Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Esbriet (pirfenidone) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L04AX05

Updated on site: 06-Oct-2017

Isem tal-MediċinaEsbriet
Kodiċi ATCL04AX05
Sustanzapirfenidone
ManifatturRoche Registration Limited

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas- saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Esbriet 267 mg kapsuli iebsin

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kapsula fiha 267 mg pirfenidone.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa (kapsula).

Kapsula f’biċċtejn bil-parti ta’ taħt lewn abjad sa abjad maħmuġ opak u b’kappa lewn abjad sa abjad maħmuġ opak stampata b’“PFD 267 mg” b’linka kannella u li fiha trab bajdani sa isfar ċar.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Esbriet huwa indikat fl-adulti għall-kura tal-fibrożi pulmonari idjopatika (IPF - Idiopathic Pulmonary Fibrosis) ħafifa sa moderata.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura b’Esbriet għandha tinbeda u tkun sorveljata minn tobba speċjalisti li għandhom esperjenza fid- dijanjosi u l-kura tal-IPF.

Pożoloġija

Adulti

Meta tibda l-kura, id-doża għandha tkun titrata sad-doża rakkomandata ta’ kuljum ta’ disa’ kapsuli kuljum fuq perijodu ta’ 14-il jum kif ġej:

Jum 1 sa 7: kapsula waħda, tliet darbiet kuljum (801 mg/jum)

Jum 8 sa 14: żewġ kapsuli, tliet darbiet kuljum (1602 mg/jum)

Minn jum 15 ’il quddiem: tliet kapsuli, tliet darbiet kuljum (2403 mg/jum)

Id-doża ta’ manteniment ta’ kuljum rakkomandata ta’ Esbriet hija tliet kapsuli ta’ 267 mg tliet darbiet kuljum ma’ xi ħaġa tal-ikel għal total ta’ 2403 mg/jum.

Dożi ogħla minn 2403 mg/jum mhumiex rakkomandati għall-ebda pazjent (ara sezzjoni 4.9).

Pazjenti li jaqbżu 14-il jum konsekuttiv jew aktar ta’ kura b’Esbriet għandhom jibdew il-kura mill- ġdid billi jerġgħu jieħdu l-kors ta’ titrazzjoni inizjali ta’ ġimagħtejn sad-doża rakkomandata ta’ kuljum.

Jekk il-kura tiġi interrotta għal inqas minn 14-il jum konsekuttiv, id-doża tista’ titkompla fid-doża rakkomandata ta’ kuljum preċedenti mingħajr titrazzjoni.

Aġġustamenti tad-doża u kunsiderazzjonijiet oħrajn għal użu mingħajr periklu

Avvenimenti gastro-intestinali: F’pazjenti li jkollhom intolleranza għat-terapija minħabba effetti gastro-intestinali mhux mixtieqa, il-pazjenti għandhom jiġu mfakkra biex jieħdu l-mediċina ma’ xi ħaġa tal-ikel. Jekk is-sintomi jippersistu, id-doża ta’ pirfenidone tista’ titnaqqas għal kapsula 1 sa 2 (267 mg – 534 mg), darbtejn sa tliet darbiet/jum ma’ xi ħaġa tal-ikel biż-żieda gradwali sad-doża rakkomandata ta’ kuljum skont kif tkun ittollerata. Jekk is-sintomi jippersistu, il-pazjenti jistgħu jingħataw istruzzjonijiet sabiex iwaqqfu l-kura għal ġimgħa sa ġimgħatejn sabiex iwaqqfu s-sintomi.

Reazzjoni ta’ fotosensittività jew raxx: Pazjenti li jkollhom reazzjoni ta’ fotosensittività ħafifa sa moderata jew raxx għandhom jiġu mfakkra biex jużaw prodott kontra x-xemx kuljum u jevitaw li joqgħodu fix-xemx (ara sezzjoni 4.4). Id-doża ta’ pirfenidone tista’ titnaqqas għal 3 kapsuli/jum (kapsula waħda tliet darbiet kuljum). Jekk ir-raxx ikompli wara 7 ijiem, Esbriet għandu jitwaqqaf għal 15-il jum, b’żieda gradwali sad-doża rakkomandata ta’ kuljum bl-istess mod bħal fil-perjodu ta’ żieda gradwali tad-doża.

Pazjenti li jkollhom reazzjoni ta’ fotosensittività jew raxx qawwi għandhom jingħataw istruzzjonijiet sabiex iwaqqfu d-doża u jieħdu parir mediku (ara sezzjoni 4.4). Ladarba r-raxx jieqaf, Esbriet jista’ jinbeda mill-ġdid u jiżdied gradwalment sad-doża rakkomandata ta’ kuljum fid-diskrezzjoni tat-tabib.

Funzjoni epatika: F’każ ta’ żieda sinifikanti ta’ alanine u/jew aspartate aminotransferases (ALT/AST) biż-żieda jew mingħajr żieda ta’ bilirubin, id-doża ta’ pirfenidone għandha tiġi aġġustata jew il-kura għandha titwaqqaf skont il-linji gwida elenkati fis-sezzjoni 4.4.

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani

M’hemmx ħtieġa ta’ aġġustament tad-doża għal pazjenti li jkollhom 65 sena jew aktar (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment epatiku

M’hemmx ħtieġa ta’ aġġustament tad-doża f’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif sa moderat (i.e. Child-Pugh Klassi A u B). Madankollu, minħabba li l-livelli fil-plażma ta’ pirfenidone jistgħu jiżdiedu f’ċerti individwi b’indeboliment epatiku ħafif sa moderat, għandha tintuża kawtela fil-kura b’Esbriet f’din il-popolazzjoni. Terapija b’Esbriet m’għandhiex tintuża f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever jew b’marda tal-fwied fl-aħħar stadju (ara sezzjoni 4.3, 4.4 u 5.2).

Indeboliment renali

M’hemmx ħtieġa ta’ aġġustament tad-doża f’pazjenti b’indeboliment renali ħafif sa moderat. It- terapija b’Esbriet m’għandhiex issir fuq pazjenti b’indeboliment renali sever (CrCl <30 ml/min) jew b’mard tal-kliewi fl-aħħar stadju li jkun jeħtieġ id-dijalisi (ara sezzjonijiet 4.3 u 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

M’hemmx użu rilevanti ta’ Esbriet fil-popolazzjoni pedjatrika għall-indikazzjoni ta’ IPF.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Esbriet huwa għall-użu orali. Il-kapsuli għandhom jinbelgħu sħaħ mal-ilma u għandhom jittieħdu ma’ xi ħaġa tal-ikel sabiex tonqos il-possibbiltà ta’ nawsja u sturdament (ara sezzjonijiet 4.8 u 5.2).

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Passat ta’ anġjoedima b’pirfenidone (ara sezzjoni 4.4).

Użu konkomitanti ta’ fluvoxamine (ara sezzjoni 4.5).

Indeboliment epatiku sever jew mard tal-fwied fl-aħħar stadju (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Indeboliment renali sever (CrCl <30 ml/min) jew mard tal-kliewi fl-aħħar stadju li jkun jeħtieġ id-dijalisi (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Funzjoni epatika

Żidiet ta’ ALT u AST >3 × il-limitu massimu tan-normal (ULN - upper limit of normal) ġew irrappurtati f’pazjenti li kienu qegħdin jirċievu terapija b’Esbriet. B’mod rari dawn kienu assoċjati ma’ żidiet fl-istess waqt tal-bilirubina totali fis-serum. Testijiet tal-funzjoni tal-fwied (ALT, AST u bilirubin) għandhom isiru qabel ma tinbeda l-kura b’Esbriet, u sussegwentement kull xahar għall- ewwel 6 xhur u mbagħad kull 3 xhur minn hemm ’il quddiem (ara sezzjoni 4.8). F’każ ta’ żieda sinifikanti ta’ aminotransferases tal-fwied, id-doża ta’ Esbriet għandha tiġi aġġustata jew il-kura għandha titwaqqaf skont il-linji gwida elenkati hawn taħt. F’pazjenti b’żidiet ikkonfermati ta’ALT, AST jew bilirubin waqt il-kura, jistgħu jkunu meħtieġa l-aġġustamenti fid-dożi li ġejjin.

Rakkomandazzjonijiet f’każ ta’ żidiet ta’ ALT/AST

Jekk pazjent juri żieda ta’ aminotransferase minn >3 sa ≤5 x ULN wara li jibda t-terapija b’Esbriet, għandhom jitwaqqfu l-prodotti mediċinali li jfixklu lil xulxin, jiġu esklużi kawżi oħrajn, u l-pazjent għandu jkun sorveljat sew. Jekk ikun klinikament xieraq id-doża ta’ Esbriet għandha titnaqqas jew titwaqqaf. Meta t-testijiet tal-funzjoni tal-fwied ikunu mill-ġdid fil-limiti normali, Esbriet jista’ jiżdied gradwalment mill-ġdid għad-doża rakkomandata ta’ kuljum jekk tkun ittollerata.

Jekk pazjent juri żieda ta’ aminotransferase ta’ ≤5 x ULN flimkien ma’ sintomi jew iperbilirubinemija, Esbriet għandu jitwaqqaf u l-pazjent m’għandux jingħata l-kura mill-ġdid.

Jekk pazjent juri żieda ta’ aminotransferase ta’ >5 x ULN, Esbriet għandu jitwaqqaf u l-pazjent m’għandux jingħata l-kura mill-ġdid.

Indeboliment epatiku

F’suġġetti b’indeboliment epatiku moderat (i.e. Child-Pugh Klassi B), l-espożizzjoni għal pirfenidone żdiedet b’60%. Esbriet għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif sa moderat eżistenti minn qabel (i.e. Child-Pugh Klassi A u B) minħabba l-possibbiltà ta’ żieda fl-espożizzjoni għal pirfenidone. Il-pazjenti għandhom jiġu sorveljati mill-qrib għal sinjali ta’ tossiċità b’mod speċjali jekk ikunu qegħdin jieħdu inibitur ta’ CYP1A2 magħruf fl-istess ħin (ara sezzjonijiet 4.5 u 5.2). Esbriet ma ġiex studjat f’individwi b’indeboliment epatiku sever u Esbriet m’għandux jintuża f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever (ara sezzjoni 4.3).

Reazzjoni ta’ fotosensittività u raxx

L-espożizzjoni għad-dawl tax-xemx dirett (inklużi l-lampi li jitfgħu raġġi ultravjola) għandha tkun evitata jew imnaqqsa waqt il-kura b’Esbriet. Il-pazjenti għandhom jingħataw istruzzjonijiet sabiex jużaw krema kontra x-xemx kuljum, jilbsu ħwejjeġ li jipproteġu mill-espożizzjoni għax-xemx, u jevitaw prodotti mediċinali oħrajn magħrufa li jikkawżaw fotosensittività. Il-pazjenti għandhom jingħataw istruzzjonijiet sabiex jirrappurtaw sintomi ta’ reazzjoni ta’ fotosensittività jew raxx lit-tabib tagħhom. Reazzjonijiet ta’ fotosensittività severi mhumiex komuni. Jistgħu jkunu meħtieġa aġġustamenti tad-doża jew twaqqif temporanju tal-kura f’każijiet ħfief sa severi ta’ reazzjoni ta’ fotosensittività jew raxx (ara sezzjoni 4.2).

Anġjoedima

Kien hemm rapporti ta’ anġjoedima (xi wħud serji) bħal nefħa fil-wiċċ, xufftejn u/jew ilsien li jistgħu jkunu assoċjati ma’ diffikultà biex tieħu n-nifs jew tħarħir, assoċjati mal-użu ta’ Esbriet fl-ambjent ta’ wara t-tqegħid fis-suq. Għalhekk, pazjenti li jiżviluppaw sinjali jew sintomi ta’ anġjoedima wara l- għoti ta’ Esbriet għandhom iwaqqfu l-kura immedjatament. Pazjenti b’anġjoedima għandhom jiġu mmaniġjati skont kura standard. Esbriet m’għandux jintuża f’pazjenti b’passat ta’ anġjoedima minħabba Esbriet (ara sezzjoni 4.3).

Sturdament

Sturdamenti ġew irrappurtati minn pazjenti li kienu qegħdin jieħdu Esbriet. Għalhekk, il-pazjenti għandhom ikunu jafu kif jirreaġixxu għal din il-mediċina qabel ma jagħmlu xi attivitajiet li jkunu jeħtieġu viġilanza mentali jew koordinazzjoni (ara sezzjoni 4.7). Fi studji kliniċi, il-parti l-kbira tal-

pazjenti li kellhom sturdament kellhom każ wieħed, u l-parti l-kbira tal-każijiet għaddew, b’tul medjan ta’ 22 ġurnata. Jekk l-isturdament ma jgħaddix jew jekk jiggrava, jista’ jkun meħtieġ aġġustament tad- doża jew saħansitra li titwaqqaf id-doża ta’ Esbriet.

Għeja

Għeja ġiet irrappurtata f’pazjenti li jieħdu Esbriet. Għaldaqstant, il-pazjenti għandhom ikunu jafu kif jirreaġixxu għal din il-mediċina qabel ma jagħmlu xi attivitajiet li jkunu jeħtieġu viġilanza mentali jew koordinazzjoni (ara sezzjoni 4.7).

Telf ta’ piż

Telf ta’ piż ġie rrappurtat f’pazjenti kkurati b’Esbriet (ara sezzjoni 4.8). It-tobba għandhom jissorveljaw il-piż tal-pazjent, u meta jkun xieraq jinkoraġġixxu żieda fl-ammont ta’ kaloriji jekk it-telf tal-piż jitqies li jkun ta’ sinifikat kliniku.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Madwar 70-80% ta’ pirfenidone jiġi metabolizzat permezz ta’ CYP1A2 b’kontribuzzjoni minuri minn isoenzimi ta’ CYP oħrajn li jinkludu CYP2C9, 2C19, 2D6, u 2E1.

Il-konsum tal-meraq tal-grejpfrut huwa assoċjat mal-inibizzjoni ta’ CYP1A2 u għandu jkun evitat waqt il-kura b’pirfenidone.

Fluvoxamine u inibituri ta’ CYP1A2

Fi studju ta’ Fażi 1, l-għoti ta’ Esbriet flimkien ma’ fluvoxamine (inibitur qawwi ta’ CYP1A2 b’effetti ta’ inibizzjoni fuq isoenzimi ta’ CYP oħrajn [CYP2C9, 2C19, u 2D6]) irriżulta f’żieda ta’ erba’ darbiet fl-espożizzjoni għal pirfenidone f’persuni li ma jpejpux.

Esbriet huwa kontra-indikat f’pazjenti li jużaw ukoll fluvoxamine (ara sezzjoni 4.3). Fluvoxamine għandu jitwaqqaf qabel tibda t-terapija b’Esbriet u evitat waqt it-terapija b’Esbriet

minħabba t-tneħħija mnaqqsa ta’ pirfenidone. Terapiji oħrajn li huma inibituri kemm ta’ CYP1A2 kif ukoll ta’ isoenzima oħra jew aktar ta’ CYP involuti fil-metaboliżmu ta’ pirfenidone (eż. CYP2C9, 2C19, u 2D6) għandhom ikunu evitati waqt il-kura b’pirfenidone.

Ekstrapolazzjonijiet in vitro u in vivo jindikaw li impedituri qawwija u selettivi ta’ CYP1A2 (eż. enoxacin) jistgħu jżidu l-espożizzjoni ta’ pirfenidone b’madwar darbtejn sa 4 darbiet. Jekk l-użu fl-istess waqt ta’ Esbriet u impeditur qawwi u silettiv ta’ CYP1A2 ma jistax jiġi evitat, id-doża ta’ pirfenidone għandha tiġi mnaqqsa għal 801 mg kuljum (kapsula waħda, tliet darbiet kuljum). Il- pazjenti għandhom jiġu mmonitorati mill-qrib għall-ħruġ ta’ reazzjonijiet avversi bit-terapija ta’ Esbriet. Waqqaf Esbriet jekk meħtieġ (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

L-għoti fl-istess waqt ta’ Esbriet u 750 mg ciprofloxacin (impeditur moderat ta’ CYP1A2) żied l-espożizzjoni ta’ pirfenidone b’81%. Jekk ciprofloxacin fid-doża ta’ 750 mg darbtejn kuljum ma jistax jiġi evitat, id-doża ta’ pirfenidone għandha titnaqqas għal 1602 mg kuljum (żewġ kapsuli, tliet darbiet kuljum). Esbriet għandu jintuża b’kawtela meta ciprofloxacin jintuża f’doża ta’ 250 mg jew 500 mg darba jew darbtejn kuljum.

Esbriet għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti trattati b’impedituri moderati oħra ta’ CYP1A2 (eż. amiodarone, propafenone).

Għandha tingħata attenzjoni speċjali ukoll jekk jintużaw inibituri ta’ CYP1A2 flimkien ma’ inibituri qawwijin ta’ isoenzima oħra jew aktar ta’ CYP involuti fil-metaboliżmu ta’ pirfenidone, bħal CYP2C9 (eż. amiodarone, fluconazole), 2C19 (eż. chloramphenicol) u 2D6 (eż. fluoxetine, paroxetine).

Tipjip u indutturi ta’ CYP1A2

Studju ta’ interazzjoni ta’ Fażi 1 evalwa l-effett tat-tipjip ta’ sigaretti (induttur ta’ CYP1A2) fuq il- farmakokinetika ta’ pirfenidone. L-espożizzjoni għal pirfenidone f’dawk li jpejpu kienet 50% ta’ dik

osservata f’dawk li ma jpejpux. It-tipjip għandu l-potenzjal li jinduċi l-produzzjoni ta’ enzimi tal-fwied u b’hekk iżid it-tneħħija tal-mediċina u jnaqqas l-espożizzjoni. L-użu konkomitanti ta’ indutturi qawwija ta’ CYP1A2 inkluż it-tipjip għandu jkun evitat waqt terapija b’Esbriet abbażi tar-relazzjoni osservata bejn it-tipjip tas-sigaretti u l-potenzjal tiegħu li jinduċi CYP1A2. Il-pazjenti għandhom ikunu mħeġġa jwaqqfu l-użu ta’ indutturi qawwija ta’ CYP1A2 u jieqfu jpejpu qabel u waqt il-kura b’pirfenidone.

Fil-każ ta’ indutturi moderati ta’ CYP1A2 (eż. omeprazole), l-użu konkomitanti jista’ teoretikament jirriżulta fit-tnaqqis tal-livelli ta’ pirfenidone fil-plażma.

L-għoti flimkien ta’ prodotti mediċinali li jaġixxu bħala indutturi qawwijin kemm ta’CYP1A2 kif ukoll tal-isoenzimi ta’ CYP l-oħrajn involuti fil-metaboliżmu ta’ pirfenidone (eż. rifampicin) jista’ jirriżulta fit-tnaqqis sinifikanti tal-livelli ta’ pirfenidone fil-plażma. Dawn il-prodotti mediċinali għandhom ikunu evitati kull meta jkun possibbli.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta mill-użu ta’ Esbriet f’nisa tqal.

Fl-annimali jseħħ it-trasferiment fil-plaċenta ta’ pirfenidone u/jew tal-metaboliti tiegħu bil-possibbiltà li jakkumula pirfenidone u/jew il-metaboliti tiegħu fil-fluwidu amnjotiku.

F’dożi għoljin (≥1,000 mg/kg/jum) il-firien kellhom titwil tal-ġestazzjoni u tnaqqis fil-vijabbiltà tal- fetu.

Bħala miżura ta’ prekawzjoni, huwa aħjar li jiġi evitat l-użu ta’ Esbriet waqt it-tqala.

Treddigħ

Mhuwiex magħruf jekk pirfenidone jew il-metaboliti tiegħu jitneħħewx fil-ħalib tal-bniedem. Dejta farmakokinetika disponibbli fl-annimali uriet tneħħija ta’ pirfenidone u/jew il-metaboliti tiegħu fil- ħalib bil-potenzjal li jakkumula pirfenidone u/jew il-metaboliti tiegħu fil-ħalib (ara sezzjoni 5.3). Ma jistax ikun eskluż ir-riskju għat-tarbija li qed tiġi mreddgħa.

Għandha tittieħed deċiżjoni dwar jekk jitwaqqafx it-treddigħ jew titwaqqafx it-terapija b’Esbriet, billi wieħed jikkunsidra l-benefiċċju tat-treddigħ għat-tarbija u l-benefiċċju tat-terapija b’Esbriet għall- omm.

Fertilità

Ma ġewx osservati effetti avversi fuq il-fertilità fi studji prekliniċi (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Esbriet jista’ jikkawża sturdament u għeja, li jista’ jkollhom effett moderat fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni, għalhekk il-pazjenti għandhom joqgħodu attenti meta jsuqu jew iħaddmu magni jekk iħossu dawn is-sintomi.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Ir-reazzjonijiet avversi rrapurtati bl-aktar mod frekwenti waqt l-esperjenza tal-istudju kliniku b’Esbriet f’doża ta’ 2,403 mg/jum meta mqabbel mal-plaċebo, rispettivament, kienu nawsja (32.4% kontra 12.2%), raxx (26.2% kontra 7.7%), dijarea (18.8% kontra 14.4%), għeja (18.5% kontra 10.4%), dispepsja (16.1% kontra 5.0%), anoressija (11.4% kontra 3.5%), uġigħ ta’ ras (10.1% kontra 7.7%), u reazzjoni ta’ fotosensittività (9.3% kontra 1.1%).

Lista ta’ reazzjonijiet avversi f’tabella

Is-sigurtà ta’ Esbriet ġiet evalwata fi studji kliniċi li nkludew 1,650 voluntier u pazjent. Aktar minn 170 pazjent ġew investigati fi studji miftuħa għal aktar minn ħames snin u xi wħud sa 10 snin.

Tabella 1 turi r-reazzjonijiet avversi rrappurtati bi frekwenza ta’ ≥2% f’623 pazjent li kienu qegħdin jingħataw Esbriet fid-doża rakkomandata ta’ 2,403 mg/jum fi tliet studji importanti miġbura f’daqqa ta’ Fażi 3. Reazzjonijiet avversi minn esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq huma elenkati wkoll f’tabella 1. Ir-reazzjonijiet avversi huma elenkati skont il-Klassifikazzjoni tas-Sistema tal-Organi (SOC - System Organ Class) u f’kull grupp ta’ frekwenza [Komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100), rari (≥1/10,000 sa <1/1,000)] ir-reazzjonijiet avversi l- aktar serji huma mniżżlin l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Tabella 1 Reazzjonijiet Avversi skont SOC u l-frekwenza MedDRA

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Komuni

 

 

Infezzjoni fl-apparat respiratorju ta’ fuq; infezzjoni fl-apparat urinarju

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Rari

 

 

Agranuloċitosi1

Disturbi fis-sistema immuni

Mhux komuni

 

 

Anġjoedima1

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni ħafna

 

 

Anoressija

 

Komuni

 

 

Tnaqqis fil-piż; nuqqas ta’ aptit

Disturbi psikjatriċi

 

Komuni

 

 

Insomnja

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni ħafna

 

Uġigħ ta’ ras

Komuni

 

Sturdament; ngħas; disgewżja; letarġija

Disturbi vaskulari

 

Komuni

 

 

Fwawar

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Komuni

 

 

Qtugħ ta’ nifs; sogħla; sogħla produttiva

Disturbi gastro-intestinali

Komuni ħafna

 

 

Dispepsja; nawsja; dijareja

 

Komuni

 

 

Marda ta’ rifluss gastroesofaġali; rimettar; distensjoni addominali; skonfort

 

 

 

addominali; uġigħ fl-addome; uġigħ fil-parti ta’ fuq tal-addome; skonfort fl-

 

 

 

istonku; gastrite; stitikezza; gass fl-istonku

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Komuni

 

 

Żieda ta’ ALT; żieda ta’ AST; żieda fil-gamma glutamyl transferase

Rari

 

 

Żieda tal-bilirubina totali fis-serum flimkien ma’ żidiet ta’ ALT u AST1

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni ħafna

 

 

Reazzjoni ta’ fotosensittività; raxx

 

Komuni

 

 

Ħakk; eritema; ġilda xotta; raxx eritematuż; raxx makulari; raxx pruritiku

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

Komuni

 

 

Majalġja; artralġja

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni ħafna

 

Għeja

Komuni

 

Astenja; uġigħ fis-sider mhux kardijaku

Korriment, avvelenament u komplikazzjonijiet ta’ xi proċedura

Komuni

Ħruq mix-xemx

1.Identifikati permezz ta’ sorveljanza wara t-tqegħid fis-suq

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Hemm esperjenza klinika limitata dwar dożi eċċessivi. Dożi multipli ta’ pirfenidone sa doża totali ta’ 4,806 mg/jum ingħataw bħala sitt kapsuli ta’ 267 mg tliet darbiet kuljum lil voluntiera adulti f’saħħithom fuq perijodu ta’ żieda gradwali ta’ 12-il jum. Ir-reazzjonijiet avversi kienu ħfief, temporanji, u konsistenti mar-reazzjonijiet avversi l-aktar frekwenti rrappurtati għal pirfenidone.

Fil-każ ta’ suspett ta’ doża eċċessiva, għandha tingħata kura medika ta’ appoġġ inkluż il-monitoraġġ tas-sinjali vitali u osservazzjoni mill-qrib tal-istat kliniku tal-pazjent.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Immunosoppressanti, immunosoppressanti oħrajn, Kodiċi ATC: L04AX05.

Il-mekkaniżmu ta’ azzjoni ta’ pirfenidone ma ġiex stabbilit għal kollox. Madankollu, id-dejta eżistenti tissuġġerixxi li pirfenidone jeżerċita kemm il-karatteristiċi antifibrotiċi kif ukoll anti-infjammatorji f’diversi sistemi in vitro u mudelli ta’ annimali ta’ fibrożi pulmonari (fibrożi indotta mill-bleomycin u t-trapjant).

IPF hija marda pulmonari fibrotika u infjammatorja kronika affettwata mis-sintesi u r-rilaxx ta’ cytokines pro-infjammatorji inkluż fattur tan-nekrosi tat-tumur alfa (TNF-α - tumour necrosis factor- alpha) u interleukin-1–beta (IL-1β) u pirfenidone intwera li jnaqqas l-akkumulazzjoni ta’ ċelluli infjammatorji b’reazzjoni għal diversi stimoli.

Pirfenidone jattenwa l-proliferazzjoni tal-fibroblasti, il-produzzjoni ta’ proteini u cytokines assoċjati mal-fibrożi u ż-żieda fil-bijosintesi u l-akkumulazzjoni ta’ matriċi ekstraċellulari b’reazzjoni għal fatturi ta’ tkabbir ta’ cytokines bħall-fattur ta’ tkabbir li jitrasforma beta (TGF-β - transforming growth factor-beta) u l-fattur ta’ tkabbir derivat mill-plejtlits (PDGF - platelet-derived growth factor).

Effikaċja klinika

L-effikaċja klinika ta’ Esbriet ġiet studjata f’diversi ċentri f’erba’ studji tal-Fażi 3, fortuwiti, double-blind, u kkontrollati mill-plaċebo f’pazjenti b’IPF. Tlieta mill-istudji tal-Fażi 3 (PIPF-004, PIPF-006, u PIPF-016) kienu multinazzjonali, u wieħed (SP3) sar fil-Ġappun.

PIPF-004 u PIPF-006 qabblu l-kura b’Esbriet 2403 mg/jum mal-plaċebo. L-istudji kienu kważi identiċi fl-għamla tagħhom, bi ftit eċċezzjonijiet inkluż grupp ta’ doża intermedja (1,197 mg/jum) f’PIPF-004. Fiż-żewġ studji, il-kura ingħatat tliet darbiet kuljum għal minimu ta’ 72 ġimgħa. Il-punt finali ewlieni fiż-żewġ studji kien il-bidla mil-Linja Bażi sat-72 Ġimgħa fil-Kapaċità Vitali Forzata (FVC - Forced Vital Capacity) prevista f’perċentwal.

Fl-istudju PIPF-004 it-tnaqqis fil-FVC prevista f’perċentwal mil-Linja Bażi fit-72 Ġimgħa tal-kura naqas b’mod sinifikanti f’pazjenti li ngħataw Esbriet (N=174) meta mqabbel ma’ pazjenti li ngħataw il-plaċebo (N=174; p=0.001, grad ANCOVA). Il-kura b’Esbriet naqqset ukoll b’mod sinifikanti t- tnaqqis tal-FVC prevista f’perċentwal mil-Linja Bażi fl-24 Ġimgħa (p=0.014), is-36 Ġimgħa (p<0.001), 48 (p<0.001), u s-60 Ġimgħa (p<0.001). Fit-72 Ġimgħa, tnaqqis tal-FVC prevista f’perċentwal mil-Linja Bażi ta’ ≥10% (limitu indikattiv tar-riskju ta’ mortalità fl-IPF) deher f’20% tal- pazjenti li ngħataw Esbriet meta mqabbel ma’ 35% li ngħataw il-plaċebo (Tabella 2).

Tabella 2 Valutazzjoni kategorika tal-bidla mil-Linja Bażi sat-72 Ġimgħa fl-FVC imbassra f’perċentwali fl-istudju PIPF-004

 

Pirfenidone

Plaċebo

 

2,403 mg/jum

 

(N = 174)

(N = 174)

Tnaqqis ta’ ≥10% jew mewt jew trapjant

35 (20%)

60 (34%)

tal-pulmun

 

 

Tnaqqis ta’ inqas minn 10%

97 (56%)

90 (52%)

Ebda tnaqqis (Bidla fl-FVC >0%)

42 (24%)

24 (14%)

 

 

 

Għalkemm ma kienx hemm differenza bejn il-pazjenti li ngħataw Esbriet meta mqabbel mal-plaċebo fil-bidla mil-Linja Bażi sat-72 Ġimgħa fid-distanza koperta waqt test ta’ mixja ta’ sitt minuti (6MWT - six minute walk test) permezz tal-grad ANCOVA speċifikat minn qabel, f’analiżi ad hoc, 37% tal- pazjenti li ngħataw Esbriet urew tnaqqis ta’ ≥50 m f’distanza ta’ 6MWT, meta mqabbla ma’ 47% tal- pazjenti li ngħataw il-plaċebo f’PIPF-004.

Fl-istudju PIPF-006, il-kura b’Esbriet (N=171) ma naqqsitx it-tnaqqis tal-FVC prevista f’perċentwal mil-Linja Bażi fit-72 Ġimgħa meta mqabbel mal-plaċebo (N=173; p=0.501). Madankollu, il-kura b’Esbriet naqqset it-tnaqqis tal-FVC prevista f’perċentwal mil-Linja Bażi fl-24 (p<0.001), fis-

36 (p=0.011), u fit-48 Ġimgħa (p=0.005). Fit-72 Ġimgħa, tnaqqis fl-FVC ta’ ≥10% deher fi 23% tal- pazjenti li kienu qegħdin jingħataw Esbriet u f’27% li kienu qegħdin jingħataw plaċebo (Tabella 3).

Tabella 3 Valutazzjoni kategorika tal-bidla mil-Linja Bażi sat-72 Ġimgħa fl-FVC imbassra f’perċentwali fl-istudju PIPF-006

 

Pirfenidone

Plaċebo

 

2,403 mg/jum

 

(N = 171)

(N = 173)

Tnaqqis ta’ ≥10% jew mewt jew trapjant

39 (23%)

46 (27%)

tal-pulmun

 

 

Tnaqqis ta’ inqas minn 10%

88 (52%)

89 (51%)

 

 

 

Ebda tnaqqis (Bidla fl-FVC >0%)

44 (26%)

38 (22%)

 

 

 

It-tnaqqis fid-distanza ta’ 6MWT mil-Linja Bażi sat-72 Ġimgħa kien imnaqqas b’mod sinifikanti meta mqabbel mal-plaċebo fi studju PIPF-006 (p <0.001, grad ANCOVA). Barra minn hekk, f’analiżi ad hoc, 33% tal-pazjenti li ngħataw Esbriet urew tnaqqis ta’ ≥50 m f’distanza ta’ 6MWT, meta mqabbla ma’ 47% tal-pazjenti li ngħataw plaċebo f’PIPF-006.

F’analiżi komuni tas-sopravivenza f’PIPF-004 u f’PIPF-006 ir-rata ta’ mortalità fil-grupp ta’ Esbriet 2403 mg/jum kienet ta’ 7.8% meta mqabbla ma’ 9.8% bil-plaċebo (HR 0.77 [CI ta’ 95%, 0.47-1.28]).

PIPF-016 qabbel kura b’Esbriet 2,403 mg/jum ma’ plaċebo. Kura ngħatat tliet darbiet kuljum għal 52 ġimgħa. Il-punt finali primarju kien il-bidla mil-Linja Bażi sa Ġimgħa 52 f’FVC imbassra f’perċentwali. F’total ta’ 555 pazjent, FVC medjana imbassra f’perċentwali fil-linja bażi u %DLCO kienu ta’ 68% (firxa: 48-91%) u 42% (firxa: 27-170%), rispettivament. Tnejn fil-mija tal-pazjenti kellhom FVC imbassra f’perċentwali taħt 50% u 21% tal-pazjenti kellhom DLCO imbassar f’perċentwali anqas minn 35% fil-Linja Bażi.

Fi studju PIPF-016, it-tnaqqis f’FVC imbassra f’perċentwali mil-Linja Bażi f’Ġimgħa 52 tal-kura kien imnaqqas b’mod sinifikanti f’pazjenti li jirċievu Esbriet (N=278) meta mqabbel ma’ pazjenti li jirċievu plaċebo (N=277; p<0.000001, grad ANCOVA). Kura b’Esbriet naqqset b’mod sinifikanti wkoll it- tnaqqis f’FVC imbassra f’perċentwali mil-Linja Bażi f’Ġimgħat 13 (p<0.000001), 26 (p<0.000001), u 39 (p=0.000002). F’Ġimgħa 52, tnaqqis mil-Linja Bażi f’FVC imbassra f’perċentwali ta’ ≥10% jew mewt kien osservat fi 17% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu Esbriet meta mqabbel ma’ 32% li kienu qed jirċievu plaċebo (Tabella 4).

Tabella 4 Valutazzjoni kategorika tal-bidla mil-Linja Bażi sa Ġimgħa

52 fl-FVC imbassra f’perċentwali fi studju PIPF-016

 

Pirfenidone

Plaċebo

 

2,403 mg/jum

 

(N = 278)

(N = 277)

Tnaqqis ta’ ≥10% jew mewt

46 (17%)

88 (32%)

 

 

 

Tnaqqis ta’ inqas minn 10%

169 (61%)

162 (58%)

 

 

 

L-ebda tnaqqis (bidla fl-FVC >0%)

63 (23%)

27 (10%)

It-tnaqqis fid-distanza ta’ mixi matul 6MWT mil-Linja Bażi sa Ġimgħa 52 kien imnaqqas b’mod sinifikanti f’pazjenti li kienu qed jirċievu Esbriet meta mqabbel ma’ pazjenti li kienu qed jirċievu plaċebo f’PIPF-016 (p=0.036, grad ANCOVA); 26% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu Esbriet urew tnaqqis ta’ ≥50 m fid-distanza ta’ 6MWT meta mqabbel ma’ 36% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu plaċebo.

F’analiżi miġbura speċifikata minn qabel ta’ studji PIPF-016, PIPF-004, u PIPF-006 f’Xahar 12, il- mewt minn kull kawża kienet anqas b’mod sinifikanti fil-grupp ta’ Esbriet 2403 mg/jum (3.5%, 22 minn 623 pazjent) meta mqabbel ma’ plaċebo (6.7%, 42 minn 624 pazjent), li wassal għal tnaqqis ta’ 48% fir-riskju ta’ mewt minn kull kawża fl-ewwel 12-il xahar (HR 0.52 [CI ta’ 95%, 0.31-0.87], p=0.0107, test log-rank).

L-istudju (SP3) f’pazjenti Ġappuniżi qabbel pirfenidone 1800 mg/jum (komparabbli ma’ 2403 mg/jum fil-popolazzjonijiet Amerikani u Ewropej ta’ PIPF-004/006 fuq bażi ta’ piż normalizzat) ma’ plaċebo (N=110, N=109, rispettivament). Il-kura b’pirfenidone naqqset b’mod sinifikanti t-tnaqqis medju fil- kapaċità vitali (VC - vital capacity) fit-52 Ġimgħa (il-punt finali ewlieni) meta mqabbel mal-plaċebo (-0.09±0.02 l kontra -0.16±0.02 l rispettivament, p=0.042).

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini rrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati ta’ studji b’Esbriet f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fl-IPF (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

L-għoti ta’ kapsuli Esbriet mal-ikel jirriżulta fi tnaqqis kbir fis-Cmax (sa 50%) u effett iżgħar fuq l- AUC, meta mqabbel mal-istat sajjem. Wara l-għoti orali ta’ doża waħda ta’ 801 mg lil voluntiera anzjani adulti f’saħħithom (50-66 sena) wara li kielu, ir-rata tal-assorbiment ta’ pirfenidone naqset, filwaqt li l-AUC fl-istat mitmugħ kienet ta’ madwar 80-85% tal-AUC osservata fl-istat sajjem. Bijoekwivalenza ntweriet fi stat sajjem meta tqabblet il-pillola ta’ 801 mg ma’ tliet kapsuli ta’ 267 mg. Fi stat mitmugħ, il-pillola ta’ 801 mg laħqet kriterji ta’ bijoekwivalenza abbażi ta’ kejl tal-AUC meta mqabbla mal-kapsuli, filwaqt li l-intervalli ta’ kunfidenza ta’ 90% għal Cmax (108.26% - 125.60%) qabeż bi ftit il-limitu ta’ fuq tal-bijoekwivalenza standard (CI ta’ 90%: 80.00% - 125.00%). L-effett tal-ikel fuq l-AUC orali ta’ pirfenidone kien konsistenti bejn il-formulazzjonijiet tal-pilloli u l-kapsuli. Meta mqabbel mal-istat sajjem, l-għoti ta’ xi waħda mill-formulazzjonijiet mal-ikel naqqas Cmax ta’ pirfenidone, bil-pillola Esbriet tnaqqas Cmax kemxejn inqas (b’40%) mill-kapsuli Esbriet (b’50%). Inċidenza mnaqqsa ta’ avvenimenti avversi (nawsja u sturdament) kienet osservata fis-suġġetti li kielu meta mqabbla mal-grupp sajjem. Għaldaqstant huwa rakkomandat li Esbriet jingħata mal-ikel sabiex tonqos l-inċidenza ta’ nawsja u sturdament.

Il-bijodisponibbiltà assoluta ta’ pirfenidone ma ġietx determinata fil-bnedmin.

Distribuzzjoni

Pirfenidone jeħel mal-proteini tal-plażma tal-bniedem, primarjament ma’ albumina fis-serum. Il-medja ġenerali ta’ twaħħil kienet tvarja minn 50% sa 58% f’konċentrazzjonijiet osservati fi studji kliniċi

(1 sa 100 μg/ml). Il-volum ta’ distribuzzjoni medju fi stat fiss orali apparenti huwa ta’ madwar 70 l, li jindika li d-distribuzzjoni ta’ pirfenidone għat-tessuti hija modesta.

Bijotrasformazzjoni

Madwar 70-80% ta’ pirfenidone jiġi metabolizzat permezz ta’ CYP1A2 b’kontribuzzjoni minuri minn isoenzimi oħrajn ta’ CYP li jinkludu CYP2C9, 2C19, 2D6, u 2E1. Studji in vitro u in vivo s’issa ma sabux attività tal-metabolit maġġuri (5-carboxy-pirfenidone), anki f’konċentrazzjonijiet jew dożi ogħla ħafna minn dawk assoċjati mal-attività ta’ pirfenidone innifsu.

Eliminazzjoni

It-tneħħija orali ta’ pirfenidone tidher modestament saturabbli. Fi studju ta’ dożi multipli u ta’ firxa ta’ dożi f’adulti anzjani f’saħħithom li ngħataw dożi li kienu jvarjaw minn 267 mg sa 1,335 mg tliet darbiet kuljum, it-tneħħija medja naqset b’madwar 25% f’dożi ogħla minn 801 mg tliet darbiet kuljum. Wara l-għoti ta’ doża waħda ta’ pirfenidone f’adulti anzjani f’saħħithom, il-half-life tat-tneħħija terminali apparenti medja kienet ta’ madwar 2.4 sigħat. Madwar 80% ta’ doża ta’ pirfenidone mogħtija oralment titneħħa fl-awrina fi żmien 24 siegħa wara d-doża. Il-parti l-kbira ta’ pirfenidone jitneħħa bħala l-metabolit 5-carboxy-pirfenidone (>95% minn dak irkuprat), b’inqas minn 1% ta’ pirfenidone jitneħħa mingħajr bidla fl-awrina.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment epatiku

Il-farmakokinetika ta’ pirfenidone u l-metabolit 5-carboxy-pirfenidone kienu mqabbla f’suġġetti b’indeboliment epatiku moderat (Child-Pugh Klassi B) u f’suġġetti b’funzjoni epatika normali. Ir- riżultati urew li kien hemm żieda medja ta’ 60% fl-espożizzjoni għal pirfenidone wara doża waħda ta’ 801 mg pirfenidone (3 x 267 mg kapsula) f’pazjenti b’indeboliment epatiku moderat. Pirfenidone għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif sa moderat u l-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib għal sinjali ta’ tossiċità b’mod speċjali jekk ikunu qegħdin jieħdu inibitur magħruf ta’ CYP1A2 fl-istess ħin (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4). Esbriet huwa kontraindikat f’indeboliment epatiku sever u f’mard tal-fwied tal-aħħar stadju (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.3).

Indeboliment renali

Ma ġewx osservati differenzi klinikament rilevanti fil-farmakokinetika ta’ pirfenidone f’suġġetti b’indeboliment renali ħafif sa sever meta mqabbla ma’ suġġetti b’funzjoni renali normali. Is-sustanza oriġinali (parent substance) hija metabolizzata b’mod predominanti għal 5-carboxy-pirfenidone, u l- farmakokinetika ta’ dan il-metabolit tinbidel f’suġġetti b’indeboliment renali moderat sa sever. Madankollu, l-ammont imbassar ta’ akkumulazzjoni tal-metabolit fi stat fiss mhuwiex farmakodinamikament importanti minħabba li l-half-life tat-tneħħija terminali hija biss ta’ madwar siegħa sa sagħtejn f’dawn is-suġġetti. M’hemmx ħtieġa ta’ aġġustamenti tad-doża f’pazjenti b’indeboliment renali ħafif sa sever li jkunu qegħdin jingħataw pirfenidone. L-użu ta’ pirfenidone huwa kontraindikat f’pazjenti b’indeboliment renali sever (CrCl <30ml/min) jew b’mard tal-kliewi tal- aħħar stadju li jkun jeħtieġ id-dijalisi (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.3).

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni minn 4 studji fuq suġġetti f’saħħithom jew suġġetti b’indeboliment renali u studju wieħed f’pazjenti bl-IPF ma urew l-ebda effett klinikament rilevanti tal- età, is-sess jew id-daqs tal-ġisem fuq il-farmakokinetika ta’ pirfenidone.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Informazzjoni mhux klinika, magħmula fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni u riskju ta’ kanċer, ma turi l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

Fi studji tal-effett tossiku minn dożi ripetuti ġew osservati żidiet fil-piż tal-fwied fil-ġrieden, fil-firien u fil-klieb; dan spiss kien akkumpanjat minn ipertrofija ċentrilobulari epatika. Ġiet osservata riversibbiltà wara li twaqqfet il-kura. Ġiet osservata żieda fl-inċidenza ta’ tumuri fil-fwied fi studji dwar ir-riskju tal-kanċer li saru fuq il-firien u l-ġrieden. Dawn is-sejbiet epatiċi huma konsistenti ma’

induzzjoni ta’ enzimi mikrosomali epatiċi, effett li ma ġiex osservat f’pazjenti li ngħataw Esbriet. Dawn is-sejbiet ma jitqiesux rilevanti għall-bnedmin.

Żieda statistikament sinifikanti fit-tumuri fl-utru ġiet osservata fil-firien nisa li ngħataw 1,500 mg/kg/jum, 37 darba d-doża umana ta’ 2,403 mg/jum. Ir-riżultati ta’ studji mekkanistiċi

jindikaw li l-okkorrenza ta’ tumuri fl-utru hija aktarx relatata ma’ nuqqas ta’ bilanċ kroniku tal-ormoni sesswali medjat mid-dopamine li jinvolvi mekkaniżmu tal-endokrina speċifiku għall-ispeċi fil-firien li mhuwiex preżenti fil-bnedmin.

Studji dwar it-tossikoloġija riproduttiva ma urew l-ebda effett avvers fuq il-fertilità tal-irġiel jew tan- nisa jew fuq l-iżvilupp wara t-twelid tal-frieħ fil-firien u ma kien hemm l-ebda evidenza ta’ teratoġeniċità fil-firien (1,000 mg/kg/jum) jew fil-fniek (300 mg/kg/jum). Fl-annimali t-trasferiment fil-plaċenta ta’ pirfenidone u/jew il-metaboliti tiegħu jseħħ bil-possibbiltà ta’ akkumulazzjoni ta’ pirfenidone u/jew il-metaboliti tiegħu fil-fluwidu amnjotiku. F’dożi għoljin (≥450 mg/kg/jum) il-firien urew titwil taċ-ċiklu tal-oestrus u inċidenza għolja ta’ ċikli irregolari. F’dożi għoljin

(≥1,000 mg/kg/jum) il-firien urew titwil fil-ġestazzjoni u tnaqqis fil-vijabbiltà tal-fetu. L-istudji fil- firien li jreddgħu jindikaw li pirfenidone u/jew il-metaboliti tiegħu jitneħħew fil-ħalib bil-potenzjal ta’ akkumulazzjoni ta’ pirfenidone u/jew il-metaboliti tiegħu fil-ħalib.

Pirfenidone ma wera l-ebda indikazzjoni ta’ attività mutaġenika jew ġenotossika f’sensiela standard ta’ testijiet u meta ttestjat taħt espożizzjoni tal-UV ma kienx mutaġeniku. Meta kien ittestjat taħt l- espożizzjoni tal-UV pirfenidone kien pożittiv fi prova fotoklastoġenika fiċ-ċelluli tal-pulmun tal- ħamster Ċiniż.

Fototossiċità u irritazzjoni kienu nnutati fil-fniek tal-Indi wara li ngħataw pirfenidone oralment u b’espożizzjoni għad-dawl UVA/UVB. Is-severità ta’ leżjonijiet fototossiċi tnaqqset bl-applikazzjoni ta’ krema kontra x-xemx.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Kontenut tal-kapsuli

Microcrystalline cellulose

Croscarmellose sodium

Povidone

Magnesium stearate

Qoxra tal-kapsula Titanium dioxide (E171) Ġelatina

Linka tal-istampar

Linka kannella S-1-16530 jew 03A2 li fiha:

Shellac

Iron oxide iswed (E172)

Iron oxide aħmar (E172)

Iron oxide isfar (E172)

Propylene glycol

Ammonium hydroxide

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

4 snin għall-folji.

3 snin għall-fliexken.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ogħla minn 30°C.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Daqsijiet tal-pakkett

Pakkett tal-kura inizjali ta’ ġimagħtejn

7 x strixxi ta’ folji tal-fojl tal-aluminju PVC/PE/PCTFE, li kull waħda fiha 3 kapsuli (għad-dożaġġ ta’ Ġimgħa 1), ippakkjati flimkien ma’ 7 x strixxi ta’ folji tal-fojl tal-aluminju PVC/PE/PCTFE, li kull waħda fiha 6 kapsuli (għad-dożaġġ ta’ Ġimgħa 2). Kull pakkett fih total ta’ 63 kapsula.

Pakkett għal manteniment tal-kura ta’ 4 ġimgħat

14 x strixxi ta’ folji tal-fojl tal-aluminju PVC/PE/PCTFE, li kull waħda fiha 18-il kapsula (provvista ta’ jumejn). Hemm disponibbli 14 x 18-il kapsula fi strixxi ta’ folji perforati tal-fojl tal-aluminju PVC/PE/PCTFE għal total ta’ 252 kapsula f’kull pakkett.

Flixkun abjad tal-HDPE ta’ 250 ml b’tapp reżistenti għat-tfal li fih 270 kapsula.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/11/667/001

EU/1/11/667/002

EU/1/11/667/003

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 28 ta’ Frar 2011

Data tal-aħħar tiġdid: 08 ta’ Settembru 2015

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Esbriet 267 mg pilloli miksija b’rita

Esbriet 534 mg pilloli miksija b’rita

Esbriet 801 mg pilloli miksija b’rita

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha 267 mg pirfenidone.

Kull pillola miksija b’rita fiha 534 mg pirfenidone.

Kull pillola miksija b’rita fiha 801 mg pirfenidone.

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola).

Esbriet 267 mg pilloli miksija b’rita huma pilloli miksija b’rita, sofor, ovali, madwar 1.3 x 0.6 ċm, ibbuzzati fuq iż-żewġ naħat, imnaqqxa b’“PFD”.

Esbriet 534 mg pilloli miksija b’rita huma pilloli miksija b’rita, oranġjo, ovali, madwar 1.6 x 0.8 ċm, ibbuzzati fuq iż-żewġ naħat, imnaqqxa b’“PFD”.

Esbriet 801 mg pilloli miksija b’rita huma pilloli miksija b’rita, kannella, ovali, madwar 2 x 0.9 ċm, ibbuzzati fuq iż-żewġ naħat, imnaqqxa b’“PFD”.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Esbriet huwa indikat f’adulti għall-kura ta’ fibrożi pulmonari idjopatika (IPF - idiopathic pulmonary fibrosis) ħafifa sa moderata.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura b’Esbriet għandha tinbeda u tkun sorveljata minn tobba speċjalisti li għandhom esperjenza fid- dijanjosi u l-kura tal-IPF.

Pożoloġija

Adulti

Meta tibda l-kura, id-doża għandha tkun titrata sad-doża rakkomandata ta’ kuljum ta’ 2403 mg/jum fuq perijodu ta’ 14-il jum kif ġej:

Jum 1 sa 7: doża ta’ 267 mg mogħtija tliet darbiet kuljum (801 mg/jum)

Jum 8 sa 14: doża ta’ 534 mg mogħtija tliet darbiet kuljum (1602 mg/jum)

Minn jum 15 ’il quddiem: doża ta’ 801 mg mogħtija tliet darbiet kuljum (2403 mg/jum)

Id-doża ta’ manteniment ta’ kuljum rakkomandata ta’ Esbriet hija 801 mg tliet darbiet kuljum ma’ xi ħaġa tal-ikel għal total ta’ 2403 mg/jum.

Dożi ogħla minn 2403 mg/jum mhumiex rakkomandati għall-ebda pazjent (ara sezzjoni 4.9).

Pazjenti li jaqbżu 14-il jum konsekuttiv jew aktar ta’ kura b’Esbriet għandhom jibdew il-kura mill- ġdid billi jerġgħu jieħdu l-kors ta’ titrazzjoni inizjali ta’ ġimagħtejn sad-doża rakkomandata ta’ kuljum.

Jekk il-kura tiġi interrotta għal inqas minn 14-il jum konsekuttiv, id-doża tista’ titkompla fid-doża rakkomandata ta’ kuljum preċedenti mingħajr titrazzjoni.

Aġġustamenti tad-doża u kunsiderazzjonijiet oħrajn għal użu mingħajr periklu

Avvenimenti gastro-intestinali: F’pazjenti li jkollhom intolleranza għat-terapija minħabba effetti gastro-intestinali mhux mixtieqa, il-pazjenti għandhom jiġu mfakkra biex jieħdu l-mediċina ma’ xi ħaġa tal-ikel. Jekk is-sintomi jippersistu, id-doża ta’ pirfenidone tista’ titnaqqas għal 267 mg – 534 mg, darbtejn sa tliet darbiet kuljum ma’ xi ħaġa tal-ikel biż-żieda gradwali sad-doża rakkomandata ta’ kuljum skont kif tkun ittollerata. Jekk is-sintomi jippersistu, il-pazjenti jistgħu

jingħataw istruzzjonijiet sabiex iwaqqfu l-kura għal ġimgħa sa ġimagħtejn sabiex iwaqqfu s-sintomi.

Reazzjoni ta’ fotosensittività jew raxx: Pazjenti li jkollhom reazzjoni ta’ fotosensittività ħafifa sa moderata jew raxx għandhom jiġu mfakkra biex jużaw prodott kontra x-xemx kuljum u jevitaw li joqgħodu fix-xemx (ara sezzjoni 4.4). Id-doża ta’ pirfenidone tista’ titnaqqas għal 801 mg kuljum (267 mg tliet darbiet kuljum). Jekk ir-raxx ikompli wara 7 ijiem, Esbriet għandu jitwaqqaf għal 15-il jum, b’żieda gradwali sad-doża rakkomandata ta’ kuljum bl-istess mod bħal fil-perjodu ta’ żieda gradwali tad-doża.

Pazjenti li jkollhom reazzjoni ta’ fotosensittività jew raxx qawwi għandhom jingħataw istruzzjonijiet sabiex iwaqqfu d-doża u jieħdu parir mediku (ara sezzjoni 4.4). Ladarba r-raxx jieqaf, Esbriet jista’ jinbeda mill-ġdid u jiżdied gradwalment sad-doża rakkomandata ta’ kuljum fid-diskrezzjoni tat-tabib.

Funzjoni epatika: F’każ ta’ żieda sinifikanti ta’ alanine u/jew aspartate aminotransferases (ALT/AST) biż-żieda jew mingħajr żieda ta’ bilirubin, id-doża ta’ pirfenidone għandha tiġi aġġustata jew il-kura għandha titwaqqaf skont il-linji gwida elenkati fis-sezzjoni 4.4.

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani

M’hemmx ħtieġa ta’ aġġustament tad-doża għal pazjenti li jkollhom 65 sena jew aktar (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment epatiku

M’hemmx ħtieġa ta’ aġġustament tad-doża f’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif sa moderat (i.e. Child-Pugh Klassi A u B). Madankollu, minħabba li l-livelli fil-plażma ta’ pirfenidone jistgħu jiżdiedu f’ċerti individwi b’indeboliment epatiku ħafif sa moderat, għandha tintuża kawtela fil-kura b’Esbriet f’din il-popolazzjoni. Terapija b’Esbriet m’għandhiex tintuża f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever jew b’marda tal-fwied fl-aħħar stadju (ara sezzjoni 4.3, 4.4 u 5.2).

Indeboliment renali

M’hemmx ħtieġa ta’ aġġustament tad-doża f’pazjenti b’indeboliment renali ħafif sa moderat. It- terapija b’Esbriet m’għandhiex issir fuq pazjenti b’indeboliment renali sever (CrCl <30 ml/min) jew b’mard tal-kliewi fl-aħħar stadju li jkun jeħtieġ id-dijalisi (ara sezzjonijiet 4.3 u 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

M’hemmx użu rilevanti ta’ Esbriet fil-popolazzjoni pedjatrika għall-indikazzjoni ta’ IPF.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Esbriet huwa għall-użu orali. Il-pilloli għandhom jinbelgħu sħaħ mal-ilma u għandhom jittieħdu ma’ xi ħaġa tal-ikel sabiex tonqos il-possibbiltà ta’ nawsja u sturdament (ara sezzjonijiet 4.8 u 5.2).

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis-sezzjoni 6.1.

Passat ta’ anġjoedima b’pirfenidone (ara sezzjoni 4.4).

Użu konkomitanti ta’ fluvoxamine (ara sezzjoni 4.5).

Indeboliment epatiku sever jew mard tal-fwied fl-aħħar stadju (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Indeboliment renali sever (CrCl <30 ml/min) jew mard tal-kliewi fl-aħħar stadju li jkun jeħtieġ id-dijalisi (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Funzjoni epatika

Żidiet ta’ ALT u AST >3 × il-limitu massimu tan-normal (ULN - upper limit of normal) ġew irrappurtati f’pazjenti li kienu qegħdin jirċievu terapija b’Esbriet. B’mod rari dawn kienu assoċjati ma’ żidiet fl-istess waqt tal-bilirubina totali fis-serum. Testijiet tal-funzjoni tal-fwied (ALT, AST u bilirubin) għandhom isiru qabel ma tinbeda l-kura b’Esbriet, u sussegwentement kull xahar għall- ewwel 6 xhur u mbagħad kull 3 xhur minn hemm ’il quddiem (ara sezzjoni 4.8). F’każ ta’ żieda sinifikanti ta’ aminotransferases tal-fwied, id-doża ta’ Esbriet għandha tiġi aġġustata jew il-kura għandha titwaqqaf skont il-linji gwida elenkati hawn taħt. F’pazjenti b’żidiet ikkonfermati ta’ALT, AST jew bilirubin waqt il-kura, jistgħu jkunu meħtieġa l-aġġustamenti fid-dożi li ġejjin.

Rakkomandazzjonijiet f’każ ta’ żidiet ta’ ALT/AST

Jekk pazjent juri żieda ta’ aminotransferase minn >3 sa ≤5 x ULN wara li jibda t-terapija b’Esbriet, għandhom jitwaqqfu l-prodotti mediċinali li jfixklu lil xulxin, jiġu esklużi kawżi oħrajn, u l-pazjent għandu jkun sorveljat sew. Jekk ikun klinikament xieraq id-doża ta’ Esbriet għandha titnaqqas jew titwaqqaf. Meta t-testijiet tal-funzjoni tal-fwied ikunu mill-ġdid fil-limiti normali, Esbriet jista’ jiżdied gradwalment mill-ġdid għad-doża rakkomandata ta’ kuljum jekk tkun ittollerata.

Jekk pazjent juri żieda ta’ aminotransferase ta’ ≤5 x ULN flimkien ma’ sintomi jew iperbilirubinemija, Esbriet għandu jitwaqqaf u l-pazjent m’għandux jingħata l-kura mill-ġdid.

Jekk pazjent juri żieda ta’ aminotransferase ta’ >5 x ULN, Esbriet għandu jitwaqqaf u l-pazjent m’għandux jingħata l-kura mill-ġdid.

Indeboliment epatiku

F’suġġetti b’indeboliment epatiku moderat (i.e. Child-Pugh Klassi B), l-espożizzjoni għal pirfenidone żdiedet b’60%. Esbriet għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif sa moderat eżistenti minn qabel (i.e. Child-Pugh Klassi A u B) minħabba l-possibbiltà ta’ żieda fl-espożizzjoni għal pirfenidone. Il-pazjenti għandhom jiġu sorveljati mill-qrib għal sinjali ta’ tossiċità b’mod speċjali jekk ikunu qegħdin jieħdu inibitur ta’ CYP1A2 magħruf fl-istess ħin (ara sezzjonijiet 4.5 u 5.2). Esbriet ma ġiex studjat f’individwi b’indeboliment epatiku sever u Esbriet m’għandux jintuża f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever (ara sezzjoni 4.3).

Reazzjoni ta’ fotosensittività u raxx

L-espożizzjoni għad-dawl tax-xemx dirett (inklużi l-lampi li jitfgħu raġġi ultravjola) għandha tkun evitata jew imnaqqsa waqt il-kura b’Esbriet. Il-pazjenti għandhom jingħataw istruzzjonijiet sabiex jużaw krema kontra x-xemx kuljum, jilbsu ħwejjeġ li jipproteġu mill-espożizzjoni għax-xemx, u jevitaw prodotti mediċinali oħrajn magħrufa li jikkawżaw fotosensittività. Il-pazjenti għandhom jingħataw istruzzjonijiet sabiex jirrappurtaw sintomi ta’ reazzjoni ta’ fotosensittività jew raxx lit-tabib tagħhom. Reazzjonijiet ta’ fotosensittività severi mhumiex komuni. Jistgħu jkunu meħtieġa aġġustamenti tad-doża jew twaqqif temporanju tal-kura f’każijiet ħfief sa severi ta’ reazzjoni ta’ fotosensittività jew raxx (ara sezzjoni 4.2).

Anġjoedima

Kien hemm rapporti ta’ anġjoedima (xi wħud serji) bħal nefħa fil-wiċċ, xufftejn u/jew ilsien li jistgħu jkunu assoċjati ma’ diffikultà biex tieħu n-nifs jew tħarħir, assoċjati mal-użu ta’ Esbriet fl-ambjent ta’

wara t-tqegħid fis-suq. Għalhekk, pazjenti li jiżviluppaw sinjali jew sintomi ta’ anġjoedima wara l- għoti ta’ Esbriet għandhom iwaqqfu l-kura immedjatament. Pazjenti b’anġjoedima għandhom jiġu mmaniġjati skont kura standard. Esbriet m’għandux jintuża f’pazjenti b’passat ta’ anġjoedima minħabba Esbriet (ara sezzjoni 4.3).

Sturdament

Sturdamenti ġew irrappurtati minn pazjenti li kienu qegħdin jieħdu Esbriet. Għalhekk, il-pazjenti għandhom ikunu jafu kif jirreaġixxu għal din il-mediċina qabel ma jagħmlu xi attivitajiet li jkunu jeħtieġu viġilanza mentali jew koordinazzjoni (ara sezzjoni 4.7). Fi studji kliniċi, il-parti l-kbira tal- pazjenti li kellhom sturdament kellhom każ wieħed, u l-parti l-kbira tal-każijiet għaddew, b’tul medjan ta’ 22 ġurnata. Jekk l-isturdament ma jgħaddix jew jekk jiggrava, jista’ jkun meħtieġ aġġustament tad- doża jew saħansitra li titwaqqaf id-doża ta’ Esbriet.

Għeja

Għeja ġiet irrappurtata f’pazjenti li jieħdu Esbriet. Għaldaqstant, il-pazjenti għandhom ikunu jafu kif jirreaġixxu għal din il-mediċina qabel ma jagħmlu xi attivitajiet li jkunu jeħtieġu viġilanza mentali jew koordinazzjoni (ara sezzjoni 4.7).

Telf ta’ piż

Telf ta’ piż ġie rrappurtat f’pazjenti kkurati b’Esbriet (ara sezzjoni 4.8). It-tobba għandhom jissorveljaw il-piż tal-pazjent, u meta jkun xieraq jinkoraġġixxu żieda fl-ammont ta’ kaloriji jekk it-telf tal-piż jitqies li jkun ta’ sinifikat kliniku.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Madwar 70-80% ta’ pirfenidone jiġi metabolizzat permezz ta’ CYP1A2 b’kontribuzzjoni minuri minn isoenzimi ta’ CYP oħrajn li jinkludu CYP2C9, 2C19, 2D6, u 2E1.

Il-konsum tal-meraq tal-grejpfrut huwa assoċjat mal-inibizzjoni ta’ CYP1A2 u għandu jkun evitat waqt il-kura b’pirfenidone.

Fluvoxamine u inibituri ta’ CYP1A2

Fi studju ta’ Fażi 1, l-għoti ta’ Esbriet flimkien ma’ fluvoxamine (inibitur qawwi ta’ CYP1A2 b’effetti ta’ inibizzjoni fuq isoenzimi ta’ CYP oħrajn [CYP2C9, 2C19, u 2D6]) irriżulta f’żieda ta’ erba’ darbiet fl-espożizzjoni għal pirfenidone f’persuni li ma jpejpux.

Esbriet huwa kontra-indikat f’pazjenti li jużaw ukoll fluvoxamine (ara sezzjoni 4.3). Fluvoxamine għandu jitwaqqaf qabel tibda t-terapija b’Esbriet u evitat waqt it-terapija b’Esbriet

minħabba t-tneħħija mnaqqsa ta’ pirfenidone. Terapiji oħrajn li huma inibituri kemm ta’ CYP1A2 kif ukoll ta’ isoenzima oħra jew aktar ta’ CYP involuti fil-metaboliżmu ta’ pirfenidone (eż. CYP2C9, 2C19, u 2D6) għandhom ikunu evitati waqt il-kura b’pirfenidone.

Ekstrapolazzjonijiet in vitro u in vivo jindikaw li impedituri qawwija u selettivi ta’ CYP1A2 (eż. enoxacin) jistgħu jżidu l-espożizzjoni ta’ pirfenidone b’madwar darbtejn sa 4 darbiet. Jekk l-użu fl-istess waqt ta’ Esbriet u impeditur qawwi u silettiv ta’ CYP1A2 ma jistax jiġi evitat, id-doża ta’ pirfenidone għandha tiġi mnaqqsa għal 801 mg kuljum (267 mg, tliet darbiet kuljum). Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorati mill-qrib għall-ħruġ ta’ reazzjonijiet avversi bit-terapija ta’ Esbriet. Waqqaf Esbriet jekk meħtieġ (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

L-għoti fl-istess waqt ta’ Esbriet u 750 mg ciprofloxacin (impeditur moderat ta’ CYP1A2) żied l-espożizzjoni ta’ pirfenidone b’81%. Jekk ciprofloxacin fid-doża ta’ 750 mg darbtejn kuljum ma jistax jiġi evitat, id-doża ta’ pirfenidone għandha titnaqqas għal 1602 mg kuljum (534 mg, tliet darbiet kuljum). Esbriet għandu jintuża b’kawtela meta ciprofloxacin jintuża f’doża ta’ 250 mg jew 500 mg darba jew darbtejn kuljum.

Esbriet għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti trattati b’impedituri moderati oħra ta’ CYP1A2 (eż. amiodarone, propafenone).

Għandha tingħata attenzjoni speċjali ukoll jekk jintużaw inibituri ta’ CYP1A2 flimkien ma’ inibituri qawwijin ta’ isoenzima oħra jew aktar ta’ CYP involuti fil-metaboliżmu ta’ pirfenidone, bħal CYP2C9 (eż. amiodarone, fluconazole), 2C19 (eż. chloramphenicol) u 2D6 (eż. fluoxetine, paroxetine).

Tipjip u indutturi ta’ CYP1A2

Studju ta’ interazzjoni ta’ Fażi 1 evalwa l-effett tat-tipjip ta’ sigaretti (induttur ta’ CYP1A2) fuq il- farmakokinetika ta’ pirfenidone. L-espożizzjoni għal pirfenidone f’dawk li jpejpu kienet 50% ta’ dik osservata f’dawk li ma jpejpux. It-tipjip għandu l-potenzjal li jinduċi l-produzzjoni ta’ enzimi tal-fwied u b’hekk iżid it-tneħħija tal-mediċina u jnaqqas l-espożizzjoni. L-użu konkomitanti ta’ indutturi qawwija ta’ CYP1A2 inkluż it-tipjip għandu jkun evitat waqt terapija b’Esbriet abbażi tar-relazzjoni osservata bejn it-tipjip tas-sigaretti u l-potenzjal tiegħu li jinduċi CYP1A2. Il-pazjenti għandhom ikunu mħeġġa jwaqqfu l-użu ta’ indutturi qawwija ta’ CYP1A2 u jieqfu jpejpu qabel u waqt il-kura b’pirfenidone.

Fil-każ ta’ indutturi moderati ta’ CYP1A2 (eż. omeprazole), l-użu konkomitanti jista’ teoretikament jirriżulta fit-tnaqqis tal-livelli ta’ pirfenidone fil-plażma.

L-għoti flimkien ta’ prodotti mediċinali li jaġixxu bħala indutturi qawwijin kemm ta’CYP1A2 kif ukoll tal-isoenzimi ta’ CYP l-oħrajn involuti fil-metaboliżmu ta’ pirfenidone (eż. rifampicin) jista’ jirriżulta fit-tnaqqis sinifikanti tal-livelli ta’ pirfenidone fil-plażma. Dawn il-prodotti mediċinali għandhom ikunu evitati kull meta jkun possibbli.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta mill-użu ta’ Esbriet f’nisa tqal.

Fl-annimali jseħħ it-trasferiment fil-plaċenta ta’ pirfenidone u/jew tal-metaboliti tiegħu bil-possibbiltà li jakkumula pirfenidone u/jew il-metaboliti tiegħu fil-fluwidu amnjotiku.

F’dożi għoljin (≥1,000 mg/kg/jum) il-firien kellhom titwil tal-ġestazzjoni u tnaqqis fil-vijabbiltà tal- fetu.

Bħala miżura ta’ prekawzjoni, huwa aħjar li jiġi evitat l-użu ta’ Esbriet waqt it-tqala.

Treddigħ

Mhuwiex magħruf jekk pirfenidone jew il-metaboliti tiegħu jitneħħewx fil-ħalib tal-bniedem. Dejta farmakokinetika disponibbli fl-annimali uriet tneħħija ta’ pirfenidone u/jew il-metaboliti tiegħu fil- ħalib bil-potenzjal li jakkumula pirfenidone u/jew il-metaboliti tiegħu fil-ħalib (ara sezzjoni 5.3). Ma jistax ikun eskluż ir-riskju għat-tarbija li qed tiġi mreddgħa.

Għandha tittieħed deċiżjoni dwar jekk jitwaqqafx it-treddigħ jew titwaqqafx it-terapija b’Esbriet, billi wieħed jikkunsidra l-benefiċċju tat-treddigħ għat-tarbija u l-benefiċċju tat-terapija b’Esbriet għall- omm.

Fertilità

Ma ġewx osservati effetti avversi fuq il-fertilità fi studji prekliniċi (ara sezzjoni 5.3).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Esbriet jista’ jikkawża sturdament u għeja, li jista’ jkollhom effett moderat fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni, għalhekk il-pazjenti għandhom joqgħodu attenti meta jsuqu jew iħaddmu magni jekk iħossu dawn is-sintomi.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Ir-reazzjonijiet avversi rrapurtati bl-aktar mod frekwenti waqt l-esperjenza tal-istudju kliniku b’Esbriet f’doża ta’ 2,403 mg/jum meta mqabbel mal-plaċebo, rispettivament, kienu nawsja (32.4% kontra 12.2%), raxx (26.2% kontra 7.7%), dijarea (18.8% kontra 14.4%), għeja (18.5% kontra 10.4%), dispepsja (16.1% kontra 5.0%), anoressija (11.4% kontra 3.5%), uġigħ ta’ ras (10.1% kontra 7.7%), u reazzjoni ta’ fotosensittività (9.3% kontra 1.1%).

Lista ta’ reazzjonijiet avversi f’tabella

Is-sigurtà ta’ Esbriet ġiet evalwata fi studji kliniċi li nkludew 1,650 voluntiera u pazjenti. Aktar minn 170 pazjent ġew investigati fi studji miftuħa għal aktar minn ħames snin u xi wħud sa 10 snin.

Tabella 1 turi r-reazzjonijiet avversi rrappurtati bi frekwenza ta’ ≥2% f’623 pazjent li kienu qegħdin jingħataw Esbriet fid-doża rakkomandata ta’ 2,403 mg/jum fi tliet studji importanti miġbura f’daqqa ta’ Fażi 3. Reazzjonijiet avversi minn esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq huma elenkati wkoll f’tabella 1. Ir-reazzjonijiet avversi huma elenkati skont il-Klassifikazzjoni tas-Sistema tal-Organi (SOC - System Organ Class) u f’kull grupp ta’ frekwenza [Komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100), rari (≥1/10,000 sa <1/1,000)] ir-reazzjonijiet avversi l- aktar serji huma mniżżlin l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Tabella 1 Reazzjonijiet Avversi skont SOC u l-frekwenza MedDRA

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Komuni

 

 

Infezzjoni fl-apparat respiratorju ta’ fuq; infezzjoni fl-apparat urinarju

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Rari

 

 

Agranuloċitosi1

Disturbi fis-sistema immuni

Mhux komuni

 

 

Anġjoedima1

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni ħafna

 

 

Anoressija

 

Komuni

 

 

Tnaqqis fil-piż; nuqqas ta’ aptit

Disturbi psikjatriċi

 

Komuni

 

 

Insomnja

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni ħafna

 

Uġigħ ta’ ras

Komuni

 

Sturdament; ngħas; disgewżja; letarġija

Disturbi vaskulari

 

Komuni

 

 

Fwawar

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Komuni

 

 

Qtugħ ta’ nifs; sogħla; sogħla produttiva

Disturbi gastro-intestinali

Komuni ħafna

 

 

Dispepsja; nawsja; dijareja

 

Komuni

 

 

Marda ta’ rifluss gastroesofaġali; rimettar; distensjoni addominali; skonfort

 

 

 

addominali; uġigħ fl-addome; uġigħ fil-parti ta’ fuq tal-addome; skonfort fl-

 

 

 

istonku; gastrite; stitikezza; gass fl-istonku

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Komuni

 

 

Żieda ta’ ALT; żieda ta’ AST; żieda fil-gamma glutamyl transferase

Rari

 

 

Żieda tal-bilirubina totali fis-serum flimkien ma’ żidiet ta’ ALT u AST1

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni ħafna

 

 

Reazzjoni ta’ fotosensittività; raxx

 

Komuni

 

 

Ħakk; eritema; ġilda xotta; raxx eritematuż; raxx makulari; raxx pruritiku

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

Komuni

 

 

Majalġja; artralġja

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni ħafna

 

Għeja

Komuni

 

Astenja; uġigħ fis-sider mhux kardijaku

Korriment, avvelenament u komplikazzjonijiet ta’ xi proċedura

Komuni

Ħruq mix-xemx

1.Identifikati permezz ta’ sorveljanza wara t-tqegħid fis-suq

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Hemm esperjenza klinika limitata dwar dożi eċċessivi. Dożi multipli ta’ pirfenidone sa doża totali ta’ 4,806 mg/jum ingħataw bħala sitt kapsuli ta’ 267 mg tliet darbiet kuljum lil voluntiera adulti f’saħħithom fuq perijodu ta’ żieda gradwali ta’ 12-il jum. Ir-reazzjonijiet avversi kienu ħfief, temporanji, u konsistenti mar-reazzjonijiet avversi l-aktar frekwenti rrappurtati għal pirfenidone.

Fil-każ ta’ suspett ta’ doża eċċessiva, għandha tingħata kura medika ta’ appoġġ inkluż il-monitoraġġ tas-sinjali vitali u osservazzjoni mill-qrib tal-istat kliniku tal-pazjent.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Immunosoppressanti, immunosoppressanti oħrajn, Kodiċi ATC: L04AX05.

Il-mekkaniżmu ta’ azzjoni ta’ pirfenidone ma ġiex stabbilit għal kollox. Madankollu, id-dejta eżistenti tissuġġerixxi li pirfenidone jeżerċita kemm il-karatteristiċi antifibrotiċi kif ukoll anti-infjammatorji f’diversi sistemi in vitro u mudelli ta’ annimali ta’ fibrożi pulmonari (fibrożi indotta mill-bleomycin u t-trapjant).

IPF hija marda pulmonari fibrotika u infjammatorja kronika affettwata mis-sintesi u r-rilaxx ta’ cytokines pro-infjammatorji inkluż fattur tan-nekrosi tat-tumur alfa (TNF-α - tumour necrosis factor- alpha) u interleukin-1–beta (IL-1β) u pirfenidone intwera li jnaqqas l-akkumulazzjoni ta’ ċelluli infjammatorji b’reazzjoni għal diversi stimoli.

Pirfenidone jattenwa l-proliferazzjoni tal-fibroblasti, il-produzzjoni ta’ proteini u cytokines assoċjati mal-fibrożi u ż-żieda fil-bijosintesi u l-akkumulazzjoni ta’ matriċi ekstraċellulari b’reazzjoni għal fatturi ta’ tkabbir ta’ cytokines bħall-fattur ta’ tkabbir li jitrasforma beta (TGF-β - transforming growth factor-beta) u l-fattur ta’ tkabbir derivat mill-plejtlits (PDGF - platelet-derived growth factor).

Effikaċja klinika

L-effikaċja klinika ta’ Esbriet ġiet studjata f’diversi ċentri f’erba’ studji tal-Fażi 3, fortuwiti, double-blind, u kkontrollati mill-plaċebo f’pazjenti b’IPF. Tlieta mill-istudji tal-Fażi 3 (PIPF-004, PIPF-006, u PIPF-016) kienu multinazzjonali, u wieħed (SP3) sar fil-Ġappun.

PIPF-004 u PIPF-006 qabblu l-kura b’Esbriet 2403 mg/jum mal-plaċebo. L-istudji kienu kważi identiċi fl-għamla tagħhom, bi ftit eċċezzjonijiet inkluż grupp ta’ doża intermedja (1,197 mg/jum) f’PIPF-004. Fiż-żewġ studji, il-kura ingħatat tliet darbiet kuljum għal minimu ta’ 72 ġimgħa. Il-punt finali ewlieni fiż-żewġ studji kien il-bidla mil-Linja Bażi sat-72 Ġimgħa fil-Kapaċità Vitali Forzata (FVC - Forced Vital Capacity) prevista f’perċentwal.

Fl-istudju PIPF-004 it-tnaqqis fil-FVC prevista f’perċentwal mil-Linja Bażi fit-72 Ġimgħa tal-kura naqas b’mod sinifikanti f’pazjenti li ngħataw Esbriet (N=174) meta mqabbel ma’ pazjenti li ngħataw il-plaċebo (N=174; p=0.001, grad ANCOVA). Il-kura b’Esbriet naqqset ukoll b’mod sinifikanti t- tnaqqis tal-FVC prevista f’perċentwal mil-Linja Bażi fl-24 Ġimgħa (p=0.014), is-36 Ġimgħa (p<0.001), 48 (p<0.001), u s-60 Ġimgħa (p<0.001). Fit-72 Ġimgħa, tnaqqis tal-FVC prevista f’perċentwal mil-Linja Bażi ta’ ≥10% (limitu indikattiv tar-riskju ta’ mortalità fl-IPF) deher f’20% tal- pazjenti li ngħataw Esbriet meta mqabbel ma’ 35% li ngħataw il-plaċebo (Tabella 2).

Tabella 2 Valutazzjoni kategorika tal-bidla mil-Linja Bażi sat-72 Ġimgħa fl-FVC imbassra f’perċentwali fl-istudju PIPF-004

 

Pirfenidone

Plaċebo

 

2,403 mg/jum

 

(N = 174)

(N = 174)

Tnaqqis ta’ ≥10% jew mewt jew trapjant

35 (20%)

60 (34%)

tal-pulmun

 

 

Tnaqqis ta’ inqas minn 10%

97 (56%)

90 (52%)

Ebda tnaqqis (Bidla fl-FVC >0%)

42 (24%)

24 (14%)

 

 

 

Għalkemm ma kienx hemm differenza bejn il-pazjenti li ngħataw Esbriet meta mqabbel mal-plaċebo fil-bidla mil-Linja Bażi sat-72 Ġimgħa fid-distanza koperta waqt test ta’ mixja ta’ sitt minuti (6MWT - six minute walk test) permezz tal-grad ANCOVA speċifikat minn qabel, f’analiżi ad hoc, 37% tal- pazjenti li ngħataw Esbriet urew tnaqqis ta’ ≥50 m f’distanza ta’ 6MWT, meta mqabbla ma’ 47% tal- pazjenti li ngħataw il-plaċebo f’PIPF-004.

Fl-istudju PIPF-006, il-kura b’Esbriet (N=171) ma naqqsitx it-tnaqqis tal-FVC prevista f’perċentwal mil-Linja Bażi fit-72 Ġimgħa meta mqabbel mal-plaċebo (N=173; p=0.501). Madankollu, il-kura b’Esbriet naqqset it-tnaqqis tal-FVC prevista f’perċentwal mil-Linja Bażi fl-24 (p<0.001), fis-

36 (p=0.011), u fit-48 Ġimgħa (p=0.005). Fit-72 Ġimgħa, tnaqqis fl-FVC ta’ ≥10% deher fi 23% tal- pazjenti li kienu qegħdin jingħataw Esbriet u f’27% li kienu qegħdin jingħataw plaċebo (Tabella 3).

Tabella 3 Valutazzjoni kategorika tal-bidla mil-Linja Bażi sat-72 Ġimgħa fl-FVC imbassra f’perċentwali fl-istudju PIPF-006

 

Pirfenidone

Plaċebo

 

2,403 mg/jum

 

(N = 171)

(N = 173)

Tnaqqis ta’ ≥10% jew mewt jew trapjant

39 (23%)

46 (27%)

tal-pulmun

 

 

Tnaqqis ta’ inqas minn 10%

88 (52%)

89 (51%)

 

 

 

Ebda tnaqqis (Bidla fl-FVC >0%)

44 (26%)

38 (22%)

 

 

 

It-tnaqqis fid-distanza ta’ 6MWT mil-Linja Bażi sat-72 Ġimgħa kien imnaqqas b’mod sinifikanti meta mqabbel mal-plaċebo fi studju PIPF-006 (p <0.001, grad ANCOVA). Barra minn hekk, f’analiżi ad hoc, 33% tal-pazjenti li ngħataw Esbriet urew tnaqqis ta’ ≥50 m f’distanza ta’ 6MWT, meta mqabbla ma’ 47% tal-pazjenti li ngħataw plaċebo f’PIPF-006.

F’analiżi komuni tas-sopravivenza f’PIPF-004 u f’PIPF-006 ir-rata ta’ mortalità fil-grupp ta’ Esbriet 2403 mg/jum kienet ta’ 7.8% meta mqabbla ma’ 9.8% bil-plaċebo (HR 0.77 [CI ta’ 95%, 0.47-1.28]).

PIPF-016 qabbel kura b’Esbriet 2,403 mg/jum ma’ plaċebo. Kura ngħatat tliet darbiet kuljum għal 52 ġimgħa. Il-punt finali primarju kien il-bidla mil-Linja Bażi sa Ġimgħa 52 f’FVC imbassra f’perċentwali. F’total ta’ 555 pazjent, FVC medjana imbassra f’perċentwali fil-linja bażi u %DLCO kienu ta’ 68% (firxa: 48-91%) u 42% (firxa: 27-170%), rispettivament. Tnejn fil-mija tal-pazjenti kellhom FVC imbassra f’perċentwali taħt 50% u 21% tal-pazjenti kellhom DLCO imbassar f’perċentwali anqas minn 35% fil-Linja Bażi.

Fi studju PIPF-016, it-tnaqqis f’FVC imbassra f’perċentwali mil-Linja Bażi f’Ġimgħa 52 tal-kura kien imnaqqas b’mod sinifikanti f’pazjenti li jirċievu Esbriet (N=278) meta mqabbel ma’ pazjenti li jirċievu plaċebo (N=277; p<0.000001, grad ANCOVA). Kura b’Esbriet naqqset b’mod sinifikanti wkoll it- tnaqqis f’FVC imbassra f’perċentwali mil-Linja Bażi f’Ġimgħat 13 (p<0.000001), 26 (p<0.000001), u 39 (p=0.000002). F’Ġimgħa 52, tnaqqis mil-Linja Bażi f’FVC imbassra f’perċentwali ta’ ≥10% jew mewt kien osservat fi 17% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu Esbriet meta mqabbel ma’ 32% li kienu qed jirċievu plaċebo (Tabella 4).

Tabella 4 Valutazzjoni kategorika tal-bidla mil-Linja Bażi sa Ġimgħa

52 fl-FVC imbassra f’perċentwali fi studju PIPF-016

 

Pirfenidone

Plaċebo

 

2,403 mg/jum

 

(N = 278)

(N = 277)

Tnaqqis ta’ ≥10% jew mewt

46 (17%)

88 (32%)

 

 

 

Tnaqqis ta’ inqas minn 10%

169 (61%)

162 (58%)

 

 

 

L-ebda tnaqqis (bidla fl-FVC >0%)

63 (23%)

27 (10%)

It-tnaqqis fid-distanza ta’ mixi matul 6MWT mil-Linja Bażi sa Ġimgħa 52 kien imnaqqas b’mod sinifikanti f’pazjenti li kienu qed jirċievu Esbriet meta mqabbel ma’ pazjenti li kienu qed jirċievu plaċebo f’PIPF-016 (p=0.036, grad ANCOVA); 26% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu Esbriet urew tnaqqis ta’ ≥50 m fid-distanza ta’ 6MWT meta mqabbel ma’ 36% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu plaċebo.

F’analiżi miġbura speċifikata minn qabel ta’ studji PIPF-016, PIPF-004, u PIPF-006 f’Xahar 12, il- mewt minn kull kawża kienet anqas b’mod sinifikanti fil-grupp ta’ Esbriet 2403 mg/jum (3.5%, 22 minn 623 pazjent) meta mqabbel ma’ plaċebo (6.7%, 42 minn 624 pazjent), li wassal għal tnaqqis ta’ 48% fir-riskju ta’ mewt minn kull kawża fl-ewwel 12-il xahar (HR 0.52 [CI ta’ 95%, 0.31-0.87], p=0.0107, test log-rank).

L-istudju (SP3) f’pazjenti Ġappuniżi qabbel pirfenidone 1800 mg/jum (komparabbli ma’ 2403 mg/jum fil-popolazzjonijiet Amerikani u Ewropej ta’ PIPF-004/006 fuq bażi ta’ piż normalizzat) ma’ plaċebo (N=110, N=109, rispettivament). Il-kura b’pirfenidone naqqset b’mod sinifikanti t-tnaqqis medju fil- kapaċità vitali (VC - vital capacity) fit-52 Ġimgħa (il-punt finali ewlieni) meta mqabbel mal-plaċebo (-0.09±0.02 l kontra -0.16±0.02 l rispettivament, p=0.042).

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini rrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’Esbriet f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fl-IPF (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

L-għoti ta’ kapsuli Esbriet mal-ikel jirriżulta fi tnaqqis kbir fis-Cmax (sa 50%) u effett iżgħar fuq l- AUC, meta mqabbel mal-istat sajjem. Wara l-għoti orali ta’ doża waħda ta’ 801 mg lil voluntiera anzjani adulti f’saħħithom (50-66 sena) wara li kielu, ir-rata tal-assorbiment ta’ pirfenidone naqset, filwaqt li l-AUC fl-istat mitmugħ kienet ta’ madwar 80-85% tal-AUC osservata fl-istat sajjem. Bijoekwivalenza ntweriet fi stat sajjem meta tqabblet il-pillola ta’ 801 mg ma’ tliet kapsuli ta’ 267 mg. Fi stat mitmugħ, il-pillola ta’ 801 mg laħqet kriterji ta’ bijoekwivalenza abbażi ta’ kejl tal-AUC meta mqabbla mal-kapsuli, filwaqt li l-intervalli ta’ kunfidenza ta’ 90% għal Cmax (108.26% - 125.60%) qabżu bi ftit il-limitu ta’ fuq tal-bijoekwivalenza standard (CI ta’ 90%: 80.00% - 125.00%). L-effett tal-ikel fuq l-AUC orali ta’ pirfenidone kien konsistenti bejn il-formulazzjonijiet tal-pilloli u l-kapsuli. Meta mqabbel mal-istat sajjem, l-għoti ta’ xi waħda mill-formulazzjonijiet mal-ikel naqqas Cmax ta’ pirfenidone, bil-pillola Esbriet tnaqqas Cmax kemmxejn inqas (b’40%) mill-kapsuli Esbriet (b’50%). Inċidenza mnaqqsa ta’ avvenimenti avversi (nawsja u sturdament) kienet osservata fis-suġġetti li kielu meta mqabbla mal-grupp sajjem. Għaldaqstant huwa rakkomandat li Esbriet jingħata mal-ikel sabiex tonqos l-inċidenza ta’ nawsja u sturdament.

Il-bijodisponibbiltà assoluta ta’ pirfenidone ma ġietx determinata fil-bnedmin.

Distribuzzjoni

Pirfenidone jeħel mal-proteini tal-plażma tal-bniedem, primarjament ma’ albumina fis-serum. Il-medja ġenerali ta’ twaħħil kienet tvarja minn 50% sa 58% f’konċentrazzjonijiet osservati fi studji kliniċi

(1 sa 100 μg/ml). Il-volum ta’ distribuzzjoni medju fi stat fiss orali apparenti huwa ta’ madwar 70 l, li jindika li d-distribuzzjoni ta’ pirfenidone għat-tessuti hija modesta.

Bijotrasformazzjoni

Madwar 70-80% ta’ pirfenidone jiġi metabolizzat permezz ta’ CYP1A2 b’kontribuzzjoni minuri minn isoenzimi oħrajn ta’ CYP li jinkludu CYP2C9, 2C19, 2D6, u 2E1. Studji in vitro u in vivo s’issa ma sabux attività tal-metabolit maġġuri (5-carboxy-pirfenidone), anki f’konċentrazzjonijiet jew dożi ogħla ħafna minn dawk assoċjati mal-attività ta’ pirfenidone innifsu.

Eliminazzjoni

It-tneħħija orali ta’ pirfenidone tidher modestament saturabbli. Fi studju ta’ dożi multipli u ta’ firxa ta’ dożi f’adulti anzjani f’saħħithom li ngħataw dożi li kienu jvarjaw minn 267 mg sa 1,335 mg tliet darbiet kuljum, it-tneħħija medja naqset b’madwar 25% f’dożi ogħla minn 801 mg tliet darbiet kuljum. Wara l-għoti ta’ doża waħda ta’ pirfenidone f’adulti anzjani f’saħħithom, il-half-life tat-tneħħija terminali apparenti medja kienet ta’ madwar 2.4 sigħat. Madwar 80% ta’ doża ta’ pirfenidone mogħtija oralment titneħħa fl-awrina fi żmien 24 siegħa wara d-doża. Il-parti l-kbira ta’ pirfenidone jitneħħa bħala l-metabolit 5-carboxy-pirfenidone (>95% minn dak irkuprat), b’inqas minn 1% ta’ pirfenidone jitneħħa mingħajr bidla fl-awrina.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment epatiku

Il-farmakokinetika ta’ pirfenidone u l-metabolit 5-carboxy-pirfenidone kienu mqabbla f’suġġetti b’indeboliment epatiku moderat (Child-Pugh Klassi B) u f’suġġetti b’funzjoni epatika normali. Ir- riżultati urew li kien hemm żieda medja ta’ 60% fl-espożizzjoni għal pirfenidone wara doża waħda ta’ 801 mg pirfenidone (3 x 267 mg kapsula) f’pazjenti b’indeboliment epatiku moderat. Pirfenidone għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif sa moderat u l-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib għal sinjali ta’ tossiċitŕ b’mod speċjali jekk ikunu qegħdin jieħdu inibitur magħruf ta’ CYP1A2 fl-istess ħin (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4). Esbriet huwa kontraindikat f’indeboliment epatiku sever u f’mard tal-fwied tal-aħħar stadju (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.3).

Indeboliment renali

Ma ġewx osservati differenzi klinikament rilevanti fil-farmakokinetika ta’ pirfenidone f’suġġetti b’indeboliment renali ħafif sa sever meta mqabbla ma’ suġġetti b’funzjoni renali normali. Is-sustanza oriġinali (parent substance) hija metabolizzata b’mod predominanti għal 5-carboxy-pirfenidone, u l- farmakokinetika ta’ dan il-metabolit tinbidel f’suġġetti b’indeboliment renali moderat sa sever. Madankollu, l-ammont imbassar ta’ akkumulazzjoni tal-metabolit fi stat fiss mhuwiex farmakodinamikament importanti minħabba li l-half-life tat-tneħħija terminali hija biss ta’ madwar siegħa sa sagħtejn f’dawn is-suġġetti. M’hemmx ħtieġa ta’ aġġustamenti tad-doża f’pazjenti b’indeboliment renali ħafif sa sever li jkunu qegħdin jingħataw pirfenidone. L-użu ta’ pirfenidone huwa kontraindikat f’pazjenti b’indeboliment renali sever (CrCl <30ml/min) jew b’mard tal-kliewi tal- aħħar stadju li jkun jeħtieġ id-dijalisi (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.3).

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni minn 4 studji fuq suġġetti f’saħħithom jew suġġetti b’indeboliment renali u studju wieħed f’pazjenti bl-IPF ma urew l-ebda effett klinikament rilevanti tal- età, is-sess jew id-daqs tal-ġisem fuq il-farmakokinetika ta’ pirfenidone.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni u riskju ta’ kanċer, ma juri l-ebda periklu speċjali għall- bnedmin.

Fi studji tal-effett tossiku minn dożi ripetuti ġew osservati żidiet fil-piż tal-fwied fil-ġrieden, fil-firien u fil-klieb; dan spiss kien akkumpanjat minn ipertrofija ċentrilobulari epatika. Ġiet osservata riversibbiltà wara li twaqqfet il-kura. Ġiet osservata żieda fl-inċidenza ta’ tumuri fil-fwied fi studji dwar ir-riskju tal-kanċer li saru fuq il-firien u l-ġrieden. Dawn is-sejbiet epatiċi huma konsistenti ma’

induzzjoni ta’ enzimi mikrosomali epatiċi, effett li ma ġiex osservat f’pazjenti li ngħataw Esbriet. Dawn is-sejbiet ma jitqiesux rilevanti għall-bnedmin.

Żieda statistikament sinifikanti fit-tumuri fl-utru ġiet osservata fil-firien nisa li ngħataw 1,500 mg/kg/jum, 37 darba d-doża umana ta’ 2,403 mg/jum. Ir-riżultati ta’ studji mekkanistiċi

jindikaw li l-okkorrenza ta’ tumuri fl-utru hija aktarx relatata ma’ nuqqas ta’ bilanċ kroniku tal-ormoni sesswali medjat mid-dopamine li jinvolvi mekkaniżmu tal-endokrina speċifiku għall-ispeċi fil-firien li mhuwiex preżenti fil-bnedmin.

Studji dwar it-tossikoloġija riproduttiva ma urew l-ebda effett avvers fuq il-fertilità tal-irġiel jew tan- nisa jew fuq l-iżvilupp wara t-twelid tal-frieħ fil-firien u ma kien hemm l-ebda evidenza ta’ teratoġeniċità fil-firien (1,000 mg/kg/jum) jew fil-fniek (300 mg/kg/jum). Fl-annimali t-trasferiment fil-plaċenta ta’ pirfenidone u/jew il-metaboliti tiegħu jseħħ bil-possibbiltà ta’ akkumulazzjoni ta’ pirfenidone u/jew il-metaboliti tiegħu fil-fluwidu amnjotiku. F’dożi għoljin (≥450 mg/kg/jum) il-firien urew titwil taċ-ċiklu tal-oestrus u inċidenza għolja ta’ ċikli irregolari. F’dożi għoljin

(≥1,000 mg/kg/jum) il-firien urew titwil fil-ġestazzjoni u tnaqqis fil-vijabbiltà tal-fetu. L-istudji fil- firien li jreddgħu jindikaw li pirfenidone u/jew il-metaboliti tiegħu jitneħħew fil-ħalib bil-potenzjal ta’ akkumulazzjoni ta’ pirfenidone u/jew il-metaboliti tiegħu fil-ħalib.

Pirfenidone ma wera l-ebda indikazzjoni ta’ attività mutaġenika jew ġenotossika f’sensiela standard ta’ testijiet u meta ttestjat taħt espożizzjoni tal-UV ma kienx mutaġeniku. Meta kien ittestjat taħt l- espożizzjoni tal-UV pirfenidone kien pożittiv fi prova fotoklastoġenika fiċ-ċelluli tal-pulmun tal- ħamster Ċiniż.

Fototossiċità u irritazzjoni kienu nnutati fil-fniek tal-Indi wara li ngħataw pirfenidone oralment u b’espożizzjoni għad-dawl UVA/UVB. Is-severità ta’ leżjonijiet fototossiċi tnaqqset bl-applikazzjoni ta’ krema kontra x-xemx.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola

Microcrystalline cellulose

Croscarmellose sodium

Povidone K30

Colloidal anhydrous silica

Magnesium stearate

Kisja b’rita

Polyvinyl alcohol

Titanium dioxide (E171)

Macrogol 3350

Talc

Pillola ta’ 267 mg

Iron oxide isfar (E172)

Pillola ta’ 534 mg

Iron oxide isfar (E172)

Iron oxide aħmar (E172)

Pillola ta’ 801 mg

Iron oxide aħmar (E172)

Iron oxide iswed (E172)

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandu bżonn l-ebda kundizzjoni ta’ ħażna speċjali.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Flixkun tal-Polyethylene ta’ Densità Għolja (HDPE - high-density polyethylene) b’għatu bil-kamin reżistenti għal ftuħ mit-tfal u b’siġill li juri evidenza ta’ tbabis

Daqsijiet tal-pakkett

Pilloli miksija b’rita ta’ 267 mg

Flixkun wieħed fih 21 pillola miksija b’rita

2 flixken li kull wieħed fih 21 pillola miksija b’rita (42 pillola miksija b’rita b’kollox) Flixkun wieħed fih 90 pillola miksija b’rita

2 flixken li kull wieħed fih 90 pillola miksija b’rita (180 pillola miksija b’rita b’kollox)

Pilloli miksija b’rita ta’ 534 mg

Flixkun 1 fih 21 pillola miksija b’rita

Flixkun 1 fih 90 pillola miksija b’rita

Pilloli miksija b’rita ta’ 801 mg

Flixkun 1 fih 90 pillola miksija b’rita

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/11/667/005

EU/1/11/667/006

EU/1/11/667/007

EU/1/11/667/008

EU/1/11/667/009

EU/1/11/667/010

EU/1/11/667/011

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 28 ta’ Frar 2011

Data tal-aħħar tiġdid: 8 ta’ Settembru 2015

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati