Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Eucreas (vildagliptin / metformin hydrochloride) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - A10BD08

Updated on site: 06-Oct-2017

Isem tal-MediċinaEucreas
Kodiċi ATCA10BD08
Sustanzavildagliptin / metformin hydrochloride
ManifatturNovartis Europharm Limited

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Eucreas 50 mg/850 mg pilloli miksija b’rita

Eucreas 50 mg/1000 mg pilloli miksija b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Eucreas 50 mg/850 mg pilloli miksija b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha 50 mg vildagliptin u 850 mg metformin hydrochloride (li jissarraf f’660 mg ta’ metformin).

Eucreas 50 mg/1000 mg pilloli miksija b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha 50 mg vildagliptin u 1000 mg metformin hydrochloride (li jikkorrispondi għal 780 mg ta’ metformin).

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita

Eucreas 50 mg/850 mg pilloli miksija b’rita

Pillola miksija b’rita safra, b’għamla li tagħti fl-ovali b’xifer imżerżaq, ittimbrata b’“NVR” fuq naħa waħda u “SEH” fuq in-naħa l-oħra.

Eucreas 50 mg/1000 mg pilloli miksija b’rita

Pillola miksija b’rita safra skura, b’għamla li tagħti fl-ovali b’xifer imżerżaq, ittimbrata b’“NVR” fuq naħa waħda u “FLO” fuq in-naħa l-oħra.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Eucreas huwa indikat għall-kura ta’ dijabete mellitus tat-tip 2:

-Eucreas huwa indikat għall-kura ta’ pazjenti adulti li ma jistgħux jiksbu kontroll gliċemiku xieraq bl-ogħla doża li jifilħu ta’ metformin li jittieħed mill-ħalq waħdu jew li diġà qed jiġu kkurati b’taħlita ta’ vildagliptin u metformin bħala pilloli separati.

-Eucreas huwa indikat biex jingħata flimkien ma’ sulphonylurea (i.e terapija ta’ kombinazzjoni tripla) bħala aġġunt għad-dieta u l-eżerċizzju f’pazjenti adulti li mhux qed jiġu kkontrollati b’mod adegwat b’metformin u b’sulphonylurea.

-Eucreas huwa indikat għal terapija ta’ kombinazzjoni tripla mal-insulina bħala aġġunt għad-dieta u l-eżerċizzju sabiex jitjieb il-kontroll gliċemiku f’pazjenti adulti meta l-insulina f’doża stabbli u metformin waħedhom ma jipprovdix kontroll gliċemiku xieraq.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Adulti b’funzjoni renali normali (GFR ≥ 90 mL/min)

Id-doża ta’ terapija anti-ipergliċemika b’Eucreas għandha tiġi individwalizzata abbażi tal-programm ta’ kura attwali tal-pazjent, l-effettività u t-tollerabilità waqt li ma taqbiżx id-doża massima rakkomandata ta’ kuljum ta’ 100 mg vildagliptin. Eucreas jista’ jinbeda b’qawwa ta’ pillola jew b’50 mg/850 mg jew ta’ 50 mg/1000 mg darbtejn kuljum, b’pillola filgħodu u oħra filgħaxija.

-Għal pazjenti li mhumiex ikkontrollati b’mod xieraq meta mogħtija id-doża massima tagħhom

ttollerata ta’ monoterapija b’metformin:

Id-doża tal-bidu ta’ Eucreas għandha tipprovdi vildagliptin bħala 50 mg darbtejn kuljum (doża ta’ 100 mg kuljum) flimkien ma’ doża ta’ metformin li diġà qed tittieħed.

-Għal pazjenti li qed jaqilbu minn għoti konġunt ta’ vildagliptin u metformin bħala pilloli separati:

Eucreas għandu jinbeda bid-doża ta’ vildagliptin u metformin li diġà qed jittieħed.

-Għal pazjenti li mhumiex ikkontrollati b’mod xieraq bil-kombinazzjoni doppja ta’ metformin u

sulphonylurea:

Id-dożi ta’ Eucreas għandhom jipprovdu doża ta’ 50 mg vildagliptin darbtejn kuljum (100 mg doża totali ta’ kuljum) u doża ta’ metformin simili għad-doża li qed tittieħed diġà. Meta Eucreas jintuża f’kombinazzjoni ma’ sulphonylurea, doża aktar baxxa ta’ sulphonylurea għandha tiġi kkonsidrata sabiex jitnaqqas ir-riskju ta’ ipogliċemija.

-Għal pazjenti li mhumiex ikkontrollati b’mod xieraq bil-kombinazzjoni doppja ta’ insulina u

d-doża ttollerata massima ta’ metformin:

Id-doża ta’ Eucreas għandha tipprovdi doża ta’ 50 mg vildagliptin darbtejn kuljum (100 mg doża totali ta’ kuljum) u doża ta’ metformin simili għad-doża li qed tittieħed diġà.

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ vildagliptin u metformin bħala terapija orali tripla flimkien ma’ thiazolidinedione għadhom mhumiex stabbiliti.

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani (≥ 65 sena)

Peress illi metformin jitneħħa mill-kilwa, u pazjenti anzjani għandhom it-tendenza li jkollhom funzjoni renali mnaqsa, pazjenti anzjani li jkunu qed jieħdu Eucreas għandu jkollhom il-funzjoni renali immonitorata b’mod regolari (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Indeboliment renali

Il-GFR għandha tiġi evalwata qabel jinbeda t-trattament bi prodotti li jkun fihom metformin u mill- inqas kull sena wara dan. F’pazjenti b’riskju akbar ta’ aktar progressjoni ta’ indeboliment renali u fl- anzjani, il-funzjoni renali għandha tkun evalwata b’mod aktar frekwenti, eż. kull 3-6 xhur.

Id-doża massima ta’ kuljum ta’ metformin preferibbilment għandha tinqasam fi 2-3 dożi kuljum. F’pazjenti b’GFR <60 mL/min fatturi li jistgħu jżidu r-riskju ta’ aċidożi lattika (ara sezzjoni 4.4) għandhom jiġu analizzati qabel ma jiġi kkunsidrat il-bidu ta’ metformin.

Jekk ma tkunx disponibbli qawwa adegwata ta’ Eucreas, għandhom jiġu użati monokomponenti individwali minflok il-kombinazzjoni ta’ doża fissa.

GFR ml/min

Metformin

Vildagliptin

60-89

Doża massima ta’ kuljum hi 3000 mg

L-ebda aġġustament tad-doża

 

F’konnessjoni ma’ funzjoni renali li qed

 

 

tonqos, jista’ jiġi kkunsidrat tnaqqis fid-

 

 

doża.

 

45-59

Doża massima ta’ kuljum hi 2000 mg

Id-doża massima ta’ kuljum hi ta’

 

L-ogħla doża inizjali hi daqs nofs id-doża

50 mg.

 

massima.

 

30-44

Doża massima ta’ kuljum hi 1000 mg.

 

 

L-ogħla doża inizjali hi daqs nofs id-doża

 

 

massima.

 

<30

Metformin huwa kontraindikat

 

Indeboliment tal-fwied

Eucreas m’għandux jintuża f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied, inklużi pazjenti li jkollhom alanine aminotransferase (ALT) jew aspartate aminotransferase (AST) qabel il-kura > 3 darbiet il-limitu ta’ fuq tan-normal (ULN) (ara sezzjonijiet 4.3, 4.4 u 4.8).

Popolazzjoni pedjatrika

Eucreas mhux irrakkomandat għall-użu fit-tfal u adolexxenti (< 18-il sena). Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Eucreas fit-tfal u l-adoloxxenti (< 18-il sena) għadhom ma ġewx determinati s’issa. M’hemm l-ebda data disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Użu orali.

Jekk Eucreas jittieħed ma’ l-ikel jew eżatt wara l-ikel jista’ jnaqqas is-sintomi gastro-intestinali assoċjati ma’ metformin (ara wkoll sezzjoni 5.2).

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanzi attivi jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis-sezzjoni 6.1.

Kull tip ta’ aċidożi metabolika akuta (bħal aċidożi lattika, ketoaċidożi tad-dijabete)

Pri-koma tad-dijabete.

Insuffiċjenza renali severa (GFR < 30 ml/min) (ara sezzjoni 4.4).

Kundizzjonijiet akuti li jistgħu jibdlu l-funzjoni renali, bħal:

deidrazzjoni,

infezzjoni severa,

xokk,

l-għotja minn ġol-vini ta’ aġenti tal-kuntrast li fihom l-jodju (ara sezzjoni 4.4).

Mard akut jew kroniku li jista’ jikkawża ipoksja tat-tessuti, bħal:

insuffiċjenza kardijaka jew respiratorja,

infart mijokardijaku reċenti,

xokk.

Indeboliment tal-fwied (ara sezzjonijiet 4.2, 4.4 u 4.8).

Intossikazzjoni akuta bl-alkoħol, alkoħoliżmu.

Treddigħ (ara sezzjoni 4.6).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Ġenerali

Eucreas mhux sostitut għall-insulina f’pazjenti li jeħtieġu l-insulina u mgħandux jintuża f’pazjenti b’dijabete tat-tip 1.

Aċidożi lattika

Aċidożi lattika, komplikazzjoni metabolika rari ħafna iżda serja, il-biċċa l-kbira sseħħ ma’ aggravar akut tal-funzjoni renali jew mard kardjorespiratorju jew sepsi. Akkumulazzjoni ta’ metformin isseħħ ma’ aggravar akut tal-funzjoni renali u żżid ir-riskju ta’ aċidożi lattika.

F’każ ta’ deidratazzjoni (dijarea severa jew rimettar, deni jew tnaqqis fit-teħid ta’ fluwidu), metformin għandu jitwaqqaf b’mod temporanju u huwa rakkomandat kuntatt ma’ professjonist fil-kura tas-saħħa.

Prodotti mediċinali li jistgħu jfixklu l-funzjoni renali b’mod akut (bħal sustanzi kontra l-pressjoni għolja, dijuretiċi u NSAIDs) għandhom jinbdew b’kawtela f’pazjenti ttrattati b’metformin. Fatturi oħra ta’ riskju għal aċidożi lattika huma konsum eċċessiv ta’ alkoħol, insuffiċjenza epatika, dijabete ikkontrollata b’mod mhux adegwat, ketożi, sawm fit-tul u kwalunkwe kundizzjoni assoċjata ma’ nuqqas ta’ ossiġnu fit-tessuti, kif ukoll l-użu fl-istess waqt ta’ prodotti mediċinali li jistgħu jikkawżaw aċidożi lattika (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.5).

Pazjenti u/jew dawk li jikkurawhom għandhom jiġu infurmati dwar ir-riskju ta’ aċidożi lattika. La ċidożi lattika hija karatterizzata minn qtugħ ta’ nifs b’aċidożi, uġigħ addominali, bugħawwieġ fil- muskoli, astenija u ipotermija u wara hekk isseħħ koma. F’każ ta’ sintomi suspettati, il-pazjent għandu jieqaf jieħu metformin u jfittex attenzjoni medika immedjata. Sejbiet dijanjostiċi tal-laboratorju huma tnaqqis fil-pH tad-demm (< 7.35), żieda fil-livelli ta’ lactate fil-plażma (>5 mmol/l) u żieda fl-anion gap u l-proporzjon ta’ lactate/pyruvate.

Għoti ta’ sustanzi ta’ kuntrast jodinati

Għoti intravaskulari ta’ sustanzi ta’ kuntrast jodinati jista’ jwassal għal nefropatija kkawżata mill- kuntrast, li twassal għal akkumulazzjoni ta’ metformin u riskju akbar ta’ aċidożi lattika. Metformin għandu jitwaqqaf qabel jew fil-ħin tal-proċedura tat-teħid tal-immaġni u m’għandux jerġa’ jinbeda qabel mill-inqas 48 siegħa wara, bil-patt li l-funzjoni renali tkun ġiet evalwata mill-ġdid u nstabet li hija stabbli (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.5).

Funzjoni renali

Il-GFR għandha tiġi evalwata qabel jinbeda t-trattament u b’mod regolari wara dan, ara sezzjoni 4.2. Metformin huwa kontraindikat f’pazjenti b’GFR < 30 mL/min u għandu jitwaqqaf temporanjament fil- preżenza ta’ kundizzjonijiet li jibdlu l-funzjoni renali (ara sezzjoni 4.3).

Indeboliment tal-fwied

Pazjenti b’indeboliment epatik, inklużi pazjenti li jkollhom ALT jew AST qabel il-kura > 3 darbiet ULN, m’għandhomx jiġu kkurati b’Eucreas (ara sezzjonijiet 4.2, 4.3 u 4.8).

Monitoragg ta’ l-enzimi tal-fwied

Każijiet rari ta’ funzjoni mhux normali tal-fwied (inkluża l-epatite) kienu rrappurtati b’vildagliptin. F’dawn il-każijiet, il-pazjenti b’mod ġenerali ma kellhomx konsegwenzi kliniċi u r-riżultati tat-testijiet tal-funzjoni tal-fwied (LFTs) reġgħu lura għan-normal wara li twaqfet il-kura. It-testijiet tal-funzjoni tal-fwied għandhom isiru qabel ma tinbeda l-kura b’Eucreas sabiex ikun magħruf il-valur tal-linja bażi tal-pazjent. Il-funzjoni tal-fwied għandha tiġi monitorata waqt il-kura b’Eucreas f’intervalli ta’

tlett xhur fl-ewwel sena u darba kulltant minn hemm ’l quddiem. Pazjenti li jiżviluppaw żiediet fil- livelli ta’ transaminase għandhom jiġu monitorati bit-tieni evalwazzjoni tal-funzjoni tal-fwied sabiex tkun konfermata s-sejba u jiġu segwiti minn hemm ’l quddiem b’LFTs spissi sakemm l- anormalità(jiet) tiġi(jiġu) lura għan-normal. Jekk iż-żieda fl-AST jew fl-ALT ta’ 3 darbiet il-ULN jew akbar tippersisti, it-twaqqif tat-terapija b’ Eucreas huwa rakkomandat. Pazjenti li jiżviluppaw is- suffejra jew sinjali li jindikaw funzjoni anormali tal-fwied għandhom iwaqqfu Eucreas.

Wara t-twaqqif tal-kura b’Eucreas u LFT ikun ġie lura għan-normal, il-kura b’Eucreas mgħandhiex terġa tinbeda.

Disturbi fil-ġilda

Feriti fil-ġilda, inklużi nfafet u ulċeri kienu rrappurtati b’vildagliptin fl-idejn u saqajn ta’ xadini f’provi mhux kliniċi tossikoloġiċi (ara sezzjoni 5.3). Għalkemm il-feriti fil-ġilda ma dehrux b’mod aktar frekwenti fil-provi kliniċi, kien hemm esperjenza limitata f’pazjenti dijabetiċi b’kumplikazzjonijiet tal-ġilda. Barra minn hekk, kien hemm rapporti ta’ bullożi u ta’ feriti esflojattivi tal-ġilda wara t-tqegħid tal-prodott fis-suq. Għalhekk, biex tinżamm il-kura tas-soltu tal-pazjent dijabetiku, monitoraġġ tad-disturbi fil-ġilda, bħall-nfafet jew ulċeri, huwa rakkomandat.

Pankreatite akuta

L-użu ta’ vildagliptin kien assoċjat ma’ riskju li tiżviluppa pankreatite qawwija. Il-pazjenti għandhom ikunu infurmati dwar is-sintomu karatteristiku ta' pankreatite qawwija.

Jekk hemm suspett ta’ pankreatite, vildagliptin għandu jitwaqqaf; jekk tkun ikkonfermata pankreatite akuta, vildagliptin m’għandux jerġa’ jinbeda. Għandu jkun hemm attenzjoni f’pazjenti b’passat ta’ pankreatite akuta.

Ipogliċemija

Sulphonylureas huma magħrufa li jikkaġunaw ipogliċemija. Pazjenti mogħtija vildagliptin flimkien ma’ sulfhonylurea jista’ jkollhom riskju ta’ ipogliċemija. Għalhekk, doża aktar baxxa ta’ sulphonylurea għandha tiġi kkonsidrata sabiex jitnaqqas ir-riskju ta’ ipogliċemija.

Kirurġija

Metformin għandu jitwaqqaf fil-ħin ta’ kirurġija taħt anestesija ġenerali, fis-sinsla tad-dahar jew epidurali. It-terapija tista’ terġa’ tinbeda mill-ġdid mhux qabel 48 siegħa wara l-kirurġija jew wara li tinbeda mill-ġdid nutrizzjoni orali u bil-patt li l-funzjoni renali tkun ġiet evalwata mill-ġdid u nstabet li hija stabbli.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma sarux studji dwar l-effett ta’ medicini jew ta’affarijiet oħra fuq l-effett farmaċewtiku ta’ Eucreas. Id-dikjarazzjonijiet li ġejjin jirriflettu l-informazzjoni disponibbli fuq is-sustanzi attivi individwali.

Vildagliptin

Vildagliptin għandu potenzjal baxx għal l-effetti mhux mixtieqa meta jingħata flimkien ma’ prodotti mediċinali. Peress li vildagliptin mhuwiex sottostrat ta’ cytochrome P (CYP) 450 u la jimpedixxi u l- anqas jinduċi l-enzimi CYP 450, x’aktarx li ma jinteraġixxix mas-sustanzi attivi li huma sottostrati, impedituri jew indutturi ta’ dawn l-enzimi.

Riżultati minn provi kliniċi li saru bil-mediċini kontra d-dijabete li jittieħdu mill-ħalq pioglitazone, metformin u glyburide ma’ vildagliptin ma wrew l-ebda interazzjonijiet farmakokinetiċi klinikament rilevanti fil-popolazzjoni immirata.

Studji kliniċi ta’ interazzjoni bejn il-mediċini li saru b’digoxin (sottostrat ta’ glikoproteina-P) u warfarin (sottostrat ta’ CYP2C9) f’individwi b’saħħithom ma wrew l-ebda interazzjonijiet farmakokinetiċi klinikament rilevanti wara li ngħataw flimkien ma’ vildagliptin.

Studji dwar interazzjonijiet bejn il-mediċini f’individwi b’saħħithom saru b’amlodipine, ramipril, valsartan u simvastatin. F’dawn l-istudji, ma dehru l-ebda interazzjonijiet farmakokinetiċi klinikament rilevanti wara li ngħataw ma’ vildagliptin. Madankollu, dan ma ġiex stabilit fil-popolazzjoni immirata.

Teħid ma’ inibituri-ACE

Jista’ jkun hemm żieda fir-riskju ta’ anġjoedima f’każ ta’ pazjenti li jieħdu l-prodott ma’ inibituri-ACE (ara sezzjoni 4.8).

Bħal prodotti mediċinali kontra d-dijabete oħrajn li jittieħdu mill-ħalq l-effet ipogliċemiku ta’ vildagliptin jista’ jitnaqqas minn ċerti sustanzi attivi, li jinkludu thiazides, corticosteroids, prodotti tat- tirodje u simpatomimetiċi.

Metformin

Kumbinazzjonijiet mhux rakkomandat

Alkoħol

Intossikazzjoni bl-alkoħol hija assoċjata ma’ riskju akbar ta’ aċidożi lattika, b’mod partikulari f’każijiet ta’ sawm, malnutrizzjoni jew indeboliment epatiku.

Sustanzi ta’ kuntrast jodinati

Metformin irid jitwaqqaf qabel jew fil-ħin tal-proċedura tat-teħid tal-immaġni u m’għandux jerġa’ jinbeda qabel mill-inqas 48 siegħa wara, bil-patt li l-funzjoni renali tkun ġiet evalwata mill-ġdid u nstabet li hija stabbli, ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4.

Sustanzi attivi katijoniċi

Sustanzi attivi cationic li jitneħħew permezz ta’ sekrezzjoni mit-tubi ż-żgħar tal-kliewi (eż cimetidine) jistgħu jinteraġixxu ma’ metformin billi jikkompetu mas-sistemi komuni tat-trasport fit-tubi renali komuni u għalhekk jittardjaw l-eliminazzjoni ta’ metformin, li jista’ jżid ir-riskju ta’ aċidożi lattika.. Studju f’voluntiera b’saħħithom wera li cimetidine, mogħti bħala 400 mg darbtejn kuljum, żied l- esponiment għal metformin (AUC) b’50%. Għalhekk, kontroll gliċemiku mill-qrib, tibdil fid-doża fl- ambitu tal-pożoloġija rakkomandata u bidliet fil-kura tad-dijabete għandhom jitqiesu meta prodotti mediċinali cationic li jitneħħew permezz ta’ sekrezzjoni mit-tubi ż-żgħar tal-kliewi jingħataw flimkien

(ara sezzjoni 4.4).

Kumbinazzjonijiet li jeħtieġ prekawzjonijiet għall-użu

Xi prodotti mediċinali jistgħu jaffettwaw il-funzjoni renali b’mod ħażin u dan jista’ jżid ir-riskju ta’ aċidożi lattika, eż. NSAIDs, inklużi inibituri selettivi ta’ cyclo-oxygenase (COX) II, inibituri ta’ ACE, antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II u dijuretiċi, speċjalment dijuretiċi loop. Meta tibda jew tuża prodotti bħal dawn flimkien ma’ metformin, huwa meħtieġ monitoraġġ mill-qrib tal-funzjoni renali.

Glukokortikojdi, agonisti tat-tip beta-2, u dijuretiċi għandhom attività ipergliċemika minnhom infushom. Il-pazjenti għandu jiġi informat u monitoraġġ aktar spiss taz-zokkor fid-demm għandu jsir, l-aktar fil-bidu tal-kura. Jekk ikun hemm bżonn, id-dożaġġ ta’ Eucreas jista’ jeħtieġ aġġustar meta tingħata terapija miegħu u meta titwaqqaf.

Impedituri ta’ angiotensin converting enzyme (ACE) jistgħu jnaqqsu l-livelli tal-glucose fid-demm. Jek ikun hemm bżonn, id-dożaġġ tal-prodott mediċinali kontra l-ipergliċemija għandu jiġi aġġustat waqt it-terapija bil-prodott mediċinali l-ieħor u meta jitwaqqaf.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta dwar l-użu ta’ Eucreas f’nisa tqal. Għal vildagliptin, studji f’annimali ma wrewx effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva b’dożi għoljin. Għal metformin, studji f’annimali ma wrewx effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva. Studji fuq bhejjem li saru b’vildagliptin u metformin ma wrewx evidenza ta’ teratoġeniċità, iżda effetti tossiċi fuq il-fetu b’dożi tossiċi għall-omm (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju li jista' jkun hemm fuq il-bniedem, mhux magħruf. Eucreas m’għandux jintuża waqt it-tqala.

Treddigħ

Studji f’annimali wrew eliminazzjoni ta’ kemm metformin kif ukoll vildagliptin fil-ħalib. Mhux magħruf jekk vildagliptin jiġix eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem, iżda metformin joħroġ fil-ħalib tal-mara f’ammonti żgħar. Kemm minħabba r-riskju potenzjali li t-tarbija tat-twelid jista’ jkollha ipogliċemija minħabba metformin kif ukoll minħabba n-nuqqas ta’ dejta fil-bniedem b’vildagliptin, Eucreas m’għandux jintuża waqt it-treddigħ (ara sezzjoni 4.3).

Fertilità

Ma saru l-ebda studji dwar l-effett fuq il-fertilità tal-bniedem għal Eucreas (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Pazjenti li jista’ jkollhom sturdament bħala reazzjoni avversa għandhom jevitaw li jsuqu karozzi jew iħaddmu magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Ma sarux provi kliniċi terapewtiċi b’Eucreas. Madankollu, il-bioekwivalenza ta’Eucreas meta ngħata flimkien ma’ vildagliptin u metformin ġiet murija (ara sezzjoni 5.2). Id-dejta murija hawn tirrelata għall-għotja flimkien ma’ vildagliptin u metformin, fejn vildagliptin ġie miżjud ma’ metformin. Ma kienx hemm studji fejn metformin ġie miżjud ma’ vildagliptin.

Sommarju tal-profil dwar is-sigurtà

Il-maġġoranza tar-reazzjonijiet avversi kienu ħfief u mumentanji, li ma kellhomx bżonn twaqqif tal- kura. Ma nstabux assoċjazzjonijiet bejn ir-reazzjonijiet avversi u l-età, razza, tul ta’ l-esponiment jew doża ta’ kuljum.

Każijiet rari ta’ funzjoni mhux normali tal-fwied (inkluża l-epatite) kienu rrappurtati b’vildagliptin. F’dawn il-każijiet, il-pazjenti kienu b’mod ġenerali mingħajr sintomi u ma kellhomx konsegwenzi kliniċi u l-funzjoni tal-fwied marret lura għan-normal wara li twaqqfet il-kura. Minn dejta minn monoterapija kontrollata u provi add-on li damu sa 24 ġimgħa, l-inċidenza ta’ żiediet fl-ALT jew AST kienet 3 darbiet ULN (klassifikata bħala preżenti f’mill-anqas 2 kejliet wara xulxin jew fl-aħħar żjara fuq il-kura) kienu 0.2%, 0.3% u 0.2% għal vildagliptin 50 mg kuljum, vildagliptin 50 mg darbtejn kuljum u l-kumparaturi kollha, rispettivament. Dawn iż-żiediet fit-transaminases kienu ġeneralment mingħajr sintomi, ta’ natura li ma javvanzawx u mhux assoċjati ma’ kolestażi jew suffejra.

Każijiet rari ta’ anġjoedema kienu rrappurtati fuq vildagliptin b’rata simili għal dik tal-kontrolli. Proporzjon akbar ta’ każijiet kienu rrappurtati meta vildagliptin ingħata flimkien ma’ impeditur ACE. Il-maġġoranza tal-każijiet kienu ħfief fil-qawwa u għaddew meta tkompliet il-kura b’vildagliptin.

Lista ta’ reazzjonijiet avversi f’tabella

Reazzjonijiet avversi rrappurtati f’pazjenti li rċevew vildagliptin fi studji double-blind bħala monoterapija u terapiji miżjuda huma elenkati hawn taħt skont il-klassi tas-sistema ta’ l-organi u frekwenza assoluta. Reazzjonijiet avversi elenkati f’Tabella 5 huma bbażati fuq l-informazzjoni li hemm fis-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott ta’ metformin li hemm fl-EU. Il-frekwenzi huma definiti bħala komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi għandhom jitniżżlu skond is-serjetà tagħhom.

Tabella 1 Reazzjonijiet avversi rrappurtati f’pazjenti li rċevew vildagliptin 100 mg kuljum bħala terapija li ġiet miżjuda ma’ metformin meta mqabbla ma’ plaċebo ma’ metformin fi studji double-blind (N=208)

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni

Ipogliċemija

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Komuni

Tregħid

Komuni

Uġigħ ta’ ras

Komuni

Sturdament

Mhux komuni

Għeja

Disturbi gastro-intestinali

 

Komuni

Dardir

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Fi provi kliniċi bil-kontroll bit-taħlita ta’ vildagliptin 100 mg kuljum ma’ metformin, l-ebda twaqqif minħabba reazzjonijiet avversi ma kien irrappurtat la fil-gruppi ta’ trattament b’vildagliptin 100 mg kuljum flimkien ma’ metformin jew fil-grupp tal-plaċebo ma’ metformin.

Fi provikliniċi, l-inċidenza ta’ l-ipogliċemija kienet komuni f’pazjenti li kienu qed jirċievu vildagliptin flimkien ma’ metformin (1%) u mhux komuni f’pazjenti li kienu qed jirċievu plaċebo flimkien ma’ metformin (0.4%). Ma kienux irrappurtati każijiet severi ta’ ipogliċemija severa fil-friegħi fuq vildagliptin.

Fi provi kliniċi, il-piż ma nbidilx mil-linja bażi meta vildagliptin 100 mg kuljum kien miżjud ma’ metformin (+0.2 kg u -1.0 kg għal vildagliptin u plaċebo, rispettivament).

Provi kliniċi li damu għaddejjin għal aktar minn sentejn ma wrewx xi sinjali oħrajn marbuta mas- sigurtà tal-prodott jew xi riskji mhux imbassra meta vildagliptin kien miżjud ma’ metformin.

Kombinazzjoni ma’ xi sulphonylurea

Tabella 2 Reazzjonijiet avversi rapportati f’pazjenti li ħadu vildagliptin 50 mg darbtejn kuljum ma’ metformin u xi sulphonylurea (N=157)

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni

Ipogliċemija

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni

Sturdament, rogħda

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

KomuniIperidrosi

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

KomuniAstenja

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Ma kienx hemm reazzjonijiet ta’ tiżmim minħabba reazzjonijiet avversi rapportati fil-grupp ta’ trattament ta’ vildagliptin + metformin + glimepiride meta mqabbel ma’ 0.6% fil-grupp ta’ trattament bi plaċebo + metformin + glimepride.

L-inċidenza ta’ ipogliċemija kienet komuni fiż-żewġ gruppi ta’ kura (5.1% għall-grupp ta’ vildagliptin + metformin + glimepride kontra 1.9% għall-grupp tal-plaċebo + metformin + glimpride). Każ wieħed ta’ ipogliċemija severa kienet rapportata fil-grupp ta’ vildagliptin).

Fi tmiem l-istudju, l-effett fuq il-piż medju tal-ġisem kien newtrali (+0.6 kg fil-grupp ta’ kura ta’ vildagliptin u -0.1 kg fil-grupp tal-plaċebo).

Kombinazzjoni mal-insulina

Tabella 3 Reazzjonijiet avversi rapportati f’pazjenti li rċevew vildagliptin 100 mg kuljum f’kombinazzjoni mal-insuluna (bi jew mingħajr metformin) fi studji double blind

(N=371)

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni

Tnaqqis taz-zokkor fid-demm

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni

Uġigħ ta’ ras, sirdat

Disturbi gastro-intestinali

 

Komuni

Tqalligħ, mard ta’ rifluss gastro-esofaġeali

Mhux komuni

Dijarea, gass

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Fi provi kliniċi b’kontrolli li fihom intuża vildagliptin 50 mg darbtejn kuljum f’kombinazzjoni mal-insulina, bi jew mingħajr metformin fl-istess waqt, l-inċidenza globali ta’ tiżmim minħabba reazzjonijiet avversi kienet ta’ 0.3% fil-grupp ta’ trattament b’vildagliptin u ma kien hemm ebda tiżmim fil-grupp tal-plaċebo.

L-inċidenza ta’ ipogliċemija kienet simili fiż-żewġ gruppi ta’ trattament (14.0% fil-grupp ta’ vildagliptin kontra 16.4% fil-grupp tal-plaċebo). Żewġ pazjenti rraportaw każijiet ta’ ipogliċemija severa fil-grupp ta’ vildagliptin, u 6 pazjenti fil-grupp tal-plaċebo.

Fi tmiem l-istudju, l-effett fuq il-piż tal-ġisem medju kien newtrali (+0.6 kg bidla mil-linja bażi ta’ riferiment fil-grupp ta’ vildagliptin u l-ebda bidla fil-piż fil-grupp tal-plaċebo).

Informazzjoni oħra fuq is-sustanzi attivi individwali għall-kombinazzjoni fissa

Vildagliptin

Tabella 4 Reazzjonijiet avversi rrappurtati f’pazjenti li rċevew vildagliptin 100 mg kuljum bħala monoterapija fi studji double-blind (N=1855)

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Rari ħafna

Infezzjoni tal-passaġġ respiratorju fin-naħa ta’ fuq

Rari ħafna

Nażofarinġite

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Mhux komuni

Ipogliċemija

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni

Sturdament

Mhux komuni

Uġigħ ta’ ras

Disturbi vaskulari

 

Mhux komuni

Edema periferali

Disturbi gastro-intestinali

 

Mhux komuni

Stitikezza

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

Mhux komuni

Artralġja

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

L-inċidenza globali tat-twaqqif mill-provi bil-kontroll b’monoterapija minħabba r-reazzjonijiet avversi ma kienitx akbar għall-pazjenti kkurati b’vildagliptin b’dożi ta’ 100 mg kuljum (0.3%) milli għall- plaċebo (0.6%) jew kumparaturi (0.5%).

Fi studji għat-tqabbil bil-kontroll b’monoterapija, ipogliċemija kienet irrappurtata rari f’0.4% (7 minn 1,855) tal-pazjenti kkurati b’vildagliptin 100 mg kuljum mqabbla ma’ 0.2% (2 minn 1,082) tal- pazjenti fil-gruppi ikkurati b’kumparatur attiv jew plaċebo, mingħajr ma kienu rrappurtati każijiet serji jew severi.

Fil-provi kliniċi, il-piż ma nbidilx mil-linja bażi meta vildagliptin 100 mg kuljum ingħata bħala monoterapija (-0.3 kg u -1.3 kg għal vildagliptin u plaċebo, rispettivament).

Provi kliniċi li damu għaddejjin sa sentejn ma wrewx xi sinjali oħrajn marbuta mas-sigurtà tal-prodott jew xi riskji mhux imbassra b’monoterapija b’vildagliptin.

Metformin

Tabella 5 Reazzjonijiet avversi għall-komponent metformin

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Rari ħafna

Tnaqqis ta’ l-assorbiment tal-vitamina B12 u aċidożi lattika*

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni

Togħma ta’ metall

Disturbi gastro-intestinali

 

Komuni ħafna

Dardir, rimettar, dijarea, uġigħ addominali u telf ta’ l-aptit

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Rari ħafna

Anormalitajiet tat-test tal-funzjoni tal-fwied jew epatite**

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Rari ħafna

Reazzjonijiet tal-ġilda bħall-ħmura, ħakk u urtikarja

*Tnaqqis fl-assorbiment ta’ vitamina B12 flimkien ma’ tnaqqis fil-livelli fis-serum kien osservat b’mod rari ħafna f’pazjenti li kienu ttrattati għal żmien twil b’metformin. Konsiderazzjoni ta’ din it- tip ta’ etjoloġija hija rakkomandata jekk il-pazjent ikollu anemija megaloblastika.

**Kienu rrappurtati każijiet iżolati ta’ anormalitajiet fit-test tal-funzjoni tal-fwied jew epatite li għaddew meta twaqqaf metformin.

Reazzjonijiet avversi gastro-intestinali iseħħu b’mod l-aktar frekwenti meta tinbeda t-terapija u jgħaddu waħidhom fil-parti l-kbira tal-każijiet. Biex jiġu evitati, huwa rakkomandat li metformin jittieħed f’2 dożi kuljum waqt jew wara l-ikel. It-tnaqqis bil-mod tad-doża jista’ wkoll itejjeb it- tolerabilità gastrointestinali.

Wara t-tqegħid fis-suq

Tabella 6 Reazzjonijiet avversi wara t-tqegħid fis-suq

Disturbi gastro-intestinali

 

Mhux magħruf

Pankreatite

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Mhux magħruf

Epatite (riversibbli mat-twaqqif tal-prodott mediċinali)

 

Testijiet mhux normali tal-funzjoni tal-fwied (riversibbli mat-twaqqif

 

tal-prodott mediċinali)

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

Mhux magħruf

Majalġja

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Mhux magħruf

Urtikarja

 

Leżjonijiet fil-ġilda esfoljattivi u bl-infafet, inkluż pemphigoid bl-infafet

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

M’hemmx dejta dwar doża eċċessiva b’Eucreas.

Vildagliptin

Informazzjoni dwar doża eċċessiva b’vildagliptin hija limitata.

Sintomi

Informazzjoni dwar x’aktarx li jkunu s-sintomi ta’ doża eċċessiva b’vildagliptin inkisbet minn studju b’doża li tiġi miżjuda f’individwi b’saħħithom li ngħataw vildagliptin għal 10 ijiem. B’400 mg kien hemm tlett każijiet ta’ uġigħ fil-muskoli, u każijiet individwali ħfief u mumentanji ta’ parasteżija, deni, edema u żieda mumentanja tal-livelli tal-lipase. B’600 mg, individwu wieħed kellu edema ta’ l-idejn u tas-saqajn, u żiediet fil-creatine phosphokinase (CPK), AST, proteina reattiva-C (CRP) u fil-livelli tal- majoglobina. Tlett individwi oħrajn kellhom edema tas-saqajn, kif ukoll parasteżija f’żewġ każijiet. Is- sintomi kollha u anormalitajiet tal-laboratorju għaddew mingħajr kura wara li twaqqaf il-prodott mediċinali li kien qed jiġi studjat.

Metformin

Doża eċċessiva ħafna ta’ metformin (jew riskju fl-istess waqt ta’ aċidożi lattika) tista’ twassal għal aċidożi lattika, li hija emerġenża medika li għandha tiġi ikkurata fi sptar.

Immaniġġar

L-aktar mod effettiv biex tneħħi metformin huwa l-emodijalisi. Madankollu, vildagliptin ma jistax jitneħħa bl-emodijalisi, għalkemm il-metabolu ewlieni tal-hydrolysis (LAY 151) jista’. Immaniġġar ta’ support huwa rakkomandat.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini li jintużaw fid-dijabete, kombinazzjonijiet ta’ mediċini li jbaxxu l-glucose fid-demm, Kodiċi ATC: A10BD08

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Eucreas jikkombina żewġ aġenti kontra l-ipergliċemija b’mekkaniżmu ta’ azzjoni kumplimentari sabiex jitjieb il-kontroll ta’ pazjenti bid-dijabete tat-tip 2: vildagliptin, membru tal-klassi li jtejjeb l- islet, u metformin hydrochloride, membru tal-klassi biguanide.

Vildagliptin, membru tal-klassi li jtejjeb l-islet, huwa impeditur qawwi u silettiv ta’ dipeptidyl- peptidase-4 (DPP-4). Metformin jaħdem primarjament billi jnaqqas il-produzzjoni endoġena tal- glucose mill-fwied.

Effetti farmakodinamiċi

Vildagliptin

Vildagliptin jaħdem l-aktar billi jinibixxi DPP-4, l-enzima responsabbli għad-degradazzjoni ta’ l- ormoni incretin GLP-1 (peptajd-1 li jixbah lil glucagon) u GIP (polipeptajd insulinotropiku li jiddependi fuq il-glucose).

L-għotja ta’ vildagliptin twassal għall-impediment mgħaġġel u komplet ta’ l-attività tad-DPP-4 li twassal għal żieda fil-livelli endoġeni ta’ waqt is-sawm u wara l-ikel ta’ l-ormoni inkretin GLP-1 u GIP.

Meta jżid il-livelli endoġeni ta’ dawn l-ormoni inkretin, vildagliptin itejjeb is-sensittività taċ-ċelluli beta għall-glucose, li jwassal għal titjib fis-sekrezzjoni ta’ l-insulina li tiddependi mill-glucose. Kura b’vildagliptin 50-100 mg kuljum f’pazjenti b’dijabete tat-tip 2 tejjeb b’mod sinifikanti l-markaturi tal- funzjoni taċ-ċelluli beta inklużi HOMA-β (Stima tal-Mudell B’Omeostażi-β), proporzjoni tal- proinsulina ma’ l-insulina u kejl tar-risponsittività taċ-ċelluli beta mit-testijiet tat-tolleranza għall-ikel li jiġu kampjunati spissi. F’individwi mhux dijabetiċi (gliċemija normali), vildagliptin ma jistimulax is-sekrezzjoni ta’l-insulina jew inaqqas livelli tal-glucose.

Billi jżid il-livelli endoġeni tal-GLP-1, vildagliptin iżid ukoll is-sensittività taċ-ċelluli alfa għall- glucose, u b’hekk ikun hemm sekrezzjoni aktar xierqa tal-glucagon skond il-glucose.

It-titjib fil-proporzjon ta’ l-insulina/glucagon waqt l-ipergliċemija minħabba ż-żieda fil-livelli ta’ l- ormoni inkretin tirriżulta f’tnaqqis fil-produzzjoni ta’ glucose waqt is-sawm u wara l-ikel, li twassal għal tnaqqis fil-gliċemija.

L-effett magħruf li jkollha ż-żieda fil-livelli ta’ GLP-1 li jittardja t-tbattil gastriku ma jidhirx bil-kura b’vildagliptin.

Metformin

Metformin huwa biguanide b’effetti kontra l-ipergliċemija, jnaqqas kemm il-glucose fil-plasma basiku kif ukoll dak ta’ wara l-ikel. Ma jistimulax is-sekrezzjoni ta’ l-insulina u għalhekk ma jikkawżax ipogliċemija jew żieda fil-piż.

Metformin jista’ jeżerċita l-effett tiegħu li jnaqqas il-glucose permezz ta’ tlett mekkaniżmi:

-billi jnaqqas il-produzzjoni tal-glucose mill-fwied billi jimpedixxi l-glukoneoġenesi u glyjkoġenoliżi;

-fil-muskoli, billi jżid b’mod modest is-sensittività għall-insulina, u b’hekk itejjeb ir-risorbiment tal-glucose periferali u l-użu tiegħu;

-billi jittardja l-assorbiment tal-glucose mill-imsaren.

Metformin jistimula is-sintesi ta’ glycogen fiċ-ċelluli billi jaħdem fuq glycogen synthase u jżid il-ħila ta’ trasport ta’ ċerti tipi ta’ trasportaturi ta’ glucose fil-membrana (GLUT-1 u GLUT-4).

Fil-bniedem, b’mod indipendenti mill-effett tiegħu fuq il-gliċemija, metformin għandu effetti tajbin fuq il-metaboliżmu tal-lipidi. Dan intwera b’dożi terapewtiċi fi studji kliniċi bil-kontroll fuq żmien medju jew twil: meformin inaqqas il-livelli fis-serum tal-kolesterol totali, kolesterol tat-tip LDL u livelli tat-trigliċeridi.

L-istudju prospettiv randomised UKPDS (Studju Prospettiv tad-Dijabete UK) stabilixxa l-benefiċċju fuq żmien twil tal-kontroll tal-glucose fid-demm fid-dijabete tat-tip 2. Analiżi tar-riżultati għall- pażjenti li għandhom piż eċċessiv li ġew ikkurati b’metformin wara li d-dieta waħidha falliet uriet:

-tnaqqis sinifikanti fir-riskju assolut ta’ kwalunkwe kumplikazzjoni relatata mad-dijabete fil- grupp fuq metformin (29.8 każijiet/1,000 sena tal-pazjent) kontra d-dieta waħidha

(43.3 każijiet/1,000 sena tal-pazjent), p=0.0023, u kontra l-gruppi b’sulphonylurea kombinata u monoterapija bl-insulina (40.1 każijiet/1,000 sena tal-pazjent), p=0.0034;

-tnaqqis sinifikanti fir-riskju assolut ta’ mortalità relatata mad-dijabete: metformin

7.5 każijiet/1,000 sena tal-pazjent, dieta waħidha 12.7 każijiet/1,000 sena tal-pazjent, p=0.017;

-tnaqqis sinifikanti fir-riskju assolut ta’ mortalità: metformin 13.5 każijiet/1,000 sena tal-pazjent kontra dieta waħidha 20.6 każijiet/1,000 sena tal-pazjent (p=0.011), u kontra l-gruppi b’sulphonylurea kombinata u monoterapija bl-insulina 18.9 każijiet/1,000 sena tal-pazjent (p=0.021);

-tnaqqis sinifikanti fir-riskju assolut ta’ infart mijokardijaku: metformin 11-il każ/1,000 sena tal- pazjent, dieta waħidha 18-il każ/1,000 sena tal-pazjent (p=0.01).

Effikaċja klinika u sigurtà

Meta vildagliptin kien miżjud f’pazjenti li l-kontroll gliċemiku tagħhom ma kienx sodisfaċenti minkejja kura b’monoterpija ta’ metformin irriżulta li wara 6 xhur ta’ kura kien hemm żieda statistikament sinifikanti fil-medja ta’ tnaqqis ta’ HbA1c meta mqabbel mal-plaċebo (differenzi bejn il- gruppi ta’ -0.7% sa’ -1.1% għal vildagliptin 50 mg u 100 mg rispettivament). Il-proporzjon ta’ pazjenti li kisbu tnaqqis fl- HbA1c ta’ ≥ 0.7% mil-linja bażi kien ogħla statistikament sinifikanti kemm fil- gruppi ta’ vildagliptin ma’ metformin (46% u 60%, rispettivament) kontra l-grupp ta’ metformin mal- plaċebo (20%).

Waqt prova li damet għaddejja 24 ġimgħa, vildagliptin (50 mg darbtejn kuljum) tqabbel ma’ pioglitazone (30 mg darba kuljum) f’pazjenti kkontrollati b’mod mhux adegwat b’metformin (doża medja kuljum: 2020 mg). It-tnaqqisiet fil-medja mil-linja bażi fl-HbA1c ta’ 8.4% kienu ta’ -0.9% meta vildagliptin kien miżjud ma’ metformin u ta’ -1.0% meta pioglitazone kien miżjud ma’ metformin. Kienet osservata żieda medja ta’ +1.9 kg fil-piż ta’ pazjenti li kienu qed jingħataw pioglitazone miżjud ma’ metformin meta’ tqabbel ma’ żieda ta’ +0.3 kg f’dawk il-pazjenti li kienu qed jingħataw vildagliptin miżjud ma’ metformin.

Waqt prova klinika li damet għaddejja sentejn, vildagliptin (50 mg darbtejn kuljum) tqabbel ma’ glimepiride (sa 6 mg kuljum – doża medja fl-aħħar tas-sentejn: 4.6 mg) f’pazjenti kkurati b’metformin (doża medja kuljum: 1894 mg). Wara sena t-tnaqqisiet medji ta’ HbA1c kienu ta’ -0.4% meta vildagliptin kien miżjud ma’ metformin u ta’ -0.5% meta glimepiride kien miżjud ma’ metformin mil- linja bażi ta’ HBA1c ta’ 7.3%. Il-bidla fil-piż b’vildagliptin kienet ta’ -0.2 kg kontra +1.6 kg b’glimepiride. L-inċidenza ta’ ipogliċemija kienet ħafna anqas fil-grupp mogħti vildagliptin (1.7%) milli fil-grupp mogħti glimepiride (16.2%). Fl-endpoint ta’ l-istudju (sentejn), l-HbA1c kien jixbah il- valuri fil-linja bażi fiż-żewġ gruppi ta’ kura u nżammu l-bidliet fil-piż u d-differenzi fl-ipogliċemija.

Waqt prova li damet għaddejja 52 ġimgħa, vildagliptin (50 mg darbtejn kuljum) tqabbel ma’ gliclazide (id-doża medja ta’ kuljum: 229.5 mg) f’pazjenti kkontrollati mhux kif jixraq b’metformin (id-doża ta’ metformin fil-linja bażi ta’ 1928 mg kuljum). Wara sena, tnaqqisiet medji ta' HbA1c kienu ta’ -0.81% meta vildagliptin kien miżjud ma’ metformin (linja bażi medja ta’ HbA1c ta’ 8.4%) u ta’ -0.85% meta gliclazide kien miżjud ma’ metformin (linja bażi medja ta’ HbA1c ta’ 8.5%); ma nstabx li kienu inferjuri b’mod statistiku (95% CI -0.11 – 0.20). Il-bidla fil-piż tal-ġisem b’vildagliptin kienet ta’

+0.1 kg meta mqabbla maż-żieda fil-piż ta’ +1.4 kg b’gliclazide.

Waqt prova li damet għaddejja 24 ġimgħa saret evalwazzjoni tal-effikaċja ta’ doża fissa ta’ vildagliptin u metformin mogħtija flimkien (miżjuda gradwalment għal doża ta’ 50 mg/500 mg darbtejn kuljum jew għal 50 mg/1000 mg darbtejn kuljum) fil-bidu tal-kura lil pazjenti naive għall- mediċini. Doża ta’ 50 mg/1000 mg vildagliptin/metformin darbtejn kuljum naqqset l-HbA1c b’-1.82%, doża ta’ 50 mg/500 mg vildagliptin/metformin darbtejn kuljum naqqsitu b’-1.61%, 1000 mg metformin darbtejn kuljum naqqsuh b’-1.36% u 50 mg vildagliptin darbtejn kuljum naqqsuh b’-1.09% mill-medja tal-linja bażi ta’ HbA1c ta’ 8.6%. It-tnaqqis ta’ HbA1c osservat f’pazjenti b’linja bażi ≥10.0% kien akbar.

Saret prova double-blind u każwali ta’ 24 ġimgħa bil-plaċebo bħala kontroll fuq 318-il pazjent sabiex tiġi evalwata l-effikaċja u s-sigurtà ta’ vildagliptin (50 mg darbtejn kuljum) f’kombinazzjoni ma’ metformin (1500 mg kuljum) u glimepiride (≥4 mg kuljum). Vildaglipdin f’kombinazzjoni ma’ metformin u glimepiride naqqas b’mod sinifikanti l-HbA1c meta kkomparat ma’ plaċebo. It-tnaqqis medju aġġustat għall-plaċebo minn linja ta’ riferiment medju għal HbA1c ta’ 8.8% kien ta’ -0.76%.

Saret prova double-blind u każwali ta’ 24 ġimgħa bil-plaċebo bħala kontroll fuq 449 pazjent sabiex tiġi evalwata l-effikaċja u s-sigurtà ta’ vildaglipdin (50 mg darbtejn kuljum) f’kombinazzjoni ma’ doża fissa ta’ insulina bażilari jew mħallta minn qabel (doża medja ta’ kuljum 41 unità), bl-użu fl-istess ħin ta’ metformin (N=276) jew mingħajr l-użu fl-istess ħin ta’ metformin (N=173). Vildagliptin f’kombinazzjoni mal-insulina nnaqqas b’mod sinifikanti l-HbA1c meta mqabbel ma’ plaċebo. Fil-popolazzjoni globali, it-tnaqqis medju aġġustat għal plaċebo minn linja ta’ riferiment medju għal ta’ 8.8% ta’ HbA1c kien ta’ -0.72%. Fis-sottogruppi kurati b’insulina bi jew mingħajr metformin mogħti fl-istess ħin it-tnaqqis medju aġġustat għal plaċebo f’HbA1c kien ta’ -0.63% u -0.84% rispettivament. L-inċidenza ta’ ipogliċemija fil-popolazzjoni globali kienet ta’ 8.4% u 7.2% fil-gruppi ta’ vildagliptin u plaċebo, rispettivament. Pazjenti li kienu qed jieħdu vildagliptin ma esperjenzawx żieda fil-piż (+0.2 kg) waqt li dawk li kienu qed jirċievu plaċebo esperjenzaw tnaqqis fil-piż (-0.7 kg).

Fi studju ieħor ta’ 24 ġimgħa fuq pazjenti li għandhom dijabete avvanzata ta’ tip 2 mhix adegwatament ikkontrollata bl-insulina (li taġixxi fuq perjodu qasir jew itwal, doża medja tal-insulina ta’ 80 IU/jum) it-tnaqqis medju f’HbA1c meta vildagliptin (50 mg darbtejn kuljum) kien miżjud mal-insulina kien statistikament ogħla b’mod sinifikanti mill-plaċebo u l-insulina (0.5% kontra 0.2%). L-inċidenza ta’ ipogliċemija kienet aktar baxxa fil-grupp ta’ vildagliptin milli fil-grupp tal-plaċebo

(22.9% kontra 29.6%).

Ir-riskju kardjovaskulari

Saret meta-analiżi ta’ episodji kardjovaskulari aġġudikati b'mod indipendenti u prospettiv minn

37 studju kliniku f'fażi III u IV b’monoterapija u terapija kkombinata li damu għaddejjin sa aktar minn sentejn (esponiment medju ta’ 50 ġimgħa għal vildagliptin u 49 weeks għas-sustanzi ta’ paragun) li wriet li trattament b’vildagliptin ma kienx assoċjat ma’ żieda fir-riksju kardovaskulari mqabbel mal- komparaturi. L-endpoint kompost ta’ avvenimenti kardjovaskulari avversi ewlenin (MACE - major adverse cardiovascular events) aġġudikati inkluż infart mijokardijaku akut, puplesija jew mewt kardjovaskulari kien simili għal vildagliptin kontra komparaturi attivi u tal-plaċebo kkombinati [il- proporzjon tar-riskju Mantel–Haenszel (M-H RR - Mantel–Haenszel risk ratio) ta’ 0.82 (CI ta’ 95% 0.61-1.11)]. MACE seħħew fi 83 minn 9,599 (0.86%) pazjent ittrattati b’vildagliptin u f’85 minn 7,102 (1.20%) pazjent ittrattati b’sustanza ta’ paragun. Valutazzjoni ta’ kull komponent individwali ta’ MACE ma wriet l-ebda żieda fir-riskju (M-H RR simili). Avvenimenti ta’ insuffiċjenza tal-qalb (HF - heart failure) ikkonfermata definiti bħala HF li teħtieġ dħul l-isptar jew bidu ġdid ta’ HF kienu rrappurtati f’41 (0.43%) pazjent ittrattati b’vildagliptin u 32 (0.45%) pazjent ittrattati b’sustanza ta’ paragun b’M-H RR ta’ 1.08 (CI ta’ 95% 0.68-1.70).

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini rrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’vildagliptin flimkien ma’ metformin f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika b’dijabete mellitus tat- tip 2 (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Eucreas

Assorbiment

Intweriet bioekwivalenza mejn Eucreas fi tlett qawwiet ta’ dożi (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg u 50 mg/1000 mg), kontra kombinazzjoni ħielsa ta’ pilloli ta’ vildagliptin u metformin hydrochloride bid-dożi li jikkorrispondu għalihom.

L-ikel ma jeffettwax il-grad u r-rata ta’ assorbiment ta’ vildagliptin minn Eucreas. Ir-rata u l-grad ta’ assorbiment ta’ metformin milEucreas 50 mg/1000 mg kienu mnaqqsa meta mogħtija ma’ l-ikel bi tnaqqis fis-Cmax b’26%, AUC b’7% u Tmax ittardjat (2.0 sa 4.0 h).

Id-dikjarazzjonijiet li ġejjin jirriflettu il-kwalitajiet farmakokinetiċi tas-sustanzi attivi f’Eucreas.

Vildagliptin

Assorbiment

Wara li jittieħed mill-ħalq fi stat ta’ sawm, vildagliptin jiġi assorbit malajr bl-ogħla konċentrazzjonijiet fil-plażma jidhru wara 1.7 siegħat. L-ikel jittardja bi ftit il-ħin sabiex jintlaħqu l-ogħla konċentrazzjonijiet fil-plażma għal 2.5 siegħat, iżda ma jibdilx l-esponiment globali (AUC). L-għotja ta’ vildagliptin ma’ l-ikel irriżultat fi tnaqqis fis-Cmax (19%) meta mqabbel ma’ dożi mogħtija fi stat sawmi. Madankollu d-daqs tal-bidla mhuwiex klinikament sinifikanti, għalhekk vildagliptin jista’ jingħata ma’ l-ikel jew waħdu. Il-biodisponibilità assoluta hija 85%.

Distribuzzjoni

Vildagliptin jorbot b’mod dgħajjef mal-proteini tal-plażma (9.3%) u vildagliptin jinfirex b’mod ugwali bejn il-plażma u ċ-ċelluli ħomor tad-demm. Il-medja tal-volum tad-distribuzzjoni ta’ vildagliptin fi stat-fiss wara li jingħata minn ġol-vina (Vss) hija 71 litru, li jindika distribuzzjoni ekstravaskulari.

Bijotrasformazzjoni

Fil-bniedem il-metaboliżmu huwa l-mezz ewlieni li bih jitnehha vildagliptin, li jgħodd 69% tad-doża. Il-metabolu ewlieni (LAY 151) mhuwiex attiv mill-lat farmakoloġiku u huwa l-prodott ta’ l-idroliżi tal-parti cyano, li tgħodd 57% tad-doża, segwita mill-prodott ta’ l-isdroliżi ta’ l-amide (4% tad-doża). DPP-4 jikkontribwixxi parzjalment għall-isdroliżi ta’ vildagliptin ibbażat minn studju in vivo bl-użu ta’ firien li ma kellhomx DPP-4. Vildagliptin ma jiġix metabolizzat mill-enzimi CYP 450 b’ammont li jista’ jiġi kwantifikat, u b’hekk it-tneħħija metabolika ta’ vildagliptin mhux mistennija li tiġi effettwata meta tingħata ma’ mediċini oħrajn li huma impedituri u/jew indutturi tas-CYP 450. Studji in vitro wrew li vildagliptin ma jimpedixxix/jinduċix l-enzimi CYP 450. Għalhekk, vildagliptin x’aktarx li ma jeffettwax it-tneħħija metabolika ta’ dawn il-medikamenti li jingħataw flimkien li huma metabolizzati permezz ta’ CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 jew CYP 3A4/5.

Eliminazzjoni

Wara li ngħata vildagliptin [14C] mill-ħalq, madwar 85% tad-doża tneħħiet fl-awrina u 15% tad-doża instabet fl-ippurgar. L-eskrezzjoni renali ta’ vildagliptin mhux mibdul kienet tgħodd għall 23% tad- doża wara li ngħata mill-ħalq. Wara l-għotja minn ġol-vina lill-individwi b’saħħithom, it-tneħħija totali ta’ vildagliptin mill-plażma u mill-kliewi huma 41 u 13 l/h, rispettivament. Il-medja tal-half-life ta’ l-eliminazzjoni wara l-għotja minn ġol-vina hija madwar 2 siegħat. Il-half-life ta’ l-eliminazzjoni wara li jingħata mill-ħalq hija madwar 3 siegħat.

Linearità/nuqqas ta’ linearità

Is-Cmax għal vildagliptin u l-erja taħt il-kurva tal-konċentrazzjoni fil-plażma kontra l-ħin (AUC) żdiedu b’mod li kien kważi proporzjonali mad-doża fuq il-medda terapewtika.

Karatteristiċi fil-pazjenti

Sess: Ma dehrux differenzi klinikament rilevanti bejn il-farmakokinetika ta’ vildagliptin fl-irġiel u n- nisa b’saħħithom f’medda wiesa’ ta’ etajiet u indiċi tal-massa tal-ġisem (BMI). L-impediment ta’

DPP-4 minn vildagliptin mhux effettwat miss-sess.

Età: F’individwi b’saħħithom anzjani (≥ 70 sena), l-esponiment globali ta’ vildagliptin (100 mg darba kuljum) żdied b’32%, b’żieda ta’ 18% fl-ogħla konċentrazzjoni fl-plażma meta mqabbla ma’ individwi b’saħħithom żgħażagħ (18-40 sena). Madankollu, dawn il-bidliet mhumiex meqjusa klinikament rilevanti. L-impediment ta’ DPP-4 minn vildagliptin mhux effettwat mill-età.

Indeboliment tal-fwied: F’individwi b’indeboliment epatiku ħafif, moderat jew sever (Child-Pugh A-C) ma kienx hemm bidliet klinikament sinifikanti (massimu ~30%) fl-esponiment għal vildagliptin.

Indeboliment renali: F’individwi b’indeboliment renali ħafif, moderat, jew sever, l-esponiment sistemiku għal vildagliptin żdiedet (Cmax 8-66%, AUC 32-134%) u t-tneħħija totali mill-ġisem tnaqqset meta mqabbla ma’ individwi b’funzjoni renali normali.

Grupp etniku: Dejta limitata tindika li r-razza mgħandhiex influwenza maġġuri fuq il-farmakokinetika ta’ vildagliptin.

Metformin

Assorbiment

Wara doża metformin li tittieħed mill-ħalq, il-konċentrazzjoni massima fil-plażma (Cmax) tintlaħaq wara madwar 2.5 h. Il-biodisponibilità assoluta ta’ pillola metformin ta’ 500 mg hija madwar 50-60% f’individwi b’saħħithom. Wara doża li tittieħed mill-ħalq, il-frazzjoni li ma tiġix assorbita irkuprata mill-ippurgar kienet 20-30%.

Wara li jingħata mill-ħalq, l-assorbiment ta’ metformin jiġi saturat u mhux komplet. Huwa assumat li l-farmakokinetika ta’ l-assorbiment ta’ metformin mhix linjari. Bid-dożi ta’ metformin tas-soltu u skedi ta’ dożaġġi, il-konċentrazzjonijiet fil-plażma fi stat-fiss jintlaħqu fi żmien 24-48 h u huma b’mod ġenerali anqas minn 1 µg/ml. Fi provi kliniċi bil-kontroll, l-ogħla livelli ta’ metformin fil- plażma (Cmax) ma qabżux 4 µg/ml, anki bl-ogħla dożi.

L-ikel jittardja bi ftit u jnaqqas il-grad ta’ assorbiment ta’ metformin. Wara li tingħata doża ta’ 850 mg, l-ogħla konċentrazzjoni fil-plażma kienet 40% aktar baxxa, AUC kien imnaqqas b’25% u l-ħin sabiex inkisbet l-ogħla konċentrazzjoni fil-plażma ittawlet b’35 minuta. Ir-rilevanza klinika ta’ dan it-tnaqqis mhux magħrufa.

Distribuzzjoni

L-ammont li jorbot mal-proteini fil-plażma huwa ftit li xejn. Metformin jinqasam fl-eritroċiti. Il-medja tal-volum tad-distribuzzjoni (Vd) kella medda ta’ bejn 63-276 litru.

Bijotrasformazzjoni

Metformin jitneħħa mingħajr ma jiġi mibdul fl-awrina. Ma ġewx identifikati metaboliti fil-bnedmin.

Eliminazzjoni

Metformin jiġi eliminat permezz ta’ tneħħija renali. It-tneħħija renali ta’ metformin hija > 400 ml/min, li jindika li metformin jiġi eliminat permezz ta’ filtrazzjoni mill-glomeruli u skrezzjoni mit-tubi. Wara doża mill-ħalq, il-half-life ta’ l-eliminazzjoni apparenti fl-aħħar tkun madwar 6.5 h. Meta l-funzjoni renali tkun indebolita, it-tneħħija renali titnaqqas b’mod proporzonali ma’ dak tal-krejatinina u għalhekk il-half-life ta’ l-eliminazzjoni jitwal, u dan iwassal għal żieda fil-livelli ta’ metformin fil- plażma.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Studji f’annimali li damu sa’ 13-il ġimgħa saru bis-sustanzi kombinati f’Eucreas. Ma nstabux tossiċitajiet ġodda assoċjati mal-kombinazzjoni. Id-dejta li ġejja huma sejbiet li nkisbu minn studji li saru b’vildagliptin jew metformin waħidhom.

Vildagliptin

Ittardjar fil-konduzzjoni ta’ impulsi fil-qalb dehru fi klieb b’doża mingħajr effett ta’ 15 mg/kg (7-darbiet l-esponiment fil-bniedem ibbażat fuq Cmax).

Akkumulu ta’ makrofaġi alvejolari fil-pulmun dehru fil-firien u ġrieden. Id-doża mingħajr effett fil- firien kienet 25 mg/kg (5-darbiet l-esponiment fil-bniedem ibbażat fuq l-AUC) u fil-ġrieden

750 mg/kg (142-darbiet l-esponiment fil-bniedem).

Sintomi gastro-intestinali, l-aktar ippurgar artab, ippurgar mukuż, dijarea u, b’dożi ogħla, demm fl- ippurgar dehru fil-klieb. Livell mingħajr effett ma ġiex stabbilit.

Vildagliptin ma kienx mutaġeniku f’testijiet konvenzjonali in vitro u in vivo għall-ġenotossiċità.

Studju dwar il-fertilità u żvilupp bikri fil-firien ma wera l-ebda evidenza ta’ tixkil fil-fertilità, ħila riproduttiva jew żvilupp bikri ta’ l-embriju minnħabba vildagliptin. Tossiċità fl-embriju u l-fetu kienet evalwata fil-firien u l-fniek. Żieda fl-inċidenza ta’ kustilji imbewqa dehret fil-firien b’assoċjazzjoni ma’ tnaqqis fil-parametri tal-piż tal-ġisem ta’ l-omm, b’doża mingħajr effett ta’ 75 mg/kg (10-il darba l-esponiment fil-bniedem). Fil-fniek, tnaqqis fil-piż tal-fetu u bidliet fl-iskeletru li jindikaw ittardjar fl- iżvilupp dehru biss meta kien hemm tossiċità severa fl-omm, b’doża mingħajr effett ta’ 50 mg/kg (9-darbiet l-esponiment fil-bniedem). Studju ta’ l-iżvilupp qabel u wara t-twelid sar fil-firien. Is-sejbiet dehru biss b’assoċjazzjoni ma’ tossiċità fl-omm b’≥ 150 mg/kg u kienu jinkludu tnaqqis mumentanju fil-piż tal-ġisem u tnaqqis fl-attività motriċi fil-ġenerazzjoni F1.

Studju dwar il-kanċeroġeniċità li dam sentejn sar fil-firien b’dożi mill-ħalq sa’ 900 mg/kg (madwar 200 darba l-esponiment fil-bniedem bl-ogħla doża rakkomandata). Ma dehrux żiediet fl-inċidenzi ta’ tumuri li ġejjin minn vildagliptin. Studju ieħor dwar il-kanċeroġeniċità li dam sentejn sar fil-ġrieden b’dożi mill-ħalq sa’ 1000 mg/kg. Żieda fl-adenokanċeromi tal-mammarji u haemangiosrcomas dehru b’doża mingħajr effett ta’ 500 mg/kg (59 darba l-esponiment fil-bniedem) u 100 mg/kg (16-il darba l- esponiment fil-bniedem), rispettivament. Iż-żieda fl-inċidenza ta’ dawn it-tumuri fil-ġriedem mhijiex meqjusa li tirrapreżenta riskju sinifikanti għall-bnedmin ibbażat minn-nuqqas ta’ ġenotossiċità ta’ vildagliptin u l-metabolu ewlieni tiegħu, id-dehra tat-tumuri fi speċi waħda biss, u il-proporzonijiet sistemiċi għoljin li bihom dehru dawn it-tumuri.

Fi studju tossikoloġiku ta’ 13-il ġimgħa f’xadini cynomolgus, feriti fil-ġilda kienu reġistrati b’dożi ta’ ≥ 5 mg/kg/jum. Dawn kienu lokalizzati b’mod konsistenti fit-truf (idejn, saqajn, widnejn u denb).

B’ 5 mg/kg/jum (kważi ekwivalenti għall-esponiment AUC fil-bniedem b’doża ta’ 100 mg), dehru biss nfatet. Dawn għaddew avolja l-kura kompliet u ma kienux assoċjati ma’ anormalitajiet istopatoloġiċi. Ġilda li tinqala, ġilda li titqaxxar, qxur u selħiet fid-denb flimkien ma’ bidliet istopatoloġiċi korrelatanti kienu nnutati b’dożi ≥ 20 mg/kg/jum (madwar 3 darbiet l-esponiment ta’ l-AUC fil- bniedem b’doża ta’ 100 mg). Feriti nekrotiċi tad-denb dehru b’≥ 80 mg/kg/jum.. Il-feriti fil-ġilda ma għaddewx fix-xadini ikkurati b’160 mg/kg/jum waqt perijodu ta’ rkupru li dam 4-ġimgħat.

Metformin

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni, riskju ta’ kanċer, effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola

Hydroxypropylcellulose

Magnesium stearate

Kisja tar-rita

Hypromellose

Titanium dioxide (E 171)

Iron oxide, yellow (E 172)

Macrogol 4000

Talc

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

PA/Alu/PVC/Alu sentejn

PCTFE/PVC/Alu 18-il xahar

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30C.

Aħżen fil-pakkett oriġinali (folja) sabiex tilqa’ mill-umdità.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Aluminium/Aluminium (PA/Alu/PVC/Alu) folja

Jiġi f’pakketti li jkun fihom 10, 30, 60, 120, 180 jew 360 pillola miksija b’rita u f’pakketti b’ħafna li fihom 120 (2 pakketti ta’ 60), 180 (3 pakketti ta’ 60) jew 360 (6 pakketti ta’ 60) pilloli miksija b’rita.

Polychlorotrifluoroethylene (PCTFE)/PVC/Alu folja

Jiġi f’pakketti li jkun fihom 10, 30, 60, 120, 180 jew 360 pillola miksija b’rita u f’pakketti b’ħafna li fihom 120 (2 pakketti ta’ 60), 180 (3 pakketti ta’ 60) jew 360 (6 pakketti ta’ 60) pilloli miksija b’rita.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha u l-qawwiet kollha tal-pilloli jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi

L-ebda ħtiġijiet speċjali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Eucreas 50 mg/850 mg pilloli miksija b’rita

EU/1/07/425/001–006

EU/1/07/425/013–015

EU/1/07/425/019–024

EU/1/07/425/031–033

Eucreas 50 mg/1000 mg pilloli miksija b’rita

EU/1/07/425/007–012

EU/1/07/425/016–018

EU/1/07/425/025–030

EU/1/07/425/034–036

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 14 Novembru 2007

Data tal-aħħar tiġdid: 23 Lulju 2012

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati