Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Dynastat (parecoxib sodium) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - M01AH04

Updated on site: 06-Oct-2017

Isem tal-MediċinaDynastat
Kodiċi ATCM01AH04
Sustanzaparecoxib sodium
ManifatturPfizer Limited

1.ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI

Dynastat 40 mg trab għal soluzzjoni għall-injezzjoni.

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull fjala fiha 40 mg parecoxib (bħala parecoxib sodium). Wara r-rikostituzzjoni, l-konċentrazzjoni finali ta’ parecoxib hija ta’ 20 mg/ml. Kull 1 ml ta’ trab rikostitwit fih 20 mg ta’ parecoxib.

Eċċipjent bl-effett magħruf

Dan il-prodott mediċinali fih inqas minn 1 mmol sodium (23 mg) f’kull doża.

Meta rikostitwit f’soluzzjoni ta’ 9 mg/ml (0.9%) ta’ sodium chloride, Dynastat ikun fih bejn wieħed u ieħor 0.44 mmol ta’ sodium f’kull fjala.

Għal-lista kompleta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Trab għal soluzzjoni għall-injezzjoni (trab għall-injezzjoni).

Trab abjad ikanġi fl-offwajt.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Għal kura mhux fit-tul kontra l-uġigħ ta’ wara operazzjoni fl-adulti.

Id-deċiżjoni li jiġi preskritt inibitur selettiv ta’ cyclooxygenase-2 (COX-2) għandha tkun ibbażata fuq valutazzjoni tar-riskji ġenerali tal-pazjent individwali (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Id-doża rakkomandata hija ta’ 40 mg mgħotija fil-vina (IV) jew ġol-muskolu (IM), segwita minn kull 6 sigħat sa 12-il siegħa b’20 mg jew 40 mg skond il-bżonn, mingħajr ma wieħed jeċċedi t-80 mg kuljum.

Minħabba li r-riskju kardjovaskolari ta’ l-inibituri speċifiċi ta’ COX-2, jista jiżdied mad-doża u mat- tul ta’ żmien ta’ esposizzjoni, għandha tingħata l-iktar doża baxxa effettiva, għall-inqas tul ta’ żmien possibli. L-esperjenza klinika ta’ kura b’ Dynastat għal aktar minn tlett ijiem hija limitata.

Użu flimkien ma’ analġeżiċi opioid

Analġeżiċi opioid jistgħu jintużaw fl-istess żmien ma’ parecoxib, b’dużaġġ hekk kif inhu deskritt fil- paragrafu ta’ hawn fuq. Fl-assessjar kliniku kollu, parecoxib kien mgħoti b’interval fiss ta’ ħin, filwat li l-analġeżiċi opioid ingħataw skond il-bżonn.

AnzjaniĠeneralment ma jkun hemm bżonn ta’ l-ebda aġġustament fid-doża f’pazjenti anzjani

(≥ 65 sena).Iżda f’dawk il-pazjenti li l-piż tagħhom huwa inqas minn 50 kg, l-kura għandha tinbeda b’nofs id-doża

ta’ Dynastat normalment rakkomandata u naqqas id-doża massima ta’ kuljum għal 40 mg (ara sezzjoni 5.2)

Indeboliment tal-fwied

Peress li ma hemmx esperjenza klinika f’pazjenti li għandhom indeboliment sever tal-fwied (Child- Pughskala >10), l-użu tiegħu mhuwiex rakkomandat f’dawn il-pazjenti (Ara sezzjoni 4.3 u 5.2). Ġeneralment ma jkunx hemm bżonn ta’ l-ebda aġġustament fid-doża f’pazjenti li għandhom indeboliment ħafif tal-fwied (Child-Pugh skala 5-6). F’pazjenti li għandhom indeboliment moderat tal- fwied l-kura b’Dynastat għandha tinbeda b’ċerta kawtela u b’nofs id-doża normalment rakkomandata (Child-Pughs Skala 7 - 9) u d-doża massima ta’ kuljum għandha titnaqqas għal 40 mg.

Indeboliment renali

F’pazjenti li għandhom indeboliment renali serju ħafna (clearance ta’ Creatinine <30 ml/min) jew f’pazjenti li jistgħu ikunu predisposti li jżommu l-fluwidi, parecoxib għandu jinbeda bl-inqas doża rrikmandata (20 mg), u l-funzjoni tal-kliewi tal-pazjent għandha tkun immonitorjata sew(ara sezzjoni 4.4 u 5.2). Fuq bażi farmakokinetika, ma hemm bżonn ta’ l-ebda aġġjustament fid-doża, f’pazjenti li għandhom indeboliment renali ħafif għal moderat (clearance ta’ Creatinine ta’ 30 sa 80 ml/min).

Popolazzjoni pedjatrika

Fi tfal ta’ inqas minn 18-il sena, is-sigurtà u l-effikaċja għadhom ma ġewx stabbiliti. M’hemm l-ebda dejta disponnibli. Għalhekk parecoxib mhuwiex rakkomandat fuq dawn il-pazjenti.

Metodu ta’ kif jingħata

L-injezzjoni IV bolus tista’ tiġi amministrata malajr u direttament ġol-vina jew ġo tubu IV eżistenti. L- injezzjoni IM għandha tingħata bil-mod il-mod u fil-fond tal-muskolu. Għall-istruzzjonijiet għar- rikostituzzjoni tal-prodott mediċinali qabel ma’ jingħata, ara sezzjoni 6.6.

Preċipitazzjoni tista’ sseħħ meta Dynastat jitħallat f’soluzzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u għalhekk Dynastat m’għandux jitħallat ma’ xi mediċina oħra, kemm matul ir-rikostituzzjoni kif ukoll waqt l-injezzjoni. F’dawk il-pazjenti fejn l-istess linja IV għandha tintuża sabiex jiġi injettat prodott mediċinali ieħor, il-linja għandha tiġi mlaħalħa sewwa qabel u wara l-injezzjoni ta’ Dynastat b’soluzzjoni li hija magħrufa li hija kompatibili.

Wara rikostituzzjoni b’solventi aċċettabbli, Dynastat jista’ jiġi injettat biss IV jew IM, jew f’linji IV bl-għoti ta’:

soluzzjoni għall-injezzjoni/infużjoni ta’ sodium chloride 9 mg/ml (0.9%);

soluzzjoni għall-infużjoni ta’ glukosju 50 mg/ml (5%);

soluzzjoni għall-injezzjoni/infużjoni ta’ sodium chloride 4.5 mg/ml (0.45%) u glukosju 50 mg/ml (5%) jew

soluzzjoni Ringer-lactate għall-injezzjoni.

Injezzjoni f’linja IV li tagħti 50 mg/ml (5%) ta’ glukosju f’soluzzjoni għall-injezzjoni ta’ Ringer- Lactate, jew ta’ fluwidi IV oħra mhux imniżżla hawn fuq, m’hiex rikmandata minħabba li din tista’ tikkawża preċipitazzjoni minn soluzzjoni.

4.3Kontra-indikazzjonijet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal xi eċċipjenti mniżżla f’sezzjoni 6.1.

Passat ta’ reazzjoni allerġika serja ta’ kwalunkwe tip għall-mediċina, b’mod speċjali reazzjonijiet fuq il-ġilda bħas-sindrome Stevens-Johnson, nekroliżi epidermali tossika, eritema multiforme jew pazjenti b’sensittività eċċessiva għal sulfonamides (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

Ulċera attiva fis-sistema diġestiva jew fsada gastro-intestinali (GI)

Pazjenti li sofrew spażmu fil-bronki, rinite akuta, polipi nażali, edema anġjonewrotika, urtikarja

u reazzjonijiet ta’ natura allerġika (oħrajn), wara li jkun ġie amministrat lilhom acetylsalicylic acid jew NSAIDs li jinkludu impedituri selettivi cyclooxygenase (COX-2).

It-tielet trimestru tat-tqala u treddigħ mis-sider (ara sezzjoni 4.6 u 5.3).

Indeboliment serju ħafna tal-fwied (albumina fis-serum <25 g/l jew punteġġ Child-Pugh 10).

Mard infjammatorju fil-musrana.

Insuffiċjenza tal-qalb konġestiva (NYHA III-IV)

Trattament ta’ uġigħ ta’ wara operazzjoni wara kirurġija li tinvolvi coronary artery bypass graft (CABG) (ara s-sezzjonijiet 4.8 u 5.1).

Mard tal-qalb iskemiku stabbilit, mard arterjali periferali u/jew mard ċerebrovaskulari.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Dynastat ġie studjat f’kirurġija dentali, ortopedika, ġinekoloġika (l-aktar fl-isterektomija) u fil- kirurġija bypass graft tal-arterja koronarja. Ftit hemm esperjenza f’tipi ta’ kirurġiji oħra, bħal per eżempju dawk gastro-intestinali u uroloġiċi.

Minbarra użu fil-vina (IV) jew ġol-muskolu (IM) ma saru l-ebda studji fuq metodi oħra ta’ kif jingħata (e.ż. użu għal ġol-ġogi, użu għal ġot-teka) u għalhekk m’għandhux jiġi użat b’dan il mod.

Minħabba l-possibiltà li jkun hemm żieda fir-reazzjonijiet avversi meta jittieħdu dożi akbar ta’ parecoxib, impedituri COX-2 oħra u NSAIDs, il-pazjenti li jkunu qed jingħataw il-kura b’parecoxib għandhom ikunu osservati wara li tiżdiedilhom id-doża u, fl-assenza ta’ żieda fl-effikaċja, għandhom jiġu kkunsidrati għażliet terapewtiċi oħra (ara sezzjoni 4.2). L-esperjenza klinika ta’ kura b’ Dynastat għal aktar minn tliet ijiem, hija limitata.

Jekk matul trattament, pazjenti jmorru għall-agħar fir-rigward ta’ kwalunkwe episodju tal-funzjoni ta’ l-organi deskritt hawn taħt, għandhom jittieħdu miżuri adegwati u t-twaqqif tat-terapija b’parecoxib sodium għandu jiġi kkunsidrat.

Dan il-prodott mediċinali fih inqas minn 1 mmol ta’ sodium (23 mg) f’kull doża, u għalhekk huwa essenzjalment ikkunsidrat ‘mingħajr sodium’.

Kardjovaskulari

Inibituri ta’ COX-2 ġew assoċjati ma’ riskju akbar ta’ episodji avversi kardjovaskulari u trombotiċi meta meħudin fuq perjodu ta’ żmien twil. L-ammont preċiż ta’ riskju assoċjat ma’ doża waħda għadu ma ġiex stabbilit, lanqas ma ġie stabbilit it-tul preċiż tat-terapija assoċjata ma’ żieda fir-riskju.

Pazjenti b’fatturi ta’ riskju sinifikanti għal episodji kardjovaskulari (eż. pressjoni għolja, hyperlipidimia, dijabete mellitus, tipjip) għandhom jiġu ttrattati biss b’ parecoxib wara li tkun tqieset b’attenzjoni (ara sezzjoni 5.1).

Għandhom jittieħdu miżuri adegwati u l-waqfien tat-terapija b’parecoxibgħandu jiġi kkunsidrat jekk ikun hemm biżżejjed evidenza klinika ta’ deterjorazzjoni fil-kundizzjoni ta’ sintomi kliniċi speċifiċi f’dawn il-pazjenti. Dynastat ma ġiex studjat fi proċeduri ta’ rivaskularizzazzjoni kardjovaskulari għajr proċeduri ta’ CABG (coronary artery bypass graft). Studji f’tipi ta’ kirurġija oħra għajr proċeduri CABG inkludew pazjenti bi Status Fiżiku ta’ ASA (Soċjetà Amerikana ta’ Anestesjoloġija) ta’ Klassi I-III biss.

Acetylsalicyclic acid u NSAIDs oħra

Inibituri ta’ COX-2 mhumiex sostituti għal acetylsalicylic acid għal profilassi ta’ mard kardjovaskulari trombo-emboliku minħabba n-nuqqas ta’ effetti kontra il-plejtlits, li għandhom . Għalhekk, terapiji kontra il-plejtlits ma għandhomx jitwaqqfu (ara sezzjoni 5.1). Għandha tingħata attenzjoni meta Dynastat jingħata flimkien ma’ warfarin u mediċini kontra l-koagulazzjoni oħra li jittieħdu mill-ħalq (ara sezzjoni 4.5). L-użu ta’ parecoxib flimkien ma’ NSAIDs oħra li m’humiex acetylsalicylic acid għandu jkun evitat.

Dynastat jista’ jgħatti deni u sinjali oħra ta’ infjammazjoni (ara sezzjoni 5.1). F’każijiet iżolati, aggravar ta’ infezzjonijiet tat-tessut artab kienu deskritti b’konnessjoni mal-użu ta’ NSAIDs u fi studji mhux kliniċi b’Dynastat (ara sezzjoni 5.3). Għandha tingħata attenzjoni fir-rigward tal-monitoraġġ tal- inċiżjoni għal sinjali ta’ infezzjoni f’pazjenti kirurġiċi li qed jirċievu Dynastat.

Gastrointestinali

Kumplikazzjonijiet fil-parti gastro-intestinali ta’ fuq (GI) [tiċrit, ulċeri jew fsada (PUBs)], li xi wħud minnhom wasslu għall-mewt seħħew fuq pazjenti li kienu qed jiġu kkurati b’parecoxib.- Għandha tintuża l-attenzjoni meta tingħata kura lil pazjenti li huma l-aktar f’riskju li jiżviluppaw komplikazzjonijiet gastro-intestinali b’NSAIDs jew acetylsalicylic acid fl-istess żmien tal-kura, glukokortikojdi, inibituri selettivi tal-assorbiment mill-ġdid ta’ serotonin, pazjenti li jinġestu l-alkoħol jew pazjenti li għandhom passat mediku ta’ mard gastro-intestinali, bħal ulċeri u fsada GI. Hemm żieda fir-riskju ta’ effetti avversi gastro-intestinali (ulċera gastrointestinali jew kumplikazzjonijiet gastrointestinali oħra), meta parecoxib sodium jittieħed flimkien ma’ acetylsalicylic acid (anke f’dożi żgħar).

Reazzjonijiet fil-ġilda

Reazzjonijiet serji fil-ġilda, inkluż eritema multiforme, dermatite bi tqaxxir fil-ġilda u s-sindrome Stevens-Johnson (xi wħud minnhom fatali), ġew irrapportati permezz ta’ sorveljanza wara t-tqegħid fis-suq f’pazjenti li kienu qegħdin jirċievu parecoxib. Barra minn hekk, każijiet fatali ta’ nekroliżi epidermali tossika ġew irrapportati f’sorveljanza wara t-tqegħid fis-suq f’pazjenti li kienu qegħdin jirċievu valdecoxib (il-metabolit attiv ta’ parecoxib) u dawn ma jistgħux jiġu eliminati għal parecoxib. Jidher li l-pazjenti jkunu l-aktar fir-riskju għal dawn ir-reazzjonijiet kmieni fil-kors ta’ terapija, il-bidu tar-reazzjoni sseħħ fil-maġġoranza tal-każijiet matul l-ewwel xahar tat-trattament.

Għandhom jittieħdu miżuri xierqa mit-tobba sabiex jimmonitorjaw kull każ serju ta’ reazzjoni fil-ġilda b’terapija eż. konsultazzjonijiet addizzjonali mal-pazjenti. Il-pazjenti għandhom jiġu avżati sabiex jirrapportaw minnufih lit-tabin kull kundizzjoni fil-ġilda li tfeġġ.

Parecoxib għandu jitwaqqaf ma’ l-ewwel feġġa ta’ raxx tal-ġilda, feriti bil-mukus, jew ma’ kwalunkwe sinjal ieħor ta’ sensittività eċċessiva. Reazzjonijiet serji tal-ġilda huma magħrufin li jseħħu b’NSAIDs inkluż inibituri selettivi ta’ COX-2 kif ukoll prodotti mediċinali oħra. Madankollu, ir-rata rrapportata ta’ episodji serji tal-ġilda tidher li hija ikbar għal valdecoxib (il-metabolit attiv ta’ parecoxib) hekk kif imqabbel ma’ inibituri selettivi oħra ta’ COX-2. Pazjenti b’passat ta’ allerġija b’sulfonamid jistgħu jkunu f’riskju akbar għal reazzjonijiet tal-ġilda (ara Sezzjoni 4.3). Pazjenti mingħajr passat ta’ allerġija għal sulfonamide ukoll jistgħu jkunu f’riskju għal reazzjonijiet serji tal- ġilda.

Sensittività eċċessiva

Ġew rapportati reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva (anafilassi u anġjoedema) b’valdecoxib u parecoxib fiż-żmien wara li l-prodott ħareġ fis-suq (ara sezzjoni 4.8). Xi wħud minn dawn ir- reazzjonijiet seħħew f’pazjenti li għandhom passat mediku ta’ reazzjonijiet ta’ natura allerġika għas- sulfonamidi (ara sezzjoni 4.3). Parecoxib għandu jitwaqqaf ma’ l-ewwel sinjal ta’ sensittività eċċessiva.

Każijiet ta’ pressjoni li titbaxxa b’mod sever ftit wara li parecoxib jiġi amministrat kienu rrapurtati fl- esperjenza ta’ wara t-tqegħid ta’ parecoxib fis-suq. Uħud minn dawn il-każijiet seħħew mingħajr sinjali oħra ta’ anafilassi. It-tabib għandu jkun preparat sabiex jikkura il-pressjoni baxxa severa.

Ritenzjoni ta’ fluwidu, edema, renali

Bħal prodotti mediċinali oħra magħrufa li jinpedixxu s-sintesi tal-prostaglandin, ritenzjoni ta’ fluwidu u edema ġew osservati f’xi pazjenti li jieħdu parecoxib. Għalhekk, parecoxib għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti b’funzjoni kardijaka kompromessa, b’edema li kienet teżisti qabel, jew kundizzjonijiet oħra li jippredisponu jew li jaggravaw ir-ritenzjoni ta’ fluwidu inkluż dawk il-pazjenti li qed jieħdu trattament dijuretiku jew inkella li jkunu f’riskju ta’ ipovolimja. Għandhom jittieħdu miżuri xierqa inkluż il-waqfien ta’ parecoxib, jekk ikun hemm evidenza klinika ta’ deterjorazzjoni fil-kundizzjoni ta' dawn il-pazjenti.

Indeboliment renali serju ġie rrappurtat permezz ta’ sorveljanza wara l-ħruġ tal-prodott fis-suq f’pazjenti li kienu qegħdin jirċievu parecoxib (ara sezzjoni 4.8). Peress li l-inibizzjoni ta’ sinteżi ta’ prostaglandin tista’ tħassar il-funzjoni renali u tikkawża retenzjoni ta’ fluwidu, għandha tintuża kawtela meta Dynastat jiġi amministrat f’pazjenti li għandhom indeboliment renali (ara sezzjoni 4.2), jew bi pressjoni għolja, jew f’pazjenti b’kundizzjoni kardijaka jew tal-kliewi kompromessa jew kundizzjonijiet oħra li jippredisponu ir-retenzjoni ta’ fluwidu.

Għandha tintuża kawtela meta tinbeda l-kura b’Dynastat f’pazjenti li jkunu diżidratati. F’dan il-każ, huwa rakkomandat li l-ewwel il-pazjent jitfejjaq min-nixfa u wara tinbeda l-kura b’Dynastat.

Pressjoni għolja

Bħal kull NSAID, parecoxib jista’ jwassal għall-bidu ta' pressjoni għolja jew aggravar ta’ pressjoni għolja li kienet teżisti qabel, li t-tnejn jistgħu jikkontribwixxu għall-inċidenza akbar ta' avvenimenti kardjovaskulari. Parecoxib, għandhom jintużaw b’kawtela f’pazjenti bi pressjoni għolja. Il-pressjoni tad-demm għandha tiġi osservata mill-viċin matul il-bidu tat-terapija b’parecoxib u matul il-kors tat- terapija. Jekk il-pressjoni tad-demm tiżdied b'mod sinifikattiv, trattament alternattiv għandu jiġu kkunsidrat.

Indeboliment tal-fwied

Dynastat għandu jiġi użat b’kawtela f’pazjenti b’indeboliment moderat tal-fwied (Child-Pugħ score 7- 9) (ara sezzjoni. 4.2).

Użu ma’ antikoagulanti orali

L-użu fl-istess ħin ta’ NSAIDs ma’ antikoagulanti orali jżid ir-riskju ta’ fsada. Antikoagulanti orali jinkludu warfarin/antikoagulanti tat-tip coumarin u antikoagulanti orali ġodda (eż. apixaban, dabigatran, u rivaroxaban) (ara sezzjoni 4.5).

4.5 Prodotti mediċinali oħra li ma jaqblux ma’ dan

il-prodott u affarjiet oħra li jistgħu jibdlu l-effett farmaċewtiku tal-prodott

Interazzjonijiet Farmakodinamiċi

Terapija kontra l-koagulazzjoni tad-demm għandha tiġi sorveljata b’mod partikolari matul l-ewwel ġranet minn meta tinbeda l-kura b’Dynastat, f’pazjenti li tkun qed tiġi amministrata lilhom warfarin jew mediċini kontra l-koagulazzjoni oħra, peress li dawn il-pazjenti għandhom riskju akbar ta’ kumplikazzjoni ta’ fsada. Għalhekk pazjenti li jkunu qed jingħataw mediċini kontra l-koagulazzjoni mill-ħalq għandhom ikunu osservati mill-qrib għall-ħin prothrombin INR, speċjalment fl-ewwel ftit ġranet meta l-kura b’parecoxib tinbeda jew tinbidel id-doża ta’ parecoxib (ara sezzjoni 4.4).

Dynastat ma għandu l-ebda effett fuq l-inibizzjoni ta’ l-aggregazzjoni ta’ plejtlets, medjata permezz ta’ acetylsalicylic acid jew fuq perijodi ta’ fsada. Provi kliniċi juru li Dynastat jista’ jiġi amministrat ma’ doża baxxa ta’ acetylsalicylic acid (≤ 325 mg). Fl-istudji li ġew sottomessi,,bħal ma ġara fil-każ ta’ NSAIDs oħra, ġiet ippruvata żieda fl-ulċerazzjoni gastro-intestinali jew kumplikazzjonijiet gastro- intestinali oħra mqabbla ma’ l-użu ta’ parecoxib waħdu meta ġie amministrat miegħu l-acetylsalicylic acid f’dożi żgħar (ara sezzjoni 5.1)

L-amministrazzjoni flimkien ta’ parecoxib u heparin m’ affettwawx il-farmakodinamika ta’ heparin (ħin tat-tromboplastina parzjalment attivata) kif imqabbla ma’ heparin waħidha.

L-inibizzjoni ta’ prostaglandini minn NSAIDs, li jinkludu inibituri ta’ COX-2, tista’ tnaqqas l-effett ta’ inibituri tal-enzima li tibdel angiotensin (ACE), antagonisti ta’ angiotensin II, imblokkaturi beta u dijuretiċi. Din l-interazzjoni għandha tiġi kkunsidrata f’pazjenti li jkunu qed jirċievu parecoxib fl- istess ħin ma’ inibituri ta’ ACE, antagonisti ta’ angiotensin II, imblokkaturi beta u dijuretiċi.

F’pazjenti li huma anzjani, b’volum baxx (inkluż dawk li qegħdin jieħdu terapija dijuretika), jew għandhom funzjoni renali kompromessa, ko-amministrazzjoni ta’ NSAIDs, inkluż inibituri selettivi ta’ COX-2, fl-istess ħin ma’ inibituri tal-ACE jew antagonisti ta’ Angiotensin-II, tista’ tirriżulta f’aktar deterjorazzjoni tal-funzjoni tal-kliewi, li jinkludi possibbilta ta’ insuffiċjenza akuta renali. Dawn l- effetti normalment huma riversibbli.

Għalhekk, l-għoti fl-istess ħin ta’ dawn il-mediċini għandu jsir b’kawtela. Il-pazjenti għandhom jiġu idratati b’mod adegwat u l-ħtieġa li jsir monitoraġġ tal-funzjoni tal-kliewi għandha tiġi evalwata fil- bidu tal-kura u perjodikament wara.

L-amministrazzjoni flimkien ta’ NSAIDs u ciclosporin jew tacrolimus ġiet issuġgerita sabiex iżżid l-effett nekrotossiku ta’ l-istess ciclosporin u tacrolimus minħabba l-effetti ta’ NSAID fuq il-

prostaglandini tal-kliewi. Il-funzjoni renali għandha tiġi sorveljata meta parecoxib u xi wieħed minn dawn il-prodotti mediċinali jkunu amministrati flimkien.

Dynastat jista jiġi amministrat ma’ analġeżiċi opioid. Fi studji kliniċi, il-bżonn ta’ opioids PRN kuljum kien sostanzjalment mnaqqas meta mgħoti ma’ parecoxib.

Effetti ta’ prodotti mediċinali oħra fuq il-farmakokinetika ta’ parecoxib (jew valdecoxib metabolu attiv tiegħu)

Parecoxib huwa idrolożżat malajr għal metabolu attiv valdecoxib. Fil-bniedem, studji wrew li l-metaboliżmu ta’ valdecoxib huwa l-aktar medjat permezz ta’ isożemi CYP3A4 u 2C9.

L-esponiment tal-plażma (AUC u Cmax) għal valdecoxib żdied (62% u 19% rispettivament) meta ġiet amministrata flimkien ma’ fluconazole (primerjament impeditur ta’ CYP2C9). Dan jindika li d- doża ta’ parecoxib għandha titnaqqas f’dawk il-pazjenti li qegħdin jieħdu l-kura b’fluconazole.

L-esponiment tal-plażma (AUC u Cmax) għal valdecoxib żdied (38% u 24% rispettivament) meta ġie amministrat flimkien ma’ ketoconazole (impeditur CYPA4). Madankollu, fil-biċċa l-kbira, m’għandux ikun hemm bżonn ta’ bidla fid-dożaġġ għal dawk il-pazjenti li jkunu qed jieħdu ketoconazole .

L-effett ta’ l-induzzjoni ta’ l-enżimi ma ġiex studjat. Il-metaboliżmu ta’ valdecoxib jista’ jiżdied meta dan ikun amministrat flimkien ma’ prodotti li jinduċu l-enżimi bħal rifampicin, phenytoin, carbamazepine jew dexamethasone.

Effett ta’ parecoxib (jew valdecoxib metabolu attiv tiegħu) fuq il-farmakokinetiċi ta’ prodotti mediċinali ohra.

Il-kura b’valdecoxib (40 mg darbtejn kuljum għal 7 tijiem) ikkawżat żieda ta’ tlett darbiet aktar fil- konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ dextrometorphan (sustrat ta’ CYP2DS).Għalhekk wieħed għandu juża kawtela meta jkun qed jagħti flimkien Dynastat u prodotti mediċinali li huma primarjament metaboliżżati bis-CYP2DS u li għandhom effetti terapewtiċi marġinali dojoq (eż. flecainide, propafenon, metoprolol).

L-esponiment tal-plażma ta’ omeprazole (sustrat ta’ CYP2C19) 40 mg darba kuljum, ġie miżjud b’46 % wara l-amministrazzjoni ta’ valdecoxib 40 mg darbtejn kuljum għal 7 ijiem, filwaqt li l-esponiment tal-plażma għal-valdecoxib ma ġiex affettwat. Dawn ir-riżultati jindikaw illi għalkemm valdecoxib mhuwiex metabolizzat bis-CYP2C19, jista’ jkun impeditur ta’ din l-iżoenżima.Għalhekk wieħed għandu juża kawtela meta jagħti Dynastat ma’ prodotti mediċinali magħrufa bħala sustrati ta’ CYP2C19 ( ez. phenytoin, diazepam jew imipramina).

F’żewġ studji ta’ interazzjonijiet farmakokinetiċi li saru f’pazjenti li jbatu minn artrite rewmatika, li kienu qed jingħataw doża stabbli ta’ methrotrexate fil-muskolu darba fil-ġimgħa (5-20 mg/ġimgħa, bħala doża waħda orali jew ġol-muskoli), valdecoxib mogħti mil-ħalq (10 mg darbtejn kuljum jew 40 mg darbtejn kuljum) kellu ftit jew l-ebda effett fuq il-konċentrazzjonijiet fil-plażma fl-istat fiss ta’ methotrexate. Madankollu kawtela hi rrakkomandata meta methotrexate jingħata fl-istess ħin ma’ NSAIDs, għaliex l-għoti ta’ NSAID jista’ jirriżulta f’żieda fil-livelli ta’ methotrexate fil-plażma. Sorveljanza kif jixraq tat-tossiċità relatata ma’ methotrexate, għandha tigi kunsidrata meta wieħed ikun qed jagħti parecoxib u methotrexate flimkien.

L-amministrazzjoni ta’ valdecoxib u lithium irriżulta fi tnaqqis sinifikanti fil-clearance mis-serum ta’ lithium (25%) u clearance renali (30%) b’esponiment ogħla b’34% fis-serum meta mqabbel ma’ lithium waħdu. Il-konċentrazzjoni fis-serum ta’ lithium għandu jiġi sorveljat bl-attenzjoni meta wieħed jibda jew ibiddel terapija ta’ parecoxib, f’pazjenti li qed jingħataw lithium.

L-amministrazzjoni ta’ valdecoxib flimkien ma’ glibenclamide (sustrat ta’ CYP3A4) ma affettwatx la l-farmakokinetiċi (esponiment) u lanqas il-farmakodinamiċi (livelli ta’ glukosju fid-demm u ta’ l- insulina) ta’ glibenclamide.

Anestetiċi li jistgħu jiġu injettati

L-amministrazzjoni flimkien ta’ 40 mg IV parecoxib u propofol (sustrat ta’ CYP2C9) jew midazolam (sustrat ta’ CYP3A4) ma effettwax la l-farmakokinetiċi (metaboliżmu u esponiment) u l-anqas il- farmakodinamiċi (effetti EEG, testijiet psikomuturi u qawmien mis-sedazzjoni) ta’ l-IV propofol u IV midażolam. Barra minn hekk hekk l-amministrazzjoni ma’ valdecoxib ma kellu l-ebda effett kliniku sinifikanti fuq il-metaboliżmu tal-fwied jew dak intestinali, medjat bis-CYP3A4, ta’ midazolam li jittieħed mill-ħalq. L-amministrazzjoni ta’ 40 mg IV parecoxib ma kellha l-ebda effett sinifikanti fuq il-farmakokinetiċi ta’ L-IV fentanyl jew IV alfentanil (sustrati ta’CYP3A4).

Anestetiċi li jittieħdu man-nifs

Ma sarux studji formali fuq l-interazzjoni. Fi studji kirurġiċi fejn parecoxib ġie amministrat qabel operazzjoni, ma ġie nnutat l-ebda sinjal ta’ interazzjoni farmakodinamika f’pazjenti li kienu qed jingħataw parecoxib u l-aġenti nitrous oxide u isoflurane, li huma anestetiċi li jittieħdu man-nifs.(ara sezzjoni 5.1).

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Hemm suspetti li parecoxib jikkawża difetti serji fit-twelid meta mogħti matul l-aħħar tliet xhur tat- tqala, għax bħal fil-każ ta’ prodotti oħra mediċinali li huma magħrufa li jinibixxu il-prostaglandin, jista’ jikkawża l-għeluq prematur tad-ductus arteriosus u inerzja ta’ l-utru (ara sezzjonijiet 4.3, 5.1 u 5.3).

Użu ta’ NSAID matul it-tieni jew it-tielet trimestru tat-tqala, tistà tikkawża disfunzjoni renali fil-fetu li tista’ tirriżulta fi tnaqqis fil-volum tal-fluwidu tal-borqom jew oligohydramnios f’każijiet severi. Dawn l-effetti jistgħu jseħħu ftit wara li tinbeda l-kura u huma ġeneralment riversibbli. Nisa tqal li qed jiħdu NSAIDs għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib għal volum tal-fluwidu tal-borqom.

Dynastat huwa kontraindikat matul it-tielet trimestru tat-tqala (ara sezzjoni 4.3).

M’hemmx biżżejjed informazzjoni mill-użu ta’ parecoxib fin-nisa tqal jew waqt il-ħlas. Madankollu, l- inibizzjoni ta’ sintesi ta’ prostaglandin tista’ taffettwa lit-tqala b’mod avvers. Dejta minn studji epidemijoloġiċi tissuġġerixxi riskju miżjud ta’ korriment wara l-użu ta’ inibituri tas-sintesi ta’ prostaglandin kmieni matul it-tqala. Fl-annimali, l-għoti ta’ inibituri tas-sintesi ta’ prostaglandin, inkluż parecoxib, urew li jirriżultaw f’żieda fit-telf qabel u wara l-impjantazzjoni u letalità embrijo- fetali (ara sezzjonijiet 5.1 u 5.3). Matul l-ewwel u t-tieni trimestru tat-tqala, Dynastat ma għandux jingħata ħlief meta hemm bżonn speċifiku tiegħu.

Treddigħ

L-għoti ta’ doża waħda ta’ parecoxib lil nisa li kienu qed ireddgħu wara ċesarja rriżulta fit-trasferiment ta’ ammont relattivament żgħir ta’ parecoxib u tal-metabolit attiv tiegħu valdecoxib fil-ħalib tal- bniedem, u dan irriżulta f’doża relattiva baxxa għat-tarbija (madwar 1% tal-doża materna aġġustata għall-piż). Dynastat m’għandux jiġi amministrat lil nisa li qed ireddgħu (ara sezzjoni 4.3).

Fertilità

Bħal kull prodott mediċinali li jimpedixxi cyclooxyngenase/sintesi ta’ prostaglandin, l-użu ta’ Dynastat mhuwiex rakkomandat għal nisa li qed jippruvaw biex ikollhom it-tfal (ara sezzjonijiet 4.3,5.1 u 5.3).

Fuq il-bażi tal-mekkaniżmu ta’ azzjoni, l-użu ta’ NSAIDs, jista’ jdewwem jew jipprevieni li l-follikuli tal-ovarji jinfaqgħu, li ġie assoċjat ma’ infertilità riversibbli f’xi nisa. F’nisa li għandhom diffikultajiet biex jikkonċepixxu jew li jkunu għaddejjin minn investigazzjoni tal-infertilità, għandu jiġi kkunsidrat it-twaqqif ta’ NSAIDs, inkluż Dynastat.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Pazjenti li jsofru minn sturdament, vertigo jew tħeddil, wara li jiġi amministrat lilhom Dynastat, m’għandhomx isuqu jew iħaddmu magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-aktar reazzjoni avversa komuni b’Dynastat hija dardir. L-aktar reazzjonijiet serji jistgħu sseħħu b’mod mhux komuni jew rari, u jinkludu avvenimenti kardjovaskulari bħal infart mijokardiku u pressjoni baxxa severa, kif ukoll avvenimenti ta’ sensittività eċċessiva bħal anafilassi, anġjoedema u reazzjonijiet severi tal-ġilda. Wara kirurġija bypass graft tal-arterja koronarja, pazjenti li jkun ġie amministrat lilhom Dynastat, jkollhom riskju ogħla ta’ effetti avversi: avvenimenti kardjovaskulari/tromboemboliċi (li jinkludu infart mijokardiku, puplesija/TIA, embolu fil-pulmun, u trombożi fil-vini tal-fond; ara sezzjonijiet 4.3 u 5.1), infezzjonijiet kirurġiċi fil-fond u kumplikazzjoni fil-fejqan ta’ ferita sternali.

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin kienu rrapurtati f’pazjenti li qed jirċievu parecoxib (N=5,402) fi 28 prova klinika kkontrollati bil-plaċebo. Rapporti wara l-esperjenza tat-tqegħid tal-prodott fis-suq ġew mniżżla bħala “frekwenza mhux magħrufa” għaliex ma setgħetx tittieħed stima tal-frekwenzi rispettivi mid-dejta disponnibli. Fi ħdan kull frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma mniżżla skont it- terminoloġija MedDRA u ppreżentati b’ordni fejn tal-ewwel huma l-aktar serji.

Il-frekwenza tar-Reazzjonijiet Avversi

Komuni ħafna

Komuni

Mhux komuni

Rari ( 1/10,000

Mhux magħrufa

( 1/10)

( 1/100 sa

( 1/1000 sa <1/100)

sa <1/1000)

 

 

<1/10)

 

 

 

Infezzjonijiet u imfestazzjonijiet

 

 

 

Farinġite,

Tnixxija anormali u

 

 

 

ostejite

serja ta’ materja minn

 

 

 

alvejolari (dry

ferita sternali,

 

 

 

socket)

infezzjoni tal-ferita

 

 

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

 

 

Anemija ta’

Tromboċitopenja

 

 

 

wara

 

 

 

 

operazzjoni

 

 

 

Disturbi fis-sistema immuni

 

 

 

 

 

 

Reazzjoni

 

 

 

 

anafilattika

 

Disturbi tal-metaboliżmu u nutrizzjoni

 

Ipokalemija

Livelli għoljin ta’

 

 

 

 

zokkor fid-demm,

 

 

 

 

anoressija

 

 

Disturbi psikjatriċi

 

 

 

 

Aġitazzjoni,

 

 

 

 

nuqqas ta’

 

 

 

 

rqad

 

 

 

Disturbi tas-sistema nervuża

 

 

 

 

Ipoesteżja,

Disturbi

 

 

 

sturdament

ċerebrovaskolari

 

 

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema labirintika

 

 

 

 

Uġigħ fil-widnejn

 

 

Disturbi tal-qalb

 

 

 

 

 

Infart mijokardijaku,

 

Kollass ċirkulari,

 

 

bradikardja

 

insuffiċjenza

 

 

 

 

konġestiva tal-qalb,

 

 

 

 

takikardja

Disturbi vaskulari

 

 

 

 

Pressjoni

Pressjoni għolja

 

 

 

għolja,

(aggravata), pressjoni

 

 

 

pressjoni baxxa

baxxa hekk kif wieħed

 

 

 

 

iqum

 

 

Disturbi respiratorju, toraċiku u medjastinali

 

 

 

Insuffiċjenza

Emboliżmu pulmonari

 

Qtugħ ta’ nifs

 

respiratorja

 

 

 

Disturbi gastro-intestinali

Dardir

Uġigħ

Ulċerazzjoni gastro-

Pankreatite,

 

 

addominali,

duwodenali, mard ta’

esofaġite, edema

 

 

rimettar,

rifluss gastro-esofagali,

fil-ħalq ( nefħa

 

 

stitikezza,

ħalq xott, ħsejjes gastro-

mad-dawra tal-

 

 

dispepsja, gass

intestinali mhux normali

ħalq)

 

 

fl-istonku

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi tal-ġilda u tessuti ta’ taħtha

 

Prurite,

Ekkimożi, raxx,

 

Sindromu ta’

 

iperidrosi

urtikarja

 

Stevens-Johnson,

 

 

 

 

eritema multiforme,

 

 

 

 

dermatite bil-qxur

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessut konnettiv

 

 

 

Uġigħ fid-

Artralġja

 

 

 

dahar

 

 

 

Disturbi tal-kliewi u tas-sistema urinarja

 

 

 

Oligurja

 

Insuffiċjenza

Insuffiċjenza renali

 

 

 

akuta renali

 

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jittieħed

 

 

 

Edema

Astenja, uġigħ fis-sit ta’

 

Reazzjonijiet ta’

 

periferali

l-injezzjoni,

 

sensittività

 

 

reazzjonijiet fis-sit ta’ l-

 

eċċessiva li

 

 

injezzjoni

 

jinkludu anafilassi

 

 

 

 

u anġjoedema

Stħarriġ

 

Żieda fil-

Żieda fil-creatine

 

 

 

krejatinina

phosphokinase fid-

 

 

 

fid-demm

demm, żieda fil-lactate

 

 

 

 

dehydrogenase fid-

 

 

 

 

demm, żieda f’ SGOT,

 

 

 

 

żieda f’SGPT, żieda

 

 

 

 

f’BUN

 

 

Korriment, avvelenament u kumplikazzjonijiet fuq xi proċedura

Kumplikazzjoni wara il-proċedura (fil-ġilda)

Deskrizzjoni tar-reazzjonijiet avversi magħżula

Fl-esperjenza li nkisbet wara li Dynastat tpoġġa fis-suq, każijiet ta’ nekroliżi tossika epidermali ġew irrapportati u kienu assoċjati mal-użu ta’ valdecoxib, u ma jistgħux jiġu eliminati għal parecoxib (ara sezzjoni 4.4). Barra minn hekk, ir-reazzjonijiet avversi rari u serji li ġejjin ġew irrapportati ma’ l-użu ta’ NSAIDs u ma jistgħux jiġu eliminati għal Dynastat: spażmu fil-bronki u epatite.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Irrappurtar ta’ doża eċċessiva b’parecoxib ġie assoċjat ma reazzjonijiet avversi li ġew deskritti ukoll ma d-dożi rakkomandati ta’ parecoxib.

F’kaz ta’ doża eċċessiva, l-pazjenti għandhom jigu mogħtija kura sintomatika u ta’ appoġġ.Valdecoxib ma jġix imneħħi bid-dijaliżi tad-demm. Dijureżi jew alkalizzazzjoni ta’ l-urina tista’ ma tkunx ta’ utilità minħabba r-rabta għolja mal-proteini ta’ valdecoxib.

5.TAGĦRIF FARMAKOLOĠIKU

5.1Tagħrif farmakodinamiku

Kategorija farmakoterapewtika: Prodotti kontra l-infjammazjoni u kontra ir-rewmatiżmu, Coxibs, Kodiċi ATC: M01AH04

Parecoxib huwa prodrug ta’ valdecoxib. Fil-firxa tad-dożi kliniċi, valdecoxib huwa impeditur selettiv cyclooxygenase-2 (COX-2). Cyclooxygenase hu responsabbli għall-ġenerazzjoni tal-prostaglandini. Żewġ iżoformi, COX-1 u COX-2, ġew identifikati. COX-2 hija l-iżoforma ta’ l-enżima li tiġi ndotta minn stimulazzjonijiet pro-infjammatorji u li ġiet akkreditata bħala primarjament responsabbli għas- sintesi ta’ medjaturi prostanojdi ta’ l-uġigħ, infjammazzjoni u deni. COX-2 hi nvoluta wkoll fl- ovulazzjoni, impjantazzjoni u fl-għeluq tad-ductus arteriosus, fir-regolazzjoni tal-funzjoni renali, u fil- funzjonijiet tas-sistema nervuża ċentrali (ħruġ ta’ deni, perċezzjoni ta’ l-uġigħ u l-funzjoni konjittiva). Jista’ jkollha wkoll rwol fil-fejqan ta’ l-ulċeri. COX-2 ġiet identifikata fit-tessuti ta’ madwar ulċeri fl- istonku fil-bniedem, iżda r-relevanza tagħha fil-fejqan ta’ dawn l-ulċeri għadha ma ġietx stabbilita.

Id-differenza fl-attività ta’ kontra l-plejtlets ta’ bejn xi NSAIDs li jimpedixxu COX-1 u mpedituri selettivi COX-2 tista’ tkun ta’ sinifikat kliniku f’pazjenti li għandhom riskju ta’ reazzjonijiet trombo- embolitiċi. Impedituri selettivi COX-2 inaqqsu l-formazzjoni ta’ prostasiklin sistematiku (u allura possibilment ta’ l-endotilju) mingħajr ma jaffettwa l-plejtlet thromboxane. Ir-relevanza klinika ta’ dawn l-osservazzjonijiet ma ġietx stabbilita.

L-effikaċja ta’ Dynastat giet stabbilita fi studji dentali, ġinekoloġiċi (isterektomija), ortopediċi (trapjant ta’ l-irkoppa u tal-ġenbejn (hip)) u uġigħ tal-coronary artery bypass graft . L-ewwel effett analġeżiku li jidher, seħħ f’minn 7 sa 13-il minuta, b’analġeżja klinikament valida murija minn 23 sa 39 minuta u bl-ogħla effett fi żmien sagħtejn wara l-amministrazzjoni ta’ dożi waħda ta’ 40 mg IV jew IM Dynastat. Id-daqs ta’ l-effett analġeżiku tad-doża ta’ 40 mg kien komparabbli ma’ dak ta’ ketorolac 60 mg IM jew ketorolac 30 mg IV. Wara doża waħda, id-dewmien ta’ l-analġeżja kien dipendenti fuq id-doża u n-natura klinika ta’ l-uġigħ u varja minn 6 sigħat sa aktar minn 12-il siegħa.

Effetti ta’ tnaqqis fl-użu ta’ opioids

Fi studju ta’ kirurġija ortopedika u ġenerali kkontrollat bi plaċebo (n=1050), pazjenti inizjalment irċevew Dynastat b’doża parenterali ta’ 40mg IV, segwita minn doża ta’ 20mg darbtejn kuljum għal 72 siegħa mill-inqas, mat-terapija standard li tinkludi teħid ta’ opioids skond il-bżonn tal-pazjent. Kien hemm tnaqqis ta’ 7.2mg u 2.8mg (37% u 28% rispettivament) fl-użu ta’ opioids mat-trattament b’Dynastat fit-2 u 3 jum tat-terapija. Flimkien mat-tnaqqis fl-użu ta’ l-opioids, kien hemm ukoll tnaqqis sinifikanti ta’ rapporti mill-pazjenti ta’ sintomi negattivi assoċċjati ma’ l-użu ta’ l-opioids. Ittafa iktar l-uġigħ meta kkumparat ma’ l-użu ta’ opioids waħedhom. Studji oħra fl-ambjent kirurġiku wrew osservazzjonijiet simili. M’hemmx data li tindika tnaqqis ta’ effetti aversi in ġenerali, assoċċjati ma’ l-użu ta’ parecoxib meta kkumparat mal-plaċebo, meta dan ikun użat ma’ analġeżiċi opioid.

Studji Gastro-intestinali

Fi studji li ma ħadux fit-tul (7 ijiem), il-frekwenza ta’ ulceri gastroduwodenali u erożjonijiet, li setgħu jidhru b’endoskopju f’persuni b’saħħithom kemm żgħar kif ukoll anzjani (≥65 sena) li ingħataw Dynastat ( 5-21%), għalkemm ogħla mill-plaċebo, kienet statistikament ferm inqas mill-frekwenza innutata bin-NSAIDs (66 sa 90%).

Studji tas-sigurtà wara operazzjoni tat-tip CABG

Barra mir-rapportar ta’ episodji avversi ta’ rutina, kategoriji ta’ episodji speċifikati minn qabel, meqjusin minn kumitat espert indipendenti, ġew eżaminati f’żewġ studji tas-sigurtà kkontrollati bi plaċebo li fihom, il-pazjenti rċevew parecoxib għal mill-inqas 3 ijiem u mbagħad inqelbu għal valdecoxib orali għal perjodu totali ta’ 10-14-il ġurnata. Il-pazjenti kollha rċevew analġeżija standard matul it-trattament. Fiż-żewġ studji, il-profili ta’ l-episodji avversi totali kienu simili bejn trattamenti attivi u plaċebo.

Pazjenti rċevew doża baxxa ta’ acetylsalicylic acid qabel it-tqassim b’mod każwali u matul iż-żewġ studji ta’ kirurġija CABG.

L-ewwel studju fuq kirurġija CABG evalwa pazjenti kkurati bi parecoxib 40 mg bid IV għal mill- inqas 3 ijiem, segwit bi trattament b’valdecoxib 40 mg bid (grupp parecoxib/valdecoxib) (n=311) jew plaċebo/plaċebo (n=151) fi studju kkontrollat bi plaċebo double-blind ta’ 14-il jum. Disa’ kategorija ta’ episodji avversi speċifikati minn qabel ġew evalwati (episodji tromboemboliċi, perikardite, bidu jew taħrix ta’ insufiċjenza tal-qalb konġestiva, indeboliment renali/funzjoni renali ħażina, kumplikazzjonijiet ta’ ulċeri GI fil-parti ta’ fuq, fsada mhux GI maġġuri, infezzjonijiet, kumplikazzjonijiet pulmonari mhux infettużi, u mewt). Kien hemm inċidenza ferm ikbar (p<0.05) ta’ episodji kardjovaskulari/tromboemboliċi (infart mikokardjali, iskemja, inċident ċerebrovaskulari, trombożi profonda fil-vini u emboliżmu pulmonary) mikxufin fil-grupp ta’ trattament parecoxib/valdecoxib meta mqabbla mal-grupp ta’ trattament plaċebo/plaċebo għall-perjodu ta’ dożaġġ IV (2.2% u 0.0% rispettivament) u fuq il-perjodu kollu ta’ l-istudju (4.8% u 1.3% rispettivament). Kumplikazzjonijiet f’feriti kirurġiċi (ħafna minnhom jinvolvu feriti sternali) ġew osservati b’rata ogħla bi trattament ta’ parecoxib/valdecoxib.

Fit-tieni studju fuq kirurġija CABG, erba’ kategoriji ta’ episodji speċifikati minn qabel ġew evalwati (kardjovaskulari/tromboemboliċi; indeboliment renali/funzjoni renali ħażina; ulċeri GI fil-parti ta’ fuq/fsada, kumplikazzjonijiet ta’ feriti kirurġiċi). Il-pazjenti tqassmu b’mod każwali fi żmien 24 siegħa wara kirurġija CABG għal: doża inizjali ta’ 40 mg parecoxib IV, imbagħad 20 mg IV Q12H għal mill- inqas 3 ijiem segwit bi valdecoxib PO (20 mg Q12H) (n=544) għall-bqija tal-perjodu ta’ trattament ta’ 10 ijiem; plaċebo IV segwit bi valdecoxib PO (n=544); jew plaċebo IV segwit bi plaċebo PO (n=548). Inkixfu ferm iktar inċidenzi (p=0.033) ta’ episodji fil-kategorija kardjovaskulari/tromboemboliċi fil- grupp ta’ trattament parecoxib /valdecoxib treatment group (2.0%) meta mqabbel mal-grupp ta’

trattament plaċebo/plaċebo (0.5%). Trattament plaċebo/valdecoxib ġie assoċjat ukoll ma’ inċidenza ogħla ta’ episodji tromboemboliċi CV kontra trattament bi plaċebo, iżda din id-differenza ma laħqitx sinifikanza statistika. Tlieta mis-sitt episodji tromboemboliċi kardjovaskulari fil-grupp ta’ trattament plaċebo/valdecoxib seħħew matul il-perjodu ta’ trattament bi plaċebo; dawn il-pazjenti ma rċevewx valdecoxib. Episodji speċifikati minn qabel li seħħew ma’ l-ogħla inċidenza fit-tliet gruppi ta’ trattament involvew il-kategorija ta’ kumplikazzjonijiet ta’ feriti kirurġiċi, inkluż infezzjonijiet kirurġiċi fondi u episodji ta’ fejqan ta’ feriti sternali.

Ma kienx hemm differenzi sinifikanti bejn trattamenti attivi u plaċebo għal kwalunkwe kategorija oħra ta’ avveniment speċifikata qabel (funzjonament ħażin/indeboliment, renali, kumplikazzjonijiet b’ulċeri GI fil-parti ta’ fuq jew kumplikazzjonijiet f’feriti kirurġiċi).

Kirurġija ġenerali

Fi prova ta’ kirurġija ortopedika/ġenerali maġġuri kbira (N=1050), pazjenti irċevew doża inizjali ta’ parecoxib 40 mg IV, imbagħad 20 mg IV Q12H għal minimu ta’ 3 ijiem u wara ngħataw valdecoxib PO (20 mg Q12H) (n=525) għall-bqija ta’ perjodu ta’ trattament ta’ 10 ijiem, jew plaċebo IV segwit bi plaċebo PO (n=525). Ma kien hemm ebda differenzi sinifikanti fil-profil ta’ sigurtà totali, inkluż l- erba’ kategoriji ta’ avvenimenti speċifikati qabel deskritti fuq għat-tieni studju tal-kirurġija CABG, għal parecoxib/valdecoxib meta mqabbel ma’ trattament bi plaċebo f’dawn il-pazjenti wara kirurġija.

Studji tal-plejtlets

F’serje ta’ studji b’numru ta’ dożi żgħar li saru fuq persuni b’saħħithom, kemm żgħar kif ukoll anzjani, doża ta’Dynastat 20 mg jew 40 mg darbtejn kuljum, ma kellha l-ebda effett fuq l- aggregazzjoni tal-plejtlets jew fuq il-fsada, kif imqabbla mal-plaċebo. F’persuni żgħar fl-eta, it-teħid ta’ 40 mg Dynastatdarbtejn kuljum, ma kellu l-ebda effett kliniku ta’ ċerta importanza fuq l-inibizzjoni tal-funzjoni tal-plejtlets li jkun hemm bl-acetylsalicylic acid (ara sezzjoni 4.5)

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Wara injezzjoni IV jew IM, parecoxib huwa malajr mibdul għal valdecoxib, is-sustanza farmakoloġikament attiva, b’idroliżi enżimatika fil-fwied.

Assorbiment

L-esponiment ta’ valdecoxib wara doża waħda ta’ Dynastat, kif imkejjel kemm mill-erja taħt il-kurva tal-konċentrazzjoni fil-plażma kontra l-kurva tal-ħin (AUC) kif ukoll mill-konċentrazzjoni massima (Cmax), hija bejn wieħed u ieħor linjari fil-medda ta’ dożi kliniċi. AUC u Cmax wara dożi darbtejn kuljum huma linjari sa 50 mg IV u 20 mg IM. Konċentrazzjonijiet fil-plażma fi stat fiss ta’ valdecoxib intlaħqu fi żmien 4 ijiem b’dożi darbtejn kuljum.

Wara doża waħda IV u IM ta’ 20 mg parecoxib, is-Cmax ta’ valdecoxib huwa milħuq f’madwar 30 min u siegħa rispettivament. F’termini ta’ AUC l-esponiment għal parecoxib kien simili wara amministrazzjoni IV jew IM. Il-medja tas-Cmax ta’ parecoxib, wara doża IM kienet anqas meta imqabbla ma’ doża bolus IV, li huwa huwa attribwit għal-assorbiment ekstravaskulari iktar bil-mod, wara amministrazzjoni IM. Dan it-tnaqqis ma kienx ikkunsidrat bħala klinikament importanti, peress li s-Cmax ta’ valdecoxib jaqbel bejniethom, wara l-amministrazzjoni IM u IV ta’ parecoxib.

Distribuzzjoni

Il-volum ta’ distribuzzjoni ta’ valdecoxib wara li jiġi amministrat IV huwa bejn wieħed u ieħor ta’ 55 litru. L-irbit mal-proteini tal-plażma hija bejn wieħed u ieħor 98% aktar mill-firxa ta’ konċentrazzjonijiet li jintlaħqu bl-aktar doża għolja rakkomandata, 80 mg/kuljum. Valdecoxib iżda mhux parecoxib, jiġi mqassam ħafna fl-eritroċiti..

Bijotrasformazzjoni

Parecoxib huwa mibdul b’mod mgħaġġel u kważi għal kollox f’valdecoxib u propionic acid in vivo, b’half life fil-plażma ta’ madwar 22 min. L-eliminazzjoni ta’ valdecoxib issir permezz ta’ metaboliżmu epatiku estensiv li tinvolvi diversi triqat, inkluż iċ-ċitokromju P 450 (CYP) 3A4 u

iżoenżimi CYP2C9 u glukuronidazzjoni (madwar 20%) ta’ nofs il-biċċa (moiety) li fiha s-sulfonamide. Metabolu hydroxylated ta’ valdecoxib (permezz tal-pathway CYP) ġiet identifikata fi plażma umana li hija attiva bħala inibitur ta’ COX-2. Hija tirrapreżenta bejn wieħed u ieħor 10% tal-konċentrazzjoni ta’ valdecoxib: minħabba l-konċentrazzjoni baxxa ta’ dan il-metabolu, mhuwiex mistenni li din tikkontribwixxi effett kliniku importanti wara l-amministrazzjoni ta’ doża terapewtika ta’ parecoxib.

Eliminazzjoni

Valdecoxib huwa imneħħi permezz ta’ metaboliżmu epatiku b’inqas minn 5% ta’ valdecoxib mhux mibdul jiġi rkuprat mill-urina. Ma nstab l-ebda valdecoxib mhux mibdul fl-urina u traċċi zgħar biss instabu fl-ippurgar. Madwar 70% tad-doża hija imneħħija fl-urina bħala metaboli inattivi. Il-clearance mill-plażma (CLp) għal valdecoxib hi ta’ madwar 61/hr. Wara amministrazzjoni ta’ dosaġġ IV u IM ta’ parecoxib, il-half life ta’ l-eliminazzjoni ta’ valdecoxib hija ta’ madwar 8 sigħat.

AnzjaniFi provi farmakokinetiċi u terapewtiċi Dynastat ġie amministrat lil 335 pazjent anzjan(65 sa 96 sena). F’suġġetti anzjani b’saħħithom, il-clearance apparenti ta’ valdecoxib mill-ħalq kienet imnaqqsa, b’riżultat ta’ esponiment fil-plażma ta’ valdecoxib madwar 40% ogħla meta mqabbla ma’ suġġetti żagħżagħ b’saħħithom. Meta adattat skond il-piż tal-ġisem, l-esponiment fi stat fiss fil-plażma ta’ vadecoxib, kienet 16% ogħla f’nisa anzjani meta mqabbla ma’ rġiel anzjani (Ara sezzjoni 4.2).

Indeboliment renali

F’pazjenti bi gradi differenti ta’ indeboliment renali li ġie amministrat lilhom 20 mg IV Dynastat, parecoxib ġie mneħħi malajr mill-plażma. Minħabba li t-tneħħija ta’ valdecoxib mill-kliewi mhijiex importanti għad-dispożizzjoni tiegħu, ma nstab l-ebda tibdil fil-clearance ta’ valdecoxib, lanqas f’pazjenti li għandhom indeboliment serju ħafna tal-kliewi jew f’pazjenti li jkollhom d-dijaliżi (Ara sezzjoni 4.2).

Indeboliment tal-fwied

Indeboliment epatiku moderat ma rriżultax f’rata jew ammont imnaqqas ta’ tibdil ta’ parecoxib f'valecoxib. F’pazjenti b’indeboliment tal-fwied moderat (Child-Pugh skala 7-sa 9), Dynastat għandu jinbeda b’nofs id-doża normalment rakkomandata u d-doża massima ta’ kuljum għandha tiġi mnaqqsa għal 40 mg, peress li l-esponimenti ta’ valdecoxib żdiedu b’aktar mid-doppju (130%) f’dawn il- pazjenti. Pazjenti b’indeboliment tal-fwied serju ħafna ma ġewx studjati u għalhekk l-użu ta’ Dynastat f’dawn il-pazjenti mhuwiex rakkomandat (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.3).

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà tal-mediċina

Tagħrif mhux kliniku magħmul fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika jew effett tossiku minn dożi ripetuti f’livell doppju tal-massimu ta’ l-esponiment uman għal parecoxib, ma’ juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin. Iżda fl-istudju ta’ l-effett tossiku ta’ doża ripetuta fil-klieb u fil-firien, l-esponimenti sistematiċi għal valdecoxib (il-metabolu attiv ta’ parecoxib) kienu bejn wieħed u ieħor 0.8 aktar mill-esponiment sistematiku f’persuni anzjani b’doża terapewtikamassima rakkomandata ta’ 80 mg kuljum. Dożi ogħla ġew assoċjati ma’ l-aggravament ta’, jew ma’ l-ittardjar fil-fejqan ta’ infezzjonijiet tal-ġilda, effett probabilment marbut ma’ l-inibizzjoni COX-2.

Fi provi tossiċi riproduttivi, l-inċidenza ta’ telf ta’ wara t-tnissil, risorbimenti u ritardjar biex iL-fetu jilħaq piż normali, rriżultaw b’dożi li mhumiex tossiċi għall-ommijiet fi studji fuq il-fniek. Fi studji fuq il-firien, ma nstab l-ebda effett ta’ parecoxib fuq il-fertilità maskili jew femminili.

L-effetti ta’ parecoxib ma ġewx evalwati fl-aħhar żmien tat-tqala jew fil-perijodi qabel u wara t-twelid.

Parecoxib amministrat b’doża waħda fil-vina ta’ firien li kienu qed ireddgħu, irriżulta f’konċentrazzjoni ta’ parecoxib, valdecoxib u metabolu attiv ta’ valdecoxib fil-ħalib simili għal dak tal-plażma ta’ l-omm.

Il-potenzjal kanċeroġenu ta’ parecoxib ma ġiex evalwat.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Dibasic sodium phosphate, heptahydrate

Phosphoric acid u/jew sodium hydroxide (biex jirranġa l-pH).

6.2Inkompatibilitajiet

Dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn ħlief dawk imsemmija f’Sezzjoni 6.6.

Dynastat u opjojdi m’għandhomx jiġu amministrati flimkien fl-istess siringa.

L-użu ta’ soluzzjoni Ringer-Lactate għall-injezzjoni jew glukosju 50 mg/ml (5%) f’soluzzjoni Ringer-Lactate għall-injezzjoni għar-rikostituzzjoni, iġġiegħel lil parecoxib jippreċipita u għalhekk mhuwiex rakkomandat.

L-użu ta’ l-ilma għall-injezzjoni mhuwiex rakkomandat, għax is-soluzzjoni li tirriżulta ma tkunx iżotonika.

Dynastat m’għandux jiġi injettat f’linja IV li qed tipprovdi xi prodott mediċinali ieħor. Il-linja IV għandha tiġi mlaħalħa adegwatament qabel u wara injezzjoni ta’ Dynastat b’soluzzjoni li huwa mgħruf li hija kompatibbli (ara sezzjoni 6.6).

Injezzjoni fit-tubu IV li jwassal il-glukosju 50 mg/ml (5%) f’soluzzjoni Ringer-Lactate għall- injezzjoni, jew fluwidi IV oħra mhux imsemmija fis-sezzjoni 6.6, mhijiex rakkomondata għax din tista tikkawża preċipitazzjoni fis-soluzzjoni.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Iż-żmien ta’ kemm idum tajjeb il-prodott mhux rikonstitwit huwa 3 snin.

Stabilità kimika u fiżika għall-użu intern (in-use) ta’ soluzzjoni rikostitwita, li ma tistax titpoġġa ġol- friġġ jew ġol-friża, ġew murija sa 24 siegħa bi 25˚C. Għalhekk iż-żmien massimu ta’ kemm idum tajjeb il-prodott rikonstitwit huwa 24 siegħa. Madankollu, minħabba l-importanza ta’ riskju ta’ infezzjoni mikrobijoloġika fi prodotti li jiġu injettati, is-soluzzjoni rikostitwita għandha tintuża immedjatament sakemm ir-rikostituzzjoni ma tkunx saret f’kundizzjonijiet kontrollati u b’mod asettikament validati. Jekk dawn ir-rekwiżiti ma jkunux milħuqa, il-ħinijiet ta’ ħażna għall-użu intern u kundizzjonijiet eżistenti qabel l-użu, huma r-responsabilità ta’ min juża u ma jkunux normalment itwal minn 12-il siegħa bi 25˚C.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali ma jeħtieġx xi kundizzjonijiet speċjali ta’ ħażna qabel rikostituzzjoni. Għal kundizzjonijiet ta’ ħażna tal-prodott mediċinali rikostitwit ara sezzjoni 6.3.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Fjali tal-ħġieġ bla kulur Tip Numru 1 (2 ml) b’tapp tal-butyl rubber, issiġillat b’għatu vjola tal- polypropylene li tiftħu b’subgħajk (flip off) fuq kisja ta’ l-aluminju.

Dynastat jinstab f’pakketti ta’ 10 fjali.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Dynastat irid jiġi rikostitwit qabel jintuża. Dynastat ma fihx priservattivi. Teknika asettika hija meħtieġa sabiex jiġi ppreparat.

Solventi għar-rikostituzzjoni

Solventi xierqa għar-rikostituzzjoni ta’ Dynastat huma:

soluzzjoni għall-injezzjoni/infużjoni ta’ sodium chloride 9 mg/ml (0.9%);

soluzzjoni għall-infużjoni ta’ glukosju 50 mg/ml (5%);

soluzzjoni għall-injezzjoni/infużjoni ta’ sodium chloride 4.5 mg/ml (0.45%) u glukosju 50 mg/ml (5%).

Proċess ta’ rikostituzzjoni

Uża teknika asettika biex tirrikostitwixxi parecoxib lajofilizzat (bħala parecoxib).

Neħħi l-kappa safra li jinfetaħ b’subgħajk b’mod li tesponi l-parti ċentrali tat-tapp tal-gomma tal-fjala 20 mg tal-parecoxib. Iġbed permezz ta’ labra sterili u siringa, 1ml ta’ solvent xieraq u daħħal il-labra ġol-parti ċentrali tat-tapp tal-gomma, b’mod li s-solvent jiġi trasferit ġol-fjala ta’ 20 mg. Dewweb it- trab kompletament billi ddawru u ifli l-prodott rikostitwit qabel tużah. Dak kollu li jkun hemm fil-fjala għandu jiġi miġbud sabiex jiġi amministrat f’darba.

Wara r-rikostituzzjoni, il-likwidu għandu jkun soluzzjoni ċara. Qabel ma jiġi amministrat, Dynastat għandu jiġi mifli għal xi frak jew għal-telf ta’ kulur. Is-soluzzjoni m’għandiex tiġi wżata jekk tkun tilfet il-kulur jew imqallba jew jekk wieħed jinnota xi frak. Dynastat għandu jiġi amministrat fi żmien 24 siegħa mir-rikostituzzjoni (ara sezzjoni 6.3), jew jintrema.

Il-prodott rikostitwit huwa iżotoniku.

Kompatibilita’ tas-soluzzjoni ma linja IV

Wara r-rikostituzzjoni b’solventi xierqa. Dynastat jista jiġi injettat biss IV jew IM jew ġo tubi IV ta’:

soluzzjoni għall-injezzjoni/infużjoni ta’ sodium chloride 9 mg/ml (0.9%);

soluzzjoni ta’ glukosju għall-infużjoni 50 mg/ml (5%);

soluzzjoni għall-injezzjoni/infużjoni ta’ sodium chloride 4.5 mg/ml (0.45%) u glukosju 50 mg/ml (5%) jew

soluzzjoni Ringer-lactate għall-injezzjoni.

Għal użu ta’ darba biss. Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l- użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.ID-DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Pfizer Limited

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/02/209/005

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TA’ L-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 22 ta’ Marzu 2002

Data tal-aħħar tiġdid: 24 ta’ Jannar 2012

10.DATA TA’ META ĠIET RIVEDUTA L-KITBA

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq il-website tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

1. ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI

Dynastat 40 mg trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull fjala fiha 40 mg parecoxib (bħala parecoxib sodium). Wara r-rikostituzzjoni, l-konċentrazzjoni finali ta’ parecoxib hija ta’ 20 mg/ml. Kull 1 ml ta’ trab rikostitwit fih 20 mg ta’ parecoxib.

Eċċipjent bl-effett magħruf

Dan il-prodott mediċinali fih inqas minn 1 mmol sodium (23 mg) f’kull doża.

Meta rikostitwit f’soluzzjoni ta’ 9 mg/ml (0.9%) ta’ sodium chloride, Dynastat ikun fih bejn wieħed u ieħor 0.44 mmol ta’ sodium f’ kull fjala.

Għal-lista kompleta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni (trab għall-injezzjoni).

Trab abjad ikanġi fl-offwajt.

Solvent: soluzzjoni ċara u mingħajr kulur.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Għal kura mhux fit-tul kontra l-uġigħ ta’ wara operazzjoni fl-adulti.

Id-deċiżjoni li jiġi preskritt inibitur selettiv ta’ cyclooxygenase-2 (COX-2) għandha tkun ibbażata fuq valutazzjoni tar-riskji in ġenerali tal-pazjent individwali (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Id-doża rakkomandata hija ta’ 40 mg mgħotija fil-vina (IV) jew ġol-muskolu (IM), segwita minn kull 6 sigħat sa 12-il siegħa b’20 mg jew 40 mg skond il-bżonn, mingħajr ma wieħed jeċċedi t-80 mg kuljum.

Minħabba li r-risju kardjovaskolari ta’ l-inibituri speċifiċi ta’ (COX-2), jista jiżdied mad-doża u mat- tul ta’ żmien ta’ esposizzjoni, għandha tingħata l-iktar doża baxxa effettiva, għall-inqas tul ta’ żmien possibli. L-esperjenza klinika ta’ kura b’ Dynastat għal aktar minn tlett ijiem hija limitata.

Użu flimkien ma’ analġeżiċi opioid

Analġeżiċi opioid jistgħu jintużaw fl-istess żmien ma’ parecoxib, b’dużaġġ hekk kif inhu deskritt fil- paragrafu ta’ hawn fuq. Fl-assessjar kliniku kollu, parecoxib kien mgħoti b’interval fiss ta’ ħin, filwat li l-analġeżiċi opioid ingħataw skond il-bżonn.

AnzjaniĠeneralment ma jkun hemm bżonn ta’ l-ebda aġġustament fid-doża f’pazjenti anzjani

(≥ 65 sena).Iżda f’dawk il-pazjenti li l-piż tagħhom huwa inqas minn 50 kg, l-kura għandha tinbeda b’nofs id-doża

ta’ Dynastat normalment rakkomandata u naqqas id-doża massima ta’ kuljum għal 40 mg (ara sezzjoni 5.2)

Indeboliment tal-fwied

Peress li ma hemmx esperjenza klinika f’pazjenti li għandhom indeboliment sever tal-fwied (Child- Pughskala >10), l-użu tiegħu mhuwiex rakkomandat f’dawn il-pazjenti (Ara sezzjoni 4.3 u 5.2). Ġeneralment ma jkunx hemm bżonn ta’ l-ebda aġġustament fid-doża f’pazjenti li għandhom indeboliment ħafif tal-fwied (Child-Pugh skala 5 - 6).F’pazjenti li għandhom indeboliment moderat tal-fwied l-kura b’Dynastat għandha tinbeda b’ċerta kawtela u b’nofs id-doża normalment rakkomandata (Child-Pughs Skala 7 - 9) u d-doża massima ta’ kuljum għandha titnaqqas għal 40 mg.

Indeboliment renali

F’pazjenti li għandhom indeboliment renali serju ħafna (clearance ta’ Creatinine <30 ml/min) jew f’pazjenti li jistgħu ikunu predisposti li jżommu l-fluwidi, parecoxib għandu jinbeda bl-inqas doża rrikmandata (20 mg), u l-funzjoni tal-kliewi tal-pazjent għandha tkun immonitorjata sew(ara sezzjoni 4.4 u 5.2). Fuq bażi farmakokinetika, ma hemm bżonn ta’ l-ebda aġġjustament fid-doża, f’pazjenti li għandhom indeboliment renali ħafif għal moderat (clearance ta’ Creatinine ta’ 30 sa 80 ml/min).

Popolazzjoni pedjatrika

Fi tfal ta’ inqas minn 18-il sena, is-sigurtà u l-effikaċja għadhom ma ġewx stabbiliti. M’hemm l-ebda dejta disponnibli. Għalhekk parecoxib mhuwiex rakkomandat fuq dawn il-pazjenti.

Metodu ta’ kif jingħata

L-injezzjoni IV bolus tista’ tiġi amministrata malajr u direttament ġol-vina jew ġo tubu IV eżistenti. L- injezzjoni IM għandha tingħata bil-mod il-mod u fil-fond tal-muskolu. Għall-istruzzjonijiet għar- rikostituzzjoni tal-prodott mediċinali qabel ma’ jingħata, ara sezzjoni 6.6.

Preċipitazzjoni tista’ sseħħ meta Dynastat jitħallat f’soluzzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u għalhekk Dynastat m’għandux jitħallat ma’ xi mediċina oħra, kemm matul ir-rikostituzzjoni kif ukoll waqt l-injezzjoni. F’dawk il-pazjenti fejn l-istess linja IV għandha tintuża sabiex jiġi injettat prodott mediċinali ieħor, il-linja għandha tiġi mlaħalħa sewwa qabel u wara l-injezzjoni ta’ Dynastat b’soluzzjoni li hija magħrufa li hija kompatibili.

Wara rikostituzzjoni b’solventi aċċettabbli, Dynastat jista’ jiġi injettat biss IV jew IM, jew f’linji IV bl-għoti ta’:

soluzzjoni għall-injezzjoni/infużjoni ta’ sodium chloride 9 mg/ml (0.9%);

soluzzjoni għall-infużjoni ta’ glukosju 50 mg/ml (5%);

soluzzjoni għall-injezzjoni/infużjoni ta’ sodium chloride 4.5 mg/ml (0.45%) u glukosju 50 mg/ml (5%) jew

soluzzjoni Ringer-lactate għall-injezzjoni.

Injezzjoni f’linja IV li tagħti 50 mg/ml (5%) ta’ glukosju f’soluzzjoni għall-injezzjoni ta’ Ringer- Lactate, jew ta’ fluwidi IV oħra mhux imniżżla hawn fuq, m’hiex rikmandata minħabba li din tista’ tikkawża preċipitazzjoni minn soluzzjoni.

4.3 Kontra-indikazzjonijet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal xi eċċipjenti mniżżla f’sezzjoni 6.1.

Passat ta’ reazzjoni allerġika serja ta’ kwalunkwe tip għall-mediċina, b’mod speċjali reazzjonijiet fuq il-ġilda bħas-sindrome Stevens-Johnson, nekroliżi epidermali tossika, eritema multiforme jew pazjenti b’sensittività eċċessiva għal sulfonamides (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

Ulċera attiva fis-sistema diġestiva jew fsada gastro-intestinali (GI)

Pazjenti li sofrew spażmu fil-bronki, rinite akuta, polipi nażali, edema anġjonewrotika, urtikarja

u reazzjonijiet ta’ natura allerġika (oħrajn), wara li jkun ġie amministrat lilhom acetylsalicylic acid jew NSAIDs li jinkludu impedituri selettivi cyclooxygenase (COX-2).

It-tielet trimestru tat-tqala u treddigħ mis-sider (ara sezzjoni 4.6 u 5.3).

Indeboliment serju ħafna tal-fwied (albumina fis-serum <25 g/l jew punteġġ Child-Pugh 10).

Mard infjammatorju fil-musrana.

Insuffiċjenza tal-qalb konġestiva (NYHA III-IV)

Trattament ta’ uġigħ ta’ wara operazzjoni wara kirurġija li tinvolvi coronary artery bypass graft (CABG) (ara s-sezzjonijiet 4.8 u 5.1).

Mard tal-qalb iskemiku stabbilit, mard arterjali periferali u/jew mard ċerebrovaskulari.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Dynastat ġie studjat f’kirurġija dentali, ortopedika, ġinekoloġika (l-aktar fl-isterektomija) u fil- kirurġija bypass graft tal-arterja koronarja. Ftit hemm esperjenza f’tipi ta’ kirurġiji oħra, bħal per eżempju dawk gastro-intestinali u uroloġiċi.

Minbarra użu fil-vina (IV) jew ġol-muskolu (IM) ma saru l-ebda studji fuq metodi oħra ta’ kif jingħata (e.ż. użu għal ġol-ġogi, użu għal ġot-teka) u għalhekk m’għandhux jiġi użat b’dan il mod.

Minħabba l-possibiltà li jkun hemm żieda fir-reazzjonijiet avversi meta jittieħdu dożi akbar ta’ parecoxib, impedituri COX-2 oħra u NSAIDs, il-pazjenti li jkunu qed jingħataw il-kura b’parecoxib għandhom ikunu osservati wara li tiżdiedilhom id-doża u, fl-assenza ta’ żieda fl-effikaċja, għandhom jiġu kkunsidrati għażliet terapewtiċi oħra (ara sezzjoni 4.2). L-esperjenza klinika ta’ kura b’ Dynastat għal aktar minn tliet ijiem, hija limitata.

Jekk matul trattament, pazjenti jmorru għall-agħar fir-rigward ta’ kwalunkwe episodju tal-funzjoni ta’ l-organi deskritt hawn taħt, għandhom jittieħdu miżuri adegwati u t-twaqqif tat-terapija b’parecoxib sodium għandu jiġi kkunsidrat.

Dan il-prodott mediċinali fih inqas minn 1 mmol ta’ sodium (23 mg) f’kull doża, u għalhekk huwa essenzjalment ikkunsidrat ‘mingħajr sodium’.

Kardjovaskulari

Inibituri ta’ COX-2 ġew assoċjati ma’ riskju akbar ta’ episodji avversi kardjovaskulari u trombotiċi meta meħudin fuq perjodu ta’ żmien twil. L-ammont preċiż ta’ riskju assoċjat ma’ doża waħda għadu ma ġiex stabbilit, lanqas ma ġie stabbilit it-tul preċiż tat-terapija assoċjata ma’ żieda fir-riskju.

Pazjenti b’fatturi ta’ riskju sinifikanti għal episodji kardjovaskulari (eż. pressjoni għolja, hyperlipidimia, dijabete mellitus, tipjip) għandhom jiġu ttrattati biss b’ parecoxib wara li tkun tqieset b’attenzjoni (ara sezzjoni 5.1).

Għandhom jittieħdu miżuri adegwati u l-waqfien tat-terapija b’parecoxibgħandu jiġi kkunsidrat jekk ikun hemm biżżejjed evidenza klinika ta’ deterjorazzjoni fil-kundizzjoni ta’ sintomi kliniċi speċifiċi f’dawn il-pazjenti. Dynastat ma ġiex studjat fi proċeduri ta’ rivaskularizzazzjoni kardjovaskulari għajr proċeduri ta’ CABG (coronary artery bypass graft). Studji f’tipi ta’ kirurġija oħra għajr proċeduri CABG inkludew pazjenti bi Status Fiżiku ta’ ASA (Soċjetà Amerikana ta’ Anestesjoloġija) ta’ Klassi I-III biss.

Acetylsalicyclic acid u NSAIDs oħra

Inibituri ta’ COX-2 mhumiex sostituti għal acetylsalicylic acid għal profilassi ta’ mard kardjovaskulari trombo-emboliku minħabba n-nuqqas ta’ effetti kontra il-plejtlits, li għandhom . Għalhekk, terapiji kontra il-plejtlits ma għandhomx jitwaqqfu (ara sezzjoni 5.1). Għandha tingħata attenzjoni meta Dynastat jingħata flimkien ma’ warfarin u mediċini kontra l-koagulazzjoni oħra li jittieħdu mill-ħalq (ara sezzjoni 4.5). L-użu ta’ parecoxib flimkien ma’ NSAIDs oħra li m’humiex acetylsalicylic acid għandu jkun evitat.

Dynastat jista’ jgħatti deni u sinjali oħra ta’ infjammazjoni (ara sezzjoni 5.1). F’każijiet iżolati, aggravar ta’ infezzjonijiet tat-tessut artab kienu deskritti b’konnessjoni mal-użu ta’ NSAIDs u fi studji mhux kliniċi b’Dynastat (ara sezzjoni 5.3). Għandha tingħata attenzjoni fir-rigward tal-monitoraġġ tal- inċiżjoni għal sinjali ta’ infezzjoni f’pazjenti kirurġiċi li qed jirċievu Dynastat.

Gastrointestinali

Kumplikazzjonijiet fil-parti gastro-intestinali ta’ fuq (GI) [tiċrit, ulċeri jew fsada (PUBs)], li xi wħud minnhom wasslu għall-mewt seħħew fuq pazjenti li kienu qed jiġu kkurati b’parecoxib.- Għandha tintuża l-attenzjoni meta tingħata kura lil pazjenti li huma l-aktar f’riskju li jiżviluppaw komplikazzjonijiet gastro-intestinali b’NSAIDs jew acetylsalicylic acid fl-istess żmien tal-kura glukokortikojdi, inibituri selettivi tal-assorbiment mill-ġdid ta’ serotonin, pazjenti li jinġestu l-alkoħol jew pazjenti li għandhom passat mediku ta’ mard gastro-intestinali, bħal ulċeri u fsada GI.

Hemm żieda fir-riskju ta’ effetti avversi gastro-intestinali (ulċerazzjoni gastrointestinali jew kumplikazzjonijiet gastrointestinali oħra), meta parecoxib jittieħed flimkien ma’ acetylsalicylic acid (anke f’dożi żgħar).

Reazzjonijiet fil-ġilda

Reazzjonijiet serji fil-ġilda, inkluż eritema multiforme, dermatite bi tqaxxir fil-ġilda u s-sindrome Stevens-Johnson (xi wħud minnhom fatali), ġew irrapportati permezz ta’ sorveljanza wara t-tqegħid fis-suq f’pazjenti li kienu qegħdin jirċievu parecoxib. Barra minn hekk, każijiet fatali ta’ nekroliżi epidermali tossika ġew irrapportati f’sorveljanza wara t-tqegħid fis-suq f’pazjenti li kienu qegħdin jirċievu valdecoxib (il-metabolit attiv ta’ parecoxib) u dawn ma jistgħux jiġu eliminati għal parecoxib. Jidher li l-pazjenti jkunu l-aktar fir-riskju għal dawn ir-reazzjonijiet kmieni fil-kors ta’ terapija, il-bidu tar-reazzjoni sseħħ fil-maġġoranza tal-każijiet matul l-ewwel xahar tat-trattament.

Għandhom jittieħdu miżuri xierqa mit-tobba sabiex jimmonitorjaw kull każ serju ta’ reazzjoni fil-ġilda b’terapija eż. konsultazzjonijiet addizzjonali mal-pazjenti. Il-pazjenti għandhom jiġu avżati sabiex jirrapportaw minnufih lit-tabin kull kundizzjoni fil-ġilda li tfeġġ.

Parecoxib għandu jitwaqqaf ma’ l-ewwel feġġa ta’ raxx tal-ġilda, feriti bil-mukus, jew ma’ kwalunkwe sinjal ieħor ta’ sensittività eċċessiva. Reazzjonijiet serji tal-ġilda huma magħrufin li jseħħu b’NSAIDs inkluż inibituri selettivi ta’ COX-2 kif ukoll prodotti mediċinali oħra. Madankollu, ir-rata rrapportata ta’ episodji serji tal-ġilda tidher li hija ikbar għal valdecoxib (il-metabolit attiv ta’ parecoxib) hekk kif imqabbel ma’ inibituri selettivi oħra ta’ COX-2. Pazjenti b’passat ta’ allerġija b’sulfonamide jistgħu jkunu f’riskju akbar għal reazzjonijiet tal-ġilda (ara Sezzjoni 4.3). Pazjenti mingħajr passat ta’ allerġija għal sulfonamide ukoll jistgħu jkunu f’riskju għal reazzjonijiet serji tal- ġilda.

Sensittività eċċessiva

Ġew rapportati reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva (anafilassi u anġjoedema) b’valdecoxib u parecoxib fiż-żmien wara li l-prodott ħareġ fis-suq (ara sezzjoni 4.8). Xi wħud minn dawn ir- reazzjonijiet seħħew f’pazjenti li għandhom passat mediku ta’ reazzjonijiet ta’ natura allerġika għas- sulfonamidi (ara sezzjoni 4.3). Parecoxib għandu jitwaqqaf ma’ l-ewwel sinjal ta’ sensittività eċċessiva.

Każijiet ta’ pressjoni li titbaxxa b’mod sever ftit wara li parecoxib jiġi amministrat kienu rrapurtati fl- esperjenza ta’ wara t-tqegħid ta’ parecoxib fis-suq. Uħud minn dawn il-każijiet seħħew mingħajr sinjali oħra ta’ anafilassi. It-tabib għandu jkun preparat sabiex jikkura il-pressjoni baxxa severa.

Ritenzjoni ta’ fluwidu, edema, renali

Bħal prodotti mediċinali oħra magħrufa li jinpedixxu s-sintesi tal-prostaglandin, ritenzjoni ta’ fluwidu u edema ġew osservati f’xi pazjenti li jieħdu parecoxib. Għalhekk, parecoxib għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti b’funzjoni kardijaka kompromessa, b’edema li kienet teżisti qabel, jew kundizzjonijiet oħra li jippredisponu jew li jaggravaw ir-ritenzjoni ta’ fluwidu inkluż dawk il-pazjenti li qed jieħdu trattament dijuretiku jew inkella li jkunu f’riskju ta’ ipovolimja. Għandhom jittieħdu miżuri xierqa inkluż il-waqfien ta’ parecoxib, jekk ikun hemm evidenza klinika ta’ deterjorazzjoni fil-kundizzjoni ta' dawn il-pazjenti.

Indeboliment renali serju ġie rrappurtat permezz ta’ sorveljanza wara l-ħruġ tal-prodott fis-suq f’pazjenti li kienu qegħdin jirċievu parecoxib (ara sezzjoni 4.8). Peress li l-inibizzjoni ta’ sinteżi ta’ prostaglandin tista’ tħassar il-funzjoni renali u tikkawża retenzjoni ta’ fluwidu, għandha tintuża kawtela meta Dynastat jiġi amministrat f’pazjenti li għandhom indeboliment renali (ara sezzjoni 4.2), jew bi pressjoni għolja, jew f’pazjenti b’kundizzjoni kardijaka jew tal-kliewi kompromessa jew kundizzjonijiet oħra li jippredisponu ir-retenzjoni ta’ fluwidu.

Għandha tintuża kawtela meta tinbeda l-kura b’Dynastat f’pazjenti li jkunu diżidratati. F’dan il-każ, huwa rakkomandat li l-ewwel il-pazjent jitfejjaq min-nixfa u wara tinbeda l-kura b’Dynastat.

Pressjoni għolja

Bħal kull NSAID, parecoxib jista’ jwassal għall-bidu ta' pressjoni għolja jew aggravar ta’ pressjoni għolja li kienet teżisti qabel, li t-tnejn jistgħu jikkontribwixxu għall-inċidenza akbar ta' avvenimenti kardjovaskulari. Parecoxib, għandhom jintużaw b’kawtela f’pazjenti bi pressjoni għolja. Il-pressjoni tad-demm għandha tiġi osservata mill-viċin matul il-bidu tat-terapija b’parecoxib u matul il-kors tat- terapija. Jekk il-pressjoni tad-demm tiżdied b'mod sinifikattiv, trattament alternattiv għandu jiġu kkunsidrat.

Indeboliment tal-fwied

Dynastat għandu jiġi użat b’kawtela f’pazjenti b’indeboliment moderat tal-fwied (Child-Pugħ score 7- 9) (ara sezzjoni. 4.2).

Użu ma’ antikoagulanti orali

L-użu fl-istess ħin ta’ NSAIDs ma’ antikoagulanti orali jżid ir-riskju ta’ fsada. Antikoagulanti orali jinkludu warfarin/antikoagulanti tat-tip coumarin u antikoagulanti orali ġodda (eż. apixaban, dabigatran, u rivaroxaban) (ara sezzjoni 4.5).

4.5 Prodotti mediċinali oħra li ma jaqblux ma’ dan il-prodott u affarjiet oħra li jistgħu jibdlu l-effett farmaċewtiku tal-prodott

Interazzjonijiet Farmakodinamiċi

Terapija kontra l-koagulazzjoni tad-demm għandha tiġi sorveljata b’mod partikolari matul l-ewwel ġranet minn meta tinbeda l-kura b’Dynastat, f’pazjenti li tkun qed tiġi amministrata lilhom warfarin jew mediċini kontra l-koagulazzjoni oħra, peress li dawn il-pazjenti għandhom riskju akbar ta’ kumplikazzjoni ta’ fsada. Għalhekk pazjenti li jkunu qed jingħataw mediċini kontra l-koagulazzjoni mill-ħalq għandhom ikunu osservati mill-qrib għall-ħin prothrombin INR, speċjalment fl-ewwel ftit ġranet meta l-kura b’parecoxib tinbeda jew tinbidel id-doża ta’ parecoxib (ara sezzjoni 4.4).

Dynastat ma għandu l-ebda effett fuq l-inibizzjoni ta’ l-aggregazzjoni ta’ plejtlets, medjata permezz ta’ acetylsalicylic acid jew fuq perijodi ta’ fsada. Provi kliniċi juru li Dynastat jista’ jiġi amministrat ma’ doża baxxa ta’ acetylsalicylic acid (≤ 325 mg). Fl-istudji li ġew sottomessi,,bħal ma ġara fil-każ ta’ NSAIDs oħra, ġiet ippruvata żieda fl-ulċerazzjoni gastro-intestinali jew kumplikazzjonijiet gastro- intestinali oħra mqabbla ma’ l-użu ta’ parecoxib waħdu meta ġie amministrat miegħu l-acetylsalicylic acid f’dożi żgħar (ara sezzjoni 5.1)

L-amministrazzjoni flimkien ta’ parecoxib u heparin m’ affettwawx il-farmakodinamika ta’ heparin (ħin tat-tromboplastina parzjalment attivata) kif imqabbla ma’ heparin waħidha.

L-inibizzjoni ta’ prostaglandini minn NSAIDs, li jinkludu inibituri ta’ COX-2, tista’ tnaqqas l-effett ta’ inibituri tal-enzima li tibdel angiotensin (ACE ), antagonisti ta’ angiotensin II, imblokkaturi beta u dijuretiċi. Din l-interazzjoni għandha tiġi kkunsidrata f’pazjenti li jkunu qed jirċievu parecoxib fl- istess ħin ma’ inibituri ta’ ACE, antagonisti ta’ angiotensin II, imblokkaturi beta u dijuretiċi.

F’pazjenti li huma anzjani, b’volum baxx (inkluż dawk li qegħdin jieħdu terapija dijuretika), jew għandhom funzjoni renali kompromessa, ko-amministrazzjoni ta’ NSAIDs, inkluż inibituri selettivi ta’ COX-2, fl-istess ħin ma’ inibituri tal-ACE jew antagonisti ta’ Angiotensin-II, tista’ tirriżulta f’aktar deterjorazzjoni tal-funzjoni tal-kliewi, li jinkludi possibbilta ta’ insuffiċjenza akuta renali. Dawn l- effetti normalment huma riversibbli.

Għalhekk, l-għoti fl-istess ħin ta’ dawn il-mediċini għandu jsir b’kawtela. Il-pazjenti għandhom jiġu idratati b’mod adegwat u l-ħtieġa li jsir monitoraġġ tal-funzjoni tal-kliewi għandha tiġi evalwata fil- bidu tal-kura u perjodikament wara.

L-amministrazzjoni flimkien ta’ NSAIDs u ciclosporin jew tacrolimus ġiet issuġgerita sabiex iżżid l- effett nekrotossiku ta’ l-istess ciclosporin u tacrolimus minħabba l-effetti ta’ NSAID fuq il- prostaglandini tal-kliewi. Il-funzjoni renali għandha tiġi sorveljata meta parecoxib u xi wieħed minn dawn il-prodotti mediċinali jkunu amministrati flimkien.

Dynastat jista jiġi amministrat ma’ analġeżiċi opioid. Fi studji kliniċi, il-bżonn ta’ opioids PRN kuljum kien sostanzjalment mnaqqas meta mgħoti ma’ parecoxib.

Effetti ta’ prodotti mediċinali oħra fuq il-farmakokinetika ta’ parecoxib (jew valdecoxib metabolu attiv tiegħu)

Parecoxib huwa idrolożżat malajr għal metabolu attiv valdecoxib. Fil-bniedem, studji wrew li l-metaboliżmu ta’ valdecoxib huwa l-aktar medjat permezz ta’ isożemi CYP3A4 u 2C9. L-esponiment tal-plażma (AUC u Cmax) għal valdecoxib żdied (62% u 19% rispettivament) meta ġiet amministrata flimkien ma’ fluconazole (primerjament impeditur ta’ CYP2C9). Dan jindika li d- doża ta’ parecoxib għandha titnaqqas f’dawk il-pazjenti li qegħdin jieħdu l-kura b’fluconazole.

L-esponiment tal-plażma (AUC u Cmax) għal valdecoxib żdied (38% u 24% rispettivament) meta ġie amministrat flimkien ma’ ketoconazole (impeditur CYPA4). Madankollu, fil-biċċa l-kbira, m’għandux ikun hemm bżonn ta’ bidla fid-dożaġġ għal dawk il-pazjenti li jkunu qed jieħdu ketoconazole.

L-effett ta’ l-induzzjoni ta’ l-enżimi ma ġiex studjat. Il-metaboliżmu ta’ valdecoxib jista’ jiżdied meta dan ikun amministrat flimkien ma’ prodotti li jinduċu l-enżimi bħal rifampicin, phenytoin, carbamazepine jew dexamethasone.

Effett ta’ parecoxib (jew valdecoxib metabolu attiv tiegħu) fuq il-farmakokinetiċi ta’ prodotti mediċinali ohra.

Il-kura b’valdecoxib (40 mg darbtejn kuljum għal 7 tijiem) ikkawżat żieda ta’ tlett darbiet aktar fil- konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ dextrometorphan (sustrat ta’ CYP2DS).Għalhekk wieħed għandu juża kawtela meta jkun qed jagħti flimkien Dynastat u prodotti mediċinali li huma primarjament metaboliżżati bis-CYP2DS u li għandhom effetti terapewtiċi marġinali dojoq (eż. flecainide, propafenon, metoprolol).

L-esponiment tal-plażma ta’ omeprazole (sustrat ta’ CYP2C19) 40 mg darba kuljum, ġie miżjud b’46 % wara l-amministrazzjoni ta’ valdecoxib 40 mg darbtejn kuljum għal 7 ijiem, filwaqt li l-esponiment tal-plażma għal-valdecoxib ma ġiex affettwat. Dawn ir-riżultati jindikaw illi għalkemm valdecoxib mhuwiex metabolizzat bis-CYP2C19, jista’ jkun impeditur ta’ din l-iżoenżima.Għalhekk wieħed għandu juża kawtela meta jagħti Dynastat ma’ prodotti mediċinali magħrufa bħala sustrati ta’ CYP2C19 ( ez. phenytoin, diazepam jew imipramina).

F’żewġ studji ta’ interazzjonijiet farmakokinetiċi li saru f’pazjenti li jbatu minn artrite rewmatika, li kienu qed jingħataw doża stabbli ta’ methrotrexate fil-muskolu darba fil-ġimgħa (5-20 mg/ġimgħa, bħala doża waħda orali jew ġol-muskoli), valdecoxib mogħti mil-ħalq (10 mg darbtejn kuljum jew 40 mg darbtejn kuljum) kellu ftit jew l-ebda effett fuq il-konċentrazzjonijiet fil-plażma fl-istat fiss ta’ methotrexate. Madankollu kawtela hi rrakkomandata meta methotrexate jingħata fl-istess ħin ma’ NSAIDs, għaliex l-għoti ta’ NSAID jista’ jirriżulta f’żieda fil-livelli ta’ methotrexate fil-plażma. Sorveljanza kif jixraq tat-tossiċità relatata ma’ methotrexate, għandha tigi kunsidrata meta wieħed ikun qed jagħti parecoxib u methotrexate flimkien.

L-amministrazzjoni ta’ valdecoxib u lithium irriżulta fi tnaqqis sinifikanti fil-clearance mis-serum ta’ lithium (25%) u clearance renali (30%) b’esponiment ogħla b’34% fis-serum meta mqabbel ma’ lithium waħdu. Il-konċentrazzjoni fis-serum ta’ lithium għandu jiġi sorveljat bl-attenzjoni meta wieħed jibda jew ibiddel terapija ta’ parecoxib, f’pazjenti li qed jingħataw lithium.

L-amministrazzjoni ta’ valdecoxib flimkien ma’ glibenclamide (sustrat ta’ CYP3A4) ma affettwatx la l-farmakokinetiċi (esponiment) u lanqas il-farmakodinamiċi (livelli ta’ glukosju fid-demm u ta’ l- insulina) ta’ glibenclamide.

Anestetiċi li jistgħu jiġu injettati

L-amministrazzjoni flimkien ta’ 40 mg IV parecoxib u propofol (sustrat ta’ CYP2C9) jew midazolam (sustrat ta’ CYP3A4) ma effettwax la l-farmakokinetiċi (metaboliżmu u esponiment) u l-anqas il- farmakodinamiċi (effetti EEG, testijiet psikomuturi u qawmien mis-sedazzjoni) ta’ l-IV propofol u IV midażolam. Barra minn hekk hekk l-amministrazzjoni ma’ valdecoxib ma kellu l-ebda effett kliniku sinifikanti fuq il-metaboliżmu tal-fwied jew dak intestinali, medjat bis-CYP3A4, ta’ midazolam li jittieħed mill-ħalq. L-amministrazzjoni ta’ 40 mg IV parecoxib ma kellha l-ebda effett sinifikanti fuq il-farmakokinetiċi ta’ L-IV fentanyl jew IV alfentanil (sustrati ta’CYP3A4).

Anestetiċi li jittieħdu man-nifs

Ma sarux studji formali fuq l-interazzjoni. Fi studji kirurġiċi fejn parecoxib ġie amministrat qabel operazzjoni, ma ġie nnutat l-ebda sinjal ta’ interazzjoni farmakodinamika f’pazjenti li kienu qed jingħataw parecoxib u l-aġenti nitrous oxide u isoflurane, li huma anestetiċi li jittieħdu man-nifs (ara sezzjoni 5.1).

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Hemm suspetti li parecoxib jikkawża difetti serji fit-twelid meta mogħti matul l-aħħar tliet xhur tat- tqala, għax bħal fil-każ ta’ prodotti oħra mediċinali li huma magħrufa li jinibixxu il-prostaglandin, jista’ jikkawża l-għeluq prematur tad-ductus arteriosus u inerzja ta’ l-utru (ara sezzjonijiet 4.3, 5.1 u 5.3).

Użu ta’ NSAID matul it-tieni jew tielet trimestru tat-tqala, tistà tikkawża disfunzjoni renali fil-fetu li tista’ tirriżulta fi tnaqqis fil-volum tal-fluwidu tal-borqom jew oligohydramnios f’każijiet severi. Dawn l-effetti jistgħu jseħħu ftit wara li tinbeda l-kura u huma ġeneralment riversibbli. Nisa tqal li qed jiħdu NSAIDs għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib għal volum tal-fluwidu tal-borqom.

Dynastat huwa kontraindikat matul t-tielet trimestru tat-tqala (ara sezzjoni 4.3).

M’hemmx biżżejjed informazzjoni mill-użu ta’ parecoxib fin-nisa tqal jew waqt il-ħlas. Madankollu, l- inibizzjoni ta’ sintesi ta’ prostaglandin tista’ taffettwa lit-tqala b’mod avvers. Dejta minn studji epidemijoloġiċi tissuġġerixxi riskju miżjud ta’ korriment wara l-użu ta’ inibituri tas-sintesi ta’ prostaglandin kmieni matul it-tqala. Fl-annimali, l-għoti ta’ inibituri tas-sintesi ta’ prostaglandin, inkluż parecoxib, urew li jirriżultaw f’żieda fit-telf qabel u wara l-impjantazzjoni u letalità embrijo- fetali (ara sezzjonijiet 5.1 u 5.3). Matul l-ewwel u t-tieni trimestru tat-tqala, Dynastat ma għandux jingħata ħlief meta hemm bżonn speċifiku tiegħu.

Treddigħ

L-għoti ta’ doża waħda ta’ parecoxib lil nisa li kienu qed ireddgħu wara ċesarja rriżulta fit-trasferiment ta’ ammont relattivament żgħir ta’ parecoxib u tal-metabolit attiv tiegħu valdecoxib fil-ħalib tal- bniedem, u dan irriżulta f’doża relattiva baxxa għat-tarbija (madwar 1% tal-doża materna aġġustata għall-piż). Dynastat m’għandux jiġi amministrat lil nisa li qed ireddgħu (ara sezzjoni 4.3).

Fertilità

Bħal kull prodott mediċinali li jimpedixxi cyclooxyngenase/sintesi ta’ prostaglandin, l-użu ta’ Dynastat mhuwiex rakkomandat għal nisa li qed jippruvaw biex ikollhom it-tfal (ara sezzjonijiet 4.3,5.1 u 5.3).

Fuq il-bażi tal-mekkaniżmu ta’ azzjoni, l-użu ta’ NSAIDs, jista’ jdewwem jew jipprevieni li l-follikuli tal-ovarji jinfaqgħu, li ġie assoċjat ma’ infertilità riversibbli f’xi nisa. F’nisa li għandhom diffikultajiet biex jikkonċepixxu jew li jkunu għaddejjin minn investigazzjoni tal-infertilità, għandu jiġi kkunsidrat it-twaqqif ta’ NSAIDs, inkluż Dynastat.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Pazjenti li jsofru minn sturdament, vertigo jew tħeddil, wara li jiġi amministrat lilhom Dynastat, m’għandhomx isuqu jew iħaddmu magni.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-aktar reazzjoni avversa komuni b’Dynastat hija dardir. L-aktar reazzjonijiet serji jistgħu sseħħu b’mod mhux komuni jew rari, u jinkludu avvenimenti kardjovaskulari bħal infart mijokardiku u pressjoni baxxa severa, kif ukoll avvenimenti ta’ sensittività eċċessiva bħal anafilassi, anġjoedema u reazzjonijiet severi tal-ġilda. Wara kirurġija bypass graft tal-arterja koronarja, pazjenti li jkun ġie amministrat lilhom Dynastat, jkollhom riskju ogħla ta’ effetti avversi: avvenimenti kardjovaskulari/tromboemboliċi (li jinkludu infart mijokardiku, puplesija/TIA, embolu fil-pulmun, u trombożi fil-vini tal-fond; ara sezzjonijiet 4.3 u 5.1), infezzjonijiet kirurġiċi fil-fond u kumplikazzjoni fil-fejqan ta’ ferita sternali.

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin kienu rrapurtati f’pazjenti li qed jirċievu parecoxib (N=5,402) fi 28 prova klinika kkontrollati bil-plaċebo. Rapporti wara l-esperjenza tat-tqegħid tal-prodott fis-suq ġew mniżżla bħala “frekwenza mhux magħrufa” għaliex ma setgħetx tittieħed stima tal-frekwenzi rispettivi mid-dejta disponnibli. Fi ħdan kull frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma mniżżla skont it- terminoloġija MedDRA u ppreżentati b’ordni fejn tal-ewwel huma l-aktar serji.

Frekwenza ta’ Reazzjonijiet Avversi

Komuni ħafna

Komuni

Mhux komuni

Rari ( 1/10,000

Mhux magħrufa

( 1/10)

( 1/100 sa

( 1/1000 sa <1/100)

sa <1/1000)

 

 

<1/10)

 

 

 

Infezzjonijiet u imfestazzjonijiet

 

 

 

Farinġite,

Tnixxija anormali u

 

 

 

ostejite

serja ta’ materja minn

 

 

 

alvejolari (dry

ferita sternali,

 

 

 

socket)

infezzjoni tal-ferita

 

 

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

 

 

Anemija ta’

Tromboċitopenja

 

 

 

wara

 

 

 

 

operazzjoni

 

 

 

Disturbi fis-sistema immuni

 

 

 

 

 

 

Reazzjoni

 

 

 

 

anafilattika

 

Disturbi tal-metaboliżmu u nutrizzjoni

 

 

 

Ipokalemija

Livelli għoljin ta’

 

 

 

 

zokkor fid-demm,

 

 

 

 

anoressija

 

 

Disturbi psikjatriċi

 

 

 

 

Aġitazzjoni,

 

 

 

 

nuqqas ta’

 

 

 

 

rqad

 

 

 

Disturbi tas-sistema nervuża

 

 

 

 

Ipoesteżja,

Disturbi

 

 

 

sturdament

ċerebrovaskolari

 

 

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema labirintika

 

 

 

 

Uġigħ fil-widnejn

 

 

Disturbi tal-qalb

 

 

 

 

 

Infart mijokardijaku,

 

Kollass ċirkulari,

 

 

bradikardja

 

insuffiċjenza

 

 

 

 

konġestiva tal-qalb,

 

 

 

 

takikardja

Disturbi vaskulari

 

 

 

 

Pressjoni

Pressjoni għolja

 

 

 

għolja,

(aggravata), pressjoni

 

 

 

pressjoni baxxa

baxxa hekk kif wieħed

 

 

 

 

iqum

 

 

Disturbi respiratorju, toraċiku u medjastinali

 

 

 

Insuffiċjenza

Emboliżmu pulmonari

 

Qtugħ ta’ nifs

 

respiratorja

 

 

 

Disturbi gastro-intestinali

Dardir

Uġigħ

Ulċerazzjoni gastro-

Pankreatite,

 

 

addominali,

duwodenali, mard ta’

esofaġite, edema

 

 

rimettar,

rifluss gastro-esofagali,

fil-ħalq ( nefħa

 

 

stitikezza,

ħalq xott, ħsejjes gastro-

mad-dawra tal-

 

 

dispepsja, gass

intestinali mhux normali

ħalq)

 

 

fl-istonku

 

 

 

Disturbi tal-ġilda u tessuti ta’ taħtha

 

Prurite,

Ekkimożi, raxx,

 

Sindromu ta’

 

iperidrosi

urtikarja

 

Stevens-Johnson,

 

 

 

 

eritema multiforme,

 

 

 

 

dermatite bil-qxur

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessut konnettiv

 

 

Uġigħ fid-

Artralġja

 

 

 

dahar

 

 

 

Disturbi tal-kliewi u tas-sistema urinarja

 

 

Oligurja

 

Insuffiċjenza

Insuffiċjenza renali

 

 

 

akuta renali

 

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jittieħed

 

 

Edema

Astenja, uġigħ fis-sit ta’

 

Reazzjonijiet ta’

 

periferali

l-injezzjoni,

 

sensittività

 

 

reazzjonijiet fis-sit ta’ l-

 

eċċessiva li

 

 

injezzjoni

 

jinkludu anafilassi

 

 

 

 

u anġjoedema

Stħarriġ

 

 

 

 

Żieda fil-

Żieda fil-creatine

 

 

 

krejatinina

phosphokinase fid-

 

 

 

fid-demm

demm, żieda fil-lactate

 

 

 

 

dehydrogenase fid-

 

 

 

 

demm, żieda f’ SGOT,

 

 

 

 

żieda f’SGPT, żieda

 

 

f’BUN

Korriment, avvelenament u kumplikazzjonijiet fuq xi proċedura

Kumplikazzjoni wara il-proċedura (fil-ġilda)

Deskrizzjoni tar-reazzjonijiet avversi magħżula

Fl-esperjenza li nkisbet wara li Dynastat tpoġġa fis-suq, każijiet ta’ nekroliżi tossika epidermali ġew irrapportati u kienu assoċjati mal-użu ta’ valdecoxib, u ma jistgħux jiġu eliminati għal parecoxib (ara sezzjoni 4.4). Barra minn hekk, ir-reazzjonijiet avversi rari u serji li ġejjin ġew irrapportati ma’ l-użu ta’ NSAIDs u ma jistgħux jiġu eliminati għal Dynastat: spażmu fil-bronki u epatite.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Irrappurtar ta’ doża eċċessiva b’parecoxib ġie assoċjat ma reazzjonijiet avversi li ġew deskritti ukoll ma d-dożi rakkomandati ta’ parecoxib.

F’kaz ta’ doża eċċessiva, l-pazjenti għandhom jigu mogħtija kura sintomatika u ta’ appoġġ.Valdecoxib ma jġix imneħħi bid-dijaliżi tad-demm . Dijureżi jew alkalizzazzjoni ta’ l-urina tista’ ma tkunx ta’ utilità minħabba r-rabta għolja mal-proteini ta’ valdecoxib.

5. TAGĦRIF FARMAKOLOĠIKU

5.1 Tagħrif farmakodinamiku

Kategorija farmakoterapewtika: Prodotti kontra l-infjammazjoni u kontra ir-rewmatiżmu, Coxibs, Kodiċi ATC: M01AH04

Parecoxib huwa prodrug ta’ valdecoxib. Fil-firxa tad-dożi kliniċi, valdecoxib huwa impeditur selettiv cyclooxygenase-2 (COX-2). Cyclooxygenase hu responsabbli għall-ġenerazzjoni tal-prostaglandini. Żewġ iżoformi, COX-1 u COX-2, ġew identifikati. COX-2 hija l-iżoforma ta’ l-enżima li tiġi ndotta minn stimulazzjonijiet pro-infjammatorji u li ġiet akkreditata bħala primarjament responsabbli għas- sintesi ta’ medjaturi prostanojdi ta’ l-uġigħ, infjammazzjoni u deni. COX-2 hi nvoluta wkoll fl- ovulazzjoni, impjantazzjoni u fl-għeluq tad-ductus arteriosus, fir-regolazzjoni tal-funzjoni renali, u fil- funzjonijiet tas-sistema nervuża ċentrali (ħruġ ta’ deni, perċezzjoni ta’ l-uġigħ u l-funzjoni konjittiva). Jista’ jkollha wkoll rwol fil-fejqan ta’ l-ulċeri. COX-2 ġiet identifikata fit-tessuti ta’ madwar ulċeri fl- istonku fil-bniedem, iżda r-relevanza tagħha fil-fejqan ta’ dawn l-ulċeri għadha ma ġietx stabbilita.

Id-differenza fl-attività ta’ kontra l-plejtlets ta’ bejn xi NSAIDs li jimpedixxu COX-1 u mpedituri selettivi COX-2 tista’ tkun ta’ sinifikat kliniku f’pazjenti li għandhom riskju ta’ reazzjonijiet trombo- embolitiċi. Impedituri selettivi COX-2 inaqqsu l-formazzjoni ta’ prostasiklin sistematiku (u allura possibilment ta’ l-endotilju) mingħajr ma jaffettwa l-plejtlet thromboxane. Ir-relevanza klinika ta’ dawn l-osservazzjonijiet ma ġietx stabbilita.

L-effikaċja ta’ Dynastat giet stabbilita fi studji dentali, ġinekoloġiċi (isterektomija), ortopediċi (trapjant ta’ l-irkoppa u tal-ġenbejn (hip)) u uġigħ tal-coronary artery bypass graft . L-ewwel effett analġeżiku li jidher, seħħ f’minn 7 sa 13-il minuta, b’analġeżja klinikament valida murija minn 23 sa 39 minuta u bl-ogħla effett fi żmien sagħtejn wara l-amministrazzjoni ta’ dożi waħda ta’ 40 mg IV jew IM Dynastat. Id-daqs ta’ l-effett analġeżiku tad-doża ta’ 40 mg kien komparabbli ma’ dak ta’ ketorolac 60 mg IM jew ketorolac 30 mg IV. Wara doża waħda, id-dewmien ta’ l-analġeżja kien dipendenti fuq id-doża u n-natura klinika ta’ l-uġigħ u varja minn 6 sigħat sa aktar minn 12-il siegħa.

Effetti ta’ tnaqqis fl-użu ta’ opioids

Fi studju ta’ kirurġija ortopedika u ġenerali kkontrollat bi plaċebo (n=1050), pazjenti inizjalment irċevew Dynastat b’doża parenterali ta’ 40mg IV, segwita minn doża ta’ 20mg darbtejn kuljum għal 72 siegħa mill-inqas, mat-terapija standard li tinkludi teħid ta’ opioids skond il-bżonn tal-pazjent. Kien hemm tnaqqis ta’ 7.2mg u 2.8mg (37% u 28% rispettivament) fl-użu ta’ opioids mat-trattament b’Dynastat fit-2 u 3 jum tat-terapija. Flimkien mat-tnaqqis fl-użu ta’ l-opioids, kien hemm ukoll tnaqqis sinifikanti ta’ rapporti mill-pazjenti ta’ sintomi negattivi assoċċjati ma’ l-użu ta’ l-opioids. Ittafa iktar l-uġigħ meta kkumparat ma’ l-użu ta’ opioids waħedhom. Studji oħra fl-ambjent kirurġiku wrew osservazzjonijiet simili. M’hemmx data li tindika tnaqqis ta’ effetti aversi in ġenerali, assoċċjati ma’ l-użu ta’ parecoxib meta kkumparat mal-plaċebo, meta dan ikun użat ma’ analġeżiċi opioid.

Studji Gastro-intestinali

Fi studji li ma ħadux fit-tul (7 ijiem), il-frekwenza ta’ ulceri gastroduwodenali u erożjonijiet, li setgħu jidhru b’endoskopju f’persuni b’saħħithom kemm żgħar kif ukoll anzjani (≥65 sena) li ingħataw Dynastat ( 5-21%), għalkemm ogħla mill-plaċebo, kienet statistikament ferm inqas mill-frekwenza innutata bin-NSAIDs (66 sa 90%).

Studji tas-sigurtà wara operazzjoni tat-tip CABG

Barra mir-rapportar ta’ episodji avversi ta’ rutina, kategoriji ta’ episodji speċifikati minn qabel, meqjusin minn kumitat espert indipendenti, ġew eżaminati f’żewġ studji tas-sigurtà kkontrollati bi plaċebo li fihom, il-pazjenti rċevew parecoxib għal mill-inqas 3 ijiem u mbagħad inqelbu għal valdecoxib orali għal perjodu totali ta’ 10-14-il ġurnata. Il-pazjenti kollha rċevew analġeżija standard matul it-trattament. Fiż-żewġ studji, il-profili ta’ l-episodji avversi totali kienu simili bejn trattamenti attivi u plaċebo.

Pazjenti rċevew doża baxxa ta’ acetylsalicylic acid qabel it-tqassim b’mod każwali u matul iż-żewġ studji ta’ kirurġija CABG.

L-ewwel studju fuq kirurġija CABG evalwa pazjenti kkurati bi parecoxib 40 mg bid IV għal mill- inqas 3 ijiem, segwit bi trattament b’valdecoxib 40 mg bid (grupp parecoxib/valdecoxib) (n=311) jew plaċebo/plaċebo (n=151) fi studju kkontrollat bi plaċebo double-blind ta’ 14-il jum. Disa’ kategorija ta’ episodji avversi speċifikati minn qabel ġew evalwati (episodji tromboemboliċi, perikardite, bidu jew taħrix ta’ insufiċjenza tal-qalb konġestiva, indeboliment renali/funzjoni renali ħażina, kumplikazzjonijiet ta’ ulċeri GI fil-parti ta’ fuq, fsada mhux GI maġġuri, infezzjonijiet, kumplikazzjonijiet pulmonari mhux infettużi, u mewt). Kien hemm inċidenza ferm ikbar (p<0.05) ta’ episodji kardjovaskulari/tromboemboliċi (infart mikokardjali, iskemja, inċident ċerebrovaskulari, trombożi profonda fil-vini u emboliżmu pulmonary) mikxufin fil-grupp ta’ trattament parecoxib/valdecoxib meta mqabbla mal-grupp ta’ trattament plaċebo/plaċebo għall-perjodu ta’ dożaġġ IV (2.2% u 0.0% rispettivament) u fuq il-perjodu kollu ta’ l-istudju (4.8% u 1.3% rispettivament). Kumplikazzjonijiet f’feriti kirurġiċi (ħafna minnhom jinvolvu feriti sternali) ġew osservati b’rata ogħla bi trattament ta’ parecoxib/valdecoxib.

Fit-tieni studju fuq kirurġija CABG, erba’ kategoriji ta’ episodji speċifikati minn qabel ġew evalwati (kardjovaskulari/tromboemboliċi; indeboliment renali/funzjoni renali ħażina; ulċeri GI fil-parti ta’ fuq/fsada, kumplikazzjonijiet ta’ feriti kirurġiċi). Il-pazjenti tqassmu b’mod każwali fi żmien 24 siegħa wara kirurġija CABG għal: doża inizjali ta’ 40 mg parecoxib IV, imbagħad 20 mg IV Q12H għal mill- inqas 3 ijiem segwit bi valdecoxib PO (20 mg Q12H) (n=544) għall-bqija tal-perjodu ta’ trattament ta’ 10 ijiem; plaċebo IV segwit bi valdecoxib PO (n=544); jew plaċebo IV segwit bi plaċebo PO (n=548). Inkixfu ferm iktar inċidenzi (p=0.033) ta’ episodji fil-kategorija kardjovaskulari/tromboemboliċi fil- grupp ta’ trattament parecoxib /valdecoxib treatment group (2.0%) meta mqabbel mal-grupp ta’ trattament plaċebo/plaċebo (0.5%). Trattament plaċebo/valdecoxib ġie assoċjat ukoll ma’ inċidenza ogħla ta’ episodji tromboemboliċi CV kontra trattament bi plaċebo, iżda din id-differenza ma laħqitx sinifikanza statistika. Tlieta mis-sitt episodji tromboemboliċi kardjovaskulari fil-grupp ta’ trattament plaċebo/valdecoxib seħħew matul il-perjodu ta’ trattament bi plaċebo; dawn il-pazjenti ma rċevewx valdecoxib. Episodji speċifikati minn qabel li seħħew ma’ l-ogħla inċidenza fit-tliet gruppi ta’ trattament involvew il-kategorija ta’ kumplikazzjonijiet ta’ feriti kirurġiċi, inkluż infezzjonijiet kirurġiċi fondi u episodji ta’ fejqan ta’ feriti sternali.

Ma kienx hemm differenzi sinifikanti bejn trattamenti attivi u plaċebo għal kwalunkwe kategorija oħra ta’ avveniment speċifikata qabel (funzjonament ħażin/indeboliment, renali, kumplikazzjonijiet b’ulċeri GI fil-parti ta’ fuq jew kumplikazzjonijiet f’feriti kirurġiċi).

Kirurġija ġenerali

Fi prova ta’ kirurġija ortopedika/ġenerali maġġuri kbira (N=1050), pazjenti irċevew doża inizjali ta’ parecoxib 40 mg IV, imbagħad 20 mg IV Q12H għal minimu ta’ 3 ijiem u wara ngħataw valdecoxib PO (20 mg Q12H) (n=525) għall-bqija ta’ perjodu ta’ trattament ta’ 10 ijiem, jew plaċebo IV segwit bi plaċebo PO (n=525). Ma kien hemm ebda differenzi sinifikanti fil-profil ta’ sigurtà totali, inkluż l- erba’ kategoriji ta’ avvenimenti speċifikati qabel deskritti fuq għat-tieni studju tal-kirurġija CABG, għal parecoxib/valdecoxib meta mqabbel ma’ trattament bi plaċebo f’dawn il-pazjenti wara kirurġija.

Studji tal-plejtlets

F’serje ta’ studji b’numru ta’ dożi żgħar li saru fuq persuni b’saħħithom, kemm żgħar kif ukoll anzjani, doża ta’Dynastat 20 mg jew 40 mg darbtejn kuljum, ma kellha l-ebda effett fuq l- aggregazzjoni tal-plejtlets jew fuq il-fsada, kif imqabbla mal-plaċebo. F’persuni żgħar fl-eta, it-teħid ta’ 40 mg Dynastat darbtejn kuljum, ma kellu l-ebda effett kliniku ta’ ċerta importanza fuq l- inibizzjoni tal-funzjoni tal-plejtlets li jkun hemm bl-acetylsalicylic acid (ara sezzjoni 4.5)

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Wara injezzjoni IV jew IM, parecoxib huwa malajr mibdul għal valdecoxib, is-sustanza farmakoloġikament attiva, b’idroliżi enżimatika fil-fwied.

Assorbiment

L-esponiment ta’ valdecoxib wara doża waħda ta’ Dynastat, kif imkejjel kemm mill-erja taħt il-kurva tal-konċentrazzjoni fil-plażma kontra l-kurva tal-ħin (AUC) kif ukoll mill-konċentrazzjoni massima (Cmax), hija bejn wieħed u ieħor linjari fil-medda ta’ dożi kliniċi. AUC u Cmax wara dożi darbtejn kuljum huma linjari sa 50 mg IV u 20 mg IM. Konċentrazzjonijiet fil-plażma fi stat fiss ta’ valdecoxib intlaħqu fi żmien 4 ijiem b’dożi darbtejn kuljum.

Wara doża waħda IV u IM ta’ 20 mg parecoxib, is-Cmax ta’ valdecoxib huwa milħuq f’madwar 30 min u siegħa rispettivament. F’termini ta’ AUC l-esponiment għal parecoxib kien simili wara amministrazzjoni IV jew IM. Il-medja tas-Cmax ta’ parecoxib, wara doża IM kienet anqas meta imqabbla ma’ doża bolus IV, li huwa huwa attribwit għal-assorbiment ekstravaskulari iktar bil-mod, wara amministrazzjoni IM. Dan it-tnaqqis ma kienx ikkunsidrat bħala klinikament importanti, peress li s-Cmax ta’ valdecoxib jaqbel bejniethom, wara l-amministrazzjoni IM u IV ta’ parecoxib.

Distribuzzjoni

Il-volum ta’ distribuzzjoni ta’ valdecoxib wara li jiġi amministrat IV huwa bejn wieħed u ieħor ta’ 55 litru. L-irbit mal-proteini tal-plażma hija bejn wieħed u ieħor 98% aktar mill-firxa ta’ konċentrazzjonijiet li jintlaħqu bl-aktar doża għolja rakkomandata, 80 mg / kuljum. Valdecoxib iżda mhux parecoxib, jiġi mqassam ħafna fl-eritroċiti..

Bijotrasformazzjoni

Parecoxib huwa mibdul b’mod mgħaġġel u kważi għal kollox f’valdecoxib u propionic acid in vivo, b’half life fil-plażma ta’ madwar 22 min. L-eliminazzjoni ta’ valdecoxib issir permezz ta’ metaboliżmu epatiku estensiv li tinvolvi diversi triqat, inkluż iċ-ċitokromju P 450 (CYP) 3A4 u iżoenżimi CYP2C9 u glukuronidazzjoni (madwar 20%) ta’ nofs il-biċċa (moiety) li fiha s-sulfonamide. Metabolu hydroxylated ta’ valdecoxib (permezz tal-pathway CYP) ġiet identifikata fi plażma umana li hija attiva bħala inibitur ta’ COX-2. Hija tirrapreżenta bejn wieħed u ieħor 10% tal-konċentrazzjoni ta’ valdecoxib: minħabba l-konċentrazzjoni baxxa ta’ dan il-metabolu, mhuwiex mistenni li din tikkontribwixxi effett kliniku importanti wara l-amministrazzjoni ta’ doża terapewtika ta’ parecoxib.

Eliminazzjoni

Valdecoxib huwa imneħħi permezz ta’ metaboliżmu epatiku b’inqas minn 5% ta’ valdecoxib

mhux mibdul jiġi rkuprat mill-urina. Ma nstab l-ebda valdecoxib mhux mibdul fl-urina u traċċi zgħar biss instabu fl-ippurgar. Madwar 70% tad-doża hija imneħħija fl-urina bħala metaboli inattivi. Il- clearance mill-plażma (CLp) għal valdecoxib hi ta’ madwar 61/hr. Wara amministrazzjoni ta’ dosaġġ IV u IM ta’ parecoxib, il-half life ta’ l-eliminazzjoni ta’ valdecoxib hija ta’ madwar 8 sigħat.

AnzjaniFi provi farmakokinetiċi u terapewtiċi Dynastat ġie amministrat lil 335 pazjent anzjan(65 sa 96 sena). F’suġġetti anzjani b’saħħithom, il-clearance apparenti ta’ valdecoxib mill-ħalq kienet imnaqqsa, b’riżultat ta’ esponiment fil-plażma ta’ valdecoxib madwar 40% ogħla meta mqabbla ma’ suġġetti żagħżagħ b’saħħithom. Meta adattat skond il-piż tal-ġisem, l-esponiment fi stat fiss fil-plażma ta’ vadecoxib, kienet 16% ogħla f’nisa anzjani meta mqabbla ma’ rġiel anzjani (ara sezzjoni 4.2).

Indeboliment renali

F’pazjenti bi gradi differenti ta’ indeboliment renali li ġie amministrat lilhom 20 mg IV Dynastat, parecoxib ġie mneħħi malajr mill-plażma. Minħabba li t-tneħħija ta’ valdecoxib mill-kliewi mhijiex importanti għad-dispożizzjoni tiegħu, ma nstab l-ebda tibdil fil-clearance ta’ valdecoxib, lanqas f’pazjenti li għandhom indeboliment serju ħafna tal-kliewi jew f’pazjenti li jkollhom d-dijaliżi (ara sezzjoni 4.2).

Indeboliment tal-fwied

Indeboliment epatiku moderat ma rriżultax f’rata jew ammont imnaqqas ta’ tibdil ta’ parecoxib f'valecoxib. F’pazjenti b’indeboliment tal-fwied moderat (Child-Pugh skala 7-sa 9), Dynastat għandu jinbeda b’nofs id-doża normalment rakkomandata u d-doża massima ta’ kuljum għandha tiġi mnaqqsa għal 40 mg, peress li l-esponimenti ta’ valdecoxib żdiedu b’aktar mid-doppju (130%) f’dawn il- pazjenti. Pazjenti b’indeboliment tal-fwied serju ħafna ma ġewx studjati u għalhekk l-użu ta’ Dynastat f’dawn il-pazjenti mhuwiex rakkomandat (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.3).

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà tal-mediċina

Tagħrif mhux kliniku magħmul fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika jew effett tossiku minn dożi ripetuti f’livell doppju tal-massimu ta’ l-esponiment uman għal parecoxib, ma’ juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin. Iżda fl-istudju ta’ l-effett tossiku ta’ doża ripetuta fil-klieb u fil-firien, l-esponimenti sistematiċi għal valdecoxib (il-metabolu attiv ta’ parecoxib) kienu bejn wieħed u ieħor 0.8 aktar mill-esponiment sistematiku f’persuni anzjani b’doża terapewtikamassima rakkomandata ta’ 80 mg kuljum. Dożi ogħla ġew assoċjati ma’ l-aggravament ta’, jew ma’ l-ittardjar fil-fejqan ta’ infezzjonijiet tal-ġilda, effett probabilment marbut ma’ l-inibizzjoni COX-2.

Fi provi tossiċi riproduttivi, l-inċidenza ta’ telf ta’ wara t-tnissil, risorbimenti u ritardjar biex iL-fetu jilħaq piż normali, rriżultaw b’dożi li mhumiex tossiċi għall-ommijiet fi studji fuq il-fniek. Fi

studji fuq il-firien, ma nstab l-ebda effett ta’ parecoxib fuq il-fertilità maskili jew femminili.

L-effetti ta’ parecoxib ma ġewx evalwati fl-aħhar żmien tat-tqala jew fil-perijodi qabel u wara t-twelid.

Parecoxib amministrat b’doża waħda fil-vina ta’ firien li kienu qed ireddgħu, irriżulta f’konċentrazzjoni ta’ parecoxib, valdecoxib u metabolu attiv ta’ valdecoxib fil-ħalib simili għal dak tal-plażma ta’ l-omm.

Il-potenzjal kanċeroġenu ta’ parecoxib ma ġiex evalwat.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Trab

Dibasic sodium phosphate, heptahydrate

Phosphoric acid u/jew sodium hydroxide (biex jirranġa l-pH).

Solvent

Sodium chloride

Hydrochloric acid jew sodium hydroxide (biex jirranġa l-pH)

Ilma għall-injezzjoni.

6.2 Inkompatibilitajiet

Dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn ħlief dawk imsemmija f’sezzjoni 6.6.

Dynastat u opjojdi m’għandhomx jiġu amministrati flimkien fl-istess siringa.

L-użu ta’ soluzzjoni Ringer-Lactate għall-injezzjoni jew glukosju 50 mg/ml (5%) f’soluzzjoni Ringer-Lactate għall-injezzjoni għar-rikostituzzjoni, iġġiegħel lil parecoxib jippreċipita u għalhekk mhuwiex rakkomandat.

L-użu ta’ l-ilma għall-injezzjoni mhuwiex rakkomandat, għax is-soluzzjoni li tirriżulta ma tkunx iżotonika.

Dynastat m’għandux jiġi injettat f’linja IV li qed tipprovdi xi prodott mediċinali ieħor. Il-linja IV għandha tiġi mlaħalħa adegwatament qabel u wara injezzjoni ta’ Dynastat b’soluzzjoni li huwa mgħruf li hija kompatibbli (ara sezzjoni 6.6).

Injezzjoni fit-tubu IV li jwassal il-glukosju 50 mg/ml (5%) f’soluzzjoni Ringer-Lactate għall- injezzjoni, jew fluwidi IV oħra mhux imsemmija fis-sezzjoni 6.6, mhijiex rakkomondata għax din tista tikkawża preċipitazzjoni fis-soluzzjoni.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Iż-żmien ta’ kemm idum tajjeb il-prodott mhux rikonstitwit huwa 3 snin.

Stabilità kimika u fiżika għall-użu intern (in-use) ta’ soluzzjoni rikostitwita li ma tistax titpoġġa ġol- friġġ jew ġol-friża, ġew murija sa 24 siegħa bi 25˚C. Għalhekk iż-żmien massimu ta’ kemm idum tajjeb il-prodott rikonstitwit huwa 24 siegħa. Madankollu, minħabba l-importanza ta’ riskju ta’ infezzjoni mikrobijoloġika fi prodotti li jiġu injettati, is-soluzzjoni rikostitwita għandha tintuża immedjatament sakemm ir-rikostituzzjoni ma tkunx saret f’kundizzjonijiet kontrollati u b’mod asettikament validati. Jekk dawn ir-rekwiżiti ma jkunux milħuqa, il-ħinijiet ta’ ħażna għall-użu intern u kundizzjonijiet eżistenti qabel l-użu, huma r-responsabilità ta’ min juża u ma jkunux normalment itwal minn 12-il siegħa bi 25˚C.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali ma jeħtieġx xi kundizzjonijiet speċjali ta’ ħażna qabel rikostituzzjoni.

Għal kundizzjonijiet ta’ ħażna tal-prodott mediċinali rikostitwit ara sezzjoni 6.3.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Fjali ta’ parecoxib sodium

Fjali tal-ħġieġ bla kulur Tip Numru 1 (5 ml) b’tapp tal-butyl rubber, issiġillat b’għatu vjola tal- polypropylene li tiftħu b’subgħajk (flip off) fuq kisja ta’ l-aluminju.

Ampulla bis-solvent

Ampulla ta’ 2-ml: ampulla tal-ħġieġ bla kulur Tip Numru 1.

Dynastat jista’ jinstab fi vjali sterili għall-użu individwali ppakjati ma’ ampulla ta’ 2-ml li tista’ iżżid magħha 1ml ta’ soluzzjoni ta’ sodium chloride 9mg/ml (0.9%) (ara hawn taħt għal daqsijiet u forom ta’ pakketti varji).

Daqsijiet tal-pakketti

Pakkett 1 + 1: li fih fjala 1 bit-trab u ampulla 1 bis-solvent.

Pakkett 3 + 3: li fih 3 fjali bit-trab u 3 ampulli bis-solvent.

Pakkett 5 + 5: li fih 5 fjali bit-trab u 5 ampulli bis-solvent.

Jista jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu għal skop kummerċjali.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Dynastat irid jiġi rikostitwit qabel jintuża. Dynastat ma fihx priservattivi. Teknika asettika hija meħtieġa sabiex jiġi ppreparat.

Solventi għar-rikostituzzjoni

Irrikostitwixxi Dynastat 40 mg bi 2 ml soluzzjoni ta’ sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) billi tuża teknika asettika.

L-uniċi solventi li bihom tista tirrikostitwixxi huma:

soluzzjoni għall-infużjoni taalglukosju 50 mg/ml (5%);

soluzzjoni għall-injezzjoni/infużjoni ta’ sodium chloride 4.5 mg/ml (0.45%) u glukosju 50 mg/ml (5%)

Proċess ta’ rikostituzzjoni

Uża teknika asettika biex tirrikostitwixxi parecoxib lajofilizzat (bħala parecoxib).

Neħħi l-kappa safra li jinfetaħ b’subgħajk b’mod li tesponi l-parti ċentrali tat-tapp tal-gomma tal-fjala 40 mg tal-parecoxib. Iġbed permezz ta’ labra sterili u siringa, 2ml ta’ solvent

xieraq u daħħal il-labra ġol-parti ċentrali tat-tapp tal-gomma, b’mod li s-solvent jiġi trasferit ġol-fjala ta’ 40 mg. Dewweb it-trab kompletament billi ddawru u ifli l-prodott rikostitwit qabel tużah. Dak kollu li jkun hemm fil-fjala għandu jiġi miġbud sabiex jiġi amministrat f’darba.

Wara r-rikostituzzjoni, il-likwidu għandu jkun soluzzjoni ċara. Qabel ma tiġi amministrat għandu jiġi mifli għal xi frak jew għal-telf ta’ kulur. Is-soluzzjoni m’għandiex tiġi wżata jekk tkun tilfet il-kulur jew imqallba jew jekk wieħed jinnota xi frak. Dynastat għandu jiġi amministrat fi żmien 24 siegħa mir-rikostituzzjoni (ara sezzjoni 6.3), jew jintrema.

Il-prodott rikostitwit huwa iżotoniku.

Kompatibilita’ tas-soluzzjoni ma linja IV

Wara r-rikostituzzjoni b’solventi xierqa. Dynastat jista jiġi injettat biss IV jew IM jew ġo tubi IV ta’:

soluzzjoni għall-injezzjoni/infużjoni ta’ sodium chloride 9 mg/ml (0.9%);

soluzzjoni għall-infużjoni ta’ glukosju 50 mg/ml (5%);

soluzzjoni għall-injezzjoni/infużjoni ta’ sodium chloride 4.5 mg/ml (0.45%) u glukosju 50 mg/ml (5%) jew

soluzzjoni Ringer-lactate għall-injezzjoni.

Għal użu ta’ darba biss. Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l- użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. ID-DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Pfizer Limited

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/02/209/006-008

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TA’ L-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 22 ta’ Marzu 2002

Data tal-aħħar tiġdid: 24 ta’ Jannar 2012

10. DATA TA’ META ĠIET RIVEDUTA L-KITBA

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq il-website tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati