Elonva (corifollitropin alfa) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - G03GA09

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Elonva 100 mikrogramma soluzzjoni għall-injezzjoni

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull siringa mimlija għal-lest fiha 100 mikrogramma ta’ corifollitropin alfa* f’0.5 mL ta’ soluzzjoni għall-injezzjoni.

*corifollitropin alfa hu glikoproteina magħmul fiċ-ċelluli tal-Ovarji tal-Ħamster Ċiniż (CHO) minn teknoloġija tat-tfassil tad-DNA.

Eċċipjent(i) b’effett magħruf:

Dan il-prodott mediċinali fih inqas minn 1 mmol (23 mg) ta’ sodium f’kull injezzjoni, i.e., huwa essenzjalment ‘ħieles mis-sodium’.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-injezzjoni (injezzjoni).

Soluzzjoni akweja ċara u bla kulur.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Elonva hu indikat għal Stimulazzjoni Kkontrollata tal-Ovarji (COS) flimkien ma’ antagonist tal-Ormon li Jerħi Gonadotropin (GnRH) għall-iżvilupp ta’ follikuli multipli f’nisa li qed jipparteċipaw fi programm ta’ Teknoloġija Riproduttiva Assistita (ART).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura b’Elonva għandha tinbeda taħt is-superviżjoni ta’ tabib b’esperjenza fil-kura ta’ problemi tal-fertilità.

Pożoloġija

Fil-kura ta’ nisa ta’ età riproduttiva, id-doża ta’ Elonva hija bbażata fuq il-piż u l-età.

-Doża waħda ta’ 100 mikrogramma hija rrakkomandata f’nisa li jiżnu 60 kilogramma jew anqas u li għandhom 36 sena jew anqas.

-Doża waħda ta’ 150 mikrogramma hija rrakkomandata f’nisa:

-li jiżnu aktar minn 60 kilogramma, tkun xi tkun l-età.

-li jiżnu 50 kilogramma jew aktar u li għandhom età aktar minn 36 sena.

Nisa li għandhom aktar minn 36 sena li jiżnu anqas minn 50 kilogramma ma ġewx studjati.

Id-dożi rrakkomandati ta’ Elonva ġew stabbiliti biss f’ċiklu ta’ kura b’antagonist ta’ GnRH li ngħata minn jum 5 jew minn jum 6 ta’ stimulazzjoni ’l quddiem (ara wkoll sezzjonijiet 4.1, 4.4, u 5.1).

Stimulazzjoni f’jum 1:

Elonva għandu jingħata bħala injezzjoni waħda taħt il-ġilda, preferibbilment fil-ħajt addominali, waqt il-fażi follikulari bikrija taċ-ċiklu tal-mestrwazzjoni.

Stimulazzjoni f’jum 5 jew 6:

Il-kura b'antagonist ta' GnRH għandha tinbeda f'jum 5 jew 6 tal-istimulazzjoni, skont ir-rispons tal- ovarji, i.e. in-numru u d-daqs ta' follikuli li jkunu qed jikbru. Jista’ jkun utli jekk fl-istess waqt jiġu determinati l-livelli tal-estradiol fis-serum. L-antagonist ta' GnRH jintuża biex jiġu evitati żidiet f'daqqa prematuri ta' Ormon Luteinising (LH).

Stimulazzjoni f’jum 8:

Sebat ijiem wara l-injezzjoni b’Elonva f’jum 1 tal-istimulazzjoni, il-kura ta’ COS tista’ titkompla b’injezzjonijiet ta’ kuljum ta’ Ormon li Jistimula l-Follikulu (rikombinanti) [(rec)FSH] sakemm il- kriterju biex jikkawża l-maturazzjoni finali tal-ooċiti (3 follikuli ta’ ≥ 17 mm) jkun intlaħaq. Id-doża ta’ kuljum ta’ (rec)FSH tista’ tiddependi fuq ir-rispons tal-ovarji. F’nisa li jirrispondu b’mod normali, doża ta’ kuljum ta’ 150 IU ta’ (rec)FSH hi rakkomandata. L-għoti ta’ (rec)FSH fil-jum tal-għoti ta’ Gonadotropin Korjoniku uman (hCG) jista’ ma jsirx, skont ir-rispons tal-ovarji. B’mod ġenerali, l- iżvilupp adegwat follikulari jitwettaq bħala medja sad-disa’ jum tal-kura (medda minn 6 sa 18-il jum).

Hekk kif tliet follikuli ta’ 17 mm jiġu osservati, injezzjoni waħda ta’ 5,000 sa 10,000 IU hCG tingħata fl-istess jum jew fil-jum ta’ wara biex tikkaġuna l-maturazzjoni finali tal-ooċiti. F’każ ta’ rispons eċċessiv tal-ovarji, ara r-rakkomandazzjonijiet mogħtija f’sezzjoni 4.4 biex jitnaqqas ir-riskju li jiżviluppa s-sindromu tal-iperstimulazzjoni tal-ovarji (OHSS).

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-kliewi

Ma saru l-ebda studji kliniċi f’pazjenti b’insuffiċjenza tal-kliewi. Billi r-rata ta’ eliminazzjoni ta’ corifollitropin alfa tista’ titnaqqas f’pazjenti b’insuffiċjenza tal-kliewi, l-użu ta’ Elonva f’dawn in-nisa mhuwiex rakkomandat (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Indeboliment tal-fwied

Għalkemm m’hemmx dejta disponibbli għal pazjenti b’indeboliment tal-fwied, l-indeboliment tal- fwied mhux mistenni li jaffettwa l-eliminazzjoni ta’ corifollitropin alfa (ara sezzjoni 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Elonva m’għandux użu rilevanti fl-indikazzjoni approvata fil-popolazzjoni pedjatrika.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

L-injezzjoni taħt il-ġilda ta’ Elonva tista’ ssir mill-mara innifisha jew mis-sieħeb tagħha, bil-patt li istruzzjonijiet adattati jingħataw mit-tabib. L-għoti ta’ Elonva mill-pazjenta nnifisha għandu jitwettaq biss minn nisa li jkunu motivati tajjeb, ikunu mħarrġa b’mod adegwat u b’aċċess għal parir minn esperti.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Tumuri tal-ovarju, tas-sider, tal-utru, tal-glandola pitwitarja jew l-ipotalamu.

Ħruġ ta’ demm abnormali mill-vaġina (mhux tal-mestrwazzjoni) mingħajr kawża magħrufa/iddijanjostikata.

Insuffiċjenza primarja tal-ovarji.

Ċisti fl-ovarji jew ovarji mkabbra.

Storja medika ta’ Sindromu tal-Iperstimulazzjoni tal-Ovarji (OHSS).

Ċiklu COS fil-passat li rriżulta f’iktar minn 30 follikulu ta’ 11 mm imkejla permezz ta’ eżami ultrasoniku.

Għadd tal-follikuli antrali bażali ta’ > 20.

Tumuri fibrojdi tal-utru inkompatibbli mat-tqala.

Malformazzjonijiet tal-organi riproduttivi inkompatibbli mat-tqala.

Sindrome Poliċistiku tal-Ovarji (PCOS - Polycystic ovarian syndrome)

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Evalwazzjoni tal-infertilità qabel il-bidu tal-kura

Qabel il-bidu tal-kura, l-infertilità tal-koppja għandha tiġi evalwata kif suppost. B’mod partikulari, in-nisa għandhom jiġu evalwati għal ipotirojdiżmu, insuffiċjenza adrenokortikali, iperprolaktinemija u tumuri tal-glandola pitwitarja jew ipotalamika, u kura adattata u speċifika għandha tingħata. Kondizzjonijiet mediċi fejn it-tqala hija kontraindikata ukoll għandhom jiġu evalwati qabel il-bidu tal-kura b’Elonva.

Għoti ta’ dożi waqt iċ-ċiklu ta’ stimulazzjoni

Elonva hu intenzjonat biex jingħata bħala injezzjoni waħda taħt il-ġilda biss. Injezzjonijiet addizzjonali ta’ Elonva m’għandhomx jingħataw matul l-istess ċiklu ta’ kura. (Ara wkoll sezzjoni 4.2.)

Wara l-għoti ta’ Elonva, m’għandu jingħata l-ebda prodott addizzjonali li fih FSH qabel jum 8 ta’ stimulazzjoni (ara wkoll sezzjoni 4.2).

Insuffiċjenza tal-kliewi

F’pazjenti b’insuffiċjenza tal-kliewi ħafifa, moderata jew severa, ir-rata ta’ eliminazzjoni ta’ corifollitropin alfa tista’ tiġi mnaqqsa (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2). Għalhekk, l-użu ta’ Elonva f’dawn in-nisa mhuwiex rakkomandat.

Mhux irrakkomandat ma’ protokoll b’agonist ta’ GnRH

Hemm dejta limitata dwar l-użu ta’ Elonva flimkien ma’ agonist ta’ GnRH. Riżultati ta’ studju żgħir mhux ikkontrollat, jissuġġerixxu rispons ogħla tal-ovarji milli meta jingħata flimkien ma’ antagonist ta’ GnRH. Għalhekk, l-użu ta’ Elonva mhuwiex rakkomandat flimkien ma’ agonist ta’ GnRH (ara wkoll sezzjoni 4.2).

Sindrome ta’ iperstimulazzjoni tal-ovarji (OHSS - ovarian hyperstimulation syndrome)

OHSS hu avveniment mediku distint minn tkabbir mhux ikkumplikat tal-ovarji. Sinjali u sintomi kliniċi ta’ OHSS ħafif u moderat huma wġigħ addominali, nawseja, dijarea, tkabbir minn ħafif sa moderat tal-ovarji u ċisti tal-ovarji. OHSS sever jista’ jkun ta’ periklu għall-ħajja. Sinjali u sintomi kliniċi ta’ OHSS sever huma ċisti kbar tal-ovarji, uġigħ addominali akut, axxite, ħruġ ta’ likwidu mill-plewra, idrotoraċi, dispnea, oligurija, abnormalitajiet ematoloġiċi u

żieda fil-piż. F’każijiet rari, tromboemboliżmu venuż jew arterjali jista’ jseħħ b’rabta ma’ OHSS. Riżultati mhux normali temporanji ta’ testijiet tal-funzjoni tal-fwied li jissuġġerixxu funzjoni ħażina tal-fwied b’tibdil morfoloġiku jew mingħajru f’bijopsija tal-fwied ukoll kienu rrappurtati b’rabta ma’ OHSS.

OHSS tista’ tiġi kkawżata mill-għoti ta’ hCG u mit-tqala (hCG endoġenu). OHSS bikri normalment iseħħ fi żmien 10 ijiem wara l-għoti ta’ hCG u jista’ jkun assoċjat ma’ rispons eċċessiv tal-ovarji għal stimulazzjoni minn gonadotropin. OHSS li jittardja jseħħ iktar minn 10 ijiem wara l-għoti ta’ hCG, bħala konsegwenza tat-tibdiliet fl-ormoni bit-tqala. Minħabba r- riskju li jiżviluppaw OHSS, il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati għal mill-inqas ġimagħtejn wara l-għoti ta’ hCG.

Nisa b’fatturi ta’ riskju magħrufa ta’ rispons kbir tal-ovarji, jistgħu jkunu suxxettibbli b’mod speċjali għall-iżvilupp ta’ OHSS wara kura b’Elonva. Għal nisa li jkollhom l-ewwel ċiklu ta’ stimulazzjoni tal-ovarji, li għalihom il-fatturi ta’ riskju jkunu biss parzjalment magħrufa, hija rrakkomandata osservazzjoni mill-qrib għal sinjali u sintomi bikrija ta’ OHSS.

Biex jitnaqqas ir-riskju ta’ OHSS, għandhom jitwettqu evalwazzjonijiet ultrasonografiċi tal- iżvilupp follikulari qabel il-kura u f’intervalli regolari matul il-kura. Jista’ jkun utli jekk fl- istess waqt jiġu determinati l-livelli tal-estradiol fis-serum. F’ART hemm żieda fir-riskju ta’ OHSS bi 18 jew iktar follikuli b’dijametru ta’ 11 mm jew iktar. Meta b’kollox ikun hemm 30 follikulu jew iktar, hu rakkomandat li ma tagħtix hCG.

Skont ir-rispons tal-ovarji, il-miżuri li ġejjin jistgħu jitqiesu biex jitnaqqas ir-riskju ta’ OHSS:

-tagħtix stimulazzjoni addizzjonali b’gonadotropin għal massimu ta’ 3 ijiem (coasting);

-tagħtix hCG u kkanċella ċ-ċiklu ta’ kura;

-agħti doża ta’ inqas minn 10,000 IU ta’ hCG għal ikkawżar finali tal-maturazzjoni tal-ooċiti, eż. 5,000 IU hCG jew 250 mikrogramma ta’ rec-hCG (li hi ekwivalenti għal madwar 6,500 IU);

-ikkanċella trasferiment mill-ġdid tal-embriji u agħmel krijopreservazzjoni tal-embriji;

-evita l-għoti ta’ hCG għal sostenn tal-fażi luteali.

L-adeżjoni mad-doża rakkomandata ta’ Elonva u ċ-ċiklu tal-kura, u l-monitoraġġ bl-attenzjoni tar-rispons tal-ovarji, huma importanti biex jitnaqqas ir-riskju ta’ OHSS. Jekk tiżviluppa OHSS, għandu jiġi implimentat u segwit immaniġġjar standard u xieraq ta’ OHSS.

Torsjoni tal-ovarji

Torsjoni tal-ovarji kienet irrappurtata wara kura b’gonadotropins, inkluż Elonva. Torsjoni tal- ovarji tista’ tkun marbuta ma’ kondizzjonijiet oħra, bħal OHSS, tqala, kirurġija li tkun saret qabel fl-addome, storja ta’ torsjoni tal-ovarji fil-passat, u ċesti fil-passat jew attwali fl-ovarji. Ħsara fl-ovarju minħabba tnaqqis fil-provvista tad-demm tista’ tiġi limitata permezz ta’ dijanjosi bikrija u tneħħija immedjata tat-torsjoni.

Tqala multipla

Tqaliet u twelid multipli ġew irrappurtati għall-kuri kollha b’gonadotropin, inkluż Elonva. Il- mara u s-sieħeb tagħha għandhom jingħataw parir dwar ir-riskji potenzjali għall-omm (kumplikazzjonijiet waqt it-tqala u l-ħlas) u għat-tarbija (piż baxx tat-twelid) qabel tibda l-kura. F’nisa li jkunu qed jirċievu proċeduri ta’ ART, ir-riskju ta’ tqala multipla hu primarjament marbut man-numru ta’ embriji ttrasferiti.

Tqala ektopika

Nisa li mhumiex fertili li jkunu qed jagħmlu ART għandhom żieda fl-inċidenza ta’ tqaliet ektopiċi. Hu importanti li jkun hemm konferma bikrija permezz ta’ eżami ultrasoniku li t-tqala tkun qed isseħħ fl-utru, u biex tiġi eskluża l-possibbiltà ta’ tqala barra mill-utru.

Malformazzjonijiet konġenitali

L-inċidenza ta’ malformazzjonijiet konġenitali wara ART tista’ tkun ftit ogħla minn dik wara konċepimenti spontanji. Dan hu maħsub li jseħħ minħabba differenzi fil-karatteristiċi tal-ġenituri (eż., età tal-omm, karatteristiċi tal-isperma) u l-inċidenza ogħla ta’ tqaliet multipli.

Neoplażmi fl-ovarji u neoplażmi oħra fis-sistema riproduttiva

Kien hemm rapporti ta’ neoplażmi tal-ovarji u ta’ neoplażmi oħrajn fis-sistema riproduttiva, kemm beninni kif ukoll malinni, f’nisa li kienu ħadu korsijiet multipli għall-kura tal-infertilità. Għadu ma ġiex stabbilit jekk il-kura b’gonadotropins iżżidx ir-riskju jew le ta’ dawn it-tumuri f’nisa li mhumiex fertili.

Kumplikazzjonijiet vaskulari

Każijiet tromboemboliċi, kemm b’rabta ma’ kif ukoll separati minn OHSS, kienu rrappurtati wara kura b’gonadotropins, inkluż Elonva. Trombożi intravaskulari li l-bidu tagħha jista’ jkun fil-vini jew fl-arterji, tista’ twassal għal tnaqqis fil-provvista tad-demm lejn l-organi vitali jew lejn l-idejn u s-saqajn. F’nisa b’fatturi ta’ riskju li jkunu ġeneralment rikonoxxuti għal avvenimenti tromboemboliċi, bħal storja personali jew tal-familja, ħxuna żejda severa jew trombofilija, il-kura b’gonadotropins tista’ żżid b’mod addizzjonali dan ir-riskju. F’dawn in- nisa, il-benefiċċji tal-għoti ta’ gonadotrophin jeħtieġ li jintiżnu kontra r-riskji. Għandu jiġi nnutat, madankollu, li t-tqala nnifisha wkoll iġġib magħha żieda fir-riskju ta’ trombożi.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma twettaq l-ebda studju ta’ interazzjoni b’Elonva u mediċini oħra . Billi corifollitropin alfa mhuwiex substrat tal-enzimi ta’ ċitokrom P450, l-ebda interazzjonijiet metaboliċi ma’ prodotti mediċinali oħrajn mhuma antiċipati.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

F’każ ta’ espożizzjoni involontarja għal Elonva matul it-tqala, id-dejta klinika mhijiex biżżejjed biex teskludi riżultat avvers tat-tqala. Studji f’annimali urew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (ara tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà f’sezzjoni 5.3). L-użu ta’ Elonva matul it-tqala mhuwiex indikat.

Treddigħ

L-użu ta’ Elonva waqt it-treddigħ mhuwiex indikat.

Fertilità

Elonva huwa indikat għal użu f’infertilità (ara sezzjoni 4.1).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni.

Elonva jista’ jikkawża sturdament. In-nisa għandhom jingħataw parir li jekk iħossuhom storduti, m’għandhomx isuqu jew jużaw magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

L-iktar reazzjonijiet avversi li kienu rrappurtati b’mod frekwenti waqt il-kura b’Elonva fil-provi kliniċi (N=2,397) huma skumdità fil-pelvi (6.0%), OHSS (4.3%, ara wkoll sezzjoni 4.4), uġigħ ta’ ras (4.0%) uġigħ pelviku (2.9%), nawsja (2.3%), għeja kbira (1.5%), u sensittività fis-sider (1.3%).

Lista ta’ reazzjonijiet avversi miġbura f’tabella

It-tabella hawn taħt turi r-reazzjonijiet avversi ewlenin f’nisa kkurati b’Elonva fi provi kliniċi u minn sorveljanza wara t-tqegħid fis-suq skont il-klassi tas-sistemi u tal-organi u l-frekwenza; komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000), rari ħafna (< 1/10,000), u mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skont is-serjetà tagħhom bl- aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

*Ir-reazzjonijiet avversi ġew identifikati permezz ta’ sorveljanza wara t-tqegħid fis-suq.

Deskrizzjoni ta’ għażla ta’ reazzjonijiet avversi

Flimkien ma’ dan, kien hemm rapporti ta’ tqala ektopika u tqaliet multipli. Dawn huma kkunsidrati li huma marbuta ma’ ART jew tqala sussegwenti.

F’każijiet rari, tromboemboliżmu ġie assoċjat ma’ terapija b’Elonva bħal ma jiġri b’gonadotropins oħra.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Iktar minn injezzjoni waħda ta’ Elonva f’ċiklu wieħed ta’ kura jew doża għolja wisq ta’ Elonva u/jew (rec)FSH, jistgħu jżidu r-riskju ta’ OHSS. Għal miżuri biex jitnaqqas ir-riskju ta’ OHSS ara

sezzjoni 4.4.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: ormoni tas-sess u modulatori tas-sistema ġenitali, gonadotropins Kodiċi ATC: G03GA09

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Corifollitropin alfa hu maħsub bħala stimulant sostnut tal-follikuli bl-istess profil farmakodinamiku bħal (rec)FSH, iżda b’tul ta’ żmien ta’ attività ta’ FSH li jdum iżjed b’mod notevoli. Minħabba l-ħila tiegħu li jibda u jsostni tkabbir multiplu follikulari għal ġimgħa sħiħa, injezzjoni waħda taħt il-ġilda

tad-doża rakkomandata ta’ Elonva tista’ tissostitwixxi l-ewwel seba’ injezzjonijiet ta’ kwalunkwe preparazzjoni ta’ kuljum ta’ (rec)FSH f’ċiklu ta’ kura ta’ COS. It-tul kbir ta’ żmien tal-attività ta’ FSH inkisbet biż-żieda tal-carboxy-terminal peptide tal-β-subunit ta’ gonadotropin korjoniku uman (hCG) mal-katina-β ta’ FSH uman. Corifollitropin alfa ma juri l-ebda attività LH/hCG intrinsika.

Effikaċja klinika u sigurtà

Fi tliet provi kliniċi, double-blind, fejn il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali, kura b’injezzjoni waħda, ta’ 100 mikrogramma (studju ENSURE) jew 150 mikrogramma (studju ENGAGE u PURSUE) ta’ Elonva taħt il-ġilda, għall-ewwel sebat ijiem ta’ COS tqabblet ma’ kura b’doża ta’ kuljum ta’ 150, 200, jew 300 UI ta’ recFSH, rispettivament. Soppressjoni tal-glandola pitwitarja b’antagonist ta’ GnRH (injezzjoni ta’ ganirelix acetate b’doża ta’ 0.25 mg kuljum) intużat f’kull waħda mit-tliet provi kliniċi.

Fl-istudju ENSURE, 396 mara f’saħħithom b’ovulazzjoni normali, b’età minn 18-il sena sa 36 sena b’piż tal-ġisem ta’ 60 kg jew inqas, kienu kkurati għall-ċiklu wieħed b’100 mikrogramma ta’ Elonva u soppressjoni tal-glandola pitwitarja b’antagonist ta’ GnRH bħala parti minn programm ta’ ART. L- iskop finali primarju tal-effikaċja kien in-numru ta’ ooċiti rkuprati. Il-medjan tat-tul ta’ żmien totali ta’ stimulazzjoni kien ta’ 9 ijiem għaż-żewġ gruppi, li jindika li kienu meħtieġa jumejn ta’ recFSH biex tintemm l-istimulazzjoni tal-ovarji minn jum 8 ta’ stimulazzjoni ’l quddiem (recFSH ingħata fil- jum tal-hCG għal dan l-istudju).

Fl-istudju ENGAGE, 1,506 mara f’saħħithom b’ovulazzjoni normali, b’età minn 18-il sena sa 36 sena, b’piż tal-ġisem ta’ aktar minn 60 kg sa inqas minn jew ta’ 90 kg, kienu kkurati għal ċiklu wieħed b’150 mikrogramma ta’ Elonva u soppressjoni tal-glandola pitwitarja b’antagonist ta’ GnRH bħala parti minn programm ta’ ART. L-iskopijiet finali koprimarji tal-effikaċja kienu r-rata ta’ tqala li kompliet u n-numru ta’ ooċiti rkuprati. Il-medjan tat-tul ta’ żmien totali ta’ stimulazzjoni kien ta’ 9 ijiem għaż-żewġ gruppi, li jindika li kienu meħtieġa jumejn ta’ recFSH biex tintemm l- istimulazzjoni tal-ovarji minn jum 8 ta’ stimulazzjoni ’l quddiem (recFSH ingħata fil-jum tal-hCG għal dan l-istudju).

Fl-istudju PURSUE, 1,390 mara f’saħħithom b’ovulazzjoni normali, b’età minn 35 sa 42 sena b’piż tal-ġisem ta’ 50 kg jew aktar, kienu kkurati għal ċiklu wieħed b’150 mikrogramma ta’ Elonva u soppressjoni tal-glandola pitwitarja b’antagonist ta’ GnRH bħala parti minn programm ta’ ART. L- iskop finali primarju tal-effikaċja kien ir-rata ta’ tqala vitali. In-numru ta’ ooċiti rkuprati kien skop finali sekondarju tal-effikaċja importanti. Il-medjan tat-tul ta’ żmien totali ta’ stimulazzjoni kien ta’ 9 ijiem għaż-żewġ gruppi, li jindika li kien meħtieġ jum wieħed ta’ recFSH biex tintemm l- istimulazzjoni tal-ovarji minn jum 8 ta’ stimulazzjoni ’l quddiem (ma ngħata l-ebda recFSH fil-jum tal-hCG għal dan l-istudju).

Numru ta’ ooċiti rkuprati

Fit-tliet studji kollha, kura b’injezzjoni waħda ta’ 100 jew 150 mikrogramma Elonva, għall-ewwel sebat ijiem ta’ COS, wasslu għal numru akbar ta’ ooċiti rkuprati meta mqabbla ma’ doża ta’ kuljum ta’ recFSH. Madankollu, id-differenzi kienu fil-marġini ta’ ekwivalenza (ENGAGE u ENSURE) jew nuqqas ta’ inferjorità (PURSUE) definiti minn qabel. Ara Tabella 1 taħt.

Tabella 1: Medja tan-numru ta’ Ooċiti Rkuprati minn ENSURE, ENGAGE, u PURSUE Popolazzjoni bl-Intenzjoni li tiġi Kkurata (ITT - Intent-to-Treat)

Tqala miċ-ċikli l-ġodda ta’ ENGAGE u PURSUE

Fl-istudju ENGAGE, nuqqas ta’ inferjorità intweriet fir-rati ta’ tqaliet li komplew bejn Elonva u recFSH, bir-rata ta’ tqala li tkompli definita bħala l-preżenza ta’ mill-inqas fetu wieħed b’attività tal- qalb stmata mill-inqas 10 ġimgħat wara t-trasferiment tal-embriju.

Fl-istudju PURSUE, nuqqas ta’ inferjorità intweriet fir-rata ta’ tqala vitali bejn Elonva u recFSH, bir- rata ta’ tqala vitali definita bħala l-perċentwal ta’ individwi b’mill-inqas fetu wieħed b’attività tal-qalb stmata minn 5 sa 6 ġimgħat wara t-trasferiment tal-embriju.

Ir-riżultati tat-tqala miċ-ċikli l-ġodda ta’ ENGAGE u PURSUE huma miġbura fil-qosor f’Tabella 2 taħt.

Tabella 2: Riżultati tat-Tqala miċ-Ċikli l-Ġodda ta’ ENGAGE u PURSUE Popolazzjoni bl-Intenzjoni li tiġi Kkurata (ITT)

†L-iskop finali primarju tal-effikaċja fl-istudju ENGAGE kien tqala li kompliet (stmata mill-inqas 10 ġimgħat wara t-trasferiment tal-embriju).

‡L-iskop finali primarju tal-effikaċja fl-istudju PURSUE kien ir-rata ta’ tqala vitali defintia bħala l-perċentwal ta’ individwi b’mill-inqas fetu wieħed b’attività tal-qalb stmata minn 5 sa 6 ġimgħat wara t-trasferiment tal-embriju. *Ir-rata ta’ twelid ta’ trabi ħajjin kienet l-iskop finali sekondarju tal-effikaċja f’ENGAGE u PURSUE.

F’dawn il-provi kliniċi, il-profil tas-sigurtà ta’ injezzjoni waħda b’Elonva kien komparabbli ma’ injezzjonijiet ta’ kuljum b’recFSH.

Tqala miċ-ċikli ta’ Trasferiment ta’ Embrijuni Friżati u Mdewba (FTET - Frozen-Thawed Embryo Transfer) ta’ ENGAGE u PURSUE

Il-prova ta’ segwitu ta’ FTET għal ENGAGE kienet tinkludi nisa li kellhom mill-inqas embriju wieħed imdewweb biex jintuża sa mill-inqas sena wara l-krijopreservazzjoni. In-numru medju ta’ embrijuni ttrasferiti fiċ-ċikli FTET ta’ ENGAGE kien ta’ 1.7 fiż-żewġ gruppi ta’ trattament.

Il-prova ta’ segwitu ta’ FTET għal PURSUE kienet tinkludi nisa li kellhom mill-inqas embriju wieħed imdewweb biex jintuża fi żmien sentejn mid-data tal-aħħar krijopreservazzjoni għal din il-prova. In- numru medju ta’ embrijuni ttrasferiti fiċ-ċikli FTET ta’ PURSUE kien ta’ 2.4 fiż-żewġ gruppi ta’ trattament. Din il-prova pprovdiet ukoll dejta ta’ sigurtà fuq it-trabi mwielda minn embrijuni krijopreservati.

In-numru massimu ta’ ċikli ta’ FTET kien 5 u 4 għall-prova ta’ segwitu ta’ FTET għal ENGAGE u PURSUE, rispettivament. Ir-riżultati ta’ tqala mill-ewwel żewġ ċikli ta’ FTET ta’ ENGAGE u PURSUE huma miġbura fil-qosor f’Tabella 3 taħt.

Tabella 3: Riżultati ta’ Tqala miċ-ċikli ta’ FTET ta’ ENGAGE u PURSUE Popolazzjoni bl-Intenzjoni li Tiġi Ttrattata (ITT - Intent-to-Treat)

n = numru ta’ individwi bl-avveniment; N = numru totali ta’ individwi a Għal kull trasferiment ta’ embriju.

Formazzjonijiet konġenitali difettużi rrappurtati fi trabi mwielda wara ċiklu ta’ trasferiment ta’ embriju ffriżat u mdewweb (FTET - frozen-thawed embryo transfer)

Wara l-użu ta’ Elonva, twieldu 61 tarbija wara ċiklu ta’ FTET, u twieldu 630 tarbija wara ċikli ġodda ta’ ART. Ir-rati ta’ formazzjonijiet konġenitali difettużi (maġġuri u minuri miġbura f’daqqa) irrappurtati għal trabi mwielda wara ċiklu ta’ FTET (16.4%) kienu simili għal dawk irrappurtati għal trabi mwielda wara ċikli ġodda ta’ ART (19.5%).

Immunoġeniċità

Mill-2,511-il mara kkurati b’Elonva li ġew evalwati għall-formazzjoni ta’ antikorpi wara l-kura, erbgħa (0.16%) kellhom evidenza ta’ formazzjoni ta’ antikorpi, inkluż tlieta li kienu ġew esposti għal Elonva darba u waħda li kienet ġiet esposta għal Elonva darbtejn. F’kull każ, dawn l-antikorpi ma kinux jinnewtralizzaw u ma interferewx mar-rispons għall-istimulazzjoni jew mar-risponsi fiżjoloġiċi

normali tal-assi tal-Ipotalamu, tal-glandola Pitwitarja u tal-Ovarji (HPO - Hypothalamic-Pituitary- Ovarian). Tnejn minn dawn l-erba’ nisa ħarġu tqal waqt l-istess ċiklu ta’ kura li fih ġew innutati l- antikorpi, li jissuġġerixxi li l-preżenza ta’ antikorpi li ma jinnewtralizzawx wara stimulazzjoni b’Elonva mhijiex rilevanti b’mod kliniku.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini ddifferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’Elonva f’wieħed jew iktar settijiet tal-popolazzjoni pedjatrika f’ipogonadiżmu ipogonadotrofiku (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Il-parametri farmakokinetiċi ta’ corifollitropin alfa ġew stmati wara għoti taħt il-ġilda f’nisa li kienu qed jirċievu ċiklu ta’ kura ta’ COS.

Minħabba l-half-life twila ta’ eliminazzjoni, wara l-għoti tad-doża rakkomandata, il- konċentrazzjonijiet fis-serum ta’ corifollitropin alfa huma biżżejjed biex isostnu tkabbir follikulari multiplu għal ġimgħa sħiħa. Dan jiġġustifika s-sostituzzjoni tal-ewwel seba’ injezzjonijiet ta’ kuljum ta’ (rec)FSH ma’ doża waħda ta’ Elonva taħt il-ġilda f’COS għall-iżvilupp ta’ follikuli multipli u tqala fi programm ART (ara sezzjoni 4.2).

Il-piż tal-ġisem jiddetermina l-esponiment għal corifollitropin alfa. L-esponiment għal corifollitropin alfa wara injezzjoni waħda taħt il-ġilda huwa ta’ 665 siegħa*ng/mL (AUC, 426-1,037 siegħa*ng/mL1) u huwa simili wara għoti ta’ 100 mikrogramma corifollitropin alfa lil nisa b’piż tal-ġisem ta’

60 kilogramma jew inqas u għoti ta’ 150 mikrogramma corifollitropin alfa lil nisa b’piż tal-ġisem ta’ aktar minn 60 kilogramma.

Assorbiment

Wara injezzjoni waħda ta’ Elonva taħt il-ġilda, il-konċentrazzjoni massima ta’ corifollitropin alfa fis- serum hija ta’ 4.24 ng/mL (2.49-7.21 ng/mL1) u tintlaħaq 44 siegħa (35-57 siegħaError! Bookmark not defined.) wara d-doża. Il-bijodisponibilità assoluta hi ta’ 58% (48-70%Error! Bookmark not defined.).

Distribuzzjoni

Id-distribuzzjoni, il-metaboliżmu u l-eliminazzjoni ta’ corifollitropin alfa huma simili ħafna għal gonadotropins oħrajn, bħal FSH, hCG u LH. Wara l-assorbiment fid-demm, corifollitropin alfa jiġi distribwit primarjament fl-ovarji u l-kliewi. Il-volum tad-distribuzzjoni fl-istat fiss huwa ta’ 9.2 L (6.5-13.1 LError! Bookmark not defined.). Esponiment għal corifollitropin alfa jiżdied fi proporzjon mad-doża fil-firxa minn 60 mikrogramma sa 240 mikrogramma.

1 Firxa mbassra għal 90% tal-individwi.

Eliminazzjoni

Corifollitropin alfa għandu half-life ta’ eliminazzjoni ta’ 70 siegħa (59-82 siegħa1) u tneħħija ta’

0.13 L/siegħa (0.10-0.18 L/siegħa1). L-eliminazzjoni ta’ corifollitropin alfa sseħħ il-biċċa l-kbira mill- kliewi, u r-rata ta’ eliminazzjoni tista’ tiġi mnaqqsa f’pazjenti b’insuffiċjenza tal-kliewi (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4). Il-metaboliżmu fil-fwied jikkontribwixxi sa ċertu punt minuri għall- eliminazzjoni ta’ corifollitropin alfa.

Popolazzjonijiet speċjali oħra

Indeboliment tal-fwied

Għalkemm m’hemmx dejta disponibbli għal pazjenti b’indeboliment tal-fwied, l-indeboliment tal- fwied mhux mistenni li jaffettwa l-profil farmakokinetiku ta’ corifollitropin alfa.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku bbażat fuq studji konvenzjonali ta’ effett tossiku minn doża waħda u dożi ripetuti u sigurtà farmakoloġika, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

Studji dwar it-tossikoloġija fir-riproduzzjoni fil-firien u l-fniek indikaw li corifollitropin alfa ma jaffettwax il-fertilità b’mod avvers. L-għoti ta’ corifollitropin alfa lil firien u fniek, qabel u direttament wara t-tgħammir, u matul il-fażi bikrija tat-tqala, irriżulta f’embrijotossiċità. Fil-fniek, meta jingħata qabel it-tgħammir, kienet osservata t-teratoġeniċità. Kemm l-embrijotossiċità u t- teratoġeniċità huma kkunsidrati li huma konsegwenza tal-istat superovulatorju tal-annimal li ma jkunx kapaċi jmantni numru ta’ embriji ’il fuq minn limitu fiżjoloġiku. Ir-rilevanza klinika ta’ dawn is- sejbiet għall-użu kliniku ta’ Elonva hi limitata.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Sodium citrate

Sucrose

Polysorbate 20

Methionine

Sodium hydroxide (għal aġġustament tal-pH)

Hydrochloric acid (għal aġġustament tal-pH)

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2Inkompatibbiltajiet

Fin-nuqqas ta’ studji ta’ kompatibbiltà, dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2°C-8°C). Tagħmlux fil-friża.

Għall-konvenjenza, il-pazjenta għandha permess li taħżen il-prodott f’temperatura ta’ 25°C jew inqas għal perjodu ta’ mhux aktar minn xahar.

Żomm is-siringa fil-kartuna ta’ barra sabiex tilqa’ mid-dawl.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Elonva hu fornut f’siringi mimlija għal-lest luerlock ta’ 1 mL (ħġieġ idrolitiku ta’ tip I), magħluqa bi planġer tal-bromobutyl elastomer u b’għatu tat-tarf. Is-siringa hi mgħammra b’sistema awtomatika tas-sigurtà biex timpedixxi korrimenti minn tingiż tal-labra wara l-użu, u hi ppakkjata flimkien ma’ labra sterilizzata għall-injezzjoni. Kull siringa mimlija għal-lest fiha 0.5 mL ta’ soluzzjoni għall-injezzjoni.

Elonva hi disponibbli f’daqsijiet tal-pakkett ta’ siringa waħda mimlija għal-lest.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Tużax Elonva jekk is-soluzzjoni ma tkunx ċara.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/01/09/609/001

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 25 ta' Jannar, 2010

Data tal-aħħar tiġdid: 22 t’Awwissu 2014

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

JJ xahar SSSS

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Elonva 150 mikrogramma soluzzjoni għall-injezzjoni

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull siringa mimlija għal-lest fiha 150 mikrogramma ta’ corifollitropin alfa* f’0.5 mL ta’ soluzzjoni għall-injezzjoni.

*corifollitropin alfa hu glikoproteina magħmul fiċ-ċelluli tal-Ovarji tal-Ħamster Ċiniż (CHO) minn teknoloġija tat-tfassil tad-DNA.

Eċċipjent(i) b’effett magħruf:

Dan il-prodott mediċinali fih inqas minn 1 mmol (23 mg) ta’ sodium f’kull injezzjoni, i.e., huwa essenzjalment ‘ħieles mis-sodium’.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-injezzjoni (injezzjoni).

Soluzzjoni akweja ċara u bla kulur.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Elonva hu indikat għal Stimulazzjoni Kkontrollata tal-Ovarji (COS) flimkien ma’ antagonist tal-Ormon li Jerħi Gonadotropin (GnRH) għall-iżvilupp ta’ follikuli multipli f’nisa li qed jipparteċipaw fi programm ta’ Teknoloġija Riproduttiva Assistita (ART).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura b’Elonva għandha tinbeda taħt is-superviżjoni ta’ tabib b’esperjenza fil-kura ta’ problemi tal-fertilità.

Pożoloġija

Fil-kura ta’ nisa ta’ età riproduttiva, id-doża ta’ Elonva hija bbażata fuq il-piż u l-età.

-Doża waħda ta’ 100 mikrogramma hija rrakkomandata f’nisa li jiżnu 60 kilogramma jew anqas u li għandhom 36 sena jew anqas.

-Doża waħda ta’ 150 mikrogramma hija rrakkomandata f’nisa:

-li jiżnu aktar minn 60 kilogramma, tkun xi tkun l-età.

-li jiżnu 50 kilogramma jew aktar u li għandhom età aktar minn 36 sena.

Nisa li għandhom aktar minn 36 sena li jiżnu anqas minn 50 kilogramma ma ġewx studjati.

Id-dożi rrakkomandati ta’ Elonva ġew stabbiliti biss f’ċiklu ta’ kura b’antagonist ta’ GnRH li ngħata minn jum 5 jew minn jum 6 ta’ stimulazzjoni ’l quddiem (ara wkoll sezzjonijiet 4.1, 4.4, u 5.1).

Stimulazzjoni f’jum 1:

Elonva għandu jingħata bħala injezzjoni waħda taħt il-ġilda, preferibbilment fil-ħajt addominali, waqt il-fażi follikulari bikrija taċ-ċiklu tal-mestrwazzjoni.

Stimulazzjoni f’jum 5 jew 6:

Il-kura b'antagonist ta' GnRH għandha tinbeda f'jum 5 jew 6 tal-istimulazzjoni, skont ir-rispons tal- ovarji, i.e. in-numru u d-daqs ta' follikuli li jkunu qed jikbru. Jista’ jkun utli jekk fl-istess waqt jiġu determinati l-livelli tal-estradiol fis-serum. L-antagonist ta' GnRH jintuża biex jiġu evitati żidiet f'daqqa prematuri ta' Ormon Luteinising (LH).

Stimulazzjoni f’jum 8:

Sebat ijiem wara l-injezzjoni b’Elonva f’jum 1 tal-istimulazzjoni, il-kura ta’ COS tista’ titkompla b’injezzjonijiet ta’ kuljum ta’ Ormon li Jistimula l-Follikulu (rikombinanti) [(rec)FSH] sakemm il- kriterju biex jikkawża l-maturazzjoni finali tal-ooċiti (3 follikuli ta’ ≥ 17 mm) jkun intlaħaq. Id-doża ta’ kuljum ta’ (rec)FSH tista’ tiddependi fuq ir-rispons tal-ovarji. F’nisa li jirrispondu b’mod normali, doża ta’ kuljum ta’ 150 IU ta’ (rec)FSH hi rakkomandata. L-għoti ta’ (rec)FSH fil-jum tal-għoti ta’ Gonadotropin Korjoniku uman (hCG) jista’ ma jsirx, skont ir-rispons tal-ovarji. B’mod ġenerali, l- iżvilupp adegwat follikulari jitwettaq bħala medja sad-disa’ jum tal-kura (medda minn 6 sa 18-il jum).

Hekk kif tliet follikuli ta’ 17 mm jiġu osservati, injezzjoni waħda ta’ 5,000 sa 10,000 IU hCG tingħata fl-istess jum jew fil-jum ta’ wara biex tikkaġuna l-maturazzjoni finali tal-ooċiti. F’każ ta’ rispons eċċessiv tal-ovarji, ara r-rakkomandazzjonijiet mogħtija f’sezzjoni 4.4 biex jitnaqqas ir-riskju li jiżviluppa s-sindromu tal-iperstimulazzjoni tal-ovarji (OHSS).

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-kliewi

Ma saru l-ebda studji kliniċi f’pazjenti b’insuffiċjenza tal-kliewi. Billi r-rata ta’ eliminazzjoni ta’ corifollitropin alfa tista’ titnaqqas f’pazjenti b’insuffiċjenza tal-kliewi, l-użu ta’ Elonva f’dawn in-nisa mhuwiex rakkomandat (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Indeboliment tal-fwied

Għalkemm m’hemmx dejta disponibbli għal pazjenti b’indeboliment tal-fwied, l-indeboliment tal- fwied mhux mistenni li jaffettwa l-eliminazzjoni ta’ corifollitropin alfa (ara sezzjoni 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Elonva m’għandux użu rilevanti fl-indikazzjoni approvata fil-popolazzjoni pedjatrika.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

L-injezzjoni taħt il-ġilda ta’ Elonva tista’ ssir mill-mara innifisha jew mis-sieħeb tagħha, bil-patt li istruzzjonijiet adattati jingħataw mit-tabib. L-għoti ta’ Elonva mill-pazjenta nnifisha għandu jitwettaq biss minn nisa li jkunu motivati tajjeb, ikunu mħarrġa b’mod adegwat u b’aċċess għal parir minn esperti.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Tumuri tal-ovarju, tas-sider, tal-utru, tal-glandola pitwitarja jew l-ipotalamu.

Ħruġ ta’ demm abnormali mill-vaġina (mhux tal-mestrwazzjoni) mingħajr kawża magħrufa/iddijanjostikata.

Insuffiċjenza primarja tal-ovarji.

Ċisti fl-ovarji jew ovarji mkabbra.

Storja medika ta’ Sindromu tal-Iperstimulazzjoni tal-Ovarji (OHSS).

Ċiklu COS fil-passat li rriżulta f’iktar minn 30 follikulu ta’ 11 mm imkejla permezz ta’ eżami ultrasoniku.

Għadd tal-follikuli antrali bażali ta’ > 20.

Tumuri fibrojdi tal-utru inkompatibbli mat-tqala.

Malformazzjonijiet tal-organi riproduttivi inkompatibbli mat-tqala.

Sindrome Poliċistiku tal-Ovarji (PCOS - Polycystic ovarian syndrome)

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Evalwazzjoni tal-infertilità qabel il-bidu tal-kura

Qabel il-bidu tal-kura, l-infertilità tal-koppja għandha tiġi evalwata kif suppost. B’mod partikulari, in-nisa għandhom jiġu evalwati għal ipotirojdiżmu, insuffiċjenza adrenokortikali, iperprolaktinemija u tumuri tal-glandola pitwitarja jew ipotalamika, u kura adattata u speċifika għandha tingħata. Kondizzjonijiet mediċi fejn it-tqala hija kontraindikata ukoll għandhom jiġu evalwati qabel il-bidu tal-kura b’Elonva.

Għoti ta’ dożi waqt iċ-ċiklu ta’ stimulazzjoni

Elonva hu intenzjonat biex jingħata bħala injezzjoni waħda taħt il-ġilda biss. Injezzjonijiet addizzjonali ta’ Elonva m’għandhomx jingħataw matul l-istess ċiklu ta’ kura. (Ara wkoll sezzjoni 4.2.)

Wara l-għoti ta’ Elonva, m’għandu jingħata l-ebda prodott addizzjonali li fih FSH qabel jum 8 ta’ stimulazzjoni (ara wkoll sezzjoni 4.2).

Insuffiċjenza tal-kliewi

F’pazjenti b’insuffiċjenza tal-kliewi ħafifa, moderata jew severa, ir-rata ta’ eliminazzjoni ta’ corifollitropin alfa tista’ tiġi mnaqqsa (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2). Għalhekk, l-użu ta’ Elonva f’dawn in-nisa mhuwiex rakkomandat.

Mhux irrakkomandat ma’ protokoll b’agonist ta’ GnRH

Hemm dejta limitata dwar l-użu ta’ Elonva flimkien ma’ agonist ta’ GnRH. Riżultati ta’ studju żgħir mhux ikkontrollat, jissuġġerixxu rispons ogħla tal-ovarji milli meta jingħata flimkien ma’ antagonist ta’ GnRH. Għalhekk, l-użu ta’ Elonva mhuwiex rakkomandat flimkien ma’ agonist ta’ GnRH (ara wkoll sezzjoni 4.2).

Sindrome ta’ iperstimulazzjoni tal-ovarji (OHSS - ovarian hyperstimulation syndrome)

OHSS hu avveniment mediku distint minn tkabbir mhux ikkumplikat tal-ovarji. Sinjali u sintomi kliniċi ta’ OHSS ħafif u moderat huma wġigħ addominali, nawseja, dijarea, tkabbir minn ħafif sa moderat tal-ovarji u ċisti tal-ovarji. OHSS sever jista’ jkun ta’ periklu għall-ħajja. Sinjali u sintomi kliniċi ta’ OHSS sever huma ċisti kbar tal-ovarji, uġigħ addominali akut, axxite, ħruġ ta’ likwidu mill-plewra, idrotoraċi, dispnea, oligurija, abnormalitajiet ematoloġiċi u

żieda fil-piż. F’każijiet rari, tromboemboliżmu venuż jew arterjali jista’ jseħħ b’rabta ma’ OHSS. Riżultati mhux normali temporanji ta’ testijiet tal-funzjoni tal-fwied li jissuġġerixxu funzjoni ħażina tal-fwied b’tibdil morfoloġiku jew mingħajru f’bijopsija tal-fwied ukoll kienu rrappurtati b’rabta ma’ OHSS.

OHSS tista’ tiġi kkawżata mill-għoti ta’ hCG u mit-tqala (hCG endoġenu). OHSS bikri normalment iseħħ fi żmien 10 ijiem wara l-għoti ta’ hCG u jista’ jkun assoċjat ma’ rispons eċċessiv tal-ovarji għal stimulazzjoni minn gonadotropin. OHSS li jittardja jseħħ iktar minn 10 ijiem wara l-għoti ta’ hCG, bħala konsegwenza tat-tibdiliet fl-ormoni bit-tqala. Minħabba r- riskju li jiżviluppaw OHSS, il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati għal mill-inqas ġimagħtejn wara l-għoti ta’ hCG.

Nisa b’fatturi ta’ riskju magħrufa ta’ rispons kbir tal-ovarji, jistgħu jkunu suxxettibbli b’mod speċjali għall-iżvilupp ta’ OHSS wara kura b’Elonva. Għal nisa li jkollhom l-ewwel ċiklu ta’ stimulazzjoni tal-ovarji, li għalihom il-fatturi ta’ riskju jkunu biss parzjalment magħrufa, hija rrakkomandata osservazzjoni mill-qrib għal sinjali u sintomi bikrija ta’ OHSS.

Biex jitnaqqas ir-riskju ta’ OHSS, għandhom jitwettqu evalwazzjonijiet ultrasonografiċi tal- iżvilupp follikulari qabel il-kura u f’intervalli regolari matul il-kura. Jista’ jkun utli jekk fl- istess waqt jiġu determinati l-livelli tal-estradiol fis-serum. F’ART hemm żieda fir-riskju ta’ OHSS bi 18 jew iktar follikuli b’dijametru ta’ 11 mm jew iktar. Meta b’kollox ikun hemm 30 follikulu jew iktar, hu rakkomandat li ma tagħtix hCG.

Skont ir-rispons tal-ovarji, il-miżuri li ġejjin jistgħu jitqiesu biex jitnaqqas ir-riskju ta’ OHSS:

-tagħtix stimulazzjoni addizzjonali b’gonadotropin għal massimu ta’ 3 ijiem (coasting);

-tagħtix hCG u kkanċella ċ-ċiklu ta’ kura;

-agħti doża ta’ inqas minn 10,000 IU ta’ hCG għal ikkawżar finali tal-maturazzjoni tal-ooċiti, eż. 5,000 IU hCG jew 250 mikrogramma ta’ rec-hCG (li hi ekwivalenti għal madwar 6,500 IU);

-ikkanċella trasferiment mill-ġdid tal-embriji u agħmel krijopreservazzjoni tal-embriji;

-evita l-għoti ta’ hCG għal sostenn tal-fażi luteali.

L-adeżjoni mad-doża rakkomandata ta’ Elonva u ċ-ċiklu tal-kura, u l-monitoraġġ bl-attenzjoni tar-rispons tal-ovarji, huma importanti biex jitnaqqas ir-riskju ta’ OHSS. Jekk tiżviluppa OHSS, għandu jiġi implimentat u segwit immaniġġjar standard u xieraq ta’ OHSS.

Torsjoni tal-ovarji

Torsjoni tal-ovarji kienet irrappurtata wara kura b’gonadotropins, inkluż Elonva. Torsjoni tal- ovarji tista’ tkun marbuta ma’ kondizzjonijiet oħra, bħal OHSS, tqala, kirurġija li tkun saret qabel fl-addome, storja ta’ torsjoni tal-ovarji fil-passat, u ċesti fil-passat jew attwali fl-ovarji. Ħsara fl-ovarju minħabba tnaqqis fil-provvista tad-demm tista’ tiġi limitata permezz ta’ dijanjosi bikrija u tneħħija immedjata tat-torsjoni.

Tqala multipla

Tqaliet u twelid multipli ġew irrappurtati għall-kuri kollha b’gonadotropin, inkluż Elonva. Il- mara u s-sieħeb tagħha għandhom jingħataw parir dwar ir-riskji potenzjali għall-omm (kumplikazzjonijiet waqt it-tqala u l-ħlas) u għat-tarbija (piż baxx tat-twelid) qabel tibda l-kura. F’nisa li jkunu qed jirċievu proċeduri ta’ ART, ir-riskju ta’ tqala multipla hu primarjament marbut man-numru ta’ embriji ttrasferiti.

Tqala ektopika

Nisa li mhumiex fertili li jkunu qed jagħmlu ART għandhom żieda fl-inċidenza ta’ tqaliet ektopiċi. Hu importanti li jkun hemm konferma bikrija permezz ta’ eżami ultrasoniku li t-tqala tkun qed isseħħ fl-utru, u biex tiġi eskluża l-possibbiltà ta’ tqala barra mill-utru.

Malformazzjonijiet konġenitali

L-inċidenza ta’ malformazzjonijiet konġenitali wara ART tista’ tkun ftit ogħla minn dik wara konċepimenti spontanji. Dan hu maħsub li jseħħ minħabba differenzi fil-karatteristiċi tal-ġenituri (eż., età tal-omm, karatteristiċi tal-isperma) u l-inċidenza ogħla ta’ tqaliet multipli.

Neoplażmi fl-ovarji u neoplażmi oħra fis-sistema riproduttiva

Kien hemm rapporti ta’ neoplażmi tal-ovarji u ta’ neoplażmi oħrajn fis-sistema riproduttiva, kemm beninni kif ukoll malinni, f’nisa li kienu ħadu korsijiet multipli għall-kura tal-infertilità. Għadu ma ġiex stabbilit jekk il-kura b’gonadotropins iżżidx ir-riskju jew le ta’ dawn it-tumuri f’nisa li mhumiex fertili.

Kumplikazzjonijiet vaskulari

Każijiet tromboemboliċi, kemm b’rabta ma’ kif ukoll separati minn OHSS, kienu rrappurtati wara kura b’gonadotropins, inkluż Elonva. Trombożi intravaskulari li l-bidu tagħha jista’ jkun fil-vini jew fl-arterji, tista’ twassal għal tnaqqis fil-provvista tad-demm lejn l-organi vitali jew lejn l-idejn u s-saqajn. F’nisa b’fatturi ta’ riskju li jkunu ġeneralment rikonoxxuti għal avvenimenti tromboemboliċi, bħal storja personali jew tal-familja, ħxuna żejda severa jew trombofilija, il-kura b’gonadotropins tista’ żżid b’mod addizzjonali dan ir-riskju. F’dawn in- nisa, il-benefiċċji tal-għoti ta’ gonadotrophin jeħtieġ li jintiżnu kontra r-riskji. Għandu jiġi nnutat, madankollu, li t-tqala nnifisha wkoll iġġib magħha żieda fir-riskju ta’ trombożi.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma twettaq l-ebda studju ta’ interazzjoni b’Elonva u mediċini oħra . Billi corifollitropin alfa mhuwiex substrat tal-enzimi ta’ ċitokrom P450, l-ebda interazzjonijiet metaboliċi ma’ prodotti mediċinali oħrajn mhuma antiċipati.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

F’każ ta’ espożizzjoni involontarja għal Elonva matul it-tqala, id-dejta klinika mhijiex biżżejjed biex teskludi riżultat avvers tat-tqala. Studji f’annimali urew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (ara tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà f’sezzjoni 5.3). L-użu ta’ Elonva matul it-tqala mhuwiex indikat.

Treddigħ

L-użu ta’ Elonva waqt it-treddigħ mhuwiex indikat.

Fertilità

Elonva huwa indikat għal użu f’infertilità (ara sezzjoni 4.1).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni.

Elonva jista’ jikkawża sturdament. In-nisa għandhom jingħataw parir li jekk iħossuhom storduti, m’għandhomx isuqu jew jużaw magni.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

L-iktar reazzjonijiet avversi li kienu rrappurtati b’mod frekwenti waqt il-kura b’Elonva fil-provi kliniċi (N=2,397) huma skumdità fil-pelvi (6.0%), OHSS (4.3%, ara wkoll sezzjoni 4.4), uġigħ ta’ ras (4.0%) uġigħ pelviku (2.9%), nawsja (2.3%), għeja kbira (1.5%), u sensittività fis-sider (1.3%).

Lista ta’ reazzjonijiet avversi miġbura f’tabella

It-tabella hawn taħt turi r-reazzjonijiet avversi ewlenin f’nisa kkurati b’Elonva fi provi kliniċi u minn sorveljanza wara t-tqegħid fis-suq skont il-klassi tas-sistemi u tal-organi u l-frekwenza; komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000), rari ħafna (< 1/10,000), u mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skont is-serjetà tagħhom bl- aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

*Ir-reazzjonijiet avversi ġew identifikati permezz ta’ sorveljanza wara t-tqegħid fis-suq.

Deskrizzjoni ta’ għażla ta’ reazzjonijiet avversi

Flimkien ma’ dan, kien hemm rapporti ta’ tqala ektopika u tqaliet multipli. Dawn huma kkunsidrati li huma marbuta ma’ ART jew tqala sussegwenti.

F’każijiet rari, tromboemboliżmu ġie assoċjat ma’ terapija b’Elonva bħal ma jiġri b’gonadotropins oħra.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Iktar minn injezzjoni waħda ta’ Elonva f’ċiklu wieħed ta’ kura jew doża għolja wisq ta’ Elonva u/jew (rec)FSH, jistgħu jżidu r-riskju ta’ OHSS. Għal miżuri biex jitnaqqas ir-riskju ta’ OHSS ara

sezzjoni 4.4.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: ormoni tas-sess u modulatori tas-sistema ġenitali, gonadotropins Kodiċi ATC: G03GA09

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Corifollitropin alfa hu maħsub bħala stimulant sostnut tal-follikuli bl-istess profil farmakodinamiku bħal (rec)FSH, iżda b’tul ta’ żmien ta’ attività ta’ FSH li jdum iżjed b’mod notevoli. Minħabba l-ħila tiegħu li jibda u jsostni tkabbir multiplu follikulari għal ġimgħa sħiħa, injezzjoni waħda taħt il-ġilda

tad-doża rakkomandata ta’ Elonva tista’ tissostitwixxi l-ewwel seba’ injezzjonijiet ta’ kwalunkwe preparazzjoni ta’ kuljum ta’ (rec)FSH f’ċiklu ta’ kura ta’ COS. It-tul kbir ta’ żmien tal-attività ta’ FSH inkisbet biż-żieda tal-carboxy-terminal peptide tal-β-subunit ta’ gonadotropin korjoniku uman (hCG) mal-katina-β ta’ FSH uman. Corifollitropin alfa ma juri l-ebda attività LH/hCG intrinsika.

Effikaċja klinika u sigurtà

Fi tliet provi kliniċi, double-blind, fejn il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali, kura b’injezzjoni waħda, ta’ 100 mikrogramma (studju ENSURE) jew 150 mikrogramma (studju ENGAGE u PURSUE) ta’ Elonva taħt il-ġilda, għall-ewwel sebat ijiem ta’ COS tqabblet ma’ kura b’doża ta’ kuljum ta’ 150, 200, jew 300 UI ta’ recFSH, rispettivament. Soppressjoni tal-glandola pitwitarja b’antagonist ta’ GnRH (injezzjoni ta’ ganirelix acetate b’doża ta’ 0.25 mg kuljum) intużat f’kull waħda mit-tliet provi kliniċi.

Fl-istudju ENSURE, 396 mara f’saħħithom b’ovulazzjoni normali, b’età minn 18-il sena sa 36 sena b’piż tal-ġisem ta’ 60 kg jew inqas, kienu kkurati għall-ċiklu wieħed b’100 mikrogramma ta’ Elonva u soppressjoni tal-glandola pitwitarja b’antagonist ta’ GnRH bħala parti minn programm ta’ ART. L- iskop finali primarju tal-effikaċja kien in-numru ta’ ooċiti rkuprati. Il-medjan tat-tul ta’ żmien totali ta’ stimulazzjoni kien ta’ 9 ijiem għaż-żewġ gruppi, li jindika li kienu meħtieġa jumejn ta’ recFSH biex tintemm l-istimulazzjoni tal-ovarji minn jum 8 ta’ stimulazzjoni ’l quddiem (recFSH ingħata fil- jum tal-hCG għal dan l-istudju).

Fl-istudju ENGAGE, 1,506 mara f’saħħithom b’ovulazzjoni normali, b’età minn 18-il sena sa 36 sena, b’piż tal-ġisem ta’ aktar minn 60 kg sa inqas minn jew ta’ 90 kg, kienu kkurati għal ċiklu wieħed b’150 mikrogramma ta’ Elonva u soppressjoni tal-glandola pitwitarja b’antagonist ta’ GnRH bħala parti minn programm ta’ ART. L-iskopijiet finali koprimarji tal-effikaċja kienu r-rata ta’ tqala li kompliet u n-numru ta’ ooċiti rkuprati. Il-medjan tat-tul ta’ żmien totali ta’ stimulazzjoni kien ta’ 9 ijiem għaż-żewġ gruppi, li jindika li kienu meħtieġa jumejn ta’ recFSH biex tintemm l- istimulazzjoni tal-ovarji minn jum 8 ta’ stimulazzjoni ’l quddiem (recFSH ingħata fil-jum tal-hCG għal dan l-istudju).

Fl-istudju PURSUE, 1,390 mara f’saħħithom b’ovulazzjoni normali, b’età minn 35 sa 42 sena b’piż tal-ġisem ta’ 50 kg jew aktar, kienu kkurati għal ċiklu wieħed b’150 mikrogramma ta’ Elonva u soppressjoni tal-glandola pitwitarja b’antagonist ta’ GnRH bħala parti minn programm ta’ ART. L- iskop finali primarju tal-effikaċja kien ir-rata ta’ tqala vitali. In-numru ta’ ooċiti rkuprati kien skop finali sekondarju tal-effikaċja importanti. Il-medjan tat-tul ta’ żmien totali ta’ stimulazzjoni kien ta’ 9 ijiem għaż-żewġ gruppi, li jindika li kien meħtieġ jum wieħed ta’ recFSH biex tintemm l- istimulazzjoni tal-ovarji minn jum 8 ta’ stimulazzjoni ’l quddiem (ma ngħata l-ebda recFSH fil-jum tal-hCG għal dan l-istudju).

Numru ta’ ooċiti rkuprati

Fit-tliet studji kollha, kura b’injezzjoni waħda ta’ 100 jew 150 mikrogramma Elonva, għall-ewwel sebat ijiem ta’ COS, wasslu għal numru akbar ta’ ooċiti rkuprati meta mqabbla ma’ doża ta’ kuljum ta’ recFSH. Madankollu, id-differenzi kienu fil-marġini ta’ ekwivalenza (ENGAGE u ENSURE) jew nuqqas ta’ inferjorità (PURSUE) definiti minn qabel. Ara Tabella 1 taħt.

Tabella 1: Medja tan-numru ta’ Ooċiti Rkuprati minn ENSURE, ENGAGE, u PURSUE Popolazzjoni bl-Intenzjoni li tiġi Kkurata (ITT - Intent-to-Treat)

Tqala miċ-ċikli l-ġodda ta’ ENGAGE u PURSUE

Fl-istudju ENGAGE, nuqqas ta’ inferjorità intweriet fir-rati ta’ tqaliet li komplew bejn Elonva u recFSH, bir-rata ta’ tqala li tkompli definita bħala l-preżenza ta’ mill-inqas fetu wieħed b’attività tal- qalb stmata mill-inqas 10 ġimgħat wara t-trasferiment tal-embriju.

Fl-istudju PURSUE, nuqqas ta’ inferjorità intweriet fir-rata ta’ tqala vitali bejn Elonva u recFSH, bir- rata ta’ tqala vitali definita bħala l-perċentwal ta’ individwi b’mill-inqas fetu wieħed b’attività tal-qalb stmata minn 5 sa 6 ġimgħat wara t-trasferiment tal-embriju.

Ir-riżultati tat-tqala miċ-ċikli l-ġodda ta’ ENGAGE u PURSUE huma miġbura fil-qosor f’Tabella 2 taħt.

Tabella 2: Riżultati tat-Tqala miċ-Ċikli l-Ġodda ta’ ENGAGE u PURSUE Popolazzjoni bl-Intenzjoni li tiġi Kkurata (ITT)

†L-iskop finali primarju tal-effikaċja fl-istudju ENGAGE kien tqala li kompliet (stmata mill-inqas 10 ġimgħat wara t-trasferiment tal-embriju).

‡L-iskop finali primarju tal-effikaċja fl-istudju PURSUE kien ir-rata ta’ tqala vitali defintia bħala l-perċentwal ta’ individwi b’mill-inqas fetu wieħed b’attività tal-qalb stmata minn 5 sa 6 ġimgħat wara t-trasferiment tal-embriju. *Ir-rata ta’ twelid ta’ trabi ħajjin kienet l-iskop finali sekondarju tal-effikaċja f’ENGAGE u PURSUE.

F’dawn il-provi kliniċi, il-profil tas-sigurtà ta’ injezzjoni waħda b’Elonva kien komparabbli ma’ injezzjonijiet ta’ kuljum b’recFSH.

Tqala miċ-ċikli ta’ Trasferiment ta’ Embrijuni Friżati u Mdewba (FTET - Frozen-Thawed Embryo Transfer) ta’ ENGAGE u PURSUE

Il-prova ta’ segwitu ta’ FTET għal ENGAGE kienet tinkludi nisa li kellhom mill-inqas embriju wieħed imdewweb biex jintuża sa mill-inqas sena wara l-krijopreservazzjoni. In-numru medju ta’ embrijuni ttrasferiti fiċ-ċikli FTET ta’ ENGAGE kien ta’ 1.7 fiż-żewġ gruppi ta’ trattament.

Il-prova ta’ segwitu ta’ FTET għal PURSUE kienet tinkludi nisa li kellhom mill-inqas embriju wieħed imdewweb biex jintuża fi żmien sentejn mid-data tal-aħħar krijopreservazzjoni għal din il-prova. In- numru medju ta’ embrijuni ttrasferiti fiċ-ċikli FTET ta’ PURSUE kien ta’ 2.4 fiż-żewġ gruppi ta’ trattament. Din il-prova pprovdiet ukoll dejta ta’ sigurtà fuq it-trabi mwielda minn embrijuni krijopreservati.

In-numru massimu ta’ ċikli ta’ FTET kien 5 u 4 għall-prova ta’ segwitu ta’ FTET għal ENGAGE u PURSUE, rispettivament. Ir-riżultati ta’ tqala mill-ewwel żewġ ċikli ta’ FTET ta’ ENGAGE u PURSUE huma miġbura fil-qosor f’Tabella 3 taħt.

Tabella 3: Riżultati ta’ Tqala miċ-ċikli ta’ FTET ta’ ENGAGE u PURSUE Popolazzjoni bl-Intenzjoni li Tiġi Ttrattata (ITT - Intent-to-Treat)

n = numru ta’ individwi bl-avveniment; N = numru totali ta’ individwi a Għal kull trasferiment ta’ embriju.

Formazzjonijiet konġenitali difettużi rrappurtati fi trabi mwielda wara ċiklu ta’ trasferiment ta’ embriju ffriżat u mdewweb (FTET - frozen-thawed embryo transfer)

Wara l-użu ta’ Elonva, twieldu 61 tarbija wara ċiklu ta’ FTET, u twieldu 630 tarbija wara ċikli ġodda ta’ ART. Ir-rati ta’ formazzjonijiet konġenitali difettużi (maġġuri u minuri miġbura f’daqqa) irrappurtati għal trabi mwielda wara ċiklu ta’ FTET (16.4%) kienu simili għal dawk irrappurtati għal trabi mwielda wara ċikli ġodda ta’ ART (19.5%).

Immunoġeniċità

Mill-2,511-il mara kkurati b’Elonva li ġew evalwati għall-formazzjoni ta’ antikorpi wara l-kura, erbgħa (0.16%) kellhom evidenza ta’ formazzjoni ta’ antikorpi, inkluż tlieta li kienu ġew esposti għal Elonva darba u waħda li kienet ġiet esposta għal Elonva darbtejn. F’kull każ, dawn l-antikorpi ma kinux jinnewtralizzaw u ma interferewx mar-rispons għall-istimulazzjoni jew mar-risponsi fiżjoloġiċi

normali tal-assi tal-Ipotalamu, tal-glandola Pitwitarja u tal-Ovarji (HPO - Hypothalamic-Pituitary- Ovarian). Tnejn minn dawn l-erba’ nisa ħarġu tqal waqt l-istess ċiklu ta’ kura li fih ġew innutati l- antikorpi, li jissuġġerixxi li l-preżenza ta’ antikorpi li ma jinnewtralizzawx wara stimulazzjoni b’Elonva mhijiex rilevanti b’mod kliniku.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini ddifferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’Elonva f’wieħed jew iktar settijiet tal-popolazzjoni pedjatrika f’ipogonadiżmu ipogonadotrofiku (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Il-parametri farmakokinetiċi ta’ corifollitropin alfa ġew stmati wara għoti taħt il-ġilda f’nisa li kienu qed jirċievu ċiklu ta’ kura ta’ COS.

Minħabba l-half-life twila ta’ eliminazzjoni, wara l-għoti tad-doża rakkomandata, il- konċentrazzjonijiet fis-serum ta’ corifollitropin alfa huma biżżejjed biex isostnu tkabbir follikulari multiplu għal ġimgħa sħiħa. Dan jiġġustifika s-sostituzzjoni tal-ewwel seba’ injezzjonijiet ta’ kuljum ta’ (rec)FSH ma’ doża waħda ta’ Elonva taħt il-ġilda f’COS għall-iżvilupp ta’ follikuli multipli u tqala fi programm ART (ara sezzjoni 4.2).

Il-piż tal-ġisem jiddetermina l-esponiment għal corifollitropin alfa. L-esponiment għal corifollitropin alfa wara injezzjoni waħda taħt il-ġilda huwa ta’ 665 siegħa*ng/mL (AUC, 426-1,037 siegħa*ng/mL1) u huwa simili wara għoti ta’ 100 mikrogramma corifollitropin alfa lil nisa b’piż tal-ġisem ta’

60 kilogramma jew inqas u għoti ta’ 150 mikrogramma corifollitropin alfa lil nisa b’piż tal-ġisem ta’ aktar minn 60 kilogramma.

Assorbiment

Wara injezzjoni waħda ta’ Elonva taħt il-ġilda, il-konċentrazzjoni massima ta’ corifollitropin alfa fis- serum hija ta’ 4.24 ng/mL (2.49-7.21 ng/mL1) u tintlaħaq 44 siegħa (35-57 siegħaError! Bookmark not defined.) wara d-doża. Il-bijodisponibilità assoluta hi ta’ 58% (48-70%Error! Bookmark not defined.).

Distribuzzjoni

Id-distribuzzjoni, il-metaboliżmu u l-eliminazzjoni ta’ corifollitropin alfa huma simili ħafna għal gonadotropins oħrajn, bħal FSH, hCG u LH. Wara l-assorbiment fid-demm, corifollitropin alfa jiġi distribwit primarjament fl-ovarji u l-kliewi. Il-volum tad-distribuzzjoni fl-istat fiss huwa ta’ 9.2 L (6.5-13.1 LError! Bookmark not defined.). Esponiment għal corifollitropin alfa jiżdied fi proporzjon mad-doża fil-firxa minn 60 mikrogramma sa 240 mikrogramma.

1 Firxa mbassra għal 90% tal-individwi.

Eliminazzjoni

Corifollitropin alfa għandu half-life ta’ eliminazzjoni ta’ 70 siegħa (59-82 siegħa1) u tneħħija ta’

0.13 L/siegħa (0.10-0.18 L/siegħa1). L-eliminazzjoni ta’ corifollitropin alfa sseħħ il-biċċa l-kbira mill- kliewi, u r-rata ta’ eliminazzjoni tista’ tiġi mnaqqsa f’pazjenti b’insuffiċjenza tal-kliewi (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4). Il-metaboliżmu fil-fwied jikkontribwixxi sa ċertu punt minuri għall- eliminazzjoni ta’ corifollitropin alfa.

Popolazzjonijiet speċjali oħra

Indeboliment tal-fwied

Għalkemm m’hemmx dejta disponibbli għal pazjenti b’indeboliment tal-fwied, l-indeboliment tal- fwied mhux mistenni li jaffettwa l-profil farmakokinetiku ta’ corifollitropin alfa.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku bbażat fuq studji konvenzjonali ta’ effett tossiku minn doża waħda u dożi ripetuti u sigurtà farmakoloġika, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

Studji dwar it-tossikoloġija fir-riproduzzjoni fil-firien u l-fniek indikaw li corifollitropin alfa ma jaffettwax il-fertilità b’mod avvers. L-għoti ta’ corifollitropin alfa lil firien u fniek, qabel u direttament wara t-tgħammir, u matul il-fażi bikrija tat-tqala, irriżulta f’embrijotossiċità. Fil-fniek, meta jingħata qabel it-tgħammir, kienet osservata t-teratoġeniċità. Kemm l-embrijotossiċità u t- teratoġeniċità huma kkunsidrati li huma konsegwenza tal-istat superovulatorju tal-annimal li ma jkunx kapaċi jmantni numru ta’ embriji ’il fuq minn limitu fiżjoloġiku. Ir-rilevanza klinika ta’ dawn is- sejbiet għall-użu kliniku ta’ Elonva hi limitata.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Sodium citrate

Sucrose

Polysorbate 20

Methionine

Sodium hydroxide (għal aġġustament tal-pH)

Hydrochloric acid (għal aġġustament tal-pH)

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2 Inkompatibbiltajiet

Fin-nuqqas ta’ studji ta’ kompatibbiltà, dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2°C-8°C). Tagħmlux fil-friża.

Għall-konvenjenza, il-pazjenta għandha permess li taħżen il-prodott f’temperatura ta’ 25°C jew inqas għal perjodu ta’ mhux aktar minn xahar.

Żomm is-siringa fil-kartuna ta’ barra sabiex tilqa’ mid-dawl.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Elonva hu fornut f’siringi mimlija għal-lest luerlock ta’ 1 mL (ħġieġ idrolitiku ta’ tip I), magħluqa bi planġer tal-bromobutyl elastomer u b’għatu tat-tarf. Is-siringa hi mgħammra b’sistema awtomatika tas-sigurtà biex timpedixxi korrimenti minn tingiż tal-labra wara l-użu, u hi ppakkjata flimkien ma’ labra sterilizzata għall-injezzjoni. Kull siringa mimlija għal-lest fiha 0.5 mL ta’ soluzzjoni għall-injezzjoni.

Elonva hi disponibbli f’daqsijiet tal-pakkett ta’ siringa waħda mimlija għal-lest.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Tużax Elonva jekk is-soluzzjoni ma tkunx ċara.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/01/09/609/002

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 25 ta' Jannar, 2010

Data tal-aħħar tiġdid: 22 t’Awwissu 2014

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

JJ xahar SSSS

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/