Entyvio (vedolizumab) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L04AA

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Entyvio 300 mg trab għal konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kunjett fih 300 mg ta’ vedolizumab.

Wara r-rikostituzzjoni, kull ml fih 60 mg ta’ vedolizumab.

Vedolizumab huwa antikorp monoklonali IgG1 umanizzat li jeħel ma’ integrin α4β7uman u huwa magħmul f’ċelluli tal-ovarju tal-ħamster Ċiniż (CHO - Chinese hamster ovary).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Trab għal konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni.

Trab jew trab magħqud lajofiliżżat ta’ lewn abjad sa abjad maħmuġ.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Kolite Ulċerattiva

Entyvio huwa indikat għall-kura ta’ pazjenti adulti b’kolite ulċerattiva attiva b’mod moderat sa sever li kellhom rispons inadegwat, ma baqgħux jirrispondu, jew kienu intolleranti għal terapija konvenzjonali jew għall-antagonist tal-fattur tan-nekrosi tat-tumur alpha (TNFα - tumour necrosis factor-alpha).

Marda ta’ Crohn

Entyvio huwa indikat għall-kura ta’ pazjenti adulti bil-marda ta’ Crohn attiva b’mod moderat sa sever li kellhom rispons inadegwat, ma baqgħux jirrispondu, jew kienu intolleranti għal terapija konvenzjonali jew għall-antagonist tal-fattur tan-nekrosi tat-tumur alpha (TNFα - tumour necrosis factor-alpha).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Kura b’Entyvio għandha tinbeda u tiġi ssorveljata minn professjonisti fil-kura tas-saħħa speċjalisti b’esperjenza fid-dijanjosi u l-kura ta’ kolite ulċerattiva jew tal-marda ta’ Crohn (ara sezzjoni 4.4). Il-pazjenti għandhom jingħataw il-fuljett ta’ tagħrif u l-Kartuna ta’ Twissija għall-Pazjent.

Pożoloġija

Kolite Ulċerattiva

Il-kors tad-doża rakkomandat ta’ Entyvio huwa 300 mg mogħtija permezz ta’ infużjoni fil-vini f’ġimgħat żero, tnejn u sitta u minn hemm ’il quddiem kull tmien ġimgħat.

Terapija kontinwa għall-pazjenti b’kolite ulċerattiva għandha tiġi kkunsidrata mill-ġdid b’attenzjoni jekk ma tkun osservata l-ebda evidenza ta’ benefiċċju terapewtiku sa Ġimgħa 10 (ara sezzjoni 5.1).

Xi pazjenti li kellhom tnaqqis fir-rispons tagħhom jistgħu jibbenefikaw minn żieda fil-frekwenza ta’ dożaġġ għal Entyvio 300 mg kull erba’ ġimgħat.

F’pazjenti li jkunu rrispondew għall-kura b’Entyvio, kortikosterojdi jistgħu jiġu mnaqqsa u/jew imwaqqfa skont l-istandard tal-kura

Kura mill-ġdid

Jekk it-terapija tiġi interrotta u hemm bżonn li l-kura b’Entyvio tinbeda mill-ġdid, jista’ jiġi kkunsidrat dożaġġ ta’ kull erba’ ġimgħat (ara sezzjoni 5.1). Il-perjodu ta’ interruzzjoni tal-kura fil-provi kliniċi estenda sa sena. L-effikaċja reġgħet intlaħqet bl-ebda żieda evidenti fl-avvenimenti avversi jew fir-reazzjonijiet relatati mal-infużjoni matul kura mill-ġdid b’vedolizumab (ara sezzjoni 4.8).

Marda ta’ Crohn

Il-kors tad-doża rakkomandat ta’ Entyvio huwa 300 mg mogħtija permezz ta’ infużjoni fil-vini f’ġimgħat żero, tnejn u sitta u minn hemm ’il quddiem kull tmien ġimgħat.

Pazjenti bil-marda ta’ Crohn, li ma wrewx rispons jistgħu jibbenefikaw minn doża ta’ Entyvio f’Ġimgħa 10 (ara sezzjoni 4.4). Kompli t-terapija kull tmien ġimgħat minn Ġimgħa 14 f’pazjenti li rrispondew.

Terapija għall-pazjenti bil-marda ta’ Crohn m’għandhiex titkompla jekk ma tkun osservata l-ebda evidenza ta’ benefiċċju terapewtiku sa Ġimgħa 14 (ara sezzjoni 5.1).

Xi pazjenti li kellhom tnaqqis fir-rispons tagħhom jistgħu jibbenefikaw minn żieda fil-frekwenza ta’ dożaġġ għal Entyvio 300 mg kull erba’ ġimgħat.

F’pazjenti li jkunu rrispondew għall-kura b’Entyvio, kortikosterojdi jistgħu jiġu mnaqqsa u/jew imwaqqfa skont l-istandard .tal kura.

Kura mill-ġdid

Jekk it-terapija tiġi interrotta u hemm bżonn li l-kura b’Entyvio tinbeda mill-ġdid, jista’ jiġi kkunsidrat dożaġġ ta’ kull erba’ ġimgħat (ara sezzjoni 5.1). Il-perjodu ta’ interruzzjoni tal-kura fil-provi kliniċi estenda sa sena. L-effikaċja reġgħet intlaħqet bl-ebda żieda evidenti fl-avvenimenti avversi jew fir-reazzjonijiet relatati mal-infużjoni matul kura mill-ġdid b’vedolizumab (ara sezzjoni 4.8).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ vedolizumab fit-tfal minn età ta’ 0 sa 17-il sena ma ġewx determinati. Dejta mhux disponibbli.

Pazjenti anzjani

Mhux meħtieġ aġġustament fid-doża f’pazjenti anzjani. Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ma wriet l-ebda effett tal-età (ara sezzjoni 5.2).

Pazjenti b’indeboliment renali jew epatiku

Entyvio ma ġiex studjat f’dawn il-popolazzjonijiet ta’ pazjenti. Ma jistgħu jsiru l-ebda rakkomandazzjonijiet ta’ doża.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Entyvio huwa għall-użu fil-vini biss. Għandu jiġi rikostitwit u dilwit aktar, qabel ma jingħata fil-vini, għal struzzjonijiet ara sezzjoni 6.6.

Entyvio jingħata bħala infużjoni fil-vini fuq medda ta’ 30 minuta. Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati matul u wara l-infużjoni (ara sezzjoni 4.4).

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Infezzjonijiet attivi severi bħal tuberkulosi, sepsi, ċitomegalovirus, listerosi, u infezzjonijiet opportunistiċi bħal Lewkoenċefalopatija Multifokali Progressiva (PML - Progressive Multifocal Leukoencephalopathy) (ara sezzjoni 4.4).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Vedolizumab għandu jingħata f’ambjent ta’ kura medika mgħammar biex jippermetti ġestjoni ta’ reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva li jinkludu anafilassi, jekk iseħħu. Monitoraġġ xieraq u sostenn mediku għandhom ikunu disponibbli għal użu immedjat meta jingħata vedolizumab. Il-pazjenti kollha għandhom jiġu osservati kontinwament matul kull infużjoni. Għall-ewwel żewġ infużjonijiet, dawn għandhom jiġu osservati wkoll għal madwar sagħtejn wara li titlesta l-infużjoni għal sinjali u sintomi ta’ reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva akuta. Għall-infużjonijiet sussegwenti kollha, il-pazjenti għandhom jiġu osservati għal madwar siegħa wara li titlesta l-infużjoni.

Reazzjonijiet relatati mal-infużjoni

Fi studji kliniċi, kienu rrappurtati reazzjonijiet relatati mal-infużjoni (IRR - infusion-related reactions) u reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva, li l-maġġoranza tagħhom kienu ħfief sa moderati fis-severità tagħhom (ara sezzjoni 4.8).

Jekk isseħħ IRR severa, reazzjoni anafilattika, jew reazzjoni severa oħra, l-għoti ta’ Entyvio għandu jitwaqqaf immedjatament u għandha tinbeda kura xierqa (eż., epinephrine u antihistamines) (ara sezzjoni 4.3).

Jekk isseħħ IRR ħafifa sa moderata, ir-rata tal-infużjoni tista’ titnaqqas jew titwaqqaf u tista’ tinbeda kura xierqa. Ladarba l-IRR ħafifa jew moderata tbatti, kompli l-infużjoni. It-tobba għandhom jikkunsidraw kura minn qabel (eż., b’antihistamine, hydrocortisone u/jew paracetamol) qabel l-infużjoni li jmiss għall-pazjenti bi storja ta’ IRR ħafifa sa moderata għal vedolizumab, sabiex jiġu minimizzati r-riskji tagħhom (ara sezzjoni 4.8).

Infezzjonijiet

Vedolizumab huwa antagonist ta’ integrin selettiv għall-musrana bl-ebda attività immunosoppressiva sistemika identifikata (ara sezzjoni 5.1).

It-tobba għandhom ikunu konxji dwar il-potenzjal ta’ riskju akbar ta’ infezzjonijiet opportunistiċi jew infezzjonijiet li għalihom il-musrana hija barriera difensiva (ara sezzjoni 4.8). Kura b’Entyvio m’għandhiex tinbeda f’pazjenti b’infezzjonijiet attivi severi qabel l-infezzjonijiet ikunu kkontrollati, u t-tobba għandhom jikkunsidraw li jwaqqfu l-kura f’pazjenti li jiżviluppaw infezzjoni severa waqt kura kronika b’Entyvio. Għandu jkun hemm attenzjoni meta jiġi kkunsidrat l-użu ta’ vedolizumab

f’pazjenti b’infezzjoni kronika severa kkontrollata jew bi storja ta’ infezzjonijiet rikorrenti severi. Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib għall-infezzjonijiet qabel, matul u wara l-kura. Entyvio huwa kontraindikat f’pazjenti b’tuberkulosi attiva (ara sezzjoni 4.3). Qabel tinbeda l-kura b’vedolizumab, il-pazjenti għandhom jiġu ttestjati għal tuberkulosi skont il-prattika lokali. Jekk tiġi dijanjostikata tuberkulosi moħbija, għandha tinbeda kura xierqa b’kura kontra t-tuberkulosi skont rakkomandazzjonijiet lokali, qabel ma jinbeda vedolizumab. F’pazjenti dijanjostikati b’TB waqt li jkunu qed jirċievu terapija ta’ vedolizumab, it-terapija ta’ vedolizumab għandha titwaqqaf sakemm l-infezzjoni tat-TB tfieq.

Xi antagonisti ta’ integrin u xi sustanzi immunosoppressivi sistemiċi ġew assoċjati ma’ lewkoenċefalopatija multifokali progressiva (PML - progressive multifocal leukoencephalopathy), li hija infezzjoni opportunistika rari u ħafna drabi fatali kkawżata mill-virus John Cunningham (JC). Billi jeħel mal-integrin α4β7 preżenti fuq limfoċiti li jfittxu l-musrana, vedolizumab jeżerċita effett immunosoppressiv fuq il-musrana. Għalkemm ma kien osservat l-ebda effett immunosoppressiv sistemiku f’individwi f’saħħithom l-effetti fuq il-funzjoni sistemika tas-sistema immuni f’pazjenti b’Marda Infjammatorja tal-Musrana (Inflammatory Bowel Disease) mhux magħrufa.

Ma kinux irrappurtati każijiet ta’ PML fi studji kliniċi ta’ vedolizumab madankollu, professjonisti fil-kura tas-saħħa għandhom jimmonitorjaw pazjenti fuq vedolizumab għal kull sinjal u sintomu newroloġiku ġdid jew li qed jirkada kif deskritt fil-materjal edukattiv għat-tabib, u jekk iseħħu għandu jiġi kkunsidrat riferiment għand newrologu. Il-pazjent għandu jingħata Kartuna ta’ Twissija għall-Pazjent (ara sezzjoni 4.2). Jekk tiġi suspettata PML, il-kura b’vedolizumab għandha tinżamm; jekk tiġi kkonfermata, il-kura għandha titwaqqaf b’mod permanenti.

Tumuri malinni

Ir-riskju ta’ tumuri malinni jiżdied f’pazjenti b’kolite ulerattiva u bil-marda ta’ Crohn. Prodotti mediċinali immunomodulatorji jistgħu jżidu r-riskju ta’ tumuri malinni (ara sezzjoni 4.8).

Użu preċedenti u fl-istess waqt ta’ prodotti bijoloġiċi

Mhux disponibbli dejta minn provi kliniċi dwar vedolizumab għal pazjenti kkurati minn qabel b’natalizumab jew rituximab. Għandu jkun hemm attenzjoni meta jiġi kkunsidrat l-użu ta’ Entyvio f’dawn il-pazjenti.

Pazjent esposti minn qabel għal natalizumab normalment għandhom jistennew minimu ta’ 12-il ġimgħat qabel ma jibdew terapija b’Entyvio, sakemm ma jkunx indikat mod ieħor mill-kondizzjoni klinika tal-pazjent.

Mhux disponibbli dejta minn provi kliniċi dwar l-użu ta’ vedolizumab flimkien ma’ immunosoppressivi bijoloġiċi. Għalhekk, l-użu ta’ Entyvio f’dawn il-pazjenti mhux rakkomandat.

Vaċċini ħajjin u orali

Fi studju kkontrollat bil-plaċebo ta’ voluntiera f’saħħithom, doża waħda ta’ 750 mg ta’ vedolizumab ma naqqsitx ir-rati ta’ immunità protettiva għall-virus tal-epatite B f’pazjenti li kienu mlaqqma fil-muskoli bi tliet dożi tas-surface antigen rikombinanti tal-epatite B. Individwi esposti għal vedolizumab kellhom rati aktar baxxi ta’ serokonverżjoni wara li rċevew vaċċin mejjet tal-kolera mill-ħalq. L-impatt fuq vaċċini orali u nażali oħra mhux magħruf. Huwa rakkomandat li l-pazjenti kollha jiġu aġġornati bit-tilqim kollu skont il-linji gwida ta’ tilqim kurrenti qabel tinbeda terapija ta’ Entyvio. Pazjenti li jirċievu kura ta’ vedolizumab jistgħu jibqgħu jirċievu vaċċini mhux ħajjin. M’hemm l-ebda dejta dwar it-trasmissjoni sekondarja ta’ infezzjoni minn vaċċini ħajjin f’pazjenti li jirċievu vedolizumab. L-għoti tal-vaċċin tal-influwenza għandu jkun permezz ta’ injezzjoni konformi mal-prattika klinika tas-soltu. Vaċċini ħajjin oħra jistgħu jingħataw flimkien ma’ vedolizumab biss jekk ikun ċar li l-benefiċċji huma akbar mir-riskji.

Induzzjoni ta’ remissjoni fil-marda ta’ Crohn

Induzzjoni ta’ remissjoni fil-marda ta’ Crohn tista’ tieħu sa 14-il ġimgħa f’xi pazjenti. Ir-raġunijiet għal dan mhumiex magħrufa kompletament u hemm possibbiltà li huma relatati mal-mekkaniżmu ta’ azzjoni. Dan għandu jiġi kkunsidrat, b’mod partikolari f’pazjenti b’marda attiva severa fil-linja bażi li ma kinux ikkurati qabel b’antagonisti ta’ TNFα. (Ara wkoll sezzjoni 5.1.)

Analiżi esploratorja tas-sottogrupp mill-provi kliniċi fil-marda ta’ Crohn tissuġġerixxi li vedolizumab mogħti lill-pazjenti mingħajr kura b’kortikosterojdi fl-istess waqt jista’ jkun inqas effettiv għall- induzzjoni ta’ remissjoni fil-marda ta’ Crohn milli f’dawk il-pazjenti li ġa jkunu qed jirċievu kortikosterojdi fl-istess waqt (irrispettivament minn immunomodulatorji fl-istess waqt; ara sezzjoni 5.1).

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma twettaq l-ebda studju ta’ interazzjoni.

Vedolizumab kien studjat f’pazjenti adulti li għandhom kolite ulċerattiva u l-marda ta’ Crohn bl-għoti fl-istess waqt ta’ kortikosterojdi, immunomodulaturi (azathioprine, 6-mercaptopurine, u methotrexate), u aminosalicylates. Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni tissuġġerixxi li l-għoti fl-istess waqt ta’ sustanzi bħal dawn ma kellha l-ebda effett kliniku sinifikanti fuq il-farmakokinetika ta’ vedolizumab. L-effett ta’ vedolizumab fuq il-farmakokinetika ta’ sustanzi mediċinali li b’mod komuni jingħataw fl-istess waqt ma ġiex studjat.

Tilqim

Vaċċini ħajjin, b’mod partikolari vaċċini orali ħajjin, għandhom jintużaw b’kawtela flimkien ma’ Entyvio (ara sezzjoni 4.4).

4.6Fertilità, tqala’ u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal

Nisa li jistgħu joħorġu tqal huma rakkomandati b’mod qawwi biex jużaw kontraċezzjoni adegwata biex jevitaw it-tqala u biex ikomplu jużawha għal mill-inqas 18-il ġimgħa wara l-aħħar kura b’Entyvio.

Tqala

Hemm dejta limitata dwar l-użu ta’ vedolizumab f’nisa tqal.

Studji f’annimali ma urewx effetti diretti jew indiretti tossiċi fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3).

Entyvio għandu jintuża waqt it-tqala biss jekk ikun ċar li l-benefiċċji huma akbar minn kwalunkwe riskju potenzjali kemm għall-omm kif ukoll għall-fetu.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk vedolizumab jiġix eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem jew jekk jiġix assorbit b’mod sistemiku wara li jittieħed.

Dejta farmakodinamika/tossikoloġika fl-annimali uriet li kien hemm eliminazzjoni ta’ vedolizumab fil-ħalib (ara sezzjoni 5.3).

Minħabba li antikorpi (IgG) tal-omm jitneħħew fil-ħalib tas-sider, huwa rakkomandat li tittieħed deċiżjoni jekk jitwaqqafx it-treddigħ jew titwaqqafx/tiġi nterrotta it-terapija ta’ Entyvio b’konsiderazzjoni tal-benefiċċju tat-treddigħ għat-tarbija u l-benefiċċju tat-terapija għall-mara.

Fertilità

M’hemmx dejta dwar l-effetti ta’ vedolizumab fuq il-fertilità umana. Effetti fuq il-fertilità maskili u femminili ma ġewx evalwati b’mod formali fi studji fl-annimali (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Entyvio jista’ jkollu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni, peress li kien irrappurtat sturdament f’numru żgħir ta’ pazjenti.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Vedolizumab kien studjat fi tliet provi kliniċi kkontrollati bil-plaċebo f’pazjenti b’kolite ulċerattiva (GEMINI I) jew bil-marda ta’ Crohn (GEMINI II u III). F’żewġ studji kkontrollati (GEMINI I u II) li kienu jinvolvu 1,434 pazjent li rċevew vedolizumab 300 mg f’Ġimgħa 0, Ġimgħa 2 u wara kull tmien ġimgħat jew kull erba’ ġimgħat minn Ġimgħa 6 għal sa 52 ġimgħa, u 297 pazjent li rċevew plaċebo għal sa 52 ġimgħa, avvenimenti avversi kienu rrappurtati f’84% tal-pazjenti kkurati b’vedolizumab u f’78% tal pazjenti kkurati bil-plaċebo. Matul 52 ġimgħa, 19% tal-pazjenti kkurati b’vedolizumab kellhom avvenimenti avversi serji meta mqabbel ma’ 13% tal-pazjenti kkurati bil-plaċebo. Rati simili ta’ avvenimenti avversi kienu osservati fil-gruppi ta’ dożaġġ kull tmien ġimgħat u kull erba’ ġimgħat fil-provi kliniċi ta’ Fażi 3. Il-proporzjon ta’ pazjenti li waqqfu l-kura minħabba avvenimenti avversi kien ta’ 9% għall-pazjenti kkurati b’vedolizumab u ta’ 10% għall-pazjenti kkurati bil-plaċebo. Fl-istudji kombinati ta’ GEMINI I u II ir-reazzjonijiet avversi li seħħew f’≥5% kienu tqalligħ, nażofarinġite, infezzjoni fl-apparat respiratorju ta’ fuq, artralġja, deni, għeja, uġigħ ta’ ras, sogħla. Reazzjonijiet relatati mal-infużjoni kienu rrappurtati f’4% tal-pazjenti li rċevew vedolizumab.

Fil-prova iqsar (10 ġimgħat) ta’ induzzjoni kkontrollata bil-plaċebo, GEMINI III, it-tipi ta’ reazzjonijiet avversi rrappurtati kienu simili iżda seħħew bi frekwenza aktar baxxa mill-provi itwal ta’ 52 ġimgħa.

279 pazjent ieħor kienu kkurati b’vedolizumab f’Ġimgħa 0 u Ġimgħa 2 u wara bi plaċebo għal sa 52 ġimgħa. Minn dawn il-pazjenti, 84% kellhom avvenimenti avversi u 15% kellhom avvenimenti avversi serji.

Pazjenti (n=1,822) li qabel kienu irreġistrati fl-istudji ta’ Fażi 2 jew 3 ta’ vedolizumab kienu eliġibbli biex jirreġistraw fi studju open-label li għadu għaddej u rċevew vedolizumab 300 mg kull erba’ ġimgħat.

Lista ta’ reazzjonijiet avversi f’tabella

Il-lista ta’ reazzjonijiet avversi li ġejja hija bbażata fuq esperjenza minn provi kliniċi u huma mniżżla skont il-klassi tas-sistemi u tal-organi. Fil-klassijiet tas-sistemi u tal-organi, ir-reazzjonijiet avversi huma elenkati taħt il-kategoriji ta’ frekwenza li ġejjin: komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa <1/10) u mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Tabella 1. Reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet relatati mal-infużjoni

Fl-istudji kkontrollati GEMINI I u II, 4% tal-pazjenti kkurati b’vedolizumab u 3% tal-pazjenti kkurati bil-plaċebo kellhom avveniment avvers definit mill-investigatur bħala reazzjoni relatata mal-infużjoni (IRR - infusion-related reaction) (ara sezzjoni 4.4). L-ebda Terminu Ppreferut individwali rrappurtat bħala IRR ma seħħ b’rata ogħla minn 1%. Il-maġġoranza ta’ IRRs kienu ħfief jew moderati fl-intensità u <1% wasslu għal waqfien tal-kura tal-istudju. Wara l-infużjoni l-IRRs osservati ġeneralment għaddew bl-ebda intervent jew b’intervent minimu. Il-biċċa l-kbira tar-reazzjonijiet relatati mal-infużjoni seħħew fl-ewwel sagħtejn. Minn dawk il-pazjenti li kellhom reazzjonijiet relatati mal-infużjoni, dawk iddożati b’vedolizumab kellhom aktar reazzjonijiet relatati mal infuzjoni fl-ewwel sagħtejn meta mqabbla ma’ pazjenti fuq plaċebo b’reazzjonijiet relatati mal-infużjoni. Il-biċċa l-kbira tar-reazzjonijiet relatati mal-infużjoni ma kinux serji u seħħew waqt l-infużjoni jew fl-ewwel siegħa wara li tlestiet l-infużjoni.

Avveniment avvers serju wieħed ta’ IRR kien irrappurtat f’pazjent bil marda ta’ Crohn matul it-tieni infużjoni (sintomi rrappurtati kienu qtugħ ta’ nifs, bronkospażmu, urtikarja, fwawar, raxx, u żieda fil pressjoni tad-demm u fir-rata tal-qalb) u kien immaniġġjat b’suċċess permezz ta’ twaqqif tal-infużjoni u kura b’antistamina u b’hydrocortisone fil-vini. F’pazjenti li rċevew vedolizumab f’Ġimgħat 0 u 2 segwit minn plaċebo, ma kienet osservata l-ebda żieda fir-rata ta’ IRR b’kura mill-ġdid b’vedolizumab wara telf ta’ rispons.

Infezzjonijiet

Fl-istudji kkontrollati GEMINI I u II, ir-rata ta’ infezzjonijiet kienet ta’ 0.85 għal kull sena ta’ pazjent f’pazjenti kkurati b’vedolizumab u ta’ 0.70 għal kull sena ta’ pazjent f’pazjenti kkurati bil-plaċebo. L-infezzjonijiet kienu jikkonsistu primarjament f’nażofarinġite, infezzjoni fl-apparat respiratorju ta’ fuq, sinożite, u infezzjonijiet fl apparat tal-awrina. Il-biċċa l-kbira tal-pazjenti komplew fuq vedolizumab wara li fieqet l infezzjoni.

Fl-istudji kkontrollati GEMINI I u II, ir-rata ta’ infezzjonijiet serji kienet ta’ 0.07 għal kull sena ta’ pazjent f’pazjenti kkurati b’vedolizumab u ta’ 0.06 għal kull sena ta’ pazjent f’pazjenti kkurati bil-plaċebo. Maż-żmien, ma kien hemm l-ebda żieda sinifikanti fir-rata ta’ infezzjonijiet serji.

Fi studji kkontrollati u open-label b’vedolizumab fl-adulti, kienu rrappurtati infezzjonijiet serji, li jinkludu tuberkulożi, sepsi (uħud fatali), sepsi kkawżat minn salmonella, meninġite kkawżata minn listeria, u kolite kkawżata minn ċitomegalovirus.

Immunoġeniċità

Fl-istudji kkontrollati GEMINI I u II, vedolizumab wera rata ta’ immunoġeniċità ta’ 4% (56 minn 1,434 pazjent li rċevew kura kontinwa b’vedolizumab kienu pożittiv għall-antikorpi kontra vedolizumab fi kwalunkwe ħin waqt il-kura). Disgħa minn 56 pazjent kienu pożittivi b’mod persistenti (pożittivi għall-antikorpi kontra vedolizumab f’żewġ visti tal-istudju jew aktar) u 33 pazjent żviluppaw antikorpi newtralizzanti kontra vedolizumab.

Il-frekwenza ta’ antikorpi kontra vedolizumab osservati f’pazjenti 16-il ġimgħa wara l-aħħar doża ta’ vedolizumab (madwar ħames half-lives wara l-aħħar doża) kienet ta’ madwar 10% f’GEMINI I u II.

Fil-istudji kkontrollati GEMINI I u II, 5% (3 minn 61) tal-pazjenti li kellhom avveniment avvers evalwat mill-investigatur bħala IRR kienu pożittivi għall-antikorpi kontra vedolizumab b’mod persistenti.

B’mod globali, ma kien hemm l-ebda korrelazzjoni apparenti tal-iżvilupp ta’ antikorpi kontra vedolizumab mar-rispons kliniku jew mal-avvenimenti avversi. Madankollu, in-numru ta’ pazjenti li żviluppaw antikorpi kontra vedolizumab kien limitat wisq biex issir valutazzjoni definittiva.

Tumuri malinni

B’mod globali, riżultati mill-programm kliniku s’issa ma jissuġġerixxux żieda fir-riskju ta’ tumuri malinni b’kura ta’ vedolizumab; madankollu, in-numru ta’ tumuri malinni kien żgħir u l-esponiment fit-tul kien limitat. Valutazzjonijiet ta’ sigurtà fit-tul għadhom għaddejjin.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Dożi sa 10 mg/kg (madwar 2.5 darbiet id-doża rakkomandata) ingħataw fi provi kliniċi. Ma kienet osservata l-ebda tossiċità li tillimita id-doża fil-provi kliniċi.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

Kategorija farmakoterapewtika: immunosoppressanti, immunosoppressanti selettivi, Kodiċi ATC: L04AA33.

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Vedolizumab huwa immunosoppressiv bijoloġiku selettiv għall musrana. Huwa antikorp monoklonali umanizzat li jeħel speċifikament mal integrin α4β7, li huwa preżenti b’mod preferenzjali fuq limfoċiti T helper li jfittxu l-musrana. Billi jeħel ma’ α4β7 fuq ċerti limfoċiti, vedolizumab jinibixxi t-twaħħil ta’ dawn iċ-ċelluli mal-molekula-1 ta’ twaħħil taċ-ċelluli ta’ addressin fil-mukuża

(MAdCAM-1 - mucosal addressin cell adhesion molecule-1), iżda mhux mal-molekula-1 ta’ twaħħil taċ-ċelluli vaskulari (VCAM-1 - vascular cell adhesion molecule-1). MAdCAM-1 fil-biċċa l-kbira hija preżenti fuq ċelluli tal-endotelju tal musrana u għandha rwol kritiku biex il-limfoċiti T isibu t-tessuti fl-apparat gastrointestinali. Vedolizumab ma jeħilx ma’, u lanqas jinibixxi l-funzjoni tal-integrins α4β1 u αEβ7.

L-integrin α4β7 huwa preżenti fuq sottosett diskret ta’ limfoċiti T helper ta’ memorja li preferenzjalment jemigraw fl-apparat gastrointestinali (GI - gastrointestinal) u jikkawżaw infjammazzjoni li hija karatteristika ta’ kolite ulċerattiva u tal-marda ta’ Crohn, li t-tnejn huma kondizzjonijiet kroniċi infjammatorji medjati b’mod immunoloġiku tal-apparat GI. Vedolizumab inaqqas l-infjammazzjoni gastrointestinali f’pazjenti b’UC. L-inibizzjoni tal-interazzjoni ta’ α4β7 ma’ MAdCAM-1 b’vedolizumab tipprevjeni t-transmigrazzjoni ta’ limfoċiti T helper ta’ memorja li jfittxu l-musrana minn ġol-endotelju vaskulari għat-tessut parenkimali fi primati mhux umani u induċiet elevazzjoni riversibbli ta’ 3 darbiet ta’ dawn iċ-ċelluli fid demm periferali. Il-prekursur ta’ vedolizumab fil-ġrieden taffa l-infjammazzjoni gastrointestinali f’cotton-top tamarins (speċi ta’ xadini żgħar) b’kolite, mudell ta’ kolite ulċerattiva.

F’individwi f’saħħithom, pazjenti b’kolite ulċerattiva, jew pazjenti bil marda ta’ Crohn, vedolizumab ma jelevax newtrofili, bażofili, eosinofili, limfoċiti B-helper u limfoċiti T ċitotossiċi, limfoċiti

T helper ta’ memorja totali, monoċiti jew natural killer cells, fid-demm periferali u ma kienet osservata l-ebda lewkoċitosi.

Vedolizumab ma affettwax is-sorveljanza immuni u l-infjammazzjoni tas-sistema nervuża ċentrali f’Enċefalomijelite Awtoimmuni Sperimentali (Experimental Autoimmune Encephalomyelitis) fi primati mhux umani, mudell ta’ sklerożi multipla. Vedolizumab m’affettwax risponsi immuni għal sfida antiġenika fid dermis u fil-muskoli (ara sezzjoni 4.4). B’kuntrast, vedolizumab inibixxa rispons immuni għal sfida antiġenika gastrointestinali f’voluntiera umani f’saħħithom (ara sezzjoni 4.4).

Effetti farmakodinamiċi

Fi provi kliniċi b’vedolizumab f’dożi li varjaw minn 2 sa 10 mg/kg, fil-pazjenti kienet osservata saturazzjoni ta’ > 95% tar-riċetturi α4β7 fuq sottogruppi ta’ limfoċiti li jiċċirkolaw involuti fis-sorveljanza immuni tal-musrana.

Vedolizumab ma affettwax il-passaġġ ta’ CD4+ u CD8+ għal ġewwa s-CNS kif muri min-nuqqas ta’

bidla fil-proporzjon ta’ CD4+/CD8+ fil-fluwidu ċerebrospinali qabel u wara l-għoti ta’ -vedolizumab f’voluntiera umani f’saħħithom. Din id-dejta hija konsistenti ma’ investigazzjonijiet fi primati mhux umani li ma osservawx effetti fuq is-sorveljenza immuni tas-CNS.

Effikaċja klinika

Kolite Ulċerattiva

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ vedolizumab għall-kura ta’ pazjenti adulti b’kolite ulċerattiva b’attività moderata sa severa (punteġġ Mayo ta’ 6 sa 12 b’sottopunteġġ endoskopiku ta’ ≥2) intwerew fi studju randomised, double-blind u kkontrollat bil-plaċebo li evalwa l-punti finali tal-effikaċja f’Ġimgħa 6 u

Week 52 (GEMINI I). Pazjenti rreġistrati kienu fallew mill-inqas terapija konvenzjonali waħda, inkluż kortikosterojdi, immunomodulaturi, u/jew l-antagonist ta’ TNFα infliximab (inkluż pazjenti li ma rrispondewx primarjament). Kienu permessi dożi stabbli fl-istess waqt ta’ aminosalicylates, kortikosterojdi u/jew immunomodulaturi orali.

Għall-valutazzjoni tal-punti finali ta’ Ġimgħa 6, 374 pazjent kienu randomised b’mod double-blind (3:2) biex jirċievu vedolizumab 300 mg jew plaċebo f’Ġimgħa 0 u Ġimgħa 2. Il-punt finali primarju kien il-proporzjon ta’ pazjenti b’rispons kliniku (definit bħala tnaqqis fil-punteġġ Mayo sħiħ

ta’ 3 punti u 30% mil-linja bażi flimkien ma’ tnaqqis fis-sottopunteġġ ta’ fsada mir-rektum ta’ punt wieħed jew sottopunteġġ assolut ta’ fsada mir-rektum ta’ ≤ punt wieħed) f’Ġimgħa 6. Tabella 2 turi r-riżultati tal-punti finali primarji u sekondarji evalwati.

Tabella 2. Riżultati tal-Effikaċja f’Ġimgħa 6 ta’ GEMINI I

§Remissjoni klinika: Punteġġ Mayo komplut ta’ ≤2 punti u l-ebda sottopunteġġ individwali ta’ >1 punt

¶Fejqan tal-mukuża: Sottopunteġġ endoskopiku Mayo ta’ ≤1 punt

L-effett ta’ benefiċċju ta’ vedolizumab fuq ir-rispons kliniku, ir remissjoni u l-fejqan tal-mukuża kien osservat kemm f’pazjenti bl-ebda esponiment minn qabel għall-antagonist ta’ TNF kif ukoll f’dawk li ma rrispondewx għal terapija minn qabel b’antagonist ta’ TNF .

F’GEMINI I, żewġ ko-orti ta’ pazjenti rċevew vedolizumab f’Ġimgħa 0 u Ġimgħa 2: pazjenti ta’ ko-orti 1 kienu randomised biex jirċievu vedolizumab 300 mg jew plaċebo b’mod double-blind, u pazjenti ta’ ko-orti 2 kienu kkurati b’vedolizumab 300 mg open-label. Biex tiġi evalwata l-effikaċja f’Ġimgħa 52, 373 pazjenti minn ko-orti 1 u 2 li kienu kkurati b’vedolizumab u kienu kisbu rispons kliniku f’Ġimgħa 6 kienu randomised b’mod double-blind (1:1:1) għal wieħed mill-korsijiet li ġejjin b’bidu f’Ġimgħa 6: vedolizumab 300 mg kull tmien ġimgħat, vedolizumab 300 mg kull erba’ ġimgħat, jew plaċebo kull erba’ ġimgħat. Minn Ġimgħa 6, pazjenti li kienu kisbu rispons kliniku u kienu qed jirċievu kortikosterojdi kienu meħtieġa jibdew inaqqsu l kortikosterojdi b’mod gradwali. Il-punt finali primarju kien il-proporzjon ta’ pazjenti f’remissjoni klinika f’Ġimgħa 52. Tabella 3 turi r-riżultati tal-punti finali primarji u sekondarji evalwati.

Tabella 3. Riżultati tal-Effikaċja f’Ġimgħa 52 ta’ GEMINI I

*Il-grupp tal-plaċebo jinkludi dawk l-individwi li rċevew vedolizumab f’Ġimgħa 0 u Ġimgħa 2, u kienu randomised biex jirċievu plaċebo minn Ġimgħa 6 sa Ġimgħa 52.

†p<0.0001

‡p<0.001 §p<0.05

¶Rispons kliniku li jdum: Rispons kliniku f’Ġimgħat 6 u 52

#Remissjoni klinika li ddum: Remissjoni klinika f’Ġimgħat 6 u 52

♠Remissjoni klinika mingħajr kortikosterojdi: Pazjenti li kienu jużaw kortikosterojdi orali fil-linja bażi li waqqfu l-kortikosterojdi b’bidu minn Ġimgħa 6 u kienu f’remissjoni klinika

f’Ġimgħa 52. In-numru ta’ pazjenti kien n=72 għall-plaċebo, n=70 għal vedolizumab kull tmien ġimgħat, u n=73 għal vedolizumab kull erba’ ġimgħat

Analiżi esploratorja ipprovdiet dejta addizzjonali dwar is-sottopopolazzjonijiet prinċipali studjati. Madwar terż tal-pazjenti ma kinux irrispondew għal terapija minn qabel b’antagonist ta’ TNF . Fost dawn il-pazjenti, 37% li kienu qed jirċievu vedolizumab kull tmien ġimgħat, 35% li kienu qed jirċievu vedolizumab kull erba’ ġimgħat, u 5% li kienu qed jirċievu plaċebo kisbu remissjoni klinika f’Ġimgħa 52. Titjib fir-rispons kliniku li jdum (47%, 43%, 16%), fejqan tal-mukuża (42%, 48%, 8%), remissjoni klinika li ddum (21%, 13%, 3%) u remissjoni klinika mingħajr kortikosterojdi (23%, 32%, 4%) kienu osservati fil popolazzjoni li ma kinitx irrispondiet għal terapija minn qabel b’antagonist ta’ TNFα ikkurata b’vedolizumab kull tmien ġimgħat, vedolizumab kull erba’ ġimgħat u plaċebo, rispettivament.

Pazjenti li ma wrewx rispons f’Ġimgħa 6 baqgħu fl-istudju u rċevew vedolizumab kull erba’ ġimgħat. Rispons kliniku bl-użu tal-punteġġi parzjali Mayo intlaħaq f’Ġimgħa 10 u Ġimgħa 14 minn proporzjonijiet akbar ta’ pazjenti fuq vedolizumab (32% u 39%, rispettivament) meta mqabbla ma’ pazjenti fuq plaċebo (15% u 21%, rispettivament).

Pazjenti li ma baqgħux jirrispondu għal vedolizumab meta kkurati kull tmien ġimgħat tħallew jidħlu fi studju ta’ estensjoni open-label u rċevew vedolizumab kull erba’ ġimgħat. F’dawn il-pazjenti, remissjoni klinika inkiseb f’25% tal-pazjenti f’Ġimgħa 28 u Ġimgħa 52.

Pazjenti li kisbu rispons kliniku wara li rċevew vedolizumab f’Ġimgħa 0 u 2 u wara kienu randomised għal plaċebo (għal 6 sa 52 ġimgħa) u ma baqgħux jirrispondu tħallew jidħlu fi studju ta’ estensjoni open-label u rċevew vedolizumab kull erba’ ġimgħat. F’dawn il-pazjenti, remissjoni klinika inkisbet f’45% tal-pazjenti sa ġimgħa 28 u f’36% tal-pazjenti sa ġimgħa 52.

F’dan l-istudju ta’ estensjoni open-label, il-benefiċċji ta’ kura b’vedolizumab kif evalwat mill-punteġġ parzjali Mayo, remissjoni klinika, u rispons kliniku intwerew għal sa 124 ġimgħa.

Il-kwalità tal-ħajja relatata mas-saħħa (HRQOL - Health related quality of life) ġiet evalwata permezz ta’ Kwestjonarju dwar il Marda Infjammatorja tal-Musrana (IBDQ - Inflammatory Bowel Disease Questionnaire), strument speċifiku għall-marda, u SF-36 u EQ-5D, li huma miżuri ġenerali. Analiżi esploratorja turi li kien osservat titjib klinikament sinifikanti għall-gruppi ta’ vedolizumab, u t-titjib kien ogħla b’mod sinifikanti meta mqabbel mal-grupp tal-plaċebo f’Ġimgħa 6 u Ġimgħa 52 fuq il-punteġġi EQ-5D u EQ-5D, is-sottoskali kollha ta’ IBDQ (sintomi tal-musrana, funzjoni sistemika, funzjoni emozzjonali u funzjoni soċjali), u s-sottoskali kollha ta’ SF-36 inkluż is-Sommarju

tal-Komponent Fiżiku (PCS - Physical Component Summary) u s-Sommarju tal-Komponent Mentali (MCS - Mental Component Summary).

Marda ta’ Crohn

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ vedolizumab għall-kura ta’ pazjenti adulti b’marda ta’ Crohn attiva b’mod moderat sa sever (punteġġ tal-Indiċi tal-Attività tal-Marda ta’ Crohn [CDAI - Crohn’s Disease Activity Index] ta’ 220 sa 450) kienu evalwati f’żewġ studji (GEMINI II u III). Pazjenti rreġistrati kienu fallew mill-inqas terapija konvenzjonali waħda, inkluż kortikosterojdi, immunomodulaturi, u/jew antagonisti ta’ TNFα (inkluż pazjenti li ma rrispondewx primarjament). Kienu permessi dożi stabbli fl-istess waqt ta’ kortikosterojdi, immunomodulaturi u antibijotiċi orali.

L-Istudju GEMINI II kien studju randomised, double-blind u kkontrollat bil-plaċebo li evalwa l-punti finali tal-effikaċja f’Ġimgħa 6 u Ġimgħa 52. Il-pazjenti (n=368) kienu randomised b’mod double-blind (3:2) biex jirċievu żewġ dożi ta’ vedolizumab 300 mg jew plaċebo f’Ġimgħa 0 u Ġimgħa 2. Iż-żewġ punti finali primarji kienu l-proporzjon ta’ pazjenti f’remissjoni klinika (definita bħala punteġġ ta’ CDAI ta’ ≤150 punt) f’Ġimgħa 6 u l proporzjon ta’ pazjenti b’rispons kliniku msaħħaħ (definit bħala tnaqqis ta’ ≥100 punt fil-punteġġ ta’ CDAI mil-linja bażi) f’Ġimgħa 6 (ara Tabella 4).

GEMINI II kien jinkludi żewġ ko-orti ta’ pazjenti li rċevew vedolizumab f’Ġimgħat 0 u 2: Pazjenti ta’ Ko-orti 1 kienu randomised biex jirċievu vedolizumab 300 mg jew plaċebo b’mod double-blind, u pazjenti ta’ Ko-orti 2 kienu kkurati b’vedolizumab 300 mg open-label. Biex tiġi evalwata l-effikaċja f’Ġimgħa 52, 461 pazjent minn Ko-orti 1 u 2 li kienu kkurati b’vedolizumab u kienu kisbu rispons kliniku (definit bħala tnaqqis ta’ ≥70 punt fil-punteġġ ta’ CDAI mil-linja bażi) f’Ġimgħa 6 kienu randomised b’mod double-blind (1:1:1) għal wieħed mill-korsijiet li ġejjin b’bidu f’Ġimgħa 6: vedolizumab 300 mg kull tmien ġimgħat, vedolizumab 300 mg kull erba’ ġimgħat, jew plaċebo kull erba’ ġimgħat. Pazjenti li wrew rispons kliniku f’Ġimgħa 6 kienu meħtieġa jibdew inaqqsu l-kortikosterojdi b’mod gradwali. Il-punt finali primarju kien il-proporzjon ta’ pazjenti f’remissjoni klinika f’Ġimgħa 52 (ara Tabella 5).

L-Istudju GEMINI III kien it-tieni studju randomised, double-blind, ikkontrollat bil-plaċebo li evalwa l-effikaċja f’Ġimgħa 6 u Ġimgħa 10 fis-sottogrupp ta’ pazjenti definiti bħala li ma rrispondewx għal tal-inqas terapija konvenzjonali waħda u ma rrispondewx għal terapija b’antagonist ta’ TNF (inkluż dawk li primarjament ma rrispondewx) kif ukoll il-popolazzjoni globali, li kienet tinkludi wkoll pazjenti li ma rrispondewx għal mill-inqas terapija konvenzjonali waħda u qatt ma kienu ħadu terapija b’antagonist ta’ TNF . Il-pazjenti (n=416), li kienu jinkludu madwar 75% tal-pazjenti li ma rrispondewx għal antagonist ta’ TNF , kienu randomised b’mod double-blind (1:1) biex jirċievu vedolizumab 300 mg jew plaċebo f’Ġimgħat 0, 2, u 6. Il-punt finali primarju kien il-proporzjon ta’ pazjenti f’remissjoni klinika f’Ġimgħa 6 fis-sottopopolazzjoni li ma rrispondietx għal antagonist ta’ TNF . Kif innutat f’Tabella 4, għalkemm Il-punt finali primarju ma ntlaħaqx, l analiżi esploratorja turi li kienu osservati riżultati klinikament sinifikanti.

Tabella 4. Riżultati tal-effikaċja għall-Istudji GEMINI II u III f’Ġimgħa 6 u Ġimgħa 10

Studju

†mhux statistikament sinifikanti

‡punt finali sekondarju għandu jiġi meqjus bħala esploratorju minn proċedura statistika ta’ ittestjar speċifikata minn qabel

§mhux statistikament sinifikanti, għalhekk il-punti finali l-oħra ma kinux ittestjati statistikament

¶n=157 għall-plaċebo u n=158 għal vedolizumab

#Remissjoni klinika sostnuta: remissjoni klinika f’Ġimgħat 6 u 10 ^Punt finali Esploratorju

Tabella 5. Riżultati tal-Effikaċja għal GEMINI II f’Ġimgħa 52

*Il-grupp tal-plaċebo jinkludi dawk l-individwi li rċevew vedolizumab f’Ġimgħa 0 u Ġimgħa 2, u kienu randomised biex jirċievu plaċebo minn Ġimgħa 6 sa Ġimgħa 52.

†p<0.001

‡p<0.05

§Remissjoni klinika mingħajr kortikosterojdi: Pazjenti li kienu jużaw kortikosterojdi orali fil-linja bażi li waqqfu l-kortikosterojdi b’bidu minn Ġimgħa 6 u kienu f’remissjoni klinika f’Ġimgħa 52. In-numru ta’ pazjenti kien n=82 għall-plaċebo, n=82 għal vedolizumab kull tmien ġimgħat, u n=80 għal vedolizumab kull erba’ ġimgħat

¶Remissjoni klinika li ddum. Remissjoni klinika f’≥80% tal-visti tal-istudju inkluż il-vista finali (Ġimgħa 52)

Analiżi esploratorja eżaminat l-effetti ta’ kortikosterojdi u immunomodulatorji fl-istess waqt fuq l- induzzjoni ta’ remissjoni b’vedolizumab. Kura kkombinata, l-aktar notevoli b’kortikosterojdi fl-istess waqt, dehret li hija aktar effettiva biex tinduċi remissjoni fil-marda ta’ Crohn minn vedolizumab waħdu jew flimkien ma’ immunomodulatorji, li wriet differenza iżgħar mill-plaċebo fir-rata ta’ remissjoni. Ir-rata ta’ remissjoni klinika f’GEMINI II f’Ġimgħa 6 kienet ta’ 10% (differenza mill- plaċebo ta’ 2%, CI ta’ 95%: -6, 10) meta jingħata mingħajr kortikosterojdi meta mqabbel ma’ 20% (differenza mill-plaċebo ta’ 14%, CI ta’ 95%: -1, 29) meta jingħata flimkien ma’ kortikosterojdi. F’GEMINI III f’Ġimgħa 6 u 10 ir-rati ta’ remissjoni klinika rispettivi kienu ta’ 18% (differenza mill- plaċebo ta’ 3%, CI ta’ 95%: -7, 13) u 22% (differenza mill-plaċebo ta’ 8%, CI ta’ 95%: -3, 19 ) meta jingħata mingħajr kortikosterojdi meta mqabbel ma’ 20% (differenza mill-plaċebo ta’ 11%, CI ta’ 95%: 2, 20) u 35% (differenza mill-plaċebo ta’ 23%, CI ta’ 95%: 12, 33) rispettivament meta jingħata flimkien ma’ kortikosterojdi. Dawn l-effetti ġew osservati kemm jekk ingħataw immunomodulatorji fl-istess waqt kif ukoll jekk le.

Analiżi esploratorja ipprovdiet dejta addizzjonali dwar is sottopopolazzjonijiet prinċipali studjati. F’GEMINI II, madwar nofs il-pazjenti ma kinux irrispondew għal terapija minn qabel b’antagonisti ta’ TNFα. Fost dawn il-pazjenti, 28% li kienu qed jirċievu vedolizumab kull tmien ġimgħat, 27% li kienu qed jirċievu vedolizumab kull erba’ ġimgħat, u 13% li kienu qed jirċievu plaċebo kisbu remissjoni klinika f’Ġimgħa 52. Rispons kliniku msaħħaħ intlaħaq f’29%, 38%, 21%, rispettivament, u remissjoni klinika mingħajr kortikosterojdi inkisbet f’24%, 16%, 0%, rispettivament.

Pazjenti li ma wrewx rispons f’Ġimgħa 6 f’GEMINI II inżammu fl-istudju u rċevew vedolizumab kull erba’ ġimgħat. Rispons kliniku msaħħaħ kien osservata f’Ġimgħa 10 u Ġimgħa 14 għall-proporzjonijiet akbar ta’ pazjenti fuq vedolizumab 16% u 22%, rispettivament, meta mqabbel ma’ pazjenti fuq plaċebo 7% u 12%, rispettivament. Ma kien hemm l-ebda differenza ta’ sinifikanza klinika fir-remissjoni klinika bejn il-gruppi ta’ kura f’dawn il-punti ta’ żmien. Analiżi ta’ remissjoni klinika f’Ġimgħa 52 f’pazjenti li ma kinux irrispondew f’Ġimgħa 6 iżda kisbu rispons f’Ġimgħa 10 jew Ġimgħa 14 tindika li pazjenti b’CD li ma rrispondewx jistgħu jibbenefikaw minn doża ta’ vedolizumab f’Ġimgħa 10.

Pazjenti li ma baqgħux jirrispondu għal vedolizumab meta kkurati kull tmien ġimgħat f’GEMINI II tħallew jidħlu fi studju ta’ estensjoni open-label u rċevew vedolizumab kull erba’ ġimgħat. F’dawn il-pazjenti, remissjoni klinika inkisbet f’23% tal-pazjenti f’Ġimgħa 28 u fi 32% tal-pazjenti f’Ġimgħa 52.

Pazjenti li kisbu rispons kliniku wara li rċevew vedolizumab f’Ġimgħa 0 u 2 u wara kienu randomised għall-plaċebo (għal 6 sa 52 ġimgħa) u ma baqgħux jirrispondu tħallew jidħlu fi studju ta’ estensjoni open-label u rċevew vedolizumab kull erba’ ġimgħat. F’dawn il-pazjenti, remissjoni klinika inkisbet f’46% tal-pazjenti sa ġimgħa 28 u f’41% tal-pazjenti sa ġimgħa 52.

F’dan l-istudju ta’ estensjoni open-label, remissjoni klinika u rispons kliniku kienu osservati f’pazjenti sa 124 ġimgħa.

Analiżi esploratorja wriet li kien osservat titjib klinikament sinifikanti għal-gruppi ta’ vedolizumab kull erba’ ġimgħat u kull tmien ġimgħat f’GEMINI II u t-titjib kien ogħla b’mod sinifikanti meta mqabbel mal grupp tal-plaċebo mil-linja bażi sa Ġimgħa 52 fuq il-punteġġi VAS EQ-5D u EQ-5D, il punteġġ IBDQ totali, u s-sottoskala IBDQ’ ta’ sintomi tal-musrana u tal-funzjoni sistemika.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini iddifferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’vedolizumab f’wieħed jew iktar settijiet tal-popolazzjoni pedjatrika f’kolite ulċerattiva u l-marda ta’ Crohn (ara sezzjoni 4.2).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Il-farmakokinetika ta’ doża waħda u dożi multipli ta’ vedolizumab kienet studjata f’individwi f’saħħithom u f’pazjenti b’kolite ulċerattiva jew bil-marda ta’ Crohn attiva b’mod moderat sa sever.

F’pazjenti li ngħataw 300 mg vedolizumab bħala infużjoni fil-vini fuq 30 minuta f’Ġimgħat 0 u 2, il-konċentrazzjonijiet medji l-aktar baxxi fis-serum f’Ġimgħa 6 kienu ta’ 27.9 mcg/ml (SD ± 15.51) f’kolite ulċerattiva u 26.8 mcg/ml (SD ± 17.45) fil-marda ta’ Crohn. B’bidu f’Ġimgħa 6, il-pazjenti rċevew 300 mg vedolizumab kull tmien jew erba’ ġimgħat. F’pazjenti b’kolite ulċerattiva, il-konċentrazzjonijiet medji l-aktar baxxi fi stat fiss fis-serum kienu ta’ 11.2 mcg/ml (SD ± 7.24) u 38.3 mcg/ml (SD ± 24.43), rispettivament. F’pazjenti bil-marda ta’ Crohn, il-konċentrazzjonijiet medji l-aktar baxxi fi stat fiss fis-serum kienu ta’ 13.0 mcg/ml (SD ± 9.08) u 34.8 mcg/ml (SD ± 22.55), rispettivament.

Distribuzzjoni

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni tindika li l-volum ta’ distribuzzjoni ta’ vedolizumab huwa madwar 5 litri. It-twaħħil ta’ vedolizumab mal-proteini tal-plażma ma ġiex evalwat. Vedolizumab huwa antikorp monoklonali terapewtiku u mhux mistenni li jeħel mal-proteini tal-plażma.

Vedolizumab ma jgħaddix mill-barriera ta’ bejn id-demm u l-moħħ wara għoti fil-vini. Vedolizumab 450 mg mogħti fil-vini ma kienx osservat fil-fluwidu ċerebrospinali ta’ individwi f’saħħithom.

Eliminazzjoni

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni tindika li vedolizumab għandu tneħħija totali mill-ġisem ta’ madwar 0.157 L/jum u half-life fis serum ta’ 25 jum. Ir-rotta eżatta ta’ eliminazzjoni ta’ vedolizumab mhux magħrufa. Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni tissuġġerixxi li filwaqt li albumina baxxa, piż tal-ġisem ogħla, kura minn qabel b’mediċini kontra TNF u l-preżenza ta’ antikorpi kontra vedolizumab jistgħu jżidu t-tneħħija ta’ vedolizumab, id-daqs tal-effetti tagħhom mhux meqjus li huwa klinikament rilevanti.

Linearità

Vedolizumab wera farmakokinetika lineari f’konċentrazzjonijiet fis serum ogħla minn 1 mcg/ml.

Popolazzjonijiet speċjali

L-età m’għandhiex impatt fuq it-tneħħija ta’ vedolizumab f’pazjenti b’kolite ulċerattiva u bil-marda ta’ Crohn bbażati fuq l-analiżi tal farmakokinetika tal-popolazzjoni. Ma sarux studji formali biex jiġu eżaminati l-effetti ta’ indeboliment renali jew epatiku fuq il-farmakokinetika ta’ vedolizumab.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, kif ukoll fuq studji dwar l-effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva u l-iżvilupp, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

Ma sarux studji fuq l-annimali fit-tul b’vedolizumab biex jiġi evalwat il-potenzjal karċinoġeniku tiegħu peress li ma jeżistux mudelli b’rispons farmakoloġiku għall-antikorpi monoklonali. Fi speċi b’rispons farmakoloġiku (xadini cynomolgus), ma kienx hemm evidenza ta’ iperplażja ċellulari jew ta’ immunomodulazzjoni sistemika li potenzjalment jistgħu jkunu assoċjati ma onkoġenesi fi studji dwar l effett tossiku li damu 13 u 26 ġimgħa. Barra dan, ma kinux osservati effetti ta’ vedolizumab fuq ir-rata proliferattiva jew fuq iċ-ċitotossiċità ta’ linja ta’ ċelluli ta’ tumur uman li tesprimi l-integrin α4β7 in vitro.

Ma sarux studji speċifiċi dwar il-fertilità fl-annimali b’vedolizumab. Ma tistax tittieħed konklużjoni definittiva dwar l-organi riproduttivi maskili fi studju dwar l-effett tossiku minn dożi ripetuti f’xadin cynomolgus, iżda minħabba n-nuqqas ta’ rbit ta’ vedolizumab mat tessut riproduttiv maskili fix-xadini u l-bnedmin, u l-fertilità maskili intatta osservata fi ġrieden b’integrin β7 nieqes, mhux mistenni li vedolizumab jaffettwa l-fertilità maskili.

L-għoti ta’ vedolizumab lil xadini cynomolgus tqal fil-biċċa l-kbira tat tqala ma wassal għall-ebda evidenza ta’ effetti ta’ teratoġeniċità u fuq l-iżvilupp ta’ qabel u wara t-twelid fi frieħ b’età sa 6 xhur. Livelli baxxi (<300 mcg/L) ta’ vedolizumab kienu osservati f’Jum 28 wara t-twelid fil-ħalib ta’ 3 minn 11-il xadina cynomolgus ikkurati b’100 mg/kg ta’ vedolizumab mogħti kull ġimagħtejn iżda fl-ebda annimal li rċieva 10 mg/kg. Mhux magħruf jekk vedolizumab jitneħhiex fil-ħalib tas-sider tal-bniedem.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

L-histidine

L-histidine monohydrochloride L-arginine hydrochloride sucrose

polysorbate 80

6.2Inkompatibbiltajiet

Fin-nuqqas ta’ studji ta’ kompatibbiltà, dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

Stabbilità kimika u fiżika waqt l-użu tas-soluzzjoni rikostitwita u dilwita ntweriet għal 12-il siegħa f’temperatura ta’ 20°C-25°C u għal 24 siegħa f’temperatura ta’ 2°C-8°C. Mill-aspett mikrobijoloġiku, il-prodott għandu jintuża immedjatament. Tagħmilx is-soluzzjoni rikostitwita jew dilwita fil-friża. Jekk ma jintużax immedjatament, il-ħinijiet ta’ ħażna waqt l-użu u l-kondizzjonijiet qabel l-użu huma

r-responsabbiltà ta’ minn qed jagħmel użu minnu u m’għandhomx ikunu itwal minn total ta’ 24 siegħa. Din iż-żamma ta’ 24 siegħa tista’ tinkludi sa 12-il siegħa f’temperatura ta’ 20°C-25°C; kwalunkwe żmien ta’ żamma addizzjonali għandu jkun f’temperatura ta’ 2°C-8°C.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2ºC-8ºC). Żomm il-kunjett fil-kartuna ta’ barra sabiex tilqa’ mid-dawl.

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħażna wara r-rikostituzzjoni u d-dilwizzjoni tal-prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.3.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Entyvio 300 mg trab għal konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni f’kunjett tal-ħġieġ tat-Tip 1 (20 ml) mgħammar b’tapp tal-lastku u b’siġill tal-aluminju protett permezz ta’ għatu tal-plastik.

Kull pakkett fih kunjett wieħed.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Istruzzjonijiet għar-rikostituzzjoni u l-infużjoni

Entyvio għandu jkun f’temperatura ambjentali (20°C-25°C) meta jiġi rikostitwit.

1.Uża teknika asettika meta tipprepara Entyvio soluzzjoni għall-infużjoni fil-vini. Neħħi l-għatu flip off mill-kunjett u imsaħ b’imselħa tal-alkoħol. Irrikostitwixxi vedolizumab b’4.8 ml ta’ ilma għall-injezzjoni sterili, permezz ta’ siringa b’labra bi ħxuna ta’ 21-25.

2.Daħħal il-labra fil-kunjett minn ġon-nofs tat-tapp u dderieġi l-fluss tal-likwidu għal mal-ġenb tal-kunjett biex tevita li tifforma ragħwa eċċessiva.

3.Dawwar il-kunjett bil-mod għal mill-inqas 15-il sekonda. Tħawwadx bis-saħħa u ddawwarx il-kunjett ta’ taħt fuq.

4.Ħalli l-kunjett joqgħod għal sa 20 minuta sabiex tħalli r-rikostituzzjoni ssir u biex xi ragħwa li jista’ jkun hemm toqgħod; matul dan iż-żmien il-kunjett jista’ jiddawwar u jiġi spezzjonat biex tara jekk inħallx. Jekk ma jkunx inħall għal kollox wara 20 minuta, ħalli 10 minuta oħra biex jinħall.

5.Spezzjona s-soluzzjoni rikostitwita viżwalment għal frak u tibdil fil-kulur qabel l-għoti. Is-soluzzjoni għandha tkun ċara jew opalexxenti, bla kulur sa isfar ċar u bla frak viżibbli. M’għandhiex tingħata soluzzjoni rikostitwita b’kulur mhux karatteristiku jew li fiha l-frak.

6.Qabel ma s-soluzzjoni rikostitwita tinġibed mill-kunjett, aqleb il-kunjett bil-mod 3 darbiet.

7.Iġbed 5 ml (300 mg) ta’ Entyvio rikostitwit permezz ta’ siringa b’labra bi ħxuna ta’21-25.

8.Żid il-5 ml (300 mg) ta’ Entyvio rikostitwit ma’ 250 ml ta’ soluzzjoni sterili ta’ 0.9% sodium chloride, u bil-mod ħawwad il-borża tal-infużjoni (m’hemmx għalfejn jitneħħa 5 ml ta’ soluzzjoni ta’ 0.9% sodium chloride mill-borża tal-infużjoni qabel jiżdied Entyvio). Iżżidx prodotti mediċinali oħra mas-soluzzjoni għall-infużjoni ppreparata jew mas-sett għall-infużjoni fil-vini. Għati s-soluzzjoni għall-infużjoni fuq 30 minuta (ara sezzjoni 4.2).

Entyvio ma fihx preservattivi. La darba rikostitwita, is-soluzzjoni għall-infużjoni għandha tintuża malajr kemm jista’ jkun. Madankollu, jekk meħtieġ, is-soluzzjoni għall-infużjoni tista’ tinħażen sa 24 siegħa: din iż-żamma ta’ 24 siegħa tista’ tinkludi sa 12-il siegħa f’temperatura ta’ 20°C-25°C;

kwalunkwe żmien ta’ żamma addizzjonali għandu jkun f’temperatura ta’ 2°C-8°C. Tagħmlux fil-friża. Taħżinx kwalunkwe porzjon mhux użat tas-soluzzjoni għall-infużjoni għall-użu mill-ġdid.

Kull kunjett huwa għall-użu ta’ darba biss.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Id-Danimarka

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/14/923/001

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 22 ta' Mejju 2014

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu