Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Forxiga (dapagliflozin propanediol monohydrate) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - A10BX09

Updated on site: 07-Oct-2017

Isem tal-MediċinaForxiga
Kodiċi ATCA10BX09
Sustanzadapagliflozin propanediol monohydrate
ManifatturAstraZeneca AB

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas- saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Forxiga 5 mg pilloli miksijin b’rita

Forxiga 10 mg pilloli miksijin b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Forxiga 5 mg pilloli miksijin b’rita

Kull pillola fiha dapagliflozin propanediol monohydrate ekwivalenti għal 5 mg dapagliflozin.

Eċċipjent b’effett magħruf:

Kull pillola ta’ 5 mg fiha 25 mg ta’ lactose anhydrous.

Forxiga 10 mg pilloli miksijin b’rita

Kull pillola fiha dapagliflozin propanediol monohydrate ekwivalenti għal 10 mg dapagliflozin.

Eċċipjent b’effett magħruf:

Kull pillola ta’ 10 mg fiha 50 mg ta’ lactose anhydrous.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola)

Forxiga 5 mg pilloli miksijin b’rita

Pilloli sofor, konvessi miż-żewġ naħat, tondi b’dijametru ta’ 0.7 cm, miksijin b’rita b’“5” imnaqqax fuq naħa u “1427” imnaqqax fuq in-naħa l-oħra.

Forxiga 10 mg pilloli miksijin b’rita

Pilloli sofor, konvessi miż-żewġ naħat, forma ta’ djamant dijagonali b’dijagonali ta’ madwar 1.1 x 0.8 cm, miksijin b’rita b’10” imnaqqax fuq naħa u “1428” imnaqqax fuq in-naħa l-oħra.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Forxiga huwa indikat f’adulti li għandhom aktar minn 18-il sena jew aktar b’dijabete mellitus tat-tip 2 sabiex itejjeb il-kontroll gliċemiku bħala:

Monoterapija

Meta d-dieta u l-eżerċizzju waħidhom ma jipprovdux kontroll gliċemiku xieraq f’pazjenti li għalihom l-użu ta’ metformin huwa meqjus mhux xieraq minħabba nuqqas ta’ tolleranza.

Terapija miżjuda ma’ terapija oħra

Flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra li jbaxxu l-glukows inkluża l-insulina, meta dawn, flimkien mad-dieta u l-eżerċizzju , ma jipprovdux kontroll gliċemiku xieraq (ara sezzjonijiet 4.4, 4.5 u 5.1 għad-dejta disponibbli fuq it-taħlit differenti).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Monoterapija u terapija miżjuda ma’ terapija oħra

Id-doża rakkomandata hija ta’ 10 mg dapagliflozin darba kuljum għal monoterapija u bħala terapija miżjuda ma’ prodotti mediċinali oħra li jbaxxu l-glukows inkluża l-insulina. Meta dapagliflozin jintuża flimkien mal-insulina jew sustanza li tikkawża l-ħelsien tal-insulina, bħal sulphonylurea, doża aktar baxxa tal-insulina jew tas-sustanza li tikkawża l-ħelsien tal-insulina għandu jitqies sabiex jitnaqqas ir-riskju ta’ipogliċemija (ara sezzjonijiet 4.5 u 4.8).

Popolazzjonijiet speċjali Indeboliment renali

L-effikaċja ta’ dapagliflozin tiddependi fuq il-funzjoni renali, u l-effikaċja tonqos f’pazjenti li jkollhom indeboliment renali moderat u x’aktarx tkun nieqsa għal kollox f’pazjenti b’indeboliment renali sever. Forxiga mhux rakkomandat għall-użu f’pazjenti b’indeboliment renali moderat għal sever (pazjenti bi clearance tal-krejatinina [CrCl] < 60 ml/min jew rata stmata tal-filtrazzjoni mill-glomeruli [eGFR] < 60 ml/min/1.73 m2, ara sezzjonijiet 4.4, 4.8, 5.1 u 5.2).

Mhux meħtieġ tibdil fid-doża f’pazjenti li għandhom indeboliment renali ħafif.

Indeboliment tal-fwied

Mhux meħtieġ tibdil fid-doża għall-pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif jew moderat. F’pazjenti b’indeboliment epatiku sever, doża tal-bidu ta’ 5 mg hija rakkomandata. Jekk tkun tollerata sew, id- doża tista’ tiżdied għal 10 mg (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Pazjenti anzjani (65 sena)

B’mod ġenerali mhux rakkomandat tibdil fid-doża ibbażat fuq l-età. Il-funzjoni renali u r-riskju li jitbaxxa l-volum għandu jitqies (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2). Minħabba l-esperjenza terapewtika limitata f’pazjenti li għandhom 75 sena jew aktar, mhux rakkomandat li tinbeda terapija b’dapagliflozin .

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ dapagliflozin fit-tfal minn età ta’ 0 sa’ < 18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Forxiga jista’ jittieħed mill-ħalq darba kuljum fi kwalunkwe ħin tal-ġurnata mal-ikel jew mingħajr ikel. Il-pilloli għandhom jinbelaw sħaħ.

4.3Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Ġenerali

Forxiga m’għandux jintuża f’pazjenti b’dijabete mellitus tat-tip 1 jew għall-kura ta’ ketoaċidosi tad- dijabete.

Indeboliment renali

L-effikaċja ta’ dapagliflozin tiddependi fuq il-funzjoni renali, u l-effikaċja tonqos f’pazjenti li jkollhom indeboliment renali moderat u x’aktarx tkun nieqsa għal kollox f’pazjenti b’indeboliment renali sever. (ara sezzjoni 4.2). F’individwi b’indeboliment renali moderat (pazjenti b’CrCl < 60 ml/min jew eGFR < 60 ml/min/1.73 m2), proporzjon ogħla ta’ individwi ikkurati b’dapagliflozin kellhom reazzjonijiet avversi ta’ żieda tal-krejatinina, phosphorous, ormon tal-paratirojde (PTH) u pressjoni baxxa, meta mqabbla mal-plaċebo. Forxiga mhux rakkomandat għall-użu f’pazjenti b’indeboliment renali moderat għal sever (pazjenti b’CrCl < 60 ml/min jew

[eGFR] < 60 ml/min/1.73 m2).Forxiga ma ġiex studjat f’każijiet ta’ indeboliment renali sever (CrCl < 30 ml/min jew eGFR < 30 ml/min/1.73 m2) jew mard renali fl-aħħar-stadju (ESRD).

Monitoraġġ tal-funzjoni renali huwa rakkomandat kif ġej:

Qabel jinbeda dapagliflozin u mill-anqas kull sena, minn hemm-il quddiem (ara sezzjonijiet 4.2, 4.8, 5.1 u 5.2)

Qabel ma jinbdew prodotti mediċinali fl-istess ħin li jistgħu jnaqqsu l-funzjoni renali u perjodikament minn hemm-il quddiem

F’każijiet meta l-funzjoni renali tkun qed toqrob indeboliment renali, u mill-anqas darbtejn sa’

4 darbiet fis-sena. Jekk il-funzjoni renali taqa’ taħt CrCl < 60 ml/min jew eGFR < 60 ml/min/1.73 m2, kura b’dapagliflozin għandha titwaqqaf.

Indeboliment epatiku

Hemm esperjenza limitata fi provi kliniċi f’pazjenti b’indeboliment epatiku. L-esponiment għal dapagliflozin jiżdied f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Użu f’pazjenti li jkollhom riskju li l-volum jonqos, pressjoni baxxa u/jew bi żbilanċ fl-elettroliti Minħabba l-mod ta’ kif jaħdem, dapagliflozin iżid id-dijuresi assoċjata ma’ tnaqqis modest fil- pressjoni tad-demm (ara sezzjoni 5.1), li jista’ jkun aktar qawwi f’pazjenti li jkollhom konċentrazzjonijiet tal-glukows fid-demm għoljin ħafna.

Dapagliflozin mhux rakkomandat għall-użu f’pazjenti li qed jirċievu dijuretiċi loop (ara sezzjoni 4.5) jew li għandhom volum baxx. eż. minħabba mard akut (bħal mard gastrointestinali).

Għandha ssir kawtela f’pazjenti li l-waqa’ tal-pressjoni tad-demm b’dapagliflozin tista’ tkun ta’ riskju, bħal pazjenti li jkun magħruf li qed isofru minn mard kardjovaskulari, pazjenti b’terapija kontra l- pressjoni għolja li fil-passat kellhom pressjoni baxxa jew pazjenti anzjani.

Għall-pazjenti li jkunu qed jirċievu dapagliflozin, f’każ ta’ kondizzjonijiet interkurrenti li jistgħu jwasslu għal tnaqqis tal-volum, monitoraġġ bir-reqqa tal-istat tal-volum (eż eżami fiżiku, kejl tal- pressjoni tad-demm, testijiet tal-laboratorju inkluż l-ematokrit) u tal-elettroliti huwa rakkomandat.

Interruzzjoni temporanja tal-kura b’dapagliflozin hija rakkomandata f’pazjenti li jiżviluppaw nuqqas ta’ volum sakemm in-nuqqas jiġi ikkoreġut (ara sezzjoni 4.8).

Ketoaċidożi dijabetika

Każijiet rari ta’ ketoaċidożi dijabetika (DKA), inklużi każijiet ta’ periklu għall-ħajja u fatali, ġew irrapportati f’pazjenti kkurati b’inibituri SGLT2, inkluż dapagliflozin. F’numru ta’ każijiet, il- preżentazzjoni tal-kundizzjoni kienet atipika b’żieda moderata biss tal-valuri tal-glucose fid-demm, taħt 14 mmol/1 (250 mg/dl). Mhuwiex magħruf jekk id-DKA hijiex aktar probabbli li sseħħ b’doża ogħla ta’ dapagliflozin.

Ir-riskju ta’ ketoaċidożi dijabetika għandu jitqies f’każ ta’ sintomi mhux speċifiċi bħal dardir, rimettar, anorexja, uġigħ addominali, għatx eċċessiv, diffikultà biex tieħu nifs, konfużjoni, għeja mhux tas-soltu jew irqad. Il-pazjenti għandhom jiġu vvalutati għal ketoaċidożi minnufih jekk dawn is-sintomi jseħħu, irrispettivament mil-livell tal-glucose fid-demm. F’pazjenti fejn hemm suspett jew dijanjożi ta’ DKA, il-kura b’dapagliflozin għandha titwaqqaf minnufih.

Il-kura għandha tiġi interrotta f’pazjenti li jiddaħħlu l-isptar għal proċeduri maġġuri tal-kirurġija jew mard mediku akut serju. Fiż-żewġ każijiet, kura b’dapagliflozin tista’ terġa’ tinbeda meta l- kundizzjoni tal-pazjent tiġi stabbilizzata.

Qabel il-bidu ta’ dapagliflozin, fatturi fl-istorja tal-pazjent li jistgħu jippredisponuhom għal ketoaċidożi għandhom jitqiesu.

Pazjenti li jistgħu jkunu f’riskju ogħla ta’ DKA jinkludu pazjenti b’riżerva ta’ funzjoni baxxa ta’ beta- ċelluli (eż. pazjenti bid-dijabete tat-tip 2 b’ C-peptide baxx jew dijabete awtoimmuni moħbija fl-adulti (LADA) jew pazjenti bi storja ta’ pankreatite), pazjenti b’kundizzjonijiet li jwasslu għal teħid restritt

tal-ikel jew deidrazzjoni severa, pazjenti li għalihom jitnaqqsu d-dożi tal-insulina u pazjenti b’rekwiżiti miżjuda tal-insulina minħabba mard mediku akut, kirurġija jew abbuż tal-alkoħol. L- inibituri SGLT2 għandhom jintużaw b’kawtela f’dawn il-pazjenti.

Il-bidu mill-ġdid ta’ kura bl-inibituri SGLT2 f’pazjenti b’DKA preċedenti waqt il-kura b’inibitur SGLT2 mhuwiex rakkomandat, sakemm ma jiġix identifikat fattur preċipitanti ċar ieħor u solvut.

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ dapagliflozin f’pazjenti bid-dijabete tat-tip 1 ma ġewx stabbiliti u dapagliflozin ma għandux jintuża għall-kura ta’ pazjenti bid-dijabete tat-tip 1. Data limitata mill-provi kliniċi tissuġġerixxi li d-DKA sseħħ bi frekwenza komuni meta pazjenti bid-dijabete tat-tip 1 huma kkurati b’inibituri SGLT2.

Infezzjonijiet tal-passaġġ tal-awrina

Infezzjonijiet tal-passaġġ tal-awrina kienu rrappurtati b’mod aktar frekwenti għal dapagliflozin 10 mg imqabbel mal-plaċebo f’analiżi miġbura nill-plaċebo sa’ 24 ġimgħa (ara sezzjoni 4.8). Pajilonefrite kienet mhux komuni u seħħet b’frekwenza simili għall-kontroll L-eskrezzjoni ta’ glukows mal-awrina tista’ tkun assoċjata maż-żieda tar-riskju ta’ infezzjoni fil-passaġġ tal-awrina, għalhekk, interruzzjoni temporanja ta’ dapagliflozin għandha titqies waqt il-kura ta’ pajilonefrite jew urosepsi.

Anzjani (≥ 65 sena)

Pazjenti anzjani jkollhom probabilità akbar li jkollhom funzjoni renali indebolita, u jew li jkunu se jiġu ikkurati bi prodotti mediċinali għall-pressjoni għolja jistgħu jikkawżaw bidliet fil-funzjoni renali bħal inibituri tal-angiotensin-converting enzyme (ACE-I) u inblukkaturi tar-riċettur tat-tip 1 għal angiotensin II (ARB). L-istess rakkomandazzjonijiet għall-funzjoni renali japplikaw għall-pazjenti anzjani kif ukoll għall-pazjenti kollha (ara sezzjonijiet 4.2, 4.4, 4.8 u 5.1).

F’individwi li għandhom 65 sena, proporzjon akbar ta’ individwi ikkurati b’dapagliflozin kellhom reazzjonijiet avversi relatati ma’ indeboliment jew insuffiċjenza renali meta mqabbel mal-plaċebo. Ir- reazzjoni avversa rrappurtata bl-aktar mod komuni relatata mal-funzjoni renali kienet żiediet tal- krejatinina fis-serum, li fil-parti l-kbira kienu mumentanji u riversibbli (ara sezzjoni 4.8).

Pazjenti anzjani jista’ jkollhom riskju akbar ta’ tnaqqis tal-volum u għandhom probabilità akbar li jkunu kkurati b’dijuretiċi. F’individwi ta’ ≥ 65 sena, proporzjon ogħla ta’ individwi ikkurati b’dapagliflozin kellhom reazzjonijiet avversi relatati ma’ nuqqas tal-volum (ara sezzjoni 4.8).

Esperjenza terapewtika f’pazjenti li jkollhom 75 sena jew aktar hija limitata. It-terapija b’dapagliflozin mhux rakkomandata li tinbeda f’din il-popolazzjoni (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Insuffiċjenza kardijaka

Esperjenza fl-NYHA ta’ klassi I-II hija limitata, u m’hemmx esperjenza fl-istudji kliniċi b’dapagliflozin fl-NYHA ta’ klassi III-IV.

Użu f’pazjenti ikkurati bi pioglitazione

Fil waqt li mhux probabbli li dapagliflozin huwa relatat mal-kawża tal-kanċer tal-bużżieqa tal-awrina (ara sezzjonijiet 4.8 u 5.3), bħala miżura ta’ prekawzjoni, dapagliflozin mhux rakkomandat f’pazjenti li jkunu qed jingħataw kura fl-istess ħin bi pioglitazone. Dejta epidemjoloġika disponibbli għal pioglitazone tindika żieda żgħira ta’ kanċer tal-bużżieqa tal-awrina f’pazjenti ikkurati bi pioglitazone.

Ematokrit għoli

Żieda fl-ematokrit dehret bil-kura b’dapagliflozin (ara sezzjoni 4.8); għalhekk, għandha ssir kawtela meta l-kura tkun meħtieġa f’pazjenti li jkollhom diġà l-ematokrit għoli.

Amputazzjonijiet tal-parti t’isfel tar-riġlejn

Fi studji kliniċi fit-tul li għadhom għaddejjin, ġiet osservata żieda fil-każijiet ta’ amputazzjoni tal-parti t’isfel tar-riġlejn (primarjament is-saba’ l-kbir tas-sieq) ma’ inibitur SGLT2 ieħor. Mhuwiex magħruf jekk dan jikkostitwixxix effett ta’ klassi. Bħal fil-każ tal-pazjenti dijabetiċi kollha, huwa importanti li l-pazjenti jiġu rrakkomandati fuq kura tas-saqajn preventiva ta’ rutina.

Estimi tal-awrina fil-laboratorju

Minħabba l-mekkaniżmu ta’ kif jaħdem, pazjenti li jkunu qed jieħdu Forxiga se jiġihom test pożittiv għal glukows fl-awrina tagħhom.

Lactose

Il-pilloli fihom lactose anhydrous. Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall- galactose, nuqqas ta’ Lapp lactase jew malassorbiment tal-glukows-galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Interazzjonijiet farmakodinamiċi

Dijuretiċi

Dapagliflozin jista’ jżid mal-effett dijuretiku ta’ thiazide u dijuretiċi loop u jista’ jżid ir-riskju ta’ deidrazzjoni u pressjoni baxxa (ara sezzjoni 4.4).

Insulina u sustanzi li jikkawżaw il-ħelsien tal-insulina

Insulina u sustanzi li jikkawżaw il-ħelsien tal-insulina, bħal sulphonylureas, jikkawżaw ipogliċemija. Għalhekk, doża aktar baxxa tal-insulina jew tas-sustanza li tikkawża l-ħelsien tal-insulina jista’ jkun meħtieġ sabiex jitnaqqas ir-riskju ta’ ipogliċemija meta jintużaw f’taħlita ma’ dapagliflozin (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.8).

Interazzjonijiet farmakokinetiċi

Il-metaboliżmu ewlieni ta’ dapagliflozin huwa permezz ta’ konjugazzjoni tal-glucuronide medjat bil- UDP glucuronosyltransferase 1A9 (UGT1A9).

Fi studji in vitro, dapagliflozin la inibixxa cytochrome P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, u l-anqas ikkawża l-induzzjoni ta’ CYP1A2, CYP2B6 jew CYP3A4. Għalhekk, dapagliflozin mhux mistenni li jibdel il-clearance metabolika ta’ prodotti mediċinali oħra li jingħataw fl-istess ħin li jiġu metabolizzati minn dawn l-enzimi.

Effett ta’ prodotti mediċinali oħra fuq dapagliflozin

Studji dwar interazzjoni li saru f’individwi b’saħħithom, permezz ta’ mudell b’doża waħda, jindikaw li l-farmakokinetika ta’ dapagliflozin ma tiġix mibdula b’metformin, pioglitiazone, sitagliptin, glimepride, voglibose, hydrochlorothiazide, bumetanide, valsartan, jew simvastatin.

Wara li dapagliflozin ngħata flimkien ma’ rifampicin (induttur ta’ varji trasportaturi attivi u metabolizzatur tal-mediċina), tnaqqis ta’ 22 % fl-esponiment sistemiku ta’ dapagliflozin (AUC) deher, iżda ma kienx hemm sinifikat kliniku fuq l-eskrezzjoni ta’ glukows fuq 24-siegħa. Mhux rakkomandat tibdil fid-doża. Effett ta’ rilevanza klinika b’indutturi oħrajn (eż carbamazepin, phenytoin, phenobarbital) mhux mistenni.

Wara l-għotja ta’dapagliflozin flimkien ma’ mefenamic acid (inibitur ta’ UGT1A9), żieda ta’ 55 % fl- esponiment sistemiku ta’ dapagliflozin deher, iżda ma’ kienx hemm effett ta’ sinifikat kliniku fuq l- eskrezzjoni tal-glukows mal-awrina fuq 24-siegħa. Mhux rakkomandat tibdil fid-doża

Effett ta’ dapagliflozin fuq prodotti mediċinali oħra

Fi studji ta’ interazzjoni li saru f’individwi b’saħħithom, l-aktar permezz ta’ mudell b’doża waħda, dapagliflozin ma bidilx il-farmakokinetika ta’ metformin, pioglitazone, sitagliptin, glimepiride, hydrochlorothiazide, bumetanide, valsartan, digoxin (sottostrat ta’ P-gp) jew warfarin (S-warfarin, sottostrat ta’ CYP2C9), jew l-effetti kontra l-koagulazzjoni ta’ warfarina hekk kif imkejjel mill-INR. Taħlita ta’ doża waħda ta’ dapagliflozin 20 mg u simvastatin (sottostrat ta’ CYP3A4) wasslet għal żieda ta’ 19 % fl-AUC ta’ simvastatin u 31 % żieda fl-AUC ta; aċidu ta’ simvastatin. Iż-żieda ta’ esponimenti ta’ simvastatin u aċidu ta’ simvastatin mhumiex meqjusa klinikament rilevanti.

Interazzjonijiet oħra

L-effett tat-tipjip, dieta, prodotti mill-ħxejjex u l-użu tal-alkoħol fuq il-farmakokinetika ta’ dapagliflozin ma kienux studjati.

Interferenza ma’ assaġġ ta’ 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG)

Il-monitoraġġ tal-kontroll gliċemiku b’assaġġ ta’ 1,5-AG mhuwiex irrakkomandat peress li r-riżultati mkejla ta’ 1,5-AG mhumiex affidabbli fil-valutazzjoni tal-kontroll gliċemiku f’pazjenti li jieħdu inibituri SGLT2. Uża metodi alternattivi biex timmonitorja l-kontroll gliċemiku.

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta’ interazzjoni saru biss fl-adulti.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta mill-użu ta’ dapagliflozin f’nisa waqt it-tqala. Studji fil-firien urew tossiċità fil-kilwa waqt li tkun qed tiżviluppa fil-perijodu li jikkorispondi għat-tieni u t-tielet trimestru tat-tqala fil- bniedem (ara sezzjoni 5.3). Għalhekk, l-użu ta’ dapagliflozin mhux rakkomandat waqt it-tieni u t-tielet trimestri tat-tqala.

Meta jsir magħruf li hemm tqala, il-kura b’dapagliflozin għandha titwaqqaf.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk dapagliflozin u/jew il-metaboli tiegħu joħorġux mal-ħalib tal-mara. Dejta farmakokinetika/tossikoloġika li hemm mill-annimali wrew li l-eskrezzjoni ta’ dapagliflozin/metaboli fil-ħalib, kif ukoll effetti medjati b’mod farmakoloġiku fil-wild li kienu qed ireddgħu (ara sezzjoni 5.3). Riskju għat-trabi tat-twelid/trabi ma jistax jiġi eskluż. Dapagliflozin m’għandux jintuża waqt it- treddigħ.

Fertilità

L-effett ta’ dapagliflozin fuq il-fertilità fil-bnedmin ma ġiex studjat. Fil-firien ta’ sess maskili u femminili, dapagliflozin ma wera l-ebda effetti fuq il-fertilità bi kwalunkwe doża li ġiet eżaminata.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Forxiga m’għandu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Il- pazjenti għandhom jiġu avżati dwar ir-rsikju ta’ ipogliċemija meta dapagliflozin jintuża flimkien ma’ sulphonylurea jew insulina.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

F’analiżi kollettiva speċifikata minn qabel ta’ 13-il studju kontrollat bil-plaċebo, 2,360 individwu kienu kkurati b’dapagliflozin 10 mg u 2,295 kienu kkurati bi plaċebo.

L-aktar reazzjoni avversa rrappurtata b’mod komuni kienet ipogliċemija, li kienet tiddependi mit-tip ta’ terapija ta’ sfond li ntużat f’kull studju. Il-frekwenza ta’ episodji minuri ta’ ipogliċemija kienet simili bejn il-gruppi ta’ kura, inkluż plaċebo, bl-eċċezzjonijiet ta’ studju fejn ġie miżjud ma’ terapiji b’sulphonylurea (SU) u bl-insulina. Terapiji b’taħlita b’sulphonylurea u miżjuda mal-insulina kellhom rati ogħla ta’ ipogliċemija (ara Ipogliċemija hawn taħt).

Lista f’tabella tar-reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi għall-mediċina li ġejjin kienu identifikati jew suspettati fil-provi kkontrollati bi plaċebo. Ebda minnhom ma kienu meqjusa relatati mal-mediċina. Reazzjonijiet avversi elenkati hawn taħt huma klassifikati skont il-frekwenza u l-klassi tas-sistema tal-organi (SOC). Il-kategoriji tal- frekwenza huma skont il-konvenzjoni li ġejja: komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa’ < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1000 sa < 1/100), rari (≥ 1/10,000 sa’ < 1/1000), rari ħafna (< 1/10,000), u mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

Tabella 1. Reazzjonijiet avversi fl-istudji kliniċia kkontrollati bil-plaċebo u esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Klassi tas-

Komuni ħafna

Komuni*

Mhux

Rari

sistema tal-

 

 

Komuni**

 

organi

 

 

 

 

Infezzjonijiet u

 

Vulvovaġinite,

Infezzjoni

 

infestazzjonijiet

 

balanite u

fungali**

 

 

 

infezzjonijiet

 

 

 

 

ġenitali relatati*,b,c

 

 

 

 

Infezzjoni fil-

 

 

 

 

passaġġ tal-

 

 

 

 

awrina*,b,d

 

 

Disturbi fil-

Ipogliċemija (meta

 

Jonqos il-

Ketoaċidożi

metaboliżmu u n-

jintuża ma’ SU jew

 

volumb,e

dijabetika

nutrizzjoni

insulina)b

 

Għatx**

 

Disturbi fis-

 

Sturdament

 

 

sistema nervuża

 

 

 

 

Disturbi gastro-

 

 

Stitikezza**

 

intestinali

 

 

Ħalq xott**

 

Disturbi fil-ġilda

 

Raxxj

 

 

u fit-tessuti ta’

 

 

 

 

taħt il-ġilda

 

 

 

 

Disturbi

 

Uġigħ fid-dahar*

 

 

muskolu-skeltrali

 

 

 

 

u tal-connective

 

 

 

 

tissue

 

 

 

 

Disturbi fil-

 

Disurja

Nokturja**

 

kliewi u fis-

 

Poliurja*,f

Indeboliment

 

sistema urinarja

 

 

renali**,b

 

 

 

 

 

 

Disturbi fis-

 

 

Prurite

 

sistema

 

 

vulvovaġinali **

 

riproduttiva u

 

 

Prurite ġenitali**

 

fis-sider

 

 

 

 

Investigazzjonijie

 

Żieda fl-ematokritg

Żieda tal-

 

t

 

Tnaqqis fl-

kreatinina fid-

 

 

 

eliminazzjoni tal-

demm**,b

 

 

 

kreatinina mill-

Żieda tal-urea

 

 

 

kliewib

fid-demm**

 

 

 

Dislipidemjah

Tnaqqis fil-piż**

 

 

 

 

**

 

aIt-tabella turi dejta sal-24 ġimgħa (terminu-qasir) mingħajr rigward għas-salvataġġ gliċemiku. bAra is-sottosezzjoni korrispondenti hawn taħt għal aktar informazzjoni.

cVulvovaġinite, balanite u infezzjonijiet relatati jinkludu, eż. iżda mhumiex limitati, għat-termini preferiti definiti minn qabel, infezzjoni mikotika vulvovaġinali, infezzjoni fil-vaġina, balanite, infezzjoni ġenitali tal-fungu, kandidijasi vulvovaġinali, vulvovaġinite, balanite kandida, kandidijasi ġenitali, infezzjoni ġenitali, infezzjoni ġenital fl-irġiel, infezzjoni tal-pene, vulvite, vaginite batterika, axxess fil-vulva.

d Infezzjoni tal-passaġġ urinarju tinkludi t-termini ppreferuti li ġejjin, elenkati f’ordni skont il-frekwenza rrapportata: infezzjoni fil-passaġġ urinarju, ċistite, infezzjoni tal-passaġġ urinarju b’Escherichia, infezzjoni tal- passaġġ ġenitourinarju, pajelonefrite, trigonite, uretrite, infezzjoni tal-kliewi u prostatite.

eTnaqqis fil-volum jinkludi it-termini definiti minn qabel:eż deidratazzjoni, ipovolumja, pressjoni baxxa. f Poliurja tinkludi t-termini ppreferuti: pollakurja, poliurja, żieda fil-produzzjoni tal-awrina.

gIl-bidliet medji mil-linja bażi fl-ematokrit kienu 2.30 % għal 10 mg dapagliflozin kontra -0.33 % għal plaċebo. Valuri tal-ematokrit >55 % ġew irrapportati f’1.3 % tal-individwi kkurati b’10 mg dapagliflozin meta mqabbel ma’ 0.4 % tal-individwi fuq plaċebo

hIl-bidla medja perċentwali mil-linja bażi għal 10 mg dapagliflozin meta mqabbla ma’ plaċebo, rispettivament, kienet: kolesterol totali 2.5 % kontra 0.0 %; kolesterol HDL 6.0 % kontra 2.7 %; kolesterol LDL 2.9 % kontra - 1.0 %; trigliċeridi -2.7 % kontra -0.7 %.

iara sezzjoni 4.4

jPermezz ta’ sorveljanza ta’ wara t-tqegħid fis-suq ġiet identifikata reazzjoni avversa. Raxx jinkludi t-termini ppreferuti li ġejjin, elenkati skont il-frekwenza fi provi kliniċi: raxx, raxx ġeneralizzat, raxx pruritiku, raxx makulari, raxx makulo-papulari, raxx pustulari, raxx vexxikulari, u raxx eretematuż. Fi provi kliniċi attivi u kkontrollati bi plaċebo (dapagliflozin, N=5936, Kull kontroll, N=3403), il-frekwenza tar-raxx kienet simili għal dapagliflozin (1.4%) u kull kontroll (1.4%), rispettivament.

*Irrapportati f’≥ 2 % tal-individwi u ≥ 1 % aktar u għallinqas 3 individwi aktar ikkurati b’10 mg dapagliflozin meta mqabbel ma’ plaċebo.

**Irrapportati mill-investigaturi bħala possibbilment relatati, probabbilment relatati jew relatati mal-kura tal- istudju u rrapportati f’≥ 0.2 % tal-individwi u ≥ 0.1 % iktar u mill-inqas 3 individwi iktar ittrattati b’10 mg dapagliflozin meta mqabbla ma’ plaċebo.

Deskrizzjoni tar-reazzjonijiet avversi magħżulin

Ipogliċemija

Il-frekwenza tal-ipogliċemija kienet tiddependi fuq it-terapija ta’ sfont li ntużat f’kull studju.

Għal studji ta’ dapagliflozin f’monoterapija, bħala sustanza miżjuda ma’ metformin jew bħala sustanza miżjuda ma’ sitagliptin (bi jew mingħajr metformin), il-frekwenza ta’ episodji minuri ta’ ipogliċemija kienet simili (< 5 %) bejn il-gruppi ta’ kura, inkluż il-plaċebo sa 102 ġimgħat ta’ kura. Fost l-istudji kollha, episodji maġġuri ta’ ipogliċemija kienu mhux komuni u jitqabblu bejn il-gruppi kkurati b’dapagliflozin jew plaċebo. Studji fejn ġew miżjuda terapiji b’sulphonylurea u terapiji b’insulina kellhom rati ogħla ta’ ipogliċemija (ara sezzjoni 4.5).

Fi studju fejn ġie miżjud glimepiride, fil-ġimgħat 24 u 48, episodji minuri ta’ ipogliċemija kienu rrappurtati b’mod aktar frekwenti fil-grupp ikkurat b’dapagliflozin 10 mg ma’ glimepiride (6.0 % u 7.9 % rispettivament) milli fil-grupp bi plaċebo ma’ glimepiride (2.1 % u 2.1 % rispettivament).

Fi studju fejn ġie miżjud mal-insulina, ġew irrapportati episodji ta’ ipogliċemija maġġuri f’0.5 % u f’1.0 % tas-suġġetti kkurati b’dapagliflozin 10 mg miżjud mal-insulina f’Ġimgħa 24 u 104 rispettivament u f’0.5 % tas-suġġetti kkurati ma’ gruppi ta’ plaċebo miżjud mal-insulina f’Ġimgħat 24 u 104. F’Ġimgħat 24 u 104, ġew irrapportati episodji minuri ta’ ipogliċemija, rispettivament, f’40.3 % u 53.1 % tas-suġġetti li rċievew dapagliflozin 10 mg flimkien mal-insulina u f’34.0 % u f’41.6 % tas- suġġetti li rċievew flimkien mal-insulina.

Fi studju fejn ġie miżjud ma’ metformin u sulphonylurea, sa 24 ġimgħa, ma ġie rrappurtat l-ebda episodju ta’ ipogliċemija maġġuri. Ġew irrappurtati episodji minuri ta’ ipogliċemija fi 12.8 % tal- pazjenti li rċevew dapagliflozin 10 mg flimkien ma’ metformin u sulphonylurea u fi 3.7 % tal-pazjenti li rċevew plaċebo flimkien ma’ metformin u sulphonylurea.

Tnaqqis tal-volum

Reazzjonijiet relatati mat-tnaqqis tal-volum (inklużi rapporti ta’ deidratazzjoni, ipovolumja jew pressjoni baxxa) kienu rrappurtati f’1.1 % u 0.7 % tal-individwi li rċievew dapagliflozin 10 mg u l- plaċebo, rispettivament; reazzjonijiet serji seħħew f’< 0.2 % tal-individwi u kienu bilanċati bejn dapagliflozin 10 mg u l-plaċebo (ara sezzjoni 4.4).

Vulvovaġinite, balanite u infezzjonijiet ġenitali relatati

Vulvovaġinite, balanite u infezzjonijiet ġenitali relatati kienu rrappurtati f’5.5 % u 0.6 % tal-individwi li rċievew dapagliflozin 10 mg u plaċebo, rispettivament. Fil-parti l-kbira, l-infezzjonijiet kienu ħfief għal moderati u kellhom rispons għal kors tal-bidu b’kura standard u rarament wasslu għat-twaqqif. Dawn l-infezzjonijiet kienu aktar frekwenti fin-nisa (8.4 % u 1.2 % għal dapagliflozin u plaċebo, rispettivament), u individwi li kellhom fil-passat kellhom aktar probabilità li tirkadilhom l-infezzjoni.

Infezzjonijiet fil-passaġġ tal-awrina

L-infezzjonijiet fil-passaġġ tal-awrina kollha rrappurtati f’individwi b’dapagliflozin 10 mg meta mqabbel mal-plaċebo (4.7 % kontra 3.5 %, rispettivament, ara sezzjoni 4.4). Il-parti l-kbira tal- infezzjonijiet kienu ħfief għal moderati, u individwi kellhom rispons għal bidu ta’ kors ta’ kura standard u rari kellhom iwaqqfuh. Dawn l-infezzjonijiet kienu aktar komuni fin-nisa u individwi li kellhom fil-passat kellhom aktar probabilità li tirkadilhom l-infezzjoni.

Żieda fil-kreatinina

Reazzjonijiet avversi għall-mediċina relatati ma’ żieda fil-kreatinina ġew raggruppati (eż. tnaqqis fl- eliminazzjoni tal-kreatinina mill-kliewi, indeboliment renali, żieda tal-kreatinina fid-demm u rata mnaqqsa ta’ filtrazzjoni glomerulari). Dan ir-raggruppament ta’ reazzjonijiet ġie rrapportat fi 3.2 % u f’1.8 % tal-pazjenti li rċevew dapagliflozin 10 mg u plaċebo, rispettivament. F’pazjenti b’funzjoni renali normali jew b’indeboliment renali ħafif (eGFR tal-linja bażi ≥ 60 ml/min/1.73 m2) dan ir- raggruppament ta’ reazzjonijiet ġie rrapportat f’1.3 % u 0.8 % tal-pazjenti li rċevew dapagliflozin 10 mg u plaċebo, rispettivament. Dawn ir-reazzjonijiet kienu aktar komuni f’pazjenti b’eGFR tal-linja bażi ≥ 30 u < 60 ml/min/1.73 m2 (18.5 % dapagliflozin 10 mg vs 9.3 % plaċebo).

Evalwazzjoni ulterjuri tal-pazjenti li kellhom avvenimenti avversi relatati mal-kliewi uriet li ħafna kellhom tibdil fil-kreatinina fis-serum ta’ ≤ 0.5 mg/dl mil-linja bażi. Iż-żidiet fil-kreatinina kienu ġeneralment temporanji matul kura kontinwa jew riversibbli wara t-twaqqif tal-kura.

Ormon tal-paratirojde (PTH)

Żiediet żgħar fil-livelli tal-PTH fis-serum dehru biż-żiediet ikunu akbar f’individwi li kellhom livelli tal-PTH ogħla mal-linja bażi. Kejl tal-minerali fl-għadam f’pazjenti b’funzjoni renali normali jew indebolita b’mod ħafif ma indikax telf tal-għadam fuq perijodu ta’ kura ta’ sentejn.

Mard malinn

Waqt provi kliniċi, il-proporzjon globali tal-individwi b’tumuri malinni jew mhux speċifikati kien simili bejn dawk ikkurati b’dapagliflozin (1.50 %) u plaċebo/kumparatur (1.50 %), u ma kienx hemm sinjal ta’ kanċeroġinità jew mutaġeniċità mid-dejta fl-annimali (ara sezzjoni 5.3). Meta jitqiesu il- każijiet ta’ tumuri li jseħħu fis-sistemi differenti tal-organi, il-punt tal-istima għar-riskju relattiv assoċjat ma’ dapagliflozin kien akbar minn 1 għal xi tumuri (bużżieqa tal-awrina, prostata, sider) u taħt 1 għal oħrajn (eż demm u limfatika, ovarji, passaġġ renali), ma wassalx għal żieda fir-riskju globali ta’ tumur assoċjat ma’ dapagliflozin. Iż-żieda/tnaqqis tar-riskju ma kienx statistikament sinifikanti fl-ebda sistema tal-organi. Meta jitqiesu n-nuqqas ta’ sejbiet ta’ tumuri fi studji mhux kliniċi kif ukoll il-perijodi qosra ta’ trażżin bejn l-ewwel esponiment għall-mediċina u d-dijanjosi tat- tumur, mhux meqjuż probabbli li tista’ tkun relatata mal-kawża. Minħabba l-iżbilanċ numeriku bejn it- tumuri tas-sider, bużżieqa tal-awrina u l-prostata irid jitqies b’kawtela, ser ikun investigat aktar fl- istudji ta’ wara t-tqegħid fi-suq.

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani (≥ 65 sena)

F’individwi ta’ ≥ 65 sena, reazzjonijiet avversi relatati mal-indeboliment jew insuffiċjenza renali kienu rrappurtati f’7.7 % tal-individwi ikkurati b’dapagliflozin u 3.8 % tal-individwi ikkurati bi plaċebo (ara sezzjoni 4.4). L-aktar reazzjoni avversa rrappurtata b’mod komuni relatata mal-funzjoni renali kienet żieda tal-krejatinina fis-serum. Il-maġġoranza ta’ dawn ir-reazzjonijiet kienu mumentanji u riversibbli. F’individwi ≥ 65 sena, reazzjonijiet avversi ta’ tnaqqis fil-volum, irrappurtati bl-aktar mod komuni bħala pressjoni baxxa, kienu rrappurtati f’1.7 % u 0.8 % tal-individwi ikkurati b’dapagliflozin u tal- pazjenti ikkurati bi plaċebo rispettivament (ara sezzjoni 4.4).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla fAppendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Dapagliflozin ma wera l-ebda tossiċità f’individwi b’saħħithom b’doża waħda orali sa’ 500 mg

(50 darba l-ogħla doża rakkomandata fil-bniedem). Dawn l-individwi kellhom glukows li seta’ jitkejjel fl-awrina għal perijodu ta’ ħin relatat mad-doża (mill-anqas 5 ijiem għal doża ta’ 500 mg), bl-ebda rapport ta’ deidratazzjoni, pressjoni baxxa jew żbilanċ fl-elettroliti, u bl-ebda effett ta’ sinifikat kliniku fuq l-intervall QTc. Il-frekwenza ta’ ipogliċemija kienet simili għall-plaċebo. Fi studji kliniċi fejn dożi ta’ darba kuljum sa’ 100 mg (10 darbiet l-ogħla doża rakkomandata fil-bniedem) ingħataw għal ġimgħatejn f’individwi b’saħħithom u individwi b’dijabete tat-tip 2, il-frekwenza ta’ ipogliċemija kienet ftit ogħla mill-plaċebo u ma kienetx relatata mad-doża. Rati ta’ każijiet avversi inklużi deidratazzjoni jew pressjoni baxxa kienu simili għal plaċebo, u ma kienx hemm bidliet ta’ sinifikat kliniku relatati mad-doża fil-parametri tal-laboratorju, inklużi elettroliti fis-serum u bijomarkaturi tal- funzjoni renali.

F’każ ta’ doża eċċessiva, kura ta’ support xierqa għandha tinbeda hekk kif dettat mill-istat kliniku tal- pazjent. It-tneħħija ta’ dapagliflozin permezz ta’ emodijaliżi ma ġietx studjata.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini li jintużaw fid-dijabete, inibituri ta’ ko-trasportatur 2 ta’ sodium-glucose (SGLT2, Sodium-glucose co-transporter 2), Kodiċi ATC: A10BK01

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Dapagliflozin huwa inibitur qawwi ħafna (Ki 0.55 nM), selettiv u riversibli tal-ko-trasportatur 2 (SGLT2) tal-glukows.

L-SGLT2 jiġi espress b’mod selettiv mill-kliewi bl-ebda espressjoni ma nstabet f’aktar min 70 tessuti oħra inklużi l-fwied, il-muskolu skeletrali, tessut adipose, sider, bużżieqa tal-awrina u l-moħħ. SGLT2 huwa t-trasportatur predominanti responsabbli għar-riassorbiment ta’ glukows mill-filtrat tal-glomeruli lura fiċ-ċirkolazzjoni. Minkejja l-preżenza ta’ ipergliċemija f’dijabete tat-tip 2, ir-riassorbiment tal- glukows iffiltrat ikompli. Dapagliflozin itejjeb il-livelli ta’ glukows kemm waqt is-sawm kif ukoll wara l-ikel billi jnaqqas il-glukows riassorbit fil-plażma u b’hekk iwassal għat-tneħħija tal-glukows mal-awrina. Din l-eskrezzjoni ta’ glukows (effett glukuretiku) tidher wara l-ewwel doża, hija kontinwa fl-intervall ta’ 24- siegħa u tinżamm għat-tul tal-kura. L-ammont ta’ glukows li jitneħħa mill-kliewi b’dan il-mekkaniżmu jiddependi fuq il-konċentrazzjoni ta’ glukows fid-demm u l-GFR. Dapagliflozin ma jimpeddixxix il-produzzjoni ta’ glukows endoġenu f’rispons għal ipogliċemija. Dapagliflozin jaħdem b’mod indipendenti mis-sekrezzjoni tal-insulina u l-azzjoni tal-insulina. Titjib fl-istima tal- mudell tal-omejostasi għall-funzjoni taċ-ċelluli beta (HOMO ċelluli-beta) deher fi studji kliniċi b’Forxiga.

Eskrezzjoni tal-glukows mill-awrina (glukuresi) indotta minn dapagliflozin hija assoċjata mat-telf kaloriku u telf fil-piż. Inibizzjoni tal-ko-trasport ta’ glukows u sodium permezz ta’ dapagliflozin hija assoċjata wkoll ma’ dijuresi ħafifa u natrijuresi transitorja.

Dapagliflozin ma jikkawżax inibizzjoni ta’ trasportaturi oħra ta’ glukows importanti għat-trasport ta’ glukows fit-tessuti periferali u huwa > 1400 darba aktar selettiv għal SGLT2 milli għal SGLT1, it- trasportatur ewlieni fl-imsaren risponsabbli għal-assorbiment tal-glukows.

Effetti farmakodinamiċi

Żiediet fl-ammont ta’ glukows imneħħi fl-awrina dehru f’individwi b’saħħithom u f’individwi b’dijabete mellitus tat-tip 2 wara l-għotja ta’ dapagliflozin. Madwar 70 g ta’ glukows kienu mneħħija mal-awrina kull jum (li jikkorrispondi għal 280 kcal/jum) b’doża ta’ 10 mg/jum dapagliflozin f’individwi b’dijabete mellitus tat-tip 2 għal 12-il ġimgħa. Evidenza ta’ tneħħija sostnuta ta’ glukows dehret f’individwi b’dijabete mellitus tat-tip 2 mogħtija dapagliflozin 10 mg/jum għal mhux aktar minn sentejn.

Din l-eskrezzjoni tal-glukows mal-awrina b’dapagliflozin tiriżulta wkoll f’dijuresi osmotiku u żiediet fil-volum tal-awrina f’individwi b’dijabete mellitus tat-tip 2. Żiediet fil-volum tal-awrina f’individwi b’dijabete mellitus tat-tip 2 ikkurati b’dapagliflozin 10 mg kienu sostnuti għal 12-il ġimgħa u ammontaw għal madwar 375 ml/jum. Iż-żieda fil-volum tal-awrina kienet assoċjata ma’ żieda żgħira u transitorja fl-eskrezzjoni ta’ sodium mal-awrina li ma kienetx assoċjata ma’ bidliet fil- konċentrazzjonijiet ta’ sodium fis-serum.

Eskrezzjoni ta’ uric acid mal-awrina żdiedet ukoll b’mod transitorju (għal 3-7 ijiem) u kienet akkumpanjata bi tnaqqis tal-konċentrazzjoni ta’ uric acid fis-serum. Mal-24 ġimgħa, tnaqqis tal- konċentrazzjonijiet ta’ uric acid fis-serum kellhom medda ta’ -48.3 sa’ -18.3 micromoles/l (-0.87 sa’ -0.33mg/dl).

Effikaċja klinika u sigurtà

Erbatax-il prova klinika double-blind, randomised, ikkontrollati twettqu b’ 7,056 individwu b’dijabete mellitus tat-tip 2 sabiex ikunu evalwati s-sigurtà u l-effikaċja ta’ Forxiga; 4,737 individwu f’dawn l- istudji kienu kkurati b’dapagliflozin. Tnax-il studju kellhom perijodu ta’ kura li dam 24 ġimgħa,

8 estiżi fit-tul minn 24 sa 80 ġimgħa (sa’ tul totali ta’ studju ta’ 104 ġimgħat), studju wieħed kellu perjodu ta’ kura ta’ 28 ġimgħa, u studju wieħed dam 52 ġimgħa b’estensjonijiet għal żmien twil ta’ 52 ġimgħa u ta’ 104 ġimgħat (tul totali tal-istudju ta’ 208 ġimgħat). Il-medja tat-tul tad-dijabete kienet bejn 1.4 sa’ 16.9 snin. Tnejn u ħamsin fil-mija (50 %) kellhom indeboliment renali ħafif u 11 %

kellhom indeboliment renali moderat. Wieħed u ħamsin fil-mija (51 %) tal-individwi kienu rġiel, 84 % kienu Bojod, 8 % kienu Ażjatiċi, 4 % kienu Suwed u 4 % kienu minn gruppi ta’ razzez oħra. Wieħed u tmenin fil-mija (81 %) tal-individwi kellhom indiċi tal-massa tal-ġisem (BMI) ≥ 27. Barra minn hekk, saru żewġ studji ta’ 12-il ġimgħa kkontrollati bi plaċebo f’pazjenti b’dijabete tip 2 u bi pressjoni għolja kkontrollati b’mod mhux adegwat.

Kontroll gliċemiku Monoterapija

Studju double-blind, ikkontrollat bi plaċebo li dam 24 ġimgħa (estiż b’perijodu addizzjonali) twettaq sabiex ikunu evalwati s-sigurtà u l-effikaċja tal-monoterapija b’Forxiga f’individwi b’dijabete mellitus tat-tip 2 mhux ikkontrollat kif jixraq. Kura ta’ darba kuljum b’dapagliflozin wasslet għal tnaqqis statistikament sinifikanti (p < 0.0001) fl-HbA1c meta mqabbel mal-plaċebo (Tabella 2).

Fil-perijodu estiż, tnaqqis tal-HbA1c kien sostnut f’Ġimgħa 102 (-0.61 %, u -0.17 % tal-bidla medja aġġustata mil-linja bażi għal dapagliflozin 10 mg u plaċebo, rispettivament).

Tabella 2. Riżultati f’Ġimgħa 24 (LOCFa) ta’ studju kontrollat bi plaċebo b’dapagliflozin bħala monoterapija

 

 

Monoterapija

 

Dapagliflozin

Plaċebo

 

10 mg

 

Nb

HbA1c (%)

8.01

7.79

Linja bażi (medja)

Bidla mil-linja bażic

-0.89

-0.23

Differenza minn plaċeboc

-0.66*

 

(95 % CI)

(-0.96, -0.36)

 

(%) tal-individwi li kisbu:

 

 

HbA1c < 7 %

50.8§

 

Aġġustat għal-linja bażi

31.6

Piż tal-ġisem (kg)

 

 

Linja bażi (medja)

94.13

88.77

Bidla mil-linja bażic

-3.16

-2.19

Differenza minn plaċeboc

-0.97

 

(95 % CI)

(-2.20, 0.25)

 

aLOCF: L-aħħar osservazzjoni (qabel is-salvataġġ għal individwi salvati) miġjuba minn qabel bL-individwi kollha randomizzati li ħadu mill-anqas doża waħda tal-medikazzjoni studjata double-blind waqt il-perijodu qasir double-blind.

cMedja tal-inqas kwadri aġġustata għall-valur tal-linja bażi *Valur-p < 0.0001 kontra l-plaċebo

§ Mhux evalwat għas-sinifikat statistiku bħala konsegwenza tal-proċedura tat-testing f’sekwenza għall-fini sekondarji

Terapija kombinata

Fi studju mhux inferjuri ta’ 52-ġimgħa, kontrollat b’mod attiv (b’perjodi ta’ estensjoni ta’ 52 ġimgħa u ta’ 104 ġimgħat), Forxiga kien evalwat bħala terapija add-on imqabbel ma’ sulphonylurea (glipizide) miżjud ma’ terapija b’metformin f’individwi b’kontroll gliċemiku mhux xieraq (HbA1c > 6.5 % u

≤ 10 %). Ir-riżultati wrew medja ta’ tnaqqis fl-Hb1Ac simili mil-linja bażi sa’ Ġimgħa 52, imqabbel ma’ glipizide, b’hekk juri li mhux inferjuri (Tabella 3). F’Ġimgħa 104, il-bidla medja aġġustata mil- linja bażi f’HbA1c kienet -0.32 % għal dapagliflozin u -0.14 % għal glipizide. Fil-Ġimgħa 208, it- tibdil medju aġġustat mil-linja bażi f’HbA1c kien ta’ -0.10 % għal dapagliflozin u ta’ 0.20 % għal glipizide. Fil-ġimgħat 52, 104 u 208, proporzjon inqas b’mod sinifikanti fil-grupp ikkurat b’dapagliflozin (3.5 %, 4.3 % and 5.0 %, rispettivament) kellu mill-anqas episodju wieħed ta’ ipogliċemija meta mqabbel mal-grupp fuq kura bi glipizide (40.8 %, 47 % u 50.0 % rispettivament). Il-proporzjon ta’ suġġetti li baqgħu fl-istudju fil-Ġimgħa 104 u fil-Ġimgħa 208 kien ta’ 56.2 % u 39.7 % għall-grupp ikkurat b’dapagliflozin u 50.0 % u 34.6 % għall-grupp ikkurat b’glipizide.

Tabella 3 Riżultati ma’ Ġimgħa 52 (LOCFa) fl-istudju kkontrollat b’mod attiv meta mqabbel ma’ dapagliflozin ma’ glipizide miżjud ma’ metformin

 

Dapagliflozin

Glipizide

Parametru

+ metformin

+ metformin

Nb

HbA1c (%)

 

 

Linja bażi (medja)

7.69

7.74

Bidla mil-linja bażic

-0.52

-0.52

Differenza minn glipizide + metforminc

0.00d

 

(95 % CI)

(-0.11, 0.11)

 

Piż tal-ġisem (kg)

 

 

Linja bażi (medja)

88.44

87.60

Bidla mil-linja bażic

-3.22

1.44

Differenza minn glipizide + metforminc

-4.65*

 

(95 % CI)

(-5.14, -4.17)

 

aLOCF: L-aħħar osservazzjoni miġjuba minn qabel

bIndividwi randomised u kkurati mil-linja bażi u b’mill-anqas kejl 1 tal-effikaċja wara l-linja bażi c Medja tal-anqas kwadri aġġustata għall-valur tal-linja bażi

dMhux inferjuri għal glipizide + metformin *valur-p < 0.0001

Dapagliflozin miżjud ma’ metformin, glimepiride, metformin u sulphonylurea, sitagliptin (bi jew mingħajr metformin) jew insulina wassal għal tnaqqis statistikament sinifikanti fl-Hb1Ac f’ġimgħa 24 meta mqabbel ma’ individwi li kienu fuq plaċebo (p < 0.0001; Tabelli 4, 5 u 6).

It-tnaqqis HbA1c li deher f’Ġimgħa 24 kien sostnut fl-istudji ta’ kombinazzjoni miżjuda (glimepiride, u insulina) b’dejta minn 48-ġimgħa (glimepiride) u sa dejta ta’ 104 ġimgħat (insulina). Fil-Ġimgħa 48, meta miżjud ma’ sitagliptin (bi jew mingħajr metformin), it-tibdil medju aġġustat mil-linja bażi għal dapagliflozin 10 mg u plaċebo kien ta’ -0.30 % u 0.38 %, rispettivament. Għall-istudju miżjud ma’ metformin, tnaqqis fl-Hb1Ac kien sostnut sa’ Ġimgħa 102 (-0.78 % u 0.02 % bidla aġġustata mil-linja bażi għal dapagliflozin 10 mg u plaċebo, rispettivament). F’Ġimgħa 104 għall-insulina (bi jew mingħajr prodotti mediċinali li jbaxxu l-livell ta’ glukożju orali addizzjonali), it-tnaqqis fl-HbA1c kien bidla medja aġġustata ta’ -0.71 % u -0.06 % mil-linja bażi għal dapagliflozin 10 mg u plaċebo, rispettivament. F’Ġimgħat 48 u 104, id-doża tal-insulina baqgħet stabbli meta mqabbel mal-linja bażi

f’suġġetti kkurati b’dapagliflozin 10 mg b’doża medja ta’ 76 IU/kuljum. Fil-grupp tal-plaċebo, kien hemm żieda medja ta’ 10.5 IU/kuljum u 18.3 IU/kuljum mil-linja bażi (doża medja ‘mean’ ta’ 84 u 92 IU/kuljum) f’Ġimgħat 48 u 104, rispettivament. Il-proporzjon ta’ suġġetti li baqgħu fl-istudju f’Ġimgħa 104 kien ta’ 72.4 % għall-grupp ikkurat b’dapagliflozin 10 mg u 54.8 % għall-grupp tal- plaċebo.

Tabella 4. Riżultati ta’ studji kontrollati bil-plaċebo fuq 24-ġimgħa (LOCFa) b’dapagliflozin f’taħlita miżjud ma’ metformin jew sitagliptin (bi jew mingħajr metformin)

 

 

 

Taħlita miżjuda

 

 

Metformin1

Inibitur DPP-4

 

 

 

(sitagliptin2)

 

 

 

± Metformin1

 

Dapagliflozin

Plaċebo

Dapagliflozin

Plaċebo

 

10 mg

 

10 mg

 

Nb

HbA1c (%)

 

 

 

 

Linja bażi

7.92

8.11

7.90

7.97

(medja)

 

 

 

 

Bidla mil-linja

-0.84

-0.30

-0.45

0.04

bażic

 

 

-0.48*

 

Differenza mill-

-0.54*

 

 

plaċeboc

(-0.74, -0.34)

 

(-0.62, -0.34)

 

(95 % CI)

 

 

 

 

Individwi (%) li

 

 

 

 

kisbu:

 

 

 

 

HbA1c < 7 %

 

 

 

 

Aġġustat għal-

 

 

 

 

linja bażi

40.6**

25.9

 

 

Piż tal-ġisem

 

 

91.02

89.23

(kg)

86.28

87.74

Linja bażi

 

 

 

 

(medja)

-2.86

-0.89

-2.14

-0.26

Bidla mil-linja

 

 

 

 

bażic

-1.97*

 

-1.89*

 

Differenza mill-

(-2.63, -1.31)

 

(-2.37, -1.40)

 

plaċeboc

 

 

 

 

(95 % CI)

1Metformin ≥ 1500 mg/jum;

2sitagliptin 100 mg/kuljum

a LOCF: L-aħħar osservazzjoni (qabel is-salvataġġ għal individwi salvati) miġjuba minn qabel

bL-individwi kollha randomised li ħadu mill-anqas doża waħda tal-medikament studjat double-blind waqt il-perijodu qasir double-blind.

c Medja tal-anqas kwadri aġġustata għall-valur tal-linja bażi

*valur-p < 0.0001 kontra plaċebo + prodott mediċinali orali li jbaxxi l-glukows **valur-p < 0.05 kontra plaċebo + prodott mediċinali li jbaxxi l-glukows

Tabella 5. Riżultati ta’ studji kkontrollati bil-plaċebo fuq 24 ġimgħa b’dapagliflozin f’taħlita miżjud ma’ sulphonylurea (glimepiride) jew metformin u sulphonylurea

 

 

Taħlita miżjuda

 

 

Sulphonylurea

Sulphonylurea

 

(glimepiride1)

+ Metformin2

 

Dapagliflozin

Plaċebo

Dapagliflozin

Plaċebo

 

10 mg

 

10 mg

 

Na

HbA1c (%)b

 

 

8.08

8.24

Linja bażi (medja)

8.07

8.15

Bidla mil-Linja bażic

-0.82

-0.13

-0.86

-0.17

Differenza mill-Plaċeboc

-0.68*

 

−0.69*

 

(95 % CI)

(-0.86, -0.51)

 

(−0.89, −0.49)

 

Individwi (%) li kisbu:

 

 

 

 

HbA1c < 7 % (LOCF)d

31.7*

 

31.8*

11.1

Aġġustat għal-linja bażi

13.0

Piż tal-ġisem (kg)

 

 

 

 

(LOCF)d

 

 

88.57

90.07

Linja bażi (medja)

80.56

80.94

Bidla mil-Linja bażic

-2.26

-0.72

-2.65

-0.58

Differenza mill-Plaċeboc

-1.54*

 

−2.07*

 

(95 % CI)

(-2.17, -0.92)

 

(−2.79, −1.35)

 

1glimepiride 4 mg/jum;

2Metformin (formulazzjonijiet li jerħu l-mediċina mill-ewwel jew bil-mod) ≥1500 mg/jum flimkien mad-doża massima ttollerata, li trid tkun mill-anqas nofs id-doża massima, ta’ sulphonylurea għal mill-anqas 8 ġimgħat qabel ir- reġistrazzjoni.

aPazjenti randomizzati u kkurati b’kejl tal-effikaċja fil-linja bażi u mill-anqas kejl wieħed ta’ wara l-linja bażi. bKolonni 1 u 2, HbA1c analizzat bl-użu tal- LOCF (ara n-nota tal-qiegħ d); Kolonni 3 u 4, HbA1c analizzat bl-użu tal- LRM (ara n-nota tal-qiegħ e)

cMedja tal-anqas kwadri aġġustata għall-valur tal-linja bażi

dLOCF: L-aħħar osservazzjoni (qabel is-salvataġġ għal individwi salvati) imressqa ’l quddiem eLRM: Analiżi lonġitudinali ta’ kejl ripetut

*valur-p < 0.0001 kontra l-plaċebo + prodott(i) mediċinali ieħor/oħra li jbaxxu l-glukożju

Tabella 6. Resultati ta’ studji kontrollati bil-plaċebo fuq 24-ġimgħa (LOCFa) b’dapagliflozin f’taħlita miżjud mal-insulina (waħidha jew ma’ prodotti mediċinali orali li jbaxxu l-glukows)

 

Dapagliflozin 10 mg

Plaċebo

 

+ insulina

+ insulina

 

± prodotti mediċinali orali li

± prodotti mediċinali orali li

Parametru

jbaxxu l-glukows2

jbaxxu l-glukows 2

Nb

HbA1c (%)

 

 

Linja bażi (medja)

8.58

8.46

Bidla mil-linja bażic

-0.90

-0.30

Differenza minn plaċebo

-0.60*

 

(95 % CI)

(-0.74, -0.45)

 

Piż tal-ġisem (kg)

 

 

Linja bażi (medja)

94.63

94.21

Bidla mil-linja bażic

-1.67

0.02

Differenza minn plaċebo

-1.68*

 

(95 % CI)

(-2.19, -1.18)

 

 

 

 

Medja tad-doża tal-

 

 

insulina kuljum (IU)1

 

 

Linja bażi (medja)

77.96

73.96

Bidla mil-linja bażic

-1.16

5.08

Differenza minn plaċebo

-6.23*

 

(95 % CI)

(-8.84, -3.63)

 

Individwi b’doża medja

 

 

tal-insulina kuljum li

 

 

tnaqqset b’mill-anqas

19.7**

 

10 % (%)

11.0

aLOCF: L-aħħar osservazzjoni (qabel jew fid-data tal-ewwel żieda gradwali fl-insulina, jekk meħtieġa) miġjuba minn qabel

bL-individwi kollha randomised li ħadu mill-aqnas doża waħda tal-medikament studjat double-blind waqt il-perijodu qasir double-blind.

c Medja tal-anqas kwadri aġġustata għall-valur tal-linja bażi u l-preżenza ta’ prodott mediċinali li jbaxxi l-glukows

*valur-p < 0.0001 kontra plaċebo + insulina ± prodott mediċinali orali li jbaxxi l-glukows **valur-p < 0.05 kontra plaċebo + insulina ± prodott mediċinali orali li jbaxxi l-glukows

1Żieda gradwali fir-reġimens tal-insulina (inklużi insulina li taħdem malajr, intermedja, u basali) kien permess biss jekk l-individwi laħqu kriterji FPG stabiliti minn qabel.

2Ħamsin fil-mija tal-individwi kienu fuq monoterapija bl-insulina mal-linja bażi; 50 % kienu fuq 1 jew 2 prodott(i) mediċinali flimkien mal-insulina: Minn dan il-grupp tal-aħħar, 80 % kienu fuq metformin waħdu, 12 % kienu fuq metformin flimkien ma’ terapija b’sulphonylurea, u l-oħrajn kienu fuq prodotti mediċinali orali li jbaxxu l-glukows.

Terapija kkombinata ma’ exenatide li jerħi l-mediċina bil-mod

Fi studju attiv ikkontrollat ta’ paragun, double-blind, ta’ 28 ġimgħa, il-kombinazzjoni ta’ dapagliflozin u exenatide li jerħi l-mediċina bil-mod (agonist tar-riċettur GLP-1) tqabblet ma’ dapagliflozin waħdu u exenatide li jerħi l-mediċina bil-mod waħdu f’individwi b’kontroll gliċemiku inadegwat fuq metformin waħdu (HbA1c ≥ 8% u ≤ 12%). Il-gruppi ta’ kura kollha kellhom tnaqqis fl-HbA1c meta mqabbla mal-linja bażi. Il-kura kkombinata mal-grupp ta’ dapagliflozin 10 mg u exenatide li jerħi l- mediċina bil-mod wera tnaqqis superjuri fl-HbA1c mil-linja bażi meta mqabbel ma’ dapagliflozin waħdu u exenatide li jerħi l-mediċina bil-mod waħdu (Tabella 7).

Tabella 7. Riżultati ta’ prova waħda ta’ 28 ġimgħa ta’ dapagliflozin u exenatide li jerħi l- mediċina bil-mod meta mqabbla ma’ dapagliflozin waħdu u exenatide li jerħi l-mediċina bil- mod waħdu, f’kombinazzjoni ma’ metformin (intenzjoni li jikkura l-pazjenti)

 

Dapagliflozin 10 mg

Dapagliflozin 10 mg

Exenatide 2 mg li

 

QD

QD

jerħi l-mediċina

 

+

+

bil-mod QW

 

+

 

Exenatide 2 mg li

Plaċebo QW

 

Placebo QD

 

jerħi l-mediċina bil-

 

Parametru

mod QW

 

 

N

HbA1c (%)

 

 

 

Linja bażi (medja)

9.29

9.25

9.26

Bidla mil-linja bażia

-1.98

-1.39

-1.60

Differenza medja fil-bidla

 

-0.59*

-0.38**

mil-linja bażi bejn il-

 

kombinazzjoni u l-aġent attiv

 

(-0.84, -0.34)

(-0.63, -0.13)

uniku (95% CI)

 

 

 

Individwi (%) li jilħqu

44.7

19.1

26.9

HbA1c 7%

 

 

 

Piż tal-ġisem (kg)

 

 

 

Linja bażi (medja)

92.13

90.87

89.12

Bidla mil-linja bażia

-3.55

-2.22

-1.56

Differenza medja fil-bidla

 

 

 

mil-linja bażi bejn il-

 

-1.33*

-2.00*

kombinazzjoni u l-aġent attiv

 

(-2.12, -0.55)

(-2.79, -1.20)

uniku (95% CI)

 

 

 

QD=darba kuljum, QW=darba fil-ġimgħa, N=numru ta’ pazjenti, CI=intervall ta’ kunfidenza.

aMedji aġġustati tal-inqas kwadrati (Medji LS) u differenza/differenzi fil-grupp ta’ kura fil-bidla mill-valuri fil- linja bażi fit-28 Ġimgħa huma mmudellati permezz ta’ mudell imħallat b’kejliet ripetuti (MMRM) inklużi l- kura, ir-reġjun, l-istrat HbA1c fil-linja bażi (< 9.0% or ≥ 9.0%), il-ġimgħa, u l-kura skont l-interazzjoni tal- ġimgħa bħala fatturi fissi, u valur fil-linja bażi bħala kovarjant.

*p < 0.001, **p < 0.01.

Il-valuri-p huma kollha valuri-p aġġustati għall-multipliċità.

L-analiżijiet jeskludu kejliet wara t-terapija ta’ salvataġġ u wara twaqqif prematur tal-prodott mediċinali tal- istudju.

Glukows fil-plażma fi stat sajjem

Kura b’dapagliflozin 10 mg bħala monoterapija jew miżjud ma’ metformin, glimipiride, metformin u sulphonylurea, sitagliptin (bi jew mingħajr metformin) jew insulina wasslet għal tnaqqis statistikament sinifikanti tal-glukows fil-plażma fi stat sajjem (-1.90 għal -1.20 mmol/l [-34.2 għal -21.7 mg/dl]) imqabbel mal-plaċebo (-0.33 għal 0.21 mmol/l [-6.0 għal 3.8 mg/dl]). Dan l-effett deher f’Ġimgħa 1 tal-kura u baqa fl-istudji estiżi sa’ Ġimgħa 104.

Terapija kkombinata ta’ dapagliflozin 10 mg u exenatide li jerħi l-mediċina bil-mod irriżultat f’tnaqqis konsiderevolment ikbar fil-glukożju fil-plażma waqt is-sawm fit-28 Ġimgħa -3.66 mmol/L

(-65.8 mg/dL), meta mqabbel ma’ -2.73 mmol/L (-49.2 mg/dL) għal dapagliflozin waħdu (p < 0.001) u -2.54 mmol/L (-45.8 mg/dL) għal exenatide waħdu (p < 0.001).

Glukows ta’ wara l-ikel

Kura b’dapagliflozin 10 mg miżjud ma’ glimipiride wasslet għal tnaqqis statistikament sinifikanti tal- glukows wara sagħtejn mill-ikel wara 24 ġimgħa li nżammu sa’ Ġimgħa 48.

Kura b’dapagliflozin 10 mg bħala sustanza miżjuda ma’ sitagliptin (bi jew mingħajr metformin) irriżultat fi tnaqqis fil-glukows wara sagħtejn mill-ikel wara 24 ġimgħa li nżamm sa Ġimgħa 48.

Terapija kkombinata ta’ dapagliflozin 10 mg u exenatide li jerħi l-mediċina bil-mod irriżultat f’tnaqqis konsiderevolment ikbar f’sagħtejn wara l-glukożju prandjali fit-28 Ġimgħa meta mqabbel ma’ wieħed mill-aġenti biss.

Piż tal-ġisem

Dapagliflozin 10 mg miżjud ma’ metformin, glimepiride, metformin u sulphonylurea, sitagliptin (bi jew mingħajr metformin) jew insulina wassal għal tnaqqis statistikament sinifikanti tal-piż tal-ġisem wara 24 ġimgħa (p < 0.0001, Tabelli 4 u 5). Dawn l-effetti kienu sostnuti fi provi fuq perijodu itwal. Wara 48 ġimgħa, id-differenza għal dapagliflozin bħala sustanza miżjuda ma’ sitagliptin (bi jew mingħajr metformin) meta mqabbel ma’ plaċebo kienet -2.22 kg. Wara 102 ġimgħat, id-differenza għal dapagliflozin bħala terapija miżjuda ma’ metformin meta mqabbel ma’ plaċebo, jew bħala terapija miżjuda mal-insulina meta mqabbel ma’ plaċebo kienet ta’ -2.14 u -2.88 kg, rispettivament

Bħala terapija miżjuda ma’ metformin fi studju ta’ nuqqas ta’ inferjorità ikkontrollat b’mod attiv, dapagliflozin irriżulta fi tnaqqis tal-piż tal-ġisem statistikament sinifikanti meta mqabbel ma’ glipizide ta’ -4.65 kg fi 52 ġimgħa (p < 0.0001, Tabella 3) li ġie sostnut wara 104 u 208 ġimgħat (-5.06 kg u – 4.38 kg, rispettivament).

Il-kombinazzjoni ta’ dapagliflozin 10 mg u exenatide li jerħi l-mediċina bil-mod uriet tnaqqis konsiderevolment ikbar fil-piż meta mqabbel ma’ wieħed mill-aġenti biss (Tabella 7).

Studju ta’ 24 ġimgħa f’182 individwi dijabetiċi permezz ta’ assorbimetrija b’raġġi-X b’enerġija duplika (DXA) sabiex tiġi evalwata l-kompożizzjoni tal-ġisem wera tnaqqis b’dapagliflozin 10 mg flimkien ma’ metformin meta mqabbel mal-plaċebo ma’ metformin, rispettivament, fil-piż tal-ġisem u fil-massa tax-xaħam fil-ġisem imkejjel bid-DXA minflok tessut mingħajr xaħam jew telf ta’ fluwidi. Kura b’Forxiga ma’ metformin uriet tnaqqis numeriku fit-tessut tal-adiposju vixxerali meta mqabbel ma’ kura bil-plaċebo ma’ metformin f’sottostudju b’ritratti ta’ reżonanza manjetika.

Pressjoni tad-demm

F’analiżi miġbura speċifikata minn qabel ta’ 13-il studju kkontrollat bi plaċebo, il-kura b’10 mg dapagliflozin irriżultat f’bidla ta’ -3.7 mmHg fil-pressjoni sistolika tad-demm mil-linja bażi u ta’ - 1.8 mmHg fil-pressjoni dijastolika tad-demm kontra -0.5 mmHg fil-pressjoni sistolika tad-demm u - 0.5 mmHg fil-pressjoni dijastolika għall-grupp tal-plaċebo fil-ġimgħa 24. Tnaqqis simili ġie osservat f’sa 104 ġimgħat.

Terapija kkombinata ta’ dapagliflozin 10 mg u exenatide li jerħi l-mediċina bil-mod irriżultat f’tnaqqis konsiderevolment ikbar fi pressjoni tad-demm s fit-28 Ġimgħa (-4.3 mmHg) meta mqabbel ma’ dapagliflozin waħdu (-1.8 mmHg, p < 0.05) u exenatide li jerħi l-mediċina bil-mod waħdu

(-1.2 mmHg, p < 0.01).

F’żewġ studji ta’ 12-il ġimgħa kkontrollati bi plaċebo, total ta’ 1,062 pazjent b’dijabete tip 2 u bi pressjoni għolja mhux ikkontrollata b’mod adegwat (minkejja kura stabbli pre-eżistenti b’ACE-I jew ARB fi studju wieħed u ACE-I jew ARB flimkien ma’ kura kontra l-pressjoni għolja addizzjonali waħda fi studju ieħor) ġew ikkurati b’dapagliflozin 10 mg jew bi plaċebo. F’Ġimgħa 12 għaż-żewġ studji, dapagliflozin 10 mg flimkien ma’ kura antidijabetika normali ta titjib f’HbA1c u naqqas il- pressjoni tad-demm sistolika kkoreġuta bi plaċebo bħala medja bi 3.1 u 4.3 mmHg, rispettivament.

Sigurtà kardjovaskulari

Saret metaanaliżi tal-avvenimenti kardjovaskulari fil-programm kliniku. Fil-programm kliniku, 34.4 % tal-pazjenti kellhom storja ta’ mard kardjovaskulari (minbarra l-pressjoni għolja) fil-linja bażi u

67.9 % kellhom pressjoni għolja. L-episodji kardjovaskulari ġew iġġudikati minn kumitat aġġudikanti indipendenti. Il-mira ewlenija kienet iż-żmien sal-ewwel avveniment ta’ wieħed mill-eżiti li ġejjin: mewt kardjovaskulari, puplesija, infart mijokardijaku (MI) jew ammissjoni fl-isptar b’anġina instabbli. L-episodji primarji seħħew bir-rata ta’ 1.62 % kull sena ta’ pazjent f’pazjenti ttrattati b’dapagliflozin u b’rata ta’ 2.06 % f’pazjenti ttrattati bi prodott ta’ paragun. Il-proporzjon ta’ riskju li jqabbel lil dapagliflozin ma’ prodott ta’ paragun kien ta’ 0.79 (95 % Intervall ta’ fiduċja [CI]: 0.58, 1.07), li jindika li f’din l-analiżi dapagliflozin mhuwiex assoċjat ma’ żieda fir-riskju kardjovaskulari f’pazjenti b’dijabete (diabetes mellitus) tat-tip 2. Il-mewt kardjovaskulari, l-MI u l-puplesija kienu osservati bi proporzjon ta’ riskju ta’ 0.77 (95 % CI: 0.54, 1.10).

Indeboliment renali

Indeboliment renali moderat (eGFR ≥ 30 to < 60 ml/min/1.73 m2)

L-effikaċja ta’ dapagliflozin ġiet evalwata wkoll b’mod separat fi studju ddedikat ta’ individwi dijabetiċi b’indeboliment renali moderat (252 individwu b’medja ta’ eGFR 45 ml/min/1.73 m2). Il- bidla medja mil-linja bażi f’HbA1c fl-24 ġimgħa kienet ta’ 0.44 % u 0.33 % għal dapagliflozin 10 mg u plaċebo, rispettivament.

Pazjenti b’linja bażi HbA1c ≥ 9 %

F’analiżi speċifikata minn qabel ta’ individwi b’HbA1c ≥ 9 % mal-linja bażi, kura b’dapagliflozin 10 mg wasslet għal tnaqqis statistikament sinifikanti fl-HbA1c f’Ġimgħa 24 bħala monoterapija (bidla medja aġġustata mil-linja bażi: -2.04 % u 0.19 % għal dapagliflozin 10 mg u plaċebo, rispettivament) u bħala terapija miżjud ma’ metformin (bidla medja aġġustata mil-linja bażi: -1.32 % u -0.53 % għal dapagliflozin u plaċebo rispettivament).

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’dapagliflozin f’wieħed jew iktar settijiet tal-popolazzjoni pedjatrika fil-kura tad-dijabete tat-tip 2 (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Dapagliflozin kien assorbit malajr u tajjeb wara assorbiment orali. L-ogħla konċentrazzjonijiet fil- plażma (Cmax) is-soltu nkisbu fi żmien sagħtejn wara l-għotja fl-istat sajjem. Valuri tas-Cmax u l-AUCτ ta’ dapagliflozin fl-istat fiss medju ġejometriku wara dożi ta’ 10 mg darba kuljum ta’ dapagliflozin kienu 158 ng/ml u 628 ng h/ml, rispettivament. Il-bijodisponibilità orali assoluta ta’ dapagliflozin wara l-għotja ta’ doża ta’ 10 mg hija 78 %. L-għotja ma’ ikla b’ħafna xaħam naqqas is-Cmax ta’ dapagliflozin b’mhux aktar minn 50 % u tawwal it-Tmax b’madwar siegħa, iżda ma bidilx l-AUC meta mqabbel mal-istat sajjem. Dawn il-bidliet mhumiex meqjusa li għandhom sinifikat kliniku. Għalhekk Forxiga jista’ jingħata mal-ikel jew waħdu.

Distribuzzjoni

Madwar 91 % ta’ dapagliflozin jintrabat mal-proteini. L-irbit mal-proteini ma nbidilx f’sitwazzjonijiet varji ta’mard (eż. indeboliment renali jew epatiku). Il-volum tad-distribuzzjoni medju fl-istat fiss ta’ dapagliflozin kien 118-il litru.

Bijotrasformazzjoni

Dapagliflozin jiġi metabolizzat b’mod estensiv, l-aktar biex jagħti dapagliflozin 3-O-glucuronide, li huwa metabolu mhux attiv. Dapagliflozin 3-O-glucuronide jew il-metaboli l-oħra ma jikkontribwixxux għall-effetti biex jitbaxxa l-glukows. Il-formazzjoni ta’

dapagliflozin 3-O-glucuronide tiġi medjata permezz ta’ UGT1A9, enzima li tinsab fil-fwied u l-kliewi, u metaboliżmu medjat mil-metaboliżmu CYP kien mezz ta’ tneħħija minura fil-bnedmin.

Eliminazzjoni

Il-medja tal-half-life (t1/2) terminali fil-plażma ta’ dapagliflozin kienet 12.9 sigħat wara doża waħda ta’ dapagliflozin 10 mg f’individwi b’saħħithom. Il-clearance medja totali sistemika ta’ dapagliflozin mogħti minn ġol-vina kienet 207 ml/min. Dapagliflozin u l-metaboli relatati jiġu eliminati fil-parti l- kbira permezz ta’ eskrezzjoni mal-awrina b’anqas minn 2 % bħala dapagliflozin mhux mibdul. Wara l- għotja ta’ doża ta’ 50 mg [14C]-dapagliflozin, 96 % kien rekuperat, 75 % fl-awrina u 21 % fl-ippurgar. Fl-ippurgar, madwar 15 % tad-doża tneħħiet bħala l-mediċina oriġinali.

Linearità

L-esponiment għal dapagliflozin żdied b’mod proporzjonali maż-żieda fid-doża ta’ dapagliflozin fuq medda ta’ 0.1 sa’ 500 mg u l-farmakokinetika tiegħu ma nbidlitx maż-żmien wara dożi ripetuti kuljum għal mhux aktar minn 24 ġimgħa.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment renali

Fi stat fiss (20 mg dapagliflozin darba kuljum għal 7 ijiem), individwi b’dijabete mellitus tat-tip 2 u indeboliment renali ħafif, moderat jew sever (hekk kif determinat mill-clearance mill-plażma ta’ iohexol) kellu esponimenti sistemiċi medji ta’ dapagliflozin ta’ 32 %, 60 % u 87 % ogħla, rispettivament, minn dawk l-individwi b’dijabete mellitus tat-tip 2 u funzjoni renali normali. L-istat fiss ta’ 24 siegħa tneħħija tal-glukows mill-awrina kien jiddependi ħafna fuq il-funzjoni renali u 85, 52, 18 u 11 g ta’ glukows/jum kien imneħħi f’individwi b’dijabete mellitus tat-tip 2 u funzjoni renali normali, indeboliment renali ħafif, moderat jew sever, rispettivament. L-impatt tal-emodijaliżi fuq l- esponiment ta’ dapagliflozin mhux magħruf.

Indeboliment epatiku

F’individwi b’indeboliment epatiku ħafif jew moderat (Klassijiet Child-Pugh A u B) is-Cmax u AUC medji ta’ dapagliflozin kienu sa’ 12 % u 36 % ogħla, rispettivament, meta mqabbla ma’ individwi b’saħħithom imqabbla għall-kontroll. Dawn id-differenzi ma kienux meqjusa klinikament rilevanti. F’individwi b’indeboliment epatiku sever (klassi Child-Pugh C) il-medja Cmax u AUC ta’ dapagliflozin kienu 40 % u 67 % ogħla minn kontrolli b’saħħithom imqabbla, rispettivament.

Anzjani (≥ 65 sena)

M’hemmx żieda klinikament rilevanti fl-esponiment ibbażat fuq l-età biss f’individwi li għandhom sa’ 70 sena. Madankollu, żieda fl-esponiment minħabba tnaqqis fil-funzjoni renali relatata mal-età huwa mistenni. Id-dejta li hemm mhumiex suffiċjenti sabiex jinkisbu konklużjonijiet dwar l-esponiment fil- pazjenti li għandhom > 70 sena.

Popolazzjoni pedjatrika

Il-farmakokinetika fil-popolazzjoni pedjatrika ma ġietx studjata.

Sess

L-AUCss ta’ dapagliflozin fin-nisa kien stmat li jkun madwar 22 % ogħla milli fl-irġiel.

Razza

Ma kienx hemm differenzi ta’ rilevanza klinika bejn l-esponimenti sistemiċi fir-razzez Bojod, Suwed jew Ażjatiċi.

Piż tal-ġisem

L-esponiment għal dapagliflozin instab li jonqos b’żieda fil-piż. B’konsegwenza, pazjenti ta’ piż baxx jista’ jkollhom esponiment xi ftit ogħla u pazjenti ta’ piż għoli jista’ jkollhom esponiment xi ftit aktar baxx. Minkejja dan, id-differenzi fl-esponiment ma kienux meqjusa klinikament rilevanti.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni, riskju ta’ kanċer, effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva u l- fertilità, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin Dapagliflozin ma kkawżax tumuri la fil ġrieden u l-anqas fil-firien bl-ebda doża evalwata fl-istudji dwar il-kanċeroġeniċità li damu sentejn.

Tossiċità riproduttiva u tal-iżvilupp

L-għotja diretta ta’ dapagliflozin lill-firien żgħar li qed jitreddgħu u esponiment indirett lejn tmiem it- tqala (perijodi ta’ żmien li jikkorrispondu għat-tieni u t-tielet trimestri tat-tqala skont il-maturazzjoni renali tal-bniedem) u treddigħ huma kull wieħed assoċjati ma’ żieda fil-frekwenza u/jew severità tad- dilatazzjonijiet peliviċi u tubulari tal-wild.

Fi studju dwar it-tossiċita fiż-żgħar, meta dapagliflozin ingħata direttament lill-firien żgħar minn jum 21 wara t-twelid sa’ jum 90 wara t-twelid, dilatazzjonijiet renali pelviċi u tubulari kienu rrappurtati fil-livelli tad-dożi kollha; l-esponiment ta’ wild bl-aktar dożi baxxi eżaminati kienu

15-il darba l-ogħla mid-doża rakkomandata fil-bniedem. Dawn is-sejbiet kienu assoċjati ma’ żiediet fil-piż tal-kliewi relatati mad-doża u tkabbir makroskopiku tal-kliewi li deher bid-dożi kollha. Id- dilatazzjonijiet renali pelviċi u tubulari li dehru fl-annimali ż-żgħar ma ġewx lura għal kollox wara madwar xahar ta’ perijodu ta’ rkupru.

Fi studju separat tal-iżvilupp ta’ qabel u wara t-twelid, firien materni ngħataw dożi minn jum 6 tal- ġestazzjoni sa’ jum 21 wara l-ħlas, u l-wild kienu esposti indirettament in utero u permezz tat-treddigħ. (Studju satellitari twettaq sabiex jiġu evalwati l-esponimenti għal dapagliflozin fil-ħalib u l-wild.) Żieda fil-frekwenza jew fis-severità tad-dilatazzjoni renali pelvika dehret meta l-wild ta’ firien femminili ttrattati saru adulti, għalkemm dan seħħ biss bl-ogħla dożi eżaminati (esponimenti materniċi u tal-wild għal dapagliflozin assoċjati kienu 1,415-il darba u 137-il darba, rispettivament, il-valuri fil- bniedem bl-ogħla doża rakkomandata). Aktar tossiċità fl-iżvilupp kienet limitata mat-tnaqqis fil-piż tal-ġisem tal-wild relatat mad-doża u li deher biss b’dożi ≥ 15 mg/kg/jum (assoċjata ma’ esponimenti tal-wild li huma ≥ 29-il darba il-valuri fil-bniedem bl-ogħla doża rakkomandata fil-bniedem). Tossiċità materna kienet evidenti biss bl-ogħla doża eżaminata u kienet limitata għal tnaqqis temporanju fil-piż tal-ġisem u konsum tal-ikel mad-doża. Il-livell fejn ma deherx effett avvers (NOAEL) għall-iżvilupp tat-tossiċità, l-aktar doża baxxa eżaminata, hija assoċjata ma’ esponiment sistemiku matern multiplu li huwa madwar 19-il darba l-ogħla doża rakkomandata fil-bniedem.

Fi studji ulterjuri dwar l-iżvilupp tal-fetu-embrijun fil-firien u l-fniek, dapagliflozin ingħata għal intervalli li kienu jaħbtu mal-perijodi maġġuri tal-organoġenesi f’kull razza. Ma dehrux tossiċitajiet materni u l-anqas fl-iżvilupp fil-fniek bl-ebda doża eżaminata; l-ogħla doża eżaminata hija assoċjata ma’ esponiment sistemiku multiplu ta’madwar 1,191-il darba l-ogħla doża rakkomandata fil-bniedem. Fil-firien, dapagliflozin la kkawża l-mewt tal-fetu u l-anqas kien teratoġeniku b’esponimenti sa’ 1,441-il darba l-ogħla doża rakkomandata fil-bniedem.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola

Microcrystalline cellulose (E460i)

Lactose, anhydrous

Crospovidone (E1202)

Silicon dioxide (E551)

Magnesium stearate (E470b)

Kisja tar-rita

Polyvinyl alcohol (E1203)

Titanium dioxide (E171)

Macrogol 3350

Talc (E553b)

Iron oxide yellow (E172)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Din il-prodott mediċinali m’għandux bżonn ħażna speċjali.

6.5In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folja Alu/Alu

Daqsjiet tal-pakketti ta’ 14, 28 u 98 pilloli miksijin b’rita ġo folji mhux imtaqba b’kalendarju Daqsijiet tal-pakketti ta’ 30x1 u 90x1 pilloli miksijin b’rita ġo folji imtaqba b’doża individwali

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

L-Isvezja

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Forxiga 5 mg pilloli miksijin b’rita

EU/1/12/795/001 14-il pillola miksija b’rita

EU/1/12/795/002 28 pillola miksija b’rita

EU/1/12/795/003 98 pillola miksija b’rita

EU/1/12/795/004 30 x 1 (doża waħda) pillola miksija b’rita

EU/1/12/795/005 90 x 1 (doża waħda) pillola miksija b’rita

Forxiga 5 mg pilloli miksijin b’rita

EU/1/12/795/006 14-il pillola miksija b’rita

EU/1/12/795/007 28 pillola miksija b’rita

EU/1/12/795/008 98 pillola miksija b’rita

EU/1/12/795/009 30 x 1 (doża waħda) pillola miksija b’rita

EU/1/12/795/010 90 x 1 (doża waħda) pillola miksija b’rita

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

12 ta’ Novembru 2012

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati