

V600E

V600K

16·7

24·1

0·79

(0·37-1·69)

Cobimetinib +

Plaċebo +

vemurafenib

vemurafenib

aħjar

aħjar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0·1

Rapport tal-istat globali tas-saħħa / kwalità tal-ħajja relatata mas-saħħa skont il-pazjent ġew imkejla bl-użu tal-Kwestjonarju tal-Kwalità tal-Ħajja EORTC - Core 30 (QLQ-C30). Punteġġi għad-dominji funzjonali kollha u l-biċċa l-kbira tas-sintomi (telf t’aptit, stitikezza, dardir u rimettar, qtugħ ta’ nifs, uġigħ, għeja) urew li l-bidla medja mil-linja bażi kienet simili bejn iż-żewġ gruppi ta’ kura u ma wrewx bidla klinikament sinifikanti (il-punteġġi kollha kienu bidla ta’ ≤ 10 punti mil-linja bażi).

Studju NO25395 (BRIM7)

L-effikaċja ta’ Cotellic kienet evalwata fi Studju ta’ Fażi Ib, NO25395, li kien maħsub biex jiġu evalwati is-sigurtà, it-tollerabilità, il-farmakokinetika u l-effikaċja ta’ Cotellic meta jiġi miżjud ma’ vemurafenib għall-kura ta’ pazjenti b’melanoma li ma tistax titneħħa jew metastatika, pożittiva għall- mutazzjoni BRAFV600 (kif osservat permezz tat-Test cobas® 4800 għall-Mutazzjoni BRAF V600).

F’dan l-istudju kienu ttrattati 129 pazjent b’Cotellic u vemurafenib: 63 qatt ma kienu rċevew terapija b’inibitur ta’ BRAF (BRAFi) qabel u 66 pazjent kellhom progressjoni waqt li kienu qed jirċievu terapija preċedenti ta’ vemurafenib. Fost it-63 pazjent li qatt ma kienu ħadu BRAFi qabel, 20 pazjent kienu rċevew terapija sistemika għal melanoma avanzata minn qabel bil-maġġoranza (80%) ta’ din tkun immunoterapija.

Riżultati tal-popolazzjoni li qatt ma ħadet BRAF minn Studju NO25395 ġeneralment kienu konsistenti ma’ dawk minn Studju GO28141. Pazjenti li qatt ma kienu ħadu BRAFi qabel (n=63) laħqu rata ta’ rispons oġġettiv ta’ 87%, inkluż rispons komplut f’16% tal-pazjenti. It-tul medjan tar-rispons kien ta’ 14.3 xhur. PFS medjana għall-pazjenti li qatt ma ħadu BRAFi qabel kienet ta’ 13.8 xhur, bi żmien medjan ta’ segwitu ta’ 20.6 xhur.

Fost pazjenti li kellhom progressjoni fuq vemurafenib (n=66), ir-rata ta’ rispons oġġettiv kienet ta’ 15%. It-tul medjan tar-rispons kien ta’ 6.8 xhur. PFS medjana għall-pazjenti li kellhom progressjoni fuq vemurafenib kienet ta’ 2.8 xhur, bi żmien ta’ segwitu medjan ta’ 8.1 xhur.

F’pazjenti li qatt ma rċevew terapija b’inibitur ta’ BRAF qabel, is-sopravivenza globali medjana kienet ta’ 28.5 xhur (CI ta’ 95% 23.3-34.6). F’pazjenti li kellhom progressjoni fuq terapija b’inibitur ta’ BRAF, is-sopravivenza globali medjana kienet 8.4 xhur (CI ta’ 95% 6.7-11.1).

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini ddiferiet l-obbligu li jiġu sottomessi r-riżultati tal-istudji b’Cotellic f’subsett wieħed jew aktar tal-popolazzjoni pedjatrika f’tumuri malinni solidi (ara t-taqsima

4.2għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Wara dożaġġ orali ta’ 60 mg f’pazjenti bil-kanċer, cobimetinib wera rata moderata ta’ assorbiment

b’Tmax medjana ta’ 2.4 sigħat. Il-medja fi stat fiss ta’ Cmax u l-AUC0-24 kienu ta’ 273 ng/mL u

4340 ng.s/mL rispettivament. Il-medja tal-proporzjon ta’ akkumulazzjoni fi stat fiss kienet madwar 2.4 darbiet. Cobimetinib għandu farmakokinetika lineari fil-firxa tad-doża ta’ ~3.5 mg sa 100 mg.

Il-bijodisponibilità assoluta ta’ cobimetinib kienet ta’ 45.9% (CI ta’ 90%: 39.7%, 53.1%) f’individwi f’saħħithom. Twettaq studju tal-bilanċ tal-massa tal-bniedem f’persuni f’saħħithom, li wera li cobimetinib kien metabolizzat b’mod estensiv u eliminat fl-ippurgar. Il-porzjon assorbit kien ta’ ~ 88% li jindika assorbiment għoli u metaboliżmu tal-ewwel passaġġ.

Il-farmakokinetika ta’ cobimetinib ma tinbidilx meta jingħata fi stat mitmugħ (ikla b’ħafna xaħam) meta mqabbla ma’ stat sajjem f’individwi f’saħħithom. Peress li l-ikel ma jbiddilx il-farmakokinetika ta’ cobimetinib, jista’ jingħata mal-ikel jew mingħajr ikel.

Distribuzzjoni

Cobimetinib huwa 94.8% marbut mal-proteini tal-plażma tal-bniedem in vitro. Ma kien osservat l- ebda irbit preferenzjali maċ-ċelluli ħomor tad-demm tal-bniedem (proporzjoni ta’ demm għall-plażma 0.93).

Il-volum ta’ distribuzzjoni kien ta’ 1050 L f’individwi f’saħħithom li ngħataw doża fil-vini ta’ 2 mg. Il-volum apparenti ta’ distribuzzjoni kien ta’ 806 L f’pazjenti bil-kaner ibbażat fuq analiżi tal- farmakokinetika tal-popolazzjoni.

Cobimetinib huwa sottostrat ta’ P-gp in vitro. It-trasport mill-barriera ta’ bejn il-moħħ u d-demm mhux magħruf.

Bijotrasformazzjoni

Ossidazzjoni permezz ta’ CYP3A u glukuronidazzjoni permezz ta’ UGT2B7 jidrhu li huma r-rotot ewlenin tal-metaboliżmu ta’ cobimetinib. Cobimetinib huwa l-molekola predominanti fil-plażma. Ma kienu osservati l-ebda metaboliti ossidattivi akbar minn 10% tar-radjuattività totali fiċ-ċirkolazzjoni jew metaboliti speċifiċi umani fil-plażma. Prodott mediċinali mhux mibdul fl-ippurgar u fl-awrina ammonta għal 6.6% u 1.6% tad-doża mogħtija, rispettivament, li jindika li cobimetinib huwa primarjament metabolizzat b’eliminazzjoni minima mill-kliewi. Dejta in vitro tindika li cobimetinib mhux inibitur ta’ OAT1, OAT3 jew OCT2.

Eliminazzjoni

Cobimetinib u l-metaboliti tiegħu kienu kkaratterizzati fi studju tal-bilanċ tal-massa f’individwi f’saħħithom. Bħala medja, 94% tad-doża kienet irkuprata fi żmien 17-il ġurnata. Cobimetinib kien metabolizzat u eliminat b’mod estensiv fl-ippurgar.

Wara għoti fil-vini ta’ doża ta’ 2 mg ta’ cobimetinib, it-tneħħija (CL - clearance) medja mill-plażma kienet ta’ 10.7 L/s. CL apparenti medja wara dożaġġ orali ta’ 60 mg f’pazjenti bil-kanċer kienet ta’ 13.8 L/s.

Il-half-life medja tal-eliminazzjoni wara dożaġġ orali ta’ cobimetinib kienet ta’ 43.6 sigħat (firxa: 23.1 sa 69.6 sigħat). Għalhekk, jista’ jieħu sa ġimagħtejn wara t-twaqqif tal-kura biex cobimetinib jitneħħa kompletament miċ-ċirkolazzjoni sistemika.

Popolazzjonijiet speċjali

Ibbażat fuq analiżi tal-farmakokinetika tal-popolazzjoni, sess, razza, etniċità, ECOG fil-linja bażi, indeboliment ħafif u moderat tal-kliewi ma affettwawx il-farmakokinetika ta’ cobimetinib. L-età fil- linja bażi u l-piż tal-ġisem fil-linja bażi kienu identifikati bħala kovarjanti statistikament sinifikanti fuq it-tneħħija u l-volum ta’ distribuzzjoni ta’ cobimetinib rispettivament. Madankollu, analiżi tas- sensittività tissuġġerixxi li l-ebda wieħed minn dawn il-kovarjanti ma kellu impatt klinikament sinifikanti fuq l-espożizzjoni fi stat fiss.

Sess

Ibbażat fuq analiżi tal-farmakokinetika tal-popolazzjoni li kienet tinkludi 210 mara u 277 raġel, is-sess m’għandux effett fuq l-espożizzjoni għal cobimetinib.

Anzjani

Ibbażat fuq analiżi tal-farmakokinetika tal-popolazzjoni li kienet tinkludi 133 pazjent b’età ta’ ≥ 65 sena, l-età m’għandhiex effett fuq l-espożizzjoni għal cobimetinib.

Indeboliment tal-kliewi

Ibbażata fuq dejta ta’ qabel l-użu kliniku u l-istudju tal-bilanċ tal-massa tal-bniedem, cobimetinib fil- biċċa l-kbira huwa metabolizzat, b’eliminazzjoni minima mill-kliewi. Ma twettaq l-ebda studju farmakokinetiku formali f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi.

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni bl-użu ta’dejta minn 151 pazjent b’indeboliment tal-kliewi ħafif (tneħħija tal-krejatinina (CRCL - creatinine clearance) ta’ 60 sa inqas minn 90 mL/min), 48 pazjenti b’indeboliment tal-kliewi moderat (CRCL 30 sa inqas minn 60 mL/min), u 286 pazjent b’funzjoni tal-kliewi normali (CRCL akbar minn jew ugwali għal 90 mL/min), uriet li CRCL ma kellha l-ebda influwenza sinifikanti fuq l-espożizzjoni għal cobimetinib.

Indeboliment ħafif sa moderat tal-kliewi ma jinfluwenzax l-espożizzjoni għal cobimetinib ibbażat fuq l-analiżi tal-farmakokinetika tal-popolazzjoni. Hemm dejta minima għal Cotellic f’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi.

Indeboliment tal-fwied

Il-farmakokinetika ta’ cobimetinib kienet evalwata f’6 individwi b’indeboliment ħafif tal-fwied (Child Pugh A), f’6 individwi b’indeboliment moderat tal-fwied (Child Pugh B), f’6 individwi b’indeboliment sever tal-fwied (Child Pugh Ċ) u f’10 individwi f’saħħithom. Esponimenti sistemiċi wara doża waħda kienu simili f’individwi b’indeboliment ħafif jew moderat tal-fwied meta mqabbla ma’ individwi f’saħħithom, filwaqt li individwi b’indeboliment sever tal-fwied kellhom esponimenti għal cobimetinib aktar baxxi (proporzjon tal-medja ġeometrika tal-AUC0-∞ ta’ 0.69 imqabbel ma’ individwi f’saħħithom) li mhumiex meqjusa bħala klinikament sinifikanti.

Popolazzjoni pedjatrika

Ma saru l-ebda studji biex jinvestigaw il-farmakokinetika ta’ cobimetinib f’pazjenti pedjatriċi.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Ma sarux studji dwar il-karċinoġeniċità b’cobimetinib. Studji standard dwar l-effett tossiku fuq il-ġeni b’cobimetinib kienu negattivi.

Ma sarux studji dedikati dwar il-fertilità fl-annimali b’cobimetinib. Fi studji dwar l-effett tossiku, kienu osservati bidliet deġenerattivi f’tessuti riproduttivi inkluż żieda ta’ apoptożi/nekrożi tal-corpora lutea u tal-bużżieqa seminali, ċelluli tal-epitelju tal-epididime u tal-vaġina fil-firien, u ċelluli tal- epitelju tal-epididime fil-klieb. Ir-rilevanza klinika ta’ dan mhix magħrufa.

Meta ngħata lil firien tqal, cobimetinib ikkawża mewt tal-embriju u malformazzjonijiet tal-kanali l- kbar u tal-kranju fil-fetu b’esponimenti sistemiċi simili għall-espożizzjoni fil-bniedem bid-doża rakkomandata.

Is-sigurtà kardjovaskulari ta’ cobimetinib flimkien ma’ vemurafenib ma ġietx evalwata in vivo. In vitro, cobimetinib ipproduċa inibizzjoni moderata tal-kanal tal-joni hERG (IC50= 0.5 µM

[266 ng/mL]), li hija madwar 18-il darba ogħla mill-konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma (Cmax) bid- doża ta’ 60 mg li għandha titqiegħed fis-suq (Cmax mhux marbut =14 ng/mL [0.03 µM]).

Studji dwar l-effett tossiku fil-firien u l-klieb identifikaw bidliet deġenerattiv ġeneralment riversibbli fil-mudullun, fl-apparat gastrointestinali, fil-ġilda, fit-timu, fil-glandola adrenali, fil-fwied, fil-milsa, fil-glandola limfatika, fil-kliewi, fil-qalb, fl-ovarji, u fil-vaġina b’espożizzjonijiet fil-plażma taħt il- livelli ta’ effikaċja klinika. Tossiċitajiet li jillimitaw id-doża kienu jinkludu ulċerazzjoni tal-ġilda, effużjonijiet fis-superfiċje, u akantożi fil-far u infjammazzjoni kronika attiva u deġenerazzjoni tal- esofagu assoċjati ma’ gradi varji ta’ gastroenteropatija li fil-klieb.

Fi studju dwar l-effett tossiku minn dożi ripetuti f’firien frieħ, espożizzjonijiet sistemiċi għal cobimetinib kienu 2 sa 11-il darba ogħla f’jum 10 wara t-twelid milli f’jum 38 wara t-twelid meta l-

espożizzjonijiet kienu simili għal dawk f’firien adulti. F’firien frieħ, l-għoti ta’ cobimetinib wassal għal bidliet simili għal dawk osservati fl-istudji pivitali dwar l-effett tossiku fl-adulti, inkluż bidliet deġenerattiv riversibbli fit-timu u fil-fwied, piż tal-milsa u tat-tirojde/paratirojde imnaqqas, żieda fil- fosfru, bilirubina u fil-massa taċ-ċelluli ħomor tad-demm u tnaqqis fit-trigliċeridi. Mortalità seħħet f’annimali frieħ b’doża (3 mg/kg) li ma wasslitx għall-mortalità f’annimali adulti.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola

Lactose monohydrate

Microcrystalline cellulose (E460)

Croscarmellose sodium (E468)

Magnesium stearate (E470b)

Kisja b’rita

Polyvinyl alcohol

Titanium dioxide (E171)

Macrogol 3350

Talc (E553b)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

4 snin.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn ħażna speċjali.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji trasparenti tal-PVC/PVDC li fihom 21 pillola. Kull pakkett fih 63 pillola.

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/15/1048/001

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

20 ta’ Novembru 2015

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit web tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati