Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Defitelio (defibrotide) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - B01AX01

Updated on site: 06-Oct-2017

Isem tal-MediċinaDefitelio
Kodiċi ATCB01AX01
Sustanzadefibrotide
ManifatturGentium S.r.l.

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il- professjonisti fil-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI

Defitelio 80 mg/mL konċentrat għal soluzzjoni għal infużjoni

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITÀTTIVA

mL wieħed fih defibrotide* 80mg li jikkorrespondi għal kwantità ta' 200 mg f'2.5 mL f'kunjett u jikkorrespondi għal konċentrazzjoni fil-medda ta' 4 mg/mL sa 20 mg/mL wara d-dilwizzjoni

* prodott minn mukoża intestinali tal-majjali.

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara s-sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Konċentrat għal soluzzjoni għal infużjoni (konċentrat sterili).

Is-soluzzjoni hija ċara, b'lewn safrani ħafif għal kannella, ħielsa minn frak jew turbidità.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Defitelio huwa indikat għall-kura ta' marda veno-okklussiva epatika (VOD - veno-occlusive disease) severa, magħrufa wkoll bħala sindrome ostruzzjoni sinusojdali (SOS - sinusoidal obstruction syndrome) f'kura li tinvolvi trapjant taċ-ċelloli staminali ematopojetiċi (HSCT - haematopoietic stem- cell transplantation).

Huwa indikat fl-adulti u fl-adolexxenti, tfal u trabi li għandhom aktar minn xahar.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Defitelio għandu jingħata b'riċetta u għandu jiġi amministrat lil pazjenti minn tobba speċjalizzati b'esperjenza fid-dijanjożi u fil-kura ta' kumplikazzjonijiet ta' HSCT.

Pożoloġija

Id-doża rakkomandata hija 6.25 mg/kg piż tal-ġisem kull 6 sigħat (25 mg/kg/jum).

Hemm tagħrif limitat dwar l-effikaċja u s-sigurtà fuq dożi ogħla minn dan il-livell u konsegwentament, mhuwiex rakkomandat li d-doża tiżdied għal aktar minn 25 mg/kg/jum.

Defitelio għandu jingħata għal minimu ta' 21 jum u għandu jitkompla sakemm is-sintomi u s-sinjali ta' VOD severa jkunu għaddew.

Indeboliment tal-kliewi

Aġġustament tad-doża mhuwiex meħtieġ għal pazjenti b’indeboliment tal-kliewi jew li huma fuq emodijalisi intermittenti (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-fwied

Ma sar l-ebda studju farmakokinetiku formali f'pazjenti b'indeboliment tal-fwied, madankollu, il- prodott mediċinali intuża fi provi kliniċi ta’ pazjenti li żviluppaw indeboliment tal-fwied mingħajr aġġustament tad-doża u mingħajr kwistjonijiet tas-sigurtà identifikati. Għaldaqstant ma huwa rrakkomandat ebda aġġustament tad-doża iżda għandu jsir monitoraġġ attent tal-pazjenti (ara sezzjoni 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Id-doża rakkomandata għal tfal ta' bejn xahar u 18-il sena hija l-istess doża mg/kg bħal dik fl-adulti, jiġifieri 6.25 mg/kg piż tal-ġisem kull 6 sigħat.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Defitelio jingħata permezz ta’ infużjoni ġo vina, fuq sagħtejn.

Defitelio għandu dejjem jitħallat qabel l-użu. Defitelio jista' jiġi dilwit ma' 5% glucose soluzzjoni għal infużjoni jew sodium chloride 9 mg/mL (0.9%) soluzzjoni għal infużjoni, għal konċentrazzjoni xierqa sabiex tkun tista' ssir infużjoni fuq sagħtejn. Il-volum totali tal-infużjoni għandu jiġi stabbilit abbażi tal-piż tal-pazjent individwali. Il-konċentrazzjoni finali ta' Defitelio għandha tkun fil-medda ta'

4 mg/mL sa 20 mg/mL.

Il-kunjetti huma maħsubin għal użu ta' darba u soluzzjoni mhux użata minn doża waħda għandha tintrema (ara sezzjoni 6.6)

Għal struzzjonijiet fuq id-dilwizzjoni tal-prodott mediċinali qabel l-amministrazzjoni, ara sezzjoni 6.6.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għal defibrotide jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1

Użu fl-istess ħin ta' terapija trombolitika (eż. t-PA) (ara sezzjoni 4.5).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

L-użu ta' prodotti mediċinali li jżidu r-riskju ta' emorraġija fi żmien 24 siegħa mill-għoti ta' Defitelio (fi żmien 12-il siegħa fil-każ ta' eparina mhux frazzjonata) mhuwiex rakkomandat.

L-użu fl-istess ħin ta' terapija antikoagulanti sistemika (eż. eparina, warfarina, inibituri tat-trombin diretti u inibituri tal-fattur Xa diretti) (ara sezzjoni 4.5), għajr linja ta' manutenzjoni ta' rutina jew ftuħ mill-ġdid ta' linja venuża ċentrali, jeħtieġ monitoraġġ attent. Għandha tingħata kunsiderazzjoni għat- twaqqif ta' Defitelio matul l-użu ta' terapija bħal din.

Prodotti mediċinali li jaffettwaw l-aggregazzjoni tal-plejtlits (eż. sustanzi anti-infjammatorji mhux sterojdali) għandhom jingħataw b'attenzjoni, taħt superviżjoni medika mill-qrib, matul l-għoti ta' Defitelio.

F'pazjenti li żviluppaw jew li jiżviluppaw fsada akuta klinikament sinifikanti li tkun teħtieġ trasfużjoni tad-demm, Defitelio mhuwiex rakkomandat jew għandu jitwaqqaf. Twaqqif temporanju ta' Defitelio huwa rrakkomandat f'pazjenti li jagħmlu kirurġija jew proċeduri invażivi b'riskju sinifikanti ta' fsada maġġuri.

L-għoti ta' Defitelio lil pazjenti li għandhom instabilità emodinamika, definita bħala inabilità sabiex iżommu pressjoni arterjali medja b'appoġġ tal-pressor waħdieni, mhuwiex rakkomandat.

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Defitelio fit-tfal ta’ inqas minn xahar ma ġewx stabbiliti s’issa. Ma hemm ebda dejta disponibbli. L-użu ta' Defitelio fi tfal li għandhom inqas minn xahar mhuwiex rakkomandat.

Amministrazzjoni bolus ta' Defitelio tista' tikkawża fwawar jew sensazzjoni ta' "sħana ġeneralizzata".

Dan il-prodott mediċinali fih inqas minn 1 mmol ta’ sodium (23 mg) f’kull doża, jiġifieri huwa essenzjalment ‘ħieles mis-sodium’.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Interazzjonijiet Potenzjali ma' t-PA rikombinanti

F'mudell fuq ġurdien ta' tromboemboliżmu, t-PA rikombinanti saħħaħ l-effett antitrombotiku ta' defibrotide meta mogħti ġol-vini u b'hekk, l-għoti fl-istess ħin jista' jippreżenta riskju miżjud ta' emorraġija u huwa kontraindikat (ara sezzjoni 4.3).

Interazzjonijiet Potenzjali ma' sustanzi fibrinolitiċi antitrombotiċi

Defibrotide għandu effett profibrinolitiku (ara sezzjoni 5.1) u dan jista' potenzjalment issaħħaħ l- attività ta' prodotti mediċinali antitrombotiċi/fibrinolitiċi.

Fil-preżent ma hemm ebda esperjenza f'pazjenti fuq kura konkomittanti ma' Eparini b'Piż Molekulari Baxx (LMWHs), warfarina jew il-kura konkomittanti b'inibituri ta' trombin diretti (eż. dabigatran) jew inibituri ta' Fattur Xa diretti (eż. rivaroxaban u apixaban). Għalhekk, l-użu ta' defibrotide ma' prodotti mediċinali antitrombotiċi/fibrinolitiċi mhuwiex rakkomandat.

Madankollu, jekk użat, f'każijiet eċċezzjonali, għandha tiġi eżerċitata l-kawtela b'monitoraġġ mill-qrib tal-parametri tal-koagulazzjoni (ara sezzjoni 4.4).

Interazzjonijiet Potenzjali ma' prodotti mediċinali oħrajn

Defitelio ma jinibixxix u lanqas ma jinduċi CYP450s (ara sezzjoni 5.2).

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Ma hemm ebda studju dwar l-użu ta' defibrotide f'nisa tqal. Studji tossikoloġiċi tal-iżvilupp embrijo- fetali f'firien u fi fniek tqal ta' dożi ta' defibrotide qrib id-doża umana terapewtika rakkomandata, urew rata għolja ta' abort emorraġiku (ara sezzjoni 5.3).

Defitelio ma għandux jintuża waqt it-tqala, sakemm il-kundizzjoni klinika tal-mara ma tkunx teħtieġ kura b’Defitelio.

Kontraċezzjoni fl-irġiel u fin-nisa

Kontraċezzjoni effettiva hija meħtieġa għal pazjenti u sieħba ta' pazjenti matul l-espożizzjoni għal Defitelio u għal ġimgħa waħda wara t-twaqqif.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk defibrotide jiġix eliminat mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Meta wieħed jikkunsidra n-natura tal-prodott, mhuwiex mistenni riskju għat-trabi tat-twelid/tfal żgħar. Defitelio jista' jintuża waqt it-treddigħ.

Fertilità

Ma hemm ebda studju li jinvestiga l-effetti ta' defibrotide fuq il-fertilità tal-bniedem.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Defitelio m’għandu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Madankollu, il-pazjenti mhumiex mistennija li jsuqu jew li jħaddmu makkinarju minħabba n-natura tal-marda bażi.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-Profil tas-Sigurtà

Fi studju pivotali tal-kura ta' Fażi 3 (Studju 2005-01), l-inċidenza ġenerali tal-avvenimenti avversi kienet simili fil-grupp ta' kura ta' defibrotide u fil-grupp ta' kontroll (storiku)

Kwalunkwe avveniment irrapportat bħala possibbilment relatat f'għallinqas żewġ okkażjonijiet ġie definit bħala ADRs u huwa inkluż fit-tabella ta' hawn taħt.

L-aktar reazzjonijiet avversi frekwenti osservati matul il-kura ta' VOD epatika f'użu ta' qabel it- tqegħid fis-suq huma emorraġija (inkluż iżda mhux limitat għal emorraġija gastro-intestinali, emorraġija pulmonari u epistassi), pressjoni għolja u koagulopatija.

Barra minn hekk, għalkemm fl-istudji ta' defibrotide fil-VOD ma kien hemm ebda rapport ta' sensittività eċċessiva, każijiet ta' sensittività eċċessiva inkluż anafilassi ġew irrapportati minn formulazzjoni kkummerċjalizzata preċedentament ta' defibrotide, konsegwentament, is-sensittività eċċessiva hija inkluża bħala ADR.

Lista tabulata ta' reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi osservati huma elenkati taħt, skont is-sistema tal-klassifika tal-organi u l- frekwenza. F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla f’ordni li tibda b’dak l-iżjed serju u tkompli sa dak l-inqas serju. Il-frekwenzi huma definiti bħala: komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100), rari (≥1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000).

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Komuni

Koagulopatija

Disturbi fis-sistema immuni

 

Mhux komuni

Sensittività eċċessiva

 

Reazzjoni alafilattika

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Komuni

Emorraġija ċerebrali

Mhux komuni

Ematoma ċerebrali

Disturbi fl-għajnejn

 

Mhux komuni

Emorraġija konġuntivali

Disturbi vaskulari

 

Komuni

Pressjoni baxxa

 

Emorraġija

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Komuni

Emorraġija pulmonari

 

Epistassi

Mhux komuni

Emotoraċe

Disturbi gastro-intestinali:

 

Komuni

Emorraġija gastro-intestinali

 

Rimettar

Mhux komuni

Ematemeżi

 

Melaena

 

Emorraġija fil-ħalq

 

Dijarrea

 

 

Nawsea (dardir)

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt

il-ġilda

Mhux komuni

Ekkimożi

 

Petechiae

 

Raxx

 

Ħakk

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Komuni

Ematurja

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta'

mnejn jingħata

Komuni

Emorraġija fis-sit tal-katiter

Mhux komuni

Emorraġija fis-sit tal-injezzjoni

 

Deni

Popolazzjoni pedjatrika

 

Fl-istudji tal-kura, aktar minn 50% tal-pazjenti kienu tfal. F'dożi ogħla mid-doża rakkomandata ta' 25 mg/kg/jum, kien hemm proporzjon ogħla ta' pazjenti b'avvenimenti ta' fsada fil-grupp tad-doża l- għolja iżda minħabba li bosta avvenimenti seħħew fil-perjodu ta' follow-up, relazzjoni ċara ma' kura b'defibrotide ma setgħetx tiġi stabbilita. Fl-istudju ta' prevenzjoni pedjatrika b'25 mg/kg/jum, kien hemm inċidenza miżjuda ta' kwalunkwe episodju ta' fsada fil-grupp ta' defibrotide meta mqabbel mal- grupp tal-kura. Madankollu ma kien hemm ebda differenza fl-inċidenza ta' fsada serja jew ta' avvenimenti ta' fsada b'riżultat fatali.

Mill-bqija, in-natura u s-severità tal-frekwenza ta' reazzjonijiet avversi fit-tfal huma l-istess bħal fl- adulti. Ma hemm indikat ebda prekawzjoni speċjali.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Ma hemm ebda antidotu speċifiku għal doża eċċessiva u l-kura għandha tkun waħda sintomatika. Defibrotide ma jitneħħiex b’dijaliżi (ara sezzjoni 5.2).

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Sustanzi antitrombotiċi oħra; Kodiċi ATC: B01AX01.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

In vitro, defibrotide intwera li jeħel ma' siti varji fuq endotelium vaskulari li huma involuti fir- regolazzjoni taċ-ċelloli, u jipprovdi stimulu li jippromwovi protezzjoni ta' ċelluli endoteljali attivati. Defibrotide intwera wkoll li jipproteġi ċ-ċelluli endoteljali minn apoptożi medjata bi fludarabine, filwaqt li ma għandux impatt fuq l-effett anti-lewkemiku tiegħu. Defibrotide jinibixxi wkoll l- espressjoni ta' eparanase li jikkontribwixxi għall-integrità tal-matriċi ekstraċellulari u b'hekk għall- omostażi tat-tessut. Huwa mistenni li dawn l-azzjonijiet jipproteġu ċelloli endotelijali.

Barra minn hekk, defibrotide intwera li jżid il-funzjoni tal-attivatur tal-plasminoġen tat-tip tat-tessut (t- PA) u jnaqqas l-attività tal-inibitur-1 tal-attivatur tal-plasminogen (PAI-1) u dan jirriżulta fi tnaqqis fl-

attività prokoagulanti u f'żieda fil-potenzjal fibrinolitika taċ-ċelloli endoteljali. Defibrotide intwera wkoll li jkollu attività in vitro profibrinolitika dgħajfa.

Il-patofiżjoloġija ta' VOD hija multifattorjali u kumplessa. Kemm ħsara f'ċelluli endoteljali kif ukoll stat protrombotiku-ipofibrinolitiku huma fatturi kritiċi fil-patofiżjoloġija ta' din il-marda.

Filwaqt li l-mekkaniżmu ta' azzjoni ta' defibrotide ma ġiex iċċarat għal kollox, dejta in vitro tappoġġa rwol għal defibrotide kemm fi protezzjoni ta' ċelloli endoteljali u fir-restawr tal-bilanċ trombo- fibrinolitiku. Madankollu ebda farmakodinamika minn defibrotide ma ġiet identifikata in vivo.

Effikaċja klinika u sigurtà

L-effikaċja u s-sigurtà ta' Defitelio fil-kura ta' VOD severa ġew studjati fi studju kkontrollat bl-istorja ta' Fażi-3 pivotali (2005-01). Erbgħa u erbgħin tifel/tifla u 58 pazjent adult b'VOD severa wara HSCT, ġew ikkurati b'Defitelio 25 mg/kg/jum ġol-vini b'infużjoni, u mqabbla ma' 32 pazjent b'kontroll storiku. It-tul medju tal-kura f'dawk ikkurati b'Defitelio kien ta' 22 jum.

Proporzjon ferm akbar ta' pazjenti fil-grupp ikkurat b'Defitelio kiseb rispons sħiħ definit bħala bilirubin totali ta' inqas minn 2 mg/dL u riżoluzzjoni ta' MOF (kollass ta' aktar minn organu wieħed); Rispons sħiħ Jum+100 kien 23.5% (24/102) b'Defitelio mqabbel ma' 9.4% (3/32) fil-kontroll storiku (p=0.013). Barra minn hekk, rata ta' sopravivenza ta' Jum+100 tjiebet fil-grupp ta' Defitelio bi 38.2% (39/102) tal-pazjenti jibqgħu jgħixu meta mqabbel ma' 25.0% (8/32) fil-grupp ta' kontroll storiku (p=0.034).

Id-dejta tal-effikaċja minn dan l-istudju pivotali hija appoġġata u kkonfermata mid-dejta minn studju tat-tisjib tad-doża (fergħa ta' 25 mg/kg) u l-analiżi interim ta' studju tal-Kura IND kontinwu (subsett VOD severa), kif ippreżentata fit-Tabella 1 u 2.

Tabella 1:

Riżultati tal-Istudju tal-Kura: Rispons Sħiħ ta' VOD Severa f'Jum+100

 

 

 

Studji Individwali

 

 

 

Tfittxija tad-Doża

Kura IND

Prova Kkontrollata Storikament

 

 

b'Tikketta

(25mg/kg/jum)

 

 

(Fergħa

 

 

Mikxufa

Grupp Ikkurat

 

Kontroll

 

 

25mg/kg/jum)

 

 

 

(25mg/kg/jum)

b'Defibrotide

 

Storiku

 

 

 

 

Rispons Sħiħ sa

43%

25.9%

23.5%

 

9.4%

Jum+100

 

(24/102)

 

(3/32)

 

(32/75)

(57/220)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p= 0.0131

 

Tabella 2:

Riżultati tal-Istudju tal-Kura: Soppravvivenza Jum+100

 

 

 

 

Studji Individwali

 

 

 

Tfittxija tad-Doża

Kura b'Tikketta

Prova Kkontrollata Storikament

 

 

(25mg/kg/jum)

 

 

(Fergħa

Mikxufa IND

 

 

Grupp Ikkurat

 

Kontroll

 

 

25mg/kg/jum)

(25mg/kg/jum)

 

 

 

b'Defibrotide

 

Storiku

 

 

 

 

 

Sopravivenza sa

43.9%*

44.8%*

38.2%*

 

25.0%*

Jum+100

 

p=0.0341

 

 

 

 

 

*=Stimi ta' Kaplan Meier għal analiżi ħin sal-avveniment sa Jum100

Dejta li rriżultat, disponibbli minn 611-il pazjent ikkurati b'Defitelio fuq bażi ta' użu b'kumpassjoni għal VOD wara t-trapjant, mhux severa u severa, hija konsistenti mal-istudji kliniċi kkontrollati, b'rata ta' rispons komplet 24% (51/212) u 37% sopravivenza (78/212) fis-subsett ta' pazjenti b'VOD severa.

Studju ta' profilassi randomizzata kkontrollat (Studju 2004-000592-33) twettaq fuq pazjenti pedjatriċi li kienu qegħdin jagħmlu HSCT. Il-pazjenti (n=356) ġew randomizzati sabiex jirċievu 25 mg/kg/jum mill-bidu tal-kondizzjonament jew ġew randomizzati sabiex ma jirċievu ebda profilassi.

Intwera tnaqqis ta' 40% fl-inċidenza totali ta' VOD fil-fergħa tal-profilassi ta' Defitelio (minn 19.9% fil-fergħa ta' kontroll għal 12.2% fil-fergħa ta' Defitelio). L-użu tal-kura ta' salvataġġ ta' Defitelio għall-pazjenti kollha li żviluppaw VOD fisser li l-istudju ma kienx imfassal sabiex jivvaluta kwalunkwe vantaġġ fis-sopravivenza u ebda wieħed ma deher f'dan l-istudju.

F'analiżi sekondarja fuq is-subsett ta' pazjenti li kienu qegħdin jagħmlu trapjanti alloġeneiċi, profilassi ta' Defitelio kienet assoċjata wkoll ma' inċidenza iktar baxxa u ma' severita' inqas ta' Grad 2 sa 4 ta' marda akuta ta' graft versus host (aGvHD) sa Jum+100.

Coppell et al fl-2010 irrapporta dejta minn meta-analiżi kbira ta' 235 pazjent b'VOD severa u dan juri rata ta' mortalità fl-isfond ta' VOD severa ta' 84.3% u li din ir-rata ta' mortalita' baqgħet kostanti għal bosta deċenni.

Dejta miksuba minn reġistru indipendenti tal-US uriet effett ta' benefiċċju ta' Defitelio fil-prattika klinika ta' rutina. F'analiżi interim tar-reġistru kontinwu, kien hemm dejta minn 96 pazjent b'VOD severa.

Il-mortalita' b'kull kawża sa Jum+100 f'pazjenti b'VOD severa li ma ġewx ikkurati b'defibrotide kienet 69%, u 61% f'dawk il-pazjenti li rċievew defibrotide. Din id-dejta ġejja minn reġistru b'tikketta mikxufa u s-suġġetti ma ġewx randomizzati.

Informazzjoni addizzjonali tidher fit-Tabella 3 li ġejja

Tabella 3:

Dejta tar-Reġistrar tal-Istati Uniti

 

 

 

 

 

Ikkurati mhux

 

Ikkurati b'defibrotide

 

 

 

b'defibrotide

 

 

 

 

 

 

Ħajjin f'Jum +100

17 (31%)

16 (39%)

 

VOD għaddiet sa Jum +100

16 (29%)

21 (51%)

 

Popolazzjoni pedjatrika

F'kull wieħed mill-istudji kliniċi mwettaq fil-kura ta' VOD, aktar minn 50% tal-pazjenti kellhom inqas minn 18-il sena. Informazzjoni dwar is-sikurezza fit-tfal hija disponibbli mill-istudju tal-prevenzjoni mwettaq biss fit-tfal. Is-sigurtà u l-effikaċja fit-tfal ta’ inqas minn xahar ma ġewx stabbiliti s’issa.

Elettrofiżjoloġija kardijaka

Fuq il-bażi tar-riżultati tal-istudju tal-QTc, imwettaq f'suġġetti b'saħħithom f'dożi terapewtiċi u supra- terapewtiċi, jista' jiġi konkluż li Defitelio ma għandu ebda potenzjal sinifikati jew li jtawwal il-QTc li huwa klinikament relevanti f'dożi li huma sa 4 darbiet aktar milli indikat terapewtikament. Defitelio jista' jitqies ħieles minn tossiċità proarritmika relatata ma' tibdiliet fil-QT.

Dan il-prodott mediċinali kien awtorizzat taħt ‘ċirkustanzi eċċezzjonali’. Dan ifisser li minħabba li l- marda hija rari u għal raġunijiet ta’ etika li impedixxew milli jsir studju kkontrollat bi plaċebo, kien impossibbli li tinkiseb informazzjoni kompluta dwar dan il-prodott mediċinali.

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini ser tirrevedi kull tip ta’ informazzjoni ġdida li toħroġ kull sena u ser taġġorna dan is-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott, skont il-bżonn.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment u Distribuzzjoni

Fi 52 voluntier b'saħħtu, wara doża waħda ta' 6.25 mg/kg ta' Defitelio mogħtija bħala infużjoni fuq sagħtejn, il-parametri farmakokinetiċi kienu kif ġejjin:

Tabella 4. Il-parametri farmakokinetiċi ta' Defitelio wara infużjoni ġol-vini ta' 6.25 mg/kg f'suġġetti b'saħħithom.

Parametru

Parametri PK ta' Defitelio

 

Medja ± SD

Cmax (µg/mL)

17.3

± 3.83

tmax (h)#

2.00 (1.00-2.00)

AUCt (µg/mL*h)

26.9

± 8.53

AUC (µg/mL*h)

48.1

± 6.49

Vd (mL)

± 3807

CL (L/h)

10.4

± 1.77

Kel (1/h)

1.25

± 0.66

t1/2 (h)

0.71

± 0.35

# medjan (min-max)

Konċentrazzjonijiet massimi fil-plasma laħqu massimu fit-tmiem tal-perjodu ta' infużjoni u naqsu wara b'eliminazzjoni rapida u ħafna mill-kampjuni ma baqgħux jiġu rilevati 3.5 sigħat wara l-bidu tal- infużjoni.

L-analiżi tas-simulazzjoni tal-mudellar farmakokinetiku uriet li l-konċentrazzjonijiet ta' Defitelio fil- plasma ma jakkumulawx wara amministrazzjoni ta' diversi dożi u b'dożi li huma sa 4 darbiet id-doża terapewtika.

Il-volum tad-distribuzzjoni huwa madwar 10 L. Studji in vitro juru li 93% ta’ Defitelio jeħel mal- proteini tal-plasma.

Eliminazzjoni

Wara l-għoti tad-doża terapewtika (6.25 mg/kg) lil individwi b’saħħithom, medja ta’ 9.48% tad-doża totali mogħtija titneħħa fl-awrina bħala defibrotide mhux mibdul f’24 siegħa, bil-maġġoranza tagħhu titneħħa matul l-ewwel intervall tal-ġbir ta’ 0-4 sigħat (bejn wieħed u ieħor 98%).

Metaboliżmu

Defitelio ma jinibixxix u lanqas ma jinduċi CYP450s.

Popolazzjonijiet Speċjali

Indeboliment tal-kliewi

Sitt pazjenti b’rata stmata ta’ filtrazzjoni glomerulari ta’ <30 mL/min/1.73 m² (ikkalkulata bl-użu tal- ekwazzjoni tal-Modifika tad-Dieta fil-Mard tal-Kliewi - Modification of Diet in Renal Disease equation) ma kinux fuq id-dijalisi tqabblu ma’ 6 individwi b’saħħithom b’ demografiċi ta’ linja bażi simili. Defitelio 6.25 mg/kg ingħata fil-vina fuq firxa ta’ sagħtejn lil individwi kull 6 sigħat. Meta mqabbla ma’ kontrolli b’saħħithom, l-individwi b’indeboliment tal-kliewi urew żieda ta’ 1.6 u 1.4 drabi f’AUC u Cmax, rispettivament u half life ta’ madwar darbtejn dik tal-individwi b’saħħithom.

L-ammont ta’ defibrotide mneħħi fl-awrina fuq firxa ta’ 24 siegħa kien madwar 5% tad-doża totali mogħtija f’dawk b’indeboliment tal-kliewi meta mqabbel ma’ madwar 12% f’individwi b’saħħithom.

Kważi t-tneħħija mill-kliewi kollha sseħħ fl-ewwel 4 sigħat. Ma nstabitx akkumulazzjoni ta’ defibrotide fuq 4 dożi. Id-differenza fl-esponiment mhijiex meqjusa klinikament rilevanti u għalhekk l-aġġustament tad-doża mhuwiex rakkomandat għal persuni b’indeboliment tal-kliewi (ara sezzjoni 4.2).

F’sottostudju ntwera li l-emodijalisi ma neħħietx defibrotide (ara sezzjoni 4.2).

Indeboliment tal-fwied

Ma sarux studji farmakokinetiċi formali f'pazjenti b’indeboliment tal-fwied. Defitelio ilu jintuża fi provi kliniċi f'pazjenti b’indeboliment epatiku mingħajr aġġustament tad-doża mingħajr kwistjonijiet maġġuri relatati mas-sigurtà identifikati (ara sezzjoni 4.2).

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni jew riskju ta’ kanċer ma juri l-ebda periklu speċjali għall- bnedmin.

Fiż-żewġ speċi, is-sejbiet prinċipali kienu l-akkumulazzjoni ta' makrofaġi vakwulati fil-fwied tal-klieb u fil-fwied, kliewi u nodi limfatiċi tal-firien. Il-makrofaġi huma meqjusin bħala l-organu prinċipali fil- mira.

Żvilupp embriju-fetali

Fl-istudji riproduttivi tas-Segment II fil-firien u l-fniek, defibrotide wera tossiċità materna billi induċa rata għolja ta' abort emorraġiku meta ġie infużjat ġol-vini fuq sagħtejn f'kull livell tad-dożi ttestjati inkluż dożi qrib id-doża umana. Minħabba din it-tossiċità maternali, ma tista' tinstilet ebda konklużjoni dwar l-effetti ta' defibrotide fuq l-iżvilupp embriju-fetali. PAI-2 huwa magħruf li huwa regolat tajjeb b'mod uniku fil-plaċenta.

Tossiċità Ġuvenili

Għoti ġol-vini ripetut ta' defibrotide, f'dożi inqas u qrib id-doża terapewtika umana, għal firien ġuvenili rriżulta f'dewmien fl-età medja tas-separazzjoni preputjali, u dan jissuġġerixxi dewmien fil- bidu tal-pubertà maskili fil-firien. Madankollu, ir-relevanza klinika ta' dawn is-sejbiet għadha mhijiex magħrufa.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Sodium citrate, dihydrate

Hydrochloric acid (għall-aġġustament tal-pH)

Sodium hydroxide (għall-aġġustament tal-pH)

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2Inkompatibilitajiet

Dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn ħlief dawk imsemmija f’sezzjoni 6.6.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Kunjetti mhux miftuħin: 3 snin

Stabbilità waqt l-użu wara l-ewwel ftuħ u/jew dilwizzjoni: minn lat mikrobijoloġiku, wara d- dilwizzjoni, il-prodott mediċinali rikostitwit għandu jintuża minnufih. Madankollu, l-istabbiltà kimika u fiżika waqt l-użu ntweriet għal 72 siegħa f'15-25°C għal medda ta' konċentrazzjoni ta' 4 mg/mL sa 20 mg/mL f'sodium chloride 9 mg/mL (0.9%) soluzzjoni għal infużjoni jew 5% glucose soluzzjoni għal infużjoni fi 15-25ºC għal 72 siegħa.

Jekk ma jintużax minnufih, il-ħinijiet u l-kundizzjonijiet ta’ ħażna qabel l-użu huma r-responsabbiltà tal-utent u normalment ma jkunux mistennija li jkunu aktar minn 24 siegħa f’temperatura ta’ bejn 2 u 8°C.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn ħażna speċjali. Tagħmlux fil-friża.

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħażna wara d-dilwizzjoni tal-prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.3.

6.5In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

2.5 mL kunjetti (Ph. Eur. Tip I ħġieġ ċar), magħluq b'tapp (gomma butyl) u b'siġill (aluminju).

Daqs tal-pakkett ta' 10 kunjetti.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Defitelio għandu jintuża darba biss.

Is-soluzzjoni ta' konċentrat għal infużjoni għandha tiġi dilwita permezz ta' teknika asettika. Defitelio għandu jiġi dilwit ma' sodium chloride 9 mg/mL (0.9%) soluzzjoni għal infużjoni jew 5% glucose soluzzjoni għal infużjoni (ara sezzjoni 6.3 għal medda ta' konċentrazzjoni u stabbilita' tas- soluzzjoni dilwita) għal konċentrazzjoni stabbli sabiex ikun hemm ħin ta' infużjoni ta' sagħtejn (ara sezzjoni 4.2).

Preparazzjoni ta' Defitelio (uża teknika asettika):

1.In-numru ta' kunjetti li għandhom jiġu dilwiti għandu jiġi stabbilit fuq il-bażi tal-piż tal-pazjent individwali (ara sezzjoni 4.2).

2.Qabel id-dilwizzjoni, kull kunjett għandu jiġi spezzjonat għal frak. Jekk jiġi osservat xi frak u/jew il-likwidu fil-kunjett mhuwiex ċar, il-kunjett ma għandux jintuża.

3. Il-volum totaliżjonitalgħ-infuandu jiġi stabbilit abbażi tal-piż tal-pazjent individwali. Il- konċentrazzjoni finali ta' Defitelio għandha tkun il-medda tal-konċentrazzjoni ta' 4 mg/mL – 20 mg/mL (ara sezzjoni 6.3).

4.Volum tas-sodium chloride 9 mg/mL (0.9%) soluzzjoni għal infużjoni jew glucose 5% soluzzjoni għal infużjoni mill-borża tal-infużjoni għandu jinġibed u jintrema, ugwali għall- volum totali tas-soluzzjoni ta' Defitelio li għandha tiżdied.

5.Il-volumħtieġmemill-kunjetti ta' Defitelio għandu jinstilet u jiġi kkombinat.

6.Il-volumi kkombinati ta' Deitelio għandhom jiżdiedu mas-soluzzjoni ta' sodium chloride 9 mg/mL (0.9%) soluzzjoni għal infużjoni jew glucose 5% soluzzjoni għal infużjoni.

7.Is-soluzzjoniħall-infugżjoni għandha titħallat bil-mod.

8.Qabelżu, isl--soluzzjoni għandha tiġi spezzjonata viżwalment għal frak. Soluzzjonijiet ċari mingħajr frak jidhru biss għandhom jintużaw. Jiddependi mit-tip u l-ammont ta' dilwent, il- kulur tas-soluzzjoni dilwita jista' jvarja minn bla kulur għal safrani ċar. Huwa rrakkomandat li s- soluzzjoni ta' Defitelio dilwita tingħata lil pazjenti li jużaw sett ta' infużjoni mgħammar b'0.2 μm filtri in-line.

9.Wara li titlesta l-infużjoni, il-linja intravenuża għandha tiġi flaxxjata b'sodium chloride 9 mg/mL (0.9%) soluzzjoni għal infużjoni jew bi glucose 5% soluzzjoni għal infużjoni.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Gentium S.r.l.

Piazza XX Settembre 2, Villa Guardia,

22079 L-Italja

Telefown: +39 031 5373200 Fax: +39 031 5373241 info@gentium.it

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/13/878/001

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI / TAT-TIĠDID TAL- AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 18 Ottubru 2013

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

26 Mejju 2016

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati