Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Gazyvaro (obinutuzumab) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L01XC15

Updated on site: 07-Oct-2017

Isem tal-MediċinaGazyvaro
Kodiċi ATCL01XC15
Sustanzaobinutuzumab
ManifatturRoche Registration Ltd

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas- saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Gazyvaro 1,000 mg konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni.

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kunjett wieħed ta’ 40 mL konċentrat fih 1,000 mg obinutuzumab, li jikkorrispondu għal konċentrazzjoni ta’ 25 mg/mL qabel id-dilwizzjoni.

Obinutuzumab huwa antikorp monoklonali umanizzat kontra CD20 tat-Tip II tas-sottoklassi IgG1, derivat permezz ta’ umanizzazzjoni tal-antikorp oriġinali B-Ly1 tal-ġurdien u magħmul f’razza ta’ ċelluli tal-Ovarju tal-Ħamster Ċiniż permezz ta’ teknoloġija tat-tfassil tad-DNA.

Għal-lista kompluta taeċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni.

Likwidu ċar, bla kulur sa kemxejn fil-kannella.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Lewkimja Limfoċitika Kronika (CLL - chronic lymphocytic leukaemia)

Gazyvaro flimkien machlorambucil hu indikat għall-kura tapazjenti adulti blewkimja limfoċitika kronika (CLL - chronic lymphocytic leukaemia) mhux ikkurata qabel u b’komorbiditajiet li jagħmluhom mhux adattati għal doża sħiħa taterapija bbażata fuq fludarabine (ara sezzjoni 5.1).

Limfoma Follikulari (FL - Follicular Lymphoma)

Gazyvaro flimkien ma’ bendamustine segwit minn Gazyvaro bħala manteniment huwa indikat għall- kura ta’ pazjenti b’limfoma follikulari (FL - follicular lymphoma) li ma kellhomx rispons jew li kellhom progressjoni matul jew sa 6 xhur wara trattament b’rituximab jew kors li fih rituximab.

4.2 Pożoloġija u metodu takif għandu jingħata

 

Gazyvaro għandu jingħata taħt superviżjoni mill-qrib ta

tabib besperjenza u fambjent fejn

hemm disponibbli b’mod immedjat faċilitajiet kompluti tarisuxxitazzjoni.

Pożoloġija

 

Profilassi u medikazzjoni minn qabel għas-sindrome ta

lisi tat-tumur (TLS - tumor lysis syndrome)

Pazjenti b’piż ta’ tumur kbir u/jew għadd għoli ta’ limfoċiti fiċ-ċirkolazzjoni (> 25 x 109/L) u/jew indeboliment renali (CrCl <70 mL/min) huma kkunsidrati f’riskju ta’ TLS u għandhom jirċievu profilassi. Profilassi għandha tikkonsisti minn idratazzjoni adegwata u għoti taurikostatiċi

(eż. allopurinol), jew kura alternattiva addattata bħal urate oxidase (eż. rasburicase), li tibda 12-

24 siegħa qabel il-bidu ta’ infużjoni ta’ Gazyvaro skont prattika standard (ara sezzjoni 4.4). Il-pazjenti għandhom ikomplu jirċievu profilassi ripetut qabel kull infużjoni sussegwenti, jekk dan ikun meqjus xieraq.

Profilassi u medikazzjoni minn qabel għal reazzjonijiet relatati mal-infużjoni (IRRs - infusion related reactions)

Medikazzjoni minn qabel biex jitnaqqas ir-riskju ta’ reazzjonijiet relatati mal-infuzjoni hija deskritta fil-qosor fit-Tabella 1 u 2 (ara wkoll sezzjoni 4.4). Medikazzjoni minn qabel b’kortikosterojdi hija rakkomandata għal pazjenti b’FL u obbligatorja għall-pazjenti b’CLL fl-ewwel ċiklu (ara Tabella 1). Medikazzjoni minn qabel għal infużjonijiet sussegwenti u medikazzjoni minn qabel oħra għandhom jingħataw kif deskritt hawn taħt.

Pressjoni baxxa, bħala sintomu taIRRs, tistasseħħ waqt infużjonijiet fil-vini taGazyvaro. Għalhekk, għandu jiġi kkunsidrat li ma jingħatawx sustanzi kontra l-pressjoni għolja għal 12-il siegħa qabel u waqt kull infużjoni ta’ Gazyvaro u għall-ewwel siegħa wara l-għoti (ara sezzjoni 4.4).

Tabella 1 Medikazzjoni minn qabel li għandha tingħata qabel infużjoni ta

Gazyvaro biex

jitnaqqas ir-riskju tareazzjonijiet relatati mal-infużjoni f’pazjenti b’CLL (ara

sezzjoni 4.4)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Jum taċ-

Pazjenti li jeħtieġu

Medikazzjoni minn qabel

Għoti

 

ċiklu ta

medikazzjoni minn

 

kura

qabel

 

 

 

 

 

 

Kortikosterojdi fil-vini1

Kompluta mill-inqas

 

 

(obbligatorji)

siegħa qabel l-infużjoni

Ċiklu 1:

 

ta’

Gazyvaro

Il-pazjenti kollha

 

Analġeżiku/antipiretiku

 

 

 

Jum 1

Mill-inqas 30 minuta

 

orali2

 

 

qabel l-infużjoni ta’

 

 

Mediċina antistaminika3

Gazyvaro

 

 

 

 

 

 

Kortikosterojdi fil-vini1

Kompluti mill-inqas

 

 

(obbligatorji)

siegħa qabel l-infużjoni

 

 

ta’

Gazyvaro

 

 

 

Ċiklu 1:

Il-pazjenti kollha

Analġeżiku/antipiretiku

 

 

 

Jum 2

 

orali2

Mill-inqas 30 minuta

 

 

Mediċina antistaminika3

qabel l-infużjoni ta’

 

 

Gazyvaro

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pazjenti bl-ebda IRR

Analġeżiku/antipiretiku

 

 

 

 

waqt l-infużjoni ta’

 

 

 

 

orali2

Mill-inqas 30 minuta

 

qabel

 

qabel l-infużjoni ta’

 

Pazjenti b’IRR (Grad 1

Analġeżiku/antipiretiku

 

Gazyvaro

 

jew 2) waqt l-infużjoni

orali2

L-

ta’ qabel

Mediċina antistaminika3

 

 

 

infużjonijiet

Pazjenti b’ IRR ta’

Kortikosterojdi fil-vini1

Kompluti mill-inqas

sussegwenti

Grad 3 waqt l-

siegħa qabel l-infużjoni

kollha

infużjoni ta’ qabel

 

ta’

Gazyvaro

 

JEW

 

 

 

 

 

Pazjenti b’ għadd ta’

Analġeżiku/antipiretiku

Mill-inqas 30 minuta

 

limfoċiti ta’ >25 x 109/L

orali2

qabel l-infużjoni ta’

 

qabel it-trattament li

Mediċina antistaminika3

Gazyvaro

 

jmiss

 

 

 

 

1100 mg prednisone/prednisolone jew 20 mg dexamethasone jew 80 mg methylprednisolone.

Il-hydrocortisone mgħandux jintuża peress li ma kienx effettiv biex inaqqas ir-rati ta

IRR.

2eż. 1,000 mg acetaminophen/paracetamol

3eż. 50 mg diphenhydramine

Tabella 2 Medikazzjoni minn qabel li għandha tingħata qabel infużjoni taGazyvaro biex jitnaqqas ir-riskju tareazzjonijiet relatati mal-infużjoni f’pazjenti b’FL (ara sezzjoni 4.4)

Jum taċ-

Pazjenti li jeħtieġu

 

 

ċiklu ta

medikazzjoni minn

Medikazzjoni minn qabel

Għoti

trattament

qabel

 

 

 

 

Kortikosterojdi fil-vini1

Kompluti mill-inqas

 

 

(rakkomandati)

siegħa qabel l-infużjoni

 

 

ta’ Gazyvaro

 

 

 

Ċiklu 1:

 

Analġeżiku/antipiretiku

 

Il-pazjenti kollha

 

Jum 1

orali

Mill-inqas 30 minuta

 

 

 

 

 

qabel l-infużjoni ta’

 

 

Mediċina antistaminika3

Gazyvaro

 

 

 

 

 

Pazjenti bl-ebda IRR

Analġeżiku/antipiretiku

 

 

waqt l-infużjoni ta’

 

 

 

 

qabel

orali

Mill-inqas 30 minuta

 

 

 

qabel l-infużjoni ta’

 

Pazjenti b’IRR (Grad 1

Analġeżiku/antipiretiku

 

Gazyvaro

L-

jew 2) waqt l-infużjoni

orali2

infużjonijiet

ta’ qabel

Mediċina antistaminika3

 

sussegwenti

 

 

 

Pazjenti b’IRR ta’

Kompluti mill-inqas

kollha

Grad 3 waqt l-infużjoni

Kortikosterojdi fil-vini

siegħa qabel l-infużjoni

 

ta’ qabel JEW

 

ta’ Gazyvaro

 

Pazjenti b’għadd ta’

 

 

 

Analġeżiku/antipiretiku

Mill-inqas 30 minuta

 

limfoċiti ta’ >25 x 109/L

 

qabel it-trattament li

orali2

qabel l-infużjoni ta’

 

jmiss

Mediċina antistaminika3

Gazyvaro

1100 mg prednisone/prednisolone jew 20 mg dexamethasone jew 80 mg methylprednisolone. Il-hydrocortisone mgħandux jintuża peress li ma kienx effettiv biex inaqqas ir-rati taIRR.

2eż. 1,000 mg acetaminophen/paracetamol

3eż. 50 mg diphenhydramine

Doża

Lewkimja limfoċitika kronika (CLL - chronic lymphocytic leukaemia, f’kombinazzjoni ma’ chlorambucil1)

Għall-pazjenti b’CLL id-doża rakkomandata taGazyvaro f’kombinazzjoni ma’ chlorambucil tidher fTabella 3.

Ċiklu 1

Id-doża rakkomandata ta’ Gazyvaro f’kombinazzjoni ma’ chlorambucil hija 1,000 mg mogħtija matul Jum 1 u Jum 2, (jew Jum 1 ikompli), u f’Jum 8 u Jum 15 tal-ewwel ċiklu ta’ kura ta’ 28 jum.

Għandhom jiġu ppreparati żewġ boroż tal-infużjoni għall-infużjoni ta’ Jiem 1 u 2 (100 mg għal Jum 1 u 900 mg għal Jum 2). Jekk l-ewwel borża titlesta mingħajr modifikazzjonijiet fir-rata tal-infużjoni jew interruzzjonijiet, it-tieni borża tista’ tingħata fl-istess jum (mhux meħtieġ ittardjar fid-doża, u l- ebda ripetizzjoni ta’ medikazzjoni minn qabel), sakemm ikun hemm il-ħin, il-kondizzjonijiet u sorveljanza medika xierqa matul l-infużjoni. Jekk ikun hemm xi modifikazzjonijiet fir-rata tal- infużjoni jew interruzzjonijiet matul l-ewwel 100 mg it-tieni borża għandha tingħata l-għada.

Ċikli 2 - 6

Id-doża rakkomandata ta’ Gazyvaro f’kombinazzjoni ma’ chlorambucil hija 1,000 mg mogħtija f’Jum 1 ta’ kull ċiklu.

Tabella 3 Doża taGazyvaro li għandha tingħata waqt 6 ċikli takura li kull wieħed idum 28

ġurnata għall-pazjenti b’CLL

Ċiklu

Jum takura

Doża taGazyvaro

 

Jum 1

100 mg

 

 

 

 

Jum 2

900 mg

Ċiklu 1

(jew Jum 1 ikompli)

 

 

Jum 8

1,000 mg

 

 

 

 

Jum 15

1,000 mg

 

 

 

Jum 1

1,000 mg

1Ara sezzjoni 5.1 għal tagħrif dwar id-doża ta’ chlorambucil

Tul tal-kura

Sitt ċikli takura, li kull wieħed idum 28 ġurnata.

Dożi ttardjati jew maqbuża

Jekk tinqabeż doża ippjanata taGazyvaro, din għandha tingħata malajr kemm jistajkun; tistenniex sad-doża ppjanata li jmiss. L-intervall takura ppjanat għal Gazyvaro għandu jinżamm bejn id-dożi.

Limfoma follikulari (FL - Follicular Lymphoma)

Għall-pazjenti b’FL, id-doża rakkomandata ta’ Gazyvaro f’kombinazzjoni ma’ bendamustine tidher fTabella 4.

Induzzjoni (f’kombinazzjoni ma’ bendamustine2) Ċiklu 1

Id-doża rakkomandata ta’ Gazyvaro f’kombinazzjoni ma’ bendamustine hija 1,000 mg mogħtija f’Jum 1, Jum 8 u Jum 15 tal-ewwel ċiklu ta’ 28 jum ta’ trattament.

Id-doża rakkomandata ta’ Gazyvaro f’kombinazzjoni ma’ bendamustine hija 1,000 mg mogħtija f’Jum 1 ta’ kull ċiklu ta’ 28 jum ta’ trattament.

Manteniment

Pazjenti li jirrispondu għal trattament ta’ induzzjoni (jiġifieri l-ewwel 6 ċikli ta’ trattament) b’Gazyvaro f’kombinazzjoni ma’ bendamustine jew li jkollhom marda stabbli għandhom ikomplu jirċievu Gazyvaro 1,000 mg bħala terapija ta’ manteniment b’sustanza waħedha darba kull xahrejn għal sentejn jew sal-progressjoni tal-marda (skont liema iseħħ l-ewwel).

Table 4

Doża ta’ Gazyvaro li għandha tingħata waqt 6 ċikli ta’ trattament li kull

 

 

wieħed idum 28 ġurnata, segwita minn Gazyvaro bħala manteniment għall-

 

 

pazjenti b’FL

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ċiklu

 

Jum tat-trattament

 

Doża ta’ Gazyvaro

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Jum 1

 

1,000 mg

 

 

Ċiklu 1

 

 

 

 

 

 

 

Jum 8

 

1,000 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Jum 15

 

1,000 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ċikli 2–6

 

Jum 1

 

1,000 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kull xahrejn għal sentejn

 

 

 

 

Manteniment

 

jew sal-progressjoni tal-

 

1,000 mg

 

 

 

marda (skont liema iseħħ l-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ewwel)

 

 

 

 

 

 

 

 

Ara sezzjoni 5.1 għal tagħrif dwar id-doża ta’ bendamustine

 

 

Tul tat-trattament

Sitt ċikli ta’ trattament, li kull wieħed idum 28 ġurnata, segwit minn manteniment darba kull xahrejn għal sentejn jew sal-progressjoni tal-marda (skont liema iseħħ l-ewwel).

Dożi ttardjati jew maqbuża

Jekk tinqabeż doża ippjanata ta’ Gazyvaro, din għandha tingħata malajr kemm jista’ jkun; tistenniex sad-doża ppjanata li jmiss. Matul l-induzzjoni, għandu jinżamm l-intervall ta’ trattament ippjanat għal Gazyvaro bejn id-dożi. Matul il-manteniment, żomm l-iskeda ta’ dożaġġ oriġinali għal dożi sussegwenti.

Modifikazzjonijiet fid-doża waqt il-kura (l-indikazzjonijiet kollha)

Mhux rakkomandat tnaqqis fid-doża taGazyvaro.

Għall-immaniġġjar ta’ avvenimenti avversi sintomatiċi (inklużi IRRs), ara l-paragrafu hawn taħt (Immaniġġjar ta’ IRRs jew sezzjoni 4.4).

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani

Mhux meħtieġ aġġustament fid-doża fpazjenti anzjani (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment renali

Mhux meħtieġ aġġustament fid-doża fpazjenti bindeboliment renali ħafif sa moderat (tneħħija tal- kreatinina [CrCl - creatinine clearance] ta’ 30-89 mL/min) (ara sezzjoni 5.2). Is-sigurtà u l-effikaċja taGazyvaro ma ġewx determinati fpazjenti bindeboliment renali sever (CrCl ta’ < 30 mL/min).

Indeboliment epatiku

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Gazyvaro ma ġewx determinati fpazjenti bindeboliment fil-funzjoni tal- fwied. Ma jistgħux isiru rakkomandazzjonijiet speċifiċi ta’ doża.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja taGazyvaro fi tfal u adolexxenti ta’ età inqas minn 18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Metodu takif għandu jingħata

Gazyvaro huwa għall-użu fil-vini. Huwa għandu jingħata bħala infużjoni fil-vini permezz talinja apposta wara d-dilwizzjoni (ara sezzjoni 6.6). Infużjonijiet taGazyvaro mgħandhomx jingħataw bħala push jew bolus fil-vini.

Għal struzzjonijiet fuq id-dilwizzjoni taGazyvaro qabel l-amministrazzjoni, ara sezzjoni 6.6. Istruzzjonijiet dwar ir-rata tal-infużjoni huma murija fTabelli 5-6.

Tabella 5 Rata tal-infużjoni standard fl-assenza tareazzjonijiet relatati mal- infużjoni/sensittività eċċessiva f’pazjenti b’CLL (f’każ ta’ reazzjonijiet relatati mal- infużjon, ara “Immaniġġjar ta’ IRRs”)

Ċiklu

Jum takura

Rata tal-infużjoni

 

 

 

 

 

Jum 1

Agħti b’rata ta’ 25 mg/siegħa matul 4 sigħat.

 

(100 mg)

Iżżidx ir-rata tal-infużjoni.

 

 

 

Jekk ma seħħet l-ebda reazzjoni relatata mal-

 

Jum 2

infużjoni waqt l-infużjoni ta’ qabel, agħti

 

(jew Jum 1

b’rata ta’ 50 mg/siegħa.

 

Ċiklu 1

ikompli)

Ir-rata tal-infużjoni tista

tiżdied

(900 mg)

b

inkrementi ta50 mg/siegħa kull 30

 

 

 

minuta sa rata massima ta

400 mg/siegħa.

 

Jum 8

Jekk ma seħħet l-ebda reazzjoni relatata mal-

 

(1,000 mg)

 

Jum 15

infużjoni waqt l-infużjoni ta’ qabel, meta r-rata

 

(1,000 mg)

finali tal-infużjoni kienet 100 mg/siegħa jew aktar

 

 

mgħaġġla, l-infużjonijiet jistgħu jinbdew brata

 

Jum 1

ta

100 mg/siegħa u jiżdiedu binkrementi ta

100 mg/siegħa kull 30 minuta sa massimu ta

(1,000 mg)

 

400 mg/siegħa.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabella 6 Rati tal-infużjoni standard fl-assenza ta’ reazzjonijiet relatati mal- infużjoni/sensittività eċċessiva f’pazjenti b’FL (f’każ ta’ reazzjonijiet relatati mal-infużjon, ara “Immaniġġjar ta’ IRRs”)

Ċiklu

Jum tat-trattament

Rata tal-infużjoni

 

 

 

 

Jum 1

Agħti b’rata ta’ 50 mg/siegħa. Ir-rata tal-

 

infużjoni tista’ tiżdied b’inkrementi ta’

 

(1,000 mg)

50 mg/siegħa kull 30 minuta sa rata massima

Ċiklu 1

 

ta’ 400 mg/siegħa.

 

 

 

 

 

 

Jum 8

 

 

(1,000 mg)

 

 

 

 

 

Jum 15

Jekk ma seħħet l-ebda reazzjoni relatata mal-

 

(1,000 mg)

infużjoni waqt l-infużjoni ta’ qabel, meta r-rata

 

 

finali tal-infużjoni kienet 100 mg/siegħa jew

 

Day 1

Ċikli 2–6

aktar mgħaġġla, l-infużjonijiet jistgħu jinbdew

(1,000 mg)

b’rata ta’ 100 mg/siegħa u jiżdiedu

 

 

 

b’inkrementi ta’ 100 mg/siegħa kull 30 minuta

 

 

 

Kull xahrejn għal sentejn jew

sa massimu ta’ 400 mg/siegħa.

Manteniment

 

sal-progressjoni tal-marda

 

 

(skont liema iseħħ l-ewwel)

 

 

 

 

Immaniġġjar ta’ IRRs (l-indikazzjonijiet kollha)

L-immaniġġjar tal-IRRs għandu mnejn ikun jeħtieġ interruzzjoni temporanja, tnaqqis fir-rata tal- infużjoni, jew waqfien tal-kura taGazyvaro kif spjegat taħt (ara wkoll sezzjoni 4.4).

Grad 4 (taperiklu għall-ħajja): L-infużjoni għandha titwaqqaf u t-terapija għandha titwaqqaf bmod permanenti.

Grad 3 (severi): L-infużjoni għandha titwaqqaf b’mod temporanju u s-sintomi kkurati. Kif

jgħaddu s-sintomi, l-infużjoni tistaterġa tinbeda bmhux aktar minn nofs ir-rata preċedenti (ir-rata li kienet qed tintuża meta seħħet l-IRR) u, jekk il-pazjent ma jkollu ebda sintomi taIRR, iż-żieda gradwali tar-rata tal-infużjoni tistatitkompla binkrementi u intervalli kif ikun xieraq għad-doża tal-kura (ara Tabelli 5 u 6). Għall-pazjenti b’CLL li qed jirċievu d-doża ta’ Jum 1 (Ċiklu 1) maqsuma fuq jumejn, ir-rata tal-infużjoni taJum 1 tistaterġa’ tiġi miżjuda sa 25 mg/siegħa wara siegħa, iżda mgħandhiex tiżdied aktar. L-infużjoni għandha titwaqqaf u t-terapija titwaqqaf bmod permanenti jekk il-pazjent ikollu t-tieni okkorrenza taIRR taGrad 3.

Grad 1-2 (ħfief sa moderati): Ir-rata tal-infużjoni għandha titnaqqas u s-sintomi ikkurati. L-

infużjoni tistatitkompla meta jgħaddu s-sintomi u, jekk il-pazjent ma jkollu l-ebda sintomi taIRR, iż-żieda gradwali tar-rata tal-infużjoni tistatitkompla b’inkrementi u intervalli kif ikun xieraq għad-doża takura (ara Tabelli 5 u 6). Għall-pazjenti b’CLL li qed jirċievu id- doża taJum 1 (Ċiklu 1) maqsuma fuq jumejn, ir-rata tal-infużjoni ta’ Jum 1 tistaterġa’ tiġi miżjuda sa 25 mg/siegħa wara siegħa, iżda mgħandhiex tiżdied aktar.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Sabiex titjieb it-traċċabilità taprodotti mediċinali bijoloġiċi, l-isem kummerċjali u n-numru tal-lott tal-prodott li jkun ingħata għandu jiġi mniżżel (jew imsemmi) bmod ċar fil-fajl tal-pazjent.

Reazzjonijiet Relatati mal-Infużjoni (IRRs - infusion related reactions)

L-aktar reazzjonijiet avversi tal-mediċina (ADRs - adverse drug reactions) osservati b’mod frekwenti fpazjenti li kienu qed jirċievu Gazyvaro kienu IRRs, li fil-biċċa l-kbira seħħew waqt l-infużjoni tal- ewwel 1,000 mg. IRRs jistgħu jkunu relatati ma’ sindrome ta’ reħa ta’ ċitokina li ġie rrappurtat ukoll f’pazjenti ttrattati b’Gazyvaro. Fpazjenti b’CLL li rċevew il-miżuri kombinati għall-prevenzjoni taIRRs (kortikosterojd adegwat, analġeżiċi/antistaminiċi orali, ommissjoni tamediċini kontra l- pressjoni għolja fl-għodwa tal-ewwel infużjoni, u d-doża ta’ Ċiklu 1 Jum 1 mogħtija fuq jumejn) kif

deskritt fsezzjoni 4.2, kienet osservata inċidenza inqas ta

IRRs takull Grad. Ir-rati taIRRs ta

Grad 3-4 (li kienu bbażati fuq numru relattivament żgħir ta

pazjenti) kienu simili qabel u wara li

ġew implimentati miżuri tamitigazzjoni. Għandhom jiġu segwiti miżuri tamitigazzjoni biex

jitnaqqsu IRRs (ara sezzjoni 4.2). L-inċidenza u s-severità ta

sintomi relatati mal-infużjoni naqsu

sostanzjalment wara li ġiet infuża l-ewwel 1,000 mg, bil-biċċa l-kbira tal-pazjenti ma jkollhom l-ebda IRRs matul għoti sussegwenti taGazyvaro (ara sezzjoni 4.8).

Fil-maġġoranza tal-pazjenti, irrispettivament mill-indikazzjoni, l-IRRs kienu ħfief sa moderati u setgħu jiġu mmaniġġjati bi tnaqqis jew twaqqif temporanju tal-ewwel infużjoni, iżda IRRs severi u taperiklu għal ħajja li kienu jeħtieġu kura sintomatika ġew irrappurtati wkoll. L-IRRs klinikament jistgħu ma jingħarfux minn reazzjonijiet allerġiċi medjati mill-immunoglobulina E (IgE) (eż.

anafilassi). Pazjenti b’piż ta

tumur kbir u/jew għadd kbir talimfoċiti fiċ-ċirkolazzjoni fCLL

[> 25 x 109/L] jistgħu jkunu f

riskju akbar taIRRs severi. Pazjenti b’indeboliment renali (CrCl

< 50 mL/min) u pazjenti li għandhom kemm Skala Kumulattiva tal-Punteġġ tal-Marda (CIRS - Cumulative Illness Rating Scale) ta’ > 6 kif ukoll CrCl < 70 mL/min għandhom riskju akbar ta’ IRRs, inkluż IRRs severi (ara sezzjoni 4.8).

Jekk il-pazjent ikollu IRR, l-infużjoni għandha tiġi mmaniġġjata skont il-grad tar-reazzjoni. Għal IRRs taGrad 4, l-infużjoni għandha titwaqqaf u t-terapija għandha titwaqqaf bmod permanenti. Għal IRRs taGrad 3, l-infużjoni għandha tiġi interrotta b’mod temporanju u għandha tingħata mediċina xierqa biex jiġu kkurati s-sintomi. Għal IRRs taGrad 1-2, ir-rata tal-infużjoni għandha titnaqqas u s- sintomi għandhom jiġu kkurati kif xieraq. Malli jgħaddu s-sintomi, l-infużjoni tistaterġa tinbeda, ħlief wara IRRs taGrad 4, bmhux aktar minn nofs ir-rata taqabel u, jekk il-pazjent ma jkollux l-istess avveniment avvers bl-istess severità, iż-żieda gradwali tar-rata tal-infużjoni tistaterġatinbeda binkrementi u intervalli kif ikun xieraq għad-doża tal-kura. F’pazjenti b’CLL, jekk ir-rata preċedenti tal-infużjoni ma kinitx ittollerata tajjeb, għal ċikli sussegwenti għandhom jintużaw l- istruzzjonijiet għar-rata tal-infużjoni ta’ Ċiklu 1, Jum 1 u Jum 2 (ara Tabella 5 fsezzjoni 4.2).

Il-pazjenti mgħandhomx jirċievu aktar infużjonijiet taGazyvaro jekk ikollhom:

sintomi respiratorji akuti taperiklu għall-ħajja,

IRR taGrad 4 (i.e. taperiklu għall-ħajja) jew,

it-tieni okkorrenza taIRR taGrad 3 (fit-tul/rikorrenti) (wara li l-ewwel infużjoni tinbeda

 

mill-ġdid jew matul infużjoni sussegwenti).

Pazjenti b’kondizzjonijiet kardijaċi jew pulmonari eżistenti minn qabel għandhom jiġu mmonitorjati battenzjoni matul l-infużjoni u fil-perjodu tawara l-infużjoni. Waqt infużjonijiet fil-vini taGazyvaro jista’ jkun hemm pressjoni baxxa. Għalhekk, għandu jiġi kkunsidrat li ma tingħatax kura kontra l-pressjoni għolja għal 12-il siegħa qabel u matul kull infużjoni taGazyvaro u għall-ewwel siegħa wara l-għoti. Pazjenti briskju akut takriżi ipertensiva għandhom jiġu evalwati għall- benefiċċji u r-riskji li ma tingħatalhomx il-mediċina kontra l-pressjoni għolja.

Reazzjonijiet tasensittività eċċessiva inkluż anafilassi

Anafilassi kienet irrappurtata fpazjenti kkurati bGazyvaro. Sensittività eċċessiva tistatkun diffiċli biex tingħaraf minn IRRs. Jekk ikun hemm suspett tareazzjoni tasensittività eċċessiva waqt l-infużjoni (eż. sintomi li tipikament isseħħu wara esponiment minn qabel u rari ħafna bl-ewwel infużjoni), l-infużjoni għandha titwaqqaf u l-kura għandha titwaqqaf bmod permanenti. Pazjenti bsensittività eċċessiva magħrufa għal obinutuzumab medjata minn IgE m’għandhomx jiġu kkurati (ara sezzjoni 4.3).

Sindrome tal-lisi tat-tumur (TLS - tumour lysis syndrome)

Sindrome tal-lisi tat-tumur (TLS - tumour lysis syndrome) kienet irrappurtata bGazyvaro. Pazjenti kkunsidrati li għandhom riskju taTLS (eż. pazjenti b’piż ta’ tumur kbir u/jew għadd għoli talimfoċiti fiċ-ċirkolazzjoni [> 25 x 109/l] u/jew indeboliment renali [CrCl <70 mL/min]) għandhom jirċievu profilassi. Profilassi għandha tikkonsisti minn idratazzjoni adegwata u għoti ta’ urikostatiċi (eż. allopurinol), jew alternattiva addattata bħal urate oxidase (eż. rasburicase), li tibda 12-24 siegħa qabel l-infużjoni taGazyvaro skont prattika standard (ara sezzjoni 4.2). Il-pazjenti kollha kkunsidrati li huma f’riskju għandhom jiġu ssorveljati b’attenzjoni matul il-jiem tal-bidu tal-kura b’enfasi speċjali fuq il-funzjoni tal-kliewi, u l-valuri tal-potassium u ta’ uric acid. Għandhom jiġu segwiti kwalunkwe linji gwida addizzjonali skont il-prattika standard. Għall-kura taTLS, ikkoreġi l- anormalitajiet tal-elettroliti, immonitorja l-funzjoni tal-kliewi u l-bilanċ tal-fluwidi, u agħti kura taappoġġ, inkluż dijalisi kif indikat.

Newtropenija

 

Waqt kura bGazyvaro kienet irrappurtata newtropenija severa u ta

periklu għall-ħajja inkluż

newtropenija bid-deni. Pazjenti li jkollhom newtropenija għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib

b

testijiet regolari tal-laboratorju sakemm ifiequ. Jekk ikun hemm bżonn takura din għandha

tingħata skont il-linji gwida lokali u għandu jiġi kkunsidrat l-għoti ta

fatturi li jistimulaw il-kolonji

ta

granuloċiti (G-CSF - granulocyte-colony stimulating factors). Kwalunkwe sinjal tainfezzjoni

fl-istess waqt għandu jiġi kkurat kif xieraq. F’każ ta’ newtropenija severa jew ta’ periklu għall-ħajja għandu jiġi kkunsidrat ittardjar tad-doża. Huwa rakkomandat ħafna li pazjenti b’newtropenija severa li ddum aktar minn ġimgħa jirċievu profilassi kontra l-mikrobi matul il-perjodu tal-kura sakemm ikun hemm titjib għal Grad 1 jew 2. Għandha tiġi kkunsidrata ukoll profilassi antivirali u kontra l-moffa (ara sezzjoni 4.2). Kienu rrappurtati wkoll każijiet tanewtropenija bbidu ttardjat (li seħħet

>28 ġurnata wara t-tmiem tal-kura) jew newtropenija fit-tul (li ddum aktar minn 28 ġurnata wara li tintemm/titwaqqaf il-kura). Pazjenti b’indeboliment renali (CrCl < 50 mL/min) għandhom riskju akbar ta’ newtropenija (ara sezzjoni 4.8).

Tromboċitopenija

Waqt kura bGazyvaro kienet osservata tromboċitopenija severa u taperiklu għall-ħajja inkluż tromboċitopenija akuta (li sseħħ fi żmien 24 siegħa wara l-infużjoni). Pazjenti b’indeboliment renali (CrCl < 50 mL/min) għandhom riskju akbar ta’ tromboċitopenija (ara sezzjoni 4.8). Kienu rrappurtati wkoll avvenimenti emorraġiċi fatali fĊiklu 1 fpazjenti kkurati bGazyvaro. Ma ġietx stabbilita relazzjoni ċara bejn tromboċitopenija u avvenimenti emorraġiċi.

Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib għal tromboċitopenija, speċjalment matul l-ewwel ċiklu; għandhom isiru testijiet tal-laboratorju b’mod regolari sakemm l-avveniment jgħaddi, u fkaż tatromboċitopenija severa jew taperiklu għall-ħajja għandu jiġi kkunsidrat ittardjar tad-doża.

Trasfużjoni taprodotti tad-demm (i.e. trasfużjoni tal-plejtlits) skont il-prattika istituzzjonali għandha ssir skont il-ġudizzju tat-tabib li qed jikkura. Għandu jiġi kkunsidrat ukoll l-użu ta’ kwalunkwe terapiji fl-istess waqt li possibilment jistgħu jaggravaw avvenimenti relatati matromboċitopenija, bħal inibituri tal-plejtlits u sustanzi kontra l-koagulazzjoni tad-demm, speċjalment matul l-ewwel ċiklu.

Aggravar takondizzjonijiet tal-qalb eżistenti minn qabel

Fpazjenti li għandhom mard tal-qalb, seħħew arritmiji (bħal fibrillazzjoni tal-atriju u takiarritmija), anġina pektoris, sindrome koronarju akut, infart mijokardijaku u insuffiċjenza tal-qalb meta kkurati bGazyvaro (ara sezzjoni 4.8). Dawn l-avvenimenti jistgħu jseħħu bħala parti minn IRR u jistgħu jkunu fatali. Għalhekk pazjenti bi storja tamarda tal-qalb għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib. Barra dan dawn il-pazjenti għandhom jiġu idratati battenzjoni sabiex tiġi evitata l-possibilità taammont żejjed tafluwidu.

Infezzjonijiet

Gazyvaro mgħandux jingħata fil-preżenza tainfezzjoni attiva u għandu jkun hemm attenzjoni meta jiġi kkunsidrat l-użu taGazyvaro fpazjenti bi storja medika tainfezzjonijiet rikorrenti jew kroniċi. Infezzjonijiet serji batterjali, fungali, u infezzjonijiet virali ġodda jew attivati mill-ġdid jistgħu jseħħu waqt u wara li tintemm it-terapija bGazyvaro. Kienu rrappurtati infezzjonijiet fatali. Pazjenti li għandhom kemm CIRS > 6 kif ukoll CrCl < 70 mL/min għandhom riskju akbar ta’ infezzjonijiet, inkluż infezzjonijiet severi (ara sezzjoni 4.8).

Attivazzjoni mill-ġdid tal-epatite B

Attivazzjoni mill-ġdid tal-virus tal-epatite B (HBV - Hepatitis B virus), li f’xi każijiet wasslet għall- epatite fulminanti, insuffiċjenza epatika u mewt, tistasseħħ fpazjenti kkurati bantikorpi kontra CD20 inkluż Gazyvaro (ara sezzjoni 4.8). Ittestjar għall-virus tal-epatite B għandu jsir fil-pazjenti kollha qabel ma tinbeda l-kura bGazyvaro. Bħala minimu dan għandu jinkludi l-istat tal-antiġen tas- superfiċje tal-epatite B ( HbsAg - hepatitis B surface antigen) u l-istat tal-antikorp tal-qalba tal-epatite B (HbcAb - hepatitis B core antibody). Dawn jistgħu jiġu kumplimentati bmarkaturi oħra xierqa skont il-linji gwida lokali. Pazjenti bmarda attiva tal-epatite B mgħandhomx jiġu kkurati

bGazyvaro. Pazjenti bseroloġija pożittiva għall-epatite B għandhom jikkonsultaw esperti tal-mard tal-fwied qabel jibdew il-kura u għandhom jiġu mmonitorjati u mmaniġġjati skont standards mediċi lokali biex tiġi evitata attivazzjoni mill-ġdid tal-epatite.

Lewkoenċefalopatija multifokali progressiva (PML - progressive multifocal leukoencephalopathy)

Lewkoenċefalopatija multifokali progressiva (PML) kienet irrappurtata fpazjenti kkurati

bGazyvaro (ara sezzjoni 4.8). Id-dijanjosi taPML għandha tiġi kkunsidrata fi kwalunkwe pazjent li jkollu manifestazzjonijiet newroloġiċi osservati għall-ewwel darba jew bidliet f’dawk eżistenti minn qabel. Is-sintomi taPML mhumiex speċifiċi u jistgħu jvarjaw skont ir-reġjun tal-moħħ affettwat.

Sintomi motorji bsejbiet fl-apparat kortikospinali (eż. dgħufija fil-muskoli, paralisi u disturbi fis- sensi), anormalitajiet fis-sensi, sintomi ċerebellari, u difetti fil-kamp viżiv huma komuni. Jistgħu jseħħu xi sinjali/sintomi meqjusa bħala “kortikali” (eż. afasja jew diżorjentament viżiv-spazjali). L- evalwazzjoni taPML tinkludi, iżda mhix limitata għal, konsultazzjoni manewrologu, immaġini briżonanza manjetika (MRI - magnetic resonance imaging) tal-moħħ, u titqiba lumbari (ittestjar tal- fluwidu ċerebrospinali għad-DNA tal-virus John Cunningham). Terapija bGazyvaro għandha titwaqqaf matul l-investigazzjoni għal PML potenzjali u għandha titwaqqaf għal kollox fkaż taPML ikkonfermata. Għandu jiġi kkunsidrat ukoll twaqqif jew tnaqqis takull kimoterapija jew terapija immunosoppressiva fl-istess waqt. Il-pazjent għandu jiġi riferut għand newrologu għall-

valutazzjoni u l-kura ta

PML.

Tilqim

 

Is-sigurtà tatilqim b

vaċċini virali ħajjin jew attenwati wara terapija bGazyvaro ma ġietx

studjata u tilqim bvaċċini virali ħajjin mhux rakkomandat waqt il-kura u sal-irkupru taċ-ċelluli B.

Esponiment in utero għal obinutuzumab u tilqim ta’ trabi b’vaċċini b’virus ħaj

Minħabba li jista’ jkun hemm tnaqqis fiċ-ċelluli B fi trabi ta’ ommijiet li ġew esposti għal Gazyvaro waqt it-tqala, it-trabi għandhom jiġu mmonitorjati għal tnaqqis fiċ-ċelluli B u tilqim b’vaċċini b’virus

ħaj għandu jiġi pospost sakemm l-għadd taċ-ċelluli B tat-tarbija jirkupra. Is-sigurtà u ż-żmien meta għandu jsir it-tilqim għandhom jiġu diskussi mat-tabib tat-tarbija (ara sezzjoni 4.6).

4.5Interazzjoni maprodotti mediċinali oħra u forom oħra tainterazzjoni

Ma twettaq l-ebda studju formali ta’ interazzjoni bejn mediċina u oħra, għalkemm twettqu sotto-studji limitati ta’ interazzjoni bejn mediċina u oħra għal Gazyvaro ma’ bendamustine, CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisolone), FC (fludarabine, cyclophosphamide) u chlorambucil. Ma jistax jiġi eskluż riskju ta’ interazzjonijiet ma’ prodotti mediċinali oħra użati fl- istess waqt.

Interazzjonijiet farmakokinetiċi

Obinutuzumab mhux sottostrat, inibitur, jew induttur tal-enzimi taċ-ċitokromju P450 (CYP450), enzimi uridine diphosphate glucuronyltransferase (UGT) u trasportaturi bħal glikoproteina p. Għalhekk, mhux mistennija interazzjoni farmakokinetika ma’ mediċini magħrufa li huma metabolizzati minn dawn is-sistemi ta’ enzimi.

L-għoti flimkien ma’ Gazyvaro ma kellu l-ebda effett fuq il-farmakokinetika ta’ bendamustine, FC, chlorambucil jew fuq il-komponenti individwali ta’ CHOP. Barra dan, ma kienx hemm effetti evidenti ta’ bendamustine, FC, chlorambucil jew CHOP fuq il-farmakokinetika ta’ Gazyvaro.

Interazzjonijiet farmakodinamiċi

Tilqim b’vaċċini virali ħajjin mhux rakkomandat waqt il-kura u qabel ma jirkupraw iċ-ċelluli B minħabba l-effett immunosoppressiv ta’ obinutuzumab (ara sezzjoni 4.4).

Il-kombinazzjoni ta’ obinutuzumab ma’ chlorambucil jew bendamustine tista’ iżżid newtropenija (ara sezzjoni 4.4).

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw kontraċezzjoni effettiva waqt il-kura u għal 18-il xahar wara l-kura bGazyvaro.

Tqala

Studju dwar ir-riproduzzjoni f’xadini cynomolgus ma wera l-ebda evidenza ta’ effett tossiku fuq l- embijuni/feti jew effetti teratoġeniċi iżda wassal għal tnaqqis komplut tal-limfoċiti B fil-frieħ. L-għadd ta’ ċelluli B reġa’ lura għal-livelli normali fil-frieħ, u l-funzjoni immunoloġika reġgħet lura għan- normal fi żmien 6 xhur mit-twelid. Il-konċentrazzjonijiet fis-serum ta’ obinutuzumab fil-frieħ kienu simili għal dawk fl-ommijiet f’jum 28 wara t-twelid. Konċentrazzjonijiet fil-ħalib fl-istess jum kienu baxxi ħafna, li jissuġġerixxi li obinutuzumab jgħaddi mill-plaċenta (ara sezzjoni 5.3). M’hemmx dejta dwar l-użu ta’ obinutuzumab f’nisa tqal. Gazyvaro m’għandux jingħata lil nisa tqal sakemm il- benefiċċju possibbli ma jkunx akbar mir-riskju potenzjali.

F’każ ta’ esponiment waqt it-tqala, jista’ jkun mistenni tnaqqis komplut taċ-ċelluli B fi trabi minħabba l-kwalitajiet farmakoloġiċi tal-prodott. Għandu jiġi kkunsidrat li tilqim b’vaċċini ħajjin jiġi pospost fi trabi ta’ ommijiet li kienu esposti għal Gazyvaro waqt it-tqala sakemm il-livelli taċ-ċelluli B tat-tarbija jkunu fil-firxa normali (ara sezzjoni 4.4).

Treddigħ

Studji fl-annimali wrew li obinutuzumab jintreħa fil-ħalib tas-sider (ara sezzjoni 5.3).

Peress li immunoglobulina G (IgG - immunoglobulin G) umana tintreħa fil-ħalib tas-sider tal-bniedem u l-potenzjal ta’ assorbiment u ħsara lit-tarbija mhux magħruf, in-nisa għandhom jingħataw parir biex iwaqqfu t-treddigħ waqt terapija bGazyvaro u għal 18-il xahar wara l-aħħar doża taGazyvaro.

Fertilità

Ma sarux studji speċifiċi fl-annimali biex jevalwaw l-effett taobinutuzumab fuq il-fertilità. Ma kinux osservati effetti avversi fuq l-organi riproduttivi maskili u femminili fi studji dwar l-effett tossiku minn dożi ripetuti fxadini cynomolgus (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Gazyvaro m’għandu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. IRRs huma komuni ħafna matul l-ewwel infużjoni ta’ Gazyvaro, u pazjenti li jkollhom sintomi relatati mal-infuzjoni għandhom jiġu avżati biex ma jsuqux u ma jħaddmux magni qabel is-sintomi jbattu.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Ir-reazzjonijiet avversi tal-mediċina (ADRs - adverse drug reactions) deskritti fdin is-sezzjoni kienu identifikati waqt il-kura u fil-visti tawara fiż-żewġ studji kliniċi pivitali, BO21004/CLL11, N=781, u GAO4753g, N=396 pazjent, f’pazjenti b’CLL li ma kinux ittrattati qabel, u f’pazjenti b’Limfoma mhux ta’ Hodgkin indolenti (iNHL - indolent Non Hodgkin Lymphoma) (81.1% tal-pazjenti kellhom FL) li ma kellhom l-ebda rispons għal jew li kellhom progressjoni matul jew sa 6 xhur wara trattament b’rituximab jew b’kors li fih rituximab. Dawn il-provi investigaw Gazyvaro flimkien ma’ sustanzi kimoterapewtiċi differenti (chlorambucil għal CLL, bendamustine għal iNHL) u bħala monoterapija ta’ manteniment (f’iNHL biss). Il-protokoll ta’ studju GAO4753g iddefinixxa pazjenti b’iNHL inkluż FL bħala l-popolazzjoni tal-istudju. Għalhekk, sabiex tiġi pprovduta l-aktar informazzjoni komprensiva dwar is-sigurtà, l-analiżi tal-ADRs ppreżentati f’dan li ġej twettqet fuq il-popolazzjoni kollha tal-istudju (jiġifieri iNHL).

Tabella 7 tiġbor fil-qosor l-ADRs li seħħew binċidenza ogħla (differenza ta’ 2%) fpazjenti b’CLL li kienu qed jirċievu Gazyvaro flimkien ma’ chlorambucil imqabbel ma’ chlorambucil waħdu jew rituximab flimkien ma’ chlorambucil (studju BO21004/CLL11) u f’pazjenti b’iNHL li kienu qed jirċievu Gazyvaro flimkien ma’ bendamustine, segwit f’xi pazjenti minn Gazyvaro bħala manteniment, imqabbel ma’ bendmustine waħdu (studju GAO4753g).

Il-frekwenzi huma definiti bħala komuni ħafna (1/10), komuni (1/100 sa < 1/10), mhux komuni (1/1,000 sa < 1/100), rari (1/10,000 sa < 1/1,000), u rari ħafna (< 1/10,000). F’kull grupp ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma ppreżentati skont is-serjetà tagħhom bl-aktar serji l-ewwel.

Lista tareazzjonijiet avversi f

tabella

 

Tabella 7 Sommarju taADRs irrappurtati binċidenza ogħla (differenza ta’ ≥ 2%)

fpazjenti# li kienu qed jirċievu Gazyvaro + kimoterapija

 

Frekwenza

Kull Grad

Grad 3-5

 

Gazyvaro + chlorambucil jew

Gazyvaro + chlorambucil jew

 

Gazyvaro + bendamustine

Gazyvaro + bendamustine

 

(induzzjoni) segwit minn

(induzzjoni) segwit minn

 

Gazyvaro bħala manteniment

Gazyvaro bħala manteniment

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

 

Komuni ħafna

Infezzjoni fl-apparat

 

 

respiratorju ta’ fuq, sinożite

 

Komuni

Infezzjoni fl-apparat tal-awrina,

Infezzjoni fl-apparat tal-awrina

 

nażofarinġite, herpes orali,

 

 

rinite, farinġite, infezzjoni fil-

 

 

pulmun, influwenza

 

Mhux komuni

 

Nażofarinġite

Neoplażmi beninni, malinni u dawk mhux speċifikati (inklużi ċesti u polipi)

Komuni

Karċinoma taċ-ċelluli skwamużi

Karċinoma taċ-ċelluli skwamużi

 

tal-ġilda

tal-ġilda

Disturbi tad-demm u tas-sistema

limfatika

 

Komuni ħafna

Newtropenija,

Newtropenija, tromboċitopenija

 

tromboċitopenija, anemija

 

Komuni

Lewkopenija, uġigħ fil-glandoli

Anemija, lewkopenija

 

limfatiċi

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-

nutrizzjoni

 

Komuni

Sindrome tal-lisi tat-tumur,

Sindrome tal-lisi tat-tumur

 

iperuriċemija

 

Mhux komuni

 

Iperuriċemija

Disturbi psikjatriċi

 

 

Komuni

Depressjoni

 

Disturbi fl-għajnejn

 

 

Komuni

Iperimija fl-għajnejn

 

Disturbi fil-qalb

 

 

Komuni

Fibrillazzjoni tal-atriju,

 

 

insuffiċjenza tal-qalb

 

Mhux komuni

 

Fibrillazzjoni tal-atriju

Disturbi vaskulari

 

 

Komuni

Pressjoni għolja

Pressjoni għolja

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

medjastinali

 

Komuni ħafna

Sogħla

 

Komuni

Konġestjoni fl-imnieħer,

 

 

Rinoreja

 

Disturbi gastrointestinali

 

 

Komuni ħafna

Dijarea, Stitikezza

 

Komuni

Dispepsja, Kolite, Murliti

Dijarea

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’

taħt il-ġilda

 

Komuni

Alopeċja, ħakk, għaraq matul il-

 

 

lejl, ekżema

 

Frekwenza

Kull Grad

Grad 3-5

 

Gazyvaro + chlorambucil jew

Gazyvaro + chlorambucil jew

 

Gazyvaro + bendamustine

Gazyvaro + bendamustine

 

(induzzjoni) segwit minn

(induzzjoni) segwit minn

 

Gazyvaro bħala manteniment

Gazyvaro bħala manteniment

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

 

Komuni ħafna

Artralġja

 

Komuni

Uġigħ fid-dahar, uġigħ

 

 

muskoluskeletali fis-sider,

 

 

uġigħ fl-estremitajiet, uġigħ fl-

 

 

għadam

 

Mhux komuni

 

Artralġja, uġigħ fid-dahar,

 

 

uġigħ muskoluskeletali fis-sider

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema

urinarja

 

Komuni

Disurja, Inkontinenza tal-awrina

 

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet

ta’ mnejn jingħata

 

Komuni ħafna

Deni, Astenja

 

Komuni

Uġigħ fis-sider

 

Mhux komuni

 

Deni

Investigazzjonijiet

 

 

Komuni

Tnaqqis fl-għadd ta’ ċelluli

 

bojod tad-demm, tnaqqis fl-

 

għadd ta’ newtrofili, żieda fil-

 

piż

Tnaqqis fl-għadd ta’ ċelluli bojod tad-demm, tnaqqis fl- għadd ta’ newtrofili

Korriment, avvelenament u komplikazzjonijiet ta’ xi proċedura

Komuni ħafna

Reazzjonijiet relatati mal-

Reazzjonijiet relatati mal-

 

infużjoni

infużjoni

#b’inċidenza ogħla (differenza ta’ ≥ 2% bejn il-gruppi ta’ trattament). L-ogħla frekwenza osservata fil-provi biss hija rrappurtata (ibbażata fuq studji BO21004/ CLL mhux ittrattata minn qabel u GAO4753g/ iNHL li ma rrispondietx għal rituximab)

Ma kinux osservati reazzjonijiet avversi taGrad 5 bdifferenza ta’ ≥ 2% bejn il-gruppi takura

Fl-istudju GAO4753g, pazjenti fil-grupp ta’ bendamustine (B) irċevew 6 xhur ta’ trattament ta’ induzzjoni biss, filwaqt li wara l-perjodu ta’ induzzjoni, pazjenti fil-grupp ta’ Gazyvaro flimkien ma’ bendamustine (G+B) komplew bi trattament ta’ Gazyvaro bħala manteniment.

Matul il-perjodu ta’ manteniment fi studju GAO4753g, l-aktar reazzjonijiet avversi komuni kienu sogħla (15%), infezzjonijiet fl-apparat respiratorju ta’ fuq (12%), newtropenija (11%), sinożite (10%), dijarea (8%), reazzjonijiet relatati mal-infuzjoni (8%), dardir (8%), għeja (8%), bronkite (7%), artralġja (7%), deni (6%), nażofarinġite (6%), u infezzjonijiet fl-apparat tal-awrina (6%). L-aktar reazzjonijiet avversi ta’ Grad 3-5 komuni kienu newtropenija (10%), u anemija, newtropenija bid-deni, tromboċitopenija, sepsis, infezzjoni fl-apparat respiratorju ta’ fuq, u infezzjoni fl-apparat tal-awrina (kollha ta’ 1%).

Il-profil ta’ reazzjonijiet avversi fis-sottogrupp ta’ pazjenti b’FL kien konsistenti mal-popolazzjoni globali ta’ iNHL.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Reazzjonijiet relatati mal-infużjoni (IRRs - infusion-related reactions)

Is-sintomi assoċjati ma’ IRR irrappurtati l-aktar frekwenti (≥5%) kienu dardir, għeja, sirdat, pressjoni baxxa, deni, rimettar, qtugħ ta’ nifs, fwawar, pressjoni għolja, uġigħ ta’ ras, takikardija, sturdament u dijarea. Sintomi respiratorji u tal-qalb bħal bronkospażmu, irritazzjoni fil-larinġi u fil-griżmejn, tħarħir, edima fil-larinġi u fibrillazzjoni tal-atriju kienu irrappurtati wkoll (ara sezzjoni 4.4).

Lewkimja Limfoċitika Kronika

L-inċidenza ta’ IRRs kienet ogħla fil-grupp ta’ Gazyvaro flimkien ma’ chlorambucil meta mqabbel

mal-grupp ta’ rituximab flimkien ma’ chlorambucil. L-inċidenza ta

IRRs kienet ta’ 65% bl-infużjoni

tal-ewwel 1,000 mg taGazyvaro (20% tal-pazjenti kellhom IRR ta

Grad 3-5, ma kien irrappurtat

l-ebda avveniment fatali). Globalment, 7% tal-pazjenti kellhom IRR li wasslet għat-twaqqif ta

Gazyvaro. L-inċidenza taIRRs binfużjonijiet sussegwenti kienet ta3% bit-tieni doża ta1,000 mg u ta’ 1% wara dan. Ma kinux irrappurtati IRRs taGrad 3-5 wara l-ewwel infużjonijiet ta1,000 mg taĊiklu 1.

F’pazjenti li rċevew il-miżuri kkombinati għall-prevenzjoni ta’ IRRs (kortikosterojd xieraq, analġeżiku/anti-istamina orali, ommissjoni ta’ medikazzjoni kontra l-pressjoni għolja fl-għodwa tal- ewwel infużjoni u d-doża ta’ Ċiklu 1 Jum 1 mogħtija fuq jumejn) kif deskritt fis-sezzjoni 4.2, kien osservat tnaqqis fl-inċidenza ta’ IRRs ta’ kull Grad. Ir-rati ta’ IRRs ta’ Grad 3-4 (li seħħew f’relattivament ftit pazjenti) kienu simili qabel u wara li ġew implimentati miżuri ta’ mitigazzjoni.

Limfoma Mhux ta’ Hodgkin Indolenti inkluż Limfoma Follikulari

F’Ċiklu 1, l-inċidenza globali ta’ IRRs kienet ogħla f’pazjenti b’Gazyvaro u bendamustine (G+B) (55%) meta mqabbla ma’ pazjenti li jirċievu B waħdu (42%) (b’IRRs ta’ Grad 3-5 irrappurtati f’9% u 2%, rispettivament u ma kien irrappurtat l-ebda avveniment fatali). F’pazjenti li jirċievu G+B, l- inċidenza ta’ IRRs kienet l-ogħla f’Jum 1 (38%) u naqset gradwalment f’Jiem 2, 8 u 15 (25%, 7% u 4%, rispettivament). Matul Ċiklu 2, l-inċidenza ta’ IRRs kienet aktar baxxa f’pazjenti li kienu qed jirċievu G+B (24%) meta mqabbla ma’ pazjenti kienu qed jirċievu bendamustine (B) waħdu (32%). L- inċidenza ta’ IRRs f’infużjonijiet sussegwenti kienet komparabbli fiż-żewġ gruppi u naqset ma’ kull ċiklu. IRRs kienu osservati wkoll fi 8% tal-pazjenti waqt il-perjodu ta’ manteniment b’Gazyvaro. B’mod globali, 3% tal-pazjenti kellhom reazzjoni relatata mal-infużjoni li wasslet għal twaqqif ta’ Gazyvaro.

Newtropenija u infezzjonijiet

Lewkimja Limfoċitika Kronika

L-inċidenza tanewtropenija kienet ogħla fil-grupp taGazyvaro flimkien machlorambucil (41%) meta mqabbel mal-grupp tarituximab flimkien machlorambucil bin-newtropenija tgħaddi waħedha jew bl-użu tafatturi li jistimolaw il-kolonji ta’ granuloċiti. L-inċidenza tainfezzjoni kienet ta’ 38% fil-grupp taGazyvaro flimkien machlorambucil u ta’ 37% fil-grupp tarituximab flimkien machlorambucil (bavvenimenti taGrad 3-5 irrappurtati fi 12% u 14%, rispettivament u avvenimenti fatali rrappurtati f< 1% fiż-żewġ gruppi ta kura). Kienu rrappurtati wkoll każijiet tanewtropenija fit-tul (2% fil-grupp taGazyvaro flimkien machlorambucil u 4% fil-grupp tarituximab flimkien machlorambucil) u newtropenija bbidu ttardjat (16% fil-grupp taGazyvaro flimkien machlorambucil u 12% fil-grupp tarituximab flimkien machlorambucil) (ara sezzjoni 4.4).

Limfoma Mhux ta’ Hodgkin Indolenti inkluż Limfoma Follikulari

L-inċidenza ta’ newtropenija kienet ogħla fil-grupp ta’ Gazyvaro flimkien ma’ bendamustine (G+B) meta mqabbla mal-grupp ta’ bendamustine (B) waħdu (38% u 32%, rispettivament). L-inċidenza ta’ infezzjoni kienet ta’ 65% fil-grupp ta’ G+B u ta’ 56% fil-grupp ta’ B (b’avvenimenti ta’ Grad 3-5 irrappurtati fi 18% u 17%, rispettivament u avvenimenti fatali rrappurtati f’5 pazjenti (3%) fil-grupp ta’ G+B u f’7 pazjenti (4%) fil-grupp ta’ B).

Kienu rrappurtati wkoll każijiet ta’ newtropenija fit-tul (3% fil-grupp ta’ G+B) u newtropenija b’bidu ttardjat (7% fil-grupp ta’ G+B) (Ara sezzjoni 4.4).

Tromboċitopenija

 

Lewkimja Limfoċitika Kronika

 

L-inċidenza tatromboċitopenija kienet ogħla fil-grupp ta

Gazyvaro flimkien machlorambucil

(15%) meta mqabbel mal-grupp tarituximab flimkien ma

chlorambucil speċjalment matul l-

ewwel ċiklu. Erbgħa fil-mija tal-pazjenti kkurati bGazyvaro flimkien machlorambucil kellhom

tromboċitopenija akuta (li seħħet fi żmien 24 siegħa wara l-infużjoni taGazyvaro) (ara sezzjoni 4.4). L-inċidenza globali taavvenimenti emorraġiċi kienet simili fil-grupp ikkurat bGazyvaro u fil- grupp ikkurat brituximab. In-numru taavvenimenti emorraġiċi fatali kien bilanċjat bejn il-gruppi

ta

kura; madankollu, l-avvenimenti kollha fpazjenti kkurati bGazyvaro kienu rrappurtati

f

Ċiklu 1. Ma ġietx stabbilita relazzjoni ċara bejn tromboċitopenija u l-avvenimenti emorraġiċi.

Limfoma Mhux ta’ Hodgkin Indolenti inkluż Limfoma Follikulari

L-inċidenza ta’ tromboċitopenija kienet aktar baxxa fil-grupp ta’ Gazyvaro flimkien mabendamustine (G+B) (15%) meta mqabbla mal-grupp ta’ bendamustine (B) waħdu (24%). L-inċidenza ta’ avvenimenti emorraġiċi (11% G+B, 10% B) u avvenimenti emorraġiċi ta’ Grade 3-5 (5% G+B, 3% B) kienet simili fiż-żewġ gruppi ta’ trattament u ma kien irrappurtat l-ebda avveniment fatali.

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani

Lewkimja Limfoċitika Kronika

Fl-istudju pivitali, 46% (156 minn 336) tal-pazjenti bCLL ikkurati bGazyvaro flimkien machlorambucil kellhom 75 sena jew aktar (età medjana kienet ta74 sena). Dawn il-pazjenti kellhom aktar avvenimenti avversi serji u avvenimenti avversi li jwasslu għall-mewt minn dawk il- pazjenti b’eta < 75 sena.

Limfoma Mhux ta’ Hodgkin Indolenti inkluż Limfoma Follikulari

Fl-istudju pivitali dwar iNHL, 44% (85 minn 194) tal-pazjenti ttrattati b’Gazyvaro flimkien ma’ bendamustine kellhom 65 sena jew aktar. Ma kinux osservati differenzi klinikament sinifikanti fis- sigurtà bejn dawn il-pazjenti u pazjenti iżgħar.

Indeboliment renali

Lewkimja Limfoċitika Kronika

Fl-istudju CLL11, 27% (90 minn 336) tal-pazjenti ikkurati bGazyvaro flimkien machlorambucil kellhom indeboliment renali moderat (CrCl < 50 mL/min). Dawn il-pazjenti kellhom aktar avvenimenti avversi serji u avvenimenti avversi li jwasslu għall-mewt minn pazjenti bCrCl ta’

50 mL/min (ara sezzjoni 4.2, 4.4 u 5.2). Pazjenti b’CrCl ta’ < 30 mL/min kienu esklużi mill-istudju (ara sezzjoni 5.1).

Limfoma Mhux ta’ Hodgkin Indolenti inkluż Limfoma Follikulari

Fl-istudju pivitali dwar iNHL, sottogrupp żgħir ta’ 8% (15 minn 194) tal-pazjenti ttrattati b’Gazyvaro flimkien ma’ bendamustine, kellhom indeboliment renali moderat (CrCL < 50 mL/min). Dawn il- pazjenti kellhom aktar avvenimenti avversi serji u avvenimenti avversi li jwasslu għall-mewt minn pazjenti b’CrCl ta’ ≥ 50 mL/min (ara sezzjoni 4.2 u 5.2). Pazjenti b’CrCl ta’ < 40 mL/min kienu esklużi mill-istudju (ara sezzjoni 5.1).

Informazzjoni addizzjonali dwar is-sigurtà mill-esperjenza minn studji kliniċi

Lewkoenċefalopatija multifokali progressiva (PML)

PML kienet irrappurtata fpazjent ikkurati bGazyvaro (ara sezzjoni 4.4).

Attivazzjoni mill-ġdid tal-epatite B

Każijiet ta’ attivazzjoni mill-ġdid tal-epatite B kienu irrappurtati fpazjenti kkurati bGazyvaro (ara sezzjoni 4.4).

Perforazzjoni Gastrointestinali

Kienu irrappurtati każijiet ta’ perforazzjoni gastrointestinali f’pazjenti li kienu qed jirċievu Gazyvaro, il-biċċa l-kbira f’NHL. Fl-istudju pivitali GAO4753g 1% tal-pazjenti kellhom perforazzjoni gastrointestinali.

Aggravar takondizzjonijiet tal-qalb eżistenti minn qabel

Każijiet ta’ arritmiji (bħal fibrillazzjoni tal-atriju u takiarritmija), anġina pektoris, sindrome akut tal- koronarji, infart mijokardijaku u insuffiċjenza tal-qalb seħħew meta kkurati b’Gazyvaro (ara sezzjoni 4.4). Dawn l-avvenimenti jistgħu jseħħu bħala parti minn IRR u jistgħu jkunu fatali.

Anormalitajiet tal-laboratorju

Elevazzjoni temporanja fl-enzimi tal-fwied (aspartate aminotransferase [AST], alanine aminotransferase [ALT], alkaline phosphatase) kienu osservati ftit wara l-ewwel infużjoni ta’ Gazyvaro.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Mhix disponibbli esperjenza ta’ doża eċċessiva minn studji kliniċi fil-bnedmin. Fi studji kliniċi

bGazyvaro, ingħataw dożi li varjaw minn 50 mg sa u inkluż 2,000 mg f’kull infużjoni. L-inċidenza u l-intensità tar-reazzjonijiet avversi rrappurtati fdawn l-istudji ma dehrux li huma dipendenti mid- doża.

Pazjenti li jkollhom doża eċċessiva għandhom iwaqqfu jew inaqqsu l-infużjoni tagħhom immedjatament u għandhom ikunu ssorveljati mill-qrib. Għandha tiġi kkunsidrata l-ħtieġa għal monitoraġġ regolari tal-għadd ta’ ċelluli tad-demm u għal riskju akbar tainfezzjonijiet waqt li l- pazjenti jkollhom nuqqas ta’ ċelluli B.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Sustanzi antineoplastiċi, antikorpi monoklonali, Kodiċi ATC: L01XC15

Mekkaniżmu taazzjoni

Obinutuzumab huwa antikorp rikombinanti monoklonali umanizzat glycoengineered Tip II kontra CD20 tal-isotip IgG1. Huwa jimmira speċifikament iċ-ċirku ekstraċellulari tal-antiġen CD20 transmembraniku fuq il-wiċċ talimfoċiti pre-B u B maturi mhux malinni u malinni, iżda mhux dak fuq ċelluli staminali ematopoetiċi, ċelluli pro-B, ċelluli normali tal-plażma jew tessut normali ieħor. Glycoengineering tal-parti Fc taobinutuzumab tirriżulta faffinità ogħla għar-riċetturi Fc RIII fuq iċ-ċelluli ta’ rispons immuni bħal ċelluli qattiela naturali (NK - natural killer), makrofaġi u monoċiti meta mqabbel maantikorpi mhux glycoengineered.

Fi studji mhux kliniċi, obinutuzumab jikkaġuna mewta diretta taċ-ċelluli u jwassal għal ċitotossiċità ċellulari dipendenti mill-antikorpi (ADCC - antibody dependent cellular cytotoxicity) u fagoċitosi ċellulari dipendenti mill-antikorpi (ADCP - antibody dependent cellular phagocytosis) permezz tareklutaġġ taċelluli ta’ rispons immuni pożittivi għal FcɣRIII. Barra dan, in vivo, obinutuzumab jikkaġuna grad baxx taċitotossiċità dipendenti fuq il-komplement (CDC - complement dependent cytotoxicity). Imqabbel mal-antikorpi tat-Tip I, obinutuzumab, antikorp tat-Tip II, huwa kkaratterizzat minn induzzjoni msaħħa ta’ mewta diretta taċ-ċelluli bi tnaqqis fl-istess waqt f’CDC b’doża ekwivalenti. Obinutuzumab, bħala antikorp glycoengineered, huwa kkaratterizzat minn ċitotossiċita ċellulari dipendenti mill-antikorpi (ADCC - antibody-dependent cellular cytotoxicity) u minn fagoċitosi ċellulari dipendenti mill-antikorpi (ADCP - antibody-dependent cellular phagocytosis)

imsaħħa meta mqabbel ma’ antikorpi mhux glycoengineered b’doża ekwivalenti. Fmudelli ta’ annimali obinutuzumab wassal għal tnaqqis qawwi ta’ ċelluli B u effikaċja kontra t-tumuri.

Fl-istudju kliniku pivitali BO21004/CLL11, 91% (40 minn 44) tal-pazjenti li setgħu jiġu evalwati kkurati bGazyvaro kellhom nuqqas ta’ ċelluli B (definit bħala għadd ta’ ċelluli B CD19+

< 0.07 x 109/L) fl-aħħar tal-perjodu takura u baqgħu hekk matul l-ewwel 6 xhur tasegwitu. Irkupru taċ-ċelluli B kien osservat fi żmien 12-18-il xahar tasegwitu f35% (14 minn 40) tal- pazjenti mingħajr marda progressiva u fi 13% (5 minn 40) ta’ dawk bmarda progressiva.

Effikaċja klinika u sigurtà

Lewkimja Limfoċitika Kronika

Twettaq studju kliniku taFażi III internazzjonali, multiċentriku, open label, randomised, bżewġ stadji u bi tliet gruppi (BO21004/CLL11) li investiga l-effikaċja u s-sigurtà taGazyvaro flimkien machlorambucil (GClb) imqabbel marituximab flimkien machlorambucil (RClb) jew chlorambucil (Clb) waħdu fpazjenti blewkimja limfoċitika kronika li ma kinux ikkurati qabel bkomorbiditajiet.

Qabel iddaħħlu fl-istudju, il-pazjenti ried ikollhom CD20+ CLL dokumentata, u waħda jew iż-żewġ miżuri li ġejjin takondizzjonijiet mediċi fl-istess waqt: punteġġ takomorbidità (CIRS - Cumulative Illness Rating Scale) taaktar minn 6 jew funzjoni renali mnaqqsa kif imkejjel bCrCl <70 mL/min. Pazjenti bfunzjoni epatika inadegwata (Istitut Nazzjonali tal-Kanċer - Kriterji taTerminoloġija Komuni għall-Avvenimenti Avversi skont testijiet tal-funzjoni tal-fwied taGrad 3 (AST, ALT > 5 x ULN għal > ġimagħtejn; bilirubina > 3 x ULN) u funzjoni renali inadegwata (CrCl < 30 mL/min)) kienu esklużi. Pazjenti bpunteġġ taindeboliment ta’ organu/sistema individwali wieħed/waħda jew aktar ta4 kif evalwat mid-definizzjoni CIRS, eskluż l-għajnejn, il-widnejn, l- imnieħer, is-sistema tal-organi tal-griżmejn u larinġi, kienu esklużi.

Total ta781 pazjent kienu randomised 2:2:1 biex jirċievu Gazyvaro flimkien machlorambucil, rituximab flimkien machlorambucil jew chlorambucil waħdu. Stadju 1a qabbel Gazyvaro flimkien machlorambucil machlorambucil waħdu f356 pazjent u Stadju 2 qabbel Gazyvaro flimkien machlorambucil marituximab flimkien machlorambucil f663 pazjenti. Riżultati tal-effikaċja huma miġbura fil-qosor fTabella 8 u fFiguri 1-3.

Fil-maġġoranza tal-pazjenti, Gazyvaro ingħata fil-vini bħala doża tal-bidu ta1,000 mg mogħtija

fJum 1, Jum 8 u Jum 15 tal-ewwel ċiklu takura. Sabiex titnaqqas ir-rata tareazzjonijiet relatati mal-infużjoni fil-pazjenti, ġiet implimentata emenda u 140 pazjent irċevew l-ewwel doża taGazyvaro mogħtija fuq jumejn (Jum 1 [100 mg] u Jum 2 [900 mg]) (ara sezzjoni 4.2 u 4.4). Għal kull ċiklu takura sussegwenti (Ċikli 2 sa 6), il-pazjenti rċevew Gazyvaro 1,000 mg fJum 1 biss. Chlorambucil ingħata bmod orali bdoża ta’ 0.5 mg/kg ta’ piż tal-ġisem fJum 1 u Jum 15 taċ- ċikli kollha takura (1 sa 6).

Id-dejta demografika u l-karatteristiċi fil-linja bażi kienu bbilanċjati tajjeb bejn il-gruppi takura. Il- maġġoranza tal-pazjenti kienu Kawkasi (95%) u rġiel (61%). L-età medjana kienet ta’ 73 sena,

b44% b’età ta’ 75 sena jew akbar. Fil-linja bażi, 22% tal-pazjenti kellhom Binet Stadju A, 42% kellhom Binet Stadju B u 36% kellhom Binet Stadju Ċ.

Il-punteġġ takomorbidità medjan kien ta8 u 76% tal-pazjenti rreġistrati kellhom punteġġ takomorbidità taaktar minn 6. CrCl medjana stmata kienet ta’ 62 mL/min u 66% tal-pazjenti kollha kellhom CrCl < 70 mL/min. Tnejn u erbgħin fil-mija tal-pazjenti rreġistrati kellhom kemm CrCl

< 70 ml/min kif ukoll punteġġ takomorbidità ta> 6. Erbgħa u tletin fil-mija tal-pazjenti kienu rreġistrati fuq il-punteġġ takomorbidità biss, u 23% tal-pazjenti kienu rreġistrati bfunzjoni renali indebolita biss.

L-aktar kondizzjonijiet mediċi eżistenti fl-istess waqt irrappurtati bl-aktar mod frekwenti (bl-użu tacut off ta’ 30% jew ogħla), fis-sistemi tal-ġisem MedDRA huma: Disturbi vaskulari (73%), Disturbi

fil-qalb (46%), disturbi gastrointestinali (38%), Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni (40%), Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja (38%) Disturbi muskoluskeletriċi u tat-tessuti konnettivi (33%).

Tabella 8 Sommarju tal-effikaċja minn studju BO21004/CLL11

 

 

 

 

 

Stadju 1a

Stadju 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gazyvaro +

Rituximab +

Gazyvaro +

 

 

 

 

 

Chlorambucil

chlorambucil

chlorambucil

chlorambucil

 

 

 

 

 

N=118

N= 238

N= 330

N= 333

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Żmien medjan ta

Żmien medjan ta’ osservazzjoni

 

 

 

 

 

osservazzjoni ta’ 22.8 xhur

ta’ 18.7 xhur

Punt finali primarju

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PFS evalwata mill-investigatur (PFS-

 

 

 

 

INV)a

 

 

 

 

 

 

 

 

Numru (%) ta’

pazjenti b’ avveniment

96 (81.4%)

93 (39.1%)

199 (60.3%)

104 (31.2%)

Tul medjan ta’

PFS (xhur)

 

11.1

26.7

15.2

26.7

Proporzjon ta’

periklu (CI ta’

95%)

0.18 [0.13; 0.24]

0.39 [0.31; 0.49]

Valur p (test Log-Rank, stratifikatb)

<0.0001

<0.0001

Punti finali sekondarji ewlenin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PFS evalwata minn IRC (PFS-IRC)a

 

 

 

 

Numru (%) ta’

pazjenti b’ avveniment

90 (76.3%)

89 (37.4%)

183 (55.5%)

103 (30.9%)

Tul medjan ta’

PFS (xhur)

 

11.2

27.2

14.9

26.7

Proporzjon ta’

periklu (CI ta’

95%)

0.19 [0.14; 0.27]

0.42 [0.33; 0.54]

Valur p (test Log-Rank, stratifikatb)

<0.0001

<0.0001

Rata tarispons fit-tmiem tal-kura

 

 

 

 

Numru ta’

pazjenti inklużi fl-analiżi

Dawk li rrispondew (%)

 

37 (31.4%)

184 (77.3%)

214 (65.0%)

261 (78.4%)

Dawk li ma rrispondewx (%)

 

81 (68.6%)

54 (22.7%)

115 (35.0%)

72 (21.6%)

Differenza fir-rata ta’ rispons, (CI ta’

45.95 [35.6; 56.3]

13.33 [6.4; 20.3]

95%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur p (Test Chi-squared)

 

<0.0001

0.0001

Nru ta’

dawk li rrispondew b’

mod

0 (0.0%)

53 (22.3%)

23 (7.0%)

69 (20.7%)

komplutċ (%)

 

 

 

 

 

 

Remissjoni molekulari fit-tmiem tal-kurad

 

 

 

 

Numru ta’

pazjenti inklużi fl-analiżi

Negattivi għal MRDe (%)

 

0 (0%)

45 (26.8%)

6 (2.5%)

61 (25.5%)

Pożittivi għal MRDf (%)

 

90 (100%)

123 (73.2%)

238 (97.5%)

178 (74.5%)

Differenza fir-rati ta’ MRD, (CI ta’

26.79 [19.5; 34.1]

23.06 [17.0; 29.1]

95%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Sopravivenza mingħajr avveniment

 

 

 

 

Numru (%) ta’

pazjenti b’ avveniment

103 (87.3%)

104 (43.7%)

208 (63.0 %)

118 (35.4 %)

Żmien medjan sal-avveniment (xhur)

10.8

26.1

14.3

26.1

Proporzjon ta’

periklu (CI ta’

95%)

0.19 [0.14; 0.25]

0.43 [0.34; 0.54]

Valur p (test Log-Rank, stratifikatb)

<0.0001

<0.0001

 

 

 

Stadju 1a

Stadju 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gazyvaro +

Rituximab +

 

Gazyvaro +

 

 

 

Chlorambucil

chlorambucil

chlorambucil

 

chlorambucil

 

 

 

N=118

N= 238

N= 330

 

N= 333

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Żmien medjan ta

Żmien medjan ta’ osservazzjoni

 

 

 

osservazzjoni ta’ 22.8 xhur

ta’ 18.7 xhur

Żmien sa terapija ġdida kontra l-lewkimja

 

 

 

 

 

Numru (%) ta’

pazjenti b’ avveniment

65 (55.1%)

51 (21.4%)

86 (26.1%)

 

55 (16.5%)

Tul medjan tal-avveniment (xhur)

14.8

-

30.8

 

-

Proporzjon ta’

periklu (CI ta’

95%)

0.24 [0.16; 0.35]

0.59 [0.42; 0.82]

Valur p (test Log-Rank, stratifikatb)

<0.0001

<0.0018

Sopravivenza globali

 

 

 

 

 

 

Numru (%) ta’

pazjenti b’ avveniment

24 (20.3%)

22 (9.2%)

41 (12.4%)

 

28 (8.4%)

Żmien medjan sal-avveniment (xhur)

NR

NR

NR **

NR **

Proporzjon ta’

periklu (CI ta’

95%)

0.41 [0.23; 0.74]

0.66 [0.41; 1.06] **

Valur p (test Log-Rank, stratifikatb)

0.0022

0.0849**

IRC: Kumitat ta’ Analiżi Indipendenti; PFS:

sopravivenza mingħajr progressjoni;

HR: Proporzjon ta’

Periklu,

CI: Intervalli ta’

Kunfidenza, MRD: Marda Residwa Minima

 

 

 

 

a Definit bħala ż-żmien mir-randomisation sal-ewwel okkorrenza ta’ progression, rikaduta jew mewt minn kwalunkwe kawża kif evalwat mill-investigatur

b stratifikat skont l-istadju Binet fil-linja bażi

ċ Inkluż 11-il pazjent fil-grupp GClb b’ rispons komplut b’ irkupru tal-mudullun mhux komplut

dDemm u mudullun ikkombinati

eNegattività għal MRD huwa definit bħala riżultat taħt 0.0001

fJinkludi pazjenti pożittivi għal MRD u pazjenti li kellhom progressjoni jew mietu qabel it-tmiem tal-kura NR = Ma ntlaħaqx

** Dejta għadha mhux matura

Sopravivenza globali għall-Istadju 1a hija ppreżentata fFigura 2. Sopravivenza globali għall- Istadju 2 se tkompli tiġi segwita u għadha mhix matura. Riżultati tal-analiżi tas-sottogrupp taPFS (i.e. sess, età, stadji Binet, CrCl, punteġġ CIRS, beta2-microglobulin, stat IGVH, anormalitajiet tal- kromożomi, għadd ta’ limfoċiti fil-linja bażi) kienu konsistenti mar-riżultati osservati fil-popolazzjoni globali bIntenzjoni ta’ Kura. Ir-riskju taprogressjoni tal-marda jew tamewt kien imnaqqas fil- grupp taGClb meta mqabbel mal-gruppi ta’ RClb u Clb fis-sottogruppi kollha minbarra fis- sottogrupp ta’ pazjenti bi tneħħija ta’ 17p. Fis-sottogrupp żgħir ta’ pazjenti bi tneħħija ta’ 17p, kienet osservata biss xejra pożittiva meta mqabbel ma’ Clb (HR=0.42, p=0.0892); ma kien osservat l-ebda benefiċċju meta mqabbel ma’ RClb. Għas-sottogruppi, tnaqqis fir-riskju ta’ progressjoni tal-marda jew mewt varja minn 92% sa 58% għal GClb kontra Clb u 72% sa 29% għal GClb kontra RClb.

Figura 1 Kurva Kaplan-Meier tas-sopravivenza mingħajr progressjoni evalwata mill- Investigatur mill-Istadju 1a

Figura 2 Kurva Kaplan-Meier tas-sopravivenza globali mill-Istadju 1a

Figura 3 Kurva Kaplan-Meier tas-sopravivenza mingħajr progressjoni evalwata mill- investigatur mill-Istadju 2

Kwalità tal-ħajja

Fil-kwestjonarji QLQC30 u QLQ-CLL-16 li saru matul il-perjodu takura, ma kienet osservata l- ebda differenza sostanzjali fi kwalunkwe wieħed mis-sottoskali. Dejta waqt segwitu, speċjalment għall-grupp ta’ chlorambucil waħdu, hija limitata. Madankollu, sal-lum ma ġew identifikati l-ebda differenzi notevoli fil-kwalità tal-ħajja waqt is-segwitu.

Valutazzjonijiet tal-kwalità tal-ħajja relatati mas-saħħa, speċifiki għall-għeja matul il-perjodu takura, ma juru l-ebda differenza statistikament sinifikanti li tissuġġerixxi li ż-żieda ta’ Gazyvaro mal- kors tachlorambucil ma żżidx l-esperjenza tagħeja għall-pazjenti.

Limfoma Follikulari

Fi studju kliniku ta’ fażi III, open label, multiċentriku u randomised (GAO4753g (GADOLIN)), kienu evalwati 396 pazjent b’iNHL li ma kellhom l-ebda rispons matul it-trattament jew li kellhom progressjoni fi żmien 6 xhur wara l-aħħar doża ta’ rituximab jew ta’ kors li fih rituximab (inklużi monoterapija ta’ rituximab bħala parti minn trattament ta’ induzzjoni jew ta’ manteniment). Il-pazjenti kienu randomised 1:1 biex jirċievu bendamustine (B) waħdu (n = 202) jew Gazyvaro flimkien ma’ bendamustine (G+B) (n = 194) għal 6 ċikli, kull wieħed b’tul ta’ 28 ġurnata. Pazjenti fil-grupp ta’ G+B li ma kellhomx progressjoni tal-marda (jiġifieri pazjenti b’rispons komplut (CR - complete response), rispons parzjali (PR - partial response) jew marda stabbli (SD - stable disease)) fl-aħħar tal-induzzjoni komplew jirċievu Gazyvaro bħala manteniment darba kull xahrejn għal sentejn jew sal- progressjoni tal-marda (skont liema seħħ l-ewwel). Il-pazjenti kienu stratifikati skont ir-reġjun, sottotip ta’ iNHL (follikulari kontra mhux follikulari), tip li ma rrispondietx għal rituximab (kemm jekk ma rrispondietx għal monoterapija preċedenti ta’ rituximab jew għal rituximab flimkien ma’ kimoterapija) u n-numru ta’ terapiji preċedenti (≤ 2 kontra > 2).

Id-dejta demografika u l-karatteristiċi fil-linja bażi kienu bbilanċjati tajjeb (età medjana ta’ 63 sena, il- maġġoranza kienu Kawkasi [88%] u rġiel [58%]). Il-maġġoranza tal-pazjenti kellhom limfoma follikulari (81%). Iż-żmien medjan mid-dijanjosi inizjali kien 3 snin u n-numru medjan ta’ terapiji

minn qabel kien ta’ 2 (firxa ta’ 1 sa 10); 44% tal-pazjenti kienu rċevew terapija waħda minn qabel u 34% tal-pazjenti kienu rċevew 2 terapiji minn qabel.

Gazyvaro ingħata permezz ta’ infużjoni fil-vini bħala doża assoluta ta’ 1,000 mg f’Jiem 1, 8 u 15 ta’ Ċiklu 1, f’Jum 1 ta’ Ċikli 2-6, u f’pazjenti li ma kellhomx progressjoni tal-marda, darba kull xahrejn għal sentejn jew sal-progressjoni tal-marda (skont liema seħħ l-ewwel). Bendamustine ingħata fil-vini f’Jiem 1 u 2 taċ-ċikli kollha ta’ trattament (Ċikli 1-6) b’doża ta’ 90 mg/m2/jum meta ngħata flimkien ma’ Gazyvaro jew 120 mg/m2/jum meta ngħata waħdu. F’pazjenti ttrattati b’G+ B, 79.4% rċevew is- sitt ċikli ta’ trattament kollha meta mqabbla ma’ 66.7% tal-pazjenti fil-grupp ta’ B.

L-analiżi primarja bbażata fuq valutazzjoni minn Kumitat ta’ Analiżi indipendenti (IRC - independent Review Committee) uriet tnaqqis statistikament sinifikanti ta’ 45% fir-riskju ta’ progressjoni tal-marda (PD - disease progression) jew mewt, f’pazjenti b’iNHL li kienu qed jirċievu G+B segwit minn Gazyvaro bħala manteniment, meta mqabbla ma’ pazjenti li kienu qed jirċievu bendamustine waħdu. It-tnaqqis fir-riskju ta’ progressjoni tal-marda jew mewt osservat fil-popolazzjoni b’iNHL huwa mmexxi mis-sottogrupp ta’ pazjenti b’FL.

Il-maġġoranza tal-pazjenti fl-istudju GAO4753g kellhom limfoma follikulari (FL - follicular lymphoma) (81.1%). Riżultati tal-effikaċja fil-popolazzjoni ta’ limfoma follikulari huma murija fit- Tabella 9. 11.6% tal-pazjenti kellhom limfoma taż-żona marġinali (MZL - marginal zone lymphoma) u 7.1% kellhom limfoma limfoċitika żgħira (SLL - small lymphocytic lymphoma).

Tabella 9 Sommarju tal-effikaċja f’pazjenti b’FL minn studju GAO4753g (GADOLIN)

 

 

 

Gazyvaro +

 

 

 

Bendamustine segwit

 

Bendamustine

 

minn Gazyvaro bħala

 

 

manteniment

 

N=166

 

N= 155

 

 

 

 

Żmien medjan ta’

Żmien medjan ta’

 

osservazzjoni: 20

osservazzjoni: 22

 

xahar

 

xahar

Punt finali primarju fil-popolazzjoni b’FL

 

 

 

PFS evalwata minn IRC (PFS-IRC)

 

 

 

Numru (%) ta’ pazjenti b’avveniment

90 (54.2%)

 

54 (34.8%)

Tul medjan (xhur) ta’ PFS (CI ta’ 95%)

13.8 (11.4, 16.2)

 

NR (22.5,-)

HR (CI ta’ 95%)

0.48 (0.34, 0.68)

Valur p (test Log-Rank, stratifikat*)

 

<.0001

 

 

 

 

Punti finali sekondarji

 

 

 

PFS evalwata mill-investigatur (PFS-INV)

 

 

 

Numru (%) ta’ pazjenti b’avveniment

102 (61.4%)

 

62 (40.0%)

Tul medjan (xhur) ta’ PFS (CI ta’ 95%)

13.7 (11.0, 15.5)

 

29.2 (17.5,-)

HR (CI ta’ 95%)

0.48 (0.35, 0.67)

Valur p (test Log-Rank, stratifikat*)

 

<.0001

 

 

 

 

 

 

Gazyvaro +

 

 

Bendamustine segwit

 

Bendamustine

minn Gazyvaro bħala

 

manteniment

 

N=166

N= 155

 

 

 

 

Żmien medjan ta’

Żmien medjan ta’

 

osservazzjoni: 20

osservazzjoni: 22

 

xahar

xahar

 

 

 

L-Aħjar Rispons Globali (BOR) (evalwat

 

 

minn IRC)§

 

 

Numru ta’ pazjenti inklużi fl-analiżi

Dawk li rrispondew (%) (CR/PR)

124 (77.0%)

122 (79.7%)

Differenza fir-rata ta’ rispons (CI ta’ 95%)

2.72 (-6.74, 12.18)

Valur p (test Cochran-Mantel-Haenszel)

0.6142

Dawk li Rrispondew b’Mod Komplut (%)

31 (19.3%)

24 (15.7%)

Dawk li Rrispondew b’Mod Parzjali (%)

93 (57.8%)

98 (64.1%)

Marda Stabbli (%)

18 (11.2%)

13 (8.5%)

 

 

 

Tul ta’ rispons (DOR - duration of

 

 

response) (evalwat minn IRC)

 

 

Numru ta’ pazjenti inklużi fl-analiżi

Numru (%) ta’ pazjenti b’avveniment

74 (58.3%)

36 (29.5%)

Tul medjan (xhur) ta’ DOR (CI ta’ 95%)

11.9 (8.8, 13.6)

NR (25.4,-)

HR (CI ta’ 95%)

0.36 (0.24, 0.54)

 

 

 

Sopravivenza globali (għadha mhux matura)

 

 

Numru (%) ta’ pazjenti b’avveniment

36 (21.7%)

25 (16.1%)

Żmien medjan sal-avveniment (xhur)

NR

NR

HR (CI ta’ 95%)

0.71 (0.43, 1.19)

Valur p (test Log-Rank, stratifikat*)

0.1976

 

 

 

IRC: Kumitat ta’ Analiżi Indipendenti; PFS: sopravivenza mingħajr progressjoni; HR: Proporzjon ta’ Periklu; CI: Intervalli ta’ Kunfidenza,

NR = Ma Ntlaħaqx

* Fatturi ta’ stratifikazzjoni għall-analiżi kienu tipi li ma rrispondewx għal trattament (rituximab bħala monoterapija vs. rituximab + kimoterapija) u terapiji minn qabel (≤ 2 vs ≥ 2). Follikulari kontra mhux follikulari ukoll kien fattur ta’ stratifikazzjoni għall-istudju iżda mhuwiex applikabbli fl-analiżi tas- sottogrupp ta’ pazjenti b’limfoma follikulari.

§ L-aħjar rispons fi żmien 12-il xahar mill-bidu tat-trattament

Fil-popolazzjoni mhux ta’ FL il-HR għal PFS evalwata minn IRC kien ta’ 0.94 [CI ta’ 95%: 0.49, 1.90].

Ma jistgħux jittieħdu konklużjonijiet definittivi dwar l-effikaċja fis-sotto-popolazzjonijiet ta’ MZL u SLL.

Figura 4 Kurva Kaplan-Meier tas-sopravivenza mingħajr progressjoni evalwata minn IRC f’pazjenti b’limfoma follikulari

Figura 5 Kurva Kaplan-Meier tas-sopravivenza globali f’pazjenti b’limfoma follikulari

Twettqet analiżi post hoc 8 xhur wara li waqfet tinġabar id-dejta tal-analiżi primarja. Bi żmien medjan ta’ osservazzjoni ta’ 24.1 xhur għall-pazjenti b’limfoma follikulari, 48 pazjent (28.1%) fil-grupp ta’ B u 30 pazjent (18.3%) fil-grupp ta’ G+B kienu mietu. F’din l-analiżi post hoc it-titjib osservat f’OS

muri b’G+B kien appoġġjat minn HR stratifikat għal OS ta’ 0.62 (CI ta’ 95%: 0.39, 0.98). Is- sopravivenza globali (OS - overall survival) medjana kienet għadha ma ntlaħqetx għall-ebda grupp. Ir- riżultati tal-PFS fl-analiżi post hoc huma konsistenti mal-analiżi primarja u s-sinifikat tagħhom ma nbidilx u l-profil tas-sigurtà huwa konsistenti mal-analiżi primarja.

Riżultati ta’ analiżi ta’ sottogrupp

Riżultati ta’ analiżi ta’ sottogrupp b’mod ġenerali kienu konsistenti mar-riżultati osservati fil- popolazzjoni b’FL, jappoġġjaw l-affidabilità tar-riżultat globali.

Figura 6 PFS evalwata minn IRC skont sottogruppi ta’ pazjenti f’limfoma follikulari*

*analiżi speċifikata minn qabel imwettqa fuq il-popolazzjoni b’ITT kienet ripetuta fuq il-popolazzjoni b’FL; analiżi ta’ stat refrattorju doppju (jiġifieri li ma rrispondewx għal jew progressjoni tal-marda waqt jew fi żmien 6 xhur wara l-aħħar doża ta’ kors ibbażat fuq sustanza alkylating) kienet esploratorja.

Riżultati Rrappurtati mill-Pazjenti

Ibbażat fuq il-kwestjonarju FACT-Lym u l-iskala tal-indiċi EQ-5D miġbura matul it-trattament u matul perjodi ta’ segwitu, il-kwalità tal-ħajja relatata mas-saħħa ġeneralment kienet miżmuma fl- istudju pivitali bl-ebda differenza sinifikanti bejn il-gruppi. Madankollu, f’pazjenti b’FL iż-żieda ta’ Gazyvaro ma’ bendamustine tawwal iż-żmien sa deterjorament fil-kwalità tal-ħajja relatata mas-saħħa kif imkejjel mill-punteġġ FACT-Lym TOI bi 2.2 xhur (medjan 5.6 kontra 7.8 xhur għal B u G+B rispettivament HR = 0.83; CI ta’ 95%: 0.60, 1.13).

Immunoġeniċità

Riżultati taanaliżi tal-immunoġeniċità huma dipendenti ħafna fuq diversi fatturi fosthom sensittività u speċifiċità tal-analiżi, metodu tal-analiżi, robustezza tal-analiżi għall-kwantitajiet taGazyvaro/antikorp fiċ-ċirkolazzjoni, immaniġġjar tal-kampjuni, il-ħin tal-ġbir tal-kampjuni, mediċini fl-istess waqt u mard eżistenti. Għal dawn ir-raġunijiet, paragun tal-inċidenza taantikorpi għal Gazyvaro mal-inċidenza ta’ antikorpi għal prodotti oħra jistajkun ta’ żgwida.

Pazjenti fl-istudju pivitali BO21004/CLL11 kienu ttestjati fbosta punti tażmien għall-antikorpi

antiterapewtiċi (ATA - anti-therapeutic antibodies) għal Gazyvaro. F

pazjenti ttrattati bGazyvaro

8 minn 140 pazjent fil-fażi randomised u 2 minn 6 pazjenti fil-fażi ta

preparazzjoni kienu pożittivi

għal ATA wara 12-il xahar tasegwitu. Minn dawn il-pazjenti, ħadd ma kellu reazzjoni anafilattika jew tasensittività eċċessiva li kienet ikkunsidrata bħala relatata maATA, u r-rispons kliniku ma kienx affettwat.

Fil-prova pivitali dwar iNHL, GAO4753g, żewġ pazjenti fil-grupp ta’ G+B kellhom valutazzjoni pożittiva ta’ HAHA (Antikorp Uman Anti-Uman) fil-linja bażi u kellhom IRRs. L-ebda pazjent ma żviluppa HAHA għal Gazyvaro matul jew wara trattament b’Gazyvaro.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jigu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’Gazyvaro f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika f’Lewkimija Limfoċitika Kronika u limfoma follikulari (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Mudell farmakokinetiku (PK - pharmacokinetic) tal-popolazzjoni kien żviluppat biex janalizza id- dejta PK f469 pazjent b’iNHL, 342 b’CLL u 130 b’DLBCL mill-istudji ta’ Fażi I, Fażi II u Fażi III li rċivew obinutuzumab waħdu jew flimkien ma’ kimoterapija.

Assorbiment

Obinutuzumab jingħata fil-vini, u għalhekk assorbiment ma japplikax. Ma sarux studji brotot oħra

tagħoti. Mill-mudell PK tal-popolazzjoni, wara l-infużjoni ta

Ċiklu 6 Jum 1 fpazjenti bCLL,

il-valur medjan taCmax smat kien ta’ 465.7 μg/mL u l-valur ta

AUC(τ) kien ta’ 8961 μgd/mL u

f’pazjenti b’iNHL il-valur medjan stmat ta’ Cmax kien ta’ 539.3 μg/mL u l-valur tal-AUC(τ) kien ta’ 10956 μg•jum/mL.

Distribuzzjoni

Wara għoti fil-vini, il-volum tadistribuzzjoni tal-kompartiment ċentrali (2.98 L f’pazjenti b’CLL u 2.97 f’pazjenti b’iNHL), iqarreb il-volum tas-serum, li jindika li d-distribuzzjoni fil-biċċa l-kbira hija ristretta għall-plażma u għall-fluwidu tal-interstizju.

Bijotrasformazzjoni

Il-metaboliżmu taobinutuzumab ma ġiex studjat direttament. L-antikorpi fil-biċċa l-kbira huma mneħħija permezz takataboliżmu.

Eliminazzjoni

It-tneħħija taobinutuzumab kienet madwar 0.11 L/jum f’pazjenti b’CLL u 0.08 L/jum f’pazjenti b’iNHL b’t½ medjan tal-eliminazzjoni ta26.4 ijiem f’pazjenti b’CLL u 36.8 ijiem f’pazjenti b’iNHL. L-eliminazzjoni taobinutuzumab tinkludi żewġ rotot paralleli li jiddeskrivu t-tneħħija, rotta tatneħħija lineari u rotta tatneħħija mhux lineari li tinbidel bħala funzjoni tal-ħin. Matul il-kura tal-bidu, ir-rotta tatneħħija li tvarja mal-ħin bmod mhux lineari hija dominanti u konsegwentement hija r-rotta tatneħħija maġġuri. Mat-tkomplija tal-kura, l-impatt tadin ir-rotta jonqos u tippredomina r-rotta tatneħħija lineari. Dan jindika dispożizzjoni tal-mediċina medjata mill-mira (TMDD - target mediated drug disposition), fejn l-abbundanza taċelluli CD20 tal-bidu tikkawża tneħħija rapida taobinutuzumab miċ-ċirkulazzjoni. Madankollu, ladarba l-maġġoranza taċelluli CD20 jkunu marbuta ma’ obinutuzumab, l-impatt taTMDD fuq il-PK huwa imnaqqas.

Relazzjoni(jiet) farmakokinetika(ċi)/farmakodinamika(ċi)

Fl-analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni, is-sess instab li huwa kovarjant li jispjega ftit mill- varjabilità ta’ bejn il-pazjenti, bi tneħħija fi stat fiss (CLss - steady state clearance) ogħla bi 22% u volum tadistribuzzjoni (V) ogħla b’19% fl-irġiel. Madankollu, riżultati mill-analiżi tal-popolazzjoni wrew li d-differenzi fl-esponiment mhumiex sinifikanti (bi stima tal-AUC u Cmax medjana f’pazjenti b’CLL ta11282 µgd/mL u 578.9 µg/mL fin-nisa u 8451 µgd/mL u 432.5 µg/mL fl-irġiel, rispettivament fĊiklu 6 u AUC u Cmax f’iNHL ta’ 13172 µg•d/mL u 635.7 µg/mL fin-nisa u

9769 µg•d/mL u 481.3 µg/mL fl-irġiel, rispettivament), li jindika li mhemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża bbażat fuq is-sess.

Anzjani

L-analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ta obinutuzumab uriet li l-età ma affettwatx il- farmakokinetika taobinutuzumab. Ma kienet osservata l-ebda differenza sinifikanti fil- farmakokinetika taobinutuzumab fost pazjenti b’età ta’ < 65 sena (n=375), pazjenti bejn 65-75 sena (n=265) u pazjenti > 75 sena (n=171).

Popolazzjoni pedjatrika

Ma sarux studji biex jinvestigaw il-farmakokinetika taobinutuzumab fpazjenti pedjatriċi.

Indeboliment renali

L-analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ta’ obinutuzumab uriet li t-tneħħija tal-krejatinina ma taffettwax il-farmakokinetika ta’ obinutuzumab. Il-farmakokinetika ta’ obinutuzumab f’pazjenti bi tneħħija tal-krejatinina ħafifa (CrCl 50-89 mL/min, n=464) jew b’indeboliment renali moderat (CrCl 30 sa 49 mL/min, n=106) kienet simili għal dik f’pazjenti b’funzjoni renali normali (CrCl

≥ 90 mL/min, n=383). Dejta farmakokinetika f’pazjenti b’indeboliment renali sever (CrCl 15-29 mL/min) hija limitata (n=8), għalhekk ma jistgħux isiru rakkomandazzjonijiet ta’ doża.

Indeboliment epatiku

Ma sarux studji farmakokinetiċi formali f’pazjenti b’indeboliment epatiku.

5.3Tagħrif taqabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Ma sarux studji biex jiġi stabbilit ir-riskju ta’ kanċer ta’ obinutuzumab.

Ma sarux studji speċifiċi fl-annimali biex jiġi evalwat l-effett ta’ obinutuzumab fuq il-fertilità. Fi studji dwar l-effett tossiku minn dożi ripetuti f’xadini cynomolgus, obinutuzumab ma kellu l-ebda effett avvers fuq l-organi riproduttivi maskili u femminili.

Studju msaħħaħ dwar l-effett tossiku fuq l-iżvilupp taqabel u wara t-twelid (ePPND - enhanced pre and postnatal development) fuq xadini cynomolgus tqal ma wera l-ebda evidenza ta’ effetti teratoġeniċi. Madankollu, dożaġġ ta’ kull ġimgħa ta’ obinutuzumab minn jum 20 wara l-kopulazzjoni sat-twelid wassal għal tnaqqis komplut taċ-ċelluli B fil-frieħ tax-xadini b’dożi ta’ kull ġimgħa ta’ obinutuzumab fil-vini ta’ 25 u 50 mg/kg (2-5 darbiet l-esponiment kliniku ibbażat fuq Cmax u AUC). Esponiment tal-frieħ f’jum 28 wara t-twelid jissuġġerixxi li obinutuzumab jista’ jaqsam il-barriera ta’ bejn id-demm u l-plaċenta. Konċentrazzjonijiet fis-serum tal-frieħ fjum 28 wara t-twelid, kienu fil- firxa tal-konċentrazzjonijiet fis-serum tal-omm, filwaqt li l-konċentrazzjonijiet fil-ħalib fl-istess jum kienu baxxi ħafna (inqas minn 0.5% tal-livelli fis-serum tal-omm li jikkorrispondu) li jissuġġerixxi li l-esponiment tal-frieħ seħħ fl-utru. L-għadd ta’ ċelluli B reġgħa lura għal-livelli normali, u l-funzjoni immunoloġika ġiet restawrata fi żmien 6 xhur wara t-twelid.

Fi studju ta26 ġimgħa fxadini cynomolgus, reazzjonijiet tasensittività eċċessiva kienu nnutati u attribwiti għall-għarfien barrani tal-antikorp umanizzat fxadini cynomolgus (0.7-6 darbiet l-

esponiment kliniku ibbażat fuq Cmax u l-AUC fi stat fiss wara għoti takull ġimgħa ta5, 25, u 50 mg/kg). Sejbiet inkludew reazzjonijiet anafilattiċi jew anafilattojdi akuti u prevalenza akbar ta

infjammazzjoni sistemika u infiltrati konsistenti mareazzjonijiet tasensittività eċċessiva medjati minn kumpless immuni, bħal arterite/periarterite, glomerulonefrite, u infjammazzjoni serosali/adventizjali. Dawn ir-reazzjonijiet wasslu għal terminazzjoni mhux ipprogrammata ta6/36 annimal ikkurati bobinutuzumab matul il-fażijiet tadożaġġ u tarkupru; dawn il-bidliet kienu parzjalment riversibbli. Ma kinitx osservata tossiċità renali brelazzjoni kawżali għal obinutuzumab fil-bnedmin.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista taeċċipjenti

L-histidine

L-histidine hydrochloride monohydrate

Trehalose dihydrate

Poloxamer 188

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2Inkompatibbiltajiet

Dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn ħlief dawk imsemmija f’sezzjoni 6.6.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Kunjett mhux miftuħ 3 snin.

Wara d-dilwizzjoni

Wara d-dilwizzjoni, stabilità kimika u fiżika ntweriet f’soluzzjoni għall-injezzjoni ta’ 9 mg/mL (0.9%) sodium chloride f’konċentrazzjonijiet ta’ 0.4 mg/mL sa 20 mg/mL għal 24 siegħa f’temperatura ta’ 2°C sa 8°C segwit minn 48 siegħa (inkluż il-ħin tal-infużjoni) f’≤ 30°C.

Mil-lat mikrobijoloġiku, is-soluzzjoni għall-infużjoni ppreparata għandha tintuża immedjatament. Jekk ma tintużax immedjatament, il-ħinijiet taħażna waqt l-użu u l-kondizzjonijiet taħażna qabel l-użu huma r-responsabbiltà tal-utent u normalment ma jkunux aktar minn 24 siegħa ftemperatura ta2°C-8°C, sakemm id-dilwizzjoni ma tkunx saret fkondizzjonijiet asettiċi kkontrollati u validati.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2°C-8°C).

Tagħmlux fil-friża.

Żomm il-kunjett fil-kartuna tabarra sabiex tilqamid-dawl.

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħażna wara d-dilwizzjoni tal-prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.3.

6.5 In-natura tal-kontenitur u tadak li hemm ġo fih

40 mL ta’ konċentrat f’kunjett ta’ 50 mL (ħġieġ ċar tat-Tip I) b’tapp (lasktu butyl). Daqs tal-pakkett ta’ kunjett wieħed.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Istruzzjonijiet għad-dilwazzjoni

Gazyvaro għandu jiġi ppreparat minn professjonist fil-kura tas-saħħa permezz tateknika asettika. Tħawwadx il-kunjett.

Għal Ċikli 2 – 6 ta’ CLL u ċ-ċikli kollha ta’ FL

Iġbed 40 mL takonċentrat mill-kunjett u ddilwixxi f’boroż tal-infużjoni tal-polyvinyl chloride (PVC) jew tal-polyolefin mhux PVC li jkun fihom soluzzjoni għall-injezzjoni ta’ 9 mg/mL (0.9%) sodium chloride.

CLL biss – Ċiklu 1

Biex tiġi żgurata differenzazzjoni taż-żewġ boroż tal-infużjoni għad-doża tal-bidu ta1,000 mg, huwa rakkomandat li jintużaw boroż tadaqsijiet differenti biex issir distinzjoni bejn id-doża ta100 mg għal Ċiklu 1 Jum 1 u d-doża ta900 mg għal Ċiklu 1 Jum 1 (kontinwazzjoni) jew Jum 2. Biex jiġu ppreparati ż-żewġ boroż għall-infużjoni, iġbed 40 mL takonċentrat mill-kunjett u ddilwixxi 4 mL f’borża tal-infużjoni tal-PVC jew tal-polyolefin mhux PVC ta’ 100 mL u s-36 mL li jkun fadal fborża tal-infużjoni tal-PVC jew tal-polyolefin mhux PVC ta250 mL li jkun fihom

soluzzjoni għall-injezzjoni ta

9 mg/mL (0.9%) sodium chloride. Immarka bmod ċar kull borża tal-

infużjoni. Għall-kondizzjonijiet ta’ ħażna tal-boroż tal-infużjoni ara sezzjoni 6.3.

 

 

 

 

Doża taGazyvaro li

 

Ammont meħtieġ ta

Daqs tal-borża tal-infużjoni

għandha tingħata

 

konċentrat taGazyvaro

tal-PVC jew tal-polyolefin

 

 

 

mhux PVC

100 mg

 

4 mL

100 mL

900 mg

 

36 mL

250 mL

1000 mg

 

40 mL

250 mL

Tużax dilwenti oħrajn bħal soluzzjoni taglucose (5%) (ara sezzjoni 6.2).

Il-borża għandha tinqaleb ta’ taħt fuq bil-mod biex titħallat is-soluzzjoni sabiex jiġi evitat li tifforma ragħwa eċċessiva. Is-soluzzjoni dilwita mgħandhiex titħawwad jew tiġi ffriżata.

Prodotti mediċinali parenterali għandhom jiġu spezzjonati viżwalment għal frak u bidla fil-kulur qabel ma jingħataw.

Ma kienet osservata l-ebda inkompatibilità bejn Gazyvaro, fil-firxa ta’ konċentrazzjoni minn

0.4 mg/mL sa 20.0 mg/mL wara d-dilwizzjoni ta’ Gazyvaro b’soluzzjoni għall-injezzjoni ta’ 9 mg/mL (0.9%) sodium chloride u:

-boroż tal-PVC, polyethylene (PE), polypropylene jew polyolefin

-settijiet tal-infużjoni tal-PVC, polyurethane (PUR) jew PE

-filtri inline mhux obligatorji buċuħ li jiġu f’kuntatt mal-prodott tal-polyethersulfone (PES),

apparat tasapport għall-infużjoni bstopcock bi 3 naħat magħmul minn polycarbonate (PC), u kateters magħmula minn polyetherurethane (PEU).

Rimi

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/14/937/001

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

23 ta’ Lulju 2014

10.DATA TAREVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati