Fablyn (lasofoxifene tartrate) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - G03

1. ISEM

FABLYN 500 mikrogramma pilloli miksija b’rita.

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha lasofoxifene tartrate, ekwivalenti għal 500 mikrogramma lasofoxifene.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita.

Pilloli miksija b’rita li huma trijangulari, ta’ kulur il-ħawħa, b’“Pfizer” imm rk ta fuq naħa waħda u “OPR 05” fuq in-naħa l-oħra.

4. TAGĦRIF KLINIKU

Il-pillola tis a’ i ieħed fi kwalunkwe ħin tal-ġurnata u ma jaffetwax jekk din tittiħidx ma’ l-ikel u max-xorb jew waħidha.

Jekk il-pazjenta ma tkunx qiegħda tieħu kalċju u vitamina D daqs kemm sippost tieħu f’ġurnata, għandu jiżdied mad-dieta suppliment tal-kalċju u/jew tal-vitamina D. Nisa li jkunu diġà għaddew mill- menopawsa għandhom bżonn medja ta’ 1,500 mg/kuljum ta’ kalċju elementari. L-ammont irrakkomandat ta’ vitamina D hu ta’ 400-800 IU kuljum.

Tfal u adoloxxenti ta’ taħt it-18-il sena:

FABLYN mhux indikat għall-ebda użu fit-tfal u l-adoloxxenti ta’ taħt it-18-il sena peress li dan il- prodott mediċinali huwa indikat biss għall-użu min-nisa li diġà għaddew mill-menopawsa. Għalhekk, is-sigurtà u l-effikaċja tiegħu ma ġewx studjati (ara sezzjoni 5.2).

Nisa anzjani (65 sena u akbar):

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament tad-doża fil-każ ta’ pazjenti nisa li huma anzjani (ara sezzjoni 5.2).

Insuffiċjenza tal-fwied:

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament tad-doża fil-każ ta’ pazjenti li jbatu minn insuffiċjenza tal-fwied minn ħafifa sa moderata (ara sezzjoni 5.2). Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ lasofoxifene ma ġewx evalwati f’pazjenti li jbatu minn insuffiċjenza tal-fwied li kellhom riżultati tat-test tal-funzjoni tal-fwied > 1.5 ULN; għalhekk, FABLYN għandu jintuża b’kawtela f’dawn il-pazjenti.

Insuffiċjenza renali:

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament tad-doża fil-każ ta’ pazjenti li jbatu minn insuffiawtorizzatċjenza renali ħ fifa

jew moderata (ara sezzjoni 5.2). Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ lasofoxifene ma ġewx evalwati f’pa jenti li jbatu minn insuffiċjenza renali severa; għalhekk, FABLYN għandu jintuża b’kawtela f’dawn il- pazjenti.

huwa in enzj nat għal

4.3 Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal xi sustanziaduxmh x attivi.

Pazjenta tbati jew ġieli batiet fil-passat b’każijiet ta’ trombo-emboliżmu fil-vini, li jinkludu trombożi tal-vini l-fondi, emboliżmu pulmonari u trombożi tal-vinaħtar-retina.

Ħruġ ta’ demm mill-utru li m’hemmx spjegazzjoni għalih.

Fil-provi kliniċi, nisa kkurati b’FABLYNċinalikellhom riskju akbar ta’ każijiet ta’ trombo-emboliżmu fil- vini (trombożi talmedi-vini l-fondi u emboliżmu pulmonari) meta pparagunati mal-plaċebo. Jistgħu jseħħu wkoll tipi oħra ta’ każijiet ta’ trombo-emboliżmu fil-vini. It-tromboflebite superfiċjali, li hi każ inqas serju, ġiet irrappurtata b’mod aktar frekwenti b’FABLYN meta pparagunat mal-plaċebo. Għandu jiġi kkunsidrat il-bilanċ b jn ir-riskju u l-benefiċju fil-każ ta’ pazjenti li huma f’riskju li jkollhom każijiet ta’ trombo-emboliż u ta’ kwalunkwe etjoloġija (ara sezzjoni 4.3 u 4.8). Minħabba li meta persuna ma

tkunx tista’ tiċċaqlaq, jiżdied ir-riskju ta’ każijiet ta’ trombo-emboliżmu, u dan indipendentement mit- Prodottterapija li tkun qiegħda tieħu, FABLYN għandu jitwaqqaf mill-inqas 3 ġimgħat qabel, u matul il-

perjodu twil li fih persuna ma tkunx tista’ tiċċaqlaq (eż., il-perjodu ta’ wara operazzjoni li fih pazjenta tkun qiegħ a tistrieħ biex terġa’ tieħu saħħitha, perjodu twil li fih pazjenta jkollha toqgħod tistrieh fiss dda minħabba raġunijiet ta’ saħħa), u t-terapija għandha titkompla biss wara li l-pazjenta tkun terġa’tista’ timxi. Barra minn hekk, nisa li jkunu qegħdin jieħdu FABLYN għandhom jiġu avvżati biex jiċċaqalqu minn posthom u jippassiġġaw kull tant ħin meta jkunu qegħdin jivjaġġaw fit-tul.

Bħal ma hu klinikament indikat, kwalunkwe ħruġ ta’ demm mill-vaġina li m’hemmx spjegazzjoni għalih, għandu jiġi investigat. Gruppi li kienu qegħdin jingħataw FABLYN u gruppi li kienu qegħdin jingħataw il-plaċebo kellhom inċidenzi simili ta’ iperplasija tal-endometriju u ta’ kanċer fl- endometriju (ara sezzjoni 5.1).

Lasofoxifene ġie assoċjat ma’ effetti beninni tal-endometriju. F’xi suġġetti, dawn kienu jinkludu inċidenza akbar ta ħruġ ta’ demm żejjed mill-vaġina, kif ukoll bidla fiċ-ċesti tal-endometriju li dehret fl-eżami ultrasoniku u atrofija istoloġika beninna taċ-ċesti (varjant tal-atrofija tal-endometriju). Dawn iċ-ċesti misjuba kkaġunaw żieda fil-ħxuna medja tal-endometriju ta’ bejn wieħed u ieħor 1.5 mm.

B’konsegwenza ta’ dawn l-effetti beninni, kien hemm ammont akbar ta’ pazjenti kkurati b’ FABLYN li għaddew minn proċedura dijanjostika tal-utru meta pparagunati mal-pazjenti li kienu qegħdin jingħataw il-plaċebo fil-prova PEARL (ara sezzjoni 5.1). Madanakollu, fil-prattika klinika (skont il- linji gwida għal nisa li diġà għaddew mill-menopawsa) dawn ir-riżultati beninni ma joħolqux il-ħtieġa ta’ aktar evalwazzjoni f’nisa li ma jkollhomx ħruġ ta’ demm mill-vaġina, u dan peress li r-riskji tal- proċeduri dijanjostiċi tal-utru f’nisa li ma jurux sintomi huma akbar mill-benefiċji li jista’ jkun hemm. Meta jkunu qegħdin jevalwaw l-istoloġija tal-endometriju, il-patologi għandhom jiġu mgħarrfa meta pazjenta tkun ħadet lasofoxifene fil-passat, u dan biex tiġi assigurata dijanjosi preċiża tal-atrofija beninna taċ-ċesti meta din il-kundizzjoni tkun preżenti.

L-użu flimkien ta’ FABLYN u terapija sistemika bl-estroġen jew bl-ormoni ma ġiex studjat, u għalhekk l-użu ta’ FABLYN u estroġeni sistemiċi fl-istess waqt mhuwiex irrakkomandat.

FABLYN ma ġiex studjat f’nisa li diġà kellhom kanċer tas-sider. M’hemm l-ebda tagħrif dwar l-użu tiegħu flimkien ma’ aġenti użati fil-kura tal-kanċer tas-sider meta jkun għadu fil-bidu tiegħu jew fi stadju avanzat. Għalhekk, FABLYN għandu jintuża għall-kura tal-osteoporożi biss wa a li tkun spiċċat tingħata l-kura għall-kanċer tas-sider, inkluża t-terapija awżiljari.

Kwalunkwe anormalità fis-sider li sseħħ matul it-terapija b’FABLYN għandha tiġi investigata. FABLYN ma jeliminax ir-riskju tal-kanċer tas-sider (ara sezzjoni 5.1).

glukosju-galact se, m’għandhomx jieħdu dan il-prodott mediċinali.

4.5 Pr otti mediċinali oħra li ma jaqblux ma’ dan il-prodott u affarjiet oħra li jistgħu jibdlu l-effett farmaċewtiku tal-prodott

fluconazole (impeditur tas-CYP2C9), ketoconazole (impeditur tas-CYP3A4/5) u paroxetine (impeditur tas-CYP2D6 ) fuq il-farmakokinetika ta’ lasofoxifene, x’aktarx li anion exchange resin oħra u impedituri oħra ta’ dawn l-iżoformi CYP ma jipproduċux tibdil fl-esponiment ta’ FABLYN li hu ta’ rilevanza klinika, u m’hemmx bżonn ta’ aġġustament tad-doża.

It-tneħħija ta’ lasofoxifene tista’ tiżdied f’pazjenti li jiġu kkurati kronikament b’ indutturi ta’ CYP3A4 u UGTs (eż, phenytoin, carbamazepine, barbiturati u l-fexfiex tar-raba’ (St John’s Wort)) u dan iwassal għal tnaqqis fil-konċentrazzjonijiet fissi u jista’ jwassal għal tnaqqis fl-effikaċja.

Ketoconazole – Ketoconazole, l-impeditur qawwi ta’ CYP3A4/5, żied l-esponiment sistemiku ta’ lasofoxifene b’20%, li mhux meqjus bħala li hu klinikament rilevanti.

Paroxetine – Paoxetine, l-impeditur qawwi ta’ CYP2D6, żied l-esponiment sistemiku ta’ lasofoxifene b’35%, li mhux meqjus bħala li hu klinikament rilevanti.

Impedituri tal-pompa tal-protoni – M’hemmx informazzjoni dwar l-effett tal-għoti ta’ impedituri tal- pompa tal-protoni (PPIs) flimkien ma’ lasofoxifene; għalhekk, l-użu ta’ dawn l-aġenti flimkien ma’ lasofoxifene għandu jiġi kkunsidrat b’kawtela.

Fi studji kliniċi, lasofoxifene ma biddilx il-metaboliżmu ta’ dextromethorphan (substrat ta’ CYP2D6) u chlorzoxazone (substrat ta’ CYP2E1) jew il-farmakokinetika ta’ warfarin (substratawtorizzatta’ CYP2C9), methylprednisolone (substrat ta’ CYP3A4) jew digoxin (substrat ta’ glikoproteina P-MDR1).

Għalhekk, x’aktarx li FABLYN ma jbiddilx il-farmakokinetika ta’ prodotti mediċinali li jitneħħew mill-ġisem billi jiġu metaboliżżati permezz ta’ dawn l-iżoformi CYP, jew billi jiġu traspo tati permezz ta’ glikoproteina P-MDR1.

Warfarin - Lasofoxifene ma kellux effett fuq il-farmakokinetika ta’ R- u S- warfarin. Il-medja tal- proporzjon normalizzat internazzjonali (INR) tal-AUC u l-valur massimu tal-INR ara li ngħatat doża waħda ta’ warfarin flimkien ma’ lasofoxifene, kienu ta’ bejn wieħed u ieħor 8% u 16% inqas, rispettivament, milli kienu wara li ngħata warfarin waħdu. Dawn il-bidliet mhumiex meqjusa bħala li għandhom rilevanza klinika.

tagħrif mill-użu ta’ lasofoxifene fuq nisa tqal.liStudji li saru fuq l-annimali urew tossiċità fis-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju potenzja għall-bniedem għadu mhuwiex magħruf.

Treddigħ

FABLYN huwa indikat biss għall-użu min-nisa li diġà għaddew mill-menopawsa. FABLYN

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Is-sigurtà ta’ FABLYN fil-kura tal-osteoporożi ġiet evalwata fi prova klinika kbira (8,556 pazjenta) multinazzjonali ta’ Fażi 3 dwar il-ksur, li kienet double-blind, randomized, u kontrollata bil-plaċebo (l- istudju PEARL). It-tul tal-kura f’nisa li diġà għaddew mill-menopawsa kien ta’ 60 xahar, 2,852 pazjenta ġew randomized u ngħataw FABLYN u 2,852 pazjenta ġew randomised u ngħataw il-plaċebo.

F’dan l-istudju, 12.9% tan-nisa kkurati b’ FABLYN u 12.3% tan-nisa kkurati bil-plaċebo waqqfu t- trattament minħabba effetti avversi.

Każijiet ta’ trombo-emboliżmu fil-vini: L-aktar reazzjoni avversa serja relatata ma’ FABLYN kienet il-VTE (trombożi tal-vini l-fondi, emboliżmu pulmonari, u trombożi tal-vina tar-retina). Matul 5 snin

ta’ osservazzjoni ta’ wara l-kura, 37 mara li kienu kkurati f’FABLYN (1.3%, jew 2.90 kull 1,000 sena ta’ pazjenta) kellhom VTE meta pparagunati ma’ 18-il mara li kienu kkurati bil-plaċebo (0.6%, jew 1.41 kull 1,000 sena ta’ pazjenta), u l-proporzjon tal-periklu kien ta’ 2.06 (95% IK: 1.17, 3.61).

Kif ġie osservat ukoll fil-każ ta’ mediċini oħra, modulaturi selettivi tar-reċetturi tal-estroġenu (SERM) oħra, fl-istudju PEARL ġie osservat tnaqqis żgħir (ta’ bejn wieħed u ieħor 4%) fl-għadd tal-pjastrini f’pazjenti li kienu kkurati b’lasofoxifene

Reazzjonijiet avversi komuni li kienu meqjusa bħala relatati mat-terapija b’FABLYN kienu spażmi fil- muskoli, fwawar tal-menopawsa u tnixxija mill-vaġina. L-ispażmi fil-muskoli dehru f’madwar

pazjenta waħda minn 9 pazjenti. Il-fwawar tal-menopawsa dehru f’madwar pazjenta waħda minn 11-il awtorizzat

pazjenta, u ġew irrappurtati l-aktar matul l-ewwel 6 xhur tal-kura. It-tnixxija mill-vaġina dehret f’madwar pazjenta waħda minn 26 pazjenta.

Is-sigurtà ta’ FABLYN fil-kura tal-osteoporożi ġiet evalwata wkoll fi prova ta’ Fażi 2 kont ollata bil- plaċebo fuq nisa Ġappuniżi, Koreani u Tajwaniżi. It-tul tal-kura f’nisa li diġà għaddew mill- menopawsa kien ta’ 12-il xahar, 124 ġew esposti għal FABLYN u 125 ġew espos i għall-plaċebo. Fi 3.2% tan-nisa li kienu kkurati b’FABLYN u 8.0% tan-nisa li kienu kkurati bil-plaċebo it-terapija twaqqfet minħabba effetti aversi li dehru.

Tabella 1 fiha lista ta’ reazzjonijiet avversi li dehru fiż-żewġ provi kliniċi li saru fuq il-kura tal- osteoporożi, u li seħħew f’inċidenza akbar mill-plaċebo.

Ħafna mir-reazzjonijiet avversi li dehru matul l-istudji kienu ħfief, u b’mod ġenerali ma wasslux għat- twaqqif tat-terapija.

adux

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Mhux Dijabete mellitus komuni:

Rari: Anoressija, dijabete mellitus tat-2 tip, ipertrigliċeridemija, ipoalbuminemija, ipofosfatimija, tnaqqis fl-aptit, tetanja, żieda fl-aptit

Disturbi psikjatriċi

Rari: Cyclothymic disorder, ħolm anormali

Disturbi fis-sistema nervuża

Rari: Disfaġija, duwodenite, fissura anali, ftuq ingwinali, keilite, keilosi, kolite bl-ulċeri, osefaġite, polipa fir-rektum, polipi fl-istonku, sensittività addominali, skonfort fl-istonku, spażmu anali, tiġriħ fil-ħalq, uġigħ fil-ħalq, ulċera duwodenali, ulċera fir-rektum

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Mhux Kolelitiasi, stejatożi tal-fwied komuni:

Rari: Disturbi fil-fwied, epatite, ġebla fil-marrara, koleċistite, suffejra

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Investigazzjonijiet

Komuni: Żieda fl-aspartate aminotransferase

Mhux Smear tal-għonq ta’ l-utru anormali, żieda fil-piż, żieda fit-transaminases, żieda fl-alanine komuni: aminotransferase, żieda tal-glukożju fid-demm

Rari: Krejatinina fid-demm anormali, l-antiġen tal-wiċċ tal-epatite B pożittiv, mewġa T tal- elettrokardjogramm anormali, preżenza tad-demm fl-awrina, riżultat tal-eżami ultrasoniku

tal-ovarji anormali, riżultat tal-eżami ultrasoniku tas-sider anormali, tnaqqis fid-densità tal- għadam, tnaqqis fil-lipoproteina ta’ densità għolja, tnaqqis fil-pedal pulse, tnaqqis fl-għadd tal-pjastrini fid-demm tnaqqis fl-albumina fid-demm, X-ray anormali tas-sider, żieda fil- 5′ nucleotidase, żieda fil-gamma-glutamyltransferase, żieda fil-lipoproteina ta’ densità baxxa żieda fit-trigliċeridi fid-demm

Korriment u avvelenament

Rari: Korriment fid-dirgħajn u r-riġlejn, korriment fil-ġenitali, korriment fit-tessuti rotob, korriment skeletriku, ksur fl-ispina, ksur tas-snien, ksur vertebrali toraċiku, sliħ

* Ipertrofija tal-endometriju hija terminoloġija tad-dizzjunarju MedDRA li tirrappreżenta r-riżultati dwar il-ħxuna sonografika tal-endometriju

** Effetti tal-iperplasija tal-endimetriju bbażati fuq rapporti tal-investigazzjonijiet mhux fuq ir-riżultati tal-istopatoloġija, u ma kinux jirrikjedu konferma istoloġika.

4.9 Doża eċċessiva

L-ebda każ ta’ doża eċċessiva b’FABLYN ma ġie rrappurtat.

Lasofoxifene ingħata lil nisa li diġà għaddew mill-menopawsa permezz ta’ doawtorizzatżi singoli sa 100 mg (200 darba aktar mid-doża rrakkomandata) u permezz ta’ dożi multipli sa 10 mg/kuljum (20 darba

ċinali It-tnaqqis fil-livellimedital-estroġenu wara l-menopawsa jew wara operazzjoni fejn jitneħħa ovarju wieħed

Kategorija farmakoterapewtika: Modul tur Selettiv tar-Riċetturi tal-Estroġenu (SERM), Kodiċi ATC: {not yet assigned}

jew it-tnejn, iwasslu għal telf tal-għadam b’ritmu mgħaġġel minħabba żieda fl-immudellar mill-ġdid tal-għadam, fejn l-assorbim nt mill-ġdid jeċċedi l-formazzjoni tal-għadam. Iż-żieda fl-immudellar tal- għadam tikkawża tnaqqis fl-għadam b’ritmu mgħaġġel minħabba l-fatt li ż-żieda fil-formazzjoni tal-

għadam li ssir, biex tagħ el tajjeb għat-telf tal-għadam, ma tkunx biżżejjed biex toħloq bilanċ maż- Prodottżieda fl-assorbiment mill-ġdid tal-għadam. F’xi nisa, dawn il-bidliet eventwalment iwasslu għal

tnaqqis fil-massa al-għadam, għall-osteoporożi, u għal riskju akbar ta’ ksur, speċjalment tal-ispina, il- ġenbejn u l-p lz tal-idejn. Ksur vertebrali huwa l-aktar tip komuni ta’ ksur ikkawżat mill-osteoporożi f’nisa li iġà għaddew mill-menopawsa.

Lasofoxifene huwa SERM li l-azzjonijiet bijoloġiċi tiegħu huma fil-biċċa l-kbira medjati permezz tat- twaħħil mar-riċetturi tal-estroġenu. Dan it-twaħħil iwassal għall-attivazzjoni ta’ xi passaġġi minn fejn jgħaddi l-estroġenu u għall-imblukkar ta’ oħrajn. Lasofoxifene jipproduċi effetti fuq it-tessuti u effetti relatati maċ-ċelluli fuq it-tessuti li juru rispons għall-estroġenu.

It-tagħrif kliniku jindika li FABLYN għandu effett agonist li jixbaħ lil dak tal-estroġenu fuq l-għadam, kif ukoll effetti antagonistiċi fuq is-sider. L-effetti ta’ FABLYN fuq l-għadam jimmanifestaw ruħhom bħala tnaqqis fil-livelli fis-serum u fl-awrina tal-markaturi tal-immudellar mill-ġdid tal-għadam, żidiet fid-densità ta’ minerali fl-għadam (BMD), u tnaqqis fl-inċidenza tal-ksur.

Effetti skeltrali:

L-immudellar tal-għadam mill-ġdid

Fil-provi tal-kura tal-osteoporożi, it-terapija b’FABLYN wasslet għal trażżin statistikament sinifikanti tal-assorbiment mill-ġdid mill-għadam u tal-formazzjoni tal-għadam, kif rifless mill-bidliet fil- markaturi tal-immudellar tal-għadam mill-ġdid fis-serum u fl-awrina (eż. C-telopeptide u markaturi tal-formazzjoni tal-għadam: osteocalcin, procollagen type 1 N-terminal propeptide, u alkaline phosphatase speċifikat għall-għadam). Fi studju li jifforma parti mill-istudju PEARL, it-trażżin tal- markaturi tal-immudellar tal-għadam mill-ġdid beda jidher wara 3 xhur u baqa’ matul il-perjodu ta’ 36 xahar ta’ osservazzjoni.

Riżultati ta’ perjodu ta’ 5 snin tal-prova l-kbira multinazzjonali dwar il ksurl (PEARL)

L-effetti ta’ FABLYN fuq l-inċidenza tal-ksur (tabella 2) ġew eżaminati matul perjodu ta’ 5 snin; u l- BMD u l-bijomarkaturi tal-għadam f’nisa li diġà għaddew mill-menopawsa ġew eżaminati matul perjodu ta’ 3 snin fl-istudju PEARL. Il-populazzjoni li fuqha sar l-istudju kienet tikkons sti fi 8556 mara li diġà għaddew mill-menopawsa li jbatu mill-osteoporożi kif jidher mill-BMD baxx tagħhom (il-BMD tas-sinsla tad-dahar jew tal-ġenbejn mill-inqas ikun 2.5 devjazzjonijiet s andard inqas mill- valur medju f’nisa ta’ età żgħira li jkunu f’saħħithom). In-nisa li kienu qegħdin jippar eċipaw f’dan l- istudju kellhom età medja ta’ 67 sena (medda minn 59 sa 80 sena) u medja ta’ 20 sena minn meta kellhom il-menopawa. In-nisa kollha li kienu qegħdin jipparteċipaw fl-istudju ingħataw il-kalċju (1000

FABLYN naqqas l-inċidenza ta’ ksur vertebrali radjografiku ġdid (eskluż ksur li diġà kien eżistenti qabel, u li mar għall-agħar) b’mod sinifikanti minn 9.3% għall-plaċebo għal 5.6% għal FABLYN (tnaqqis relattiv tar-riskju = 41%, p < 0.0001). Dan it-tnaqqis kien osservat matul l-ewwel sena u nżamm matul il-5 snin.

F’nisa bi ksur vertebrali prevalenti fil-linja bażi, FABLYN naqqas l-inċidenza ta’ ksur vertebrali radjografiku ġdid b’mod sinifikanti, minn 14.2% għall-plaċebo għal 8.7% għal FABLYN (tnaqqis relattiv tar-riskju = 42%, p = 0.0004). F’nisa li ma kellhomx ksur vertebrali prevalenti fil-linja bażi, l- inċidenza ta’ ksur vertebrali radjografiku ġdid naqset b’mod sinifikanti, minn 7.4% għall-plaċebo għal 4.4% għal FABLYN (tnaqqis relattiv tar-riskju = 41%, p = 0.0002).

Ammont inqas sewwa ta’ nisa esperjenzaw ksur vertebrali radjografiku multiplu fil-grupp li kienu qegħdin jiġu kkurati b’FABLYN kontra l-grupp li kienu qegħdin jiġu kkurati bil-plaċebo matul il-5 snin ta’ dożaġġ (p < 0.0001).

Ammont inqas sewwa ta’ nisa kkurati b’FABLYN esperjenzaw ksur vertebrali moderat jew sever (kif determinat mill-iskala Genant) meta pparagunat man-nisa li ġew ikkurati bil-plaċebo (5.2% tan-nisa kkurati bil-plaċebo kontra 3.3% tan-nisa kkurati b’FABLYN; p = 0.0006).

-Ksur li mhuwiex vertebrali

FABLYN naqqas, b’mod sinifikanti, l-inċidenza tal-ksur li mhuwiex vertebrali, minn 10.4% għall- plaċebo għal 8.1% għal FABLYN (tnaqqis relattiv tar-riskju = 24%, p = 0.0020). Dan it-tnaqqis ġie osservat matul l-ewwel sena u nżamm matul il-5 snin li huma. It-tnaqqis fl-inċidenza ta’ ksur li mhuwiex vertebrali kien osservat ukoll f’nisa li diġà għaddew mill-menopawsa li jbatu minn osteoporożi severa (kif definita bħala linja bażi tal-ispina lumbari BMD T-score ≤ -2.5 + ksur prevalenti jew BMD T-score ≤ -3) (p = 0.0183).

-Il-ksur kliniku kollu

FABLYN naqqas l-inċidenza tal-ksur kliniku kollu b’mod sinifikanti, minn 12.1% għall-plaċebo għal

- Id-densità tal-minerali fl-għadam

Ward (5.9%) u fid-driegħ mill-minkeb sal-polz jew sat-truf tas-swaba’(1.8%) wara 3 snin. Wara 3 snin,

FABLYN żied ukoll b’mod sinifikanti l-ammontlita’ inerali fil-ġisem kollu (BMC) meta pparagunat mal-plaċebo. Sa minn wara 3 xhurinalibiss m nn meta nbeda l-istudju ġew osservati żidiet sinifikanti fil- BMD tal-ispina lumbari u tal-ġenbejn ko ha.

Saru analiżi ta’ dawk is-suġġetti li ġew referuti għand it-tabib tagħhom biex jikkunsidra li jagħtihom

femorali fl-24 Xahar; c) ≥2 ksur vertebrali li jseħħ matul l-istudju radjografiku sa l-24 Xahar. Dawn ir- referenzi kienu inqas fr kw nti b’mod sinifikanti fil-grupp li kien ikkurat b’FABLYN (0.9%) milli fil- grupp li kien ikkurat bil-plaċebo (3.3%).

kura bi prodott mediċinali tal-ċosteoporożi ieħor jekk huwa jinnota wieħed mis-segwenti: a) telf ta’ ≥7% tal-BMD talmedi-bażi tal-isp na lumbari jew telf ta’ ≥10% tal-BMD tal-għonq femorali fit-12-il Xahar; b)telf ta’ ≥11% tal-BMD tal-ispina femorali (LS) jew telf ta’ ≥14% tal-BMD tal- għonq

ProdottRiżultati minn prova ta’ sena f’suġġetti Asjatiċi

L-effetti ta’ FABLYN fuq il-BMD f’nisa Ġappuniżi, Koreani, u Tajwaniżi li diġà għaddew mill- men pawsa li jbatu mill-osteoporożi kienu eżaminati wkoll fi prova dwar il-kura tal-osteoporożi li kienet randomized, kontrollata bil-plaċebo u double-blind. Il-populazzjoni li fuqha kien qiegħed isir l- istudju kienet tikkonsisti f’497 mara bl-osteoporożi, kif jirriżulta mill-BMD vertebrali baxx tagħhom

(Riżultat T ≤ 2.5). In-nisa li kienu qegħdin jipparteċipaw f’dan l-istudju kellhom età medja ta’ 63 sena (medda minn 44 sa 79 sena) u medja ta’ 13-il sena minn meta kellhom il-menopawa. In-nisa kollha li kienu qegħdin jipparteċipaw fl-istudju kienu qegħdin jirċievu l-kalċju (600-1200 mg/kuljum) u l- Vitamina D (400-800 IU/kuljum).

F’dan l-istudju FABLYN żied, b’mod sinifikanti, il-BMD tal-ispina u l-ġenbejn (il-ġenbejn kollha u l- komponenti li jagħmlu parti mill-ġenbejn) b’minn 2 sa 4%. FABLYN ikkawża ukoll tnaqqis fil- markaturi tal-immudellar tal-għadam mill-ġdid.

Istomorfometrijatal-għadam

L-għadam li jifforma matul perjodu ta’ sentejn li fih persuna tkun qiegħda tieħu lasofoxifene ikun ta’ kwalità normali. Biex tiġi evalwata l-kwalità tal-għadam, saru l-bijopsiji fuq 71 mara li diġà għaddew mill-menopawsa u li kienu qegħdin jipparteċipaw fi provi fuq il-BMD wara sentejn ta’ kura b’lasofoxifene. Wara l-kura b’lasofoxifene, ma kien hemm l-ebda evidenza ta’ osteomalaċja, fibrożi tal-mudullun, tossiċità ċellulari, għadam temporanju li jifforma meta jkun hemm korriment u li ma jkunx b’saħħtu ħafna jew ta’ anormalitajiet oħra li jaffetwaw il-kwalità tal-għadam.

Effetti fuq l-endometriju:

Fl-inċidenza tal-karċinoma fl-endometriju u l-iperplasija tal-endometriju, ma kien hemm l-ebda differenza bejn in-nisa li kienu kkurati b’FABLYN u dawk li kienu kkurati bil-plaċebo.

Lasofoxifene jista’ jiġi assoċjat ma’ effetti beninni tal-endometriju: bidla fiċ-ċesti al-end metriju li tidher fl-eżami ultrasoniku u atrofija istoloġika bennina taċ-ċesti (varjant tal-atrofija al-endometriju), li jikkontribwixxu għal żieda ta’ bejn wieħed u ieħor 1.5 mm fil-ħxuna medja tal-endometriju. Skont

il-linji gwida għal nisa li diġà għaddew mill-menopawsa, fil-prattika klinik , d wn ir-riżultati beninni

ma joħolqux il-ħtieġa li jsiru aktar evalwazzjonijiet fuq nisa li ma jkollhomx ħruġ ta’ demm mill- vaġina (ara sezzjoni 4.4).

L-inċidenza tal-bidla fiċ-ċesti tal-endometriju u fil-ħxuna tal-en ometriju ġiet analizzata f’parti mill-

adux populazzjoni li kienet qiegħda tipparteċipa fl-istudju (298 ħp zjent ) permezz ta’ eżami ultrasoniku

transvaġinali annwali (TVU) matul 3 snin. In-nisa li kienu qeg din jiġu kkurati bil-plaċebo kellhom inċidenza ta’ bidla fiċ-ċesti ta’ 1.9% matul 3 snin, filwaqt li n-nisa li kienu qegħdin jiġu kkurati bil- plaċebo kellhom inċidenza ta’ 20.4%. Ir-riżultati kollha tal-istoloġija kienu beninni. In-nisa li kienu

snin, filwaqt li n-nisa li kienu kkurati b’FABLYNlim’gkellhom żieda medja ta’ 1.4 mm. Iż-żieda kienet osservata wara 12-il xahar, u ma żdiditx b’mod s n fikanti matul it-3 snin. F’xi każijiet, dawn ir- riżultati ġew osservati bħala li ġew għan normal spontanjament waqt il-kura

kkurati bil-plaċebo kellhom tnaqqis medju fil-ħxuna tal-endometriju ta’ 0.7 mm mil-linja bażi matul 3

pparagunat ma’ 18 minn 2309ċ(0.8%)inalimara li kienu qegħdin jiġu kkurati bil-plaċebo. F’parti mill- populazzjoni li kienet qiegħ a t pparteċipa fl-istudju fejn kienet qiegħda tiġi osservata l-istoloġija tal-

Fin-nisa kollha li kellhom l-utru f l-l ja bażi, ġew irrappurtati polipi fl-endometriju li huma

istoloġikament beninni f’34 minn 2302 (1.5%) mara li kienu qegħdin jiġu kkurati b’FABLYN meta

endometriju (1080medipazj nt) permezz ta’ TVU wara 3 snin, ġew irrappurtati polipi fl-endometriju li

huma istoloġikament b ninni f’20 minn 366 (5.5%) mara li kienu qegħdin jiġu kkurati b’FABLYN u fi 12 minn 360 (3.3%) ara li kienu qegħdin jiġu kkurati bil-plaċebo.

ProdottL-inċidenza globali tal-ħruġ tad-demm mill-vaġina kienet baxxa (≤ 2.6% fil-gruppi kollha li ngħataw kura). Il-ħruġ tad-demm mill-vaġina ġie rrappurtat f’74 (2.6%) mara li kienu qegħdin jiġu kkurati

b’FABLYN meta pparagunat ma’ 37 (1.3%) mara li kienu qegħdin jiġu kkurati bil-plaċebo. In-numru ta’ suġġetti li waqqfu l-kura minħabba l-ħruġ ta’ demm mill-vaġina kien baxx [FABLYN: 4 (0.1%), plaċeb : 0].

In-numru ta’ isterektomiji fil-grupp ta’ nisa kkurati b’FABLYN (27/2,302 pazjenta, 1.2%) u fil-grupp ta’ nisa kkurati bil-plaċebo (24/2,309 pazjenta, 1.0%) kien simili. Biex jiġi stimat l-effett ta’ FABLYN fuq il-proċeduri dijanjostiċi tal-utru (jiġifieri, il-proċedura li permezz tagħha wieħed ikun jista’ jara fuq ġewwa tal-utru permezz ta’ tubu li jiddaħħal mill-vaġina (isteroskopija), il-proċedura permezz ta’ eżami ultrasoniku li permezz tiegħu wieħed jara jekk hemmx anormalitajiet fl-utru wara li jiddaħħal ilma bil-melħ fil-ġisem (saline infused sonohysterogram), bijopsija tal-endometriju, it-tneħħija ta’ polipi b’operazzjoni jew dilatazzjoni u t-tneħħija ta’ xi formazzjoni morbuża mill-utru), saret analiżi fuq in-nisa mingħajr sorveljanza ppjanata fuq it-TVU (4,055 pazjenta). Kien ammont ikbar ta’ pazjenti kkurati b’FABLYN (7.0%) li kellhom proċedura dijanjostika meta pparagunati mal-pazjenti kkurati bil-plaċebo (2.7%). Sar numru akbar ta’ proċeduri dijanjostiċi tal-utru fuq pazjenti kkurati b’FABLYN

(7.0%) minħabba ħruġ ta’ demm mill-vaġina (kif indikat fil-protokoll) u minħabba riżultati tal- endometriju li ma jurux sintomi (eż, suspett ta’ polipi fl-utru, il-ħxuna tal-endometriju).

Effetti fuq is-sider:

Matul il-5 snin tal-istudju PEARL (li kien jinvolvi 8,556 pazjenta), il-kura b’FABLYN meta pparagunata mal-plaċebo, naqqset ir-riskju tal-kanċer tas-sider li jinfirex minn fejn oriġina għal tessuti f’saħħithom b’85% (plaċebo: 20 (0.7%), FABLYN: 3 (0.1%); HR 0.15 (CI 0.04, 0.50), ir-riskju tat-tipi kollha tal-kanċer tas-sider b’79% (plaċebo: 24 (0.9%), FABLYN: 5 (0.2%); HR 0.21 (CI 0.08, 0.55), ir-riskju tal-kanċer tas-sider li jinfirex u hu pożittiv għar-riċettur tal-estroġenu (RE) bi 83% (plaċebo:

18 (0.7%), FABLYN: 3 (0.1%); HR 0.17 (CI 0.05, 0.57) u r-riskju tal-kanċer tas-sider li hu pożittiv

mqabbel mal-plaċebo, FABLYN naqqas b’mod sinifikanti l-kolesterol globali,awtorizzatil-kolesterol tat-tip LDL, apolipoprotein B-100 assoċjat ma’ l-LDL, u l-proteina C-reactive ta’ sensittività għolja (il-medja

għar-riċettur tal-estroġenu b’81% (plaċebo: 21 (0.8%), FABLYN: 4 (0.1%); HR 0.19 (CI 0.07, 0.56).

FABLYN m’għandux effett fuq ir-riskju tal-kanċer tas-sider li huma negattivi għar-RE jew tal-k nċer

tas-sider li jinfirxu li huma negattivi għar-RE. Dawn l-osservazzjonijiet ikomplu jsaħħu l-konklużjoni li lasofoxifene m’għandux attività intrinsika agonista fit-tessut tas-sider.

Effetti fuq il-metaboliżmu tal-lipidi u riskju kardjovaskulari:

L-effett ta’ FABLYN fuq il-profil tal-lipidi ġie evalwat fi studju ta’ 3 snin li kien jifforma parti mill- istudju PEARL; dan l-istudju kien jinvolvi 1014-il mara li diġà għaddew mill-menopawsa. Meta

tal-bidliet - 10.4%, -15.8%, -11.8%, -12.5%, rispettivament); ma ehr l-ebda bidliet sinifikanti fil- kolesterol tat-tip HDL jew kolesterol tat-tip VLDL meta pparagunati mal-plaċebo. Kien hemm żidiet li huma statistikament sinifikanti fil-każ ta’ apolipoprotein A-1, li hi ssoċjata mal-kolesterol tat-tip

Wara 5 snin, fil-populazzjoni tal-istudju (N=8,556), l-inċidenzi ta’ każijiet koronarji maġġuri li

Kien hemm 0.51 każ/100 sena ta’ pazjenta fl-każ ta’ pazjenti kkurati b’FABLYN meta pparagunati ma’ 0.75 każ/100 sena ta’ pazjenta f’p zjenti kkurati bil-palċebo (HR 0.68; 95% CI 0.50, 0.93, p= 0.016). Fl-istess studju, wara 5sn , ma kienx hemm żieda fir-riskju ta’ attakk ta’ puplesija li tinkludi attakk ta’ puplesija li hu emorraċġ ku, skemiku, u emboliku, attakk ta’ puplesija li t-tip tiegħu mhuwiex speċifikatmediu attakki skemiċi għaddiena f’pazjenti li kienu kkurati b’FABLYN. Kien hemm 0.48 każ/100 sena ta’ pazjenta f l-grupp ta’ pazjenti kkurati bil-plaċebo u 0.36 każ/100 sena ta’ pazjenta fil-pazjenti li ki nu kkurati b’FABLYN (HR = 0.75; 95% CI 0.51, 1.10 p = 0.140).

Effetti fuq l-atrofija tal-vulva u tal-vaġina (VVA):

ProdottL-effikaċja a’ FABLYN fil-kura tal-VVA kienet investigata f’żewġ studji ta’ Fażi 3 li damu 12-il ġimgħa u saru fuq nisa li diġà għaddew mill-menopawsa li kellhom sinjali u sintomi ta’ VVA moderati

jew severi, u dan irrispettivament mill-istat tal-osteoporożi tagħhom (li involvew 889 pazjenta). Fiż- żewġ stu ji, FABLYN naqqas is-severità tas-sintomu l-aktar inkwetanti tal-VVA fil-linja bażi tas- suġġetti, naqqas il-pH vaġinali, naqqas il-perċentwal tal-iżgħar ċelluli epiteljali vaġinali mill-indiċi tal- maturazzjoni (IM) u żied il-perċentwal taċ-ċelluli superfiċjali vaġinali mill-IM. Fl-istudju PEARL, ġew osservati riżultati simili dwar il-pH vaġinali u l-IM.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

In natura ta’ lasofoxifene ġiet evalwata f’758 suġġett fi studji kliniċi konvenzjonali tal-farmakoloġija. Tagħrif farmakokinetiku li rriżulta minn aktar minn 2,000 mara li diġà għaddew mill-menopawsa, inklużi pazjenti fi provi kliniċi magħżula tal-osteoporożi, ikkontribwixxa għal analiżi tal-populazzjoni farmakokinetika.

Assorbiment:

Lasofoxifene jiġi assorbit bil-mod il-mod mis-sistema gastro-intestinali b’konċentrazzjoni massima fil-plażma milħuqa f’medja ta’ bejn wieħed u ieħor 6 sigħat wara li tkun ingħatat id-doża. Il-fatt li persuna tiekol ikla li jkun fiha kontenut għoli ta’ xaħam ma jbiddilx il-bijodisponibiltà orali ta’ lasofoxifene. FABLYN jista’ jittieħed fi kwalunkwe ħin tal-ġurnata mingħajr ebda konsiderazzjoni jekk dan jittiħidx ma’ l-ikel u x-xorb jew le.

Distribuzzjoni:

Il-volum evidenti tad-distribuzzjoni (V/F) ta’ lasofoxifene f’nisa li diġà għaddew mill-menopawsa huwa ta’ bejn wieħed u ieħor 1,350 l.

Lasofoxifene jeħel ħafna mal-proteini fil-plażma tal-bniedem (>99%). Lasofoxifene jeħel kemm m ’ l- albumina, kif ukoll ma’ α 1 – glikoproteina tal-aċidu; madanakollu, dan ma jaffetwax it-twaħħil ta’ warfarin jew ta’ propranolol.

Il-bijotrasformazzjoni u n-natura ta’ lasofoxifene fil-bniedem ġew stabbiliti wara li ttieħed lasofoxifene tikettat 14 C mill-ħalq. Lasofoxifene huwa mmetabolizzat ħafna fil-bniedem. Ġew identifikati ħames passaġġi minn fejn lasofoxifene jiġi mmetabolizzat: ditossifikazzjoni diretta mill- fwied fejn jinqabad il-glucuronic acid biex jitneħħa mill-ġisem; ditossifikazzjoni diretta mill-fwied fejn jinqabad il-kubrit biex jitneħħa mill-ġisem;–idrossilazzjoni mal-parti phenyl tertaline tal-molekula (b’metaboliżmu successiv konjugattiv ta’ intermedjarji ta’ catechol bil- proċess ta’ methylation u glucuronidation); ossidazzjoni fiċ-ċirku pyrrolidine; u phenyl idrossilazzjoni. Instabu 3 metaboliti ta’

darba u 18-il darba inqas minn dawk ta’ lasofox fene għar-riċettur tal-estroġenu alfa u r-riċettur tal-

estroġenu beta, rispettivament, u dan jind kalidawn il-metaboliti x’aktarx li ma jikkontribwixxux għall-attività farmakoloġika ta’ lasofoxifene. L-ossidazzjoni, permezz taċ-ċitokroma P450 multipla,

inklużi CYPs 2D6 u 3A4/5, u l-konjug zzjoni ta’ lasofoxifene, huma ż-żewġ mekkaniżmi prinċipali tal-eliminazzjoni ta’ lasofoxifene miċ-ċirkolazzjoni sistemika. It-tneħħija evidenti ta’ lasofoxifene

Lasofoxifene għandu half-life ta’ bejn wieħed u ieħor 6 ijiem. Lasofoxifene u l-metaboliti tiegħu

jitneħħew fil-biċċa l-kbira tagħhom mill-iskart tal-ġisem, u jkun hemm tneħħija żgħira ta’ materjal Prodottrelatat mas-sus anza attiva permezz tal-awrina. Wara li ttieħed lasofoxifene tikettat 14 C mill-ħalq permezz ta’ soluzzjoni, fil-bniedem instabet bejn wieħed u ieħor 72% tad-doża radjuattiva sa l-24

ġurnata (bejn wieħed u ieħor 66% fl-iskart tal-ġisem u 6% fl-awrina). Inqas minn 2% tad-doża mittieħ a nstabet fl-awrina bħala lasofoxifene mhux mibdul.

Linea ità/nuqqas ta’ linearità:

Lasofoxifene juri farmakokinetika lineari fuq skala ta’ doża wiesgħa wara li tkun ingħatat doża singola (sa 100 mg) u doża multipla (sa 20 mg darba kuljum). Il-farmakokinetika ta’ koncetrazzjoni fissa ta’ lasofoxifene hija konsistenti ma’ dak li kien mistenni mill-farmakokinetika ta’ doża waħda.

Fi steady state, il-half-life ta’ lasofoxifene f’nisa li diġà għaddew mill-menopawsa, huwa ta’ bejn wieħed u ieħor 6 ijiem, u fuq l-intervall ta’ dożaġġ ta’ 24 siegħa jkun hemm varjazzjonijiet żgħar fil- konċentrazzjonijiet.

Użu pedjatriku:

Il-farmakokinetika ta’ lasofoxifene għadha ma ġietx evalwata fil-populazzjoni pedjatrika.

Anzjani:

Skont ir-riżulatati ta’ analiżi farmakokinetika tal-populazzjoni, ma ġew osservati l-ebda differenzi li huma klinikament sinifikanti fil-farmakokinetika ta’ lasofoxifene fil-medda ta’ żmien ta’ bejn l-40 u t- 80 sena. M’hemmx bżonn ta’ aġġustament tad-doża ta’ FABLYN fil-każ ta’ pazjenti anzjani.

Razza:

F’analiżi farmakokinetika tal-populazzjoni, ma dehret l-ebda differenza fil-farmakokinetika ta’

Peress li FABLYN huwa indikat biss għall-użu min-nisa li diġà għaddew millawtorizzat-menopawsa, ma saret l- ebda stima dwar l-effett tas-sess tal-persuna fuq il-farmakokinetika ta’ lasofo ifene.

lasofoxifene fi gruppi ta’ razez differenti. Din l-analiżi kienet tinkludi 2049 mara li diġà għaddew mill-

menopawsa li kienu jikkonsistu f’85.5% tan-nisa Kawkażi (ta’ ġilda bajda), 8.6% tan-nisa ta’ ra

tal-Amerikana Latina, 3.4% tan-nisa Asjatiċi, u 1.9% tan-nisa Afroamerikani. Ir-riżultati ta’ studju ta’

fażi 1 fuq nisa Ġappuniżi u Kawkażi kienu konsistenti ma’ l-analiżi farmakokinetika tal-popula joni

u ma wrew l-ebda differenza fil-farmakokinetika ta’ lasofoxifene f’dawn iż-żewġ p pulazzjonijiet.

Sess:

adux Lasofoxifene ġie studjat bħala doża waħda ta’ 0.25 mg f’suħġġetti f’saħħithom u f’suġġetti li jbatu

Pazjenti b’indeboliment tal-fwied:

minn indeboliment tal-fwied ħafif jew moderat. L-esponiment fil-plażma b’lasofoxifene kien bejn wieħed u ieħor l-istess f’suġġetti f’saħħithom u f’suġġetti li jbatu minn indeboliment tal-fwied ħafif (Child-Pugh Klassi A) u żdied b’ammont mhux kbir (38%) f’suġġetti li jbatu minn indeboliment tal-

fwied moderat (Child-Pugh Klassi B) meta pparagunat a’ suġġetti f’saħħithom. Dawn id-differenti

nstabu l-ebda differenzi li huma klinikament rilevanti fil-farmakokinetika ta’ lasofoxifene bejn nisa li diġà għaddew mill-m nopawsa li għandhom it-tneħħija tal-krejatinina stimata bħala li hi baxxa anke sa 32 ml/min, u dawk li għandhom tneħħija tal-krejatinina normali. M’hemmx bżonn ta’ aġġustament

tad-doża ta’ FABLYN fil-każ ta’ pazjenti li jbatu minn insuffiċjenza renali ħafifa jew moderata (ara Prodottsezzjoni 4.4).

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà tal-mediċina

Las f xifene ma kienx ġenotossiku fl-ebda grupp ta’ testijiet li saru. Fi studji karċinoġeniċi sussegwenti li damu għaddejjin sentejn li saru fuq il-firien (≥1 mg/kg/kuljum; esponiment sistemiku ta’ 7 darbiet aktar wara doża ta’ 0.5 mg/kuljum li tingħata lill-bniedem ibbażata fuq l-AUC tal-plażma) ġiet osservata żieda fl-inċidenza ta’ adenoma tubulari renali u tal-karċinoma fl-irġiel u tumuri granulożi ċellulari fl-ovarji fin nisa. Fl-istudju l-ieħor ta’ sentejn fil-ġrieden (≥2 mg/kg/kuljum; inqas mill-esponiment sistemiku wara doża ta’ 0.5 mg/kuljum li tingħata lill-bniedem bbażata fuq l-AUC tal-plażma), kien hemm żieda fl-inċidenza ta’ adenoma adrenali kortikali u tal-karċinoma, tumuri ta’ bejn iċ-ċelloli tat-testis, tumuri ovarji beninni u malinni u qarnit glandolari beninn tal-utru. Għalkemm hu mifhum li dawn it-tipi ta’ tumuri huma relatati ma’ mekkaniżmu tal-ormoni li hu speċifiku għall- annimali gerriema, ir-relevanza tagħhom ghal-bniedem għada mhux magħrufa. Fi studji kliniċi ta’ 3 snin u 5 snin, li saru fuq il-bnedmin, l-inċidenza tal-kanċer waqt il-kura b’lasofoxifene ma’ kienitx għola min dik tal- plaċebo.

Lasofoxifene ma kienx teratoġeniku fil-firien sa doża ta’ 10 mg/kg (bejn wieħed u ieħor 53 darba aktar mill-AUC fil-bniedem) jew fil-fniek sa doża ta’ 3 mg/kg (taħt il-livell ta’ esponiment sistemiku fil- bniedem). Żidiet fl-inċidenzi fejn it-toqba tal-musrana d-dritta kienet mingħajr ftuħ normali, fejn id- denb ma kienx żviluppat kif sippost, fejn kien hemm nefħa kkważata minn akkumulazzjoni ta’ ilma fil-ġisem u fejn kien hemm riġlejn jew dirgħajn mgħawġin, li kienu nnutati fil-fetujiet ta’ firien tqal li ngħataw doża ta’ 100 mg/kg (bejn wieħed u ieħor 400 darba aktar mill-AUC fil-bniedem) ġew assoċjati ma’ żieda fl-imwiet tal-embriji-feti b’konsegwenza ta’ vvelenar u mal-inkapaċità ġenerali tagħhom li jgħixu. Fi studji fuq il-fertilità li saru b’lasofoxifene fuq il-firien, seħħew effetti żgħar fuq l-imġiba ta’ riproduzzjoni tal-far maskil meta kien qed jingħata doża ta’ ≥10 mg/kg/kuljum (bejn

wieħed u ieħor 42 darba aktar mill-AUC fil-bniedem), kif jidher mit-tnaqqis fl-indiċi tal-kopulazzjoni, il-post tal-implantazzjoni, u l-fetujiet li rriżultaw mit-tgħammir. It-tnaqqis filawtorizzat-fertilità, u ż-żieda fit- elf ta’ qabel u wara l-implantazzjoni li jwasslu għal tnaqqis fin-numru ta’ frieħ li jitwieldu u għal perjodu

tat-tqala itwal ġew osservati f’firien nisa li ngħataw ≥0.01 mg/kg/kuljum (taħt il-livell ta’ esponiment sistemiku fil-bniedem). Fi studju li sar fuq il-ġrieden qabel u wara t-tqala, l-għoti ta’ lasofox fene ta’ ≥0.01 mg/kg/kuljum tawwal u/jew fixkel il-proċess tat-twelid, żied ir-rata tal-imwiet tal-f ieħ mat- twelid, biddel l-ilħuq ta’ objettivi ta żvilupp basici, u naqqas l-iżvilupp. B’mod ġenerali, l-effetti li kienu osservati fuq is-sistema riproduttiva u fuq l-iżvilupp fl-annimali huma konsis en i mal-klassi tas- SERM.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ sustanzi mhux attivi

Lactose monohydrate

Titanium dioxide (E171)

Triacetin

6.2Inkompatibilitajiet

Ma jgħoddx f’dan il-każ.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

4 snin

6.4 Prekawzjonijiet speċjali

Din il-mediċina m’għandhiex bżonn ħażna speċjali.

6.5 In-natura

Il-pilloli miksija b’rita FABLYN huma fornuti f’folji tal-PVC bin-naħa ta’ wara magħmul mill-fojl tal- alumijum, jew fi fliexken tal-HDPE ta’ densità għolja b’għotjin li ma jinfetħux mit-tfal infurrati bil- polyethylene/fojl tal-alumijum.

Pakketti b’folji ta’ 7, 28 jew 30 pillola u fliexken ta’ 90 pillola.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu għal skop kummerċjali.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

9. DATA TA’

24 ta’ Frar 2009

Prodott10. DATA TA’ META ĠIET RIVEDUTA L-KITBA

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott tinsab fuq il-website ta’ l-Aġenzija Ewropeja dwar il- Mediċini (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.