Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Giotrif (afatinib) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L01XE13

Updated on site: 07-Oct-2017

Isem tal-MediċinaGiotrif
Kodiċi ATCL01XE13
Sustanzaafatinib
ManifatturBoehringer Ingelheim International GmbH

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti tal il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

GIOTRIF 20 mg pilloli miksija b’rita

GIOTRIF 30 mg pilloli miksija b’rita

GIOTRIF 40 mg pilloli miksija b’rita

GIOTRIF 50 mg pilloli miksija b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

GIOTRIF 20 mg pilloli miksija b’rita

Pillola waħda miksija b’rita fiha 20 mg ta’ afatinib (bħala dimaleate).

Eċċipjent b’effett magħruf: Pillola waħda miksija b’rita fiha 118 mg ta’ lactose (bħala monohydrate).

GIOTRIF 30 mg pilloli miksija b’rita

Pillola waħda miksija b’rita fiha 30 mg ta’ afatinib (bħala dimaleate).

Eċċipjent b’effett magħruf: Pillola waħda miksija b’rita fiha 176 mg ta’ lactose (bħala monohydrate).

GIOTRIF 40 mg pilloli miksija b’rita

Pillola waħda miksija b’rita fiha 40 mg ta’ afatinib (bħala dimaleate).

Eċċipjent b’effett magħruf: Pillola waħda miksija b’rita fiha 235 mg ta’ lactose (bħala monohydrate).

GIOTRIF 50 mg pilloli miksija b’rita

Pillola waħda miksija b’rita fiha 50 mg ta’ afatinib (bħala dimaleate).

Eċċipjent b’effett magħruf: Pillola waħda miksija b’rita fiha 294 mg ta’ lactose (bħala monohydrate).

Għal-lista sħiħa ta' eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola).

GIOTRIF 20 mg pilloli miksija b’rita

Pillola miksija b’rita, tonda, bikonvessa u b’tarf illixxat, ta’ lewn abjad sa safrani, imnaqqxa bil-kodiċi “T20” fuq naħa waħda u l-Logo ta’ Boehringer Ingelheim fuq in-naħa l-oħra.

GIOTRIF 30 mg pilloli miksija b’rita

Pillola miksija b’rita, tonda, bikonvessa u b’tarf illixxat, ta’ lewn blu skur, imnaqqxa bil-kodiċi “T30” fuq naħa waħda u l-Logo ta’ Boehringer Ingelheim fuq in-naħa l-oħra.

GIOTRIF 40 mg pilloli miksija b’rita

Pillola miksija b’rita, tonda, bikonvessa u b’tarf illixxat, ta’ lewn blu ċar, imnaqqxa bil-kodiċi “T40” fuq naħa waħda u l-Logo ta’ Boehringer Ingelheim fuq in-naħa l-oħra.

GIOTRIF 50 mg pilloli miksija b’rita

Pillola miksija b’rita, ovali, bikonvessa, ta’ lewn blu skur, imnaqqxa bil-kodiċi “T50” fuq naħa waħda u l-Logo ta’ Boehringer Ingelheim fuq in-naħa l-oħra.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

GIOTRIF bħala monoterapija hu indikat għall-kura ta’

Riċettur ta’ Fattur tat-Tkabbir Epidermali (EGFR, Epidermal Growth Factor Receptor) TKI b’kanċer tal-pulmun ta’ ċelluli mhux żgħar, lokalment avvanzat jew metastatiku (NSCLC, locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer) b’mutazzjoni(jiet) attivanti tal-EGFR;

NSCLC lokalment avvanzat jew metastatiku b’ istoloġija skwamuża li javvanza mal- jew wara l-kimoterapija bbażata fuq il-platinu (ara sezzjoni 5.1).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura b’GIOTRIF għandha tinbeda u tiġi ssorveljata minn tabib b’esperjenza fl-użu ta’ terapiji kontra l-kanċer.

L-istat tal-mutazzjoni ta’ EGFR għandu jiġi stabbilit qabel ma tinbeda t-terapija b’GIOTRIF (ara sezzjoni 4.4).

Pożoloġija

Id-doża rakkomandata hi ta’ 40 mg darba kuljum.

Dan il-prodott mediċinali għandu jittieħed fuq stonku vojt. M’għandux jiġi kkunsmat ikel għal mill-inqas 3 sigħat qabel u mill-inqas siegħa wara li pazjent jieħu dan il-prodott mediċinali (ara sezzjonijiet 4.5 u 5.2).

Il-kura b’GIOTRIF għandha titkompla sakemm ikun hemm progressjoni tal-marda jew sa meta ma jiġix ittollerat iktar mill-pazjent (ara Tabella 1 hawn taħt).

Żieda fid-doża

Żieda fid-doża sa massimu ta’ 50 mg/jum tista’ tiġi kkunsidrata f’pazjenti li jittolleraw doża tal-bidu ta’ 40 mg/jum (i.e. assenza ta’ dijarea, raxx tal-ġilda, stomatite u reazzjonijiet avversi oħrajn b’CTCAE ta’ Grad > 1) fl-ewwel għal ċiklu ta’ kura (21 jum għal NSCLC pożittiv għal mutazzjoni tal-EGFR u 28 jum għal NSCL skwamuż). Id-doża m’għandhiex tiżdied fi kwalunkwe pazjenti bi tnaqqis preċedenti fid-doża. Id-doża massima ta’ kuljum hi ta’ 50 mg.

Aġġustament fid-doża għal reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet avversi sintomatiċi (eż. dijarea severa/persistenti jew reazzjonijiet avversi relatati mal- ġilda) jistgħu jiġu mmaniġġjati b’suċċess permezz ta’ interruzzjoni tal-kura u tnaqqis fid-doża jew it-twaqqif tal-kura b’GIOTRIF kif deskritt fil-qosor f’Tabella 1 (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

Tabella 1: Informazzjoni dwar aġġustament fid-doża għal reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet avversi tas-CTCAEa

Dożaġġ rakkomandat

Grad 1 jew Grad 2

L-ebda

L-ebda aġġustament

 

interruzzjoni b

fid-doża

Grad 2 (imtawwal ċ jew intollerabbli) jew

Interrompi sa

Kompli bi tnaqqis

Grad > 3

Grad 0/1 b

fid-doża f’passi ta’

 

 

10 mg d

aKriterji ta’ Terminoloġija Komuni għal Avvenimenti Avversi tal-Istitut Nazzjonali tal-Kanċer (NCI - National Cancer Institute)

bF’każ ta’ dijarea, prodotti mediċinali kontra d-dijarea (eż. loperamide) għandhom jittieħdu

immedjatament u jitkomplew għal dijarea persistenti, sakemm l-ippurgar maħlul jieqaf. ċ > 48 siegħa ta’ dijarea u/jew > 7 jiem ta’ raxx

dJekk pazjent ma jkunx jista’ jittollera 20 mg/jum, it-twaqqif permanenti ta’ GIOTRIF għandu

jiġi kkunsidrat

Mard interstizjali tal-pulmun (ILD - Interstitial Lung Disease) għandu jiġi kkunsidrat jekk pazjent jiżviluppa sintomi respiratorji akuti jew jekk is-sintomi respiratorji jiggravaw, f’liema każ il-kura għandha titwaqqaf sakemm issir evalwazzjoni. Jekk ILD tiġi ddijanjostikata, GIOTRIF għandu jitwaqqaf u tinbeda kura adattata skont il-bżonn (ara sezzjoni 4.4).

Meta Wieħed Jinsa Jieħu Doża

Jekk wieħed jinsa jieħu doża, din għandha tittieħed fl-istess jum hekk kif il-pazjent jiftakar. Madankollu, jekk id-doża skedata li jmiss tkun fi żmien 8 sigħat, d-doża li tkun intesiet għandha tinqabeż.

L-użu ta’ inibituri ta’ P-glikoproteina (P-gp)

Jekk inibituri ta’ P-gp ikollhom bżonn jittieħdu, dawn għandhom jingħataw billi jintuża dożaġġ imqassam fuq perjodi ta’ ħin, i.e. id-doża tal-inibitur ta’ P-gp għandha tittieħed imbiegħda kemm jista’ jkun fil-ħin mid-doża ta’ GIOTRIF. Dan ifisser preferibbilment wara 6 sigħat (għal inibituri ta’ P-gp iddożati darbtejn kuljum) jew 12-il siegħa (għal inibituri ta’ P-gp iddożati darba kuljum) wara GIOTRIF (ara sezzjoni 4.5).

Pazjenti b’indeboliment tal-kliewi

Esponiment għal afatinib instab li huwa miżjud f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi moderat jew sever (ara sezzjoni 5.2). Aġġustamenti fid-doża tal-bidu mhumiex meħtieġa f’pazjenti b’indeboliment tal- kliewi ħafif (eGFR 60-89 mL/min/1.73m²), moderat (eGFR 30-59 mL/min/1.73m²) jew sever (eGFR 15-29 mL/min/1.73m²). Immonitorja l-pazjenti b’indeboliment tal-kliewi sever (eGFR 15-

29 mL/min/1.73m²) u aġġusta d-doża ta’ GIOTRIF jekk din ma tkunx ittollerata.

Il-kura bi GIOTRIF f’pazjenti b’eGFR <15 mL/min/1.73m² jew li jkunu fuq dijaliżi mhijiex rakkomandata.

Pazjenti b’indeboliment tal-fwied

Esponiment għal afatinib ma jinbidilx b’mod sinifikanti f’pazjenti b’indeboliment ħafif (Child Pugh A) jew moderat (Child Pugh B) tal-fwied (ara sezzjoni 5.2). Aġġustamenti fid-doża tal-bidu mhumiex meħtieġa f’pazjenti b’indeboliment ħafif jew moderat tal-fwied. Dan il-prodott mediċinali

ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied (Child Pugh Ċ). Il-kura f’din il-popolazzjoni mhijiex rakkomandata (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika

M’hemm l-ebda użu rilevanti ta’ GIOTRIF fil- popolazzjoni pedjatrika fl-indikazzjoni ta’ NSCLC. Għalhekk, il-kura ta’ tfal jew adolexxenti b’dan il-prodott mediċinali mhijiex rakkomandata.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Dan il-prodott mediċinali hu għal użu orali. Il-pilloli għandhom jinbelgħu sħaħ mal-ilma. Jekk il-bligħ ta’ pilloli sħaħ ma jkunx possibbli, dawn jistgħu jinħallu f’madwar 100 ml ta’ ilma tax-xorb bla gass. L-ebda likwidi oħra m’għandhom jintużaw. Il-pillola għandha tintefa’ ġol-ilma mingħajr ma titfarrak, u titħawwad kultant għal sa 15-il minuta sakemm tinqasam fi frak żgħir ħafna. Id-dispersjoni għandha tiġi kkunsmata immedjatament. It-tazza għandha titlaħlaħ b’madwar 100 ml ta’ ilma, u dan l-ilma għandu jiġi kkunsmat ukoll. Id-dispersjoni tista’ tingħata wkoll permezz ta’ tubu gastriku.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għal afatinib jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis-sezzjoni 6.1.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Evalwazzjoni tal-istat ta’ mutazzjoni ta’ EGFR

Meta jiġi evalwat l-istat ta’ mutazzjoni ta’ EGFR ta’ pazjent, hu importanti li tintgħażel metodoloġija vvalidata tajjeb u robusta biex jiġu evitati determinazzjonijiet pożittivi foloz jew negattivi foloz.

Dijarea

Dijarea, inkluża dijarea severa, ġiet irrappurtata waqt il-kura b’GIOTRIF (ara sezzjoni 4.8). Id-dijarea tista’ tirriżulta f’deidrazzjoni bi jew mingħajr indeboliment tal-kliewi, li f’każijiet rari wassal għal riżultati fatali. Id-dijarea normalment seħħet fl-ewwel ġimagħtejn tal-kura. Dijarea ta’ grad 3 seħħet l-iktar ta’ spiss fl-ewwel 6 ġimgħat ta’ kura.

L-immaniġġjar proattiv tad-dijarea, li jinkludi idrazzjoni adegwata flimkien ma’ prodotti mediċinali kontra d-dijarea, speċjalment fl-ewwel 6 ġimgħat tal-kura, hu importanti u għandu jinbeda mal-ewwel sinjali ta’ dijarea. Prodotti mediċinali kontra d-dijarea (eż. loperamide) għandhom jintużaw u jekk meħtieġ id-doża tagħhom għandha tiżdied sal-ogħla doża rakkomandata approvata. Prodotti mediċinali kontra d-dijarea għandhom ikunu disponibbli fil-pront għall-pazjenti sabiex il-kura tkun tista’ tinbeda mal-ewwel sinjali ta’ dijarea u titkompla sakemm l-ippurgar maħlul jieqaf għal 12-il siegħa. Pazjenti b’dijarea severa jistgħu jkunu jeħtieġu l-interruzzjoni u tnaqqis tad-doża, jew it-twaqqif tat-terapija b’GIOTRIF (ara sezzjoni 4.2). Pazjenti li jsiru deidrati jistgħu jkunu jeħtieġu l-għoti ta’ elettroliti u fluwidi ġol-vini.

Avvenimenti avversi relatati mal-ġilda

Raxx/akne ġew irrappurtati f’pazjenti kkurati b’dan il-prodott mediċinali (ara sezzjoni 4.8). B’mod ġenerali, ir-raxx jidher bħala raxx ħafif jew moderat u raxx eritematuż u f’forma ta’ akne, li jista’ jseħħ jew jiggrava f’żoni esposti għax-xemx. Għal pazjenti li huma esposti għax-xemx, ilbies protettiv, u l-użu ta’ sun screen hu rakkomandat. Intervent bikri (bħal emoljenti u antibijotiċi) għal reazzjonijiet dermatoloġiċi, jista’ jiffaċilita kura kontinwa b’GIOTRIF. Pazjenti b’reazzjonijiet severi tal-ġilda jistgħu wkoll ikunu jeħtieġu interruzzjoni temporanja tat-terapija, tnaqqis fid-doża (ara sezzjoni 4.2), intervent terapewtiku addizzjonali, u riferiment għand speċjalista b’kompetenza fl-immaniġġjar ta’ dawn l-effetti dermatoloġiċi.

Kundizzjonijiet tal-ġilda li jkunu bullużi, bl-infafet u bit-tqaxxir ġew irrappurtati, li jinkludu każijiet rari li jissuġġerixxu s-sindrome ta’ Stevens-Johnson u nekroliżi epidermali tossika. Il-kura b’dan il-prodott mediċinali għandha tiġi interrotta jew imwaqqfa jekk il-pazjent jiżviluppa kundizzjonijiet severi bullużi, bl-infafet jew bil-qxur (ara sezzjoni 4.8).

Sess femminili, piż baxx tal-ġisem, u indeboliment tal-kliewi diġà eżistenti

Esponiment ogħla għal afatinib ġie osservat f’pazjenti nisa, pazjenti b’piż baxx tal-ġisem u dawk b’indeboliment tal-kliewi diġà eżistenti (ara sezzjoni 5.2). Dan jista’ jwassal għal riskju ogħla li jiżviluppaw reazzjonijiet avversi b'mod partikulari dijarea, raxx/akne u stomatite. Hu rakkomandat monitoraġġ aktar mill-qrib f’pazjenti b’dawn il-fatturi ta’ riskju.

Mard interstizjali tal-pulmun (ILD - Interstitial Lung Disease)

Kien hemm rapporti ta’ ILD jew reazzjonijiet avversi li jixbhu lil ILD (bħal infiltrazzjoni tal-pulmun, pnewmonite, sindrome ta’ diffikultà respiratorja akuta, alveolite allerġika), li jinkludu fatalitajiet, f’pazjenti li kienu qed jirċievu GIOTRIF għall-kura ta’ NSCLC. Reazzjonijiet avversi li jixbhu lil ILD ġew irrappurtati f’0.7% tal-pazjent ikkurati b’GIOTRIF fil-provi kliniċi kollha (inkluż 0.5% tal-pazjenti b’reazzjonijiet avversi ta’ Grad ≥ 3 CTCAE li jixbhu lil ILD). Pazjenti bi storja medika ta’ ILD ma ġewx studjati.

Evalwazzjoni bir-reqqa tal-pazjenti kollha b’bidu akut u/jew aggravament mhux spjegabbli ta’ sintomi pulmonari (dispneja, sogħla, deni) għandha titwettaq biex teskludi ILD. Kura b’dan il-prodott mediċinali għandha tiġi interrotta sakemm issir investigazzjoni ta’ dawn is-sintomi. Jekk ILD tiġi ddijanjostikata, GIOTRIF għandu jitwaqqaf b’mod permanenti u għandha tinbeda kura adattata skont il-bżonn (ara sezzjoni 4.2).

Indeboliment sever tal-fwied

Insuffiċjenza tal-fwied, li tinkludi fatalitajiet, ġiet irrappurtata matul il-kura b’dan il-prodott mediċinali f’inqas minn 1% tal-pazjenti. F’dawn il-pazjenti, fatturi li jfixlu kienu jinkludu mard tal-fwied li kien jeżisti minn qabel u/jew komorbożitajiet assoċjati mal-progressjoni tat-tumur malinn li kien jeżisti minn qabel. Ittestjar perjodiku tal-funzjoni tal-fwied hu rakkomandat f’pazjenti b’mard tal-fwied li kien jeżisti minn qabel. Fil-provi ewlenin żidiet ta’ grad 3 fil-livelli ta’ alanine aminotransferase

(ALT) u aspartate aminotransferase (AST) ġew osservati fi 2.4% (LUX-Lung 3) u 1.6% (LUX-Lung 8) tal-pazjenti b’testijiet normali tal-fwied fil-linja bażi kkurati b’40 mg/jum. F’LUX-Lung 3 iż-żidiet ta’ ALT/AST tal-Grad 3 kienu ta’ madwar 3.5 darbiet ogħla f’pazjenti b’testijiet anormali tal-fwied fil-linja bażi. Ma kien hemm l-ebda żidiet ta’ ALT/AST tal-Grad 3 f’pazjenti b’testijiet tal-fwied fil-linja bażi mhux normali f’LUX-Lung 8 (ara sezzjoni 4.8).

L-interruzzjoni tad-doża tista’ ssir meħtieġa f’pazjenti li jkollhom aggravament tal-funzjoni tal-fwied (ara sezzjoni 4.2). F’pazjenti li jiżviluppaw indeboliment sever tal-fwied waqt li jkunu qed jieħdu GIOTRIF, il-kura għandha titwaqqaf.

Keratite

Sintomi bħal infjammazzjoni akuta fl-għajnejn jew aggravament ta’ infjammazzjoni fl-għajnejn, dmugħ, sensittività għad-dawl, vista mċajpra, uġigħ fl-għajnejn u/jew għajnejn ħomor, għandhom jiġu rriferuti immedjatament lil speċjalista tal-oftalmoloġija. Jekk tiġi kkonfermata dijanjosi ta’ keratite ulċerattiva, il-kura għandha tiġi interrotta jew titwaqqaf. Jekk tiġi ddijanjostikata keratite, il-benefiċċji u r-riskji tat-tkomplija tal-kura għandhom jiġu kkunsidrati bir-reqqa. Dan il-prodott mediċinali għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti bi storja medika ta’ keratite, keratite ulċerattiva jew xuttaġni severa tal-għajnejn. L-użu ta’ lentijiet tal-kuntatt hu wkoll fattur ta’ riskju għal keratite u ulċerazzjoni (ara sezzjoni 4.8).

Funzjoni ventrikulari tax-xellug

Disfunzjoni ventrikulari tax-xellug ġiet assoċjata ma’ inibizzjoni ta’ HER2. Ibbażat fuq dejta disponibbli mill-provi kliniċi, m’hemm l-ebda suġġeriment li dan il-prodott mediċinali jikkawża reazzjoni avversa fuq il-kontrattilità kardijaka. Madankollu, dan il-prodott mediċinali ma ġiex studjat f’pazjenti b’porzjon anormali ta’ tfigħ ’il barra ventrikulari tax-xellug (LVEF - left ventricular ejection fraction) jew dawk bi storja medika kardijaka sinifikanti. F’pazjenti li għandhom fatturi ta’ riskju kardijaku u dawk b’kundizzjonijiet li jistgħu jaffettwaw LVEF, monitoraġġ kardijaku, li jinkludi evalwazzjoni tal-LVEF fil-linja bażi u matul il-kura, għandu jiġi kkunsidrat. F’pazjenti li jiżviluppaw sinjali/sintomi kardijaċi matul il-kura, għandu jiġi kkunsidrat monitoraġġ kardijaku li jinkludi evalwazzjoni tal-LVEF.

F’pazjenti b’porzjon ta’ tfigħ ’il barra taħt il-limitu t’isfel tan-normal tal-istituzzjoni, konsultazzjoni kardijaka kif ukoll l-interruzzjoni jew it-twaqqif tal-kura għandhom jiġu kkunsidrati.

Interazzjonijiet ta’ P-glikoproteina (P-gp)

Kura fl-istess ħin ma’ indutturi qawwija ta’ P-gp tista’ tnaqqas l-esponiment għal afatinib (ara sezzjoni 4.5).

Lactose

Dan il-prodott mediċinali fih lactose. Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galactose, nuqqas ta’ Lapp lactase jew malassorbiment tal-glucose-galactose m’għandhomx jieħdu dan il-prodott mediċinali.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Interazzjonijiet ma’ sistemi tat-trasport tal-mediċina

Effetti ta’ inibituri P-glikoproteina (P-gp) u proteina tar-reżistenza għall-kanċer tas-sider (BCRP) fuq afatinib

Studji in vitro wrew li afatinib hu substrat ta’ P-gp u BCRP. Meta l-inibitur qawwi ta’ P-gp u BCRP ritonavir (200 mg darbtejn kuljum għal 3 ijiem) ingħata siegħa qabel doża waħda ta’ 20 mg ta’ GIOTRIF, l-esponiment għal afatinib żdied b’48% (erja taħt il-kurva (AUC0-∞)) u 39% (konċentrazzjoni massima fil-plażma (Cmax)). B’kuntrast ma’ dan, meta ritonavir ingħata fl-istess ħin jew 6 sigħat wara 40 mg ta’ GIOTRIF, il-bijodisponibiltà relattiva ta’ afatinib kienet ta’ 119% (AUC0- ∞) u 104% (Cmax) u 111% (AUC0-∞) u 105% (Cmax), rispettivament. Għalhekk, hu rakkomandat li tagħti inibituri qawwija ta’ P-gp (li jinkludu, iżda mhumiex limitati għal ritonavir, cyclosporine A, ketoconazole, itraconazole, erythromycin, verapamil, quinidine, tacrolimus, nelfinavir, saquinavir, u amiodarone) billi jintuża dożaġġ imqassam fuq perjodi ta’ ħin, preferibbilment wara 6 jew 12-il siegħa wara GIOTRIF (ara sezzjoni 4.2).

L-effetti ta’ indutturi ta’ P-gp fuq afatinib

Kura minn qabel b’rifampicin (600 mg darba kuljum għal 7 ijiem), induttur qawwi ta’ P-gp, naqqas l-esponiment tal-plażma għal afatinib b’34% (AUC0-∞) u 22% (Cmax) wara l-għoti ta’ doża waħda ta’ 40 mg ta’ GIOTRIF. Indutturi qawwija ta’ P-gp (li jinkludu, iżda mhumiex limitati għal rifampicin, carbamazepine, phenytoin, phenobarbital jew St. John’s wort (Hypericum perforatum), jistgħu jnaqqsu l-esponiment għal afatinib (ara sezzjoni 4.4).

Effetti ta’ afatinib fuq substrati ta’ P-gp

Ibbażat fuq dejta in vitro, afatinib hu inibitur moderat ta’ P-gp. Madankollu, ibbażat fuq dejta klinika, hu kkunsidrat improbabbli li l-kura b’GIOTRIF se tirriżulta f’tibdil tal-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ substrati oħrajn ta’ P-gp.

Interazzjonijiet ma’ BCRP

Studji in vitro indikaw li afatinib hu substat u inibitur tat-trasportatur ta’ BCRP. Afatinib jista’ jżid il-bijodisponibilità ta’ substrati ta’ BCRP li jingħataw mill-ħalq (li jinkludu, iżda mhumiex limitati għal, rosuvastatin u sulfasalazine).

L-effett tal-ikel fuq afatinib

L-għoti ta’ ikla b’ammont għoli ta’ xaħam flimkien ma’ GIOTRIF irriżultat fi tnaqqis sinifikanti

tal-esponiment għal afatinib b’madwar 50% fir-rigward tas-Cmax u 39% fir-rigward tal-AUC0-∞. Dan il-prodott mediċinali għandu jingħata mingħajr ikel (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal

Bħala miżura ta’ prekawzjoni, nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jingħataw parir biex jevitaw li joħorġu tqal waqt li qed jirċievu kura b’GIOTRIF. Metodi ta’ kontraċezzjoni adegwati għandhom jintużaw matul it-terapija u għal mill-inqas xahar wara l-aħħar doża.

Tqala

Mekkanikament, il-prodotti mediċinali kollha li għandhom EGFR fil-mira, għandhom il-potenzjal li jikkawżaw ħsara lill-fetu.

Studji f’annimali b’afatinib ma urewx effetti diretti jew indiretti tossiċi fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Studji fl-annimali ma wrew l-ebda sinjali ta’ teratoġeniċità sa, u li jinkludu livelli ta’ doża li huma letali għall-omm. Tibdil avvers kien ristrett għal livelli ta’ dożi tossiċi. Madankollu, esponimenti sistemiċi miksuba fl-annimali kienu jew f’medda simili jew taħt il-livelli osservati fil-pazjenti (ara sezzjoni 5.3).

M’hemmx dejta jew hemm dejta limitata dwar l-użu ta’ dan il-prodott mediċinali f’nisa tqal. Għalhekk, ir-riskju għall-bnedmin mhuwiex magħruf. Jekk jintuża waqt it-tqala, jew jekk il-pazjenta toħroġ tqila waqt li tkun qed tirċievi jew wara li tirċievi GIOTRIF, hi għandha tiġi infurmata dwar il-periklu potenzjali għall-fetu.

Treddigħ

Dejta farmakokinetika disponibbli fl-annimali uriet li kien hemm eliminazzjoni ta’ afatinib fil-ħalib tas-sider (gћad-dettalji ara 5.3). Ibbażat fuq dan, x’aktarx afatinib jiġi eliminat mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Ir-riskju --lit-tarbija li qed terda’ ma jistax jiġi eskluż. L-ommijiet għandhom jingħataw parir biex ma jreddgħux waqt li jkunu qed jirċievu dan il-prodott mediċinali.

Fertilità

Ma sarux studji dwar il-fertilità b’afatinib fil-bnedmin. Dejta tossikoloġika mhux klinika disponibbli wriet effetti fuq l-organi riproduttivi f’dożi ogħla. Għalhekk, effett avvers tat-terapija ta’ dan il-prodott mediċinali fuq il-fertilità tal-bniedem ma jistax jiġi eskluż.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

GIOTRIF għandu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Matul il-kura, reazzjonijiet avversi okulari (konġuntivite, għajnejn xotti, keratite) ġew irrappurtati f’xi pazjenti (ara sezzjoni 4.8) li jistgħu jaffettwaw il-ħila biex issuq jew tħaddem magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

It-tipi ta’ reazzjonijiet avversi (ADRs) kienu ġeneralment assoċjati mal-mod ta’ azzjoni inibitorju ta’ EGFR ta’ afatinib. Is-sommarju tal-ADRs kollha qed jintwera f’Tabella 2. L-iktar ADRs frekwenti kienu avvenimenti avversi relatati mad-dijarea u l-ġilda (ara sezzjoni 4.4) kif ukoll stomatite u paronikija (ara wkoll Tabelli 3, 4 u 5). Globalment, it-tnaqqis fid-doża (ara sezzjoni 4.2) wassal għal frekwenza aktar baxxa ta’ reazzjonijiet avversi komuni.

F’pazjenti kkurati darba kuljum b’GIOTRIF 40 mg, tnaqqis fid-doża minħabba ADRs seħħ f’57% tal-pazjenti fil-prova LUX-Lung 3 u f’25% tal-pazjenti fil-prova LUX-Lung 8. Ir-rata ta’ twaqqif minħabba l-ADRs dijarea u raxx/akne kienet ta’ 1.3% u 0% f’LUX-Lung 3 u 3.8% u 2.0% f’LUX-Lung 8, rispettivament.

Reazzjonijiet avversi li jixbħu l-ILD kienu rrappurtati f’0.7% ta’ pazjenti kkurati b’afatinib. Kundizzjonijiet tal-ġilda li jkunu bullużi, bl-infafet u bit-tqaxxir ġew irrappurtati, li jinkludu każijiet rari li jissuġġerixxu s-sindrome ta’ Stevens-Johnson u nekroliżi epidermali tossika, għalkemm f’dawn il-każijiet kien hemm etjoloġiji alternattivi potenzjali (ara sezzjoni 4.4).

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Tabella 2 turi fil-qosor il-frekwenzi ta’ ADRs mill-provi kollha NSCLC u mill-esperjenza ta’ wara t- tqegħid fis-suq b’dożi ta’ kuljum ta’ GIOTRIF ta’ 40 mg jew 50 mg mogħti waħdu. It-termini li ġejjin jintużaw biex jikklassifikaw l-ADRs skont il-frekwenza: komuni ħafna (≥ 1/10); komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1000) sa < 1/100); rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000); rari ħafna (< 1/10,000). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Tabella 2: Sommarju ta’ ADRs skont il-kategorija ta’ frekwenza

Sistema tal-Ġisem

Komuni ħafna

Komuni

Mhux

Rari (≥ 1/10,000

 

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 sa

komuni

sa

 

 

< 1/10)

(≥ 1/1000 sa

< 1/1,000)

 

 

 

< 1/100)

 

Infezzjonijiet u

Paronikija1

Ċistite

 

 

infestazzjonijiet

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi

 

Deidraazzjoni

 

 

fil-metaboliżmu u

Nuqqas ta’ aptit

 

 

Ipokalemija

 

 

n-nutrizzjoni

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema

 

Indeboliment

 

 

nervuża

 

fis-sens

 

 

 

 

tat-togħma

 

 

Disturbi fl-għajnejn

 

Konġuntivite

Keratite

 

 

 

Għajnejn xotti

 

 

Disturbi respiratorji,

 

 

Mard

 

toraċiċi u medjastinali

Tinfaraġ

Ħruġ ta’ likwidu

interstizjali

 

 

mill-imnieħer

tal-pulmun

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi

Dijarea

Dispepsja

Pankreatite

 

gastro-intestinali

Stomatite2

 

 

 

Dardir

Infjammazzjoni

 

 

 

tax-xufftejn

 

 

 

Rimettar

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-fwied u

 

Żieda f’alanine

 

 

fil-marrara

 

aminotransferase

 

 

 

 

Żieda f’aspartate

 

 

 

 

aminotransferase

 

 

Disturbi fil-ġilda u

Raxx 3

Sindrome ta’

 

Sindrome ta’

fit-tessuti ta’ taħt il-

Dermatite qisha

eritrodisestesija

 

Stevens-Johnson 7

ġilda

akne4

palmar-plantar

 

Nekroliżi

 

Ħakk tal-ġilda5

Disturbi fid-

 

epidermali tossika7

 

Ġilda xotta6

dwiefer8

 

 

Disturbi

 

Spażmi

 

 

muskolu-skeletriċi u

 

tal-muskoli

 

 

tat-tessuti konnettivi

 

 

 

 

Disturbi fil-kliewi u

 

Indeboliment

 

 

fis-sistema urinarja

 

tal-kliewi/

 

 

 

 

Insuffiċjenza

 

 

 

 

tal-kliewi

 

 

Disturbi ġenerali u

 

 

 

 

kondizzjonijiet ta’

 

Deni

 

 

mnejn jingħata

 

 

 

 

Investigazzjonijiet

 

Tnaqqis fil-piż

 

 

 

 

 

 

1Jinkludu Paronikija, Infezzjoni fid-dwiefer, Infezzjoni fil-bażi tad-difer

2Jinkludu Stomatite, Stomatite aftuża, Infjammazzjoni tal-mukuża, Ulċerazzjoni fil-ħalq, Erożjoni tal-mukuża orali,

Erożjoni tal-mukuża, Ulċerazzjoni tal-mukuża

3Jinkludu grupp ta’ termini ppreferuti għal raxx

4Jinkludu Akne, Akne pustulari, Dermatite qisha akne

5Jinkludu Ħakk, Ħakk ġeneralizzat

6Jinkludu Ġilda xotta, Ġilda maqsuma

7Fuq il-bażi tal-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq

8 Jinkludu Disturbi fid-dwiefer, Onikolisi, Tossiċità tad-dwiefer, Onikoklasi, Dwiefer jikbru ’l ġewwa, Dwiefer jitħaffru, Onikomadesi, Bidla fil-kulur tad-dwiefer, Distrofija tad-dwiefer, Xfarijiet fid- dwiefer u Onikogrifosi

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

ADRs komuni ħafna f’pazjenti kkurati b’GIOTRIF li seħħew f’mill-inqas 10% tal-pazjenti fil-prova LUX-Lung 3 u LUX-Lung 7 qed jintwerew fil-qosor skont il-Grad ta’ Kriterji Komuni tat-Tossiċità- Istitut Nazzjonali tal-Kanċer (NCI-CTC - National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria) f’Tabelli 3 u 4.

Tabella 3: ADRs komuni ħafna fil-prova LUX-Lung 3

 

GIOTRIF

 

Pemetrexed/

 

 

(40 mg/jum)

 

Cisplatin

 

 

N=229

 

N=111

 

Grad NCI-CTC

Kwalunke

 

Kwalunke

 

Grad

 

 

 

Grad

 

 

Terminu Preferut MedDRA

%

%

 

%

%

%

%

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

 

 

 

 

 

 

Paronikija1

57.6

11.4

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

 

 

 

 

 

 

Nuqqas ta’ aptit

20.5

3.1

 

53.2

2.7

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

 

 

 

 

 

 

Tinfaraġ

13.1

 

0.9

0.9

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi gastro-intestinali

 

 

 

 

 

 

 

Dijarea

95.2

14.4

 

15.3

Stomatite2

69.9

8.3

 

0.4

13.5

0.9

Infjammazzjoni tax-xufftejn

12.2

 

0.9

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

 

 

 

 

Raxx 3

70.3

 

6.3

Dermatite qisha akne4

34.9

2.6

 

Ġilda xotta5

29.7

0.4

 

1.8

Ħakk6

19.2

0.4

 

0.9

Investigazzjonijiet

 

 

 

 

 

 

 

Tnaqqis fil-piż

10.5

 

9.0

1Jinkludu Paronikija, Infezzjoni fid-dwiefer, Infezzjoni fil-bażi tad-difer

2Jinkludu Stomatite, Stomatite aftuża, Infjammazzjoni tal-mukuża, Ulċerazzjoni fil-ħalq, Erożjoni tal-mukuża orali,

Erożjoni tal-mukuża, Ulċerazzjoni tal-mukuża

3Jinkludu grupp ta’ termini ppreferuti għal raxx

4Jinkludu Akne, Akne pustulari, Dermatite qisha akne

5Jinkludu Ġilda xotta, Ġilda maqsuma

6Jinkludu Ħakk, Ħakk ġeneralizzat

Tabella 4: ADRs komuni ħafna fil-prova LUX-Lung 7

 

GIOTRIF

 

 

Gefitinib

 

 

 

(40 mg/jum)

 

 

 

 

 

 

N=160

 

 

N=159

 

 

Grad NCI-CTC

Kwalunkwe

Kwalunkwe

 

Grad

 

 

Grad

 

 

Terminu ppreferut tal-MedDRA

%

%

%

%

%

%

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

 

 

 

 

 

Paronikja1

57.5

1.9

17.0

0.6

Ċistite2

11.3

1.3

7.5

1.3

0.6

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

 

 

 

 

 

Tnaqqis fl-aptit

27.5

1.3

24.5

1.9

Ipokalemija3

10.6

2.5

1.3

5.7

1.3

Distrubi respiratorji, torarċiċi u medjastinali

 

 

 

 

 

Rinorreja4

19.4

7.5

Epistassi

18.1

8.8

Disturbi gastro-intestinali

 

 

 

 

 

 

Dijarrea

90.6

13.8

0.6

64.2

3.1

Stomatite5

64.4

4.4

27.0

Nawsea

25.6

1.3

27.7

1.3

Rimettar

19.4

0.6

13.8

2.5

Dispepsija

10.0

8.2

Distrubi fil-fwied u fil-marrara

 

 

 

 

 

 

Żieda fl-alanine aminotransferase

11.3

27.7

8.8

0.6

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

 

 

Raxx6

80.0

7.5

67.9

3.1

Ġilda xotta

32.5

39.6

Prurite7

25.6

25.2

Akneiforma dermatite8

23.8

1.9

32.1

0.6

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

 

 

 

 

 

Deni

13.8

6.3

Investigazzjonijiet

 

 

 

 

 

 

Tnaqqis fil-piż

10.0

0.6

5.7

0.6

1Jinkludu Paronikija, Infezzjoni fid-dwiefer, Infezzjoni fil-bażi tad-difer

2Jinkludu Ċistite, Infezzjoni fil-passaġġ tal-awrina

3Jinkludu Ipokalemija, Tnaqqis tal-potassju fid-demm

4Jinkludu Rinorreja, Infjammazzjoni nasali

5Jinkludu Stomatite, Stomatite aftuża, Infjammazzjoni tal-mukuża, Ulċerazzjoni fil-ħalq, Erożjoni tal-mukuża

6Jinkludu gruppi ta’ termini ppreferuti ta’ raxx

7Jinkludu Prurite, Prurite ġeneralizzata

8Jinkludu Dermatite akneformi, Akne

Anormalitajiet fit-test tal-funzjoni tal-fwied

Ġew osservati anormalitajiet fit-test tal-funzjoni tal-fwied (li jinkludu livelli għoljin ta’ ALT u AST) f’pazjenti li kienu qed jirċievu GIOTRIF 40 mg. Dawn il-livelli għoljin kienu fil-biċċa l-kbira tagħhom temporanji u ma wasslux għat-twaqqif. Żidiet fil-livell ta’ ALT ta’ Grad 2 (> 2.5 sa

5.0 darbiet ogħla mil-limitu ta’ fuq tan-normal (ULN) seħħew f’< 8% tal-pazjenti kkurati b’dan il-prodott mediċinali. Żidiet ta’ Grad 3 (> 5.0 sa 20.0 darba tal-ULN) seħħew f’< 4% tal-pazjenti kkurati b’GIOTRIF (ara sezzjoni 4.4).

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

ADRs komuni ħafna f’pazjenti kkurati b’GIOTRIF li seħħew mill-inqas f’10% tal-pazjenti fil-prova LUX-Lung 8 huma mogħtija fil-qosor mill-Grad tal-Kriterji ta’ Tossiċità Komuni tan-National Cancer Institute (NCI-CTC) fit-Tabella 5.

Tabella 5: ADRs komuni ħafna fil-prova LUX-Lung 8*

 

GIOTRIF

 

 

Erlotinib

 

 

 

(40 mg/jum)

 

N=395

 

 

 

N=392

 

 

 

 

 

Grad ta’ NCI-CTC

Kwalun-

Kwalun-

 

kwe Grad

 

 

kwe

 

 

 

 

 

 

Grad

 

 

Terminu Preferut MedDRA

%

%

%

%

%

%

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

 

 

 

 

 

Paronikija1

11.0

0.5

5.1

0.3

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

 

 

 

 

 

Nuqqas ta’ aptit

24.7

3.1

26.1

2.0

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi gastro-intestinali

 

 

 

 

 

 

Dijarea

74.7

9.9

0.8

41.3

3.0

0.3

Stomatite2

30.1

4.1

10.6

0.5

Nawsja

20.7

1.5

16.2

1.5

0.3

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

 

 

 

Raxx3

60.7

5.4

56.7

8.1

Dermatite qisha akne4

14.0

1.3

18.0

2.5

* Rapportar tal-frekwenza ta’ pazjenti b’AEs ta’ kawżalità kollha

1Jinkludi Paronikija, Infezzjoni tad-dwiefer, Infezzjoni fit-tessuti ta’ taħt id-dwiefer

2Jinkudi Stomatite, Stomatite aftuża, Infjammazzjoni tal-mukuża, Ulċeri fil-ħalq, Erożjoni tal-mukuża tal-ħalq,

Erożjoni tal-mukuża, Ulċeri fil-mukuża

3Jinkludi grupp ta’ termini preferuti għal raxx

4Jinkludi Akne, Akne pustulari, Dermatite akneiformi

Anormalitajiet fit-test tal-funzjoni tal-fwied

Ġew osservati anormalitajiet fit-test tal-funzjoni tal-fwied (li jinkludu livelli għoljin ta’ ALT u AST) f’pazjenti li kienu qed jirċievu GIOTRIF 40 mg. Dawn il-livelli għoljin kienu fil-biċċa l-kbira tagħhom temporanji u ma wasslux għat-twaqqif. Żidiet fl-ALT ta’ Grad 2 seħħew f’1% u żidiet tal-Grad 3 seħħew f’0.8% tal-pazjenti kkurati b’ GIOTRIF (ara sezzjoni 4.4).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Sintomi

L-ogħla doża ta’ afatinib studjata f’numru limitat ta’ pazjenti fil-provi kliniċi ta’ Fażi I kienet ta’ 160 mg darba kuljum għal 3 ijiem u 100 mg darba kuljum għal ġimagħtejn. Ir-reazzjonijiet avversi

osservati f’dawn id-dożi kienu primarjament avvenimenti dermatoloġiċi (raxx/akne) u gastrointestinali (speċjalment dijarea). Doża eċċessiva f’2 adolexxenti b’saħħithom li kienet tinvolvi l-inġestjoni ta’ 360 mg kull wieħed ta’ afatinib (bħala parti minn inġestjoni ta’ mediċina mħallta) ġiet assoċjata ma’ avvenimenti avversi ta’ dardir, rimettar, astenja, sturdament, uġigħ ta’ ras, uġigħ addominali u livell għoli ta’ amylase (< 1.5 darbiet tal-ULN). Iż-żewġ individwi rkupraw minn dawn l-avvenimenti avversi.

Kura

M’hemm l-ebda antidot speċifiku għal doża eċċessiva b’dan il-prodott mediċinali. F’każijiet ta’ doża eċċessiva ssuspettata, GIOTRIF għandu jitwaqqaf u għandha tinbeda kura ta’ appoġġ.

Jekk indikat, l-eliminazzjoni ta’ afatinib mhux assorbit għandha titwettaq permezz ta’ emesi jew b’ħasil gastriku.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: mediċini antineoplastiċi, inibituri ta’ protein kinase, Kodiċi ATC: L01XE13.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Afatinib huwa Imblokkatur qawwi u selettiv u irriversibbli tal-Familja ErbB. Afatinib jeħel b’mod kovalenti ma’, u jimblokka b’mod irreversibbli s-sienjalazzjoni mill-homo- u heterodimers kollha ffurmati mill-membri tal-familja ErbB EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 u ErbB4.

Effetti farmakodinamiċi

Senjalazzjoni ErbB aberranti li tiġi kkawżata minn mutazzjonijiet tar-riċetturi, u/jew amplifikazzjoni, u/jew espressjoni żejda ta’ ligand tar-riċetturi, tikkontribwixxi għall-fenotip malinn. Mutazzjoni f’EFGR tiddefinixxi sottotip molekulari distint ta’ kanċer tal-pulmun.

F’mudelli ta’ mard mhux kliniku b’deregolamentazzjoni tal-passaġġ ErbB, afatinib bħala mediċina waħidha, effettivament jimblokka s-senjalazzjoni tar-riċettur ErbB, u dan jirriżulta fl-inibizzjoni tat-tkabbir tat-tumur jew rigressjoni tat-tumur. Tumuri NSCLC b’mutazzjonijiet komuni EGFR li jattivaw (Del 19 jew L858R) u diversi mutazzjonijiet EGFR inqas komuni f’exon 18 (G719X) u exon 21 (L861Q) huma partikularment sensittivi għal kura b’afatinib fi sfondi mhux kliniċi u kliniċi. Attività limitata mhux klinika u/jew klinika ġiet osservata f’tumuri NSCLC b’mutazzjonijiet ta’ inserzjoni f’exon 20.

L-akkwiżizzjoni ta’ mutazzjoni T790M sekondarja hija mekkaniżmu maġġuri ta’ reżistenza akkwistata għal afatinib u dożaġġ tal-ġene tal-allele li fihom T790M jikkorelata mal-grad ta’ reżistenza in vitro. Il-mutazzjoni T790M tinstab f’madwar 50% tat-tumuri tal-pazjenti hekk kif tavvanza l-marda fuq afatinib, li għalihom jistgħu jiġu kkunsidrati TKIs tal-EGFR immirati għal T790M bħala l-għażla ta’ kura li jmiss. Mekkaniżmi ta’ reżistenza potenzjali oħrajn għal afatinib ġew issuġġeruti preklinikament u amplifikazzjoni tal-ġene MET ġiet osservata klinikament.

Effikaċja klinika u sigurtà

GIOTRIF f’pazjenti b’Kanċer tal-Pulmun ta’ Ċelluli Mhux Żgħar (NSCLC) b’mutazzjonijiet tal-EGFR

LUX-Lung 3

Fl-isfond primarju, l-effikaċja u s-sigurtà ta’ GIOTRIF f’pazjenti b’NSCLC lokalment avvanzat jew metastatiku b’mutazzjoni pożittiva EGFR (stadju IIIB jew IV) ġew evalwati fi prova globali, multiċentrika u open-label, li fiha l-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali. Il-pazjenti ġew eżaminati għall-preżenza ta’ 29 mutazzjoni EGFR differenti bl-użu ta’ metodu bbażat fuq polymerase chain

reaction (PCR) (TheraScreen®: EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd). Il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali (2:1) biex jirċievu GIOTRIF 40 mg darba kuljum jew sa 6 ċikli ta’ pemetrexed/cisplatin. Fost il-pazjenti li ntgħażlu b’mod każwali, 65% kienu nisa, l-età medjana kienet ta’ 61 sena, l-istat ta’ prestazzjoni ECOG fil-linja bażi kien ta’ 0 (39%) jew 1 (61%), 26% kienu Kawkasi u 72% kienu Ażjatiċi. 89% tal-pazjenti kellhom mutazzjonijiet komuni tal-EGFR (Del 19 jew L858R).

Ir-riżultat aħħari primarju kienet sopravivenza ħielsa mill-progressjon (PFS) minn evalwazzjoni indipendenti; ir-riżultati aħħarin sekondarji kienu jinkludu r-rata ta' sopravivenza totali u r-rata ta' rispons oġġettiv. Fi żmien l-analiżi, l-14 ta' Novembru 2013, 176 pazjent (76.5%) fil-grupp tal-istudju b'afatinib u 70 pazjent (60.9%) fil-grupp tal-istudju bil-kimoterapija esperjenzaw episodju li kkontribwixxa għall-analiżi tal-PFS, jiġifieri progressjoni tal-marka kif iddeterminata permezz ta' evalwazzjoni indipendenti ċentrali jew mewt. Ir-riżultati tal-effikaċja huma mogħtija fil-Figura 1, Tabelli 6 u 7.

LUX-Lung 6

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ GIOTRIF f’pazjenti Ażjatiċi li għandhom adenokarċinoma tal-pulmun lokalment avvanzata jew metastatika b’mutazzjoni pożittiva tal-EGFR tal-Istadju IIIB/IV ġew evalwati fi prova multiċentrika u open-label, li fiha l-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali. Simili għal LUX-Lung 3, pazjenti b'NSCLC mhux ikkurata preċedentement ġew skrinjati għal mutazzjonijiet tal-EGFR bl-użu ta' TheraScreen®: EGFR29 Mutation Kit (Qiagen Manchester Ltd). Fost il-pazjenti magħżula b'mod każwali, 65% kienu nisa, l-età medjana kienet 58 sena u l-pazjenti kollha kellhom etniċità Ażjatika. Il-pazjenti b'mutazzjonijiet komuni tal-EGFR kienu jammontaw għal 89% tal-popolazzjoni tal-istudju.

Ir-riżultat aħħari primarju kienet sopravivenza ħielsa mill-progressjoni kif ivvalutata minn evalwazzjoni indipendenti ċentrali; ir-riżultati aħħarin sekondarji kienu OS u ORR.

Iż-żewġ provi wrew titjib sinifikanti fil-PFS ta' pazjenti li kienu pożittivi għal mutazzjonijiet tal-EGFR ikkurati b'GIOTRIF meta mqabbel mal-kimoterapija. Ir-riżultati tal-effikaċja huma mogħtija fil-qosor fil-Figura 1 (LUX-Lung 3) u fit-Tabelli 6 u 7 (LUX-Lung 3 u 6). It-Tabella 7 turi r-riżultati tas-sottogruppi ta' pazjenti b'żewġ mutazzjonijiet komuni tal-EGFR – Del 19 u L858R.

Figura 1: Kurva ta’ Kaplan-Meier għal PFS minn evalwazzjoni indipendenti skont il-grupp ta’ kura fi Prova LUX-Lung 3 (Popolazzjoni Globali)

Tabella 6: Ir-riżultati tal-effikaċja ta’ GIOTRIF vs. pemetrexed/cisplatin (LUX-Lung 3) u gemcitabine/cisplatin (LUX-Lung 6) (Evalwazzjoni indipendenti).

 

LUX-Lung 3

LUX-Lung 6

 

GIOTRIF

 

Pemetrexed/

GIOTRIF

 

Gemcitabine/

 

 

 

Cisplatin

 

 

Cisplatin

 

(N=230)

 

(N=115)

(N=242)

 

(N=122)

Sopravivenza ħielsa minn

11.2

 

6.9

11.0

 

5.6

progressjoni

 

 

 

 

 

 

Xhur (medjan)

 

 

 

 

 

 

Proporzjon ta’ Periklu

 

0.58

 

0.28

(HR)

(0.43-0.78)

(0.20-0.39)

(95%CI)

 

 

 

 

 

 

valur p1

0.0002

<0.0001

Rata ta’ PFS wara sena

48.1%

 

22.0%

46.7%

 

2.1%

Rata ta’ Rispons Oġġettiv

 

 

 

 

 

 

(CR+PR)2

56.5%

 

22.6%

67.8%

 

23.0%

Proporzjon tal-Odds (OR)

 

4.80

 

7.57

(95%CI)

(2.89-8.08)

(4.52-12.68)

valur p1

<0.0001

<0.0001

Sopravivenza Totali (OS)

28.2

 

28.2

23.1

 

23.5

Xhur (medjan)

 

 

 

 

 

 

Proporzjon ta’ Periklu

 

0.88

 

0.93

(HR)

(0.66-1.17)

(0.72-1.22)

(95%CI)

 

 

 

 

 

 

valur p1

0.3850

 

0.6137

1il-valur p għal PFS/OS ibbażat fuq test tal-log-rank stratifikat; il-valur p għar-Rata ta' Rispons Oġġettiv ibbażat fuq rigressjoni loġistika

2CR = rispons komplet; PR = rispons parzjali

Tabella 7: Ir-riżultati tal-effikaċja tal-PFS u OS ta’ GIOTRIF vs. pemetrexed/cisplatin (LUX-Lung 3) u gemcitabine/cisplatin (LUX-Lung 6) fis-sottogruppi b'mutazzjonijiet tal-EGFR iddefiniti minn qabel Del 19 u L858R (Evalwazzjoni indipendenti).

 

LUX-Lung 3

LUX-Lung 6

 

GIOTRIF

 

Pemetrexed/

GIOTRIF

 

Gemcitabine/

Del 19

 

 

Cisplatin

 

 

Cisplatin

 

(N=112)

 

(N=57)

(N=124)

 

(N=62)

Sopravivenza ħielsa minn

13.8

 

5.6

13.1

 

5.6

progressjoni

 

 

 

 

 

 

Xhur (medjan)

 

 

 

 

 

 

Proporzjon ta’ Periklu

 

0.26

 

0.20

(HR)

(0.17-0.42)

(0.13-0.33)

(95%CI)

 

 

 

 

 

 

valur p1

<0.0001

<0.0001

Sopravivenza Totali (OS)

33,3

 

21,1

31,4

 

18,4

Xhur (medjan)

 

 

 

 

 

 

Proporzjon ta’ Periklu

 

0.54

 

0.64

(HR)

(0.36-0.79)

(0.44-0.94)

(95%CI)

 

 

 

 

 

 

valur p1

0.0015

 

0.0229

 

GIOTRIF

 

Pemetrexed/

GIOTRIF

 

Gemcitabine/

L858R

 

 

Cisplatin

 

 

Cisplatin

 

(N=91)

 

(N=47)

(N=92)

 

(N=46)

Sopravivenza ħielsa minn

10.8

 

8.1

9.6

 

5.6

progressjoni

 

 

 

 

 

 

Xhur (medjan)

 

 

 

 

 

 

Proporzjon ta’ Periklu

 

0.75

 

0.31

(HR)

(0.48-1.19)

(0.19-0.52)

(95%CI)

 

 

 

 

 

 

valur p1

0.2191

<0.0001

Sopravivenza Totali (OS)

27.6

 

40.3

19.6

 

24.3

Xhur (medjan)

 

 

 

 

 

 

Proporzjon ta’ Periklu

 

1.30

 

1.22

(HR)

(0.80-2.11)

(0.81-1.83)

(95%CI)

 

 

 

 

 

 

valur p1

0.2919

 

0.3432

1 il-valur p għal PFS/OS ibbażat fuq test tal-log-rank stratifikat

Fis-sottogrupp predefinit ta’ mutazzjonijiet komuni (Del 19 u L858R ikkombinati) għal GIOTRIF u kimoterapija, il-PFS medjan kien ta’ 13.6 xhur meta mqabbel ma' 6.9 xhur (HR 0.48; 95% CI 0.35-0.66; p<0.0001; N=307) f'LUX-Lung 3 u ta’ 11.0 xahar meta mqabbel ma' 5.6 xhur (HR

0.24; 95% CI 0.17-0.35; p<0.0001; N=324) f'LUX-Lung 6 rispettivament.

Il-benefiċċju lill-PFS kien akkumpanjat minn titjib fis-sintomi assoċjati mal-marda u l-ittardjar taż- żmien għad-deterjorament (ara Tabella 8). Punteġġi medji maż-żmien għall-kwalità globali tal-ħajja, l-istat globali tas-saħħa u l-funzjoni fiżika, tar-rwol, konjittiva, soċjali u emozzjonali kienu ferm aħjar b’GIOTRIF.

Tabella 8: Riżultati tas-sintomi għal GIOTRIF kontra tal-kimoterapija fil-provi LUX-Lung 3 u LUX-Lung 6 (EORTC QLQ-C30 u QLQ-LC13)

 

 

LUX-Lung 3

 

 

 

 

 

 

Sogħla

Dispneja

Uġigħ

% ta’ pazjenti li tjiebu a

67% kontra 60%;

65% kontra 50%;

60% kontra 48%;

 

p=0.2133

p=0.0078

p=0.0427

Ittardjar taż-żmien medjan

27.0 kontra 8.0

10.4 kontra 2.9

4.2 kontra 3.1

għad-deterjorament (xhur)

HR 0.60; p=0.0062

HR 0.68; p=0.0129

HR 0.83; p=0.1882

a,b

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LUX-Lung 6

 

 

 

 

 

 

Sogħla

Dispneja

Uġigħ

% ta’ pazjenti li tjiebu a

76% kontra 55%;

71% kontra 48%;

65% kontra 47%;

 

p=0.0003

p<0.0001

p=0.0017

Ittardjar taż-żmien medjan

31.1 kontra 10.3

7.7 kontra 1.7

6.9 kontra 3.4

għad-deterjorament (xhur)

HR 0.46; p=0.0001

HR 0.53; p<0.0001

HR 0.70; p=0.0220

a,b

 

 

 

ail-valuri ppreżentati għal GIOTRIF kontra tal-kimoterapija; il-valur p huwa ibbażat fuq rigressjoni loġistika

bil-valur p għaż-żmien għad-deterjorament ibbażat fuq test tal-log-rank stratifikat

LUX-Lung 2

LUX-Lung 2 kien prova ta’ Fażi II, b’parti waħda, li saret fuq 129 pazjent li fil-passat qatt ma rċivew kura b’EGFR TKI, b’adenokarċinoma tal-pulmun fi stadju IIIB jew IV u b’mutazzjonijiet EGFR. Il-pazjenti ġew irreġistrati fi sfond primarju (N =61) jew sekondarju (N =68) (i.e. wara l-falliment ta’ kors wieħed passat ta’ kimoterapija fil-). Fil-61 pazjent kkurati fl-isfond primarju, ORR ikkonfermat kien ta’ 65.6% u DCR kien ta’ 86.9% skont l-evalwazzjoni indipendenti. Il-PFS medjan kien ta’ 12.0-il xahar skont l-evalwazzjoni indipendenti. L-effikaċja kienet għolja b’mod simili fil-grupp ta’ pazjenti li kienu rċivew kimoterapija fil-passat (N =68; ORR 57.4%; PFS medjan minn evalwazzjoni indipendenti 8 xhur). L-OS medjan aġġornat għall-ewwel u t-tieni linja kien ta’ 31.7 xhur u 23.6 xhur, rispettivament.

LUX-Lung 7

LUX-Lung 7 huwa prova ta’ Fażi IIb randomizzata, globali bit-tikketta mikxufa li tinvestiga l- effikaċja u s-sigurtà ta’ GIOTRIF f’pazjenti b’adenokarċinoma tal-pulmun lokalment avvanzata jew metastatika (fażi IIIB jew IV) b’mutazzjonijiet EGFR fl-ambjent tal-ewwel linja. Il-pazjenti ġew skrinjati għall-preżenza ta’ mutazzjonijiet EGFR attivanti (Del 19 u/jew L858R) bl-użu ta’ TheraScreen® EGFR RGQ PCR Kit, Qiagen Manchester Ltd. Il-pazjenti (N=319) ġew randomizzati (1:1) biex jirċievu GIOTRIF® 40 mg oralment darba kuljum (N=160) jew gefitinib 250 mg oralment darba kuljum (N=159). Ir-randomizzazzjoni ġiet stratifikata skont l-istatus ta’ mutazzjoni EGFR (Del 19; L858R) u l-preżenza ta’ metastażi tal-moħħ (iva; le).

Fost il-pazjenti randomizzati, 62% kienu nisa, l-età medjana kienet ta’ 63 sena, 16% tal-pazjenti kellhom metastażi tal-moħħ, l-istatus ta’ prestazzjoni tal-ECOG tal-linja bażi kien 0 (31%) jew 1 (69%), 57% kienu Asjatiċi u 43% kienu mhux Asjatiċi. Il-pazjenti kellhom kampjun ta’ tumur b’mutazzjoni EGFR kategorizzata jew bħala tneħħija ta’ exon 19 (58%) jew bħala sostituzzjonijiet ta’ exon 21 L858R (42%).

Il-punti ta’ tmiem ko-primarji jinkludu PFS b’reviżjoni indipendenti u OS. Il-punti ta’ tmiem sekondarji jinkludu ORR u DCR. GIOTRIF tejjeb b’mod sinifikanti l-PFS u l-ORR f’pazjenti pożittivi għal mutazzjoni EGFR meta mqabbel ma’ gefitinib. Ir-riżultati tal-effikaċja huma mogħtija fil-qosor fit-Tabella 9.

Tabella 9: Riżultati tal-effikaċja ta’ GIOTRIF vs. gefitinib (LUX-Lung 7) abbażi ta’ analiżi primarja minn Awwissu 2015.

 

GIOTRIF

Gefitinib

Proporzjon ta’ Periklu/

 

(N=160)

(N=159)

Proporzjon tal-

 

 

 

Probabbiltajiet

 

 

 

(95%CI)

 

 

 

Valur-p2

PFS medjan (xhur),

11.0

10.9

HR 0.73

Popolazzjoni tal-Prova Ġenerali

 

 

(0.57-0.95)

Rata ta’ PFS ta’ 18-il xahar

27%

15%

0.0165

 

Rata ta’ PFS ta’ 24 xahar

18%

8%

 

OS medjan (xhur)1,

27.9

24.5

HR 0.86

Popolazzjoni tal-Prova Ġenerali

 

 

(0.66, 1.12)

Ħaj wara 18-il xahar

71%

67%

0.2580

 

Ħaj wara 24 xahar

61%

51%

 

 

 

 

 

Rata ta’ Rispons Oġġettiv

70%

56%

OR 1.87

(CR+PR)3

 

 

(1.12, 2.99)

 

 

 

0.0083

1Riżultati tal-OS ibbażati fuq analiżi tal-OS primarja minn April 2016 f’rati ta’ każijiet ta’ 109 (68.1%) u 117 (73.6%) fil-fergħat ta’ GIOTRIF u gefitinib, rispettivament

2Il-valur-p għal PFS/OS ibbażat fuq test tal-log-rank stratifikat; valur-p għal Rata ta’ Rispons Oġġettiva bbażata fuq regressjoni loġistika stratifikata

3CR=rispons komplet; PR=rispons parzjali

Il-proporzjon ta’ periklu PFS għal pazjenti b’mutazzjonijiet DEL 19 u b’mutazzjonijiet L858R

kien 0.76 (95% CI [0.55, 1.06]; p=0.1071), u 0.71 (95% CI [0.47, 1.06]; p=0.0856) rispettivament għal afatinib vs gefitinib.

GIOTRIF f’pazjenti b’NSCLC b’istoloġija skwamuża

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ GIOTRIF bħala kura tat-tieni linja għal pazjenti b’NSCLC avvanzat b’istoloġija skwamuża kienu investigati fil-prova tal-Fażi III globali bit-tikketta miftuħa randomizzata LUX-Lung 8. Pazjenti li rċevew mill-inqas 4 ċikli ta’ terapija bbażata fuq il-platinu fl-ambjent tal-ewwel linja kienu sussegwentement randomizzati 1:1 għal GIOTRIF 40 mg jew erlotinib 150 mg kuljum sal-progressjoni tal-marda. Ir-randomizzazzjoni kienet strattifikata skont ir-razza (Asjatiċi tal-Lvant kontra Asjatiċi mhux tal-Lvant). Il-punt aħħari primarju kien PFS; OS kienet il-punt aħħari sekondarju primarju. Punti aħħarin sekondarji oħrajn kienu jinkludu ORR, DCR, bidla fid-daqs tat-tumur u HRQOL.

Fost is-795 pazjent randomizzati, il-maġġoranza kienu rġiel (84%), bojod (73%), ipejpu jew kienu jpejpu (95%) bi stat ta’ prestazzjoni fil-linja bażi ECOG 1 (67%) u ECOG 0 (33%).

GIOTRIF tat-tieni linja tejjeb b’mod sinifikanti l-PFS u OS tal-pazjenti b’ NSCLC skwamuż meta mqabbla ma’ erlotinib. Ir-riżultati tal-effikaċja fiż-żmien tal-analiżi primarja tal-OS kienu jinkludu l-pazjenti kollha randomizzati fil- Figura 2 u Tabella 10.

Tabella 10: Riżultati tal-effikaċja għal GIOTRIF kontra erlotinib f’LUX-Lung 8, fuq il-bażi ta’ analiżi primarja talOS, li jinkludi l-pazjenti kollha randomizzati

 

GIOTRIF

Erlotinib

Proporzjon ta’

Valur p2

 

 

 

Periklu/Proporzjon

 

 

(N=398)

(n=397)

ta’ Probabbiltà

 

 

 

 

(95% CI)

 

PFS

2.63

1.94

HR 0.81

0.0103

Xhur (medjan)

 

 

0.69, 0.96)

 

OS

7.92

6.77

HR 0.81

0.0077

Xhur (medjan)

Ħaj wara 12-il xahar

36.4%

28.2%

(0.69, 0.95)

 

 

 

Ħaj wara 18-il xahar

22.0%

14.4%

 

 

Rata ta’ Rispons

5.5%

2.8%

OR 2.06

0.0551

Oġġettiv (CR+CR)1

 

 

(0.98, 4.32)

 

Dewmien tar-rispons

7.29

3.71

 

 

Xhur (medjan)

 

 

 

 

1CR=complete response (rispons sħiħ); PR=partial response (rispons parzjali)

2valur p għal PFS/OS fuq il-bażi ta’ test stratifikat ta’ log-rank; valur p għal Rata ta’ Rispons Objettiva fuq il-bażi ta’ rigressjoni loġistika

Il-proporzjon ta’ periklu tas-sopravivenza globali f’pazjenti < 65 sena kien ta’ 0.68 (95% CI 0.55, 0.85) u f’pazjenti ta’ 65 sena u ikbar kien ta’ 0.95 (95% CI 0.76, 1.19).

Figura 2: Kurva ta’ Kaplan-Meier għal OS skont il-grupp ta’ kura f’LUX-Lung 8

Il-benefiċċju ta’ PFS kien akkumpanjat minn titjib fis-sintomi relatati mal-marda u dewmien fiż-żmien sad-deterjorament tal-marda (ara Tabella 11).

Tabella 11: Sintomi li rriżultaw għal GIOTRIF kontra erlotinib fil-prova LUX-Lung 8 (EORTC QLQ-C30 & QLQ-LC13)

 

Sogħla

Dispneja

Uġigħ

% ta’ pazjenti li

43% vs 35%

51% vs 44%

40% vs 39%

tjiebu a,c

P=0.0294

P=0.0605

P=0.7752

Dewmien taż-żmien

4.5 vs 3.7

2.6 vs 1.9

2.5 vs 2.4

sad-deterjorament

HR 0.89; p=0.2562

HR 0.79; p=0.0078

HR 0.99; p=0.8690

(xhur)b,c

 

 

 

avaluri ppreżentati għal GIOTRIF vs. erlotinib, valur p fuq il-bażi ta’ rigressjoni loġistika

bvalur p għaż-żmien sad-deterjorament fuq il-bażi ta’ test stratifikat ta’ log-rank

cil-valuri p ma kinux aġġustati għall-multipliċità

L-effikaċja fit-tumuri negattivi għal EGFR għandha ma ġietx stab-bilita.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat l-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’dan il-prodott mediċinali f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fil-indikazzjonijiet ta’ NSCLC (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Wara għoti orali ta GIOTRIF, is-Cmax ta’ afatinib ġew osservati madwar sagħtejn sa 5 sigħat wara d-doża. Il-medja tal-valuri tas-Cmax u tal-AUC0-∞ żdiedet ftit aktar minn dik proporzjonali fil-medda tad-doża minn 20 mg sa 50 mg ta’ GIOTRIF. L-esponiment sistemiku għal afatinib naqas b’50% (Cmax) u 39% (AUC0-∞), meta ngħata ma’ ikla b’ħafna xaħam meta mqabbel mal-għoti fl-istat sajjem. Ibbażat fuq dejta farmakokinetika tal-popolazzjoni miksuba minn provi kliniċi fuq tipi differenti ta’

tumuri, tnaqqis medju ta’ 26% fl-AUCτ,ss ġie osservat meta l-ikel ġie kkunsmat fi żmien 3 sigħat qabel jew siegħa wara li ttieħed GIOTRIF. Għalhekk, l-ikel m’għandux jiġi kkunsmat għal mill-inqas

3 sigħat qabel u mill-inqas siegħa wara li pazjent jieħu GIOTRIF (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.5).

Distribuzzjoni

It-twaħħil in vitro ta’ afatinib mal-proteini tal-plażma umana hu ta’ madwar 95%. Afatinib jeħel mal-proteini kemm b’mod mhux kovalenti (twaħħil tradizzjonali mal-proteini) u b’mod kovalenti.

Bijotrasformazzjoni

Reazzjonijiet metaboliċi katalizzati mill-enzimi għandhom rwol negliġibbli għal afatinib in vivo. Adducts kovalenti għal proteini kienu l-metaboliti ta’ afatinib li jiċċirkolaw fil-maġġoranza.

Eliminazzjoni

Fil-bnedmin, it-tneħħija ta’ afatinib hi primarjament mill-ippurgar. Wara l-għoti ta’ soluzzjoni orali ta’ 15 mg ta’ afatinib, 85.4% tad-doża ġiet irkuprata fl-ippurgar u 4.3% fl-awrina. Il-kompost ġenitur ta’ afatinib kien jammonta għal 88% tad-doża rkuprata. Afatinib jiġi eliminat b'half-life effettiva ta’ madwar 37 siegħa. B'hekk, il-konċentrazzjonijiet ta’ afatinib fil-plażma fl-istat fiss inkisbu fi żmien

8 ijiem ta’ dożaġġ multiplu ta’ afatinib li rriżultaw f’akkumulazzjoni ta’ 2.77 drabi (AUC0-∞) u

2.11 drabi (Cmax). F'pazjenti kkurati b'afatinib għal aktar minn 6 xhur, ġie stmat half-life terminali ta' 344 siegħa.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-kliewi

Inqas minn 5% ta’ doża waħda ta’ afatinib titneħħa mill-kliewi. L-esponiment għal afatinib f’individwi b’indeboliment tal-kliewi tqabbel ma’ voluntiera b’saħħithom wara doża waħda ta’ 40 mg GIOTRIF. Individwi b’indeboliment tal-kliewi moderat (n=8; eGFR 30-59 mL/min/1.73m², skont il-formula tal- Modifikazzjoni tad-Dieta f’Mard tal-Kliewi [MDRD, Modification of Diet in Renal Disease]) kellhom esponiment ta’ 101% (Cmax) u 122% (AUC0-tz) meta mqabbla mal-kontrolli b’saħħithom tagħhom.

Individwi b’indeboliment tal-kliewi sever (n=8; eGFR 15-29 mL/min/1.73m², skont il-formula tal- MDRD) kellhom esponiment ta’ 122% (Cmax) u 150% (AUC0-tz) mqabbla mal-kontrolli b'saħħithom tagħhom. Abbażi ta’ din il-prova u tal-analiżi tad-dejta farmakokinetika tal-popolazzjoni minn provi kliniċi f’tipi ta’ tumuri varji, ġie konkluż, li m’hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża tal-bidu f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi ħafif (eGFR 60-89 mL/min/1.73m²), moderat (eGFR 30-

59 mL/min/1.73m²), jew sever (eGFR 15-29 mL/min/1.73m²), iżda pazjenti b’indeboliment sever għandhom jiġu mmonitorjati (ara “Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni f’popolazzjonijiet speċjali” hawn taħt u sezzjoni 4.2). GIOTRIF ma ġiex studjat f’pazjenti b’eGFR < 15 mL/min/1.73m² jew f’dawk il-pazjenti fuq dijaliżi.

Indeboliment tal-fwied

Afatinib jiġi eliminat primarjament permezz ta’ tneħħija biljari/ippurgar. Individwi b’indeboliment ħafif (Child Pugh A) jew moderat (Child Pugh B) tal-fwied kellhom esponiment simili meta mqabbla ma’ voluntiera b’saħħithom wara doża waħda ta’ 50 mg ta’ GIOTRIF. Dan huwa konsistenti mad-dejta farmakokinetika tal-popolazzjoni miksuba minn provi kliniċi f’diversi tipi ta’ tumuri (ara “Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni f’popolazzjonijiet speċjali” hawn taħt). L-ebda aġġustamenti fid-doża tal-bidu ma jidhru li huma meħtieġa f’pazjenti b’indeboliment ħafif jew moderat tal-fwied (ara sezzjoni 4.2). Il-farmakokinetika ta’ afatinib ma ġietx studjata f’individwi b’disfunzjoni severa tal-fwied (Child Pugh Ċ) (ara sezzjoni 4.4).

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni f’popolazzjonijiet speċjali

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni twettqet f’927 pazjent tal-kanċer (764 b’NSCLC) li kienu qed jirċievu GIOTRIF mogħti waħdu. L-ebda aġġustament fid-doża tal-bidu ma kien ikkunsidrat li hu meħtieġ fi kwalunkwe mill-kovarjanti li ġejjin li kienu ttestjati.

Età

Ma seta’ jiġi osservat l-ebda impatt sinifikanti tal-età (medda: 28 sena - 87 sena) fuq il-farmakokinetika ta’ afatinib.

Piż tal-ġisem

L-esponiment fil-plażma (AUCτ,ss) żdied b’26% għal pazjent li jiżen 42 kg (2.5th percentile) u naqas bi 22% għal pazjent li jiżen 95 kg (97.5th percentile) meta mqabbel ma’ pazjent li jiżen 62 kg (piż tal- ġisem medjan tal-pazjenti fil-popolazzjoni globali ta’ pazjenti).

Sess

Pazjenti nisa kellhom esponiment fil-plażma li kien 15% ogħla (AUCτ,ss, piż tal-ġisem ikkoreġut) minn dak ta’ pazjenti rġiel.

Razza

Ir-razza ma kellha l-ebda effett fuq il-farmakokinetika ta’ afatinib ibbażat fuq analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni, li kienet tinkludi pazjenti minn gruppi razzjali Asjatiċi, Bojod u Suwed. Id-dejta dwar gruppi razzjali Suwed kienet limitata.

Indeboliment tal-kliewi

L-esponiment għal afatinib żdied b’mod moderat bi tnaqqis fit-tneħħija tal-krejatinina (CrCL, ikkalkulata skont Cockcroft Gault), i.e. għal pazjent bi CrCL ta’ 60 jew esponiment ta’ 30 mL/min (AUCτ,ss) għal afatinib żdied bi 13% u 42%, rispettivament, u naqas b’6% u 20% għal pazjent b’CrCL ta’ 90 jew 120 mL/min, rispettivament, meta mqabbel ma’ pazjent bi CrCL ta’ 79 mL/min (CrCL medjana tal-pazjenti fil-popolazzjoni globali ta’ pazjenti analizzati).

Indeboliment tal-fwied

Pazjenti b’indeboliment ħafif u moderat tal-fwied kif identifikati permezz ta’ testijiet tal-fwied b’riżultati anormali, ma kkorrelawx ma’ kwalunkwe bidla sinifikanti fl-esponiment għal afatinib. Kien hemm dejta limitata disponibbli għal indeboliment moderat u sever tal-fwied.

Karatteristiċi oħra tal-pazjenti/fatturi intrinsiċi

Karatteristiċi oħra ta’ pazjenti/fatturi intrinsiċi li nstab li kellhom impatt sinifikanti fuq l-esponiment

għal afatinib kienu: punteġġ tal-prestazzjoni ECOG, livelli ta’ lactate dehydrogenase, livelli ta’ alkaline phosphatase u proteina totali. Id-daqsijiet tal-effett individwali ta’ dawn il-kovarjanti kienu kkunsidrati li mhumiex klinikament rilevanti. Storja medika ta’ tipjip, konsum ta’ alkoħol (dejta limitata), jew il-preżenza ta’ metastasi tal-fwied, ma kellhom l-ebda impatt sinifikanti fuq il-farmakokinetika ta’ afatinib.

Informazzjoni oħra dwar interazzjonijiet bejn mediċina u oħra

Interazzjonijiet ma’ sistemi tat-trasport tal-assorbiment tal-mediċina

Dejta in vitro indikat li interazzjonijiet bejn mediċina u oħra ma’ afatinib minħabba l-inibizzjoni ta’ trasportaturi ta’ OATB1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, u OCT3 mhumiex ikkunsidrati li huma probabbli.

Interazzjonijiet ma’ enzimi ta’ Ċitokrom P450 (CYP)

Fil-bnedmin instab li reazzjonijiet metaboliċi katalizzati mill-enzimi għandhom rwol negliġibbli għall-metaboliżmu ta’ afatinib. Madwar 2% tad-doża ta’ afatinib ġiet metabolizzata minn FMO3 u l-N-demethylation dipendenti fuq CYP3A4 kien baxx wisq biex jiġi osservat b’mod kwantitattiv. Afatinib mhuwiex inibitur jew induttur tal-enzimi ta’ CYP. Għalhekk, dan il-prodott mediċinali mhux probabbli li jinteraġixxi ma’ mediċini oħrajn li jimmodulaw jew jiġu metabolizzati mill-enzimi ta’ CYP.

L-effett ta’ inibizzjoni ta’ UDP-glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1) fuq afatinib

Dejta in vitro indikat li interazzjonijiet bejn mediċina u oħra ma’ afatinib minħabba l-inibizzjoni ta’ UGT1A1 huma kkunsidrati li mhumiex probabbli.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

L-għoti orali ta’ dożi waħidhom lil ġrieden u firien indika potenzjal tossiku akut baxx ta’ afatinib. Fi studji b’dożi ripetuti orali għal sa 26 ġimgħa fil-firien jew 52 ġimgħa fil-minipigs, l-effetti ewlenin ġew identifikati fil-ġilda (tibdil dermali, atrofija epiteljali u follikulite fil-firien), fl-apparat gastrointestinali (dijarea, erożjonijiet fl-istonku, atrofija epiteljali fil-firien u fil-minipigs) u fil-kliewi (nekrożi papillari fil-firien). Skont ir-riżultat, dan it-tibdil seħħ f’esponimenti li kienu taħt, fil-medda ta’, jew ogħla mil-livelli klinikament rilevanti. Flimkien ma’ dan, f’diversi organi medjati farmakodinamikament, ġiet osservata atrofija tal-epitelja fiż-żewġ speċi.

Tossiċità riproduttiva

Ibbażat fuq il-mekkaniżmu ta’ azzjoni, il-prodotti mediċinali kollha li għandhom EGFR fil-mira, li jinkludu GIOTRIF, għandhom il-potenzjal li jikkawżaw ħsara lill-fetu. L-istudji dwar l-iżvilupp embrijofetali li twettqu fuq afatinib ma żvelaw l-ebda indikazzjoni ta’ teratoġeniċità. L-esponiment sistemiku totali rispettiv (AUC) kien jew ftit ogħla (2.2 darbiet fil-firien) jew taħt (0.3 darbiet fil-fniek) meta mqabbel mal-livelli fil-pazjenti.

Afatinib radjutikkettat mogħti oralment lill-firien f’Jum 11 tat-treddigħ, tneħħa fil-ħalib tas-sider tal-ommijiet.

Studju dwar il-fertilità fil-firien maskili u femminili sad-doża massima ttollerata ma żvela l-ebda impatt sinifikanti fuq il-fertilità. L-esponiment sistemiku totali (AUC0-24) fil-firien irġiel u nisa kien fil-medda jew inqas minn dak osservat fil-pazjenti (1.3 drabi u 0.51 darbiet, rispettivament). Studju fil-firien sad-dożi massimi ttollerati ma żvela l-ebda impatt sinifikanti fuq l-iżvilupp ta’

qabel/ta’ wara t-twelid. L-ogħla esponiment sistemiku totali (AUC0-24) fil-firien nisa kien inqas minn dak osservat fil-pazjenti (0.23 darbiet).

Fototossiċità

Test 3T3 in vitro wera li afatinib jista’ jkollu potenzjal ta’ fototossiċità.

Karċinoġeneċità

Ma sarux studji b’GIOTRIF dwar il-karċinoġeneċità.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola

Lactose monohydrate

Cellulose, microcrystalline (E460)

Silica, colloidal anhydrous (E551)

Crospovidone tip A

Magnesium stearate (E470b)

Kisja tar-rita

GIOTRIF 20 mg pilloli miksija b’rita

Hypromellose 2910 (E464)

Macrogol 400

Titanium dioxide (E171)

Talc (E553b)

Polysorbate 80 (E433)

GIOTRIF 30, 40 u 50 mg pilloli miksija b’rita

Hypromellose 2910 (E464)

Macrogol 400

Titanium dioxide (E171)

Talc (E553b)

Polysorbate 80 (E433)

Indigo carmine (E132) aluminium hydroxide

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdità u d-dawl.

6.5In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folja pperforata tal-PVC/PVDC bid-doża tal-unità. Kull folja hi ppakkjata flimkien ma’ qartas b’dessikant f’pouch laminat tal-aluminju u jkun fiha 7 x 1 pilloli miksija b’rita. Daqsijiet ta’ pakketti 7 x 1, 14 x 1 jew 28 x 1 pillola miksija b’rita.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi u għal immaniġġar ieħor

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Il-Ġermanja

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

GIOTRIF 20 mg pilloli miksija b’rita

EU/1/13/879/001 (7 pillola)

EU/1/13/879/002 (14 pillola)

EU/1/13/879/003 (28 pillola)

GIOTRIF 30 mg pilloli miksija b’rita

EU/1/13/879/004 (7 pillola)

EU/1/13/879/005 (14 pillola)

EU/1/13/879/006 (28 pillola)

GIOTRIF 40 mg pilloli miksija b’rita

EU/1/13/879/007 (7 pillola)

EU/1/13/879/008 (14 pillola)

EU/1/13/879/009 (28 pillola)

GIOTRIF 50 mg pilloli miksija b’rita

EU/1/13/879/010 (7 pillola)

EU/1/13/879/011 (14 pillola)

EU/1/13/879/012 (28 pillola)

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 25 Settembru 2013

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati