Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Farydak (panobinostat lactate anhydrous) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L01XX42

Updated on site: 06-Oct-2017

Isem tal-MediċinaFarydak
Kodiċi ATCL01XX42
Sustanzapanobinostat lactate anhydrous
ManifatturNovartis Europharm Ltd

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas- saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Farydak 10 mg kapsuli iebsa

Farydak 15 mg kapsuli iebsa

Farydak 20 mg kapsuli iebsa

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Farydak 10 mg kapsuli iebsa

Kull kapsula iebsa fiha l-panobinostat lactate anhydrous ekwivalenti għal 10 mg panobinostat.

Farydak 15 mg kapsuli iebsa

Kull kapsula iebsa fiha l-panobinostat lactate anhydrous ekwivalenti għal 15 mg panobinostat.

Farydak 20 mg kapsuli iebsa

Kull kapsula iebsa fiha l-panobinostat lactate anhydrous ekwivalenti għal 20 mg panobinostat.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa (kapsula).

Farydak 10 mg kapsuli iebsa

Kapsula tal-ġelatina iebsa opaka ta’ lewn aħdar ċar (15.6–16.2 mm) li fiha trab abjad għal kważi abjad, b’kitba radjali “LBH 10 mg” b’linka sewda fuq it-tapp u b’żewġ strixxi radjali b’linka sewda mal-qafas.

Farydak 15 mg kapsuli iebsa

Kapsula tal-ġelatina iebsa opaka ta’ lewn oraġjo (19.1–19.7 mm) li fiha trab abjad għal kważi abjad, b’kitba radjali “LBH 15 mg” b’linka sewda fuq it-tapp u b’żewġ strixxi radjali b’linka sewda mal- qafas.

Farydak 20 mg kapsuli iebsa

Kapsula tal-ġelatina iebsa opaka ta’ lewn aħmar (19.1–19.7 mm) li fiha trab abjad għal kważi abjad, b’kitba radjali “LBH 20 mg” b’linka sewda fuq it-tapp u b’żewġ strixxi radjali b’linka sewda mal- qafas.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Farydak, flimkien ma’ bortezomib u dexamethasone, hu indikat għat-trattament ta’ pazjenti adulti b’mijeloma multipla li rkadew jew ma fiqux wara li diġà ngħataw mill-inqas żewġ reġimi li jinkludu bortezomib u aġent immunomodulatorju.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

It-trattament b’Farydak għandu jinbeda minn tabib bl-esperjenza fl-għoti ta’ terapiji għal kontra l- kanċer.

Pożoloġija

Id-doża inizjali rrakkomandata ta’ panobinostat hi ta’ 20 mg, meħuda mill-ħalq darba kuljum, fl-1el, it- 3et, il-5es, it-8n, l-10ar u fit-12-il ġurnata ta’ kull ċiklu ta’ 21 jum. Għall-ewwel il-pazjenti għandhom

jiġu ttrattati għal tmien ċikli. Hu rrakkomandat li pazjenti li jkollhom benefiċċju kliniku jkomplu t- trattament għal tmien ċikli oħra. It-tul sħiħ tat-trattament hu sa 16-il ċiklu (48 ġimgħa).

Panobinostat jingħata flimkien ma’ bortezomib u dexamethasone, kif jidher f’Tabelli 1 u 2. Wieħed għandu jikkonsulta l-informazzjoni dwar kif jingħatw bortezomib u dexamethasone qabel ma jingħata trattament ikkombinat bil-għan li ssir evalwazzjoni dwar jekk hux meħtieġ tnaqqis fid-doża.

Id-doża rrakkomandata ta’ bortezomib hi ta’ 1.3 mg/m2 mogħtija bħala injezzjoni. Id-doża rrakkomandata għal dexamethasone hi 20 mg meħuda mill-ħalq fuq stonku mimli.

Tabella 1 Skeda tad-doża rrakkomandata ta’ panobinostat flimkien ma’ bortezomib u dexamethasone (ċikli 1-8)

 

 

Ġimgħa 1

 

 

Ġimgħa 2

 

 

Ġimgħa 3

(ċikli ta’ 3 ġimgħat)

 

 

Ġranet

 

 

 

Ġranet

 

 

 

Farydak

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mistrieħ

Bortezomib

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mistrieħ

Dexamethasone

 

 

 

 

 

 

Mistrieħ

Tabella 2 Skeda tad-doża rrakkomandata ta’ panobinostat flimkien ma’ bortezomib u dexamethasone (ċikli 9-16)

Ċikli 9-16

 

 

Ġimgħa 1

 

 

 

 

Ġimgħa 2

 

 

Ġimgħa 3

(ċikli ta’ 3 ġimgħat)

 

 

Ġranet

 

 

 

 

 

Ġranet

 

 

 

Farydak

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mistrieħ

Bortezomib

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mistrieħ

Dexamethasone

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mistrieħ

Rakkomandazzjonijiet ta’ monitoraġġ

L-għadd ta’ ċelloli ħomor

Għandu jkun stabbilit l-għadd sħiħ ta’ ċelloli fid-demm qabel it-tnedija tat-trattament b’panobinostat. L-għadd tal-plejtlits fil-linja bażi għandu jkun ta’ ≥100 x 109/l u l-għadd assolut ta’ newtrofili fil-linja bażi (ANC) ta’ ≥1.0 x 109/l. L-għadd sħiħ taċ-ċelloli tad-demm għandu jkun evalwat b’mod frekwenti matul it-trattament (b’mod partikulari qabel kull injezzjoni ta’ bortezomib, jiġifieri fil-jiem 1, 4, 8 u 11 taċ-ċikli 1 sa 8 u fil-jiem 1 u 8 taċ-ċikli 9 sa 16), b’mod speċjali għal tromboċitopenija (ara

sezzjoni 4.4). Qabel ma jinbeda kull ċiklu ta’ terapija b’panobinostat flimkien ma’ bortezomib u dexamethasone, l-għadd tal-plejtlits għandu jkun mill-inqas ≥100 x 109/l (ara sezzjoni 4.4). Għandu jiġi kkunsidrat għadd ta’ demm addizzjonali matul il-“perjodu ta’ mistrieħ” – eż. fil-jiem 15 u/jew 18, speċjalment f’pazjenti ≥65 sena u pazjenti b’għadd ta’ plejtlits fil-linja bażi inqas minn 150 x 109/l.

ECG

Panobinostat jista’ jżid l-intervall tal-QTc (ara sezzjoni 4.4). Għaldaqstant għandu jsir ECG qabel ma tinbeda t-terapija u wara jibqa’ jsir minn żmien għal żmien qabel kull ċiklu ta’ trattament. Il-QTcF għandhu jkun ta’ <480 msek qabel it-tnedija tat-trattament b’panobinostat (ara t-taqsima ta’ hawn taħt dwar l-aġġustament tad-doża u s-sezzjoni 4.4).

L-elettroliti tad-demm

L-elettroliti tad-demm, b’mod speċjali l-potassju, il-manjeżju u l-fosfru, għandhom jitkejlu fil-linja bażi kif ukoll jiġu monitorati minn żmien għal żmein hekk kif indikat klinikament, b’mod speċjali f’pazjenti bid-dijarea. Il-valuri anormali għandhom ikunu korretti kif indikat klinikament (ara sezzjoni 4.4).

Testijiet tal-funzjoni tal-fwied

Għandu jsir monitoraġġ tal-funzjoni tal-fwied qabel ma jingħata t-trattament u għandu jibqa’ jsir b’mod regolari waqt it-trattament kif indikat klinikament, b’mod speċjali f’pazjenti b’indeboliment tal- fwied (ara sezzjoni 4.4).

Testijiet tal-funzjoni tat-tirojde

Ġie rrapportat ipotirojdiżmu ħafif f’pazjenti li ngħataw trattament b’panobinostat + bortezomib + dexamethasone fl-Istudju D2308; xi pazjenti kienu jeħtieġu trattament (ara sezzjoni 4.4). Il-funzjoni tat-tirojde u l-funzjoni pitwitarja għandhom jiġu mmonitorjati billi jitkejlu l-livelli tal-ormoni (eż. free T4 u TSH) kif indikat klinikament.

Aġġustamenti tad-doża

Jista’ jkun hemm bżonn li tinbidel id-doża u/jew l-iskeda tat-trattament skont it-tollerabbiltà tal- individwu. Gandha ssir jiddeċiedi klinika dwarkif se jitkompla t-trattament meta l-pazjent ikollu reazzjoni avversa minħabba l-mediċina.

Jekk ikun hemm bżonn li titnaqqas id-doża, id-doża ta’ panobinostat għandha titnaqqas bil-mod il-mod b’5 mg kull darba (jiġifieri minn 20 mg għal 15 mg jew minn 15 mg għal 10 mg). Id-doża m’għandhiex titnaqqas għal taħt l-10 mg u għandha tinżamm l-istess skeda ta’ trattament (ċiklu ta’ trattament ta’ 3 ġimgħat).

Tromboċitopenija

L-għadd tal-plejtlits għandu jkun evalwat qabel kull doża ta’ bortezomib (jiġifieri fil-jiem 1, 4, 8 u 11 taċ-ċikli 1-8, ara Tabella 1, u fil-jiem 1 u 8 taċ-ċikli 9-16, ara Tabella 2). Jekk il-pazjenti jkollhom tromboċitopenija, jista’ jkun hemm bżonn li panobinostat jitwaqqaf temporanjament u d-doża ta’ wara jaf ikollha bżonn titnaqqas (ara Tabella 3). F’pazjenti bl-għadd tal-plejtlits <50 x 109/l (ikkumplikat bi fsada) jew <25 x 109/l, it-terapija b’Farydak għandha titwaqqaf u titkompla b’doża mnaqqsa wara li l- pazjent jirkupra għal għadd ta’ plejtlits ≥50 x 109/l. L-għadd tal-plejtlits għandu jiġi mmonitorjat mill- inqas darbtejn fil-ġimgħa sa ≥50 x 109/l. Jaf ikun hemm bżonn ta’ trasfużjonijiet tal-plejtlits, jekk indikat klinikament (ara sezzjoni 4.4). Wieħed għandu jqis li jwaqqaf it-trattament jekk it- tromboċitopenija ma titjiebx minkejja t-tibdiliet fit-trattament kif imfisser hawn taħt u/jew il-pazjent ikollu bżonn ta’ trasfużjonijiet tad-demm b’mod ripetut. Barra minn hekk, jista’ jkun meħtieġ aġġustament tad-doża ta’ bortezomib (ara s-SKP ta’ bortezomib u Tabella 3).

Tabella 3 Tibdil tad-doża rrakkomandat għal tromboċitopenija

Il-grad ta’

Tibdil tad-

Doża ta’

Tibdil tad-

Doża ta’ bortezomib

tromboċitopenija

doża inizjali

panobinostat meta

doża inizjali

meta l-pazjent

dakinhar tat-

ta’

l-pazjent jirkupra

ta’

jirkupra għal grad 2

trattament

panobinostat

għal grad 2 ta’

bortezomib

ta’ tromboċitopenija

 

 

tromboċitopenija

 

(≥50 x 109/l)

 

 

 

(≥50 x 109/l)

 

Doża

 

Aktar

 

 

 

 

waħda

 

minn doża

 

 

 

 

maqbuża

 

waħda

 

 

 

 

 

 

maqbuża

Grad 3 fil-plejtlits

Tiħux id-

Kompli bid-doża

Tiħux id-

Kompli

 

Kompli

<50 x 109/l bi fsada

doża

mnaqqsa

doża

bl-istess

 

bid-doża

 

 

 

 

doża

 

mnaqqsa

Grad 4 tal-plejtlits

Tiħux id-

Kompli bid-doża

Tiħux id-

Kompli

 

Kompli

<25 x 109/l

doża

mnaqqsa

doża

bl-istess

 

bid-doża

 

 

 

 

doża

 

mnaqqsa

Tossiċità gastronintestinali

It-tossiċità gastrointestinali hi komuni ħafna f’pazjenti ttrattati b’panobinostat. Pazjenti li kellhom id- dijarea u d-dardir jew ir-rimettar jista’ jkollhom bżonn li jwaqqfu d-doża temporanjament jew li titnaqqsilhom id-doża hekk kif imfisser f’Tabella 4.

Tabella 4 Tibdil tad-doża rrakkomandata f’każ ta’ tossiċità gastrointestinali

Reazzjoni

Il-grad dakinhar

Tibdil tad-doża

Id-doża ta’

Tibdil tad-

Id-doża ta’

avversa

tat-trattament

inizjali ta’

panobinostat

doża inizjali

bortezomib

tal-

 

panobinostat

meta l-

ta’

meta l-

mediċina

 

 

pazjent

bortezomib

pazjent

 

 

 

jirkupra għal

 

jirkupra

 

 

 

≤ grad 1

 

għal

 

 

 

 

 

≤ grad 1

Dijarea

Grad 2 minkejja

Tiħux id-doża

Kompli bl-

Tiħux id-

Kompli

 

l-prodott

 

istess doża

doża

b’doża

 

mediċinali għal

 

 

 

mnaqqas jew

 

kontra d-dijarea

 

 

 

aqleb għal

 

 

 

 

 

darba fil-

 

 

 

 

 

ġimgħa

 

Grad 3 minkejja

Tiħux id-doża

Kompli bid-

Tiħux id-

Kompli bid-

 

l-prodott

 

doża mnaqqsa

doża

doża

 

mediċinali għal

 

 

 

mnaqqsa jew

 

kontra d-dijarea

 

 

 

bl-istess doża

 

 

 

 

 

imma bi

 

 

 

 

 

skeda ta’

 

 

 

 

 

darba fil-

 

 

 

 

 

ġimgħa

 

Grad 4 minkejja

Ieqaf għal dejjem

 

Ieqaf għal

 

 

l-prodott

 

 

kollox

 

 

mediċinali għal

 

 

 

 

 

kontra d-dijarea

 

 

 

 

Mal-ewwel indikazzjoni ta’ wġigħ addominali, ippurgar maħlul jew bidu ta’ dijarea, hu rrakkomandat li l-pazjent ikun ittrattat bi prodott mediċinali għal kontra d-dijarea (eż. loperamide).

F’każ ta’ dardir fi grad 3 jew rimettar fi grad 3 jew 4 minkejja li jingħata antiemitiku, panobinostat għandu jitwaqqaf temporanjament u jitkompla b’doża mnaqqsa meta l-pazjenti jirkupra għal grad 1.

L-antiemitiċi profilattiċi għandhom jingħataw skont id-diskrezzjoni tat-tabib u l-prattiċi mediċi lokali

(ara sezzjoni 4.4).

Newtropenija

In-newtropenija tista’ titlob tnaqqis temporanju jew permanenti tad-doża. F’Tabella 5 qed jingħataw l- istruzzjonijiet dwar kif għandha titwaqqaf jew titnaqqas id-doża ta’ panobinostat.

Tabella 5 Tibdil tad-doża irrakkomandata għal newtropenija

Il-grad ta’

Tibdil tad-doża

Id-doża ta’

Tibdil tad-

Id-doża ta’

newtropenija

inizjali ta’

panobinostat meta l-

doża inizjali

bortezomib

dakinhar tat-

panobinostat

pazjent jirkupra

ta’

meta l-pazjent

trattament

 

għal newtropenija fi

bortezomib

jirkupra għal

 

 

grad 2

 

newtropenija fi

 

 

(<1.5-1.0 x 109/l)

 

grad 2

 

 

 

 

(<1.5-1.0 x 109/l)

Newtropenija fi

Tiħux id-doża

Kompli bl-istess doża

Tiħux id-doża

Kompli bl-istess

grad 3

 

 

 

doża

(<1.0-0.5 x 109/l)

 

 

 

 

Newtropenija fi

Tiħux id-doża

Kompli bid-doża

Tiħux id-doża

Kompli bl-istess

grade 4 (<0.5 x 109/l)

 

mnaqqsa

 

doża

jew newtropenija

 

 

 

 

febrili (<1.0 x 109/l u

 

 

 

 

deni ≥38.5°C)

 

 

 

 

F’każ ta’ newtropenija fi grad 3 jew 4, it-tobba għandhom jikkunsidraw li jużaw il-fatturi ta’ tkabbir (growth factors eż. G-CSF) skont il-linji gwida lokali. Wieħed għandu jqis li jwaqqaf it-trattament jekk in-newtropenija ma titjiebx minkejja t-tibdiliet fid-doża u/jew minkejja ż-żieda tat-terapija tal- fattur li jistimula l-kolonja tal-granuloċiti (granulocyte colony stimulating factor therapy) skont prattiċi mediċinali lokali u l-linji gwida ta’ trattament, u/jew f’każ ta’ infezzjonijiet sekondarji gravi.

Titwil tal-QTc

F’każ ta’ intervall tal-QT twil qabel it-tnedija ta’ panobinostat (QTcF ≥480 msek fil-linja bażi), it- tnedija tat-trattament għandha tittardja sakemm il-medja tal-QTcF qabel id-doża terġa’ lura għal

<480 msek. Barra minn hekk kwalunkwe anormalità fil-livelli tal-potassju manjeżju jew fosfru tas- serum għandha titranġa qabel ma titnieda t-terapija b’Farydak (ara sezzjoni 4.4). F’każ ta’ titwil tal- QT matul it-trattament:

Id-doża għandha titwaqqaf, jekk il-QTcF ikun ta’ ≥480 msek jew aktar minn 60 msek mil-linja bażi.

Jekk it-titwil tal-QT jgħaddi fi żmien 7t ijiem, kompli t-trattament bid-doża ta’ qabel ma kien hemm l-ewwel titwil tal-QT jew b’doża mnaqqsa jekk it-titwil tal-QT jibqa’ jirrepeti ruħu.

Jekk it-titwil tal-QT ma jissolviex fi żmein 7t ijiem, it-trattament għandu jitwaqqaf.

Jekk kwalunkwe valur tal-QTcF ikun ta’ aktar minn 500 msek, it-terapija b’Farydak għandha titwaqqaf għal dejjem.

Reazzjojnijiet avversi oħrajn għall-mediċina

F’każ ta’ pazjenti li qed ikollhom reazzjonijiet avversi gravi għall-mediċina minbarra t- tromboċitopenija, it-tossiċità gastrointestinali, in-newtropenija jew it-titwil tal-QTc, ir- rakkomandazzjoni hi din li ġejja:

Tossiċità rikorrenti ta’ CTC fi grad 2 jew CTC fi gradi 3 u 4 – tiħux id-doża sakemm ma tirkuprax għal CTC fi grad ≤1 u kompli bit-trattament b’doża mnaqqsa.

Tossiċità rikorrenti ta’ CTC fi grad 3 jew 4 - jista’ jitqies aktar tnaqqis tad-doża jekk l-episodju ta’ reazzjoni avversa jinżel għal CTC fi grad <1.

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti b’indeboliment tal-kliewi

L-espożizzjoni tal-plażma għal panobinostat ma tinbidilx f’pazjenti bil-kanċer b’indeboliment tal- kliewi minn ħafif sa gravi. Għaldaqstant, mhux meħtieġa aġġustamenti tad-doża inizjali. Panobinostat ma ġiex studjat f’pazjenti morda bil-kliewi fl-aħħar stadju (end-stage renal disease ESRD) jew f’pazjenti fuq dijaliżi (ara sezzjoni 5.2).

Pazjenti b’indeboliment tal-fwied

Studju kliniku f’pazjenti bil-kanċer b’funzjoni empatika indebolita wera li l-espożizzjoni tal-plażma għal panobinostat żdiedet bi 43% (1.4 drabi aktar) u b’105% (darbtejn aktar) f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied ħafif u moderat, rispettivament. Pazjenti b’indeboliment tal-fwied ħafif għandhom jibdew terapija fuq panobinostat b’doża mnaqqsa ta’ 15-il mg matul l-ewwel ċiklu tat-trattament. Tista’ tiġi kkunsidrata żieda tad-doża minn 15-il mg għal 20 mg skont it-tollerabbiltà tal-pazjent. Pazjenti b’indeboliment tal-fwied moderat għandhom jibdew jieħdu panobinostat b’doża mnaqqsa ta’ 10 mg matul l-ewwel ċiklu ta’ trattament. Wieħed jista’ jikkunsidra li jżid id-doża minn 10 mg għal 15 mg skont it-tollerabbiltà tal-pazjent. Matul it-trattament b’panobinostat għandha tiżdied il-frekwenza tal- monitoraġġ ta’ dawn il-pazjenti, b’mod partikulari matul il-fażi li fiha tkun qed tiżdied id-doża. Panobinostat m’għandux jingħata lil pazjenti b’indeboliment tal-fwied gravi minħabba nuqqas ta’ esperjenza u informazzjoni dwar is-sigurtà f’din il-popolazzjoni. Wieħed għandu jqis ukoll li jkun hemm aġġustament tad-doża ta’ bortezomib (ara s-SKP ta’ bortezomib u Tabella 6).

Tabella 6 Tibdil fid-doża inizjali rakkomandata għal pazjenti b’indeboliment tal-fwied

Grad ta’

Livell tal-

Livelli ta’

Tibdil tad-doża inizjali

Tibdil tad-doża inizjali

indebolimen

bilirubina

SGOT

ta’ panobinostat

ta’ bortezomib

t tal-fwied*

 

(AST)

 

 

Ħafif

1.0 x ULN

>ULN

Naqqas id-doża ta’

Xejn

 

>1.0 x ULN u

Kwalunkwe

panobinostat għal

 

 

≤1.5 x ULN

 

15-il mg fl-ewwel ċiklu

 

 

 

 

ta’ trattament. Qis żieda

 

 

 

 

fid-doża sa 20 mg fiċ-ċikli

 

 

 

 

li jsegwu skont it-

 

 

 

 

tollerabbiltà tal-pazjent.

 

Moderat

>1.5 x ULN u

Kwalunkwe

Naqqas id-doża ta’

Naqqas id-doża ta’

 

≤3.0 x ULN

 

panobinostat għal 10 mg

bortezomib għal

 

 

 

fl-ewwel ċiklu ta’

0.7 mg/m2 fl-ewwel ċiklu

 

 

 

trattament Qis żieda fid-

ta’ trattament. Qis żieda

 

 

 

doża sa 15 mg fiċ-ċikli li

fid-doża sa 1.0 mg/m2

 

 

 

jsegwu skont it-

jew aktar tnaqqis tad-

 

 

 

tollerabbiltà tal-pazjent.

doża għal 0.5 mg/m2 fiċ-

 

 

 

 

ċikli li jsegwu skont it-

 

 

 

 

tollerabbiltà tal-pazjent.

SGOT = serum glutamic oxaloacetic transaminase;

 

 

AST = aspartate aminotransferase

 

 

 

ULN = l-ogħla limitu tal-firxa normali (upper limit of the normal range)

 

* Imsejjes fuq il-klassifikazzjoni NCI-CTEP

 

 

Popolazzjoni anzjana

Pazjenti ’l fuq minn 65 sena kellhom frekwenza akbar ta’ ċerti episodji avversi u ta’ waqfien tat- trattament minħabba reazzjonijiet avversi. Hu rrakkomandat li jkun hemm monitoraġġ aktar ta’ spiss tal-pazjenti li għandhom aktar minn 65 sena, b’mod speċjali għal tromboċitopenija u tossiċità gastrointestinali (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

F’każ ta’ pazjenti li għandhom >75 sena, wieħed jista’ jqis li jaġġusta d-dożi inizjali jew l-iskeda tal- komponenti tar-reġim ikkombinat u dan skont il-qagħda ġenerali tal-pazjent u mard differenti fl-istess

ħin. Panobinostat jista’ jinbeda b’doża ta’ 15 mg, u jekk ittollerat fl-ewwel ċiklu din tista’ tiżdied għal 20 mg fit-tieni ċiklu. Bortezomib jista’ jinbeda b’1.3 mg/m2 darba fil-ġimgħa fl-1el u t-8n ġurnata, u dexamethasone b’20 mg fl-1el u t-8n ġurnata.

Popolazzjoni pedjatrika

Panobinostat m’għandux użu rilevanti għal pazjenti pedjatriċi li għandhom anqas minn 18-il sena fejn tidħol mijeloma multipla (ara sezzjoni 5.2).

Inibituri qawwija ta’ CYP3A4

F’pazjenti li jieħdu prodotti mediċinali konkomitanti li huma inibituri qawwija ta’ CYP3A u/jew Pgp, inklużi, iżda mhux limitati għal, ketoconazole, itraconazole, voriconazole, ritonavir, saquinavir, telithromycin, posaconazole u nefazodone, id-doża ta’ panobinostat għandha titnaqqas għal 10 mg (ara sezzjoni 4.5). Jekk ikun meħtieġ trattament kontinwu b’inibitur qawwi ta’ CYP3A4, tista’ tiġi kkunsidrata żieda tad-doża minn 10 mg għal 15 mg ta’ panobinostat skont it-tollerabbiltà tal-pazjent.

F’pazjenti b’indeboliment tal-fwied li qed jingħataw prodotti mediċinali konkomitanti li huma inibituri qawwija ta’ CYP3A4, għandu jiġi evitat trattament b’panobinostat minħabba n-nuqqas ta’ esperjenza u informazzjoni dwar is-sigurtà f’din il-popolazzjoni ta’ pazjenti.

Inibituri qawwija ta’ CYP3A m’għandhomx jibdew jingħataw f’pazjenti li diġà ngħataw doża mnaqqsa ta’ panobinostat minħabba avvenimenti avversi. Jekk dan ikun inevitabbli, il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib u jista’ jiġi kkunsidrat li d-doża tkompli titnaqqas jew titwaqqaf skont kif indikat klinikament (ara sezzjoni 4.5).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Farydak għandu jingħata mill-ħalq darba kuljum skont ġranet stabbiliti biss, fl-istess ħin kuljum. Il- kapsuli għandhom jinbelgħu sħaħ mal-ilma, mal-ikel jew waħedhom (ara sezzjoni 5.2) u m’għandhomx jinfetħu, jitfarrku jew jiġu mimgħuda. Jekk tinqabeż xi doża, din tista’ tittieħed sa 12- il siegħa wara l-ħin tad-doża speċifiku. Jekk il-pazjent jibda jirremetti, dan m’għandux jieħu doża oħra, iżda għandu jieħu d-doża li jkun imissu tas-soltu skont kif preskritt.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

It-treddigħ (ara sezzjoni 4.6).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Panobinostat jintuża flimkien ma’ trattamenti oħrajn u għaldaqstant wieħed għandu jikkonsulta l- informazzjoni dwar kif jingħatw bortezomib u dexamethasone qabel ma jinbeda t-trattament b’panobinostat.

Tnaqqis fl-għadd taċ-ċelloli tad-demm

Kienu rrappurtati reazzjonijiet avversi ematoloġiċi minħabba l-mediċina fost il-pazjentili kienu qed jieħdu panobinostat, inkluż troboċitopenija, newtropenija u anemija gravi (CTC fi grad 3 sa 4). Għaldaqstant għandha ssir evalwazzjoni tal-għadd sħiħ ta’ ċelloli qabel ma tinbeda t-terapija b’panobinostat, b’monitoraġġ ta’ spiss matul it-trattament (b’mod partikulari qabel kull injezzjoni ta’ bortezomib skont kif imfisser fis-SKP ta’ bortezomib).

L-għadd tal-plejtlits għandu jkunu ta’ ≥100 x 109/l u l-għadd assolut tan-newtrofili ta’ ≥1.0 x 109/l qabel ma jitnieda t-trattament. L-għadd tal-plejtlits għandu jkun ta’ ≥100 x 109/l qabel ma jinbeda kull

ċiklu ta’ trattament (ara sezzjoni 4.2).

Fi studju f’fażi III, it-tromboċitopenija tipikament irkuprat għal-linja bażi -sakemm wasal biex jinbeda ċ-ċiklu ta’ 21 ġurnata li kien imiss (ara Figura 1). Iż-żmien medju sabiex terġa’ tfiġġ t- tromboċitopenija ta’ grad 3 u 4 kien ta’ xahar u ż-żmien medju sabiex wieħed jirkupra mill-ġdid kien ta’ 12-il jum

Figura 1 L-għadd medju ta’ plejtlits matul il-medda taż-żmien (Studju D2308, Sett tas- sigurtà, ċikli 1-8)

Plejtlits 10 x 109/l

(BL) 1:4 1:8 1:11 2:1 2:4 2:8 2:11 3:1 3:4 3:8 3:11 4:1 4:4 4:8 4:11 5:1 5:4 5:8 5:11 6:1 6:4 6:8 6:11 7:1 7:4 7:8 7:11 8:1 8:4 8:8 8:11

PAN+BTZ+Dex

PBO+BTZ+Dex

Ċiklu: Jum

PAN+BTZ+Dex n=

206 199

PBO+BTZ+Dex n=

242 203

PAN=panobinostat

BTZ= bortezomib

Dex = dexamethasone

F’pazjenti bi tromboċitopenija b’CTC fi grad 3 (l-għadd tal-plejtlits <50 x 109/l bi fsada) panobinostat jista’ jkollu bżonn jitwaqqaf temporanjament u/jew id-doża ta’ wara jaf ikun hemm bżonn li titnaqqas. Jista’ jkun hemm bżonn ta’ trasfużjonijiet tal-plejtlits kif indikat klinikament (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.8).

Emorraġija

Kienet irrappurtata emorraġija f’pazjenti matul it-trattament b’panobinostat. Emorraġija b’CTC fi grad 3 jew 4 kienet irrappurtata f’4.2% tal-pazjenti, inkluż każijiet ta’ emorraġija gastrointestinali u pulmonari b’konsegwenzi fatali. Għaldaqstant, it-tobba u l-pazjenti għandhom ikunu konxji taż-żieda fir-riskju ta’ tromboċitopenija u l-potenzjal ta’ emorraġija, b’mod speċjali f’pazjenti b’disturbi ta’ koagulazzjoni jew f’dawk mogħtija terapija kronika ta’ antikoagulazzjoni.

Infezzjoni

Infezzjonijiet lokalizzati u sistemiċi, inkluż pulmonite, infezzjonijiet batteriċi oħrajn, infezzjonijiet invażivi bil-fungu bħal asperġillożi jew kandidjasi, u infezzjonijiet virali, inklużi l-virus tal-epatite B u herpes simplex, kienu rrappurtati f’pazjenti li qed jieħdu. Xi wħud minn dawn l-infezzjonijiet (eż. pulmonite) kienu gravi (eż. li wasslu għal sepsis,jew għal insuffiċjenza respiratorja jew ta’ bosta organi) u kellhom konsegwenzi fatali (ara sezzjoni 4.8). Ta’ min wieħed jinnota li, filwaqt li n- newtropenija fi grad 3 u grad 4 kienet osservata fi 28% u 7% tal-pazjenti, rispettivament, in- newtropenija febrili kienet osservata f’1% tal-pazjenti (ara sezzjoni 4.8). It-tobba u l-pazjenti għandhom ikunu konxji taż-żieda fir-riskju ta’ infezzjoni b’panobinostat.

It-trattament b’Farydak m’għandux jinbeda f’pazjenti b’infezzjonijiet attivi. Infezzjonijiet eżistenti diġà għandhom ikunu ttrattati minn qabel ma tinbeda t-terapija. Il-pazjenti għandhom ikunu mmonitorati għal sinjali u sintomi ta’ infezzjonijiet matul it-trattament b’panobinostat; jekk issir dijanjosi ta’ infezzjoni, għandu jingħata minnufih trattament xieraq għal kontra l-infezzjoni u jitqies jekk Farydak għandux jitwaqqaf temporanjament jew għal kollox.

Jekk issir dijanjosi ta’ infezzjoni fungali sistemika invażiva, panobinostat għandu jitwaqqaf u tingħata terapija antifungali xierqa.

Disturbi gastrointestinali

Kienu rrappurtati dardir, dijarea, konstipazzjoni u rimettar gravi f’pazjenti ttrattati b’Farydak, li kultant kienu jeħtieġu l-użu ta’ prodotti mediċinali antiemetiċi u antidijareali (ara sezzjoni 4.8).

Wieħed għandu jevalwa minn żmien għal żmien matul it-terapija l-livelli tal-fluwidu u l-elettroliti fid- demm, b’mod speċjali tal-potassju, il-manjeżju u l-fosfat u jikkoreġihom kif indikat klinikament sabiex jevita l-possibbiltà ta’ deidratazzjoni u disturbi elettroliti (ara sezzjoni 4.2).

It-tabib jista’ jiddeċiedi li jikkunsidra li jingħataw antiemitiċi profilattiċi (eż. prochlorperazine) u dan skont il-prattiċi mediċi lokali. Il-prodotti antiemitiċi b’riskju magħruf li jtawlu l-QT fosthom dolasetron, granisetron, ondansetron u tropisetron għandhom jintużaw b’kawtela (ara sezzjoni 4.5).

Mal-ewwel indikazzjoni ta’ wġigħ addominali, ippurgar maħlul jew bidu ta’ dijarea, hu rrakkomandat li l-pazjent ikun ittrattat bi prodott mediċinali għal kontra d-dijarea (eż. loperamide) jew bi kwalunkwe trattament ieħor skont il-linji gwida lokali ta’ trattament. Jistgħu jingħataw sostituzzjonijiet ta’ fluwidi u elettroliti fil-vina skont kif jixraq. Prodotti mediċinali bi proprjetajiet lassativi għandhom jintużaw b’għaqal minħabba l-possibbiltà li jħarrxu d-dijarea. Il-pazjenti għandu jkunu mgħarrfa sabiex jikkuntattjaw lit-tabib tagħhom u jiddiskutu miegħu l-użu ta’ kwalunkwe prodott lassattiv.

Tibdiliet elettrokardjografiċi

Panobinostat jista’ jtawwal ir-ripolarizzazzjoni ventrikulari kardijaka (intervall tal-QT).

Ma kinux irrappurtati episodji ta’ titwil tal-QTcF b’>500 msek b’doża ta’ 20 mg Farydak waqt studju kliniku f’fażi III, mogħtija flimkien ma’ bortezomib u dexamethasone. Skont dejta klinika miġbura minn fost aktar minn 500 pazjent ittrattati b’panobinostat waħdu f’indikazzjonijiet multipli u b’dożi f’livelli differenti ntwera li l-inċidenza ta’ titwil tal-QTc b’CTC fi grad 3 (QTcF >500 msek) kienet ta’ madwar 1% fuq kollox u ta’ 5% jew aktar b’doża ta’ 60 mg jew ogħla; ma kienx hemm episodji ta’ torsades de pointes.

Analiżi addizzjonali wriet li r-riskju ta’ titwil tal-QTc ma jiżdiedx matul il-medda taż-żmien (ara sezzjoni 4.2).

Il-QTcF għandu jkun ta’ <480 msek qabel ma jitnieda t-trattament b’Farydak.

Għandu jkun hemm monitoraġġ xieraq tal-elettroliti (eż. potassju, manjeżju u fosfru) u jsir ECG fil- linja bażi u b’mod regolari matul it-trattament, b’mod partikulari f’pazjenti b’reazzjoni avversa għall- mediċina gastrointestinali gravi (ara sezzjoni 4.2).

Farydak għandu jintuża b’għaqal f’pazjenti li diġà għandhom jew li jinsabu f’riskju sinifikanti li jiżviluppaw titwil tal-QTc. Dan jinkludi pazjenti:

b’sindromu ta’ QT twil.

b’mard tal-qalb mhux ikkontrollat jew sinifikanti, li jinkludi infart mijokardijaku riċenti, insuffiċjenza konġestiva tal-qalb, anġina mhux stabbli jew bradikardija klinikament sinifikanti.

L-għoti flimkien ta’ prodotti mediċinali li huma magħrufa li jikkawżaw titwil tal-QTc għandhom jintużaw b’kawtela (ara sezzjoni 4.5).

F’każ ta’ użu flimkien ta’ aġenti li jistgħu jżidu l-konċentrazzjonijiet ta’ panobinostat fil-plażma, bħal inibituri qawwija ta’ CYP3A4, ikun meħtieġ aġġustament tad-doża (ara sezzjonijiet 4.5 u 4.2).

Epatotossiċità

Matul it-trattament b’panobinostat kienu rrappurtati fost il-pazjenti disfunzjoni tal-fwied, elevazzjonijiet primarjament ħfief u fl-aminotransferażi u fit-total tal-bilirubina.

Il-funzjoni tal-fwied għandha tkun immonitorata qabel it-trattament u b’mod regolari matul it- trattament. Jekk ir-riżultati tat-testijiet tal-funzjoni tal-fwied juru anormalitatjiet skont il-klassifika tal- NCI-CTEP, hu rrakkomandat aġġustament tad-doża għal pazjenti b’indeboliment tal-fwied ħafif u moderat u l-pazjent għandu jibqa’ jiġi segwit sakemm il-valuri jerġgħu lura għan-normal jew għal- livelli ta’ qabel it-trattament. Panobinostat m’għandux jingħata lil pazjenti b’indeboliment tal-fwied gravi minħabba nuqqas ta’ esperjenza u informazzjoni dwar is-sigurtà f’din il-popolazzjoni. Wieħed għandu jqis ukoll li jkun hemm bżonn aġġustament tad-doża ta’ bortezomib (ara s-SKP ta’ bortezomib u Tabella 6).

Popolazzjoni anzjana

Hu rrakkomandat li jkun hemm monitoraġġ aktar ta’ spiss tal-pazjenti li għandhom aktar minn

65 sena, b’mod speċjali għal tromboċitopenija u tossiċità gastrointestinali (ara sezzjoni 4.8 u sezzjoni 4.2).

F’każ ta’ pazjenti li għandhom >75 sena, jiddependi mill-qagħda ġenerali flimkien ma’ mard ieħor tal- pazjent, wieħed jista’ jqis li jaġġusta d-dożi inizjali jew l-iskeda tal-komponenti tar-reġim ikkombinat

(ara sezzjoni 4.2).

Indutturi qawwija ta’ CYP3A4

Indutturi qawwija jistgħu jnaqqsu l-effikaċja ta’ panobinostat, għalhekk, l-użu -istess ħin ta’ indutturi qawwija ta’ CYP3A4 inkluż, iżda mhux limitat għal, carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, rifabutin, rifampicin u St. John’s Wort (Hypericum perforatum) għandu jiġi evitat (ara sezzjoni 4.5).

Nisa li jistgħu joħorġu tqal

Nisa li jistgħu joħorġu tqal u li jkunu qegħdin jieħdu panobinostat flimkien ma’ bortezomib u dexamethasone għandhom jużaw metodu mill-aktar effettiv ta’ kontraċezzjoni għal tliet xhur wara li jwaqqfu t-trattament (ara sezzjonijiet 4.5 u 4.6 u s-SKP ta’ bortezomib u dexamethasone). Nisa li jużaw kontraċettivi ormonali għandhom jużaw ukoll metodu ta’ kontraċezzjoni li jimblokka.

Ipotijrodiżmu

Kienu rrappurtati episodji ta’ ipotirojdiżmu fost 8 minn 381 pazjent ittrattati b’panobinostat + bortezomib + dexamethasone waqt l-Istudju D2308, li minnhom tnejn kellhom bżonn trattament. Għandu jkun hemm monitoraġġ tal-funzjoni tat-tirojde u l-glandola pitwitarja billi jitkejlu l-livelli ormonali (eż. free T4 u TSH) kif indikat klinikament (ara sezzjoni 4.2).

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Il-metaboliżmu ta’ Farydak iseħħ kemm permezz ta’ rotot dipendenti fuq is-CYP u anke li mhumiex. Madwar 40% ta’ panobinostat hu mmetabolizzat permezz ta’ CYP3A4. Il-metaboliżmu permezz ta’ CYP2D6 u 2C19 kien ftit li xejn. Għaldaqstant, il-prodotti mediċinali li jistgħu jinfluwenza l-attività tal-enzima CYP3A4 jistgħu jwasslu biex tinbidel il-farmakokinetika ta’ panobinostat. Panobinostat hu sottostrat ta’ P-gp.

Aġenti li jistgħu jżidu l-konċentrazzjonijiet ta’ panobinostat fil-plażma

L-għoti flimkien ta’ doża waħda ta’ 20 mg panobinostat ma’ ketocanzole, inibitur qawwi ta’ CYP3A, żied is-Cmax u l-AUC ta’ panobinostat b’1.6 u 1.8 drabi, rispettivament, imqabbel ma’ meta panobinostat ingħata waħdu.

F’pazjenti li jieħdu flimkien prodotti mediċinali li huma inibituri qawwija ta’ CYP3A u/jew Pgp, inkluż, imma mhux biss, ketoconazole, itraconazole, voriconazole, ritonavir, saquinavir, telithromycin, posaconazole u nefazodone, id-doża ta’ panobinostat għandha titnaqqas (ara sezzjoni 4.2).

Il-pazjenti għandhom ikunu mgħarrfa sabiex jevitaw id-damażonju (star fruit), grapefruit, il-meraq tal-grapefruit, ir-rummien u l-meraq tar-rummien, minħabba li huwa magħruf li dawn jinibixxu l- enzimi taċ-ċitokromu P450 3A u jistgħu jgħollu l-bijodisponibbiltà ta’ panobinostat.

Aġenti li hu maħsub li jnaqqsu l-konċentrazzjonijiet ta’ panobinostat

Il-frazzjoni ta’ panobinostat immetabolizzata permezz ta’ CYP3A4 hi ta’ madwar 40%. Fi studji kliniċi dwar il-mijeloma multipla, l-espożizzjoni ta’ panobinostat niżlet b’madwar 20% bl-użu flimkien ta’ dexamethasone, li hu induttur ħafif/moderat ta’ CYP3A4 dipendenti fuq id-doża. Hu mistenni li indutturi qawwija jkollhom effetti akbar, u jistgħu jnaqqsu l-effikaċja ta’ panobinostat, u għalhekk l-użu flimkien ta’ indutturi qawwija ta’ CYP3A4 li jinkludu, imma mhux biss, carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, rifabutin, rifampicin u St. John’s Wort (Hypericum perforatum), għandhom ikunu evitati.

Aġenti li l-konċentrazzjonijiet tagħhom fil-plażma jistgħu jiżdiedu b’panobinostat

Panobinostat żied is-Cmax u l-AUC ta’ dextromethorphan (sottostrat ta’ CYP2D6) b’1.8 u 1.6 drabi, rispettivament, u ma jistax jiġi eskluż li l-effett jista’ jkun akbar fuq sottostrat aktar sensittiv ta’ CYP2D6. Evita l-użu ta’ panobinostat f’pazjenti li qegħdin jieħdu sottostrati ta’ CYP2D6 b’indiċi terapewtiku dejjaq (inkluż, iżda mhux limitat għal, pimozide). Meta Farydak jingħata flimkien ma’ sottostrati sensittivi ta’ CYP2D6 (eż. atomoxetine, dextromethorphan, metoprolol, nebivolol, perphenazine u pimozide), agħmel titrazzjoni tad-doża għal sottostrati individwali ta’ CYP2D6 abbażi tat-tolerabbiltà u mmonitorja l-pazjenti ta’ spiss minħabba reazzjonijiet avversi.

Aġenti li l-espożizzjoni tagħhom fil-plażma tista’ titnaqqas b’panobinostat

Kontraċettivi ormonali

Bħalissa mhuwiex magħruf jekk panobinostat jistax inaqqas l-effettività tal-kontraċettivi ormonali. Barra minn hekk, meta panobinostat jingħata flimkien ma’ dexamethasone, li huwa magħruf bħala induttur minn dgħajjef sa moderat ta’ CYP3A4, kif ukoll ta’ enzimi u trasportaturi oħrajn, ir-riskju għal effikaċja mnaqqsa tal-kontraċettivi jrid jiġi kkunsidrat. Nisa li jużaw kontraċettivi ormonali għandhom jużaw ukoll metodu ta’ kontraċezzjoni li jimblokka.

Ma hija disponibbli ebda informazzjoni li tista’ tintuża sabiex teskludi r-riskju li panobinostat jista’ jkun induttur dgħajjef tal-enzima CYP3A4 fil-passaġġ gastrointestinali. Dan jista’ potenzjalment iwassal għal espożizzjoni kemmxejn imnaqqsa għal sottostrati sensittivi ta’ CYP3A4.

Interazzjonijiet farmakodinamiċi mbassra

Titwil tal-intervall tal-QT

Skont dejta klinika u dik miġbura qabel l-istudju kliniku, panobinostat għandu l-potenzjal li jtawwal l- intervall tal-QT. L-użu fl-istess ħin ta’ prodotti mediċinali antiarritmiċi (inkluż, imma mhux biss, amiodarone, disopyramide, procainamide, quinidine u sotalol) u sustanzi oħrajn magħrufa li jtawlu l- intervall tal-QT (inkluż, imma mhux biss, chloroquine, halofantrine, clarithromycin, methadone, moxifloxacin, bepridil u pimozide) mhuwiex irrakkomandat. Il-prodotti antiemitiċi b’riskju magħruf li jtawlu l-QT fosthom dolasetron, granisetron, ondansetron u tropisetron għandhom jintużaw b’kawtela

(ara sezzjoni 4.4).

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal/Kontraċezzjoni fl-irġiel u n-nisa

Skont riżultati miksuba mill-annimali, hu mbassar li l-possibbiltà li panobinostat iżid ir-riskju kemm ta’ mewt tal-fetu u anke ta’ anormalitajiet fl-iżvilupp tal-għadam tal-fetu meta jingħata lil nisa tqal hi għolja. Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jagħmlu test tat-tqala qabel jibdew il-kura b’Farydak u għandhom jużaw metodu mill-aktar effettiv ta’ kontraċezzjoni matul it-trattament u jkomplu hekk sa tliet xhur wara l-aħħar doża ta’ Farydak. Nisa li jużaw kontraċettivi ormonali għandhom jużaw ukoll metodu ta’ kontraċezzjoni li jimblokka.

Minħabba l-metodu tiegħu ta’ azzjoni ċitostatika/ċitotossika, panobinostat jista’ jinfluwenza l-kwalità tal-isperma li tifforma tul it-trattament. Irġiel attivi sesswalment li qed jieħdu Farydak u n-nisa tagħhom għandhom jużaw metodu mill-aktar effettiv ta’ kontraċezzjoni matul it-trattament tar-raġel u jkomplu hekk sa sitt xhur wara l-aħħar doża ta’ Farydak.

Meta jingħata panobinostat flimkien ma’ dexamethasone, li hu magħruf li hu induttur bejn dgħajjef u moderat ta’ CYP3A4 kif ukoll ta’ enzimi u trasportaturi oħrajn, wieħed għandu jikkunsidra r-riskju li tonqos l-effikaċja ta’ kontraċettivi ormonali. Barra minn hekk, fil-preżent mhuwiex magħruf jekk panobinostat jistax inaqqas l-effettività tal-kontraċettiv ormonali, u għalhekk in-nisa li jużaw kontraċettivi ormonali għandhom jużaw ukoll metodu ta’ kontraċezzjoni li jimblokka.

Tqala

M’hemmx studji kliniċi dwar l-użu ta’ Farydak f’pazjenti tqal. Studji f’annimali wrew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva, l-embrijun u l-fetu (ara sezzjoni 5.3). Minħabba l-metodu ta’ azzjoni ċitostatika/ċitotossika ta’ panobinostat, ir-riskju li jista’ jkun hemm fuq il-fetu hu għoli. Farydak għandu jintuża waqt it-tqala biss meta l-benefiċċji mistennija jegħlbu r-riskji li jista’ jkun hemm għall- fetu. Jekk jintuża waqt it-tqala jew jekk il-pazjenta toħroġ tqila waqt li qed tużah, il-pazjenta għandha tkun infurmata dwar ir-riskju li jista’ jkun hemm għall-fetu.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk panobinostat jiġix eliminat mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Minħabba l-mod ċitostatiku/ċitotossiku ta’ azzjoni tiegħu, it-treddigħ huwa kontraindikat matul it-trattament b’Farydak

(ara sezzjoni 4.3).

Fertilità

Skont riżultati mhux kliniċi, il-fertilità fir-raġel tista’ tkun affettwata negattivament waqt it-trattament b’Farydak (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Farydak jista’ jkollu influwenza żgħira fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Jista’ jkun hemm sturdament wara l-għoti ta’ Farydak (ara sezzjoni 4.8).

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Id-dejta tas-sigurtà ta’ panobinostat ġiet evalwata minn total ta’ 451 pazjent b’mijeloma multipla ttrattati b’panobinostat flimkien ma’ bortezomib u dexamethasone u minn total ta’ 278 pazjent ittrattati b’panobinostat bħala aġent waħdieni.

Id-dejta tas-sigurtà rrappurtata tissejjes fuq studju kliniku f’fażi III (Panorama 1) fi 381 pazjent b’mijeloma multipla ttrattati b’20 mg panobinostat darba kuljum għal tliet darbiet fil-ġimgħa, fuq reġim ta’ dożaġġ ta’ ġimagħtejn iva u ġimgħa le flimkien ma’ bortezomib u dexamethasone. Id-dewmien medju ta’ espożizzjoni fl-istudju kien ta’ 5.0 xhur. 15.7% tal-pazjenti kienu esposti għal studju ta’ trattament għal ≥48 ġimgħa.

L-aktar reazzjonijiet avversi mhux ematoloġiċi komuni kienu d-dijarea, l-għeja, id-dardir u r-rimettar.

It-tossiċitajiet ematoloġiċi li ġew mit-trattament kienu jinkludu tromboċitopenija, anemija, newtropenija u limfopenija.

Kienu rreġistrati QTcF ta’ >480 u <500 msek f’1.3% tal-pazjenti u kien osservat tibdil mil-linja bażi ta’ >60 msek f’0.8% tal-pazjenti. L-ebda pazjent ma kellu QTcF assolut ta’ >500 msek.

Kienu rrapportati avvenimenti kardijaċi (l-aktar ta’ spiss fibrillazzjoni atrijali, takikardija, palpitazzjoni u takikardija sinużali) fi17.6% tal-pazjenti ttrattati b’panobinostat + bortezomib + dexamethasone kontra 9.8% tal-pazjenti ttrattati bi plaċebo + bortezomib + dexamethasone u kienu rrapportati avvenimenti ta’ sinkope f’6.0% kontra 2.4%, rispettivament.

Kien hemm twaqqif għal kollox minħabba episodji avversi, indipendentament mill-kawżalità, fi 36.2% tal-pazjenti. L-aktar episodji avversi komuni (AEs) li jwasslu biex jitwaqqaf għal kollox tat-trattament kienu d-dijarea (4.5%), l-astenja u l-għeja (2.9% kull wieħed) u l-pulmonite (1.3%).

Kienu rrappurtati mwiet waqt it-trattament mhux minħabba l-indikazzjoni tal-istudju (mijeloma multipla) f’6.8% tal-pazjenti ttrattati b’panobinostat + bortezomib + dexamethasone kontra 3.2% tal- pazjenti ttrattati bi plaċebo + bortezomib + dexamethasone.

Lista ttabulata ta’ reazzjonijiet avversi tal-mediċina minn studji kliniċi

Ir-reazzjonijiet avversi tal-mediċina fi studju f’fażi III (Panorama 1) huma murija f’Tabella 7. Ir- reazzjonijiet avversi tal-mediċina jinsabu mniżżla skont is-sistema ta’ klassifika tal-organi f’MedDRA. F’kull sistema tal-klassifika tal-organu, l-effetti mhux mixtieqa tal-mediċina qed jidhru skont il- frekwenza, bl-aktar reazzjonijiet frekwenti jidhru l-ewwel. F’kull ġabra ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa tal-mediċina huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel. Barra minn hekk, il-kategorija ta’ frekwenza korrispondenti għal kull reazzjoni avversa tal-mediċina tissejjes fuq il-konvenzjoni li ġejja (CIOMS III): komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa 1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000); u mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli).

It-Tabella 7 tinkludi reazzjonijiet avversi tal-mediċina li jseħħu minħabba ż-żieda ta’ panobinostat mal-kombinazzjoni ta’ bortezomib u dexamethasone. Il-kategorija ta’ frekwenza tirrifletti l- kombinazzjoni tal-prodotti mediċinali kollha jiġifieri panobinostat + bortezomib + dexamethasone.

Għal reazzjonijiet avversi tal-mediċina li huma relatati mat-trattament b’bortezomib jew dexamethasone, jekk jogħġbok irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott (SmPC) rilevanti.

Tabella 7 Ir-reazzjonijiet avversi tal-mediċina li fiha panobinostat osservati f’pazjenti b’mijeloma multipla fi studju f’fażi III

Sistema tal-Klassifika tal-

Frekwenza

Reazzjoni avversa

Organu

 

 

Infezzjonijiet u

Komuni ħafna

Infezzjoni fin-naħa ta’ fuq tal-passaġġ

infestazzjonijiet

 

respiratorju, pulmonite

 

Komuni

Xokk settiku, infezzjoni fil-passaġġ tal-awrina,

 

 

infezzjoni virali, erpite orali, kolite Clostridium

 

 

difficile, otitis media, ċellulite, sepsis,

 

 

gastroenterite, infezzjoni fin-naħa ta’ isfel tal-

 

 

passaġġ respiratorju, kandidijażi

 

Mhux komuni

Pulmonite fungali, epatite B, asperġillożi

Disturbi tad-demm u tas-

Komuni ħafna

Panċitopenija, tromboċitopenija, anemija,

sistema limfatika a

 

lewkopenija, newtropenija, limfopenija

Disturbi fis-sistema

Komuni

Ipotirojdiżmu

endokrinarja

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu u

Komuni ħafna

Nuqqas ta’ aptit, ipofosfatemija a, iponatremija a,

n-nutrizzjoni

 

ipokalemija a

 

Komuni

Ipergliċemija, deidrazzjoni, ipoalbuminemija,

 

 

żamma ta’ fluwidu, iperurikemija, ipokalċemija,

 

 

ipomanjeżemija

Disturbi psikjatriċi

Komuni ħafna

Nuqqas ta’ rqad

Disturbi fis-sistema

Komuni ħafna

Sturdament, uġigħ ta’ ras

nervuża

Komuni

Emorraġija intrakranjali, sinkope, tregħid,

 

 

diżgweżja (dysgeusia)

Disturbi fl-għajnejn

Komuni

Emorraġija konġuntivali

Disturbi fil-qalb

Komuni

Bradikardija, fibrillazzjoni atrijali, takikardija

 

 

sinużali, takikardija, palpitazzjoni

 

Mhux komuni

Infart mijokardijaku

Disturbi vaskulari

Komuni ħafna

Pressjoni baxxa

 

Komuni

Pressjoni għolja, ematoma, pressjoni baxxa

 

 

ortostatika

 

Mhux komuni

Xokk emorroġiku

Disturbi respiratorji,

Komuni ħafna

Sogħla, qtugħ ta’ nifs

toraċiċi u medjastinali

Komuni

Insuffiċjenza respiratorja, ħsejjes fil-pulmun,

 

 

tħarħir, epistassi

 

Mhux komuni

Emorraġija pulmonari, emoptiżi

Disturbi gastrointestinali

Komuni ħafna

Dijarea, dardir, rimettar, uġigħ addominali,

 

 

dispepsja

 

Komuni

Emorraġija gastrointestinali, ematokezzija

 

 

(haematochezia), gastrite, kelite (cheilitis),

 

 

distensjoni addominali, ħalq xott, uġigħ minħabba

 

 

gass

 

Mhux komuni

Kolite, ematemeżi, uġigħ gastrointestinali

Disturbi fil-fwied u fil-

Komuni

Funzjoni tal-fwied mhux normali,

marrara

 

iperbilirubinemija a

Disturbi fil-ġilda u fit-

Komuni

Feriti fuq il-ġilda, raxx, eritema

tessuti ta’ taħt il-ġilda

Mhux komuni

Tikek ħomor

Disturbi muskoluskeletriċi

Komuni

Nefħa fil-ġogi

u tat-tessuti konnettivi

 

 

Disturbi fil-kliewi u fis-

Komuni

Insuffiċjenza tal-kliewi, ematurija, inkontinenza

sistema urinarja

 

tal-awrina

Disturbi ġenerali u

Komuni ħafna

Għeja, edima periferali, deni, astenja

kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

 

Komuni

Degħxa ta’ bard, sturdament

jingħata

 

 

Investigazzjonijiet

Komuni ħafna

Telf ta’ piż

 

Komuni

Żieda tal-urea fid-demm, tnaqqis fir-rata ta’

 

 

filtrazzjoni glomerulari, żieda tal-fosfat tal-

 

 

alkalina fid-demm, titwil tal-QT fl-

 

 

elettrokardjogramm, żieda tal-kreatinina fid-

 

 

demm a, żieda tat-transaminasi tal-alanina

 

 

SGPT (ALT)a, żieda tat-transaminasi tal-aspartat

 

 

SGOT (AST)a

a Il-frekwenza tissejjes fuq valuri tal-laboratorju

 

Deskrizzjoni ta’ effetti mhux mixtieqa magħżula tal-mediċina

Gastrointestinali

Fost l-aktar reazzjonijiet avversi rrappurtati ta’ spiss insibu t-tossiċità gastrointestinali, primarjament id-dijarea, id-dardir u r-rimettar. Madanakollu, il-bżonn li jitwaqqaf it-trattament minħabba dawn ir- reazzjonijiet kien irrappurtat f’ammont relattivament żgħir ta’ pazjenti, bid-dijarea b’4.5% u d-dardir u r-rimettar b’0.5% kull wieħed. Il-pazjenti għandhom ikunu mgħarrfa sabiex jikkuntattjaw lit-tabib tagħhom jekk ikun hemm tossiċità gastrointestinali gravi u jista’ jkun hemm bżonn ta’ aġġustament tad-doża jew li l-prodott mediċinali jitwaqqaf (ara sezzjoni 4.4).

Tromboċitopenija

Minħabba n-natura tal-mijeloma multipla u l-fatt magħruf ta’ ematotossiċità b’panobinostat u l-aġent tiegħu ta’ kombinazzjoni bortezomib, it-tromboċitopenija, ħafna drabi gravi, kienet osservata ta’ spiss. Kien hemm 256 pazjent li kellhom tromboċitopenija CTC fi grad 3 jew 4, u din feġġet bejn wieħed u ieħor fi żmien xahar. Madanakollu, it-tromboċitopenija hi riversibbli (iż-żmien medju biex wieħed jirkupra hu ta’ 12-il jum) u normalment tista’ tkun ikkontrollata permezz ta’ aġġustament jew twaqqif għal kollox tad-doża bi trasfużjoni jew le tal-plejtlits (ara sezzjoni 4.4). 33.3% tal-pazjenti fil-grupp mogħti panobinostat + bortezomib + dexamethasone u 10.3% tal-pazjenti fil-grupp mogħti plaċebo + bortezomib + dexamethasone ngħataw trasfużjonijiet ta’ plejtlits matul it-trattament.

It-tromboċitopenija rari twassal sabiex jitwaqqaf it-trattament (1.6% tal-pazjenti). Bosta mill-pazjenti bi tromboċitopenija ma kellhom l-ebda emorraġija. 20.7% tal-pazjenti kellhom emorraġija, l-aktar frekwenti jkunu epistassi (4.7%), ematoma (2.6%), u emorraġija konġuntivali (2.1%). Emorraġija CTC fi grad 3 jew 4 kienet irrappurtata f’4.2% tal-pazjenti, u kienet tinvolvi l-aktar emorraġija gastrointestinali. Ħames pazjenti (1.3%) mietu minħabba avvenimenti assoċjati ma’ emorraġija. Fost il-pazjenti li mietu b’emorraġija, pazjent wieħed kellu tromboċitopenija fil-grad 4, tliet pazjenti kellhom tromboċitopenija fil-grad 3 u pazjent wieħed kellu tromboċitopenija fil-grad 1.

Newtropenija

In-newtropenija kienet irrappurtata b’mod frekwenti skont ir-riżultati miksuba fil-laboratorju matul l- istudju (il-gradi kollha: 75%). L-aktar episodji ġodda ta’ newtropenija gravi kienu fi grad 3 (28%), b’ħafna anqas każijiet fi grad 4 (6.6%). Filwaqt li ħafna pazjenti żviluppaw in-newtropenija, in- newtropenija febbrili dehret biss f’ammont żgħir ta’ pazjenti mogħtija t-trattament (1.0%, kemm għal CTC fil-gradi kollha u fi gradi 3 u 4). Il-pazjenti b’newtropenija kienu suġġetti għal infezzjoni, l-aktar għal infezzjoni tal-parti ta’ fuq tal-passaġġ respiratorju jew pulmonite. 0.3% biss tal-pazjenti twaqqfu għal kollox mit-trattament minħabba n-newtropenija.

Għeja u astenja

L-għeja u l-astenja kienu rrappurtati f’41.2% u 22.0% tal-pazjenti, rispettivament. L-għeja skont CTC fi grad 3 kienet irrappurtata fi 15.7% tal-pazjenti, u fi grad 4 f’1.3%. Astenja fi grad 3 dehret f’9.4% tal-pazjenti, bl-ebda pazjent ma jkollu astenja skont CTC fi grad 4. It-trattament twaqqaf għal kollox fi

2.9% tal-pazjenti minħabba għeja u astenja.

Infezzjonijiet

Pazjenti b’mijeloma multipla rikorrenti jew rifrattorja jinsabu f’riskju ta’ infezzjonijiet. Fatturi kontributorji potenzjali jistgħu jinkludu storja eżistenti ta’ kemoterapija, trapjant taċ-ċelloli staminali, in-natura tal-marda u n-newtropenija jew il-limfopenija assoċjati mat-trattament b’Farydak. L-aktar infezzjonijiet irrappurtati ta’ spiss jinkludu infezzjoni tal-parti ta’ fuq tal-passaġġ respiratorju, pulmonite u nażofarinġite. Kienu rrappurtati mwiet minħabba pulmonite jew sepsis. Kien irrappurtat li t-trattament twaqqaf minħabba infezzjonijiet f’5% tal-pazjenti.

Titwil tal-QT u anormalitajiet fl-ECG

Kien hemm titwil tal-QTc u ħafna drabi dan kien ħafif: Kien irrappurtat intervall tal-QTcF ta’

>450 msek u ≤480 msek f’10.8% tal-pazjenti, b’żieda massima mil-linja bażi ta’ >30 msek u ≤60 msek f’14.5% tal-pazjenti. Ma kienx irrappurtat QTcF ta’ >500 msek f’xi pazjent.

Kienu rrapportati anormalitajiet fl-ECG (elettrokardjogramm) f’pazjenti ttrattati b’panobinostat + bortezomib + dexamethasone, l-aktar dawk li jinvolvu dipressjoni ST-T (21.7%) u bidliet fil-mewġa T

(39.6%). Irrispettivament mill-kronoloġija tal-avvenimenti, kienet irrapportata sinkope f’9% tal- pazjenti b’dipressjoni ST-T u f’7.2% tal-pazjenti b’bidliet fil-mewġa T, kif ukoll f’4.9% tal-pazjenti b’ebda waħda minn dawn l-anormalitajiet fl-ECG. Bl-istess mod, kien irrapportat mard iskemiku tal- qalb (inklużi infart mijokardjali u iskemija) f’4.5% tal-pazjenti b’dipressjoni ST-T u f’4.8% tal- pazjenti b’bidliet fil-mewġa T, kif ukoll fi 2.7% tal-pazjenti b’ebda waħda minn dawn l-anormalitajiet fl-ECG.

Popolazzjonijiet speċjali

Popolazzjoni anzjana

L-inċidenza ta’ mwiet mhux relatata ma’ xi indikazzjoni waqt l-istudju kienet ta’ 8.8% f’pazjenti li kellhom ≥65 sena mqabbel mal-5.4% f’pazjenti li kellhom <65 sena.

Kien hemm reazzjonijiet avversi li wasslu għal twaqqif permanenti fi 30%, 44% u 47% tal-pazjenti li kellhom <65 sena, 65-75 sena u ≥75 sena, rispettivament. Fil-pazjenti dehru episodji fi grad 3-4 u dawn kienu jinkludu (persentaġġi ppreżentati għal pazjenti li kellhom <65 sena, 65-75 sena u

≥75 sena, rispettivament): tromboċitopenija (60%, 74%, u 91%), anemija (16%, 17% u 29%), dijarea (21%, 27% u 47%), u għeja (18%, 28% u 47%).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali mniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Hemm esperjenza limitata dwar rappurtar ta’ doża eċċessiva matul l-istudji kliniċi. Ir-reazzjonijiet avversi osservati kienu konsistenti mal-profil ta’ sigurtà, bl-episodji jinvolvu primarjament disturbi ematoloġiċi u gastrointestinali fosthom tromboċitopenija, panċitopenija, dijarea, dardir, rimettar u anoressija. Għandu jkun hemm monitoraġġ kardijaku u evalwazzjoni tal-elettroliti u l-għadd tal- plejtlits u tingħata l-għajnuna meħtieġa f’każ ta’ doża eċċessiva. Mhux magħruf jekk panobinostat huwiex dijalizzabbli.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Aġenti antineoplastiċi oħrajn, Kodiċi ATC: L01XX42

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Farydak huwa inibitur ta’ histone deacetylase (HDAC) li jinibixxi l-attività enzimatika tal-HDACs f’konċentrazzjonijiet nanomolari. L-HDACs jikkatalizzaw it-tneħħija ta’ gruppi ta’ acetyl mir-residwi ta’ lysine tal- histones u xi proteini mhux histone. L-inibizzjoni tal-attività HDAC tirriżulta f’żieda fl- aċetilazzjoni (acetylation) tal-proteini histone, bidla epiġenetika li tirriżulta f’rilassament tal-kromatina (chromatin), li min-naħa tiegħu jwassal għal attivazzjoni traskrizzjonali. In vitro, panobinostat ikkawża l-akkumulazzjoni ta’ histones aċetilati u proteini oħrajn, l-induzzjoni ta’ arrest taċ-ċiklu taċ- ċelloli u/jew apoptożi ta’ xi ċelloli ttrasformati. Ġiet osservata żieda fil-livelli ta’ histonesaċetilati fi xenografts minn ġrieden li kienu ttrattati b’panobinostat. Panobinostat juri aktar ċitotossiċità lejn iċ- ċelloli ta’ tumur, imqabbla maċ-ċelloli normali.

Effetti farmakodinamiċi

It-trattament taċ-ċelloli tat-tumur b’panobinostat wassal għal żieda dipendenti fuq id-doża tal- aċetilazzjoni (acetylation) tal-histones H3 u H4 t-tnejn li huma in vitro u f’mudelli mhux kliniċi xenograft ta’ annimali, li juru inibizzjoni tat-target. Barra minn hekk, minħabba l-espożizzjoni għal panobinostat kien hemm żieda fl-espressjoni tal-ġene suppressur tat-tumur p21CDKNIA (ċiklin li jiddependi fuq l-inibitur tal-kinasi 1/p21 - cyclin dependent kinase inhibitor 1/p21), medjatur ewlieni tal-arrest u d-differenzazzjoni tal-GI,.

Effikaċja klinika u sigurtà

L-effikaċja klinika f’pazjenti b’mijeloma multipla rikorrenti u rikorrenti u rifrattorja (Studju D2308 – Panorama 1)

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ panobinostat flimkien ma’ bortezomib u dexamethasone kienu evalwati fi studju multiċentriku f’fażi III randomizzat (randomised), double-blind, ikkontrollat bil-plaċebo f’pazjenti b’mijeloma multipla rikorrenti jew rikorrenti u rifrattorja li diġà ngħataw 1-3 linji ta’ terapiji.

Il-pazjenti ngħataw panobinostat (20 mg meħuda mill-ħalq darba kuljum, tliet darbiet fil-ġimgħa, b’reġim ta’ dożaġġ, ta’ ġimagħtejn iva u ġimgħa le), flimkien ma’ bortezomib (1.3 mg/m2 injettati minn ġol-vina) u dexamethasone (20 mg). It-trattament ingħata għal massimu ta’ 16-il ċiklu (ara

Tabelli 1 u 2).

Total ta’ 768 pazjent kienu randomizzati (randomised) skont proporzjon ta’ 1:1 jew fil-grupp mogħti panobinostat + bortezomib + dexamethasone (n=387) jew il-plaċebo + bortezomib + dexamethasone (n=381), stratifikati skont l-użu minn qabel ta’ bortezomib [Iva (n=336 (43.8%)), Le (n=432 (56.3%))] u l-għadd ta’ linji ta’ terapija għal kontra l-mijeloma mogħtija diġà [linja 1 mogħtija minn qabel (n=352 (45.8%)), 2 sa 3 linji mogħtija minn qabel (n=416 (54.2%))]. Il-karatteristiċi demografiċi u l- karatteristiċi fil-linja bażi tal-marda kienu bbilanċjati u simili bejn iż-żewġ gruppi ta’ studju.

L-età medja kienet ta’ 63 sena, b’medda ta’ 28-84; 42.1% tal-pazjenti kellhom aktar minn 65 sena. Total ta’ 53.0% tal-pazjenti kienu rġiel. Il-Kawkażjatiċi kienu jammontaw għal 65.0% tal- popolazzjoni tal-istudju, l-Ażjatiċi 30.2% u s-suwed 2.9%. L-istatut tal-ħila ECOG kien ta’ 0-1 fi 93% tal-pazjenti. In-numru medju ta’ terapiji mogħtija qabel kien ta’ 1.0. Aktar minn nofs (57.2%) tal- pazjenti kellhom trapjant taċ-ċelloli staminali qabel u 62.8% tal-pazjenti kellhom rikaduta wara terapiji antineoplastiċi preċedenti (e.g. melphalan 79.6%, dexamethasone 81.1%, thalidomide 51.2%, cyclophosphamide 45.3%, bortezomib 43.0%, bortezomib u dexamethasone mogħtija flimkien 37.8%, lenalidomide 20.4%). Aktar minn terz (35.8%) tal-pazjenti kellhom rikaduta u rifrattorija għal qabel ma ngħata t-trattament.

Id-dewmien medju ta’ follow-up kien ta’ 28.75 xhur għall-grupp mogħti panobinostat + bortezomib + dexamethasone u ta’ 29.04 xhur għall-grupp mogħti plaċebo + bortezomib + dexamethasone.

L-endpoint primarju kien ta’ sopravvivenza ħielsa minn kwalunkwe progressjoni (progression free survival - PFS) skont il-kriterji mmodifikati tal-European Bone Marrow Transplant Group (mEBMT) u skont kif evalwat mill-investigatur. Fil-popolazzjoni sħiħa ta’ pazjenti, il-PFS imsejjes fuq sett ta’ analiżi sħiħa (full analysis set FAS) kienstatistikament differenti b’mod sinifikanti bejn il- gruppi mogħtija t-trattament (stratified Log-rank test p<0.0001, bi tnaqqis tar-riskju stmat li kien 37% fil-grupp mogħti panobinostat + bortezomib + dexamethasone imqabbel mal-grupp mogħti plaċebo + bortezomib + dexamethasone (Proporzjon ta’ periklu (hazard ratio): 0.63 (95% CI: 0.52, 0.76)). Il-PFS (95% CI) medju kien ta’ 12.0 xhur (10.3, 12.9) u 8.1 xhur (7.6, 9.2), rispettivament.

Is-sopravivenza ġenerali (overall survival - OS) kienet l-endpoint ewlieni sekondarju. L-OS ma kienx statistikament differenti b’mod sinifikanti bejn iż-żewġ gruppi. L-OS medju kien 40.3 xhur fil-fergħa panobinostat + bortezomib + dexamethasone u 35.8 xhur fil-fegħa plaċebo + bortezomib + dexamethasone (Proporzjon ta’ periklu (hazard ratio): 0.94 (95% CI: 0.78, 1.14)).

Minn fost is-sottogrupp speċifikat minn qabel ta’ pazjent bi trattament minn qabel b’bortezomib kif ukoll b’aġent immunomodulatorju (N=193), 76% tal-pazjenti kienu ngħataw mill-inqas żewġ reġimi minn qabel. F’dan is-sottogrupp ta’ pazjenti (N=147), it-tul medju ta’ trattament kien ta’ 4.5 xhur fil- grupp mogħti panobinostat + bortezomib + dexamethasone u ta’ 4.8 xhur fil-grupp mogħti plaċebo + bortezomib + dexamethasone. Il-PFS medju (95% CI) kien ta’ 12.5 xhur (7.26, 14.03) fil-grupp mogħti ta’ panobinostat + bortezomib + dexamethasone u 4.7 xhur (3.71, 6.05) fil-grupp mogħti plaċebo + bortezomib + dexamethasone [HR: 0.47 (0.31, 0.72)]. Dawn il-pazjenti kellhom medja ta’

3 terapiji minn qabel. Ir-riżultati tal-effikaċja huma miġbura fil-qosor fit-Tabella 8 u l-kurvi Kaplan-

Meier għal PFS huma pprovduti fil-Figura 2.

Tabella 8: Sopravivenza ħielsa minn kwalunkwe progressjoni (Progression-free survival) f’pazjenti li ngħataw mill-inqas żewġ reġimi minn qabel li jinkudi bortezomib u aġent immunomodulatorju

 

Farydak

 

Plaċebo

 

bortezomib u dexamethasone

bortezomib u dexamethasone

 

N=73

 

N=74

Sopravivenza ħielsa minn

 

 

 

kwalunkwe progressjoni

 

 

 

Medja, xhur [95% CI]

12.5 [7.26, 14.03]

 

4.7 [3.71, 6.05]

Proporzjon ta’ periklu

 

0.47 (0.31, 0.72)

[95% CI]1

 

 

 

1 Proporzjon ta’ periklu miksub mill-mudell stratifikat Cox

Figure 2: Struttura Kaplan-Meier ta’ sopravivenza ħielsa minn kwalunkwe progressjoni f’pazjenti bi mjeloma multipla li ngħataw mill-inqas żewġ reġimi minn qabel li jinkludu bortezomib u aġent immunomodulatorju

Probabbiltà ta’ sopravivenza ħielsa minn kwalunkwe progressjoni (%)

 

 

 

 

 

 

Żminijiet ta‘ ċensura

PAN+BTZ+Dex (n/N=44/73)

PBO+BTZ+Dex (n/N=54/74)

 

Proporzjon ta’ periklu = 0.47 95% CI [0.31; 0.72]

Logrank valur p =0.0003 Medji ta’ Kaplan Meier

PAN+BTZ+Dex: 12.48 xhur PBO+BTZ+Dex: 4.70 xhur

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30

Żmien (xhur)

Numru ta‘ pazjenti f‘riskju

Żmien (xhur)

 

PAN+BTZ+Dex

PBO+BTZ+Dex

PAN= panobinostat

PBO= placebo

BTZ= bortezomib

Dex = dexamethasone

Fis-sottogrupp ta’ pazjenti li ngħataw mill-inqas żewġ reġimi minn qabel li jinkludu bortezomib kif ukoll ’aġent immunomodulatorju (n=147), ir-rata ta’ rispons ġenerali bl-użu ta’ kriterji EBMT modifikati kienet ta’ 59% fil-grupp mogħti panobinostat + bortezomib + dexamethasone u 39% fil- grupp mogħti plaċebo + bortezomib + dexamethasone. Ir-rati ta’ rispons huma miġbura fil-qosor fit- Tabella 9.

Tabella 9: Rati ta’ rispons f’pazjenti bi mjeloma multipla li ngħataw mill-inqas żewġ reġimi minn qabel li jinkludu bortezomib u aġent immunomodulatorju

 

Farydak

Plaċebo

 

bortezomib u dexamethasone

bortezomib u dexamethasone

 

N=73

N=74

Rispons ġenerali

(59%)

(39%)

[95% CI]

(46.8, 70.3)

(28, 51.2)

Rispons sħiħ

(8%)

 

Rispons kważi sħiħ

(14%)

(8%)

Rispons parzjali

(37%)

(31%)

L-effikaċja klinika f’pazjenti b’mijeloma multipla bortezomib-rifrattorja (Studju DUS71 – Panaroma 2)

L-istudju DUS71 kien studju multiċentriku f’fażi II f’żewġ stadji, bi trattatment wieħed (single-arm), open-label dwar panobinostat mogħti mill-ħalq (20 mg) flimkien ma’ bortezomib (1.3 mg/m2) u dexamethasone (20 mg) f’55 pazjent b’mijeloma multipola rikorrenti u rifrattorja, li kienu rifrattorji b’bortezomib u kienu ngħataw mill-inqas żewġ linji ta’ terapija minn qabel. Il-pazjenti kellhom ikunu esposti għal IMiD (lenalidomide jew thalidomide). Ir-rifrattorizzazzjoni għal bortezomib kienet definata bħala progressjoni tal-marda sas-60 jum jew fi żmien 60 jum mill-aħħar linja ta’ terapija kkombinata u li kien fiha bortezomib.

L-endpoint primarju tal-istudju kien li jevalwa r-rata ta’ rispons ġenerali (overall response rate - ORR) wara 8 ċikli ta’ terapija skont il-kriterji ta’ mEBMT.

Il-pazjenti kienu ttrattati bil-goff minn qabel u kienu ngħataw minn qabel bosta reġimi (medja: 4; firxa 2-11). Il-55 pazjent kollha kienu ttrattati minn qabel b’bortezomib u b’mill-inqas IMiD wieħed

(lenalidomide: 98.2%, thalidomide: 69.1%). Il-maġġoranza tal-pazjenti kien sarilhom trapjant minn qabel (63.6%).

It-tul medju tal-espożizzjoni għat-trattament waqt l-istudju kien ta’ 4.6 xhur (firxa: 0.1-24.1 xhur). Il- pazjenti kisbu ORR (≥PR (rispons parzjali)) ta’ 34.5% u 52.7% (≥MR (rispons minimu)). Iż-żmien medjan ta’ rispons kien ta’ 1.4 xhur u d-dewmien medjan ta’ rispons kien ta’ 6.0 xhur. L-OS medjan kien ta’ 17.5 xhur.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini rrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fil-mijeloma multipla (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Panobinostat jiġi assorbit malajr u kważi għal kollox bit-Tmax jintlaħaq fi żmien sagħtejn mill-għoti mill-ħalq lil pazjenti f’kanċer avvanzat. Il-bijodisponibbilità orali assoluta għal panobinostat kienet ta’ madwar 21%. Wara l-għoti mill-ħalq, il-farmakokinetika ta’ panobinostat jidher li kienet lineari mal- firxa tad-doża ta’ 10-30 mg, imma l-AUC jiżdied anqas milli proporzjonalment b’doża mogħtija skont dożi ogħla.

L-espożizzjoni sħiħa ta’ panobinostat u l-varjabbiltà bejn il-pazjenti baqgħet bla mittiefsa bl-ikel u mingħajr, filwaqt li s-Cmax niżel b’<45% u t-Tmax ittawwal bejn siegħa u 2.5 sigħat bl-ikel (i.e. kemm b’kolazzjon normali u b’livell għoli ta’ xaħam). Minħabba li l-ikel ma biddilx il-bijodisponibbiltà ġenerali (AUC), panobinostat jista’ jingħata indipendentament mill-ikel f’pazjenti bil-kanċer.

Distribuzzjoni

Panobinostat jeħel b’mod moderat (madwar 90%) mal-porteini tal-plażma umani. Il-frazzjoni tiegħu fl-eritroċiti hi ta’ 0.60 in vitro, indipendentament mill-konċentrazzjoni. Il-volum ta’ distribuzzjoni ta’ panobinostat fi stat wieqaf (steady state - Vss) hu ta’ madwar 1,000 litru skont l-istimi tal-parametri finali fl-analiż farmakokinetika tal-popolazzjoni.

Bijotrasformazzjoni

Panobinostat hu mmetabolizzat b’mod estensiv, u parti kbira mid-doża hi mmetabolizzata qabel ma tilħaq iċ-ċirkolazzjoni sistemika. Il-mogħdijiet metaboliċi pertinenti involuti fil-bijotrasformazzjoni ta’ panobinostat huma proċessi ta’ riduzzjoni (reduction), idroliżi, ossidazzjoni (oxidation) u glukuronidazzjoni (glucuronidation). Il-metaboliżmu ossidattiv ta’ panobiunostat kellu sehem anqas prominenti, b’madwar 40% tad-doża eliminata minn din il-mogħdija. Iċ-ċitokromu P450 3A4 (CYP3A4) hu l-enzima ossidattiva ewlieni, bl-involviment potenzjali minutr ta’ CYP2D6 u 2C19.

Panobinostat irrappreżenta 6 sa 9% tal-espożizzjoni fil-plażma b’rabta mal-mediċina. Is-sustanza parentali jidher li hi responsabbli għall-attività farmakoloġika sħiħa ta’ panobinostat.

Eliminazzjoni

Wara doża orali singola ta’ [14C] panobinostat fil-pazjenti, minn 29 sa 51% tar-radjuattività tgħaddi mal-awrina u bejn 44 u 77% mal-ippurgar. L-ammont ta’ panobinostat mhux mittiefes kien ta’ <2.5% tad-doża fl-awrina u ta’ <3.5% tad-doża fl-ippurgar. Il-kumplament hu metaboliti. It-tneħħija apparenti ta’ panobinostat mill-kliewi (CLR/F) instab li kienet bejn 2.4 u 5.5 l/h. Panobinostat għandu half-life tal-eliminazzjoni terminali ta’ madwar 37 siegħa skont l-istima tal-parametri finali tal-analiżi tal- popolazzjoni PK.

Popolazzjonijiet speċjali

Popolazzjoni pedjatrika

Panobinostat ma ġiex evalwat f’pazjenti b’mijeloma multipla taħt it-18-il sena.

Popolazzjoni anzjana

Fl-istudju kliniku f’fażi III 162 minn 387 pazjent kellhom 65 sena jew aktar. L-espożizzjoni għall- plażma ta’ panobinostat f’pazjenti li kellhom 65 sena jew anqas kienet tixxiebah ma’ dawk li kellhom aktar minn 65 sena fl-istudji miġbura ta’panobinostat mogħti waħdu f’medda ta’ doża ta’ bejn 10 mg u 80 mg.

Pazjenti b’indeboliment tal-fwied

L-effet tal-indeboliment tal-fwied fuq il-farmakokinetika ta’ panobinostat kien evalwat fi studju f’fażi I, f’24 pazjent b’tumuri solidi u bi gradi varji ta’ indeboliment tal-fwied. L-indeboliment tal-

fwied bejn ħafif u moderat skont il-klassifikazzjoni NCI-CTEP żied l-espożizzjoni ta’ panobinostat fil- plażma bi 43% u 105%, rispettivament. M’hemmx informazzjoni farmakokinetika dwar pazjenti b’indeboliment tal-fwied gravi.

Pazjenti b’indeboliment tal-kliewi

L-effet tal-indeboliment tal-kliewi fuq il-farmakokinetika ta’ panobinostat kien evalwat fi studju f’fażi I, f’37 pazjent b’tumuri solidi avvanzati u bi gradi varji ta’ indeboliment tal-kliewi. L-

indeboliment tal-kliewi ħafif, moderat u gravi skont it-tneħħija tal-kreatinina fl-awrina fil-linja bażi ma żiedx l-espożizzjoni ta’ panobinostat fil-plażma fi gruppi b’kundizzjoni ħafifa, moderata u gravi.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Studji dwar l-effett tossiku minn doża ripetuta (Repeated dose toxicity studies)

L-organi primarji milquta mit-tossiċità wara l-għoti ta’ panobinostat fil-firien u l-klieb kienu identifikati bħala s-sistemi eritropoietiċi, mijelopoietiċi u limfatiċi. Il-bidliet fit-tirojde, inklużi ormonji fi klieb (tnaqqis ta’ triodothyronine (T3)) u firien (tnaqqis ta’ triodothyronine (T3), tetraiodothyronine (T4) (irġiel) u l-ormonju li jistimola t-tirojde (TSH)) kienu osservati f’espożizzjonijiet li jikkorrespondu għal 0.07-2.2 tal-AUC uman osservat klinikament.

Karċinoġenesi u mutaġenesi

Ma sarux studji karċinoġenetiċi b’panobinostat. Panobinostat wera li għandu potenzjal mutaġeniku waqt l-investigazzjoni Ames, effetti ta’endoriduplikazzjoni (endo-reduplication) fil-limfoċiti tad- demm periferali uman in vitro, u li jagħmel ħsara lid-DNA waqt l-istudju COMET in vivo fiċ-ċelloli tal-limfoma L5178Y tal-ġurdien, li huma attribwiti għall-mod ta’ azzjoni farmakoloġiku.

Tossiċità tar-riproduzzjoni

Ġiet osservata żieda fir-resorbiment bikri fost il-firien nisa (dożi ≥30 mg/kg). Kienu osservati wkoll atrofija prostatika flimkien ma’ tnaqqis fil-granuli ta’ sekrezzjoni, deġenerazzjoni testikulari, oligospermja u żieda fid-debris epididimali fost il-klieb f’espożizzjonijiet li jikkorrespondu għal 0.41-0.69 tal-AUC kliniku uman u mhux għal kollox riversibbli wara perjodu ta’ rkupru ta’ 4 ġimgħat.

Skont informazzjoni mill-annimali, il-possibbiltà li panobinostat iżid ir-riskju li l-fetu jmut u jiżviluppa anormalitajiet fl-iżvilupp tal-iskeletru jidher li hi għolja. Ġew osservati mwiet tal-embrijuni u l-fetu u żidiet f’anomaliji skelettriċi (sternabrae żejda, kustilji żejda, żidiet f'’varjazzjonijiet skelettriċi minuri, dewmien fl-ossifikazzjoni u varjazzjonijiet tal-isternabrae) ’il fuq minn espożizzjonijiet li jikkorrespondu għal 0.25 tal-AUC kliniku uman.

L-effetti ta’ panobinostat fuq il-ħlas u t-tkabbir u l-maturazzjoni ta’ wara t-twelid ma ġewx evalwati waqt studji fl-annimali.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Il-kontenut tal-kapsula

Magnesium stearate

Mannitol

Microcrystalline cellulose

Pregelatinised starch (qamħirrum)

Il-qoxra tal-kapsula

Farydak 10 mg kapsuli iebsa

Gelatin

Titanium dioxide (E171)

Brilliant blue FCF (E133)

Iron oxide, yellow (E172)

Farydak 15 mg kapsuli iebsa

Gelatin

Titanium dioxide (E171)

Iron oxide, yellow (E172)

Iron oxide, red (E172)

Farydak 20 mg kapsuli iebsa

Gelatin

Titanium dioxide (E171)

Iron oxide, red (E172)

Il-linka tal-ipprintjar

Iron oxide, black (E172)

Propylene glycol (E1520)

Shellac glaze

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

4 snin.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30°C.

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdità.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji PVC/PCTFE/Alu li fihom 6 kapsuli.

Pakketti li fihom 6, 12 jew 24 kapsula.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Farydak 10 mg kapsuli iebsa

EU/1/15/1023/001-003

Farydak 15 mg kapsuli iebsa

EU/1/15/1023/004-006

Farydak 20 mg kapsuli iebsa

EU/1/15/1023/007-009

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

28 Awwissu 2015

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni ddettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati