Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Crixivan (indinavir sulphate) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - J05AE02

Updated on site: 06-Oct-2017

Isem tal-MediċinaCrixivan
Kodiċi ATCJ05AE02
Sustanzaindinavir sulphate
ManifatturMerck Sharp

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

CRIXIVAN 200 mg kapsuli ibsin

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kapsula iebsa fiha indinavir sulphate li jikkorrispondi għal 200 mg ta’ indinavir.

Eċċipjent b’effett magħruf

Kull kapsula ta’ 200 mg fiha 74.8 mg ta’ lactose.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa.

Il-kapsuli huma bojod semi–trasluċidi u kkodifikati ‘CRIXIVAN™ 200 mg’ fil-blu.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

CRIXIVAN huwa indikat flimkien ma’ antiretroviral nucleoside analogues għat-trattament ta’ adulti infettati bl-HIV-1.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

CRIXIVAN għandu jingħata minn tobba li għandhom esperjenza fil-kura ta’ l-infezzjoni bl-HIV. Skond it-tagħrif farmakodinamiku li għandna s’issa, indinavir għandu jintuża ma’ aġenti antiretrovirali oħra. Meta indinavir jingħata waħdu malajr joħorġu virus li jirreżistuh. (ara sezzjoni 5.1).

Pożoloġija

Id-doża rrakkomandata ta’ indinavir hija 800 mg mill-ħalq kull 8 sigħat.

Data mill-istudji ppubblikati tissuġġerixxi li CRIXIVAN 400 mg f’kombinazzjoni ma’ ritonavir 100 mg, it-tnejn li huma mogħtija mill-ħalq darbtejn kuljum, jista’ jkun reġimen ta’ dożaġġ alternattiv. Is-suġġeriment huwa bbażat fuq data ppubblikata limitata (ara sezzjoni 5.2).

Tnaqqis fid-doża ta’ indinavir għal 600 mg kull 8 sigħat għandu jitqies meta fl-istess waqt ikun qed jingħata itraconazole jew ketoconazole (ara sezzjoni 4.5).

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment epatiku

F’pazjenti li għandhom indeboliment ħafif sa moderat tal-fwied minħabba ċirrożi, id-doża ta’ indinavir għandha titnaqqas għal 600 mg kull 8 sigħat. Din ir-rakkomandazzjoni hija bbażata fuq dejta farmakokinetika limitata (ara sezzjoni 5.2). Ma ġewx studjati pazjenti li għandhom indeboliment sever tal-fwied; għalhekk, ma jistgħux isiru rakkomandazzjonijiet dwar id-dożaġġ (ara sezzjoni 4.4).

Indeboliment tal-kliewi

Is-sigurtà f’pazjenti b’indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi ma kienetx studjata; iżda, anqas minn 20 % ta’ indinavir joħroġ mal-awrina bħala l-prodott mediċinali mhux mibdul jew il-metaboli tiegħu (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ CRIXIVAN fi tfal taħt l-4 snin ma ġewx stabbiliti (ara sezzjonijiet 5.1 u 5.2). Id-dejta disponibbli bħalissa fi tfal li għandhom ’il fuq minn 4 snin hija deskritta f’sezzjonijiet 4.8, 5.1 u 5.2.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kapsuli ibsin jinbelgħu sħaħ.

Billi CRIXIVAN irid jingħata kull 8 sigħat, għandha tinħadem skeda li tkun konvenjenti għall- pazjent. Biex CRIXIVAN jiġi assorbit bl-aħjar mod, għandu jingħata mingħajr ikel imma mal-ilma siegħa qabel jew sagħtejn wara l-ikel. Minflok, CRIXIVAN jista’ jingħata wkoll ma’ ikla ħafifa, b’kontenut baxx ta’ xaħam.

Jekk jingħata flimkien ma’ ritonavir, CRIXIVAN jista’ jingħata mal-ikel jew waħdu.

Biex ikun żgurat li jkun hemm idrazzjoni xierqa, huwa rrakkomandat li l-adulti jixorbu mill-inqas 1.5 litri ta’ likwidi matul l-24 siegħa.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

Indinavir bi jew mingħajr ritonavir ma għandux jingħata fl-istess ħin ma’ prodotti mediċinali bi twieqi terapewtiċi dojoq u li huma sottostrati ta’ CYP3A4. L-inibizzjoni ta’ CYP3A4 kemm minn CRIXIVAN kif ukoll minn ritonavir tista’ tirriżulta f’konċentrazzjonijiet għoljin ta’ plażma ta’ dawn il-mediċini, u dan jista’ jikkawża reazzjonijiet serji jew ta’ theddida għall-ħajja (ara sezzjoni 4.5).

CRIXIVAN bi jew mingħajr ritonavir ma għandux jingħata fl-istess ħin ma’ amiodarone, terfenadine, cisapride, astemizole, quetiapine, alprazolam, triazolam, midazolam mogħtija mill-ħalq (għal kawtela fuq midazolam mogħti b’mod parenterali, ara sezzjoni 4.5), pimozide, derivattivi ergot, simvastatin jew lovastatin (ara sezzjoni 4.4).

Il-kombinazzjoni ta’ rifampicin ma’ CRIXIVAN bi jew mingħajr doża baxxa ta’ ritonavir li tingħata fl-istess ħin hi kontraindikata (ara sezzjoni 4.5). L-użu fl-istess ħin ta’ indinavir ma’ preparazzjonijiet erbali li fihom St John’s wort (Hypericum perforatum) huwa kontra-indikat (ara sezzjoni 4.5).

Barra minn hekk, indinavir ma’ ritonavir m’għandux jingħata ma’ alfuzosin, meperidine, piroxicam, propoxyphene, bepridil, encainide, flecanide, propafenone, quinidine, fusidic acid, clozapine, clorazepate, diazepam, estazolam u flurazepam.

Indinavir m’għandux jingħata ma’ ritonavir lil pazjenti b’mard tal-fwied dekompensat minħabba li ritonavir huwa metabolizzat prinċipalment u eliminate mill-fwied (ara sezzjoni 4.4).

Meta CRIXIVAN jintuża ma’ ritonavir, ikkonsulta s-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott ta’ ritonavir għal kontraindikazzjonijiet addizzjonali.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Nefrolitjasis u nefrajtis tubulointerstizjali

Nefrolitijasis seħħet b’terapija b’indinavir f’pazjenti adulti bi frekwenza kumulattiva ta’ 12.4 % (firxa fost il-provi individwali: 4.7 % sa 34.4 %). Il-frekwenza kumulattiva ta’ każijiet ta’ nefrolitjażi tiżdied b’żieda fl-esponiment għal CRIXIVAN; madankollu, ir-riskju maż-żmien jibqa relattivament l-istess. F’xi każijiet, in-nefrolitjasis ġiet assoċjata ma’insuffiċjenza tal-kliewi jew ma’ insuffiċjenza akuta tal- kliewi; fil-maġġoranza ta’ dawn il-każijiet il-ħsara fil-kliewi u mard akut tal-fwied huwa reversibbli. Jekk ikun hemm sinjali u sintomi tan-nefrolitjasis, inkluż uġigħ fil-ġenb bid-demm fl-urina jew mingħajru (inkluż traċċi mikroskopiċi ta’ demm fl-urina), għandha tiġi kkonsidrata l-interruzzjoni temporanja tat-terapija (ngħidu aħna għal bejn jum u 3 ijiem) jew il-waqfien tat-terapija waqt episodju qawwi ta’ nefrolitjasis. Dan l-eżami jista’ jikkonsisti f’analiżi ta’ l-urina, is-serum BUN u l-kreatitina, u ultrasawnd tal-bużżieqa ta’ l-urina u tal-kliewi. Hija rakkomandata l-idratazzjoni adegwata tal- pazjenti kollha li jkunu qed jieħdu indinavir (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.8).

L-imaniġġjar mediku ta’ pazjenti b’episodju wieħed jew aktar ta’ nefrolitjażi għandu jinkludi idratazzjoni xierqa u jista’ jinkludi t-twaqqif temporanju tat-terapija (eż., 1 sa 3 ijiem) waqt l-episodju akut ta’ nefrolitjażi jew it-twaqqif tat-terapija għal kollox.

F’pazjenti b’lewkosajturja qawwija asintomatika (>100 ċelluli/high power field) ġew osservati każijiet ta’ nefrajtis interstizjali b’kalċifikazzjoni tal-mudullun u atrofija tal-kortiċi. F’pazjenti b’riskju ikbar, għandu jitqies l-eżami ta’ l-urina. Jekk tinstab lewkosajturja qawwija, jista’ jkun hemm bżonn ta’ investigazzjonijiet oħra.

Interazzjonjiet ta’ prodotti mediċinali

Indinavir għandu jintuża b’kawtela ma’ prodotti mediċinali oħra li jinduċu b’mod qawwi CYP3A4. Meta jingħataw flimkien jista’ jkun hemm tnaqqis fil-konċentrazzjonijiet ta’ indinavir fil-plażma u bħala konsegwenza jkun hemm riskju ikbar ta’ kura mhux mill-aqwa li jista’ jiffaċilita l-iżvilupp ta’ reżistenzi (ara sezzjoni 4.5).

Jekk indinavir jingħata ma’ ritonavir, l-interazzjoni potenzjali tista’ tikber. Ghandha tinqara wkoll it- taqsima dwar l-Interazzjonijiet fl-SPC ta’ ritonavir għal informazzjoni dwar il-potenzjal ta’ interazzjonijiet.

Atazanavir kif ukoll indinavir huma assoċjati ma’ iperbilirubinimja indiretta (mhux konjugata) minħabba l-inibizzjoni ta’ UDP-glucuronosyltransferase (UGT). Taħlitiet ta’ atazanavir b’ritonavir jew mingħajru ma’ Crixivan ma ġewx studjati u l-għoti flimkien ta’ dawn il-prodotti mediċinali mhuwiex irrakkomandat minħabba riskju li dawn ir-reazzjonijiet avversi jmorru għall-agħar.

Mhux rakkomandat li indinavir jingħata ma’ lovastatin u simvastatin billi dan iwassal għal żieda fir- riskju ta’ mijopatija inkluż rabdomijolajsis. Abbażi ta’ studju ta’ interazzjoni b’lopinavir/ritonavir. kombinazzjoni ta’ rosuvastatin u inibituri protease mhijiex rakkomandata. Trid issir ukoll kawtela meta indinavir jintuża ma’ atorvastatin. L-interazzjoni ta’ indinavir jew indinavir/ritonavir ma’ pravastatin jew fluvastatin mhijiex magħrufa (ara sezzjoni 4.5).

Meta CRIXIVAN u sildenafil, tadalafil u vardenafil (inibituri PDE5) jingħataw flimkien, dawn mistennija li jżidu sostanzjalment il-konċentrazzjonijiet ta’ dawn il-komposti fil-plażma u jistgħu jirriżultaw f’inibitur PDE5-episodji negattivi assoċjati, li jinkudu l-ipotensjoni, bidliet fil-viżta, u erezzjoni mtawla (ara sezzjoni 4.5).

Trasmissjoni tal-HIV

Filwaqt li soppressjoni virali b’terapija antiretrovirali effettiva ġiet ippruvata li tnaqqas b’mod sostanzjali r-riskju ta’ trasmissjoni sesswali, riskju residwu ma jistax jiġi eskluż. Għandhom jittieħdu prekawzjonijiet skont il-linji gwida nazzjonali sabiex tiġi evitata t-trasmissjoni tal-marda.

Anemija emolitika akuta

Ġiet irrapuratata anemija emolitika akuta li f’xi każijiet kienet severa u żviluppat għall-agħar b’mod mgħaġġel. Ladarba d-dijanjosi tkun ċara, għandhom jittieħdu l-miżuri xierqa għall-kura ta’ l-anemija emolitika, u dan jista’ jinkludi t-twaqqif ta’ indinavir.

Piż u parametri metaboliċi

Matul terapija antiretrovirali tista’ sseħħ żieda fil-piż u fil-livelli ta’ lipidi u glukożju fid-demm. Dawn il-bidliet jistgħu parzjalment ikunu marbutin ma’ kontroll tal-mard u l-istil ta’ ħajja. Għal-lipidi, f’xi każijiet hemm evidenza ta’ effett tal-kura, filwaqt li għaż-żieda fil-piż m’hemm l-ebda evidenza qawwija li tirrelata dan ma’ xi kura partikolari. Għall-monitoraġġ tal-lipidi u glukożju fid-demm, issir referenza għal linji gwida stabbiliti għall-kura tal-HIV. Id-disturbi tal-lipidi għandhom jiġu ġestiti b’mod klinikament xieraq.

Mard tal-fwied

Ma ġewx stabbiliti s-sigurta` u l-effikaċja ta’ indinavir f’pazjenti bi problemi’ sottostanti serji ta- fwied. Pazjenti b’epatite B jew C kronika u kkurati b’terapija mħallta antiretrovirali għandhom riskju ogħla ta’ reazzjonijiet negattivi qawwija u potenzjalment fatali fil-fwied. Fil-każ ta’ terapija antivirali għall-epatite B u C li tittieħed fl-istess ħin, jekk jogħġbok irreferi wkoll għall-informazzjoni relevanti dwar dawn il-prodotti mediċinali.

Pazjenti li kellhom minn qabel mard fil-fwied li jinkludi epatite attiva kronika għandhom frekwenza ogħla ta’ anormalitajiet fil-funzjoni tal-fwied waqt it-terapija kombinata antiretrovirali u għandhom ikunu taħt osservazzjoni skond il-prattika normali. Jekk hemm ħjiel li l-mard tal-fwied f’pazjenti bħal dawn qed jeħżien, għandha titqies l-interruzzjoni jew il-waqfien tal-kura.

Ġiet osservata inċidenza ikbar ta’ nefrolitjasis f’pazjenti li għandhom mard sustanti fil-fwied meta kkurati b’indinavir.

Sindromu tar-Riattivazzjoni tas-Sistema Immunitarja

F’pazjenti infettati bl-HIV b’defiċjenza severa tas-sistema immunitarja meta bdiet it-terapija antiretrovirali kombinata (CART), tista’ toħroġ reazzjoni infjammatorja għal patoġeni asintomatiċi jew opportunistiċi residwali li tista’ tikkawża kondizzjonijiet kliniċi serji, jew aggravazzjoni tas- sintomi. Tipikament, reazzjonijiet bħal dawn ġew osservati fl-ewwel ftit ġimgħat jew xhur wara li tibda l-CART. Eżempji relevanti huma : retinite ċitomegalovirus, infezzjonijiet mikobatterjali ġeneralizzati u/jew fokali, u pulmonite Pneumocystis carinii. Kull sintomu infjammatorju għandu jiġi evalwat u meta hemm bżonn tinbeda l-kura.

Disturbi awtoimmuni (bħall-marda ta’ Graves) ġew irrappurtati wkoll li jseħħu fl-isfond ta’ attivazzjoni mill-ġdid immuni; madankollu, iż-żmien irrappurtat sal-bidu hu iktar varjabbli u dawn jistgħu jseħħu ħafna xhur wara l-kura.

Pazjenti b’kondizzjonijiet oħra fl-istess ħin

Kien hemm rapporti ta’ żieda fid-dmija, inkluż ematomi spontanji tal-ġilda u emartrożi, f’pazjenti emofiliċi ta’ tipi A u B kkurati bil-PIs. Xi pazjenti ngħataw iktar fattur VIII. F’iktar minn nofs il- każijiet irrapurtati, il-kura bil-PIs tkompliet jew reġgħet iddaħħlet jekk il-kura kienet twaqqfet. Tqajmet il-possiblita` ta’ relazzjoni kawża-effett, għalkemm il-mekkaniżmu ta’ l-azzjoni ma ġietx iċċarata. Pazjenti emofiliċi għandhom isiru konxji tal-possibilita` ta’ żieda fid-dmija.

Pazjenti li għandhom mard minn moderat sa qawwi fil-fwied minħabba ċirrożi jkollhom bżonn ta’ tnaqqis fid-doża ta’ indinavir minħabba l-metaboliżmu mnaqqas ta’ indinavir (ara sezzjoni 4.2). Ma ġewx studjati pazjenti li għandhom mard qawwi fil-fwied. Fin-nuqqas ta’ studji bħal dawn, trid tintuża l-kawtela billi jistgħu jogħlew il-livelli ta’ indinavir.

Ma ġietx studjata s-sigurta` f’pazjenti b’mard fil-kliewi, madankollu, inqas minn 20 % ta’ indinavir jitneħħa ma’ l-urina bħala prodott mediċinali mhux mibdul jew bħala metaboliti (ara sezzjoni 4.2).

Ostejonekrożi:

Għalkemm l-etjoloġija titqies li hi multifattorjali (inkluż l-użu ta’ kortikosterojdi, il-konsum ta’ l- alkolħol immunosoppressjoni severa, indiċi ogħla tal-massa tal-ġisem), ġew irrapurtati każijiet ta’ ostejonekrożi speċjalment f’pazjenti b’mard avvanzat ta’ l-HIV u/jew espożizzjoni fit-tul għat-terapija antiretrovirali kombinata (CART). Il-pazjenti għandhom jingħataw il-parir li jfittxu parir mediku jekk ikollhom uġigħ fil-ġogi u uġigħ, ġogi ibsin u diffikultà fil-muviment.

Lactose

Il-prodott mediċinali fih 299.2 mg ta’ lactose f’kull doża ta’ 800-mg (doża singola massima).

Pazjenti bi problemi rari ereditarji ta’ intolleranza ta’ galactose, defiċjenza ta’ Lapp lactase jew assorbiment hażin ta’ glucose-galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Il-metaboliżmu ta’ indinavir jsir permezz ta’ l-enzima CYP3A4 cytochrome P450. Għalhekk, sustanzi oħra li jew jużaw l-istess triq metabolika jew jimmodifikaw l-attivita` ta’ CYP3A4 jistgħu jinfluwenzaw il-karatteristiċi farmakokinetiċi ta’ indinavir. Bl-istess mod, indinavir jista’ wkoll jimmodifika l-karatteristiċi farmakokinetiċi ta’ sustanzi oħra li jużaw l-istess passaġġ metaboliku. Indinavir imsaħħaħ (indinavir ma’ ritonavir) jista’ jkollu effetti farmakokinetiċi addittivi fuq sustanzi li jaqsmu l-istess mogħdija ta’ CYP3A4 minħabba li kemm ritonavir kif ukoll indinavir jinibixxu l- enzim ta’ cytochrome P450, CYP3A4.

Indinavir bi jew mingħajr ritonavir ma għandux jingħata fl-istess ħin ma’ prodotti mediċinali bi twieqi terapewtiċi dojoq u li huma sottostrati ta’ CYP3A4. L-inibizzjoni ta’ CYP3A4 kemm minn CRIXIVAN kif ukoll minn ritonavir tista’ tirriżulta f’konċentrazzjonijiet għoljin ta’ plażma ta’ dawn il-mediċini, u dan jista’ jikkawża reazzjonijiet serji jew ta’ theddida għall-ħajja. CRIXIVAN bi jew mingħajr ritonavir ma għandux jingħata fl-istess ħin ma’ amiodarone, terfenadine, cisapride, astemizole, quetiapine, alprazolam, triazolam, midazolam mogħti mill-ħalq (għal twissija fuq midazolam mogħti b’mod parneterali, ara t-Tabella 1 u 2 taħt), pimozide, derivattivi ergot, simvastatin jew lovastatin. Barra minn hekk, indinavir ma’ ritonavir ma għandux jingħata ma’ alfuzosin, meperidine, piroxicam, propoxyphene, bepridil, encainide, flecanide, propafenone, quinidine, fusidic acid, clozapine, clorazepate, diazepam, estazolam u flurazepam.

Użu fl-istess ħin ta’ indinavir ma’ rifampicin jew ma’ preparazzjonijiet erbali li fihom St John’s wort (Hypericum perforatum) huwa kontra-indikat.

Prodotti mediċinali elenkati fuq mhumiex ripetuti fit-Tabella 1 u 2 sakemm ma tkunx disponibbli dejta speċifika.

Irreferi wkoll għas-sezzjonijiet 4.2 u 4.3.

Tabella 1. Interazzjonijiet u rakkomandazzjonijiet tad-doża ma’ prodotti mediċinali oħrajn – INDINAVIR MHUX IMSAĦĦAĦ

Interazzjonijiet bejn indinavir u prodotti mediċinali oħrajn huma elenkati fit-tabelli taħt (żieda hija indikata bħala “↑”, tnaqqis huwa indikat bħala “↓”, ebda bidla (≤ +/- 20%) bħala “↔”, doża waħda bħala “SD”, darba kuljum bħala “QD”, darbtejn kuljum bħala “BID”, tliet darbiet kuljum bħala “TID” u erba’ darbiet kuljum bħala "QID").

Prodotti medinċinali skond l-oqsma

Interazzjoni

 

Rakkomandazzjonijiet dwar l-għoti fl-

terapewtiċi

 

 

istess ħin

ANTI-INFETTIVI

 

 

Antiretrovirali

 

 

 

 

 

Prodotti medinċinali skond l-oqsma

Interazzjoni

Rakkomandazzjonijiet dwar l-għoti fl-

terapewtiċi

 

istess ħin

NRTIs

 

 

Didanosine

Ma twettaq ebda studju ta’

Formolazzjonijiet ta’ indinavir u

Formulazzjoni b’buffer

interazzjoni formali. Jista’ jkun

didanosine li fihom buffer għandhom

 

hemm bżonn ta’ pH gastriku

jingħataw għallinqas siegħa ’l bogħod

 

normali (aċidiku) għal

minn xulxin fuq stonku vojt.

 

assorbiment ottimu ta’ indinavir

 

 

filwaqt li l-aċidu jiddegrada

 

 

rapidament didanosine li hija

 

 

fformulata b’sustanzi ta’ buffer

 

 

sabiex iżidu l-pH.

 

 

L-attività antiretrovirali ma

 

 

kinitx mibdula meta didanosine

 

 

ngħata 3 sigħat wara t-trattament

 

 

b’indinavir.

 

 

 

 

Didanosine b’kisja enterika 400 mg

Indinavir:  

 

SD

(Għal Indinavir 800 mg SD

Jista’ jingħata mingħajr restrizzjoni fir-

(Indinavir 800 mg SD)

waħdu)

rigward tal-ħin ta’ l-għoti jew ta’ l-ikel.

 

Didanosine:  

 

Stavudine 40 mg BID

AUC Indinavir:

Indinavir u NRTIs jistgħu jingħataw

(Indinavir 800 mg TID)

Cmin Indinavir :↔

flimkien mingħajr aġġustament fid-

 

(Għal Indinavir 800 mg TID

doża.

 

waħdu)

 

 

AUC Stavudine: ↑ 21%

 

 

Cmin Stavudine: mhux evalwat

 

Zidovudine 200 mg TID

AUC Indinavir:

 

(Indinavir 1000 mg TID)

Cmin Indinavir:

 

 

(Għal Indinavir 1000 mg TID

 

 

waħdu)

 

 

AUC Zidovudine:

 

 

Cmin Zidovudine: ↑ 51%

 

 

 

 

Zidovudine/Lamivudine 200/150

AUC Indinavir:

 

mg TID

Cmin Indinavir:  

 

(Indinavir 800 mg TID)

(Għal Indinavir 800 mg TID

 

 

waħdu)

 

 

AUC Zidovudine: ↑ 39%

 

 

Cmin Zidovudine:

 

 

AUC Lamivudine:

 

 

Cmin Lamivudine:

 

 

 

 

NNRTIs

 

 

Delavirdine 400 mg TID

AUC Indinavir: ↑ 53%

Għandu jitqies tnaqqis fid-doża ta’

(Indinavir 600 mg TID)

Cmin Indinavir ↑ 298%

CRIXIVAN għal 400-600 mg kull 8

 

(Għal Indinavir 800 mg TID

sigħat.

 

waħdu)

 

Delavirdine 400 mg TID

AUC Indinavir: ↔

 

Indinavir 400 mg TID

Cmin Indinavir: ↑ 118%

 

 

(Għal Indinavir 800 mg TID

 

 

waħdu)

 

 

Delavirdine:  

 

 

 

 

Prodotti medinċinali skond l-oqsma

Interazzjoni

Rakkomandazzjonijiet dwar l-għoti fl-

terapewtiċi

 

istess ħin

Efavirenz 600 mg QD

AUC Indinavir: 46%

Ebda rakkomandazzjoni speċifika tad-

(Indinavir 1000 mg TID)

Cmin Indinavir: 57%

doża ma tista’ tingħata.

 

(Għal Indinavir 800 mg TID

 

 

waħdu)

 

 

Doża miżjuda (1000mg TID) ta’

 

 

indinavir ma tikkumpensax

 

 

għall-effett ta’ induzzjoni ta’

 

Efavirenz 200 mg QD

efavirenz.

 

(Indinavir 800 mg TID)

AUC Indinavir: 31%

 

 

 

 

Cmin Indinavir: 40%

 

 

AUC Efavirenz:  

 

 

 

 

Nevirapine 200 mg BID

AUC Indinavir: 28 %

Żieda fid-doża ta’ indinavir għal 1000

(Indinavir 800 mg TID)

Nevirapine: (Induzzjoni

mg kull 8 sigħat għandha tkun

 

CYP3A)

ikkunsidrata jekk mogħti ma’

 

 

nevirapine.

PIs

 

 

Amprenavir 1200 mg BID

AUC Amprenavir: ↑ 90%

Id-dożi xierqa għal din il-

(Indinavir 1200 mg BID)

Indinavir:

kombinazzjoni, fir-rigward ta’ l-

 

 

effikaċja u s-sigurtà, għadhom ma

 

 

ġewx stabbiliti.

Atazanavir

L-interazzjoni ma ġietx studjata

It-taħlita ta’ atazanavir b’ritonavir jew

 

 

mingħajru u Crixivan mhijiex

 

 

irrakkomandata minħabba żieda fir-

 

 

riskju ta’ iperbilirubinimja (ara

 

 

sezzjoni 4.4).

Prodotti medinċinali skond l-oqsma

Interazzjoni

Rakkomandazzjonijiet dwar l-għoti fl-

terapewtiċi

 

istess ħin

Ritonavir 100 mg BID

AUC Indinavir24hr:178%

Id-dożi xierqa għal din il-

(Indinavir 800 mg BID)

Cmin Indinavir:11-il darba;

kombinazzjoni, fir-rigward ta’ l-

 

(Għal Indinavir 800 mg TID

effikaċja u s-sigurtà, għadhom ma

 

waħdu*)

ġewx stabbiliti. Data klinika

 

AUC Ritonavir: 72%

preliminari tissuġġerixxi li CRIXIVAN

 

Cmin Ritonavir: 62%

400 mg f’kombinazzjoni ma’ ritonavir

 

 

100 mg, it-tnejn li huma mogħtija mill-

Ritonavir 200 mg BID

AUC Indinavir24hr:266%

ħalq darbtejn kuljum, jista’ jkun

(Indinavir 800 mg BID)

Cmin Indinavir:24 darba;

reġimen ta’ dosaġġ alternattiv (ara

 

(Għal Indinavir 800 mg TID

sezzjoni 5.2). Doża msaħħa ta’ 800 mg

 

waħdu*)

indinavir/100 mg ritonavir darbtejn

 

AUC Ritonavir: 96%

kuljum tirriżulta f’riskju miżjud ta’

 

Ritonavir Cmin: 371%

episodji avversi.

Ritonavir 400 mg BID

AUC Indinavir24hr:220%

 

(Indinavir 800 mg BID)

Cmin Indinavir:↑ 24-il darba

 

 

(Għal Indinavir 800 mg TID

 

 

waħdu*)

 

 

AUC Ritonavir24hr:  

 

Ritonavir 400 mg BID

AUC Indinavir24hr:68%

 

(Indinavir 400 mg BID)

Cmin Indinavir: ↑ 10-il darba

 

 

(Għal Indinavir 800 mg TID

 

 

waħdu*)

 

 

AUC Ritonavir24hr:  

 

Ritonavir 100 mg BID

AUC Indinavir and Cmin: ↔

 

(Indinavir 400 mg BID)

(Għal Indinavir 800 mg TID

 

 

waħdu*)

 

 

(*)kontrolli storiċi

 

 

 

 

Prodotti medinċinali skond l-oqsma

Interazzjoni

Rakkomandazzjonijiet dwar l-għoti fl-

terapewtiċi

 

istess ħin

Saquinavir 600 mg SD

AUC Saquinavir: 500%

Id-dożi xierqa għal din il-

(formulazzjoni ta’ kapsula b’ġell

Saquinavir Cmin: 190%

kombinazzjoni, fir-rigward ta’ l-

iebes)

(Għal saquinavir 600 mg SD

effikaċja u s-sigurtà, għadhom ma

(Indinavir 800 mg TID)

(formulazzjoni b’ġell iebes

ġewx stabbiliti.

 

waħdu)

 

Saquinavir 800 mg SD

AUC Saquinavir: 620%

 

(formulazzjoni ta’ kapsula b’ġell

Cmin Saquinavir: 450%

 

artab)

(Għal saquinavir 800 mg SD

 

(Indinavir 800 mg TID)

(formulazzjoni b’ġell artab

 

 

waħdu)

 

Saquinavir 1200 mg SD

AUC Saquinavir: 360%

 

(formulazzjoni ta’ kapsula b’ġell

Saquinavir Cmin: 450%

 

artab)

(Għal saquinavir 1200 mg

 

(Indinavir 800 mg TID)

(formulazzjoni b’ġell artab)

 

 

waħdu)

 

 

Id-disinn ta’ l-istudju ma

 

 

jippermettix evalwazzjoni

 

 

definittiva ta’ l-effett ta’

 

 

saquinavir fuq indinavir, iżda

 

 

jissuġġerixxi li hemm inqas

 

 

minn darbtejn iż-żieda fl- AUC

 

 

Indinavir8h matul għoti fl-istess

 

 

ħin ma’ saquinavir

 

 

 

 

Antibijotiċi

 

 

Sulphamethoxazole/ Trimethoprim

AUC u Cmin Indinavir:  

Indinavir and sulphamethoxazole/

800 mg/160 mg BID

(Għal Indinavir 400 mg QID

trimethoprim jistgħu jingħataw

(Indinavir 400 mg QID)

waħdu)

flimkien mingħajr aġġustament fid-

 

AUC u Cmin Sulphamethoxazole:

doża.

 

 

Antifungali

 

 

Fluconazole 400 mg QD

AUC Indinavir: ↓ 24%

Indinavir and fluconazole jistgħu

(Indinavir 1000 mg TID)

Cmin Indinavir:

jingħataw flimkien mingħajr

 

(Għal Indinavir 1000 mg TID

aġġustament fid-doża.

 

waħdu)

 

 

 

 

Itraconazole 200 mg BID

AUC Indinavir:

Tnaqqis fid-doża ta’ CRIXIVAN għal

(Indinavir 600 mg TID)

Cmin Indinavir: ↑ 49%

600 mg kull 8 sigħat huwa

 

(Għal Indinavir 800 mg TID

rakkomandat b’għoti ta’ itraconazole

 

waħdu)

fl-istess ħin.

 

 

 

Ketoconazole 400 mg QD

AUC Indinavir: ↓ 20%

Għandu jitqies tnaqqis fid-doża ta’

(Indinavir 600 mg TID)

Cmin Indinavir: ↑ 29%

CRIXIVAN għal 600 mg kull 8 sigħat.

 

(Fir-rigward ta’ Indinavir 800

 

 

mg TID waħdu)

 

Ketoconazole 400 mg QD

AUC Indinavir ↓ 56%

 

(Indinavir 400 mg TID)

CmiIndinavir n ↓ 27%

 

 

(Fir-rigward ta’ Indinavir 800

 

 

mg TID waħdu)

 

Anti-Mijkobatterjali

 

 

Isoniazid 300 mg QD

AUC u Cmin Indinavir: ↔

Indinavir u isoniazid jistgħu jingħataw

(Indinavir 800 mg TID)

(Għal Indinavir 800 mg TID

flimkien mingħajr aġġustament fid-

 

waħdu)

doża.

 

AUC u Cmin Isoniazid:

 

Prodotti medinċinali skond l-oqsma

Interazzjoni

Rakkomandazzjonijiet dwar l-għoti fl-

terapewtiċi

 

istess ħin

Rifabutin 300 mg QD

AUC Indinavir ↓ 34%

Tnaqqis fid-doża ta’ rifabutin u żieda

(Indinavir 800 mg TID)

Indinavir Cmin : ↓ 39%

fid-doża ta’ Crixivan ma ġewx

 

(Għal Indinavir 800 mg TID

ikkonfermati fi studji kliniċi. Għalhekk

 

waħdu)

l-amministrazzjoni fl-istess ħin mhijiex

 

 

rakkomandata. Jekk ikun meħtieġ

 

AUC Rifabutin: ↑ 173%

trattament b’rifabutin, wieħed għandu

 

Cmin Rifabutin: ↑ 244%

jfittex sustanzi alternattivi għat-

 

(Għal rifabutin 300 mg QD

trattament ta’ infezzjoni ta’ l-HIV.

 

waħdu)

 

Rifabutin 150 mg QD

AUC Indinavir: ↓ 32%

 

(Indinavir 800 mg TID)

Cmin Indinavir: ↓ 40%

 

 

(Għal Indinavir 800 mg TID

 

 

waħdu)

 

 

AUC Rifabutin *: ↑ 54%

 

 

Cmin Rifabutin *: ↑ 99%

 

 

(*Għal rifabutin 300 mg QD

 

 

waħdu. Ma nkisbet ebda data

 

 

bit-tqabbil ta’ rifabutin 150 mg

 

 

QD f’kombinazzjoni ma’

 

 

indinavir 800 mg TID b’doża ta’

 

 

referenza ta’ 150 mg rifabutin

 

 

waħdu)

 

 

 

 

Rifampicin 600 mg QD

AUC Indinavir: 92%

L-użu ta’ rifampicin ma’ indinavir

(Indinavir 800 mg TID)

(Għal Indinavir 800 mg TID

mhuwiex rakkomandat.

 

waħdu)

 

 

Dan l-effett huwa dovut għal

 

 

induzzjoni ta’ CYP3A4 minn

 

 

rifampicin.

 

ANALĠESIĊI

 

 

Methadone 20-60 mg QD

AUC Indinavir: ↔

Indinavir u methadone jistgħu

(Indinavir 800 mg TID)

(Għal kontrolli storiċi Indinavir

jingħataw flimkien mingħajr

 

800 mg TID)

aġġustament fid-doża.

 

AUC u Cmin Methadone:

 

ANTIARRITMIĊI

 

 

Quinidine 200 mg SD

AUC u Cmin Indinavir: ↔

Hija meħtieġa kawtela u huwa

(Indinavir 400 mg SD)

(Għal Indinavir 400 mg SD)

rrakkomandat monitoraġġ tal-

 

fil-konċentrazzjoni ta’

konċentrazzjoni terapewtika għal

 

Quinidine mistennija

quinidine meta mogħti fl-istess ħin ma’

 

(inibizzjoni ta’ CYP3A4 minn

CRIXIVAN. L-użu ta’

 

indinavir)

indinavir/ritonavir ma’ quinidine

 

 

mhuwiex rakkomandat.

 

 

 

ANTIAŻŻMATIĊI

 

 

Theophylline 250 mg SD

AUC u Cmin Theophylline: ↔

Indinavir u theophylline jistgħu

(Indinavir 800 mg TID)

 

jingħataw flimkien mingħajr

 

 

aġġustament fid-doża.

ANTIKOAGULANT

 

 

Warfarin

Mhux studjat, għoti kombinat

Jista’ jkun meħtieġ aġġustament fid-

 

jista’ jirriżulta f’livelli ta’

doża ta' warfarin.

 

warfarin miżjudin.

 

Prodotti medinċinali skond l-oqsma

Interazzjoni

Rakkomandazzjonijiet dwar l-għoti fl-

terapewtiċi

 

istess ħin

ANTIKONVULŻANTI

 

 

Carbamazepine, phenobarbital

Indinavir jinibixxi CYP3A4 u

Huwa rrakkomandat monitoraġġ attent

phenytoin

b’riżultat ta’ dan huwa mistenni

ta’ l-effetti terapewtiċi u avversi meta

 

li jżid il-konċentrazzjonijiet tal-

dawn il-mediċini jingħataw fl-istess ħin

 

plażma ta’ dawn l-

ma’ indinavir.

 

antikonvulżanti. Użu fl-istess ħin

 

 

ta’ prodotti mediċinali li huma

 

 

indutturi ta’ CYP3A4, bħal

 

 

carbamazepine, phenobarbital u

 

 

phenytoin jistgħu jnaqqsu l-

 

 

konċentrazzjonijiet tal-plażma

 

 

ta’ indinavir.

 

ANTIDEPRESSANTI

 

 

Venlafaxine 50 mg TID

AUC Indinavir: 28%

Is-sinjifikat kliniku ta’ dan it-tisjib

(Indinavir 800 mg SD)

(Għal Indinavir 800 mg SD

mhuwiex magħruf.

 

waħdu)

 

 

Venlafaxine l-metabolit attiv O-

 

 

desmethyl-venlafaxine:

 

ANTIPSIKOTIĊI

 

 

Quetiapine

Ma ġiex studjat. Minħabba l-

L-għoti fl-istess ħin ta’ indinavir u

 

inibizzjoni ta’ CYP3A minn

quetiapine jista’ jżid il-

 

indinavir, il-konċentrazzjonijiet

konċentrazzjonijiet ta’ quetiapine fil-

 

ta’ quetiapine huma mistennija li

plażma u dan iwassal għal tossiċità

 

jiżdiedu.

relatata ma’ quetiapine, inkluż koma.

 

 

L-għoti fl-istess ħin ta’ quetiapine ma’

 

 

indinavir huwa kontraindikat (ara

 

 

sezzjoni 4.3).

IMBLOKKATURI TAL-KANAL

 

 

TAL-KALĊJU

 

 

Dihydropyridine: eż., felodipine,

konċentrazzjoni ta’

Hija meħtieġa l-kawtela u huwa

nifedipine, nicardipine

imblokkatur tal-kanal tal-kalċju

rrakkomandat il-monitoraġġ kliniku

 

ta’ dihydropyridine

tal-pazjenti.

 

Imblokkaturi tal-kanal tal-kalċju

 

 

huma metabolizzati minn

 

 

CYP3A4 li huwa inibit minn.

 

 

indinavir

 

MEDIKAZZJONIJIET ERBALI

 

 

St. John’s wort (Hypericum

AUC Indinavir: 54%

Preparazzjonijiet erbali li fihom St.

perforatum) 300 mg TID

Cmin Indinavir: ↓ 81%

John’s wort mhumiex rakkomandati

(Indinavir 800 mg TID)

(Għal Indinavir 800 mg TID

ma’ Crixivan. Jekk pazjent diġà

 

waħdu)

qiegħed jieħu St. John’s wort, waqqaf

 

Tnaqqis fil-konċentrazzjonijiet

St. John’s wort, ikkontrolla l-livelli

 

ta’ indinavir minħabba

virali u jekk jista’ jkun il-livelli ta’

 

induzzjoni ta’ proteini

indinavir levels. Il-livelli ta’ indinavir

 

metabolizzaturi u/jew ta’

jistgħu jiżdiedu malli jitwaqqaf St.

 

trasport tal-prodotti mediċinali

John’s wort, u d-doża ta’ CRIXIVAN

 

minn St. John’s wort.

jista’ jkollha bżonn ta’ aġġustament. L-

 

 

effett ta’ induzzjoni jista’ jibqa’ sejjer

 

 

għal mhux aktar minn ġimagħtejn wara

 

 

l-waqfien tat-trattament b’St. John’s

 

 

wort.

 

 

 

ANTAGONISTA HISTAMINE H2

 

 

Cimetidine 600 mg BID

AUC u Cmin Indinavir:  

Indinavir u cimetidine jistgħu

(Indinavir 400 mg SD)

(Għal Indinavir 400 mg SD

jingħataw flimkien mingħajr

 

waħdu)

aġġustament fid-doża.

 

 

 

Prodotti medinċinali skond l-oqsma

Interazzjoni

Rakkomandazzjonijiet dwar l-għoti fl-

terapewtiċi

 

istess ħin

INIBITURI REDUCTASE HMG-

 

 

CoA

 

 

Lovastatin, simvastatin

Indinavir jinibixxi CYP3A4 u

Il-kombinazzjoni hija kontra-indikata

 

għalhekk huwa mistenni li jżid

minħabba żieda fir-riskju ta’ mijopatija

 

sostanzjalment il-

inkluż rabdomijoliżi

 

konċentrazzjonijiet tal-plażma

 

 

ta’ dawn l-inibituri reductase ta’

 

 

HMG-CoA, li huma dipendenti

 

 

ferm fuq il-metaboliżmu ta’

 

 

CYP3A4.

 

Rosuvastatin

Interazzjoni mhux studjata.

Il-kombinazzjoni mhijiex

 

Studju ta’ interazzjoni b’

rakkomandata

 

Lopinavir/ritonavir +

 

 

rosuvastatin:

 

 

AUC Rosuvastatin 2.08 -il

 

 

darba

 

 

Cmax Rosuvastatin 4.66 -il

 

 

darba

 

 

(Mekkaniżmu mhux magħruf)

 

Atorvastatin

konċentrazzjoni atorvastatin

Uża l-iżgħar doża possibbli ta’

 

Atorvastatin huwa inqas

atorvastatin b’monitoraġġ attent. Hija

 

dipendenti fuq CYP3A4 għal

rrakkomandata l-kawtela.

 

metaboliżmu minn lovastatin

 

 

jew simvastatin

 

Pravastatin, fluvastatin

Interazzjoni mhux studjata

Interazzjoni mhux magħrufa. Jekk

 

Il-metaboliżmu ta’ pravastatin u

ebda kura alternattiva ma tkun

 

fluvastatin mhuwiex dipendenti

disponibbli, uża b’monitoraġġ attent.

 

fuq CYP3A4. Interazzjoni

 

 

permezz ta’ effetti fu il-proteini

 

 

tat-trasport ma tistax tkun

 

 

eskluża.

 

IMMUNOSUPPRESSIVI

 

 

Cyclosporine A

Livelli ta’ Cyclosporine A (CsA)

Il-livelli CsA jeħtieġu aġġustament

 

jiżdiedu sostanzjalment

progressiv fid-doża permezz ta’

 

f’pazjenti fuq PIs, inkluż

monitoraġġ terapewtiku tal-prodott

 

indinavir.

mediċinali.

KONTRAĊETTIVI ORALI

 

 

Norethindrone/ethinyl estradiol

AUC Norethindrone: ↑ 26%

Indinavir u norethindrone/ethinyl

1/35 1 mcg QD

Cmin Norethindrone: ↑ 44%

estradiol 1/35 jistgħu jingħataw

(Indinavir 800 mg TID)

 

flimkien mingħajr aġġustament fid-

 

 

doża.

INIBITUR PDE5

 

 

Sildenafil 25 mg SD

AUC Indinavir: 11%

Doża ta’ Sildenafil ma għandhiex

(Indinavir 800 mg TID)

AUC Sildenafil 340%

taqbeż massimu ta’ 25 mg f’perjodu ta’

 

 

48 siegħa f’pazjenti li jirċievu kura

 

L-għoti fl-istess ħin ta’

b’indinavir fl-istess ħin.

 

CRIXIVAN u sildenafil x’aktarx

 

 

li jirriżulta f’żieda ta’ sildenafil

 

 

b’inibizzjoni kompetittiva tal-

 

 

metaboliżmu.

 

Vardenafil 10 mg SD

AUC Vardenafil: ↑ 16-il darba

Doża ta’ Vardenafil ma għandhiex

(Indinavir 800 mg TID)

 

taqbeż massimu ta’ 2.5 mg f’perjodu

 

L-għoti fl-istess ħin ta’

ta’ 24 siegħa f’pazjenti li jirċievu

 

CRIXIVAN ma’ vardenafil

terapija ta’ indinavir fl-istess ħin.

 

x’aktarx li jirriżulta f’żieda ta’

 

 

vardenafil b’inibizzjoni

 

 

kompetittiva tal-metaboliżmu.

 

Prodotti medinċinali skond l-oqsma

Interazzjoni

Rakkomandazzjonijiet dwar l-għoti fl-

terapewtiċi

 

istess ħin

Tadalafil

Interazzjoni mhux studjata

Doża ta’ Tadalafil ma għandhiex

 

 

taqbeż massimu ta’ 10 mg f’perjodu ta’

 

L-għoti fl-istess ħin ta’

72 siegħa f’pazjenti li jirċievu terapija

 

CRIXIVAN ma’ tadalafil

ta’ indinavir fl-istess ħin.

 

x’aktarx li jirriżulta f’żieda ta’

 

 

tadalafil b’inibizzjoni

 

 

kompetittiva tal-metaboliżmu.

 

SEDATTIVI/IPNOTIĊI

 

 

Midazolam (parenterali)

Ma ġietx studjata, għoti

CRIXIVAN u midazolam li jittieħed

 

kkombinat huwa mistenni li jżid

mill-ħalq ma għandhomx jingħataw

 

b’mod sinjifikanti l-

flimkien (ara sezzjoni 4.3). Għandha

 

konċentrazzjonijiet ta’

tingħata kawtela meta CRIXIVAN u

 

midazolam, b’mod partikolari

midazolam parenterali jingħataw

 

meta midazolam jingħata mill-

flimkien. Jekk CRIXIVAN jingħata fl-

 

ħalq.

istess ħin ma’ midazolam parenterali,

 

 

dan għandu jsir f’taqsima ta’ kura

 

Midazolam huwa metabolizzat

intensiva b’monitoraġġ kliniku mill-

 

b’mod estensiv minn CYP3A4.

qrib fil-każ ta’ depressjoni respiratorja

 

 

u/jew sedazzjoni mtawwla. Għandu

 

 

jkun ikkunsidrat aġġustament fid-doża

 

 

għal midazolam, b’mod pseċjali jekk

 

 

tingħata aktar minn doża waħda ta’

 

 

midazolam.

STEROJDI

 

 

Dexamethasone

Interazzjoni mhux studjata

Huwa rrakkomandat monitoraġġ attent

 

mistennija espożizzjoni għal

ta’ l-effetti terapewtiċi u avversi meta

 

dexamethasone (inibizzjoni

dexamethasone jingħata fl-istess ħin

 

CYP3A).

ma’ indinavir.

 

jistgħu jkunu mistennija

 

 

konċentrazzjonijiet tal-plażma

 

 

ta’ indinavir (induzzjoni

 

 

CYP3An).

 

Tabella 2. Interazzjonijiet u rakkomandazzjonijiet dwar id-doża ma’ prodotti mediċinali oħrajn

INDINAVIR IMSAĦĦAĦ MA’ RITONAVIR. Ma sar ebda studju speċifiku dwar l-interazzjoni bid-doża msaħħa ta’ 400 mg indinavir b’100 mg ritonavir.

Interazzjonijiet bejn indinavir/ritonavir u prodotti mediċinali oħrajn huma elenkati fit-tabelli taħt (żieda hija indikata bħala “↑”, tnaqqis bħala “↓”, ebda bidla (≤ +/- 20%) bħala “↔”, doża waħda bħala “SD”, darba kuljum bħala “QD”, darbtejn kuljum bħala “BID”, tliet darbiet kuljum bħala “TID” u erba’ darbiet kuljum bħala "QID").

Prodotti mediċinali skond il-

Interazzjoni

Rakkomandazzjonijiet dwar l-

qasam terapewtiku

 

għoti fl-istess ħin

ANTI-INFETTIVI

 

 

Antiretrovirali

 

 

Amprenavir

AUC Amprenavir BID 1200 mg ↑90% b’800

Id-dożi xierqa għal din il-

 

mg TID indinavir waħdu (ara Tabella 1).

kombinazzjoni, fir-rigward ta’

 

AUC Amprenavir BID 600 mg ↑ 64% b’100

l-effikaċja u s-sigurtà,

 

mg BID ritonavir waħdu (Għal amprenavir

għadhom ma ġewx stabbiliti.

 

1200 mg BID waħdu). Ritonavir iżid il-livelli

Is-soluzzjoni orali Ritonavir

 

tas-serum ta’ amprenavir bħala konsegwenza

ma għandhiex tingħata fl-istess

 

ta’ l-inibizzjoni ta’ CYP3A4.

ħin mas-soluzzjoni orali

 

M’hemm ebda data dwar l-interazzjoni

amprenavir lil tfal minħabba r-

 

disponibbli fir-rigward ta’ l-għoti fl-istess ħin

riskju ta’ tossiċità minn

 

ta’ indinavir/ritonavir u amprenavir.

sustanzi attivi fiż-żewġ

 

 

formulazzjonijiet.

Prodotti mediċinali skond il-

Interazzjoni

Rakkomandazzjonijiet dwar l-

qasam terapewtiku

 

għoti fl-istess ħin

Efavirenz 600mg QD

AUC Indinavir:25%

Żidiet fid-doża ta’

(Indinavir/ritonavir 800/100

Indinavir Cmin ↓ 50%

indinavir/ritonavir meta mogħti

BID)

(Għal Indinavir/ritonavir 800/100 BID waħdu)

f’kombinazzjoni ma’ efavirenz

 

AUC Ritonavir ↓ 36%

ma ġewx studjati.

 

 

 

Cmin Ritonavir:39%

 

 

AUC u Cmin Efavirenz: ↔

 

 

 

 

Anti-Mijkobatterjali

 

 

Rifabutin

L-interazzjoni indinavir/ritonavir ma ġietx

Ebda rakkomandazzjoni tad-

 

studjata

doża għal indinavir/ritonavir b’

 

Huma mistennija konċentrazzjonijiet imnaqqsa

rifabutin ma tista’ tingħata,

 

ta’ indinavir u konċentrazzjonijiet miżjuda ta’

għalhekk il-kombinazzjoni

 

rifabutin.

mhijiex rakkomandata. Jekk il-

 

 

kura b’rifabutin hija meħtieġa,

 

 

wieħed għandu jirrikorri għal

 

 

sustanzi alternattivi għat-

 

 

trattament ta’ infezzjoni tal-

 

 

HIV.

Rifampicin

Rifampicin huwa induttur b’saħħtu ta’

Il-kombinazzjoni ta’ rifampicin

 

CYP3A4 u ntwera li jikkawża tnaqqis ta’ 92%

u CRIXIVAN ma’ doża baxxa

 

fl-AUC ta’ indinavir li tista’ tirriżulta fi ħsara

ta’ ritonavir li tingħata fl-istess

 

viroloġika u f’reżistenza għall-iżvilupp. Matul

ħin hija kontraindikata (ara

 

tentattivi biex tingħeleb l-espożizzjoni

sezzjoni 4.3).

 

mnaqqsa billi tiżdied id-doża ta’ inibituri

 

 

protease oħrajn b’ritonavir, intweriet

 

 

frekwenza għolja ta’ reazzjonijiet tal-fwied.

 

Anti-infettivi oħrajn

 

 

Atovaquone

L-interazzjoni indinavir/ritonavir ma ġietx

Huwa rrakkomandat

 

studjata.

monitoraġġ attent ta’ l-effetti

 

Ritonavir jinduċi glukuronidazzjoni u

terapewtiċi u avversi meta

 

b’konsegwenza t’hekk huwa mistenni li

atovaquone jingħata fl-istess

 

jnaqqas il-konċentrazzjonijiet tal-plażma ta’

ħin ma’ indinavir/ritonavir.

 

atovaquone.

 

Erythromycin, Itraconazole

L-interazzjoni indinavir/ritonavir ma ġietx

Huwa rrakkomandat

 

studjata. Indinavir u ritonavir jinibixxu

monitoraġġ attent ta’ l-effetti

 

CYP3A4 u b’konsegwenza t’hekk huma

terapewtiċi u avversi meta

 

mistennija li jżidu l-konċentrazzjonijiet tal-

erythromycin jew itraconazole

 

plażma ta’ erythromycin and itraconazole.

jingħataw fl-istess ħin ma’

 

 

indinavir/ritonavir.

Ketoconazole

L-interazzjoni indinavir/ritonavir ma ġietx

Huwa rrakkomandat

 

studjata.

monitoraġġ attent ta’ l-effetti

 

Indinavir u ritonavir jinibixxu CYP3A4 u

terapewtiċi u avversi meta

 

b’konsegwenza t’hekk huma mistennija li

ketoconazole jingħata fl-istess

 

jżidu l-konċentrazzjonijiet tal-plażma ta’

ħin ma’ indinavir/ritonavir.

 

ketoconazole. L-għoti fl-istess ħin ta’ ritonavir

Għandu jitqies tnaqqis fid-

 

u ketoconazole ikkawża żieda fl-inċidenza ta’

doża ta’ ketoconazole meta

 

episodji avversi gastrointestinali u epatiċi.

mogħti flimkien ma’

 

 

indinavir/ritonavir.

ANALĠESIĊI

 

 

Fentanyl

L-interazzjoni indinavir/ritonavir ma ġietx

Huwa rrakkomandat

 

studjata. Indinavir u ritonavir jinibixxu

monitoraġġ attent ta’ l-effetti

 

CYP3A4 u b’konsegwenza t’hekk huma

terapewtiċi u avversi meta

 

mistennija li jżidu l-konċentrazzjonijiet tal-

fentanyl jingħata fl-istess ħin

 

plażma ta’ fentanyl.

ma’ indinavir/ritonavir.

Prodotti mediċinali skond il-

Interazzjoni

Rakkomandazzjonijiet dwar l-

qasam terapewtiku

 

għoti fl-istess ħin

Methadone

L-interazzjoni indinavir/ritonavir ma ġietx

Doża miżjuda ta’ methadone

 

studjata

tista’ tkun meħtieġa meta

 

 

mogħtija fl-istess ħin ma’

 

Ma hemm ebda effett sinjifikanti ta’ indinavir

indinavir/ritonavir.

 

mhux imsaħħaħ fuq l-AUC tal-methadone (ara

Aġġustament fid-doża għandu

 

t-Tabella 1 fuq).

jkun ikkunsidrat abbażi tar-

 

 

rispons kliniku tal-pazjent għal

 

Ġie osservat tnaqqis fl-AUC tal-methadone

terapija b’methadone.

 

b’inibituri tal-protease b’ ritonavir imsaħħaħ

 

 

oħrajn.

 

 

Ritonavir jista’ jwassal għal

 

 

glukuronizzazzjoni tal-methadone.

 

Morfina

L-interazzjoni indinavir/ritonavir ma ġietx

Huwa rrakkomandat

 

studjata. Il-livelli tal-morfina jistgħu jitnaqqsu

monitoraġġ attent ta’ l-effetti

 

minħabba induzzjoni ta’ glukuronidazzjoni

terapewtiċi u avversi meta l-

 

minn ritonavir mogħti fl-istess ħin.

morfina tingħata fl-istess ħin

 

 

ma’ indinavir/ritonavir.

ANTIARRITTMIĊI

 

 

Digoxin 0.4 mg SD

L-interazzjoni indinavir/ritonavir ma ġietx

Ritonavir jista’ jżid il-livelli ta’

Ritonavir 200 mg BID

studjata. AUC Digoxin: 22%

digoxin minħabba

 

 

modifikazzjoni ta’ efflussi ta’

 

 

digoxin medjati b’P-

 

 

glycoprotein. Huwa

 

 

rrakkomandat monitoraġġ

 

 

attent meta digoxin jingħata fl-

 

 

istess ħin ma’

 

 

indinavir/ritonavir.

ANTIKOAGULANTI

 

 

Warfarin

L-interazzjoni indinavir/ritonavir ma ġietx

Il-parametri ta’

Ritonavir 400 mg BID

studjata

antikoagulazzjoni għandhom

 

Il-livelli ta’ R-warfarin jistgħu jitnaqqsu u

jiġu mmonitorjati meta

 

jwasslu għal antikoagulazzjoni mnaqqsa

warfarin jingħata fl-istess ħin

 

minħabba induzzjoni ta’ CYP1A2 u CYP2C9

ma’ indinavir/ritonavir.

 

ma’ ritonavir.

 

ANTIKONVULŻANTI

 

 

Carbamazepine

L-interazzjoni indinavir/ritonavir ma ġietx

Huwa rrakkomandat

 

studjata. Indinavir u ritonavir jinibixxu

monitoraġġ attent ta’ l-effetti

 

CYP3A4 u b’konsegwenza t’hekk huma

terapewtiċi u avversi meta

 

mistennija li jżidu l-konċentrazzjonijiet tal-

carbamazepine jingħata fl-

 

plażma ta’ carbamazepine.

istess ħin ma’

 

 

indinavir/ritonavir.

Divalproex, lamotrigine,

L-interazzjoni indinavir/ritonavir ma ġietx

Huwa rrakkomandat

phenytoin

studjata. Ritonavir jinduċi l-ossidazzjoni minn

monitoraġġ b’attenzjoni tal-

 

CYP2C9 u glukuronidazzjoni u

livelli ta’ serum jew ta’ l-effetti

 

b’konsegwenza huwa mistenni li jnaqqas il-

terapewtiċi meta dawn il-

 

konċentrazzjoni tal-plażma ta’ antikonvulsanti.

mediċini jingħataw fl-istess ħin

 

 

ma’ indinavir/ritonavir.

 

 

Phenytoin jista’ jnaqqas il-

 

 

livelli fis-serum ta’ ritonavir.

ANTIDEPRESSJONI

 

 

Trazodone 50 mg SD

L-interazzjoni indinavir/ritonavir ma ġietx

Il-kombinazzjoni ta’ trazodone

Ritonavir 200 mg BID

studjata. AUC Trazodone: 2.4-il darba

ma’ indinavir/ritonavir

 

Ġiet innotata żieda fl-inċidenza f’episodji

għandha tintuża b’kawtela,

 

avversi relatati ma’ trazodone meta mogħti

filwaqt li trazodone jinbeda fl-

 

flimkien ma’ ritonavir.

iżgħar doża u filwaqt li jsir

 

 

monitoraġġ għar-rispons

 

 

kliniku u t-tollerabilità.

Prodotti mediċinali skond il-

Interazzjoni

Rakkomandazzjonijiet dwar l-

qasam terapewtiku

 

għoti fl-istess ħin

ANTI-ISTAMINI

 

 

Fexofenadine

L-interazzjoni indinavir/ritonavir ma ġietx

Huwa rrakkomandat

 

studjata. Ritonavir jista’ jimmodifika efflussi

monitoraġġ attent ta’ l-effetti

 

ta’ fexofenadine medjati b’P-glycoprotein

terapewtiċi u avversi meta

 

meta mogħti fl-istess ħin u dan iwassal

fexofenadine jingħata fl-istess

 

f’konċentrazzjonijiet miżjuda ta’ fexofenadine.

ħin ma’ indinavir/ritonavir.

Loratidine

L-interazzjoni indinavir/ritonavir ma ġietx

Huwa rrakkomandat

 

studjata. Indinavir u ritonavir jinibixxu

monitoraġġ attent ta’ l-effetti

 

CYP3A4 u b’konsegwenza t’hekk huma

terapewtiċi u avversi meta

 

mistennija li jżidu l-konċentrazzjonijiet tal-

loratidine jingħata fl-istess ħin

 

plażma ta’ loratidine.

ma’ indinavir/ritonavir.

IMBLOKKATURI TAL-KANALI TAL-

 

KALĊJU

 

 

Diltiazem 120 mg QD

AUC0-24hr Diltiazem: 43%

Għandha tkun ikkunsidrata

(Indinavir/ritonavir 800/100

AUC Indinavir/ Ritonavir:

modifikazzjoni fid-doża ta’

BID)

 

imblokkaturi tal-kanali tal-

Amlodipine 5 mg QD

AUC0-24hr Amlodipine: 80%

kalċju meta mogħti fl-istess ħin

(Indinavir/ritonavir 800/100

AUC Indinavir/ Ritonavir:

ma’ indinavir/ritonavir

BID)

 

minħabba li tista’ tirriżulta

 

 

f’rispons miżjud.

INIBITURI REDUCTASE HMG-CoA

L-istess rakkomandazzjonijiet

 

 

bħal ta’ indinavir mingħajr

 

 

tisħiħ ta’ ritonavir (ara Tabella

 

 

1).

IMMUNOSUPPRESSIVI

 

 

Cyclosporine A

Wara l-bidu ta’ indinavir/ritonavir 800/100

Għandhom isiru aġġustamenti

(Indinavir/ritonavir 800/100

BID jew lopinavir/ritonavir 400/100 BID,

fid-doża ta’ Cyclosporine A

BID)

tnaqqis fid-doża ta’ cyclosporine A għal 5-

skond l-inqas livelli tad-demm

 

20% ta’ doża preċedenti kienet meħtieġa

cyclosporine A imkejla.

 

sabiex il-livelli ta’ cyclosporine A jinżammu fi

 

 

ħdan il-medda terapewtika fi studju wieħed.

 

Tacrolimus

L-interazzjoni indinavir/ritonavir ma ġietx

Huwa rrakkomandat

 

studjata. Indinavir u ritonavir jinibixxu

monitoraġġ attent ta’ l-effetti

 

CYP3A4 u b’konsegwenza t’hekk huma

terapewtiċi u avversi meta

 

mistennija li jżidu l-konċentrazzjonijiet tal-

tacrolimus jingħata fl-istess ħin

 

plażma ta’ tacrolimus.

ma’ indinavir/ritonavir.

INIBITUR PDE5

 

 

Sildenafil, tadalafil

Interazzjoni mhux studjata.

Għal sildenafil u tadalafil, l-

 

 

istess rakkomandazzjonijiet

 

 

bħal ta’ indinavir mingħajr

 

 

tisħiħ ta’ ritonavir (ara Tabella

 

 

1).

Vardenafil

Interazzjoni mhux studjata.

Id-doża ta’ Vardenafil ma

 

 

għandhiex taqbeż massimu ta’

 

 

2.5 mg f’perjodu ta’ 72 siegħa

 

 

meta mogħtija b’inibitur tal-

 

 

protease imsaħħaħ.

SEDATTIVI/IPNOTIĊI

 

 

Buspirone

L-interazzjoni indinavir/ritonavir ma ġietx

Huwa rrakkomandat

 

studjata. Indinavir u ritonavir jinibixxu

monitoraġġ attent ta’ l-effetti

 

CYP3A4 u b’konsegwenza t’hekk huma

terapewtiċi u avversi meta

 

mistennija li jżidu l-konċentrazzjonijiet tal-

buspirone jingħata fl-istess ħin

 

plażma ta’ buspirone.

ma’ indinavir/ritonavir.

Prodotti mediċinali skond il-

Interazzjoni

Rakkomandazzjonijiet dwar l-

qasam terapewtiku

 

għoti fl-istess ħin

Midazolam (parenterali)

L-interazzjoni indinavir/ritonavir

CRIXIVAN ma’ ritonavir u

 

ma ġietx studjata, għoti kombinat huwa

midazolam li jittieħed mill-

 

mistenni li jżid b’mod sinjifikanti l-

ħalq ma għandhomx jingħataw

 

konċentrazzjonijiet ta’ midazolam, b’mod

flimkien (ara sezzjoni 4.3).

 

partikolari meta midazolam jingħata mill-ħalq

Għandha tingħata kawtela meta

 

(Inibizzjoni ta’ CYP3A4).

CRIXIVAN b’ ritonavir u

 

 

midazolam parenterali

 

 

jingħataw flimkien. Jekk

 

 

CRIXIVAN ma’ ritonavir

 

 

jingħata fl-istess ħin ma’

 

 

midazolam parenterali, dan

 

 

għandu jsir f’taqsima ta’ kura

 

 

intensiva b’monitoraġġ kliniku

 

 

mill-qrib fil-każ ta’ depressjoni

 

 

respiratorja u/jew sedazzjoni

 

 

mtawwla. Għandu jkun

 

 

ikkunsidrat aġġustament fid-

 

 

doża għal midazolam, b’mod

 

 

speċjali jekk tingħata aktar

 

 

minn doża waħda ta’

 

 

midazolam.

STEROJDI

 

 

Dexamethasone

L-interazzjoni indinavir/ritonavir ma ġietx

Huwa rrakkomandat

 

studjata

monitoraġġ attent ta’ l-effetti

 

mistennija espożizzjoni ta’ dexamethasone

terapewtiċi u avversi meta

 

(inibizzjoni ta’ CYP3A).

dexamethasone jingħata fl-

 

jistgħu jkunu mistennija konċentrazzjonijiet

istess ħin ma’

 

tal-plażma ta’ indinavir (induzzjoni CYP3An).

indinavir/ritonavir.

Għal informazzjoni dwar id-dieta jew l-effett ta’ ikel fuq l-assorbiment ta’ indinavir (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx studji adegwati u kkontrollati sew f’pazjenti tqal. Indinavir għandu jintuża fit-tqala biss meta l-potenzjal għall-benefiċċju jiġġustifika r-riskju potenzjali lill-fetu. Billi fi studju żgħir ta’ pazjenti tqal infettati bl-HIV ġew osservati espożizzjonijiet/qabel il-ħlas sostanzjalment iktar baxxi, u meta wieħed jikkonsidra wkoll it-tagħrif limitat f’din il-popolazzjoni ta’ pazjenti, l-użu ta’ indinavir ta’ indinavir mhux rakkomandat f’pazjenti tqal infettati bl-HIV (ara sezzjoni 5.2).

L-iperbilirubinemija, li kien irrapurtat l-iktar bħala livell elevat ta’ bilirubina indiretta, seħħet f’14 % tal-pazjenti waqt il-kura b’indinavir. Billi mhux magħruf jekk indinavir iħarraxx l-iperbiliribinemija fiżjoloġika fi trabi li għadhom kemm twieldu, trid issir attenzjoni kbira meta indinavir jingħata lil nisa tqal waqt il-ħlas (ara sezzjoni 4.8).

F’xadini Rhesus, meta indinavir ngħata lil trabi li għadhom kemm twieldu l-iperbilirubinemija fiżjoloġika li tgħaddi ħżienet fi ftit f’din l-ispeċi wara t-twelid. L-amministrazzjoni ta’ indinavir lix- xadini Rhesus ħobla waqt it-tielet semestru ma wasslitx għal tħarrix simili fit-trabi li għadhom kemm twieldu; madankollu ftit kien hemm trasferiment ta’ indinavir mill-plaċenta.

Treddigħ

Huwa rakkomandat li nisa infettati bl-HIV ma jreddgħu bl-ebda mod lil uliedhom biex jevitaw li jittrażmettu l-HIV. Mhux magħruf jekk indinavir joħroġx mal-ħalib tas-sider. L-ommijiet għandhom jingħataw istruzzjonijiet li ma jkomplux ireddgħu waqt il-kura.

Fertilità

M’hemmx dejta disponibbli dwar l-effetti li jista’ jkollha l-kura bi CRIXIVAN fuq il-fertilità maskili jew femminili.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem il-magni. M’hemmx tagħrif li jindika li indinavir jafettwa l-ħila li ssuq u li tħaddem il-magni. Madankollu, il-pazjenti għandhom ikunu infurmati li ġew irrapurtati sturdamenti u viżta mċajpra waqt il-kura b’indinavir.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Nefrolitjasi seħħet f’madwar 10 % tal-pazjenti kkurati bid-doża (mhux msaħħa) rrakkomandata ta’ CRIXIVAN f’analiżi pooled ta’ provi kliniċi kkontrollati (ara wkoll it-tabella hawn taħt u f’sezzjoni 4.4).

L-investigaturi rrapurtaw reazzjonijiet kliniċi avversi li hemm possibilita`, probabbilita` jew ċertezza li huma marbuta ma’ CRIXIVAN f’ 5 % tal-pazjenti li ġew ikkurati bi CRIXIVAN biss jew flimkien ma’ NRTI(s) (n = 309) għal 24 ġimgħa, u li jinġiebu hawn taħt. Ħafna minn dawn ir-reazzjonijiet avversi ġew identifikati wkoll bħala li huma kondizzjonijiet mediċi komuni li jkunu hemm minn qabel jew li jseħħu sikwit f’din il-popolazzjoni. Dawn ir-reazzjonijiet avversi kienu: tqalligħ (35.3 %), uġigħ ta’ ras (25.2 %), dijarea (24.6 %), astenja/għeja (24.3 %), raxx (19.1 %), perverżjoni tat-togħma (19.1 %), ġilda xotta (16.2 %), uġigħ addominali (14.6 %), rimettar (11.0 %), sturdament (10.7 %). Bl-eċċezzjoni tal-ġilda xotta, raxx u perverżjoni fit-togħma, l-inċidenza tar-reazzjonijiet kliniċi avversi kienet simili jew ogħla fost pazjenti li kienu kkurati b’kontrolli antiretrovirali analogi ta’ nukleosidi milli fost pazjenti kkurati bi CRIXIVAN waħdu jew flimkien ma’ NRTI(s). Dan il-profil globali ta’ sigurta` kien simili wkoll għal 107 pazjenti kkurati bi CRIXIVAN waħdu jew flimkien ma’ NRTI(s) għal perjodu sa 48 ġimgħa. Reazzjonijiet avversi, inkluż nefrolitjasi, jistgħu jwasslu għall- waqfien tal-kura.

Fi provi kliniċi kkontrollati li saru madwar id-dinja, indinavir ingħata waħdu jew flimkien ma’ aġenti oħra antiretrovirali (zidovudine, didanosine, stavudine, u/jew lamivudine) li bejn wieħed u ieħor 2000 pazjent, li l-maġġoranza tagħhom kienu rġiel adulti Kawkażiċi (15 % nisa).

Indinavir ma biddilx it-tip, frekwenza, jew is-severità tar-reazzjonijiet avversi ewlenin li huma marbuta mal-użu ta’ zidovudine, didanosine, jew lamivudine.

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin ġew irrapurtati waqt studji kliniċi fl-adulti u/jew l-użu wara t-tqegħid fis-suq ta’ CRIXIVAN mogħti waħdu u/jew CRIXIVAN mogħti flimkien ma’ terapija antiretrovirali mħallta (CART).

Komuni ħafna (≥ 1/10); Komuni (≥ 1/100 sa 1/10); Mhux komuni (≥ 1/1,000 sa 1/100);

Rari (≥1/10,000 sa 1/1,000); Rari ħafna (< 1/10,000); mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid- data disponibbli). Reazzjonijiet avversi ġew irrappurtati wkoll waqt l-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq* iżda minħabba li huma miksuba minn rapporti spontanji, l-inċidenzi ma jistgħux jiġu stabbiliti.

Klassi tas-Sistemi u tal-Organi

Frekwenza

Reazzjonijiet avversi

 

 

CRIXIVAN

Disturbi tad-demm u tas-sistema

Komuni

żidiet fl-MCV, tnaqqis fin-newtrofils

limfatika

ħafna

 

 

Mhux

żieda fil-fsada spontanja f’pazjenti bl-emofilja,

 

magħruf*

b’anemija inkluż anemija emolitika akuta, bi

 

 

tromboċitopenija (ara sezzjoni 4.4).

Disturbi fis-sistema immuni

Mhux

reazzjonijiet anafilaktojd

 

magħruf*

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-

Mhux

titfaċċa dijabete mellitus għall-ewwel darba jew

nutrizzjoni

magħruf*

ipergliċemija, jew taħrix ta’ dijabete mellitus li diġà

 

 

teżisti, ipertrigliċeridemija, iperkolesterolimja.

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni

uġigħ ta’ ras, sturdament

 

ħafna

 

 

Komuni

insomnja, ipoestesija; parestesija

 

Mhux

parestesija orali.

 

magħruf*

 

Disturbi gastro-intestinali

Komuni

tqalligħ, rimettar, dijarea, dispepsja

 

ħafna

 

 

Komuni

gass, ħalq xott, rigurġitazzjoni tal-aċidu

 

Mhux

epatite, inkluż rapporti ta’ insuffiċjenza epatika,

 

magħruf*

infjammazzjoni fil-frixa.

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Komuni

iperbilirubinimja iżolata mingħajr sintomi, żidiet fl-

 

ħafna

ALT u fl-AST

 

Mhux

anormalitajiet fil-funzjoni tal-fwied

 

magħruf*

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’

Komuni

raxx, ġilda xotta

taħti il-ġilda

ħafna

 

 

Komuni

ħakk

 

Mhux

raxx li jinkludi eritema multiforme u s-sindrome ta’

 

magħruf*

Stevens Johnson, vaskulite minn sensittività

 

 

eċċessiva, alopeċja, iperpigmentazzjoni, urtikarja;

 

 

dwiefer tas-saqajn li jikbru ’l ġewwa u/jew

 

 

paronikja.

Disturbi muskolu-skeletriċi u

Komuni

mijalġja

tat-tessuti konnettivi

Mhux

mijosite, rabdomijalisi, żieda fis-CPK,

 

 

magħruf*

ostejonekrożi (ara sezzjoni 4.4), artrite madwar

 

 

ġog.

 

 

 

Klassi tas-Sistemi u tal-Organi

Frekwenza

Reazzjonijiet avversi

 

 

CRIXIVAN

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema

Komuni

ematurja, proteinurja, kristallurja

urinarja

ħafna

 

 

Komuni

nefrolitjasi, disurja.

 

Mhux

nefrolitjasi, f’xi każijiet b’insuffiċjenza renali jew

 

magħruf*

falliment akut renali; pajelonefrite, nefrite tal-

 

 

interstizju, xi kultant assoċjata ma’ depożiti ta’

 

 

kristalli ta’ indinavir. F’xi pazjenti, fejqan ta’

 

 

nefrite tal-interstizju wara li twaqqfet it-terapija

 

 

b’indinavir, ma seħħx; insuffiċjenza renali,

 

 

falliment renali, lewkoċiturja (ara sezzjoni 4.4).

Disturbi ġenerali u

Komuni

astenja/għeja, perverżjoni tat-togħma, uġigħ fl-

kondizzjonijiet ta’ mnejn

ħafna

addome.

jingħata

 

 

Parametri metaboliċi

Il-piż u l-livelli ta’ lipidi u glukożju fid-demm jistgħu jiżdiedu matul terapija antiretrovirali (ara sezzjoni 4.4).

F’pazjenti infettati bl-HIV b’immunodefiċjenza qawwija fil-mument meta tinbeda t-terapija antiretrovirali mħallta (CART), jista’ jkun hemm reazzjoni infjammatorja għal infezzjonijiet opportunistiċi mingħajr sintomi jew residwali. Disturbi awtoimmuni (bħall-marda ta’ Graves) ġew irrappurtati wkoll; madankollu, iż-żmien irrappurtat sal-bidu hu iktar varjabbli u dawn l-avvenimenti jistgħu jseħħu ħafna xhur wara l-bidu tal-kura (ara sezzjoni 4.4).

Deskrizzjoni ta’ għażla ta’ reazzjonijiet avversi

Nefrolitjasi

Nefrolitjasi li tinkludi uġigħ fil-ġenb b’ematurja jew mingħajrha (li tinkludi ematurja mikroskopika), ġiet irrappurtata f’madwar 10 % (252/2,577) tal-pazjenti li kienu qed jirċievu CRIXIVAN fi provi kliniċi fid-dożi rrakkomandati meta mqabbla ma’ 2.2 % fil-fergħat ta’ kontroll. B’mod ġenerali, dawn il-każijiet ma kinux assoċjati ma’ disfunzjoni renali u fiequ b’idratazzjoni u waqfien temporanju mit- terapija (eż., minn jum wieħed sa 3 ijiem).

Iperbilirubinimja

Iperbilirubinimja iżolata mingħajr sintomi (bilirubin totali 2.5 mg/dL, 43 mkmol/L) kienet irrappurtata l-aktar bħala livelli għoljin ta’ bilirubin indirett u kienet assoċjata b’mod rari ma’ livelli għolijin ta’ ALT, AST jew alkaline phosphatase, seħħet f’madwar 14 % tal-pazjenti kkurati bi CRIXIVAN waħdu jew flimkien ma’ sustanzi antiretrovirali oħra. Il-biċċa l-kbira tal-pazjenti komplew il-kura bi CRIXIVAN mingħajr tnaqqis fid-doża u l-valuri ta’ bilirubin naqsu bil-mod il- mod lura lejn il-linja bażi. Iperbilirubinimja seħħet b’mod aktar frekwenti b’dożi li qabżu t-

2.4 g/kuljum meta mqabbla ma’ dożi anqas minn 2.4 g/kuljum.

Popolazzjoni pedjatrika

Fi provi kliniċi f’pazjenti pedjatriċi (≥ 3 snin), il-profil ta’ reazzjonijiet avversi kien jixbah lil dak ta’ pazjenti adulti minbarra l-frekwenza ogħla ta’ nefrolitjasi ta’ 29 % (20/70) f’pazjenti pedjatriċi kkurati bi CRIVAXAN. Materja fl-awrina mingħajr sintomi minn etjoloġija mhux magħrufa kienet innutata f’10.9 % (6/55) tal-pazjenti pedjatriċi li rċivew CRIXIVAN. Xi wħud minn dawn il-każijiet kienu assoċjati ma’ livell kemxejn għoli ta’ krejatinina fis-serum.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Kien hemm rapporti ta’ doża eċċessiva bi CRIXIVAN fil-bnedmin. L-iktar sintomi komuni li ġew irrappurtati kienu gastro-intestinali (bħal tqallih, rimettar, dijarrea) u fil-kliewi (bħan-nefrolitjasis, uġigħ fil-ġenb, demm fl-urina).

M’hux magħruf jekk indinavir hux dijalizzabbli b’mod peritonali jew b’ħemodijaliżi.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Antivirali għall-użu sistemiku, inibitur tal-protease, Kodiċi ATC JO5AE02

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Indinavir jinibixxi l-protease rikombinanti ta’ l-HIV-1 u l-HIV-2 b’selettivita` bejn wieħed u ieħor ta’ għaxar darbiet għall-HIV-1 milli għall-HIV-2 protease. Indinavir jintrabat b’mod reversibbli mas-sit attiv tal-protease u jinibixxi b’mod kompetittiv l-enzima, u b’hekk iwaqqaf milli l-poliproteini prekursuri virali jinqasmu li sseħħ waqt il-maturazzjoni tal-partiċella virali li għadha kemm ġiet iffurmata. Il-partiċelli immaturi li jiffurmaw b’dan il-mod m’humiex infettivi u ma jistgħux jistabbilixxu ċikli ġodda ta’ infezzjoni. Indinavir ma’ jinibixxix b’mod sinifikanti eukaryotic proteases human renin, human cathepsin D, human elastase, u human factor Xa.

Mikrobijoloġija

Indinavir f’konċentrazzjonjiet ta’ minn 50 sa 100 nM immedja 95 % ta’ l-inibizzjoni (IC95) tal-firxa virali (meta mqabbel mal-kontroll mhux ikkurat infettat bil-virus) f’kulturi ċellulari tat-T-limfojd umani u monoċiti u makrofaġi umani infettati bil-varjanti ta’ l-HIV-1 LAI, MN, RF, u varjant makrofagu-tropiku SF-162, rispettivament. Indinavir f’konċentrazzjonjiet minn 25 sa 100 nM immedja95 % ta’ l-inibizzjoni tal-firxa virali f’kulturi ta’ ċelluli mononukleari periferali tad-demm uman attivati bil-mitoġen infettati b’iżolati kliniċi primarji diversi ta’ l-HIV-1, inkluż iżolati reżistenti għal zidovudine u inibituri mhux nukleosidi reverse transkriptase (NNRTIs). Kienet osservata attivita` antiretrovirali sinerġistika meta ċelluli umani T-limfojdi infettati bil-varjant LAI ta’ l-HIV-1 kienu inkubati b’indinavir u jew zidovudine, didanosine, jew NNRTIs.

Reżistenza għall-prodott mediċinali

F’xi pazjenti ma tkomplitx is-soppressjoni tal-livelli virali RNA ; madankollu, l-għadd taċ-ċelluli CD4 ħafna drabi baqa’ fil-livelli ta’ qabel il-kura. Fejn seħħet it-tneħħija tas-soppressjoni tal-livelli virali RNA, tipikament dan kien marbut mal-bdil tal-virus suxxettibbli ċirkulanti b’varjanti reżistenti tal- virus. Ir-reżistenza kienet korrelatata ma’ l-akkumulu tal-mutazzjonijiet fil-ġenoma virali li permezz tagħha ħarġu s-sostituzzjonijiet ta’ l-amino aċidi fil-protease virali.

Hemm mill-inqas ħdax-il sit ta’ l-amino aċidi fil-protease li ġew marbuta mar-reżistenza lil indinavir : L10, K20, L24, M46, I54, L63, I64, A71, V82, I84, u L90. Madankollu, ir-raġuni għall- kontribuzzjonijiet tagħhom għar-reżistenza hija komplessa. L-ebda waħda minn dawn is- sostituzzjonijiet ma kienet neċessarja jew biżżejjed biex ikun hemm reżistenza. Ngħidu aħna, ma kienx hemm sostituzzjoni waħedha jew par ta’ sostituzzjonijiet li setgħu iwasslu biex ikun hemm reżistenza għal indinavir li setgħet titkejjel ( erba’ darbiet), u l-livell ta’ reżistenza kien jiddependi mill-modi kif kienu kkombinati s-sostituzzjonijiet multipli. B’mod ġenerali, iżda, meta kien hemm

livelli ogħla ta’ reżistenza, dawn ġew minn ko-espressjoni ta’ numri ikbar ta’ sostituzzjonijiet fil- ħdax-il pożizzjoni identifikati. Fost il-pazjenti li reġa’ kellhom qabża fl-RNA virali waqt li kienu qed jiġu kkurati b’indinavir biss b’doża ta’ 800 mg q8h, fil-maġġoranza tal-pazjenti ġew osservati sostituzzjonijiet f’żewġ jew tliet siti biss V82 (sa A jew F), M46 (sa I jew L), and L10 (sa I jew R). Sostituzzjonijiet oħra ġew osservati b’mod inqas frekwenti. Is-sostituzzjonijiet ta’ l-amino aċidi li ġew osservati dehru li qed jakkumulaw b’sekwenza u mhux b’xi ordni konsistenti, aktarx minħabba r- replikazzjoni virali li kienet għadha għaddejja.

Għandu jiġi nnutat li t-tnaqqis fis-soppressjoni tal-livelli virali ta’ l-RNA iktar ġew osservati meta l- kura b’indinavir inbdiet b’dożi iżgħar mid-doża orali rakkomandata ta’ 2.4 g/jum. Għalhekk, il-kura bl-indinavir għandha tinbeda mid-doża rakkomandata biex tkabbar is-soppressjoni tar- replikazzjoni virali u għalhekk tinibixxi l-iżvilupp ta’ virus reżistenti.

L-użu flimkien ta’ indinavir ma’ nukleosidi analogi (li l-pazjent qatt ma jkun uża qabel) jista’ jnaqqas ir-riskju ta’ l-iżvilupp tar-reżistenza kemm għal indinavir kif ukoll għan-nukleosidi analogi. Fi prova komparattiva, it-terapija kombinata b’nukleosidi analogi (kura tripla b’ zidovudine u didanosine) tat protezzjoni kontra l-għażla ta’ virus li kellhom mill-inqas reżistenza waħda marbuta ma’ sostituzzjoni amino aċida kemm lil indinavir (minn 13/24 sa 2/20 fl-24 ġimgħa ta’ kura) kif ukoll lin-nukleosidi analogi (minn 10/16 sa 0/20 fl-24 ġimgħa ta’ kura).

Resistenza msallba

L-iżolati tal-pazjenti bl-HIV-1 b’suxxettibilita` mnaqqsa għal indinavir kellhom varjeta` ta’ forom u livelli ta’ reżistenza li tintiret lil serje ta’ HIV PIs differenti, inkluż ritonavir u saquinavir. Ġiet innutata reżistenza sħiħa li tintiret bejn indinavir u ritonavir; madankollu, ir-reżistenza li tintiret lil saquinavir kienet tvarja minn iżolat għal iżolat. Ħafna mis-sostituzzjonijiet ta’ l-amino aċidi tal- protease li ġew irrapurtati li kienu marbuta ma’ reżistenza għal ritonavir u saquinavir kienu marbuta wkoll ma’ reżistenza għal indinavir.

Effetti farmakodinamiċi

Adulti

Il-kura b’indinavir biss jew flimkien ma’ aġenti antiretrovirali oħra (bħall-analogi nukleosidi) s’issa ġew dokumentati li jnaqqsu l-ammont ta’ virus u jkattru l-limfoċiti CD4 f’pazjenti li kellhom l-għadd ta’ ċelluli CD4 taħt il-500 ċellula/ mm3.

Fi studju wieħed ippubblikat, 20 pazjent infettat bl-HIV b’tagħbija virali tal-plażma li ma tistax tiġi ntraċċata (<200 kopja/ml) li kienu qegħdin jirċievu 800 mg kull 8 sigħat inqelbu għal disinn miftuħ, cross-over għal indinavir/ritonavir 400/100 mg kull 12-il siegħa. Tmintax il-pazjent temmew l-istudju sa ġimgħa 48. It-tagħbija virali baqgħet < 200 kopja/mL għal 48 ġimgħa fil-pazjenti kollha.

Studju ieħor ippubblikat evalwa l-effikaċja u s-sigurtà ta’ indinavir/ritonavir 400/100 mg kull 12-il siegħa f’40 pazjent li qatt ma kienu ħadu antiretrovirali. Tletin suġġett temmew 48 ġimgħa ta’ kura. F’ġimgħa 4, il-Cmin ta’ indinavir kien 500 ng/mL b’varjabilità minima sostanzjali (medda ta’ 5 sa 8100 ng/mL). B’intenzjoni li tiġi ttrattata analiżi, 65 % tal-pazjenti kellhom HIV RNA <400 kopja/mL u 50 % kellhom tagħbija virali < 50 kopja/mL; b’analiżi fuq it-trattament 96 % tal-pazjenti kellhom HIV RNA <400 kopja/mL u 74 % kellhom tagħbija virali <50 kopja/mL.

Tmenin pazjent antiretrovirali ddaħħlu f’tielet studju ppubblikat. F’dan l-istudju ta’ fergħa waħda, mhux randomizzat b’tikketta mikxufa, il-pazjenti ġew ittrattati b’stavudine u lamivudine flimkien ma’ indinavir/ritonavir 400/100 mg kull 12-il siegħa. Tnejn u sittin pazjent temmew l-istudju sa ġimgħa 96. Fl-intenzjoni li tiġi ttrattata l-analiżi u waqt it-trattament tagħha, il-proporzjon ta’ pazjenti b’HIV RNA ta’ <50 kopja/mL kien ta’ 68.8 % u 88.7 %, rispettivament, fil-ġimgħa 96.

Intwera li indinavir waħdu jew flimkien ma’ analogi nukleosidi (zidovudine/stavudine u lamivudine) idawwar il-progressjoni klinika meta mqabbel ma’ analogi nukleosidi u jipprovdi effett sostnut fuq l- ammont ta’ virus u l-għadd CD4.

F’pazjenti li diġa` kienu jieħdu ziduvudine, meta indinavir, zidovudine u lamivudine ittieħdu flimkien u dan tqabbel ma’ lamivudine miżjud ma’ zidovudine, kien hemm tnaqqis tal-probabbilta` ta’ mwiet jew mard minħabba AIDS (ADID) fit-48 ġimgħa minn 13 % għal 7 %. Bl-istess mod, f’pazjenti li qabel ma kinux qed jieħdu kura antiretrovirali, indinavir waħdu jew ma’ zidovudine meta mqabbel ma’ zidovudine waħdu naqqas il-probabbilta` ta’ ADID fit-48 ġimgħa minn 15 % b’zidovudine biss għal bejn wieħed u ieħor 6 % b’indinavir biss jew flimkien ma’ zidovudine.

L-effetti fuq l-ammont ta’ virus kienu iktar qawwija b’mod konsistenti f’pazjenti kkurati b’indinavir flimkien ma’ analogi nukleosidi, imma l-proporzjon ta’ pazjenti bis-serum virali RNA taħt il-livell minimu ta’ kwantifikazzjoni (500 kopji/mL) kien ivarja minn studju għal ieħor, fl-24 ġimgħa minn 40 % sa iktar minn 80 %. Dan il-proporzjon aktarx li jibqa’ stabbli għal perjodi twal wara l-kura. Bl- istess mod, l-effetti fuq l-għadd ta’ ċelluli CD4 aktarx li ma jkunux iktar qawwija f’pazjenti kkurati b’indinavir flimkien ma’ analogi nukleosidi meta mqabbla ma’ indinavir waħdu. Fl-istudji, dan l-effett jibqa’ anke għal perjodi twal wara l-kura.

Popolazzjoni pedjatrika

Żewġ provi kliniċi f’41 pazjent li huma tfal (minn 4 sa 15-il sena) nbnew biex joħorġu l-karatteristiċi ta’ sigurta`, attivita` antiretrovirali u l-karatteristiċi farmakokinetiċi ta’ indinavir flimkien ma’ stavudine u lamivudine. Fi studju wieħed, fl-24 ġimgħa, il-proporzjon ta’ pazjenti bi plażma virali RNA taħt l-400 kopja/mL kienet ta’ 60 %; iż-żieda medja ta’ l-għadd fiċ-ċelluli CD4 kienet ta’ 242 ċelluli/mm3; iż-żieda prinċipali fil-persentaġġ ta’ l-għadd ta’ ċelluli CD4 kienet ta’ 4.2 %. Fis-60 ġimgħa, il-proporzjon ta’ pazjenti bil-plażma virali RNA taħt l-400 kopja/mL kien ta’ 59 %. Fi studju ieħor, fis-16-il ġimgħa, il-proporzjon ta’ pazjenti bil-plażma virali RNA taħt l-400 kopja/mL kien ta’ 59 %; iż-żieda medja fl-għadd taċ-ċelluli CD4 kien ta’ 73 ċellula/mm3; iż-żieda medja perċentwali ta’ l-għadd ta’ ċelluli CD4 kienet ta’ 1.2 %. Ma’ l-24 ġimgħa, il-proporzjon ta’ pazjenti bil-plażma virali RNA taħt l-400 kopja/mL kien ta’ 60 %.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Indinavir jiġi assorbit malajr meta l-pazjent ikun sajjem bi żmien sakemm tintlaħaq l-ogħla konċentrazzjoni tal-plażma ta’ 0.8 sigħat ± 0.3 sigħat (medja ± S.D.). Ġiet osservata żieda fil- konċentrazzjonijiet fil-plażma li kienet ikbar miż-żieda fi proporzjon mad-doża, fil-medda ta’ dożi ta’ 200 - 800 mg. Bejn il-livelli ta’ doża minn 800 mg u 1,000 mg, id-devjazzjoni mill-proporzjonalita` mad-doża kienet inqas kbira. Minħabba l-half life qasira, ta’ 1.8 ± 0.4 sigħat, wara iktar minn doża waħda kien hemm biss żieda minima fil-konċentrazzjonijiet tal-plażma. Il-biodisponibbilita` ta’ doża waħda ta’ 800 mg ta’ indinavir kienet bejn wieħed u ieħor ta’ 65 % (90 % CI, 58 – 72 %).

Tagħrif minn studju fiss f’voluntiera f’saħħithom jindika li hemm varjazzjoni waqt il-ġurnata fil- karatterisitiċi farmakokinetiċi ta’ indinavir. Wara kura b’doża ta’ 800 mg kull 8 sigħat, l-ogħla konċentrazzjonijiet imkejla tal-plażma (Cmax) wara d-dożi ta’ filgħodu, ta’ wara nofsinhar u ta’ filgħaxija kienu ta’ 15,550 nM, 8,720 nM u 8,880 nM, rispettivament. Il-konċentrazzjonijiet korrispondenti tal-plażma 8 sigħat wara d-dożi kienu 220 nM, 210 nM u 370 nM, rispettivament. Mhux magħruf ir-relevanza ta’ dan it-tagħrif għal indinavir imsaħħaħ ma’ ritonavir. Fi stat fiss wara kura b’doża ta’ 800 mg kull 8 sigħat, pazjenti adulti HIV-seropożittivi fi studju wieħed kellhom medji ġeometriċi ta’ : AUC0-8h ta’ 27813 nM*h (intervall tad-90 % = 22185, 34869), l-ogħla konċentrazzjonijiet tal-plażma 11144 nM (intervall tad-90 % = 9192, 13512) u l-ogħla konċentrazzjonijiet tal-plażma 8 sigħat wara d-doża 211 nM (intervall tad-90 % = 163, 274).

Effett tal-ikel

Fi stat fiss wara kura b’doża ta’ 800 mg/100mg b’indinavir/ritonavir kull 12-il siegħa wara ikla bi ftit xaħam, f’studju wieħed voluntiera f’saħħithom kellhom medji ġeometriċi ta’: AUC0-12h 116067 nM*h (intervall tad-90 % = 101680, 132490), l-ogħla konċentrazzjonijiet tal-plażma ta’ 19001 nM (intervall tad-90 % = 17538, 20588), u konċentrazzjonijiet tal-plażma 12-il siegħa wara d-doża ta’ 2274 nM (intervall tad-90 % = 1701, 3042). Ma ħarġet l-ebda differenza sinifikanti fl-espożizzjoni meta l-kura ngħatat ma’ ikla b’ħafna xaħam.

Reġimen imsaħħaħ b’indinavir. Hemm data limitata dwar il-farmakokinetika ta’ indinavir f’assoċjazzjoni ma’ ritonavir ta’ doża baxxa. Il-farmakokinetika ta’ indinavir (400 mg) ma’ ritonavir (100 mg) iddożat darbtejn kuljum kienet eżaminata f’żewġ studji. Analiżi farmakokinetika fi studju wieħed twettqet fuq dsatax-il pazjent, b’AUC 0-12hr, Cmax, u Cmin medja (medda) ta’ indinavir ta’ 25421 nM*h (21489-36236 nM*h), 5758 nM (5056-6742 nM) u 239 (169-421 nM), rispettivament. Il- parametri farmakokinetiċi fit-tieni studju kienu komparabbli.

F’pazjenti tfal infettati bl-HIV, kura b’doża ta’ kapsuli ibsin ta’ indinavir ta’ 500 mg/m2 kull 8 sigħat,

ipproduċiet valuri AUC0–8hr ta’ 27412 nM*h, l-ogħla konċentrazzjonijiet tal-plażma ta’ 12182 nM, u konċentrazzjonijiet tal-plażma 8 sigħat wara d-doża ta’ 122 nM. B’mod ġenerali l-AUC u l-ogħla

konċentrazzjonijiet tal-plażma kienu simili għal dawk osservati qabel f’adulti infettati bl-HIV li kienu qed jingħataw id-doża rakkomandata ta’ 800 mg kull 8 sigħat; għandu jiġi osservat li l- konċentrazzjonijiet tal-plażma 8 sigħat wara d-doża kienu iktar baxxi.

Waqt it-tqala, ġie dimostrat li espożizzjoni sistemika għal indinavir jitnaqqas b’mod rilevanti (PACTG 358. Crixivan, 800 mg kull 8 sigħat + zidovudine 200 mg kull 8 sigħat u lamivudine

150 mg darbtejn kuljum). IL-medja għall-plażma AUC0-8hr ta’ indinavir fit-30-32 ġimgħa tat-tqala (n=11) kienet 9,231 nM hr, li hi 74 % (95 % CI: 50 %, 86 %) inqas minn dik osservata 6 ġimgħat

wara l-ħlas. 6 minn dawn il-11 (55 %) –il pazjent kellhom konċentrazzjonijiet medji tal-plażma ta’ indinavir 8 sigħat wara d-doża (Cmin) taħt l-għatba ta’ l-assay għal kwantifikazzjoni li tista’ torbot fuqha. Il-farmakokinetika ta’ indinavir f’dawn il-11-il pazjenti fis-6 ġimgħa wara l-ħlas kienu ġeneralment simili għal dawk osservati f’pazjenti mhux tqal f’ studju ieħor(ara

sezzjoni 4.6).

Meta indinavir ngħata ma’ ikla b’ħafna kaloriji, xaħam u proteini, l-assorbiment tiegħu tnaqqas bejn

wieħed u ieħor bi 80 % fl-AUC u tnaqqas bi 86 % f’ Cmax. Meta l-aġent ngħata ma’ ikliet ħfief (ngħidu aħna ħobż mixwi niexef bil-ġamm jew frott ikkonservat, meraq tat-tuffieħ, kafe` b’ħalib b’xaħam

imnaqqas jew bla xaħam u zokkor jew ‘corn flakes’, b’ħalib b’xaħam imnaqqas jew bla xaħam u zokkor), il-konċentrazzjonijiet tal-plażma jistgħu jitqabblu mal-valuri korrispondenti waqt sawm.

B’mod ġenerali l-karatterisitiċi farmakokinetiċi ta’ indinavir li jittieħed bħala indinavir sulphate salt (minn kapsuli ibsin miftuħa) mħallat maz-zalza tat-tuffieħ jistgħu jitqabblu mal-karatteristiċi farmakokinetiċi ta’ indinavir li jittieħed bħala kapsuli ibsin, waqt sawm. F’pazjenti tfal infettati bl-

HIV, il-parametri farmakokinetiċi ta’ indinavir fiz-zalza tat-tuffieħ kienu : AUC0–8hr ta’ 26980 nM*h; l-ogħla konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ 13711 nM; u konċentrazzjonijiet tal-plażma 8 sigħat wara d-

doża ta’ 146 nM.

Distribuzzjoni

Indinavir mhux marbut b’mod qawwi mal-proteini tal-bniedem fil-plażma (39 % mhux marbuta).

M’hemmx tagħrif dwar il-penetrazzjoni ta’ indinavir fis-sistema nervuża ċentrali fil-bnedmin.

Bijotrasformazzjoni

Ġew identifikati seba’ metaboliti prinċipali u l-mogħdijiet metaboliċi ġew identifikati bħala glukuronidazzjoni ta’ pyridine nitrogen, pyridine–N–oxidation bl-3’–idrossilazzjoni fuq l- indane ring jew mingħajru, 3’– idrossilazzjoni ta’ indane, p-idrossilazzjoni ta’ phenylmethyl moiety, u N– depyridomethylation bl-3’– idrossilazzjoni jew mingħajru. Studji in vitro b’mikrożomi tal-fwied tal- bniedem indikaw li CYP3A4 huwa l-unika iżozima P450 li għandha sehem maġġuri fil-metaboliżmu

ossidativ ta’ indinavir. L-analiżi ta’ kampjuni tal-plażma u l-urina minn suġġetti li ngħataw indinavir indikat li l-metaboliti ta’ indinavir ftit kellhom attivita` inibitorja fuq proteinase.

Eliminazzjoni

Matul il-medda ta’ dożi ta’ 200-1,000-mg li ngħatat kemm lil voluntiera kif ukoll lil pazjenti infettati bl-HIV, kienet hemm żieda kemmxejn ogħla minn dak proporzjonali għad-doża fit-tneħħija ta’ indinavir bl-urina. It-tneħħija permezz tal-kliewi (116 mL/min) ta’ indinavir tiddependi mill- konċentrazzjoni fuq il-medda tad-doża. Inqas minn 20 % ta’ indinavir jitneħħa permezz tal-kliewi. Il- medja ta’ tneħħija fl-urina tal-prodott mediċinali mhux mibdul wara l-amministrazzjoni ta’ doża waħda waqt sawm kienet ta’ 10.4 % wara doża ta’ 700-mg, u ta’ 12 % wara doża ta’ 1,000-mg. Indinavir tneħħa malajr b’half life ta’ 1.8 sigħat.

Karatteristiċi fil-pazjenti

Il-karatteristiċi farmakokinetiċi ta’ indinavir ma jidhrux li huma affettwati minn razza.

M’hemmx differenzi b’sinifikanza klinika fil-karatteristiċi farmakokinetiċi ta’ indinavir f’nisa bl-HIV seropożittivi meta mqabbla ma’ rġiel bl-HIV seropożittivi.

Pazjenti li għandhom insuffiċenza tal-fwied minn-ħafif-sa-moderat u evidenza klinika ta’ ċirrożi kellhom evidenza ta’ tnaqqis tal-metaboliżmu ta’ indinavir li wassal għal bejn wieħed u ieħor medja ogħla ta’ 60 % AUC wara doża ta’ 400-mg. Il-half life ta’ indinavir jitwal bejn wieħed u ieħor għal 2.8 sigħat.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Ġew osservati kristalli fl-urina tal-firien, xadina waħda u kelb wieħed. Il-kristalli ma ġewx marbuta ma’ ħsara fil-kliewi minħabba l-prodott mediċinali. Ġiet osservata żieda ta’ piż tat-tirojde u iperplażja tirojdali taċ-ċelluli follikulari, minħabba żieda fit-tneħħija ta’ thyroxine, fil-firien ikkurati b’indinavir b’dożi 160 mg/kg/jum. Żieda fil-piż tal-fwied seħħet fil-firien ikkurati b’indinavir b’dożi40 mg/kg/jum u ġiet ma’ ipertrofija fil-ċelluli tal-fwied b’dożi 320 mg/kg/jum.

Id-doża orali massima mhux letali ta’ indinavir kienet mill-inqas 5,000 mg/kg fil-firien u l-ġrieden, l- ogħla doża ttestjata fi studji dwar it-tossiċita` akuta.

Studji fil-firien indikaw li l-assorbiment mit-tessuti tal-moħħ kien limitat, id-distribuzzjoni għal ġo u ‘l barra mis-sistema limfatika kienet mgħaġġla, u l-eskrezzjoni fil-ħalib tal-firien ireddgħu kienet estensiva. Id-distribuzzjoni ta’ indinavir mill-barriera tal-plaċenta kien sinifikanti, imma kien limitat fil-fniek.

Mutaġeniċita`

Fi studji b’attivazzjoni metabolika u mingħajrha indinavir ma kellux attivita` mutaġenika jew ġenotossika.

Karċinoġeniċita`

Ma ġietx innutata karċinoġeniċita` fil-ġrieden bid-doża massima tollerata, li kien jikkorrispondi għal espożizzjoni sistemika bejn wieħed u ieħor 2 jew 3 ogħla mill-espożizzjoni klinika. Fil-firien, b’livelli simili ta’ espożizzjoni, ġiet osservata inċidenza ogħla ta’ adenomi tat-tirojde, aktarx marbuta ma’ żieda fil-ħruġ ta’ l-ormon li jistimula t-tirojde, li jiġi wara żieda fit-tneħħija bit-tajroksin. Ir-relevanza ta’ dan it-tagħrif għall-bnedmin x’aktarx li jkun limitat.

Tossiċita` fl-Iżvilupp

L-istudji tat-tossiċita` fl-iżvilupp li saru fil-firien, il-fniek u l-klieb (b’dożi li pproduċew espożizzjonijiet sistemiċi li jistgħu jitqabblu jew huma kemmxejn ikbar mill-espożizzjoni tal- bniedem) ma wrewx evidenza ta’ teratoġeniċita`. Ma ġewx osservati bidliet esterni jew fil-vixxri fil- firien, madankollu, ġew osservati inċidenzi ogħla ta’ kustilji żejda u kustilji ċervikali. Ma ġewx

osservati bidliet esterni, vixxerali jew fl-iskeltri tal-fniek u l-klieb. Fil-firien u l-fniek ma ġewx osservati effetti fuq il-ħajja ta’ embrijuni u feti jew fil-piż tal-feti. Fil-klieb, ġiet osservata żieda żgħira fir-riassorbiment, madankollu, il-feti kollha f’annimali kkurati kienu vijabbli, u l-inċidenza ta’ feti ħajjin setgħet titqabbel ma’ dawk li kienu fil-grupp ta’ kontroll.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Kontenut tal-kapsula anhydrous lactose magnesium stearate

qoxra tal-kapsula: ġelatina

titanium dioxide (E 171)

inka għall-istampar: indigo carmine (E 132).

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fil-flixkun oriġinali. Żomm il-flixkun magħluq sew biex il-prodott tipproteġih mill-umdita`.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Flixkun tal-HDPE li jkun fih 180, 270 jew 360 kapsula, b’tapp tal-polipropilin u tapp tal-induzzjoni tal-fojl.

Mhux il-qisien kollha jitpoġġew fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Il-fliexken fihom bottijiet żgħar tad-dessikant u li għandhom jitħallew fil-kontenitur.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

United Kingdom

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/96/024/001

EU/1/96/024/002

EU/1/96/024/003

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 04 t’Ottubru 1996

Data tal-aħħar tiġdid: 18 ta’ Lulju 2011

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

CRIXIVAN 400 mg kapsuli ibsin

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kapsula iebsa fiha indinavir sulphate li jikkorrispondi għal 400 mg ta’ indinavir.

Eċċipjent b’effett magħruf

Kull kapsula ta’ 400 mg fiha 149.6 mg ta’ lactose.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa.

Il-kapsuli huma bojod semi–trasluċidi u kkodifikati ‘CRIXIVAN™ 400 mg’ fl-aħdar.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

CRIXIVAN huwa indikat flimkien ma’ antiretroviral nucleoside analogues għat-trattament ta’ adulti infettati bl-HIV-1.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

CRIXIVAN għandu jingħata minn tobba li għandhom esperjenza fil-kura ta’ l-infezzjoni bl-HIV. Skond it-tagħrif farmakodinamiku li għandna s’issa, indinavir għandu jintuża ma’ aġenti antiretrovirali oħra. Meta indinavir jingħata waħdu malajr joħorġu virus li jirreżistuh. (ara sezzjoni 5.1).

Pożoloġija

Id-doża rrakkomandata ta’ indinavir hija 800 mg mill-ħalq kull 8 sigħat.

Data mill-istudji ppubblikati tissuġġerixxi li CRIXIVAN 400 mg f’kombinazzjoni ma’ ritonavir 100 mg, it-tnejn li huma mogħtija mill-ħalq darbtejn kuljum, jista’ jkun reġimen ta’ dożaġġ alternattiv. Is- suġġeriment huwa bbażat fuq data ppubblikata limitata (ara sezzjoni 5.2).

Tnaqqis fid-doża ta’ indinavir għal 600 mg kull 8 sigħat għandu jitqies meta fl-istess waqt ikun qed jingħata itraconazole jew ketoconazole (ara sezzjoni 4.5).

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment epatiku

F’pazjenti li għandhom indeboliment ħafif sa moderat tal-fwied minħabba ċirrożi, id-doża ta’ indinavir għandha titnaqqas għal 600 mg kull 8 sigħat. Din ir-rakkomandazzjoni hija bbażata fuq dejta farmakokinetika limitata (ara sezzjoni 5.2). Ma ġewx studjati pazjenti li għandhom indeboliment sever tal-fwied; għalhekk, ma jistgħux isiru rakkomandazzjonijiet dwar id-dożaġġ (ara sezzjoni 4.4).

Indeboliment tal-kliewi

Is-sigurtà f’pazjenti b’indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi ma kienetx studjata; iżda, anqas minn 20 % ta’ indinavir joħroġ mal-awrina bħala l-prodott mediċinali mhux mibdul jew il-metaboli tiegħu (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ CRIXIVAN fi tfal taħt l-4 snin ma ġewx stabbiliti (ara sezzjonijiet 5.1 u 5.2). Id-dejta disponibbli bħalissa fi tfal li għandhom ’il fuq minn 4 snin hija deskritta f’sezzjonijiet 4.8, 5.1 u 5.2.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kapsuli ibsin jinbelgħu sħaħ.

Billi CRIXIVAN irid jingħata kull 8 sigħat, għandha tinħadem skeda li tkun konvenjenti għall- pazjent. Biex CRIXIVAN jiġi assorbit bl-aħjar mod, għandu jingħata mingħajr ikel imma mal-ilma siegħa qabel jew sagħtejn wara l-ikel. Minflok, CRIXIVAN jista’ jingħata wkoll ma’ ikla ħafifa, b’kontenut baxx ta’ xaħam.

Jekk jingħata flimkien ma’ ritonavir, CRIXIVAN jista’ jingħata mal-ikel jew waħdu.

Biex ikun żgurat li jkun hemm idrazzjoni xierqa, huwa rrakkomandat li l-adulti jixorbu mill-inqas 1.5 litri ta’ likwidi matul l-24 siegħa.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

Indinavir bi jew mingħajr ritonavir ma għandux jingħata fl-istess ħin ma’ prodotti mediċinali bi twieqi terapewtiċi dojoq u li huma sottostrati ta’ CYP3A4. L-inibizzjoni ta’ CYP3A4 kemm minn CRIXIVAN kif ukoll minn ritonavir tista’ tirriżulta f’konċentrazzjonijiet għoljin ta’ plażma ta’ dawn il-mediċini, u dan jista’ jikkawża reazzjonijiet serji jew ta’ theddida għall-ħajja (ara sezzjoni 4.5).

CRIXIVAN bi jew mingħajr ritonavir ma għandux jingħata fl-istess ħin ma’ amiodarone, terfenadine, cisapride, astemizole, quetiapine, alprazolam, triazolam, midazolam mogħtija mill-ħalq (għal kawtela fuq midazolam mogħti b’mod parenterali, ara sezzjoni 4.5), pimozide, derivattivi ergot, simvastatin jew lovastatin (ara sezzjoni 4.4).

Il-kombinazzjoni ta’ rifampicin ma’ CRIXIVAN bi jew mingħajr doża baxxa ta’ ritonavir li tingħata fl-istess ħin hi kontraindikata (ara sezzjoni 4.5). L-użu fl-istess ħin ta’ indinavir ma’ preparazzjonijiet erbali li fihom St John’s wort (Hypericum perforatum) huwa kontra-indikat (ara sezzjoni 4.5).

Barra minn hekk, indinavir ma’ ritonavir m’għandux jingħata ma’ alfuzosin, meperidine, piroxicam, propoxyphene, bepridil, encainide, flecanide, propafenone, quinidine, fusidic acid, clozapine, clorazepate, diazepam, estazolam u flurazepam.

Indinavir m’għandux jingħata ma’ ritonavir lil pazjenti b’mard tal-fwied dekompensat minħabba li ritonavir huwa metabolizzat prinċipalment u eliminate mill-fwied (ara sezzjoni 4.4).

Meta CRIXIVAN jintuża ma’ ritonavir, ikkonsulta s-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott ta’ ritonavir għal kontraindikazzjonijiet addizzjonali.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Nefrolitjasis u nefrajtis tubulointerstizjali

Nefrolitijasis seħħet b’terapija b’indinavir f’pazjenti adulti bi frekwenza kumulattiva ta’ 12.4 % (firxa fost il-provi individwali: 4.7 % sa 34.4 %). Il-frekwenza kumulattiva ta’ każijiet ta’ nefrolitjażi tiżdied b’żieda fl-esponiment għal CRIXIVAN; madankollu, ir-riskju maż-żmien jibqa relattivament l-istess. F’xi każijiet, in-nefrolitjasis ġiet assoċjata ma’insuffiċjenza tal-kliewi jew ma’ insuffiċjenza akuta tal- kliewi; fil-maġġoranza ta’ dawn il-każijiet il-ħsara fil-kliewi u mard akut tal-fwied huwa reversibbli. Jekk ikun hemm sinjali u sintomi tan-nefrolitjasis, inkluż uġigħ fil-ġenb bid-demm fl-urina jew mingħajru (inkluż traċċi mikroskopiċi ta’ demm fl-urina), għandha tiġi kkonsidrata l-interruzzjoni temporanja tat-terapija (ngħidu aħna għal bejn jum u 3 ijiem) jew il-waqfien tat-terapija waqt episodju qawwi ta’ nefrolitjasis. Dan l-eżami jista’ jikkonsisti f’analiżi ta’ l-urina, is-serum BUN u l-kreatitina, u ultrasawnd tal-bużżieqa ta’ l-urina u tal-kliewi. Hija rakkomandata l-idratazzjoni adegwata tal- pazjenti kollha li jkunu qed jieħdu indinavir (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.8).

L-imaniġġjar mediku ta’ pazjenti b’episodju wieħed jew aktar ta’ nefrolitjażi għandu jinkludi idratazzjoni xierqa u jista’ jinkludi t-twaqqif temporanju tat-terapija (eż., 1 sa 3 ijiem) waqt l-episodju akut ta’ nefrolitjażi jew it-twaqqif tat-terapija għal kollox.

F’pazjenti b’lewkosajturja qawwija asintomatika (>100 ċelluli/high power field) ġew osservati każijiet ta’ nefrajtis interstizjali b’kalċifikazzjoni tal-mudullun u atrofija tal-kortiċi. F’pazjenti b’riskju ikbar, għandu jitqies l-eżami ta’ l-urina. Jekk tinstab lewkosajturja qawwija, jista’ jkun hemm bżonn ta’ investigazzjonijiet oħra.

Interazzjonjiet ta’ prodotti mediċinali

Indinavir għandu jintuża b’kawtela ma’ prodotti mediċinali oħra li jinduċu b’mod qawwi CYP3A4. Meta jingħataw flimkien jista’ jkun hemm tnaqqis fil-konċentrazzjonijiet ta’ indinavir fil-plażma u bħala konsegwenza jkun hemm riskju ikbar ta’ kura mhux mill-aqwa li jista’ jiffaċilita l-iżvilupp ta’ reżistenzi (ara sezzjoni 4.5).

Jekk indinavir jingħata ma’ ritonavir, l-interazzjoni potenzjali tista’ tikber. Ghandha tinqara wkoll it- taqsima dwar l-Interazzjonijiet fl-SPC ta’ ritonavir għal informazzjoni dwar il-potenzjal ta’ interazzjonijiet.

Atazanavir kif ukoll indinavir huma assoċjati ma’ iperbilirubinimja indiretta (mhux konjugata) minħabba l-inibizzjoni ta’ UDP-glucuronosyltransferase (UGT). Taħlitiet ta’ atazanavir b’ritonavir jew mingħajru ma’ Crixivan ma ġewx studjati u l-għoti flimkien ta’ dawn il-prodotti mediċinali mhuwiex irrakkomandat minħabba riskju li dawn ir-reazzjonijiet avversi jmorru għall-agħar.

Mhux rakkomandat li indinavir jingħata ma’ lovastatin u simvastatin billi dan iwassal għal żieda fir- riskju ta’ mijopatija inkluż rabdomijolajsis. Abbażi ta’ studju ta’ interazzjoni b’lopinavir/ritonavir. kombinazzjoni ta’ rosuvastatin u inibituri protease mhijiex rakkomandata. Trid issir ukoll kawtela meta indinavir jintuża ma’ atorvastatin. L-interazzjoni ta’ indinavir jew indinavir/ritonavir ma’ pravastatin jew fluvastatin mhijiex magħrufa (ara sezzjoni 4.5).

Meta CRIXIVAN u sildenafil, tadalafil u vardenafil (inibituri PDE5) jingħataw flimkien, dawn mistennija li jżidu sostanzjalment il-konċentrazzjonijiet ta’ dawn il-komposti fil-plażma u jistgħu jirriżultaw f’inibitur PDE5-episodji negattivi assoċjati, li jinkudu l-ipotensjoni, bidliet fil-viżta, u erezzjoni mtawla (ara sezzjoni 4.5).

Trasmissjoni tal-HIV

Filwaqt li soppressjoni virali b’terapija antiretrovirali effettiva ġiet ippruvata li tnaqqas b’mod sostanzjali r-riskju ta’ trasmissjoni sesswali, riskju residwu ma jistax jiġi eskluż. Għandhom jittieħdu prekawzjonijiet skont il-linji gwida nazzjonali sabiex tiġi evitata t-trasmissjoni tal-marda.

Anemija emolitika akuta

Ġiet irrapuratata anemija emolitika akuta li f’xi każijiet kienet severa u żviluppat għall-agħar b’mod mgħaġġel. Ladarba d-dijanjosi tkun ċara, għandhom jittieħdu l-miżuri xierqa għall-kura ta’ l-anemija emolitika, u dan jista’ jinkludi t-twaqqif ta’ indinavir.

Piż u parametri metaboliċi

Matul terapija antiretrovirali tista’ sseħħ żieda fil-piż u fil-livelli ta’ lipidi u glukożju fid-demm. Dawn il-bidliet jistgħu parzjalment ikunu marbutin ma’ kontroll tal-mard u l-istil ta’ ħajja. Għal-lipidi, f’xi każijiet hemm evidenza ta’ effett tal-kura, filwaqt li għaż-żieda fil-piż m’hemm l-ebda evidenza qawwija li tirrelata dan ma’ xi kura partikolari. Għall-monitoraġġ tal-lipidi u glukożju fid-demm, issir referenza għal linji gwida stabbiliti għall-kura tal-HIV. Id-disturbi tal-lipidi għandhom jiġu ġestiti b’mod klinikament xieraq.

Mard tal-fwied

Ma ġewx stabbiliti s-sigurta` u l-effikaċja ta’ indinavir f’pazjenti bi problemi’ sottostanti serji ta- fwied. Pazjenti b’epatite B jew C kronika u kkurati b’terapija mħallta antiretrovirali għandhom riskju ogħla ta’ reazzjonijiet negattivi qawwija u potenzjalment fatali fil-fwied. Fil-każ ta’ terapija antivirali għall-epatite B u C li tittieħed fl-istess ħin, jekk jogħġbok irreferi wkoll għall-informazzjoni relevanti dwar dawn il-prodotti mediċinali.

Pazjenti li kellhom minn qabel mard fil-fwied li jinkludi epatite attiva kronika għandhom frekwenza ogħla ta’ anormalitajiet fil-funzjoni tal-fwied waqt it-terapija kombinata antiretrovirali u għandhom ikunu taħt osservazzjoni skond il-prattika normali. Jekk hemm ħjiel li l-mard tal-fwied f’pazjenti bħal dawn qed jeħżien, għandha titqies l-interruzzjoni jew il-waqfien tal-kura.

Ġiet osservata inċidenza ikbar ta’ nefrolitjasis f’pazjenti li għandhom mard sustanti fil-fwied meta kkurati b’indinavir.

Sindromu tar-Riattivazzjoni tas-Sistema Immunitarja

F’pazjenti infettati bl-HIV b’defiċjenza severa tas-sistema immunitarja meta bdiet it-terapija antiretrovirali kombinata (CART), tista’ toħroġ reazzjoni infjammatorja għal patoġeni asintomatiċi jew opportunistiċi residwali li tista’ tikkawża kondizzjonijiet kliniċi serji, jew aggravazzjoni tas- sintomi. Tipikament, reazzjonijiet bħal dawn ġew osservati fl-ewwel ftit ġimgħat jew xhur wara li tibda l-CART. Eżempji relevanti huma : retinite ċitomegalovirus, infezzjonijiet mikobatterjali ġeneralizzati u/jew fokali, u pulmonite Pneumocystis carinii. Kull sintomu infjammatorju għandu jiġi evalwat u meta hemm bżonn tinbeda l-kura.

Disturbi awtoimmuni (bħall-marda ta’ Graves) ġew irrappurtati wkoll li jseħħu fl-isfond ta’ attivazzjoni mill-ġdid immuni; madankollu, iż-żmien irrappurtat sal-bidu hu iktar varjabbli u dawn jistgħu jseħħu ħafna xhur wara l-bidu tal-kura.

Pazjenti b’kondizzjonijiet oħra fl-istess ħin

Kien hemm rapporti ta’ żieda fid-dmija, inkluż ematomi spontanji tal-ġilda u emartrożi, f’pazjenti emofiliċi ta’ tipi A u B kkurati bil-PIs. Xi pazjenti ngħataw iktar fattur VIII. F’iktar minn nofs il- każijiet irrapurtati, il-kura bil-PIs tkompliet jew reġgħet iddaħħlet jekk il-kura kienet twaqqfet. Tqajmet il-possiblita` ta’ relazzjoni kawża-effett, għalkemm il-mekkaniżmu ta’ l-azzjoni ma ġietx iċċarata. Pazjenti emofiliċi għandhom isiru konxji tal-possibilita` ta’ żieda fid-dmija.

Pazjenti li għandhom mard minn moderat sa qawwi fil-fwied minħabba ċirrożi jkollhom bżonn ta’ tnaqqis fid-doża ta’ indinavir minħabba l-metaboliżmu mnaqqas ta’ indinavir (ara sezzjoni 4.2). Ma ġewx studjati pazjenti li għandhom mard qawwi fil-fwied. Fin-nuqqas ta’ studji bħal dawn, trid tintuża l-kawtela billi jistgħu jogħlew il-livelli ta’ indinavir.

Ma ġietx studjata s-sigurta` f’pazjenti b’mard fil-kliewi, madankollu, inqas minn 20 % ta’ indinavir jitneħħa ma’ l-urina bħala prodott mediċinali mhux mibdul jew bħala metaboliti (ara sezzjoni 4.2).

Ostejonekrożi:

Għalkemm l-etjoloġija titqies li hi multifattorjali (inkluż l-użu ta’ kortikosterojdi, il-konsum ta’ l- alkolħol immunosoppressjoni severa, indiċi ogħla tal-massa tal-ġisem), ġew irrapurtati każijiet ta’ ostejonekrożi speċjalment f’pazjenti b’mard avvanzat ta’ l-HIV u/jew espożizzjoni fit-tul għat-terapija antiretrovirali kombinata (CART). Il-pazjenti għandhom jingħataw il-parir li jfittxu parir mediku jekk ikollhom uġigħ fil-ġogi u uġigħ, ġogi ibsin u diffikultà fil-muviment.

Lactose

Il-prodott mediċinali fih 299.2 mg ta’ lactose f’kull doża ta’ 800-mg (doża singola massima).

Pazjenti bi problemi rari ereditarji ta’ intolleranza ta’ galactose, defiċjenza ta’ Lapp lactase jew assorbiment hażin ta’ glucose-galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Il-metaboliżmu ta’ indinavir jsir permezz ta’ l-enzima CYP3A4 cytochrome P450. Għalhekk, sustanzi oħra li jew jużaw l-istess triq metabolika jew jimmodifikaw l-attivita` ta’ CYP3A4 jistgħu jinfluwenzaw il-karatteristiċi farmakokinetiċi ta’ indinavir. Bl-istess mod, indinavir jista’ wkoll jimmodifika l-karatteristiċi farmakokinetiċi ta’ sustanzi oħra li jużaw l-istess passaġġ metaboliku. Indinavir imsaħħaħ (indinavir ma’ ritonavir) jista’ jkollu effetti farmakokinetiċi addittivi fuq sustanzi li jaqsmu l-istess mogħdija ta’ CYP3A4 minħabba li kemm ritonavir kif ukoll indinavir jinibixxu l- enzim ta’ cytochrome P450, CYP3A4.

Indinavir bi jew mingħajr ritonavir ma għandux jingħata fl-istess ħin ma’ prodotti mediċinali bi twieqi terapewtiċi dojoq u li huma sottostrati ta’ CYP3A4. L-inibizzjoni ta’ CYP3A4 kemm minn CRIXIVAN kif ukoll minn ritonavir tista’ tirriżulta f’konċentrazzjonijiet għoljin ta’ plażma ta’ dawn il-mediċini, u dan jista’ jikkawża reazzjonijiet serji jew ta’ theddida għall-ħajja. CRIXIVAN bi jew mingħajr ritonavir ma għandux jingħata fl-istess ħin ma’ amiodarone, terfenadine, cisapride, astemizole, quetiapine, alprazolam, triazolam, midazolam mogħti mill-ħalq (għal twissija fuq midazolam mogħti b’mod parneterali, ara t-Tabella 1 u 2 taħt), pimozide, derivattivi ergot, simvastatin jew lovastatin. Barra minn hekk, indinavir ma’ ritonavir ma għandux jingħata ma’ alfuzosin, meperidine, piroxicam, propoxyphene, bepridil, encainide, flecanide, propafenone, quinidine, fusidic acid, clozapine, clorazepate, diazepam, estazolam u flurazepam.

Użu fl-istess ħin ta’ indinavir ma’ rifampicin jew ma’ preparazzjonijiet erbali li fihom St John’s wort (Hypericum perforatum) huwa kontra-indikat.

Prodotti mediċinali elenkati fuq mhumiex ripetuti fit-Tabella 1 u 2 sakemm ma tkunx disponibbli dejta speċifika.

Irreferi wkoll għas-sezzjonijiet 4.2 u 4.3.

Tabella 1. Interazzjonijiet u rakkomandazzjonijiet tad-doża ma’ prodotti mediċinali oħrajn – INDINAVIR MHUX IMSAĦĦAĦ

Interazzjonijiet bejn indinavir u prodotti mediċinali oħrajn huma elenkati fit-tabelli taħt (żieda hija indikata bħala “↑”, tnaqqis huwa indikat bħala “↓”, ebda bidla (≤ +/- 20%) bħala “↔”, doża waħda bħala “SD”, darba kuljum bħala “QD”, darbtejn kuljum bħala “BID”, tliet darbiet kuljum bħala “TID” u erba’ darbiet kuljum bħala "QID").

Prodotti medinċinali skond l-oqsma

Interazzjoni

 

Rakkomandazzjonijiet dwar l-għoti fl-

terapewtiċi

 

 

istess ħin

ANTI-INFETTIVI

 

 

Antiretrovirali

 

 

 

 

 

Prodotti medinċinali skond l-oqsma

Interazzjoni

Rakkomandazzjonijiet dwar l-għoti fl-

terapewtiċi

 

istess ħin

NRTIs

 

 

Didanosine

Ma twettaq ebda studju ta’

Formolazzjonijiet ta’ indinavir u

Formulazzjoni b’buffer

interazzjoni formali. Jista’ jkun

didanosine li fihom buffer għandhom

 

hemm bżonn ta’ pH gastriku

jingħataw għallinqas siegħa ’l bogħod

 

normali (aċidiku) għal

minn xulxin fuq stonku vojt.

 

assorbiment ottimu ta’ indinavir

 

 

filwaqt li l-aċidu jiddegrada

 

 

rapidament didanosine li hija

 

 

fformulata b’sustanzi ta’ buffer

 

 

sabiex iżidu l-pH.

 

 

L-attività antiretrovirali ma

 

 

kinitx mibdula meta didanosine

 

 

ngħata 3 sigħat wara t-trattament

 

 

b’indinavir.

 

 

 

 

Didanosine b’kisja enterika 400 mg

Indinavir:  

 

SD

(Għal Indinavir 800 mg SD

Jista’ jingħata mingħajr restrizzjoni fir-

(Indinavir 800 mg SD)

waħdu)

rigward tal-ħin ta’ l-għoti jew ta’ l-ikel.

 

Didanosine:  

 

Stavudine 40 mg BID

AUC Indinavir:

Indinavir u NRTIs jistgħu jingħataw

(Indinavir 800 mg TID)

Cmin Indinavir :↔

flimkien mingħajr aġġustament fid-

 

(Għal Indinavir 800 mg TID

doża.

 

waħdu)

 

 

AUC Stavudine: ↑ 21%

 

 

Cmin Stavudine: mhux evalwat

 

Zidovudine 200 mg TID

AUC Indinavir:

 

(Indinavir 1000 mg TID)

Cmin Indinavir:

 

 

(Għal Indinavir 1000 mg TID

 

 

waħdu)

 

 

AUC Zidovudine:

 

 

Cmin Zidovudine: ↑ 51%

 

 

 

 

Zidovudine/Lamivudine 200/150

AUC Indinavir:

 

mg TID

Cmin Indinavir:  

 

(Indinavir 800 mg TID)

(Għal Indinavir 800 mg TID

 

 

waħdu)

 

 

AUC Zidovudine: ↑ 39%

 

 

Cmin Zidovudine:

 

 

AUC Lamivudine:

 

 

Cmin Lamivudine:

 

 

 

 

Prodotti medinċinali skond l-oqsma

Interazzjoni

Rakkomandazzjonijiet dwar l-għoti fl-

terapewtiċi

 

istess ħin

NNRTIs

 

 

Delavirdine 400 mg TID

AUC Indinavir: ↑ 53%

Għandu jitqies tnaqqis fid-doża ta’

(Indinavir 600 mg TID)

Cmin Indinavir ↑ 298%

CRIXIVAN għal 400-600 mg kull 8

 

(Għal Indinavir 800 mg TID

sigħat.

 

waħdu)

 

Delavirdine 400 mg TID

 

 

Indinavir 400 mg TID

AUC Indinavir: ↔

 

 

Cmin Indinavir: ↑ 118%

 

 

(Għal Indinavir 800 mg TID

 

 

waħdu)

 

 

Delavirdine:  

 

 

 

 

Efavirenz 600 mg QD

AUC Indinavir: 46%

Ebda rakkomandazzjoni speċifika tad-

(Indinavir 1000 mg TID)

Cmin Indinavir: 57%

doża ma tista’ tingħata.

 

(Għal Indinavir 800 mg TID

 

 

waħdu)

 

 

Doża miżjuda (1000mg TID) ta’

 

 

indinavir ma tikkumpensax

 

 

għall-effett ta’ induzzjoni ta’

 

Efavirenz 200 mg QD

efavirenz.

 

(Indinavir 800 mg TID)

AUC Indinavir: 31%

 

 

 

 

Cmin Indinavir: 40%

 

 

AUC Efavirenz:  

 

 

 

 

Nevirapine 200 mg BID

AUC Indinavir: 28 %

Żieda fid-doża ta’ indinavir għal 1000

(Indinavir 800 mg TID)

Nevirapine: (Induzzjoni

mg kull 8 sigħat għandha tkun

 

CYP3A)

ikkunsidrata jekk mogħti ma’

 

 

nevirapine.

PIs

 

 

Amprenavir 1200 mg BID

AUC Amprenavir: ↑ 90%

Id-dożi xierqa għal din il-

(Indinavir 1200 mg BID)

Indinavir:

kombinazzjoni, fir-rigward ta’ l-

 

 

effikaċja u s-sigurtà, għadhom ma

 

 

ġewx stabbiliti.

Atazanavir

L-interazzjoni ma ġietx studjata

It-taħlita ta’ atazanavir b’ritonavir jew

 

 

mingħajru u Crixivan mhijiex

 

 

irrakkomandata minħabba żieda fir-

 

 

riskju ta’ iperbilirubinimja (ara

 

 

sezzjoni 4.4).

Prodotti medinċinali skond l-oqsma

Interazzjoni

Rakkomandazzjonijiet dwar l-għoti fl-

terapewtiċi

 

istess ħin

Ritonavir 100 mg BID

AUC Indinavir24hr:178%

Id-dożi xierqa għal din il-

(Indinavir 800 mg BID)

Cmin Indinavir:11-il darba;

kombinazzjoni, fir-rigward ta’ l-

 

(Għal Indinavir 800 mg TID

effikaċja u s-sigurtà, għadhom ma

 

waħdu*)

ġewx stabbiliti. Data klinika

 

AUC Ritonavir: 72%

preliminari tissuġġerixxi li CRIXIVAN

 

Cmin Ritonavir: 62%

400 mg f’kombinazzjoni ma’ ritonavir

 

 

100 mg, it-tnejn li huma mogħtija mill-

 

 

ħalq darbtejn kuljum, jista’ jkun

Ritonavir 200 mg BID

AUC Indinavir24hr:266%

reġimen ta’ dosaġġ alternattiv (ara

(Indinavir 800 mg BID)

Cmin Indinavir:24 darba;

sezzjoni 5.2). Doża msaħħa ta’ 800 mg

 

(Għal Indinavir 800 mg TID

indinavir/100 mg ritonavir darbtejn

 

waħdu*)

kuljum tirriżulta f’riskju miżjud ta’

 

AUC Ritonavir: 96%

episodji avversi.

 

Ritonavir Cmin: 371%

 

Ritonavir 400 mg BID

AUC Indinavir24hr:220%

 

(Indinavir 800 mg BID)

Cmin Indinavir:↑ 24-il darba

 

 

(Għal Indinavir 800 mg TID

 

 

waħdu*)

 

 

AUC Ritonavir24hr:  

 

Ritonavir 400 mg BID

AUC Indinavir24hr:68%

 

(Indinavir 400 mg BID)

Cmin Indinavir: ↑ 10-il darba

 

 

(Għal Indinavir 800 mg TID

 

 

waħdu*)

 

 

AUC Ritonavir24hr:  

 

Ritonavir 100 mg BID

AUC Indinavir and Cmin: ↔

 

(Indinavir 400 mg BID)

(Għal Indinavir 800 mg TID

 

 

waħdu*)

 

 

(*)kontrolli storiċi

 

 

 

 

Prodotti medinċinali skond l-oqsma

Interazzjoni

Rakkomandazzjonijiet dwar l-għoti fl-

terapewtiċi

 

istess ħin

Saquinavir 600 mg SD

AUC Saquinavir: 500%

Id-dożi xierqa għal din il-

(formulazzjoni ta’ kapsula b’ġell

Saquinavir Cmin: 190%

kombinazzjoni, fir-rigward ta’ l-

iebes)

(Għal saquinavir 600 mg SD

effikaċja u s-sigurtà, għadhom ma

(Indinavir 800 mg TID)

(formulazzjoni b’ġell iebes

ġewx stabbiliti.

 

waħdu)

 

Saquinavir 800 mg SD

AUC Saquinavir: 620%

 

(formulazzjoni ta’ kapsula b’ġell

Cmin Saquinavir: 450%

 

artab)

(Għal saquinavir 800 mg SD

 

(Indinavir 800 mg TID)

(formulazzjoni b’ġell artab

 

 

waħdu)

 

Saquinavir 1200 mg SD

AUC Saquinavir: 360%

 

(formulazzjoni ta’ kapsula b’ġell

Saquinavir Cmin: 450%

 

artab)

(Għal saquinavir 1200 mg

 

(Indinavir 800 mg TID)

(formulazzjoni b’ġell artab)

 

 

waħdu)

 

 

Id-disinn ta’ l-istudju ma

 

 

jippermettix evalwazzjoni

 

 

definittiva ta’ l-effett ta’

 

 

saquinavir fuq indinavir, iżda

 

 

jissuġġerixxi li hemm inqas

 

 

minn darbtejn iż-żieda fl- AUC

 

 

Indinavir8h matul għoti fl-istess

 

 

ħin ma’ saquinavir

 

 

 

 

Antibijotiċi

 

 

Sulphamethoxazole/ Trimethoprim

AUC u Cmin Indinavir:  

Indinavir and sulphamethoxazole/

800 mg/160 mg BID

(Għal Indinavir 400 mg QID

trimethoprim jistgħu jingħataw

(Indinavir 400 mg QID)

waħdu)

flimkien mingħajr aġġustament fid-

 

AUC u Cmin Sulphamethoxazole:

doża.

 

 

Antifungali

 

 

Fluconazole 400 mg QD

AUC Indinavir: ↓ 24%

Indinavir and fluconazole jistgħu

(Indinavir 1000 mg TID)

Cmin Indinavir:

jingħataw flimkien mingħajr

 

(Għal Indinavir 1000 mg TID

aġġustament fid-doża.

 

waħdu)

 

 

 

 

Itraconazole 200 mg BID

AUC Indinavir:

Tnaqqis fid-doża ta’ CRIXIVAN għal

(Indinavir 600 mg TID)

Cmin Indinavir: ↑ 49%

600 mg kull 8 sigħat huwa

 

(Għal Indinavir 800 mg TID

rakkomandat b’għoti ta’ itraconazole

 

waħdu)

fl-istess ħin.

 

 

 

Ketoconazole 400 mg QD

AUC Indinavir: ↓ 20%

Għandu jitqies tnaqqis fid-doża ta’

(Indinavir 600 mg TID)

Cmin Indinavir: ↑ 29%

CRIXIVAN għal 600 mg kull 8 sigħat.

Ketoconazole 400 mg QD

(Fir-rigward ta’ Indinavir 800

 

mg TID waħdu)

 

(Indinavir 400 mg TID)

AUC Indinavir ↓ 56%

 

 

CmiIndinavir n ↓ 27%

 

 

(Fir-rigward ta’ Indinavir 800

 

 

mg TID waħdu)

 

Prodotti medinċinali skond l-oqsma

Interazzjoni

Rakkomandazzjonijiet dwar l-għoti fl-

terapewtiċi

 

istess ħin

Anti-Mijkobatterjali

 

 

Isoniazid 300 mg QD

AUC u Cmin Indinavir: ↔

Indinavir u isoniazid jistgħu jingħataw

(Indinavir 800 mg TID)

(Għal Indinavir 800 mg TID

flimkien mingħajr aġġustament fid-

 

waħdu)

doża.

 

AUC u Cmin Isoniazid:

 

Rifabutin 300 mg QD

AUC Indinavir ↓ 34%

Tnaqqis fid-doża ta’ rifabutin u żieda

(Indinavir 800 mg TID)

Indinavir Cmin : ↓ 39%

fid-doża ta’ Crixivan ma ġewx

 

(Għal Indinavir 800 mg TID

ikkonfermati fi studji kliniċi. Għalhekk

 

waħdu)

l-amministrazzjoni fl-istess ħin mhijiex

 

 

rakkomandata. Jekk ikun meħtieġ

 

AUC Rifabutin: ↑ 173%

trattament b’rifabutin, wieħed għandu

 

Cmin Rifabutin: ↑ 244%

jfittex sustanzi alternattivi għat-

 

(Għal rifabutin 300 mg QD

trattament ta’ infezzjoni ta’ l-HIV.

Rifabutin 150 mg QD

waħdu)

 

 

 

(Indinavir 800 mg TID)

AUC Indinavir: ↓ 32%

 

 

 

 

Cmin Indinavir: ↓ 40%

 

 

(Għal Indinavir 800 mg TID

 

 

waħdu)

 

 

AUC Rifabutin *: ↑ 54%

 

 

Cmin Rifabutin *: ↑ 99%

 

 

(*Għal rifabutin 300 mg QD

 

 

waħdu. Ma nkisbet ebda data

 

 

bit-tqabbil ta’ rifabutin 150 mg

 

 

QD f’kombinazzjoni ma’

 

 

indinavir 800 mg TID b’doża ta’

 

 

referenza ta’ 150 mg rifabutin

 

 

waħdu)

 

 

 

 

Rifampicin 600 mg QD

AUC Indinavir: 92%

L-użu ta’ rifampicin ma’ indinavir

(Indinavir 800 mg TID)

(Għal Indinavir 800 mg TID

mhuwiex rakkomandat.

 

waħdu)

 

 

Dan l-effett huwa dovut għal

 

 

induzzjoni ta’ CYP3A4 minn

 

 

rifampicin.

 

ANALĠESIĊI

 

 

Methadone 20-60 mg QD

AUC Indinavir: ↔

Indinavir u methadone jistgħu

(Indinavir 800 mg TID)

(Għal kontrolli storiċi Indinavir

jingħataw flimkien mingħajr

 

800 mg TID)

aġġustament fid-doża.

 

AUC u Cmin Methadone:

 

ANTIARRITMIĊI

 

 

Quinidine 200 mg SD

AUC u Cmin Indinavir: ↔

Hija meħtieġa kawtela u huwa

(Indinavir 400 mg SD)

(Għal Indinavir 400 mg SD)

rrakkomandat monitoraġġ tal-

 

fil-konċentrazzjoni ta’

konċentrazzjoni terapewtika għal

 

Quinidine mistennija

quinidine meta mogħti fl-istess ħin ma’

 

(inibizzjoni ta’ CYP3A4 minn

CRIXIVAN. L-użu ta’

 

indinavir)

indinavir/ritonavir ma’ quinidine

 

 

mhuwiex rakkomandat.

 

 

 

ANTIAŻŻMATIĊI

 

 

Theophylline 250 mg SD

AUC u Cmin Theophylline: ↔

Indinavir u theophylline jistgħu

(Indinavir 800 mg TID)

 

jingħataw flimkien mingħajr

 

 

aġġustament fid-doża.

Prodotti medinċinali skond l-oqsma

Interazzjoni

Rakkomandazzjonijiet dwar l-għoti fl-

terapewtiċi

 

istess ħin

ANTIKOAGULANT

 

 

Warfarin

Mhux studjat, għoti kombinat

Jista’ jkun meħtieġ aġġustament fid-

 

jista’ jirriżulta f’livelli ta’

doża ta' warfarin.

 

warfarin miżjudin.

 

ANTIKONVULŻANTI

 

 

Carbamazepine, phenobarbital

Indinavir jinibixxi CYP3A4 u

Huwa rrakkomandat monitoraġġ attent

phenytoin

b’riżultat ta’ dan huwa mistenni

ta’ l-effetti terapewtiċi u avversi meta

 

li jżid il-konċentrazzjonijiet tal-

dawn il-mediċini jingħataw fl-istess ħin

 

plażma ta’ dawn l-

ma’ indinavir.

 

antikonvulżanti. Użu fl-istess ħin

 

 

ta’ prodotti mediċinali li huma

 

 

indutturi ta’ CYP3A4, bħal

 

 

carbamazepine, phenobarbital u

 

 

phenytoin jistgħu jnaqqsu l-

 

 

konċentrazzjonijiet tal-plażma

 

 

ta’ indinavir.

 

ANTIDEPRESSANTI

 

 

Venlafaxine 50 mg TID

AUC Indinavir: 28%

Is-sinjifikat kliniku ta’ dan it-tisjib

(Indinavir 800 mg SD)

(Għal Indinavir 800 mg SD

mhuwiex magħruf.

 

waħdu)

 

 

Venlafaxine l-metabolit attiv O-

 

 

desmethyl-venlafaxine:

 

ANTIPSIKOTIĊI

 

 

Quetiapine

Ma ġiex studjat. Minħabba l-

L-għoti fl-istess ħin ta’ indinavir u

 

inibizzjoni ta’ CYP3A minn

quetiapine jista’ jżid il-

 

indinavir, il-konċentrazzjonijiet

konċentrazzjonijiet ta’ quetiapine fil-

 

ta’ quetiapine huma mistennija li

plażma u dan iwassal għal tossiċità

 

jiżdiedu.

relatata ma’ quetiapine, inkluż koma.

 

 

L-għoti fl-istess ħin ta’ quetiapine ma’

 

 

indinavir huwa kontraindikat (ara

 

 

sezzjoni 4.3).

IMBLOKKATURI TAL-KANAL

 

 

TAL-KALĊJU

 

 

Dihydropyridine: eż., felodipine,

konċentrazzjoni ta’

Hija meħtieġa l-kawtela u huwa

nifedipine, nicardipine

imblokkatur tal-kanal tal-kalċju

rrakkomandat il-monitoraġġ kliniku

 

ta’ dihydropyridine

tal-pazjenti.

 

Imblokkaturi tal-kanal tal-kalċju

 

 

huma metabolizzati minn

 

 

CYP3A4 li huwa inibit minn.

 

 

indinavir

 

MEDIKAZZJONIJIET ERBALI

 

 

St. John’s wort (Hypericum

AUC Indinavir: 54%

Preparazzjonijiet erbali li fihom St.

perforatum) 300 mg TID

Cmin Indinavir: ↓ 81%

John’s wort mhumiex rakkomandati

(Indinavir 800 mg TID)

(Għal Indinavir 800 mg TID

ma’ Crixivan. Jekk pazjent diġà

 

waħdu)

qiegħed jieħu St. John’s wort, waqqaf

 

Tnaqqis fil-konċentrazzjonijiet

St. John’s wort, ikkontrolla l-livelli

 

ta’ indinavir minħabba

virali u jekk jista’ jkun il-livelli ta’

 

induzzjoni ta’ proteini

indinavir levels. Il-livelli ta’ indinavir

 

metabolizzaturi u/jew ta’

jistgħu jiżdiedu malli jitwaqqaf St.

 

trasport tal-prodotti mediċinali

John’s wort, u d-doża ta’ CRIXIVAN

 

minn St. John’s wort.

jista’ jkollha bżonn ta’ aġġustament. L-

 

 

effett ta’ induzzjoni jista’ jibqa’ sejjer

 

 

għal mhux aktar minn ġimagħtejn wara

 

 

l-waqfien tat-trattament b’St. John’s

 

 

wort.

 

 

 

Prodotti medinċinali skond l-oqsma

Interazzjoni

Rakkomandazzjonijiet dwar l-għoti fl-

terapewtiċi

 

istess ħin

ANTAGONISTA HISTAMINE H2

 

 

Cimetidine 600 mg BID

AUC u Cmin Indinavir:  

Indinavir u cimetidine jistgħu

(Indinavir 400 mg SD)

(Għal Indinavir 400 mg SD

jingħataw flimkien mingħajr

 

waħdu)

aġġustament fid-doża.

 

 

 

INIBITURI REDUCTASE HMG-

 

 

CoA

 

 

Lovastatin, simvastatin

Indinavir jinibixxi CYP3A4 u

Il-kombinazzjoni hija kontra-indikata

 

għalhekk huwa mistenni li jżid

minħabba żieda fir-riskju ta’ mijopatija

 

sostanzjalment il-

inkluż rabdomijoliżi

 

konċentrazzjonijiet tal-plażma

 

 

ta’ dawn l-inibituri reductase ta’

 

 

HMG-CoA, li huma dipendenti

 

 

ferm fuq il-metaboliżmu ta’

 

 

CYP3A4.

 

Rosuvastatin

Interazzjoni mhux studjata.

Il-kombinazzjoni mhijiex

 

Studju ta’ interazzjoni b’

rakkomandata

 

Lopinavir/ritonavir +

 

 

rosuvastatin:

 

 

AUC Rosuvastatin 2.08 -il

 

 

darba

 

 

Cmax Rosuvastatin 4.66 -il

 

 

darba

 

 

(Mekkaniżmu mhux magħruf)

 

Atorvastatin

konċentrazzjoni atorvastatin

Uża l-iżgħar doża possibbli ta’

 

Atorvastatin huwa inqas

atorvastatin b’monitoraġġ attent. Hija

 

dipendenti fuq CYP3A4 għal

rrakkomandata l-kawtela.

 

metaboliżmu minn lovastatin

 

 

jew simvastatin

 

Pravastatin, fluvastatin

Interazzjoni mhux studjata

Interazzjoni mhux magħrufa. Jekk

 

Il-metaboliżmu ta’ pravastatin u

ebda kura alternattiva ma tkun

 

fluvastatin mhuwiex dipendenti

disponibbli, uża b’monitoraġġ attent.

 

fuq CYP3A4. Interazzjoni

 

 

permezz ta’ effetti fu il-proteini

 

 

tat-trasport ma tistax tkun

 

 

eskluża.

 

IMMUNOSUPPRESSIVI

 

 

Cyclosporine A

Livelli ta’ Cyclosporine A (CsA)

Il-livelli CsA jeħtieġu aġġustament

 

jiżdiedu sostanzjalment

progressiv fid-doża permezz ta’

 

f’pazjenti fuq PIs, inkluż

monitoraġġ terapewtiku tal-prodott

 

indinavir.

mediċinali.

KONTRAĊETTIVI ORALI

 

 

Norethindrone/ethinyl estradiol

AUC Norethindrone: ↑ 26%

Indinavir u norethindrone/ethinyl

1/35 1 mcg QD

Cmin Norethindrone: ↑ 44%

estradiol 1/35 jistgħu jingħataw

(Indinavir 800 mg TID)

 

flimkien mingħajr aġġustament fid-

 

 

doża.

INIBITUR PDE5

 

 

Sildenafil 25 mg SD

AUC Indinavir: 11%

Doża ta’ Sildenafil ma għandhiex

(Indinavir 800 mg TID)

AUC Sildenafil 340%

taqbeż massimu ta’ 25 mg f’perjodu ta’

 

 

48 siegħa f’pazjenti li jirċievu kura

 

L-għoti fl-istess ħin ta’

b’indinavir fl-istess ħin.

 

CRIXIVAN u sildenafil x’aktarx

 

 

li jirriżulta f’żieda ta’ sildenafil

 

 

b’inibizzjoni kompetittiva tal-

 

 

metaboliżmu.

 

Prodotti medinċinali skond l-oqsma

Interazzjoni

Rakkomandazzjonijiet dwar l-għoti fl-

terapewtiċi

 

istess ħin

Vardenafil 10 mg SD

AUC Vardenafil: ↑ 16-il darba

Doża ta’ Vardenafil ma għandhiex

(Indinavir 800 mg TID)

 

taqbeż massimu ta’ 2.5 mg f’perjodu

 

L-għoti fl-istess ħin ta’

ta’ 24 siegħa f’pazjenti li jirċievu

 

CRIXIVAN ma’ vardenafil

terapija ta’ indinavir fl-istess ħin.

 

x’aktarx li jirriżulta f’żieda ta’

 

 

vardenafil b’inibizzjoni

 

 

kompetittiva tal-metaboliżmu.

 

Tadalafil

Interazzjoni mhux studjata

Doża ta’ Tadalafil ma għandhiex

 

 

taqbeż massimu ta’ 10 mg f’perjodu ta’

 

L-għoti fl-istess ħin ta’

72 siegħa f’pazjenti li jirċievu terapija

 

CRIXIVAN ma’ tadalafil

ta’ indinavir fl-istess ħin.

 

x’aktarx li jirriżulta f’żieda ta’

 

 

tadalafil b’inibizzjoni

 

 

kompetittiva tal-metaboliżmu.

 

SEDATTIVI/IPNOTIĊI

 

 

Midazolam (parenterali)

Ma ġietx studjata, għoti

CRIXIVAN u midazolam li jittieħed

 

kkombinat huwa mistenni li jżid

mill-ħalq ma għandhomx jingħataw

 

b’mod sinjifikanti l-

flimkien (ara sezzjoni 4.3). Għandha

 

konċentrazzjonijiet ta’

tingħata kawtela meta CRIXIVAN u

 

midazolam, b’mod partikolari

midazolam parenterali jingħataw

 

meta midazolam jingħata mill-

flimkien. Jekk CRIXIVAN jingħata fl-

 

ħalq.

istess ħin ma’ midazolam parenterali,

 

 

dan għandu jsir f’taqsima ta’ kura

 

Midazolam huwa metabolizzat

intensiva b’monitoraġġ kliniku mill-

 

b’mod estensiv minn CYP3A4.

qrib fil-każ ta’ depressjoni respiratorja

 

 

u/jew sedazzjoni mtawwla. Għandu

 

 

jkun ikkunsidrat aġġustament fid-doża

 

 

għal midazolam, b’mod pseċjali jekk

 

 

tingħata aktar minn doża waħda ta’

 

 

midazolam.

STEROJDI

 

 

Dexamethasone

Interazzjoni mhux studjata

Huwa rrakkomandat monitoraġġ attent

 

mistennija espożizzjoni għal

ta’ l-effetti terapewtiċi u avversi meta

 

dexamethasone (inibizzjoni

dexamethasone jingħata fl-istess ħin

 

CYP3A).

ma’ indinavir.

 

jistgħu jkunu mistennija

 

 

konċentrazzjonijiet tal-plażma

 

 

ta’ indinavir (induzzjoni

 

 

CYP3An).

 

Tabella 2. Interazzjonijiet u rakkomandazzjonijiet dwar id-doża ma’ prodotti mediċinali oħrajn

INDINAVIR IMSAĦĦAĦ MA’ RITONAVIR. Ma sar ebda studju speċifiku dwar l-interazzjoni bid-doża msaħħa ta’ 400 mg indinavir b’100 mg ritonavir.

Interazzjonijiet bejn indinavir/ritonavir u prodotti mediċinali oħrajn huma elenkati fit-tabelli taħt (żieda hija indikata bħala “↑”, tnaqqis bħala “↓”, ebda bidla (≤ +/- 20%) bħala “↔”, doża waħda bħala “SD”, darba kuljum bħala “QD”, darbtejn kuljum bħala “BID”, tliet darbiet kuljum bħala “TID” u erba’ darbiet kuljum bħala "QID").

Prodotti mediċinali skond il-

Interazzjoni

Rakkomandazzjonijiet dwar l-

qasam terapewtiku

 

għoti fl-istess ħin

ANTI-INFETTIVI

 

 

Antiretrovirali

 

 

Amprenavir

AUC Amprenavir BID 1200 mg ↑90% b’800

Id-dożi xierqa għal din il-

 

mg TID indinavir waħdu (ara Tabella 1).

kombinazzjoni, fir-rigward ta’

 

AUC Amprenavir BID 600 mg ↑ 64% b’100

l-effikaċja u s-sigurtà,

 

mg BID ritonavir waħdu (Għal amprenavir

għadhom ma ġewx stabbiliti.

 

1200 mg BID waħdu). Ritonavir iżid il-livelli

Is-soluzzjoni orali Ritonavir

 

tas-serum ta’ amprenavir bħala konsegwenza

ma għandhiex tingħata fl-istess

 

ta’ l-inibizzjoni ta’ CYP3A4.

ħin mas-soluzzjoni orali

 

M’hemm ebda data dwar l-interazzjoni

amprenavir lil tfal minħabba r-

 

disponibbli fir-rigward ta’ l-għoti fl-istess ħin

riskju ta’ tossiċità minn

 

ta’ indinavir/ritonavir u amprenavir.

sustanzi attivi fiż-żewġ

 

 

formulazzjonijiet.

Efavirenz 600mg QD

AUC Indinavir:25%

Żidiet fid-doża ta’

(Indinavir/ritonavir 800/100

Indinavir Cmin ↓ 50%

indinavir/ritonavir meta mogħti

BID)

(Għal Indinavir/ritonavir 800/100 BID waħdu)

f’kombinazzjoni ma’ efavirenz

 

AUC Ritonavir ↓ 36%

ma ġewx studjati.

 

 

 

Cmin Ritonavir:39%

 

 

AUC u Cmin Efavirenz: ↔

 

 

 

 

Anti-Mijkobatterjali

 

 

Rifabutin

L-interazzjoni indinavir/ritonavir ma ġietx

Ebda rakkomandazzjoni tad-

 

studjata

doża għal indinavir/ritonavir b’

 

Huma mistennija konċentrazzjonijiet imnaqqsa

rifabutin ma tista’ tingħata,

 

ta’ indinavir u konċentrazzjonijiet miżjuda ta’

għalhekk il-kombinazzjoni

 

rifabutin.

mhijiex rakkomandata. Jekk il-

 

 

kura b’rifabutin hija meħtieġa,

 

 

wieħed għandu jirrikorri għal

 

 

sustanzi alternattivi għat-

 

 

trattament ta’ infezzjoni tal-

 

 

HIV.

Rifampicin

Rifampicin huwa induttur b’saħħtu ta’

Il-kombinazzjoni ta’ rifampicin

 

CYP3A4 u ntwera li jikkawża tnaqqis ta’ 92%

u CRIXIVAN ma’ doża baxxa

 

fl-AUC ta’ indinavir li tista’ tirriżulta fi ħsara

ta’ ritonavir li tingħata fl-istess

 

viroloġika u f’reżistenza għall-iżvilupp. Matul

ħin hija kontraindikata (ara

 

tentattivi biex tingħeleb l-espożizzjoni

sezzjoni 4.3).

 

mnaqqsa billi tiżdied id-doża ta’ inibituri

 

 

protease oħrajn b’ritonavir, intweriet

 

 

frekwenza għolja ta’ reazzjonijiet tal-fwied.

 

Prodotti mediċinali skond il-

Interazzjoni

Rakkomandazzjonijiet dwar l-

qasam terapewtiku

 

għoti fl-istess ħin

Anti-infettivi oħrajn

 

 

Atovaquone

L-interazzjoni indinavir/ritonavir ma ġietx

Huwa rrakkomandat

 

studjata.

monitoraġġ attent ta’ l-effetti

 

Ritonavir jinduċi glukuronidazzjoni u

terapewtiċi u avversi meta

 

b’konsegwenza t’hekk huwa mistenni li

atovaquone jingħata fl-istess

 

jnaqqas il-konċentrazzjonijiet tal-plażma ta’

ħin ma’ indinavir/ritonavir.

 

atovaquone.

 

Erythromycin, Itraconazole

L-interazzjoni indinavir/ritonavir ma ġietx

Huwa rrakkomandat

 

studjata. Indinavir u ritonavir jinibixxu

monitoraġġ attent ta’ l-effetti

 

CYP3A4 u b’konsegwenza t’hekk huma

terapewtiċi u avversi meta

 

mistennija li jżidu l-konċentrazzjonijiet tal-

erythromycin jew itraconazole

 

plażma ta’ erythromycin and itraconazole.

jingħataw fl-istess ħin ma’

 

 

indinavir/ritonavir.

Ketoconazole

L-interazzjoni indinavir/ritonavir ma ġietx

Huwa rrakkomandat

 

studjata.

monitoraġġ attent ta’ l-effetti

 

Indinavir u ritonavir jinibixxu CYP3A4 u

terapewtiċi u avversi meta

 

b’konsegwenza t’hekk huma mistennija li

ketoconazole jingħata fl-istess

 

jżidu l-konċentrazzjonijiet tal-plażma ta’

ħin ma’ indinavir/ritonavir.

 

ketoconazole. L-għoti fl-istess ħin ta’ ritonavir

Għandu jitqies tnaqqis fid-

 

u ketoconazole ikkawża żieda fl-inċidenza ta’

doża ta’ ketoconazole meta

 

episodji avversi gastrointestinali u epatiċi.

mogħti flimkien ma’

 

 

indinavir/ritonavir.

ANALĠESIĊI

 

 

Fentanyl

L-interazzjoni indinavir/ritonavir ma ġietx

Huwa rrakkomandat

 

studjata. Indinavir u ritonavir jinibixxu

monitoraġġ attent ta’ l-effetti

 

CYP3A4 u b’konsegwenza t’hekk huma

terapewtiċi u avversi meta

 

mistennija li jżidu l-konċentrazzjonijiet tal-

fentanyl jingħata fl-istess ħin

 

plażma ta’ fentanyl.

ma’ indinavir/ritonavir.

Methadone

L-interazzjoni indinavir/ritonavir ma ġietx

Doża miżjuda ta’ methadone

 

studjata

tista’ tkun meħtieġa meta

 

 

mogħtija fl-istess ħin ma’

 

Ma hemm ebda effett sinjifikanti ta’ indinavir

indinavir/ritonavir.

 

mhux imsaħħaħ fuq l-AUC tal-methadone (ara

Aġġustament fid-doża għandu

 

t-Tabella 1 fuq).

jkun ikkunsidrat abbażi tar-

 

 

rispons kliniku tal-pazjent għal

 

Ġie osservat tnaqqis fl-AUC tal-methadone

terapija b’methadone.

 

b’inibituri tal-protease b’ ritonavir imsaħħaħ

 

 

oħrajn.

 

 

Ritonavir jista’ jwassal għal

 

 

glukuronizzazzjoni tal-methadone.

 

Morfina

L-interazzjoni indinavir/ritonavir ma ġietx

Huwa rrakkomandat

 

studjata. Il-livelli tal-morfina jistgħu jitnaqqsu

monitoraġġ attent ta’ l-effetti

 

minħabba induzzjoni ta’ glukuronidazzjoni

terapewtiċi u avversi meta l-

 

minn ritonavir mogħti fl-istess ħin.

morfina tingħata fl-istess ħin

 

 

ma’ indinavir/ritonavir.

ANTIARRITTMIĊI

 

 

Digoxin 0.4 mg SD

L-interazzjoni indinavir/ritonavir ma ġietx

Ritonavir jista’ jżid il-livelli ta’

Ritonavir 200 mg BID

studjata. AUC Digoxin: 22%

digoxin minħabba

 

 

modifikazzjoni ta’ efflussi ta’

 

 

digoxin medjati b’P-

 

 

glycoprotein. Huwa

 

 

rrakkomandat monitoraġġ

 

 

attent meta digoxin jingħata fl-

 

 

istess ħin ma’

 

 

indinavir/ritonavir.

Prodotti mediċinali skond il-

Interazzjoni

Rakkomandazzjonijiet dwar l-

qasam terapewtiku

 

għoti fl-istess ħin

ANTIKOAGULANTI

 

 

Warfarin

L-interazzjoni indinavir/ritonavir ma ġietx

Il-parametri ta’

Ritonavir 400 mg BID

studjata

antikoagulazzjoni għandhom

 

Il-livelli ta’ R-warfarin jistgħu jitnaqqsu u

jiġu mmonitorjati meta

 

jwasslu għal antikoagulazzjoni mnaqqsa

warfarin jingħata fl-istess ħin

 

minħabba induzzjoni ta’ CYP1A2 u CYP2C9

ma’ indinavir/ritonavir.

 

ma’ ritonavir.

 

ANTIKONVULŻANTI

 

 

Carbamazepine

L-interazzjoni indinavir/ritonavir ma ġietx

Huwa rrakkomandat

 

studjata. Indinavir u ritonavir jinibixxu

monitoraġġ attent ta’ l-effetti

 

CYP3A4 u b’konsegwenza t’hekk huma

terapewtiċi u avversi meta

 

mistennija li jżidu l-konċentrazzjonijiet tal-

carbamazepine jingħata fl-

 

plażma ta’ carbamazepine.

istess ħin ma’

 

 

indinavir/ritonavir.

Divalproex, lamotrigine,

L-interazzjoni indinavir/ritonavir ma ġietx

Huwa rrakkomandat

phenytoin

studjata. Ritonavir jinduċi l-ossidazzjoni minn

monitoraġġ b’attenzjoni tal-

 

CYP2C9 u glukuronidazzjoni u

livelli ta’ serum jew ta’ l-effetti

 

b’konsegwenza huwa mistenni li jnaqqas il-

terapewtiċi meta dawn il-

 

konċentrazzjoni tal-plażma ta’ antikonvulsanti.

mediċini jingħataw fl-istess ħin

 

 

ma’ indinavir/ritonavir.

 

 

Phenytoin jista’ jnaqqas il-

 

 

livelli fis-serum ta’ ritonavir.

ANTIDEPRESSJONI

 

 

Trazodone 50 mg SD

L-interazzjoni indinavir/ritonavir ma ġietx

Il-kombinazzjoni ta’ trazodone

Ritonavir 200 mg BID

studjata. AUC Trazodone: 2.4-il darba

ma’ indinavir/ritonavir

 

Ġiet innotata żieda fl-inċidenza f’episodji

għandha tintuża b’kawtela,

 

avversi relatati ma’ trazodone meta mogħti

filwaqt li trazodone jinbeda fl-

 

flimkien ma’ ritonavir.

iżgħar doża u filwaqt li jsir

 

 

monitoraġġ għar-rispons

 

 

kliniku u t-tollerabilità.

ANTI-ISTAMINI

 

 

Fexofenadine

L-interazzjoni indinavir/ritonavir ma ġietx

Huwa rrakkomandat

 

studjata. Ritonavir jista’ jimmodifika efflussi

monitoraġġ attent ta’ l-effetti

 

ta’ fexofenadine medjati b’P-glycoprotein

terapewtiċi u avversi meta

 

meta mogħti fl-istess ħin u dan iwassal

fexofenadine jingħata fl-istess

 

f’konċentrazzjonijiet miżjuda ta’ fexofenadine.

ħin ma’ indinavir/ritonavir.

Loratidine

L-interazzjoni indinavir/ritonavir ma ġietx

Huwa rrakkomandat

 

studjata. Indinavir u ritonavir jinibixxu

monitoraġġ attent ta’ l-effetti

 

CYP3A4 u b’konsegwenza t’hekk huma

terapewtiċi u avversi meta

 

mistennija li jżidu l-konċentrazzjonijiet tal-

loratidine jingħata fl-istess ħin

 

plażma ta’ loratidine.

ma’ indinavir/ritonavir.

IMBLOKKATURI TAL-KANALI TAL-

 

KALĊJU

 

 

Diltiazem 120 mg QD

AUC0-24hr Diltiazem: 43%

Għandha tkun ikkunsidrata

(Indinavir/ritonavir 800/100

AUC Indinavir/ Ritonavir:

modifikazzjoni fid-doża ta’

BID)

 

imblokkaturi tal-kanali tal-

Amlodipine 5 mg QD

AUC0-24hr Amlodipine: 80%

kalċju meta mogħti fl-istess ħin

(Indinavir/ritonavir 800/100

AUC Indinavir/ Ritonavir:

ma’ indinavir/ritonavir

BID)

 

minħabba li tista’ tirriżulta

 

 

f’rispons miżjud.

Prodotti mediċinali skond il-

Interazzjoni

Rakkomandazzjonijiet dwar l-

qasam terapewtiku

 

għoti fl-istess ħin

INIBITURI REDUCTASE HMG-CoA

L-istess rakkomandazzjonijiet

 

 

bħal ta’ indinavir mingħajr

 

 

tisħiħ ta’ ritonavir (ara Tabella

 

 

1).

IMMUNOSUPPRESSIVI

 

 

Cyclosporine A

Wara l-bidu ta’ indinavir/ritonavir 800/100

Għandhom isiru aġġustamenti

(Indinavir/ritonavir 800/100

BID jew lopinavir/ritonavir 400/100 BID,

fid-doża ta’ Cyclosporine A

BID)

tnaqqis fid-doża ta’ cyclosporine A għal 5-

skond l-inqas livelli tad-demm

 

20% ta’ doża preċedenti kienet meħtieġa

cyclosporine A imkejla.

 

sabiex il-livelli ta’ cyclosporine A jinżammu fi

 

 

ħdan il-medda terapewtika fi studju wieħed.

 

Tacrolimus

L-interazzjoni indinavir/ritonavir ma ġietx

Huwa rrakkomandat

 

studjata. Indinavir u ritonavir jinibixxu

monitoraġġ attent ta’ l-effetti

 

CYP3A4 u b’konsegwenza t’hekk huma

terapewtiċi u avversi meta

 

mistennija li jżidu l-konċentrazzjonijiet tal-

tacrolimus jingħata fl-istess ħin

 

plażma ta’ tacrolimus.

ma’ indinavir/ritonavir.

INIBITUR PDE5

 

 

Sildenafil, tadalafil

Interazzjoni mhux studjata.

Għal sildenafil u tadalafil, l-

 

 

istess rakkomandazzjonijiet

 

 

bħal ta’ indinavir mingħajr

 

 

tisħiħ ta’ ritonavir (ara Tabella

 

 

1).

Vardenafil

Interazzjoni mhux studjata.

Id-doża ta’ Vardenafil ma

 

 

għandhiex taqbeż massimu ta’

 

 

2.5 mg f’perjodu ta’ 72 siegħa

 

 

meta mogħtija b’inibitur tal-

 

 

protease imsaħħaħ.

SEDATTIVI/IPNOTIĊI

 

 

Buspirone

L-interazzjoni indinavir/ritonavir ma ġietx

Huwa rrakkomandat

 

studjata. Indinavir u ritonavir jinibixxu

monitoraġġ attent ta’ l-effetti

 

CYP3A4 u b’konsegwenza t’hekk huma

terapewtiċi u avversi meta

 

mistennija li jżidu l-konċentrazzjonijiet tal-

buspirone jingħata fl-istess ħin

 

plażma ta’ buspirone.

ma’ indinavir/ritonavir.

Midazolam (parenterali)

L-interazzjoni indinavir/ritonavir

CRIXIVAN ma’ ritonavir u

 

ma ġietx studjata, għoti kombinat huwa

midazolam li jittieħed mill-

 

mistenni li jżid b’mod sinjifikanti l-

ħalq ma għandhomx jingħataw

 

konċentrazzjonijiet ta’ midazolam, b’mod

flimkien (ara sezzjoni 4.3).

 

partikolari meta midazolam jingħata mill-ħalq

Għandha tingħata kawtela meta

 

(Inibizzjoni ta’ CYP3A4).

CRIXIVAN b’ ritonavir u

 

 

midazolam parenterali

 

 

jingħataw flimkien. Jekk

 

 

CRIXIVAN ma’ ritonavir

 

 

jingħata fl-istess ħin ma’

 

 

midazolam parenterali, dan

 

 

għandu jsir f’taqsima ta’ kura

 

 

intensiva b’monitoraġġ kliniku

 

 

mill-qrib fil-każ ta’ depressjoni

 

 

respiratorja u/jew sedazzjoni

 

 

mtawwla. Għandu jkun

 

 

ikkunsidrat aġġustament fid-

 

 

doża għal midazolam, b’mod

 

 

speċjali jekk tingħata aktar

 

 

minn doża waħda ta’

 

 

midazolam.

Prodotti mediċinali skond il-

Interazzjoni

Rakkomandazzjonijiet dwar l-

qasam terapewtiku

 

għoti fl-istess ħin

STEROJDI

 

 

Dexamethasone

L-interazzjoni indinavir/ritonavir ma ġietx

Huwa rrakkomandat

 

studjata

monitoraġġ attent ta’ l-effetti

 

mistennija espożizzjoni ta’ dexamethasone

terapewtiċi u avversi meta

 

(inibizzjoni ta’ CYP3A).

dexamethasone jingħata fl-

 

jistgħu jkunu mistennija konċentrazzjonijiet

istess ħin ma’

 

tal-plażma ta’ indinavir (induzzjoni CYP3An).

indinavir/ritonavir.

Għal informazzjoni dwar id-dieta jew l-effett ta’ ikel fuq l-assorbiment ta’ indinavir (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx studji adegwati u kkontrollati sew f’pazjenti tqal. Indinavir għandu jintuża fit-tqala biss meta l-potenzjal għall-benefiċċju jiġġustifika r-riskju potenzjali lill-fetu. Billi fi studju żgħir ta’ pazjenti tqal infettati bl-HIV ġew osservati espożizzjonijiet/qabel il-ħlas sostanzjalment iktar baxxi, u meta wieħed jikkonsidra wkoll it-tagħrif limitat f’din il-popolazzjoni ta’ pazjenti, l-użu ta’ indinavir ta’ indinavir mhux rakkomandat f’pazjenti tqal infettati bl-HIV (ara sezzjoni 5.2).

L-iperbilirubinemija, li kien irrapurtat l-iktar bħala livell elevat ta’ bilirubina indiretta, seħħet f’14 % tal-pazjenti waqt il-kura b’indinavir. Billi mhux magħruf jekk indinavir iħarraxx l-iperbiliribinemija fiżjoloġika fi trabi li għadhom kemm twieldu, trid issir attenzjoni kbira meta indinavir jingħata lil nisa tqal waqt il-ħlas (ara sezzjoni 4.8).

F’xadini Rhesus, meta indinavir ngħata lil trabi li għadhom kemm twieldu l-iperbilirubinemija fiżjoloġika li tgħaddi ħżienet fi ftit f’din l-ispeċi wara t-twelid. L-amministrazzjoni ta’ indinavir lix- xadini Rhesus ħobla waqt it-tielet semestru ma wasslitx għal tħarrix simili fit-trabi li għadhom kemm twieldu; madankollu ftit kien hemm trasferiment ta’ indinavir mill-plaċenta.

Treddigħ

Huwa rakkomandat li nisa infettati bl-HIV ma jreddgħu bl-ebda mod lil uliedhom biex jevitaw li jittrażmettu l-HIV. Mhux magħruf jekk indinavir joħroġx mal-ħalib tas-sider. L-ommijiet għandhom jingħataw istruzzjonijiet li ma jkomplux ireddgħu waqt il-kura.

Fertilità

M’hemmx dejta disponibbli dwar l-effetti li jista’ jkollha l-kura bi CRIXIVAN fuq il-fertilità maskili jew femminili.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem il-magni. M’hemmx tagħrif li jindika li indinavir jafettwa l-ħila li ssuq u li tħaddem il-magni. Madankollu, il-pazjenti għandhom ikunu infurmati li ġew irrapurtati sturdamenti u viżta mċajpra waqt il-kura b’indinavir.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Nefrolitjasi seħħet f’madwar 10 % tal-pazjenti kkurati bid-doża (mhux msaħħa) rrakkomandata ta’ CRIXIVAN f’analiżi pooled ta’ provi kliniċi kkontrollati (ara wkoll it-tabella hawn taħt u f’sezzjoni 4.4).

L-investigaturi rrapurtaw reazzjonijiet kliniċi avversi li hemm possibilita`, probabbilita` jew ċertezza li huma marbuta ma’ CRIXIVAN f’ 5 % tal-pazjenti li ġew ikkurati bi CRIXIVAN biss jew flimkien

ma’ NRTI(s) (n = 309) għal 24 ġimgħa, u li jinġiebu hawn taħt. Ħafna minn dawn ir-reazzjonijiet avversi ġew identifikati wkoll bħala li huma kondizzjonijiet mediċi komuni li jkunu hemm minn qabel jew li jseħħu sikwit f’din il-popolazzjoni. Dawn ir-reazzjonijiet avversi kienu: tqalligħ (35.3 %), uġigħ ta’ ras (25.2 %), dijarea (24.6 %), astenja/għeja (24.3 %), raxx (19.1 %), perverżjoni tat-togħma (19.1 %), ġilda xotta (16.2 %), uġigħ addominali (14.6 %), rimettar (11.0 %), sturdament (10.7 %). Bl-eċċezzjoni tal-ġilda xotta, raxx u perverżjoni fit-togħma, l-inċidenza tar-reazzjonijiet kliniċi avversi kienet simili jew ogħla fost pazjenti li kienu kkurati b’kontrolli antiretrovirali analogi ta’ nukleosidi milli fost pazjenti kkurati bi CRIXIVAN waħdu jew flimkien ma’ NRTI(s). Dan il-profil globali ta’ sigurta` kien simili wkoll għal 107 pazjenti kkurati bi CRIXIVAN waħdu jew flimkien ma’ NRTI(s) għal perjodu sa 48 ġimgħa. Reazzjonijiet avversi, inkluż nefrolitjasi, jistgħu jwasslu għall- waqfien tal-kura.

Fi provi kliniċi kkontrollati li saru madwar id-dinja, indinavir ingħata waħdu jew flimkien ma’ aġenti oħra antiretrovirali (zidovudine, didanosine, stavudine, u/jew lamivudine) li bejn wieħed u ieħor 2000 pazjent, li l-maġġoranza tagħhom kienu rġiel adulti Kawkażiċi (15 % nisa).

Indinavir ma biddilx it-tip, frekwenza, jew is-severità tar-reazzjonijiet avversi ewlenin li huma marbuta mal-użu ta’ zidovudine, didanosine, jew lamivudine.

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin ġew irrapurtati waqt studji kliniċi fl-adulti u/jew l-użu wara t-tqegħid fis-suq ta’ CRIXIVAN mogħti waħdu u/jew CRIXIVAN mogħti flimkien ma’ terapija antiretrovirali mħallta (CART).

Komuni ħafna (≥ 1/10); Komuni (≥ 1/100 sa 1/10); Mhux komuni (≥ 1/1,000 sa 1/100);

Rari (≥1/10,000 sa 1/1,000); Rari ħafna (< 1/10,000); mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid- data disponibbli). Reazzjonijiet avversi ġew irrappurtati wkoll waqt l-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq* iżda minħabba li huma miksuba minn rapporti spontanji, l-inċidenzi ma jistgħux jiġu stabbiliti.

Klassi tas-Sistemi u tal-Organi

Frekwenza

Reazzjonijiet avversi

 

 

CRIXIVAN

Disturbi tad-demm u tas-sistema

Komuni

żidiet fl-MCV, tnaqqis fin-newtrofils

limfatika

ħafna

 

 

Mhux

żieda fil-fsada spontanja f’pazjenti bl-emofilja,

 

magħruf*

b’anemija inkluż anemija emolitika akuta, bi

 

 

tromboċitopenija (ara sezzjoni 4.4).

 

 

 

Disturbi fis-sistema immuni

Mhux

reazzjonijiet anafilaktojd

 

magħruf*

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-

Mhux

titfaċċa dijabete mellitus għall-ewwel darba jew

nutrizzjoni

magħruf*

ipergliċemija, jew taħrix ta’ dijabete mellitus li diġà

 

 

teżisti, ipertrigliċeridemija, iperkolesterolimja.

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni

uġigħ ta’ ras, sturdament

 

ħafna

 

 

Komuni

insomnja, ipoestesija; parestesija

 

Mhux

parestesija orali.

 

magħruf*

 

Klassi tas-Sistemi u tal-Organi

Frekwenza

Reazzjonijiet avversi

 

 

CRIXIVAN

Disturbi gastro-intestinali

Komuni

tqalligħ, rimettar, dijarea, dispepsja

 

ħafna

 

 

Komuni

gass, ħalq xott, rigurġitazzjoni tal-aċidu

 

Mhux

epatite, inkluż rapporti ta’ insuffiċjenza epatika,

 

magħruf*

infjammazzjoni fil-frixa.

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Komuni

iperbilirubinimja iżolata mingħajr sintomi, żidiet fl-

 

ħafna

ALT u fl-AST

 

Mhux

anormalitajiet fil-funzjoni tal-fwied

 

magħruf*

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’

Komuni

raxx, ġilda xotta

taħti il-ġilda

ħafna

 

 

Komuni

ħakk

 

Mhux

raxx li jinkludi eritema multiforme u s-sindrome ta’

 

magħruf*

Stevens Johnson, vaskulite minn sensittività

 

 

eċċessiva, alopeċja, iperpigmentazzjoni, urtikarja;

 

 

dwiefer tas-saqajn li jikbru ’l ġewwa u/jew

 

 

paronikja.

Disturbi muskolu-skeletriċi u

Komuni

mijalġja

tat-tessuti konnettivi

Mhux

mijosite, rabdomijalisi, żieda fis-CPK,

 

 

magħruf*

ostejonekrożi (ara sezzjoni 4.4), artrite madwar

 

 

ġog.

 

 

 

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema

Komuni

ematurja, proteinurja, kristallurja

urinarja

ħafna

 

 

Komuni

nefrolitjasi, disurja.

 

Mhux

nefrolitjasi, f’xi każijiet b’insuffiċjenza renali jew

 

magħruf*

falliment akut renali; pajelonefrite, nefrite tal-

 

 

interstizju, xi kultant assoċjata ma’ depożiti ta’

 

 

kristalli ta’ indinavir. F’xi pazjenti, fejqan ta’

 

 

nefrite tal-interstizju wara li twaqqfet it-terapija

 

 

b’indinavir, ma seħħx; insuffiċjenza renali,

 

 

falliment renali, lewkoċiturja (ara sezzjoni 4.4).

 

 

 

Disturbi ġenerali u

Komuni

astenja/għeja, perverżjoni tat-togħma, uġigħ fl-

kondizzjonijiet ta’ mnejn

ħafna

addome.

jingħata

 

 

 

 

 

Parametri metaboliċi

 

 

Il-piż u l-livelli ta’ lipidi u glukożju fid-demm jistgħu jiżdiedu matul terapija antiretrovirali (ara sezzjoni 4.4).

F’pazjenti infettati bl-HIV b’immunodefiċjenza qawwija fil-mument meta tinbeda t-terapija antiretrovirali mħallta (CART), jista’ jkun hemm reazzjoni infjammatorja għal infezzjonijiet opportunistiċi mingħajr sintomi jew residwali. Disturbi awtoimmuni (bħall-marda ta’ Graves) ġew irrappurtati wkoll; madankollu, iż-żmien irrappurtat sal-bidu hu iktar varjabbli u dawn l-avvenimenti jistgħu jseħħu ħafna xhur wara l-bidu tal-kura (ara sezzjoni 4.4).

Deskrizzjoni ta’ għażla ta’ reazzjonijiet avversi

Nefrolitjasi

Nefrolitjasi li tinkludi uġigħ fil-ġenb b’ematurja jew mingħajrha (li tinkludi ematurja mikroskopika), ġiet irrappurtata f’madwar 10 % (252/2,577) tal-pazjenti li kienu qed jirċievu CRIXIVAN fi provi kliniċi fid-dożi rrakkomandati meta mqabbla ma’ 2.2 % fil-fergħat ta’ kontroll. B’mod ġenerali, dawn il-każijiet ma kinux assoċjati ma’ disfunzjoni renali u fiequ b’idratazzjoni u waqfien temporanju mit- terapija (eż., minn jum wieħed sa 3 ijiem).

Iperbilirubinimja

Iperbilirubinimja iżolata mingħajr sintomi (bilirubin totali 2.5 mg/dL, 43 mkmol/L) kienet irrappurtata l-aktar bħala livelli għoljin ta’ bilirubin indirett u kienet assoċjata b’mod rari ma’ livelli għolijin ta’ ALT, AST jew alkaline phosphatase, seħħet f’madwar 14 % tal-pazjenti kkurati bi CRIXIVAN waħdu jew flimkien ma’ sustanzi antiretrovirali oħra. Il-biċċa l-kbira tal-pazjenti komplew il-kura bi CRIXIVAN mingħajr tnaqqis fid-doża u l-valuri ta’ bilirubin naqsu bil-mod il- mod lura lejn il-linja bażi. Iperbilirubinimja seħħet b’mod aktar frekwenti b’dożi li qabżu t-

2.4 g/kuljum meta mqabbla ma’ dożi anqas minn 2.4 g/kuljum.

Popolazzjoni pedjatrika

Fi provi kliniċi f’pazjenti pedjatriċi (≥ 3 snin), il-profil ta’ reazzjonijiet avversi kien jixbah lil dak ta’ pazjenti adulti minbarra l-frekwenza ogħla ta’ nefrolitjasi ta’ 29 % (20/70) f’pazjenti pedjatriċi kkurati bi CRIVAXAN. Materja fl-awrina mingħajr sintomi minn etjoloġija mhux magħrufa kienet innutata f’10.9 % (6/55) tal-pazjenti pedjatriċi li rċivew CRIXIVAN. Xi wħud minn dawn il-każijiet kienu assoċjati ma’ livell kemxejn għoli ta’ krejatinina fis-serum.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Kien hemm rapporti ta’ doża eċċessiva bi CRIXIVAN fil-bnedmin. L-iktar sintomi komuni li ġew irrappurtati kienu gastro-intestinali (bħal tqallih, rimettar, dijarrea) u fil-kliewi (bħan-nefrolitjasis, uġigħ fil-ġenb, demm fl-urina).

M’hux magħruf jekk indinavir hux dijalizzabbli b’mod peritonali jew b’ħemodijaliżi.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Antivirali għall-użu sistemiku, inibitur tal-protease, Kodiċi ATC JO5AE02

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Indinavir jinibixxi l-protease rikombinanti ta’ l-HIV-1 u l-HIV-2 b’selettivita` bejn wieħed u ieħor ta’ għaxar darbiet għall-HIV-1 milli għall-HIV-2 protease. Indinavir jintrabat b’mod reversibbli mas-sit attiv tal-protease u jinibixxi b’mod kompetittiv l-enzima, u b’hekk iwaqqaf milli l-poliproteini prekursuri virali jinqasmu li sseħħ waqt il-maturazzjoni tal-partiċella virali li għadha kemm ġiet iffurmata. Il-partiċelli immaturi li jiffurmaw b’dan il-mod m’humiex infettivi u ma jistgħux jistabbilixxu ċikli ġodda ta’ infezzjoni. Indinavir ma’ jinibixxix b’mod sinifikanti eukaryotic proteases human renin, human cathepsin D, human elastase, u human factor Xa.

Mikrobijoloġija

Indinavir f’konċentrazzjonjiet ta’ minn 50 sa 100 nM immedja 95 % ta’ l-inibizzjoni (IC95) tal-firxa virali (meta mqabbel mal-kontroll mhux ikkurat infettat bil-virus) f’kulturi ċellulari tat-T-limfojd umani u monoċiti u makrofaġi umani infettati bil-varjanti ta’ l-HIV-1 LAI, MN, RF, u varjant makrofagu-tropiku SF-162, rispettivament. Indinavir f’konċentrazzjonjiet minn 25 sa 100 nM immedja95 % ta’ l-inibizzjoni tal-firxa virali f’kulturi ta’ ċelluli mononukleari periferali tad-demm uman attivati bil-mitoġen infettati b’iżolati kliniċi primarji diversi ta’ l-HIV-1, inkluż iżolati reżistenti għal zidovudine u inibituri mhux nukleosidi reverse transkriptase (NNRTIs). Kienet osservata attivita` antiretrovirali sinerġistika meta ċelluli umani T-limfojdi infettati bil-varjant LAI ta’ l-HIV-1 kienu inkubati b’indinavir u jew zidovudine, didanosine, jew NNRTIs.

Reżistenza għall-prodott mediċinali

F’xi pazjenti ma tkomplitx is-soppressjoni tal-livelli virali RNA ; madankollu, l-għadd taċ-ċelluli CD4 ħafna drabi baqa’ fil-livelli ta’ qabel il-kura. Fejn seħħet it-tneħħija tas-soppressjoni tal-livelli virali RNA, tipikament dan kien marbut mal-bdil tal-virus suxxettibbli ċirkulanti b’varjanti reżistenti tal- virus. Ir-reżistenza kienet korrelatata ma’ l-akkumulu tal-mutazzjonijiet fil-ġenoma virali li permezz tagħha ħarġu s-sostituzzjonijiet ta’ l-amino aċidi fil-protease virali.

Hemm mill-inqas ħdax-il sit ta’ l-amino aċidi fil-protease li ġew marbuta mar-reżistenza lil indinavir : L10, K20, L24, M46, I54, L63, I64, A71, V82, I84, u L90. Madankollu, ir-raġuni għall- kontribuzzjonijiet tagħhom għar-reżistenza hija komplessa. L-ebda waħda minn dawn is- sostituzzjonijiet ma kienet neċessarja jew biżżejjed biex ikun hemm reżistenza. Ngħidu aħna, ma kienx hemm sostituzzjoni waħedha jew par ta’ sostituzzjonijiet li setgħu iwasslu biex ikun hemm reżistenza għal indinavir li setgħet titkejjel ( erba’ darbiet), u l-livell ta’ reżistenza kien jiddependi mill-modi kif kienu kkombinati s-sostituzzjonijiet multipli. B’mod ġenerali, iżda, meta kien hemm livelli ogħla ta’ reżistenza, dawn ġew minn ko-espressjoni ta’ numri ikbar ta’ sostituzzjonijiet fil- ħdax-il pożizzjoni identifikati. Fost il-pazjenti li reġa’ kellhom qabża fl-RNA virali waqt li kienu qed jiġu kkurati b’indinavir biss b’doża ta’ 800 mg q8h, fil-maġġoranza tal-pazjenti ġew osservati sostituzzjonijiet f’żewġ jew tliet siti biss V82 (sa A jew F), M46 (sa I jew L), and L10 (sa I jew R). Sostituzzjonijiet oħra ġew osservati b’mod inqas frekwenti. Is-sostituzzjonijiet ta’ l-amino aċidi li ġew osservati dehru li qed jakkumulaw b’sekwenza u mhux b’xi ordni konsistenti, aktarx minħabba r- replikazzjoni virali li kienet għadha għaddejja.

Għandu jiġi nnutat li t-tnaqqis fis-soppressjoni tal-livelli virali ta’ l-RNA iktar ġew osservati meta l- kura b’indinavir inbdiet b’dożi iżgħar mid-doża orali rakkomandata ta’ 2.4 g/jum. Għalhekk, il-kura bl-indinavir għandha tinbeda mid-doża rakkomandata biex tkabbar is-soppressjoni tar- replikazzjoni virali u għalhekk tinibixxi l-iżvilupp ta’ virus reżistenti.

L-użu flimkien ta’ indinavir ma’ nukleosidi analogi (li l-pazjent qatt ma jkun uża qabel) jista’ jnaqqas ir-riskju ta’ l-iżvilupp tar-reżistenza kemm għal indinavir kif ukoll għan-nukleosidi analogi. Fi prova komparattiva, it-terapija kombinata b’nukleosidi analogi (kura tripla b’ zidovudine u didanosine) tat protezzjoni kontra l-għażla ta’ virus li kellhom mill-inqas reżistenza waħda marbuta ma’ sostituzzjoni amino aċida kemm lil indinavir (minn 13/24 sa 2/20 fl-24 ġimgħa ta’ kura) kif ukoll lin-nukleosidi analogi (minn 10/16 sa 0/20 fl-24 ġimgħa ta’ kura).

Resistenza msallba

L-iżolati tal-pazjenti bl-HIV-1 b’suxxettibilita` mnaqqsa għal indinavir kellhom varjeta` ta’ forom u livelli ta’ reżistenza li tintiret lil serje ta’ HIV PIs differenti, inkluż ritonavir u saquinavir. Ġiet innutata reżistenza sħiħa li tintiret bejn indinavir u ritonavir; madankollu, ir-reżistenza li tintiret lil saquinavir kienet tvarja minn iżolat għal iżolat. Ħafna mis-sostituzzjonijiet ta’ l-amino aċidi tal- protease li ġew irrapurtati li kienu marbuta ma’ reżistenza għal ritonavir u saquinavir kienu marbuta wkoll ma’ reżistenza għal indinavir.

Effetti farmakodinamiċi

Adulti

Il-kura b’indinavir biss jew flimkien ma’ aġenti antiretrovirali oħra (bħall-analogi nukleosidi) s’issa ġew dokumentati li jnaqqsu l-ammont ta’ virus u jkattru l-limfoċiti CD4 f’pazjenti li kellhom l-għadd ta’ ċelluli CD4 taħt il-500 ċellula/ mm3.

Fi studju wieħed ippubblikat, 20 pazjent infettat bl-HIV b’tagħbija virali tal-plażma li ma tistax tiġi ntraċċata (<200 kopja/mL) li kienu qegħdin jirċievu 800 mg kull 8 sigħat inqelbu għal disinn miftuħ, cross-over għal indinavir/ritonavir 400/100 mg kull 12-il siegħa. Tmintax il-pazjent temmew l-istudju sa ġimgħa 48. It-tagħbija virali baqgħet < 200 kopja/mL għal 48 ġimgħa fil-pazjenti kollha.

Studju ieħor ippubblikat evalwa l-effikaċja u s-sigurtà ta’ indinavir/ritonavir 400/100 mg kull 12-il siegħa f’40 pazjent li qatt ma kienu ħadu antiretrovirali. Tletin suġġett temmew 48 ġimgħa ta’ kura. F’ġimgħa 4, il-Cmin ta’ indinavir kien 500 ng/mL b’varjabilità minima sostanzjali (medda ta’ 5 sa 8100 ng/mL). B’intenzjoni li tiġi ttrattata analiżi, 65% tal-pazjenti kellhom HIV RNA <400 kopja/mL u 50% kellhom tagħbija virali < 50 kopja/mL; b’analiżi fuq it-trattament 96% tal-pazjenti kellhom HIV RNA <400 kopja/mL u 74% kellhom tagħbija virali <50 kopja/mL.

Tmenin pazjent antiretrovirali ddaħħlu f’tielet studju ppubblikat. F’dan l-istudju ta’ fergħa waħda, mhux randomizzat b’tikketta mikxufa, il-pazjenti ġew ittrattati b’stavudine u lamivudine flimkien ma’ indinavir/ritonavir 400/100 mg kull 12-il siegħa. Tnejn u sittin pazjent temmew l-istudju sa ġimgħa 96. Fl-intenzjoni li tiġi ttrattata l-analiżi u waqt it-trattament tagħha, il-proporzjon ta’ pazjenti b’HIV RNA ta’ <50 kopja/mL kien ta’ 68.8% u 88.7%, rispettivament, fil-ġimgħa 96.

Intwera li indinavir waħdu jew flimkien ma’ analogi nukleosidi (zidovudine/stavudine u lamivudine) idawwar il-progressjoni klinika meta mqabbel ma’ analogi nukleosidi u jipprovdi effett sostnut fuq l- ammont ta’ virus u l-għadd CD4.

F’pazjenti li diġa` kienu jieħdu ziduvudine, meta indinavir, zidovudine u lamivudine ittieħdu flimkien u dan tqabbel ma’ lamivudine miżjud ma’ zidovudine, kien hemm tnaqqis tal-probabbilta` ta’ mwiet jew mard minħabba AIDS (ADID) fit-48 ġimgħa minn 13 % għal 7 %. Bl-istess mod, f’pazjenti li qabel ma kinux qed jieħdu kura antiretrovirali, indinavir waħdu jew ma’ zidovudine meta mqabbel ma’ zidovudine waħdu naqqas il-probabbilta` ta’ ADID fit-48 ġimgħa minn 15 % b’zidovudine biss għal bejn wieħed u ieħor 6 % b’indinavir biss jew flimkien ma’ zidovudine.

L-effetti fuq l-ammont ta’ virus kienu iktar qawwija b’mod konsistenti f’pazjenti kkurati b’indinavir flimkien ma’ analogi nukleosidi, imma l-proporzjon ta’ pazjenti bis-serum virali RNA taħt il-livell minimu ta’ kwantifikazzjoni (500 kopji/mL) kien ivarja minn studju għal ieħor, fl-24 ġimgħa minn 40 % sa iktar minn 80 %. Dan il-proporzjon aktarx li jibqa’ stabbli għal perjodi twal wara l-kura. Bl- istess mod, l-effetti fuq l-għadd ta’ ċelluli CD4 aktarx li ma jkunux iktar qawwija f’pazjenti kkurati b’indinavir flimkien ma’ analogi nukleosidi meta mqabbla ma’ indinavir waħdu. Fl-istudji, dan l-effett jibqa’ anke għal perjodi twal wara l-kura.

Popolazzjoni pedjatrika

Żewġ provi kliniċi f’41 pazjent li huma tfal (minn 4 sa 15-il sena) nbnew biex joħorġu l-karatteristiċi ta’ sigurta`, attivita` antiretrovirali u l-karatteristiċi farmakokinetiċi ta’ indinavir flimkien ma’

stavudine u lamivudine. Fi studju wieħed, fl-24 ġimgħa, il-proporzjon ta’ pazjenti bi plażma virali RNA taħt l-400 kopja/mL kienet ta’ 60 %; iż-żieda medja ta’ l-għadd fiċ-ċelluli CD4 kienet ta’ 242 ċelluli/mm3; iż-żieda prinċipali fil-persentaġġ ta’ l-għadd ta’ ċelluli CD4 kienet ta’ 4.2 %. Fis-60 ġimgħa, il-proporzjon ta’ pazjenti bil-plażma virali RNA taħt l-400 kopja/mL kien ta’ 59 %. Fi studju ieħor, fis-16-il ġimgħa, il-proporzjon ta’ pazjenti bil-plażma virali RNA taħt l-400 kopja/mL kien ta’ 59 %; iż-żieda medja fl-għadd taċ-ċelluli CD4 kien ta’ 73 ċellula/mm3; iż-żieda medja perċentwali ta’ l-għadd ta’ ċelluli CD4 kienet ta’ 1.2 %. Ma’ l-24 ġimgħa, il-proporzjon ta’ pazjenti bil-plażma virali RNA taħt l-400 kopja/mL kien ta’ 60 %.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Indinavir jiġi assorbit malajr meta l-pazjent ikun sajjem bi żmien sakemm tintlaħaq l-ogħla konċentrazzjoni tal-plażma ta’ 0.8 sigħat ± 0.3 sigħat (medja ± S.D.). Ġiet osservata żieda fil- konċentrazzjonijiet fil-plażma li kienet ikbar miż-żieda fi proporzjon mad-doża, fil-medda ta’ dożi ta’ 200 - 800 mg. Bejn il-livelli ta’ doża minn 800 mg u 1,000 mg, id-devjazzjoni mill-proporzjonalita` mad-doża kienet inqas kbira. Minħabba l-half life qasira, ta’ 1.8 ± 0.4 sigħat, wara iktar minn doża waħda kien hemm biss żieda minima fil-konċentrazzjonijiet tal-plażma. Il-biodisponibbilita` ta’ doża waħda ta’ 800mg ta’ indinavir kienet bejn wieħed u ieħor ta’ 65 % (90 % CI, 58 – 72 %).

Tagħrif minn studju fiss f’voluntiera f’saħħithom jindika li hemm varjazzjoni waqt il-ġurnata fil- karatterisitiċi farmakokinetiċi ta’ indinavir. Wara kura b’doża ta’ 800 mg kull 8 sigħat, l-ogħla konċentrazzjonijiet imkejla tal-plażma (Cmax) wara d-dożi ta’ filgħodu, ta’ wara nofsinhar u ta’ filgħaxija kienu ta’ 15,550 nM, 8,720 nM u 8,880 nM, rispettivament. Il-konċentrazzjonijiet korrispondenti tal-plażma 8 sigħat wara d-dożi kienu 220 nM, 210 nM u 370 nM, rispettivament. Mhux magħruf ir-relevanza ta’ dan it-tagħrif għal indinavir imsaħħaħ ma’ ritonavir. Fi stat fiss wara kura b’doża ta’ 800 mg kull 8 sigħat, pazjenti adulti HIV-seropożittivi fi studju wieħed kellhom medji ġeometriċi ta’ : AUC0-8h ta’ 27813 nM*h (intervall tad-90 % = 22185, 34869), l-ogħla konċentrazzjonijiet tal-plażma 11144 nM (intervall tad-90 % = 9192, 13512) u l-ogħla konċentrazzjonijiet tal-plażma 8 sigħat wara d-doża 211 nM (intervall tad-90 % = 163, 274).

Effett tal-ikel

Fi stat fiss wara kura b’doża ta’ 800 mg/100mg b’indinavir/ritonavir kull 12-il siegħa wara ikla bi ftit xaħam, f’studju wieħed voluntiera f’saħħithom kellhom medji ġeometriċi ta’: AUC0-12h 116067 nM*h (intervall tad-90 % = 101680, 132490), l-ogħla konċentrazzjonijiet tal-plażma ta’ 19001 nM (intervall tad-90 % = 17538, 20588), u konċentrazzjonijiet tal-plażma 12-il siegħa wara d-doża ta’ 2274 nM (intervall tad-90 % = 1701, 3042). Ma ħarġet l-ebda differenza sinifikanti fl-espożizzjoni meta l-kura ngħatat ma’ ikla b’ħafna xaħam.

Reġimen imsaħħaħ b’indinavir. Hemm data limitata dwar il-farmakokinetika ta’ indinavir f’assoċjazzjoni ma’ ritonavir ta’ doża baxxa. Il-farmakokinetika ta’ indinavir (400 mg) ma’ ritonavir (100 mg) iddożat darbtejn kuljum kienet eżaminata f’żewġ studji. Analiżi farmakokinetika fi studju wieħed twettqet fuq dsatax-il pazjent, b’AUC 0-12hr, Cmax, u Cmin medja (medda) ta’ indinavir ta’ 25421 nM*h (21489-36236 nM*h), 5758 nM (5056-6742 nM) u 239 (169-421 nM), rispettivament. Il- parametri farmakokinetiċi fit-tieni studju kienu komparabbli.

F’pazjenti tfal infettati bl-HIV, kura b’doża ta’ kapsuli ibsin ta’ indinavir ta’ 500 mg/m2 kull 8 sigħat,

ipproduċiet valuri AUC0–8hr ta’ 27412 nM*h, l-ogħla konċentrazzjonijiet tal-plażma ta’ 12182 nM, u konċentrazzjonijiet tal-plażma 8 sigħat wara d-doża ta’ 122nM. B’mod ġenerali l-AUC u l-ogħla

konċentrazzjonijiet tal-plażma kienu simili għal dawk osservati qabel f’adulti infettati bl-HIV li kienu qed jingħataw id-doża rakkomandata ta’ 800 mg kull 8 sigħat; għandu jiġi osservat li l- konċentrazzjonijiet tal-plażma 8 sigħat wara d-doża kienu iktar baxxi.

Waqt it-tqala, ġie dimostrat li espożizzjoni sistemika għal indinavir jitnaqqas b’mod rilevanti (PACTG 358. Crixivan, 800 mg kull 8 sigħat + zidovudine 200 mg kull 8 sigħat u lamivudine 150

mg darbtejn kuljum). IL-medja għall-plażma AUC0-8hr ta’ indinavir fit-30-32 ġimgħa tat-tqala (n=11) kienet 9,231 nM hr, li hi 74% (95% CI: 50%, 86%) inqas minn dik osservata 6 ġimgħat wara l-ħlas. 6 minn dawn il-11 (55%) –il pazjent kellhom konċentrazzjonijiet medji tal-plażma ta’ indinavir 8 sigħat wara d-doża (Cmin) taħt l-għatba ta’ l-assay għal kwantifikazzjoni li tista’ torbot fuqha. Il-farmakokinetika ta’ indinavir f’dawn il-11-il pazjenti fis-6 ġimgħa wara l-ħlas kienu ġeneralment simili għal dawk osservati f’pazjenti mhux tqal f’ studju ieħor(ara sezzjoni 4.6).

Meta indinavir ngħata ma’ ikla b’ħafna kaloriji, xaħam u proteini, l-assorbiment tiegħu tnaqqas bejn

wieħed u ieħor bi 80 % fl-AUC u tnaqqas bi 86 % f’ Cmax. Meta l-aġent ngħata ma’ ikliet ħfief (ngħidu aħna ħobż mixwi niexef bil-ġamm jew frott ikkonservat, meraq tat-tuffieħ, kafe` b’ħalib b’xaħam

imnaqqas jew bla xaħam u zokkor jew ‘corn flakes’, b’ħalib b’xaħam imnaqqas jew bla xaħam u zokkor), il-konċentrazzjonijiet tal-plażma jistgħu jitqabblu mal-valuri korrispondenti waqt sawm.

B’mod ġenerali l-karatterisitiċi farmakokinetiċi ta’ indinavir li jittieħed bħala indinavir sulphate salt (minn kapsuli ibsin miftuħa) mħallat maz-zalza tat-tuffieħ jistgħu jitqabblu mal-karatteristiċi farmakokinetiċi ta’ indinavir li jittieħed bħala kapsuli ibsin, waqt sawm. F’pazjenti tfal infettati bl-

HIV, il-parametri farmakokinetiċi ta’ indinavir fiz-zalza tat-tuffieħ kienu : AUC0–8hr ta’ 26980 nM*h; l-ogħla konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ 13711 nM; u konċentrazzjonijiet tal-plażma 8 sigħat wara d-

doża ta’ 146 nM.

Distribuzzjoni

Indinavir mhux marbut b’mod qawwi mal-proteini tal-bniedem fil-plażma (39 % mhux marbuta).

M’hemmx tagħrif dwar il-penetrazzjoni ta’ indinavir fis-sistema nervuża ċentrali fil-bnedmin.

Bijotrasformazzjoni

Ġew identifikati seba’ metaboliti prinċipali u l-mogħdijiet metaboliċi ġew identifikati bħala glukuronidazzjoni ta’ pyridine nitrogen, pyridine–N–oxidation bl-3’–idrossilazzjoni fuq l- indane ring jew mingħajru, 3’– idrossilazzjoni ta’ indane, p-idrossilazzjoni ta’ phenylmethyl moiety, u N– depyridomethylation bl-3’– idrossilazzjoni jew mingħajru. Studji in vitro b’mikrożomi tal-fwied tal- bniedem indikaw li CYP3A4 huwa l-unika iżozima P450 li għandha sehem maġġuri fil-metaboliżmu ossidativ ta’ indinavir. L-analiżi ta’ kampjuni tal-plażma u l-urina minn suġġetti li ngħataw indinavir indikat li l-metaboliti ta’ indinavir ftit kellhom attivita` inibitorja fuq proteinase.

Eliminazzjoni

Matul il-medda ta’ dożi ta’ 200-1,000-mg li ngħatat kemm lil voluntiera kif ukoll lil pazjenti infettati bl-HIV, kienet hemm żieda kemmxejn ogħla minn dak proporzjonali għad-doża fit-tneħħija ta’ indinavir bl-urina. It-tneħħija permezz tal-kliewi (116 mL/min) ta’ indinavir tiddependi mill- konċentrazzjoni fuq il-medda tad-doża. Inqas minn 20 % ta’ indinavir jitneħħa permezz tal-kliewi. Il- medja ta’ tneħħija fl-urina tal-prodott mediċinali mhux mibdul wara l-amministrazzjoni ta’ doża waħda waqt sawm kienet ta’ 10.4 % wara doża ta’ 700-mg, u ta’ 12 % wara doża ta’ 1,000-mg. Indinavir tneħħa malajr b’half life ta’ 1.8 sigħat.

Karatteristiċi fil-pazjenti

Il-karatteristiċi farmakokinetiċi ta’ indinavir ma jidhrux li huma affettwati minn razza.

M’hemmx differenzi b’sinifikanza klinika fil-karatteristiċi farmakokinetiċi ta’ indinavir f’nisa bl-HIV seropożittivi meta mqabbla ma’ rġiel bl-HIV seropożittivi.

Pazjenti li għandhom insuffiċenza tal-fwied minn-ħafif-sa-moderat u evidenza klinika ta’ ċirrożi kellhom evidenza ta’ tnaqqis tal-metaboliżmu ta’ indinavir li wassal għal bejn wieħed u ieħor medja ogħla ta’ 60 % AUC wara doża ta’ 400-mg. Il-half life ta’ indinavir jitwal bejn wieħed u ieħor għal 2.8 sigħat.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Ġew osservati kristalli fl-urina tal-firien, xadina waħda u kelb wieħed. Il-kristalli ma ġewx marbuta ma’ ħsara fil-kliewi minħabba l-prodott mediċinali. Ġiet osservata żieda ta’ piż tat-tirojde u iperplażja tirojdali taċ-ċelluli follikulari, minħabba żieda fit-tneħħija ta’ thyroxine, fil-firien ikkurati b’indinavir b’dożi 160 mg/kg/jum. Żieda fil-piż tal-fwied seħħet fil-firien ikkurati b’indinavir b’dożi40 mg/kg/jum u ġiet ma’ ipertrofija fil-ċelluli tal-fwied b’dożi 320 mg/kg/jum.

Id-doża orali massima mhux letali ta’ indinavir kienet mill-inqas 5,000 mg/kg fil-firien u l-ġrieden, l- ogħla doża ttestjata fi studji dwar it-tossiċita` akuta.

Studji fil-firien indikaw li l-assorbiment mit-tessuti tal-moħħ kien limitat, id-distribuzzjoni għal ġo u ‘l barra mis-sistema limfatika kienet mgħaġġla, u l-eskrezzjoni fil-ħalib tal-firien ireddgħu kienet estensiva. Id-distribuzzjoni ta’ indinavir mill-barriera tal-plaċenta kien sinifikanti, imma kien limitat fil-fniek.

Mutaġeniċita`

Fi studji b’attivazzjoni metabolika u mingħajrha indinavir ma kellux attivita` mutaġenika jew ġenotossika.

Karċinoġeniċita`

Ma ġietx innutata karċinoġeniċita` fil-ġrieden bid-doża massima tollerata, li kien jikkorrispondi għal espożizzjoni sistemika bejn wieħed u ieħor 2 jew 3 ogħla mill-espożizzjoni klinika. Fil-firien, b’livelli simili ta’ espożizzjoni, ġiet osservata inċidenza ogħla ta’ adenomi tat-tirojde, aktarx marbuta ma’ żieda fil-ħruġ ta’ l-ormon li jistimula t-tirojde, li jiġi wara żieda fit-tneħħija bit-tajroksin. Ir-relevanza ta’ dan it-tagħrif għall-bnedmin x’aktarx li jkun limitat.

Tossiċita` fl-Iżvilupp

L-istudji tat-tossiċita` fl-iżvilupp li saru fil-firien, il-fniek u l-klieb (b’dożi li pproduċew espożizzjonijiet sistemiċi li jistgħu jitqabblu jew huma kemmxejn ikbar mill-espożizzjoni tal- bniedem) ma wrewx evidenza ta’ teratoġeniċita`. Ma ġewx osservati bidliet esterni jew fil-vixxri fil- firien, madankollu, ġew osservati inċidenzi ogħla ta’ kustilji żejda u kustilji ċervikali. Ma ġewx osservati bidliet esterni, vixxerali jew fl-iskeltri tal-fniek u l-klieb. Fil-firien u l-fniek ma ġewx osservati effetti fuq il-ħajja ta’ embrijuni u feti jew fil-piż tal-feti. Fil-klieb, ġiet osservata żieda żgħira fir-riassorbiment, madankollu, il-feti kollha f’annimali kkurati kienu vijabbli, u l-inċidenza ta’ feti ħajjin setgħet titqabbel ma’ dawk li kienu fil-grupp ta’ kontroll.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Kontenut tal-kapsula anhydrous lactose magnesium stearate

qoxra tal-kapsula: ġelatina

titanium dioxide (E 171)

inka għall-istampar: titanium dioxide (E 171), indigo carmine (E 132) u iron oxide (E 172).

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin għal fliexken HDPE li fihom 90 u 180 kapsula iebsa.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fil-flixkun oriġinali. Żomm il-flixkun magħluq sew biex il-prodott tipproteġih mill-umdita`.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Fliexken tal-HDPE li jkun fihom 90 jew 180 kapsula, b’tapp tal-polipropilin u tapp tal-induzzjoni tal- fojl.

Mhux il-qisien kollha jitpoġġew fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Il-fliexken fihom bottijiet żgħar tad-dessikant u li għandhom jitħallew fil-kontenitur.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.ID-DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

United Kingdom

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/96/024/004

EU/1/96/024/005

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TA’ L-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 04 t’Ottubru 1996

Data tal-aħħar tiġdid: 18 ta’ Lulju 2011

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati