Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Glyxambi (empagliflozin / linagliptin) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - A10BD19

Updated on site: 07-Oct-2017

Isem tal-MediċinaGlyxambi
Kodiċi ATCA10BD19
Sustanzaempagliflozin / linagliptin
ManifatturBoehringer Ingelheim International GmbH

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI

Glyxambi 10 mg/5 mg pilloli miksija b'rita

Glyxambi 25 mg/5 mg pilloli miksija b'rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Glyxambi 10 mg/5 mg pilloli miksija b'rita

Kull pillola miksija b'rita fiha 10 mg empagliflozin u 5 mg linagliptin.

Glyxambi 25 mg/5 mg pilloli miksija b'rita

Kull pillola miksija b'rita fiha 25 mg empagliflozin u 5 mg linagliptin.

Għal-lista sħiħa ta' eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b'rita (pillola).

Glyxambi 10 mg/5 mg pilloli miksija b'rita

Pilloli miksija b'rita sofor ċari, ark trijangolari, b'wiċċ ċatt u bit-truf imċanfrin. Fuq naħa waħda hemm imnaqqxa s-simbolu tal-kumpanija Boehringer Ingelheim, fuq in-naħa l-oħra hemm imnaqqxa “10/5” (id-daqsijiet tal-pillola: 8 mm fuq kull naħa).

Glyxambi 25 mg/5 mg pilloli miksija b'rita

Pilloli miksija b'rita roża ċari, ark trijangolari, b'wiċċ ċatt u bit-truf imċanfrin. Fuq naħa waħda hemm imnaqqxa s-simbolu tal-kumpanija Boehringer Ingelheim, fuq in-naħa l-oħra hemm imnaqqxa “25/5” (id-daqsijiet tal-pillola: 8 mm fuq kull naħa).

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Glyxambi, kombinazzjoni ta’ doża fissa ta’ empagliflozin u linagliptin, huwa indikat f’adulti li għandhom 18-il sena u iktar b’dijabete mellitus ta’ tip 2:

biex itejjeb il-kontroll gliċemiku meta metformin u/jew sulfonylurea (SU) u wieħed mill-monokomponenti ta’ Glyxambi ma jagħtux kontroll gliċemiku adegwat

meta jkunu diġà qed jiġu ttrattati bil-kombinazzjoni ħielsa ta’ empagliflozin u linagliptin.

(Ara sezzjonijiet 4.2, 4.4, 4.5 u 5.1 għal tagħrif disponibbli dwar il-kombinazzjonijiet studjati)

4.2Pożoloġija u metodu ta' kif għandu jingħata

Pożoloġija

Id-doża rrakkomandata tal-bidu hija pillola waħda miksija b'rita ta’ Glyxambi 10 mg/5 mg (10 mg empagliflozin flimkien ma’ 5 mg linagliptin) darba kuljum.

F’pazjenti li jittolleraw din id-doża tal-bidu u li jeħtieġu kontroll gliċemiku addizzjonali, id-doża tista’ tiġi miżjuda għal pillola waħda miksija b'rita ta’ Glyxambi 25 mg/5 mg (25 mg empagliflozin flimkien ma’ 5 mg linagliptin) darba kuljum.

Meta Glyxambi jintuża flimkien ma’ sulfonylurea jew ma’ insulina, doża iktar baxxa ta’ sulfonylurea jew insulina għandha tiġi kkunsidrata biex jitnaqqas ir-riskju ta’ ipogliċemija (ara sezzjonijiet 4.4, 4.5 u 4.8).

Pazjenti li jaqilbu minn empagliflozin (jew 10 mg jew 25 mg doża ta’ kuljum) u linagliptin (5 mg doża ta’ kuljum) għal Glyxambi għandhom jingħataw l-istess doża ta’ kuljum ta’ empagliflozin u linagliptin fil-kombinazzjoni tad-doża fissa bħal dik tal-pilloli separati. Id-doża ta’ metformin għandha titkompla.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-kliewi

Minħabba l-mekkaniżmu ta’ azzjoni, tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi jirriżulta fi tnaqqis fl-effikaċja gliċemika ta’ empagliflozin (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1).

F’pazjenti li għandhom rata ta’ filtrazzjoni glomerulari stmata (eGFR, estimated glomerular filtration rate) ta' ≥ 60 mL/min/1.73 m2 jew rata ta’ tneħħija ta’ kreatinina (CrCl) ta’

≥ 60 mL/min, mhu meħtieġ l-ebda aġġustament fid-doża.

F’pazjenti li għandhom eGFR ta’ < 60 mL/min/1.73 m2 jew CrCl ta' < 60 mL/min, ma għandux jingħata Glyxambi.

F'pazjenti li jittolleraw Glyxambi li għandhom eGFR li jaqa’ b’mod persistenti taħt

60 mL/min/1.73 m2 jew CrCl taħt 60 mL/min, id-doża ta' Glyxambi għandha tiġi aġġustata jew tinżamm f’ammont ta’ 10 mg empagliflozin u 5 mg linagliptin darba kuljum.

Meta l-eGFR ikun b’mod persistenti taħt 45 mL/min/1.73 m2 jew is-CrCl ikun b’mod persistenti taħt 45 mL/min, it-trattament għandu jitwaqqaf (ara sezzjonijiet 4.4, 4.8, 5.1, u 5.2).

F’pazjenti li għandhom mard tal-kliewi fl-aħħar stadju jew pazjenti fuq id-dijalisi, Glyxambi ma għandux jintuża għaliex empagliflozin mhuwiex mistenni li jkun effettiv f’pazjenti bħal dawn (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Indeboliment tal-fwied

L-ebda aġġustament fid-doża mhu meħtieġ għal pazjenti b’indeboliment tal-fwied minn ħafif għal moderat.

L-esponiment ta’ empagliflozin jiżdied f’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied u l-esperjenza terapewtika f’pazjenti bħal dawn hija limitata (ara sezzjoni 5.2). Għalhekk, Glyxambi mhuwiex irrakkomandat għall-użu f’din il-popolazzjoni.

Anzjani

L-ebda aġġustament fid-dożaġġ mhu meħtieġ abbażi tal-età. Madankollu, il-funzjoni tal-kliewi u r-riskju ta’ żvojtar tal-volum għandhom jitqiesu f’pazjenti anzjani (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8). Minħabba l-esperjenza limitata ħafna f’pazjenti li għandhom 75 sena jew iktar, mhux irrakkomandat li tinbeda terapija b’Glyxambi f’din il-popolazzjoni (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Glyxambi f’pazjenti pedjatriċi li għandhom inqas minn 18-il sena għadhom ma ġewx stabbiliti M’hemm l-ebda data disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-pilloli ta’ Glyxambi huma għal użu orali u jistgħu jittieħdu mal-ikel jew fuq stonku vojt fi kwalunkwe ħin tal-jum f’intervalli regolari. Il-pilloli jridu jinbelgħu sħaħ mal-ilma Jekk wieħed jinsa jieħu doża, u jkun għad baqa’ 12-il siegħa jew iżjed sad-doża li jmiss, id-doża għandha tittieħed hekk kif il-pazjent jiftakar. Id-doża li jmiss għandha tittieħed fil-ħin tas-soltu. Jekk wieħed jinsa jieħu doża, u jkun għad baqa’ inqas minn 12-il siegħa sad-doża li jmiss, id-doża għandha tinqabeż u d-doża li jmiss għandha tittieħed fil-ħin tas-soltu. M’għandhiex tittieħed doża doppja biex tpatti għad-doża minsija.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanzi attivi, jew għal kwalunkwe impeditur ieħor ta’ Kotrasportatur-2 ta’ Sodium-Glucose (SGLT2), jew għal kwalunkwe impeditur ta’ Dipeptidyl-Peptidase-4 (DPP-4), jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis-sezzjoni 6.1.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Glyxambi m’għandux jintuża f’pazjenti b’dijabete ta’ tip 1.

Ketoaċidożi dijabetika (DKA)

Glyxambi m’għandux jintuża għal kura ta’ ketoaċidożi dijabetika.

Każijiet rari ta’ ketoaċidożi dijabetika (DKA, diabetic ketoacidosis) inklużi każijiet ta’ periklu għall-ħajja, ġew irrapportati fi provi kliniċi u wara t-tqegħid fis-suq f’pazjenti ttrattati b’impedituri ta’ SGLT2, inkluż empagliflozin. F'numru ta' każijiet, il-preżentazzjoni tal-kundizzjoni kienet atipika b'żieda moderata biss fil-valuri tal-glukożju fid-demm, inqas minn 14 mmol/L (250 mg/dL). Mhux magħruf jekk id-DKA hijiex aktar probabbli li sseħħ f'dożi ogħla ta' empagliflozin.

Ir-riskju ta’ DKA jrid jitqies fil-każ ta’ sintomi mhux tipiċi bħal nawsja, rimettar, anoressija, uġigħ addominali, għatx kbir, diffikultà fit-teħid tan-nifs, konfużjoni, għeja mhux tas-soltu jew ngħas. Pazjenti għandhom jiġu vvalutati għall-ketoaċidożi minnufih jekk iseħħu dawn is-sintomi, irrispettivament mil-livell ta'-glukożju fid-demm.

F'pazjenti fejn hija suspettata jew dijanjostikata DKA, il-kura b'empagliflozin għandha titwaqqaf minnufih.

Il-kura trid titwaqqaf f'pazjenti li jiddaħħlu l-isptar għal proċeduri maġġuri kirurġiċi jew għal mard mediku serju u akut. Fiż-żewġ każijiet, il-kura b'empagliflozin tista' titkompla meta l-kundizzjoni tal-pazjent terġa' tkun stabbli.

Qabel tibda l-kura b'empagliflozin, il-fatturi fl-istorja tal-pazjent li jistgħu joħolqu predispożizzjoni għall-ketoaċidożi għandhom jitqiesu.

Pazjenti li jistgħu jkunu f'riskju ogħla ta' DKA jinkludu pazjenti b'riżerva baxxa tal-funzjoni taċ-ċelloli beta (eż. pazjenti b’dijabete tata’ Tip 2 b’għadd baxx ta’ peptidi C jew dijabete awtoimmuni latenti fl-adulti (LADA, latent autoimmune diabetes in adults) jew pazjenti bi storja ta' pankreatite), pazjenti b'kundizzjonijiet li jistgħu jwasslu għal teħid limitat tal-ikel jew deidrazzjoni severa, pazjenti li d-dożi tal-insulina tagħhom jonqsu u pazjenti b'żieda fil-ħtiġijiet ta' insulina minħabba mard mediku akut, kirurġija jew abbuż ta' alkoħol. Impedituri ta' SGLT2 għandhom jintużaw b'kawtela f'dawn il-pazjenti.

Il-bidu mill-ġdid tal-kura b'impedituri ta' SGLT2 f'pazjenti b'DKA preċedenti waqt li jkunu fuq kura b'impedituri ta' SGLT2 mhux irrakkomandat sakemm ma jiġix identifikat u solvut fattur ta' preċipitazzjoni ovvju ieħor.

Is-sigurtà u l-effikaċja ta' empagliflozin f'pazjenti b'dijabete ta' tip 1 ma ġewx stabbiliti u

empagliflozin ma għandux jintuża għall-kura ta' pazjenti b'dijabete ta' tip 1. Tagħrif limitat minn provi kliniċi jissuġġerixxu li d-DKA sseħħ bi frekwenza komuni meta pazjenti b'dijabete ta' tip 1 jiġu kkurati b'impedituri ta' SGLT2.

Użu ma’ prodotti mediċinali oħra magħrufa li jikkawżaw ipogliċemija.

Empagliflozin u linagliptin bħala aġenti uniċi wrew inċidenza ta’ ipogliċemija mqabbla ma’ plaċebo meta użati waħedhom jew flimkien ma’ mediċini kontra d-dijabete oħra li mhumiex magħrufa li jikkawżaw ipogliċemija (eż. metformin, thiazolidinediones). Meta użati flimkien ma’ mediċini kontra d-dijabete magħrufa li jikkawżaw ipogliċemija (eż. sulfonylureas u/jew insulina), l-inċidenza ta’ ipogliċemija taż-żewġ aġenti żdiedet (ara sezzjoni 4.8).

Ma kien hemm l-ebda dejta dwar ir-riskju ipogliċemiku ta’ Glyxambi meta użat ma’ insulina u/jew sulfonylurea. Għalhekk, wieħed għandu joqgħod attent meta Glyxambi jintuża flimkien ma’ mediċini kontra d-dijabete. Tnaqqis fid-doża ta’ sulfonylurea jew insulina, tista’ tiġi kkunsidrata (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.5).

Pankreatite akuta

L-użu ta' impedituri ta' dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) ġie assoċjat ma' riskju li tiżviluppa pankreatite akuta. Kien hemm rapporti ta’ wara t-tqegħid fis-suq ta’ pankreatite akuta f’pazjenti li jieħdu linagliptin. Il-pazjenti għandhom jiġu infurmati dwar is-sintomi karatteristiċi ta’ pankreatite akuta.

Jekk ikun hemm suspett ta’ pankreatite, Glyxambi għandu jitwaqqaf; jekk pankreatite akuta tiġi kkonfermata, Glyxambi m’għandux jinbeda mill-ġdid. Għandu jkun hemm kawtela f'pazjenti bi storja medika ta' pankreatite.

Monitoraġġ tal-funzjoni tal-kliewi

Minħabba l-mekkaniżmu ta’ azzjoni, l-effikaċja gliċemika ta’ empagliflozin huwa dipendenti fuq il-funzjoni tal-kliewi (ara sezzjonijiet 4.2, 5.1 u 5.2). Għalhekk stima tal-funzjoni tal-kliewi hija rrakkomandata:

qabel il-bidu ta’ Glyxambi u kull tant żmien waqt it-trattament i.e tal-anqas darba fis-sena.

Qabel il-bidu ta' kull prodott mediċinali li jingħata fl-istess waqt li jista' jkollu impatt negattiv fuq il-funzjoni tal-kliewi.

Użu f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi

F’pazjenti li għandhom eGFR taħt 60 mL/min/1.73 m2 jew CrCl < 60 mL/min, jista’ jkun meħtieġ li Glyxambi ma jingħatax, li tiġi aġġustata d-doża jew li jitwaqqaf (għal dettalji ara sezzjoni 4.2). Glyxambi għandu jitwaqqaf f’pazjenti li jkollhom eGFR b’mod persistenti taħt 45 mL/min/1.73 m2 jew CrCl ikun b’mod persistenti taħt 45 mL/min. F’pazjenti li għandhom mard tal-kliewi fl-aħħar stadju jew fuq dijalisi, Glyxambi m’għandux jingħata, għaliex mhuwiex mistenni li empagliflozin ikun effettiv f’pazjenti bħal dawn (ara sezzjoni 5.2).

Użu f’pazjenti f’riskju ta' żvojtar tal-volum

Abbażi tal-mod ta' azzjoni tal-impedituri ta’ SGLT2, dijuresi osmotika li takkompanja glukosurja terapewtika tista' twassal għal tnaqqis modest fil-pressjoni tad-demm (ara sezzjoni 5.1). Għalhekk għandha tiġi eżerċitata kawtela f’pazjenti li għalihom tnaqqis fil-pressjoni tad-demm ikkaġunat minn empagliflozin jista’ jkun ta’ riskju, bħal pazjenti li għandhom mard kardjovaskulari magħruf, pazjenti li jkunu qed jieħdu terapija kontra l-pressjoni għolja (eż. thiazide u dijuretiċi “loop”, ara sezzjoni 4.5) bi storja medika ta’ pressjoni baxxa jew pazjenti li għandhom 75 sena u aktar.

F'każ ta' kondizzjonijiet li jistgħu jwasslu għal tnaqqis fil-fluwidu (eż. mard gastrointestinali), monitoraġġ attent tal-istat tal-volum (eż. eżami fiżiku, kejl tal-pressjoni tad-demm, testijiet tal-laboratorju li jinkludu ematokrit) u l-elettroliti huwa rrakkomandat għal pazjenti li jkunu qed

jirċievu empagliflozin. Waqfien temporanju tat-trattament b’Glyxambi għandu jiġi kkunsidrat sakemm it-telf ta’ fluwidu jiġi kkoreġut.

Infezzjonijiet tal-passaġġ urinarju

Fi provi kliniċi bi Glyxambi, l-inċidenza ta’ infezzjonijiet tal-passaġġ urinarju kien globalment simili bejn pazjenti ttrattati bi Glyxambi u l-pazjenti ttrattati b’empagliflozin jew linagliptin. Il-frekwenzi kienu komparabbli għall-inċidenza ta’ infezzjonijiet tal-passaġġ urinarju fil-provi kliniċi b’empagliflozin (ara sezzjoni 4.8).

F’ġabra ta’ provi double-blind ikkontrollati bi plaċebo ta’ 18 sa 24 ġimgħa, il-frekwenza globali ta' infezzjoni tal-passaġġ urinarju rapportata bħala każ avvers kienet simili f'pazjenti ttrattati b'empagliflozin 25 mg u plaċebo u ogħla f'pazjenti ttrattati b'empagliflozin 10 mg (ara sezzjoni 4.8). Infezzjonijiet ikkomplikati tal-passaġġ urinarju (inkluż infezzjonijiet serji tal-passaġġ urinarju, pijelonefrite jew urosepsis) ġiet osservata bi frekwenza simili f'pazjenti ttrattati b'empagliflozin meta mqabbla ma' plaċebo. Pijelonefrite u urosepsi ma kinux irrapportati mill-provi kliniċi f’pazjenti ttrattati b’Glyxambi. Madanakollu, interruzzjoni temporanja ta’ Glyxambi għandha tiġi kkunsidrata f’pazjenti b’infezzjonijiet kkumplikati tal-passaġġ urinarju.

Amputazzjonijiet ta’ parti t’isfel tar-riġlejn

Ġiet osservata żieda fil-każijiet ta’ amputazzjoni ta’ parti t’isfel tar-riġlejn (primarjament tas-saba’ l- kbir tas-saqajn) fi studji kliniċi fit-tul li għadhom għaddejjin b’inibitur SGLT2 ieħor. Mhuwiex magħruf jekk dan jikkostitwixxix effett tal-klassi. Bħal fil-każ tal-pazjenti dijabetiċi kollha, huwa importanti li l-pazjenti jingħataw pariri dwar il-kura preventiva ta’ rutina tas-saqajn.

Ħsara fil-fwied

Kien hemm rapporti ta’ każijiet ta’ ħsara b’empagliflozin fil-fwied fi provi kliniċi. Ma ġietx stabbilita relazzjoni kawżali bejn empagliflozin u l-ħsara fil-fwied.

Falliment kardijaku

L-esperjenza b’empagliflozin fi klassi I-II tan-New York Heart Association hija ristretta, u m’hemmx esperjenza fi studji kliniċi b’empagliflozin fi klassi III-IV ta’ NYHA. Fl-istudju EMPA-REG OUTCOME, 10.1% tal-pazjenti ġew irrappurtati b’falliment kardijaku fil-linja bażi. It-tnaqqis ta’ mewt kardjovaskulari f’dawn il-pazjenti kien konsistenti mal-popolazzjoni globali tal-istudju.

Valutazzjonijiet tal-urina fil-laboratorju

Minħabba l-mekkaniżmu tal-azzjoni ta’ empagliflozin, pazjenti li jkunu qed jieħdu Glyxambi ser jittestjaw pożittivi għall-glukożju fl-urina tagħhom.

Ematokrit għoli

Bit-trattament ta’ empagliflozin ġiet osservata żieda fl-ematokrit (ara sezzjoni 4.8).

Anzjani

Kien rapportat riskju ogħla taֹ’ reazzjonijiet avversi ta’ żvojtar tal-volum f’pazjenti li għandhom 75 sena u iktar, ittrattati b’empagliflozin, b’mod speċjali b’25 mg/jum (ara sezzjoni 4.8). Għalhekk għandha tingħata attenzjoni speċjali għat-teħid tal-volum tagħhom fil-każ ta’ għoti flimkien ma’ prodotti mediċinali li jista’ jwassal għal żvojtar tal-volum (eż. dijuretiċi, inibituri tal-ACE). L-esperjenza terapewtika bi Glyxambi f’pazjenti li għandhom > 75 sena hija limitata, u ma hemm l-ebda esperjenza f’pazjenti li għandhom 85 sena u iktar. Mhux irrakkomandat li tinbeda terapija b’Glyxambi f’din il-popolazzjoni (ara sezzjoni 4.2).

Pemfigojd bulluża

Kien hemm rapporti ta’ wara t-tqegħid fis-suq ta’ pemfigojd bulluża f’pazjenti li kienu qegħdin jieħdu linagliptin. Jekk ikun hemm suspett ta’ pemfigojd bulluża, Glyxambi għandu jitwaqqaf

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma twettaq l-ebda studju dwar l-interazzjoni bejn il-mediċini b’Glyxambi u prodotti mediċinali oħra; madankollu, studji bħal dawn twettqu bis-sustanzi attivi individwali.

Fuq il-bażi tar-riżultati tal-istudji farmakokinetiċi, ma hu rrakkomandat l-ebda aġġustament fid-doża ta’ Glyxambi meta jingħata flimkien ma’ prodotti mediċinali preskritti b'mod komuni, ħlief dawk imsemmija hawn taħt.

Interazzjonijiet farmakodinamiċi

Insulina u sulfonylureas

L-insulina u sulfonylureas jistgħu jgħollu r-riskju ta’ ipogliċemija. Għalhekk, għandha mnejn tkun meħtieġa doża iktar baxxa ta’ insulina jew ta’ sulfonylureas biex jitnaqqas ir-riskju ta’ ipogliċemija meta tintuża ma’ Glyxambi (ara sezzjonijiet 4.2, 4.4 u 4.8).

Dijuretiċi

Empagliflozin jista' jżid l-effett dijuretiku ta' thiazide u dijuretiċi “loop” u jista' jżid ir-riskju ta' deidrazzjoni u pressjoni baxxa (ara sezzjoni 4.4).

Interazzjonijiet farmakokinetika

L-effetti ta’ prodotti mediċinali oħrajn fuq empagliflozin

Empagliflozin jitneħħa l-aktar f’forma mhux mibdula. Frazzjoni żgħira hija metabolizzata permezz ta’ uridine 5'-diphosphoglucuronosyltransferases (UGT); għalhekk, mhu mistenni l-ebda effett klinikament sinifikanti ta’ impedituri ta’ UGT fuq empagliflozin (ara sezzjoni 5.2). L-effett ta' induzzjoni ta' UGT fuq empagliflozin ma ġiex studjat. L-għoti flimkien ma’ indutturi tal-enzimi UGT għandu jiġi evitat minħabba r-riskju ta’ tnaqqis fl-effikaċja ta’ empagliflozin.

L-għoti flimkien ta' empagliflozin ma' probenecid, impeditur ta' enzimi UGT u OAT3, irriżulta f'żieda ta' 26% fl-ogħla konċentrazzjonijiet ta' empagliflozin fil-plażma (Cmax) u żieda ta' 53% fl-erja ta' taħt il-kurva ta' konċentrazzjoni mal-ħin (AUC). Dawn it-tibdiliet ma kinux ikkunsidrati li kienu klinikament rilevanti.

Studju ta' interazzjoni ma’ gemfibrozil, impeditur in vitro tat-trasportaturi OAT3 u OATP1B1/1B3, wera li Cmax ta' empagliflozin żded bi 15% u l-AUC żdied b'59% wara l-għoti flimkien. Dawn it-tibdiliet ma kinux ikkunsidrati li kienu klinikament rilevanti.

L-impediment ta t-trasportaturi OATP1B1/1B3 bl-għoti flimkien ma' rifampicin irriżulta f'żieda ta' 75% fis-Cmax u żieda ta' 35% fl-AUC ta' empagliflozin. Dawn it-tibdiliet ma kinux ikkunsidrati li kienu klinikament rilevanti.

Studji ta’ interazzjoni jissuġġerixxu li l-farmakokinetika ta’ empagliflozinma kinitx influwenzata bl-għoti flimkien ta’ metformin, glimepiride, pioglitazone, sitagliptin, linagliptin, warfarin, verapamil, ramipril, simvastatin, torasemide u hydrochlorothiazide.

Effetti ta’ empagliflozin fuq prodotti mediċinali oħrajn

Studji ta' interazzjoni li saru fuq voluntieri b'saħħithom jissuġġerixxu li empagliflozin ma kellux effett klinikament rilevanti fuq il-farmakokinetika ta' metformin, glimepiride, pioglitazone, sitagliptin, linagliptin, simvastatin, warfarin, ramipril, digoxin, dijuretiċi u kontraċettivi orali.

L-effetti ta’ prodotti mediċinali oħrajn fuq linagliptin

L-għoti flimkien ta’ rifampicin naqqas l-esponiment ta’ linagliptin b’40%, li jissuġġerixxi li l-effikaċja ta’ linagliptin tista’ tonqos meta jingħata flimkien ma’ induttur potenti ta’ P-glikoproteina (P-gp) jew ta’ isożom (CYP) taċ-ċitokrom P450 CYP3A4, b’mod partikolari jekk dawn jingħataw għal żmien twil (ara sezzjoni 5.2). L-għoti flimkien ma’ indutturi qawwija oħrajn ta’ P-gp u CYP3A4, bħal carbamazepine, phenobarbital u phenytoin, ma ġiex studjat.

L-għoti flimkien ta’ doża waħda orali ta’ 5 mg ta’ linagliptin u dożi orali multipli ta’ 200 mg ta’ ritonavir, impeditur potenti ta’ P-glikoproteina u CYP3A4, żiedu l-AUC u s-Cmax ta’ linagliptin b’madwar id-doppju u t-tripplu, rispettivament. Il-konċentrazzjonijiet mhux imwaħħla, li normalment ikunu inqas minn 1% tad-doża terapewtika ta’ linagliptin, żdiedu b’4 sa 5 darbiet wara l-għoti flimkien ma’ ritonavir. Simulazzjonijiet tal-konċentrazzjonijiet ta’ linagliptin fil-plażma fl-istat fiss bi u mingħajr ritonavir urew li ż-żieda fl-espożizzjoni mhux se tkun assoċjata ma’ żieda fl-akkumulazzjoni. Dan it-tibdil fil-farmakokinetika ta’ linagliptin ma kienx ikkunsidrat li kien klinikament rilevanti. Għalhekk, interazzjonijiet klinikament rilevanti mhux se jkunu mistennija ma’ impedituri oħrajn ta’ P-glikoproteina / CYP3A4.

Studji ta’ interazzjoni li saru fuq voluntiera b’saħħithom jissuġerixxu li l-farmakokinetika ta’ linagliptin ma kinux influwenzati bl-għoti flimkien ta’ metformin u glibenclamide.

L-effetti ta’ linagliptin fuq prodotti mediċinali oħrajn

Linagliptin hu impeditur kompettitiv dgħajjef u impeditur minn dgħajjef sa moderat ibbażat fuq mekkaniżmu ta’ isożima CYP CYP3A4, iżda ma jimpedixxix isożimi oħrajn ta' CYP. Mhux induttur ta’ isożimi ta' CYP. Linagliptin hu substrat ta’ P-glikoproteina, u jinibixxi t-trasport ta’ digoxin li jsir permezz ta' P-glikoproteina b’potenza baxxa.

Linagliptin ma kellu l-ebda effett klinikament rilevanti fuq il-farmakokinetika ta’ metformin, glibenclamide, simvastatin, pioglitazone, warfarin, digoxin, empagliflozin jew kontraċettivi orali u pprovda evidenza in vivo ta’ propensità baxxa biex jikkawża interazzjonijiet bejn il-mediċini ma’ substrati ta’ CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp u t-trasportatur katajoniku organiku (OCT).

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

L-effetti ta’ Glyxambi fuq it-tqala, it-treddigħ u l-fertilità mhux magħrufa. L-effetti relatati mas-sustanzi attivi individwali huma deskritti hawn taħt.

Tqala

M’hemmx dejta dwar l-użu ta’ empagliflozin u linagliptin f’nisa tqal.

Studji fuq l-annimali wrew li empagliflozin u linagliptin jgħaddu mis-sekonda waqt l-aħħar perijodu tat-tqala, imma ma jindikawx effetti diretti jew indiretti li jistgħu jkunu ta’ ħsara fir-rigward ta’ żvilupp embrijoniku bikri b’empagliflozin jew linagliptin (ara sezzjoni 5.3). Studji f’annimali b’empagliflozin wrew effetti avversi fuq l-iżvilupp ta’ wara t-twelid (ara sezzjoni 5.3). Bћala miżura ta’ prekawzjoni hu preferribli li Glyxambi ma jintuzax fil-perijodu tat-tqala.

Treddigħ

M’hemmx tagћrif disponibbli dwar l-eliminazzjoni ta’ empagliflozin u linagliptin fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Dejta mhux klinika disponibbli mill-annimali wriet li kien hemm eliminazzjoni ta’ empagliflozin u linagliptin fil-ħalib tas-sider. Ir-riskju gћat-tarbija li għadha titwieled u ftit akbar ma jistax jiġi eskluż. Glyxambi m’għandux jintuża waqt it-treddigħ.

Fertilità

Ma sar l-ebda studji dwar il-fertilità fil-bniedem b’Glyxambi jew bis-sustanzi attivi individwali tiegħu. Studji mhux kliniċi b’empagliflozin u linagliptin bħala aġenti uniċi ma jurux effetti diretti jew indiretti li jagħmlu ħsara fir-rigward tal-fertilità (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Glyxambi għandu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Pazjenti għandhom jiġu avżati biex jieħdu l-prekawzjonijiet sabiex tiġi evitata l-ipogliċemija waqt is-sewqan jew it-tħaddim ta’ magni, b’mod partikolari meta Glyxambi jintuża flimkien ma’ prodotti mediċinali kontra d-dijabete li jikkawżaw ipogliċemija (eż, insulina u analogi, sulfonylureas).

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta' sigurtà

Ir-reazzjoni avversa l-aktar frekwenti kienet infezzjoni tal-passaġġ urinarju) (7.5% b’Glyxambi 10 mg empagliflozin / 5 mg linagliptin u 8.5% b’Glyxambi 25 mg empagliflozin / 5 mg linagliptin) (ara Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula). Ir-reazzjonijiet avversi l-aktar serji kienu ketoaċidożi (< 0.1%), pankreatite (0.2%), sensittività eċċessiva (0.6%), u ipogliċemija (2.4%) (ara sezzjoni 4.4).

B’mod ġenerali, il-profil tas-sigurtà ta’ Glyxambi kien f’konformità mal-profili tas-sigurtà tas-sustanzi attivi individwali (empagliflozin u linagliptin). L-ebda reazzjonijiet avversi oħra ma kienu identifikati b’Glyxambi.

Ir-reazzjonijiet avversi murija fit-tabella hawn taħt (ara Tabella 1) huma elenkati skont is-sistema tal-klassifika tal-organi u huma bbażati fuq il-profili tas-sigurtà ta’ monoterapija b’empagliflozin u linagliptin. It-tagħrif dwar reazzjonijiet avversi mhux irrapportati fi provi kliniċi b’Glyxambi huwa bbażat fuq l-esperjenza minn empagliflozin u linagliptin. Reazzjonijiet avversi mmarkati b’asterisk (*) huma diskussi fit-taqsima “Deskrizzjoni ta' reazzjonijiet avversi magħżula” hawn taħt.

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Il-kategoriji tal-frekwenzi huma mfissra bħala komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000), jew rari ħafna (< 1/10,000) u mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

Tabella 1 Reazzjonijiet avversi

Sistema tal-klassifika

Frekwenza

Reazzjoni avversa

tal-organi

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Komuni

Infezzjoni tal-passaġġ urinarju1,*

 

Komuni

Monilijasi vaġinali, vulvovaġinite,

 

 

balanite u infezzjoni ġenitali oħra1,*

 

Komuni

Nażofarinġite2

Disturbi fis-sistema immuni

Mhux komuni

Sensittività eċċessiva2

 

Mhux komuni

Anġjoedema3, urtikarja3,4

Disturbi fil-metaboliżmu u

Komuni

Ipogliċemija (meta ntuża ma'

n-nutrizzjoni

 

sulfonylurea jew mal-insulina)*

 

Komuni

Għatx

 

Rari

Ketoaċidożi dijabetika4,#

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

Komuni

Sogħla2

medjastinali

 

 

Disturbi gastro-intestinali

Mhux komuni

Pankreatite2

 

Rari

Ulċeri fil-ħalq3

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’

Komuni

Ħakk1

taħt il-ġilda

Komuni

Raxx3,4

 

Mhux magħrufa

Pemfigojd bulluża3

Disturbi vaskulari

Mhux komuni

Żvojtjar tal-volum1,*

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema

Komuni

Żieda fil-mgħodija tal-awrina1,*

urinarja

Mhux komuni

Disurja1

Investigazzjonijiet

Komuni

Żieda fl-amylase2

 

Komuni

Żieda fil-lipase2

 

Mhux komuni

Żieda fl-ematokrit1,5

 

Mhux komuni

Żieda fil-lipidi fis-serum1,6

 

Mhux komuni

Żieda fil-krejatinina fid-demm/Tnaqqis

 

 

fir-rata ta’ filtrazzjoni glomerulari1,*

1derivata mill-esperjenzi b’empagliflozin

2derivata mill-esperjenzi b’linagliptin

3derivata mill-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq b’linagliptin

4derivata mill-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq b’empagliflozin

5Bidliet medji mil-linja bażi fl-ematokrit kienu 3.3% u 4.2% għal Glyxambi 10 mg/5 mg u 25 mg/5 mg, rispettivament, mqabbla ma’ 0.2% għal plaċebo. Fi prova klinika b’empagliflozin, il-valuri tal-ematokrit reġgħu lura għall-valuri tal-linja bażi wara perjodu ta’ segwitu ta’ 30 jum wara li twaqqaf it-trattament.

6Żidiet fil-perċentwal tal-medja mil-linja bażi għal Glyxambi 10 mg/5 mg u 25 mg/5 mg kontra plaċebo, rispettivament, kienu kolesterol totali 3.2% u 4.6% kontra 0.5%; kolesterol HDL 8.5% u 6.2% kontra 0.4%;

kolesterol LDL 5.8% u 11.0% kontra 3.3%; trigliċeridi -0.5% u 3.3% kontra 6.4%.

#ara sezzjoni 4.4

Deskrizzjoni ta' reazzjonijiet avversi magħżula

Ipogliċemija

Fi provi kliniċi miġbura ta’ Glyxambi f’pazjenti b’dijabete ta’ tip 2 u kontroll gliċemiku mhux adegwat fuq sfond ta’ metformin, il-frekwenza tal-avvenimenti ipogliċemiċi rapportati kienet 2.4%. L-inċidenza ta’ avvenimenti ipogliċemiċi konfermati kienet baxxa (< 1,5%). Ma kien hemm l-ebda differenza notevoli tal-indiċidenza f’pazjenti ttrattati b’qawwiet ta’ doża differenti ta’ Glyxambi mqabbla mat-trattament b’empagliflozin jew linagliptin.

Pazjent wieħed mogħti Glyxambi kellu avveniment ipogliċemiku kbir (definit bħala avveniment li jeħtieġ għajnuna) ikkonfermat (definit minn investigatur) fil-provi attivi jew ikkontrollati bi plaċebo (frekwenza ġenerali 0,1%).

Ibbażat fuq l-esperjenza b’empagliflozin u linagliptin, hija mistennija żieda fir-riskju ta’ ipogliċemija bit-trattament konkomitanti ta’ insulina u / jew sulfonylurea (ara sezzjoni 4.4 u l-informazzjoni hawn taħt)

Ipogliċemija b’empagliflozin

Il-frekwenza ta’ ipogliċemija kienet tiddependi fuq it-terapija fl-isfond fl-istudji rispettivi u kienet simili għal empagliflozin u plaċebo bħala monoterapija, b’metformin bħala terapija aġġuntiva, u pioglitazone +/- metformin bħala terapija aġġuntiva. Il-frekwenza ta’ pazjenti b’ipogliċemija żdiedet f’pazjenti ttrattati b’empagliflozin mqabbla ma’ plaċebo meta mogħti bħala terapija aġġuntiva ma’ metformin u sulfonylurea (empagliflozin 10 mg: 16.1%, empagliflozin 25 mg: 11.5%, plaċebo: 8.4%), terapija aġġuntiva għal insulina bażali +/- metformin u +/- sulfonylurea (empagliflozin 10 mg: 19.5%, empagliflozin 25 mg: 28.4%, plaċebo: 20.6 waqt l-ewwel 18-il ġimgħa ta’ trattament meta l-insulina ma setgħetx tiġi aġġustata; empagliflozin 10 mg u 25 mg: 36.1%, plaċebo 35.3% fuq prova ta’

78 ġimgħa), u terapija aġġuntiva għal insulina MDI flimkien ma’ jew mingħajr metformin (empagliflozin 10 mg: 39.8 %, empagliflozin 25 mg: 41.3 %, plaċebo: 37.2 % waqt l-ewwel 18-il ġimgħa ta’ trattament meta l-insulina ma setgħetx tiġi aġġustata; empagliflozin 10 mg: 51.1 %, empagliflozin 25 mg: 57.7 %, plaċebo: 58 % matul prova ta’ 52 ġimgħa).

Ipogliċemija maġġuri b’empagliflozin (avvenimenti li jeħtieġu għajnuna)

Il-frekwenza ta’ pazjenti b’ipogliċemija maġġuri kienet baxxa (< 1%) u simili għal empagliflozin u plaċebo bħala monoterapija, b’metformin+/- sulfonylurea bħala terapija aġġuntiva, u pioglitazone +/- metformin bħala terapija aġġuntiva.

Il-frekwenza ta’ pazjenti b’avvenimenti ipogliċemiċi maġġuri żdiedet f’pazjenti ttratati b’empagliflozin mqabbla ma’ plaċebo meta mogħti bħala terapija aġġuntiva ma’ insulina bażali +/- metformin u +/- sulfonylurea (empagliflozin 10 mg: 0%, empagliflozin 25 mg: 1.3%, plaċebo: 0% waqt l-ewwel 18-il ġimgħa ta’ trattament meta l-insulina ma setgħetx tiġi aġġustata;

empagliflozin 10 mg: 0%, empagliflozin 25 mg: 1.3%, plaċebo 0% fuq prova ta’ 78 ġimgħa), u terapija aġġuntiva għal insulina MDI flimkien ma’ jew mingħajr metformin (empagliflozin 10 mg: 1.6 %, empagliflozin 25 mg: 0.5 %, plaċebo: 1.6 % waqt l-ewwel 18-il ġimgħa ta’ trattament meta l-insulina ma setgħetx tiġi aġġustata u matul prova ta’ 52 ġimgħa).

Ipogliċemija b’linagliptin

L-iktar każ avvers irrappurtat b’mod frekwenti fi provi kliniċi b’linagliptin kienet ipogliċemija osservata bil-kombinazzjoni tripla, linagliptin flimkien ma’ metformin flimkien ma’ sulfonylurea 1(22.9% kontra 14.8% fil-plaċebo).

Ipogliċemiji fl-istudji kkontrollati bi plaċebo (10.9%; N= 471) kienu ħfief (80%; N= 384), moderati (16.6%; N= 78) jew severi (1.9%; N= 9).

Infezzjonijiet tal-passaġġ urinarju

Fi provi kliniċi b’Glyxambi, ma kien hemm l-ebda differenza notevoli fil-frekwenza ta’ infezzjonijiet tal-passaġġ urinarju f’pazjenti ttrattati b’Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 8.5%; Glyxambi

10 mg/5 mg: 7.5%) mqabbla ma’ pazjenti ttrattati b’empagliflozin u linagliptin. Il-frekwenzi kienu komparabbli ma’ dawk irrapportati mill-provi kliniċi b’empagliflozin (ara wkoll sezzjoni 4.4).

Fil-provi b’empagliflozin, il-frekwenza globali ta’ infezzjoni tal-passaġġ urinarju rapportata kienet simili f’pazjenti ttrattati b’empagliflozin 25 mg u plaċebo (7.0 % u 7.2 %) u ogħla f’pazjenti ttrattati b’empagliflozin 10 mg (8.8 %). Bħal fil-każ ta' plaċebo, infezzjoni tal-passaġġ urinarju kienet rapportata bi frekwenza akbar għal empagliflozin f'pazjenti bi storja medika ta' infezzjonijiet kroniċi jew rikorrenti tal-passaġġ urinarju. L-intensità tal-infezzjonijiet tal-passaġġ urinarju kienet simili għal plaċebo għal rapporti ta’ intensità ħafifa, moderata u severa. L-infezzjoni tal-passaġġ urinarju kienet rapportata bi frekwenza akbar f’pazjenti nisa ttrattati b‘empagliflozin meta mqabbla ma’ plaċebo, iżda

mhux fl-irġiel.

Monilijasi vaġinali, vulvovaġinite, balanite u infezzjoni ġenitali oħraa

Fi provi kliniċi b’Glyxambi, infezzjonijiet ġenitali f’pazjenti ttrattati b’Glyxambi (Glyxambi

25 mg/5 mg: 3.0%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 2.5%) kienu rapportati aktar frekwentement milli għal linagliptin iżda inqas frekwentement milli għal empagliflozin. B’mod ġenerali, il-frekwenzi għal Glyxambi kienu komparabbli ma’ dawk irrapportati mill-provi kliniċi b’empagliflozin.

Fi provi b’empagliflozin, monolijasi vaġinali, vulvovaġinite, balanite u infezzjonijiet ġenitali oħra kienu rapportati bi frekwenza akbar għal empagliflozin 10 mg (4.0 %) u empagliflozin 25 mg (3.9 %) meta mqabbel ma’ plaċebo (1.0 %). Dawn l-infezzjonijiet kienu rapportati bi frekwenza akbar għal empagliflozin mqabbla ma’ plaċebo f’pazjenti nisa, u d-differenza fil-frekwenza kienet inqas komuni f’pazjenti rġiel. L-infezzjonijiet fil-passaġġ ġenitali kienu minn ħfief għal moderati fl-intensità, l-ebda minnhom ma kienu ta’ intensità severa.

Żieda fil-mgħodija tal-awrina

Fi provi kliniċi b’Glyxambi, żieda fil-mgħodija tal-awrina f’pazjenti ttrattati b’Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 2.6%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 1.4%) kienu rapportati aktar frekwentement milli għal linagliptin iżda bi frekwenza simili milli għal empagliflozin. B’mod ġenerali, il-frekwenzi għal Glyxambi kienu komparabbli ma’ dawk irrapportati mill-provi kliniċi b’empagliflozin.

Fi provi kliniċi b’empagliflozin, ġiet osservata żieda fil-mogħdija tal-awrina (li jinkludi t-termini mfissra minn qabel ta’ pollakijurja, polijurja u nokturja) bi frekwenza ogħla f’pazjenti ttrattati b’empagliflozin (empagliflozin 10 mg: 3.5 %, empagliflozin 25 mg: 3.3 %) meta mqabbla ma’ plaċebo (1.4 %). Iż-żieda fil-mogħodija tal-awrina kienu minn ħfief għal moderati fl-intensità. Il-frekwenza ta’ nokturja rapportata kienet komparabbli bejn plaċebo u empagliflozin (< 1%)

Żvojtar tal-volum

Fi provi kliniċi b’Glyxambi, ma kien hemm l-ebda differenza notevoli fil-frekwenza ta’ żvojtar tal-volum f’pazjenti ttrattati b’Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0.4%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 0.8%) mqabbla ma’ pazjenti ttrattati b’empagliflozin u linagliptin. Il-frekwenzi kienu komparabbli ma’ dawk irrapportati mill-provi kliniċi b’empagliflozin.

Fi provi kliniċi b’empagliflozin, il-frekwenza globali ta’ żvojtjar tal-volum (li jinkludi termini mfissra minn qabel ta’ pressjoni tad-demm (ambulatorja) mnaqqsa, pressjoni tad-demm sistolika mnaqqsa, deidrazzjoni, pressjoni baxxa, ipovolemja, pressjoni baxxa meta tqum minn pożizzjoni ta’ serħan u sinkope) kienet simili f’pazjenti ttrattati b’empagliflozin (empagliflozin 10 mg: 0.6 %,

empagliflozin 25 mg: 0.4 %) u plaċebo (0.3%). Il-frekwenza ta' żvojtar tal-volum kienet ogħla f'pazjenti li għandhom 75 sena jew akbar ittrattati b'empagliflozin 10 mg (2.3%) jew empagliflozin 25 mg (4.3 %) meta mqabbla ma' plaċebo (2.1%).

Żieda fil-krejatinina fid-demm/Tnaqqis fir-rata ta’ filtrazzjoni glomerulari

Fi provi kliniċi b’Glyxambi, il-frekwenza ta’ pazjenti b’żieda fil-krejatinina fid-demm (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0.4%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 0%) u tnaqqis fir-rata ta’ filtrazzjoni glomerulari

(Glyxambi 25 mg/5 mg: 0.4%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 0.6%) kienet komparabbli ma’ dawk rapportati mill-provi kliniċi b’empagliflozin.

Il-frekwenza globali ta’ pazjenti b’żieda fil-krejatinina fid-demm u tnaqqis fir-rata ta’ filtrazzjoni glomerulari kienet simili bejn empagliflozin u plaċebo (żieda fil-krejatinina fid-demm: empagliflozin 10 mg 0.6%, empagliflozin 25 mg 0.1%, plaċebo 0.5%; tnaqqis fir-rata ta’ filtrazzjoni glomerulari: empagliflozin 10 mg 0.1%, empagliflozin 25 mg 0%, plaċebo 0.3%).

Anzjani

Fi provi kliniċi, dsatax-il pazjent li għandhom 75 sena u iktar kienu ttratati b’Glyxambi. L-ebda pazjent ma kellu iktar minn 85 sena. Il-profil tas-sigurtà ta’ Glyxambi ma kienx differenti fl-anzjani. Fuq il-bażi tal-esperjenzi b’empagliflozin, pazjenti anzjani jistgħu jkunu f’riskju miżjud ta’ żvojtar tal-volum (ara sezzjonijiet 4.2, 4.4 u 5.2).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Sintomi

Fi studji kliniċi b'kontroll dożi waħdenin ta' sa 800 mg empagliflozin (ekwivalenti għal 32 darba aktar mill-ogħla doża rrakkomandata għal kuljum) f'voluntieri b'saħħithom u dożi multipli ta' kuljum ta' sa 100 mg empagliflozin (ekwivalenti għal 4 darbiet aktar mill-ogħla doża rrakkomandata għal kuljum) f'pazjenti b'dijabete ta' tip 2 ma wrew l-ebda tossiċità. Empagliflozin żied l-eliminazzjoni ta' glukożju fl-awrina li wassal għal żieda fil-volum ta' awrina. Iż-żieda osservata fil-volum ta’ awrina ma kinitx dipendenti fuq id-doża. M’hemmx esperjenza b’dożi ta’ aktar minn 800 mg fil-bnedmin.

Waqt il-provi kliniċi kkontrollati f’individwi b’saħħithom, dożi waħidhom ta’ sa 600 mg ta’ linagliptin (ekwivalenti għal 120 darba aktar mid-doża rrakkomandata) kienu ġeneralment ittollerati tajjeb. M’hemmx esperjenza b’dożi ta’ aktar minn 600 mg fil-bnedmin.

Trattament

F’każ ta’ doża eċċessiva, hu raġonevoli li jintużaw il-miżuri ta’ appoġġ tas-soltu, eż., jitneħħa l-materjal mhux assorbit mill-apparat gastrointestinali, jintuża monitoraġġ kliniku u jinbdew miżuri kliniċi kif ikun meħtieġ.

It-tneħħija ta' empagliflozin bl-emodijalisi ma ġietx studjata. Linagliptin mhuwiex mistenni li jitneħħa bi grad terapewtikament sinifikanti mill-emodijalisi jew dijalisi peritoneali.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini użati fid-dijabete, kombinazzjonijiet ta’ mediċini orali li jbaxxu l-glukożju fid-demm, Kodiċi ATC: A10BD19

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Glyxambi jikkombina żewġ prodotti mediċinali kontra l-ipergliċemija b’mekkaniżmi t’azzjoni kumplimentari biex itejjeb il-kontroll gliċemiku f’pazjenti li għandhom dijabete ta’ tip 2: empagliflozin, impeditur tal-kotrasportatur-2 ta’ Sodium-Glucose (SGLT2), u linagliptin, impeditur ta’ DPP-4.

Empagliflozin

Empagliflozin huwa impeditur riversibbli, qawwi ħafna (IC50 ta' 1.3 nmol) kompettitiv u selettiv ta' SGLT2. Empagliflozin ma jimpedixxix trasportaturi oħra tal-glukożju importanti għat-trasport ta' glukożju għal ġot-tessuti periferali u huwa 5,000 darba aktar silettiv għal SGLT2 kontra SGLT1, it-trasportatur ewlieni responsabbli għall-assorbiment ta' glukożju fl-imsaren.

SGLT2 jesprimi ruħu sew fil-kliewi, filwaqt li f'tessuti oħra jew huwa nieqes jew jinstab ftit li xejn. Huwa responsabbli, bħala t-trasportatur predominanti, għar-riassorbiment ta' glukożju mill-filtrat glomerulari lura għal ġoċ-ċirkolazzjoni. F'pazjenti li għandhom dijabete ta' tip 2 u ipergliċemija, ammont ogħla ta' glukożju jiġi ffiltrat u assorbit lura.

Empagliflozin itejjeb il-kontroll gliċemiku f'pazjenti b’dijabete mellitus ta’ tip 2 billi jnaqqas l-assorbiment mill-ġdid ta’ glukożju fil-kliewi. L-ammont ta’ glukożju li jitneħħa mill-kliewi permezz ta’ dan il-mekkaniżmu glukuretiku huwa dipendenti fuq il-konċentrazzjoni ta’ glukożju fid-demm u GFR. L-impediment ta’ SGLT2 f’pazjenti b’dijabete mellitus ta’ tip 2 u ipergliċemija jwassal għal eliminazzjoni eċċessiva ta’ glukożju fl-awrina. Barra minn hekk, il-bidu ta’ empagliflozin iżid l- eskrezzjoni tas-sodium li jirriżulta f’dijuresi osmotika u volum intravaskulari mnaqqas.

F’pazjenti b’dijabete ta’ tip 2, l-eliminazzjoni ta’ glukożju fl-awrina żdiedet immedjatament wara l-ewwel doża ta’ empagliflozin u hija kontinwa fuq intervall ta’ dożaġġ ta’ 24 siegħa. Żieda fl-eliminazzjoni ta' glukożju fl-awrina kienet miżmuma fl-aħħar tal-perijodu ta' trattament ta'

4 ġimgħat, b'medja ta' madwar 78 g/jum. L-eliminazzjoni ta' glukożju fl-awrina rriżultat fi tnaqqis immedjat fil-livelli ta' glukożju fil-plażma f'pazjenti b'dijabete ta' tip 2.

Empagliflozin itejjeb kemm il-livelli ta' glukożju fil-plażma fis-sawm u anke wara ikla. Il-mekkaniżmu ta' azzjoni ta' empagliflozin huwa indipendenti mill-funzjoni taċ-ċelluli beta u r-rotta tal-insulina u dan jikkontribwixxi għal riskju baxx ta' ipogliċemija. Kien innotat titjib fil-markaturi sostituti tal-funzjoni taċ-ċelluli beta li jinkludu l-Mudell Omeostatiku ta’ Assessjar β

(HOMA-β - Homeostasis Model Assessment-B). Barra minn hekk, l-eliminazzjoni ta' glukożju fl-awrina jqanqal telf kalorifiku li hu assoċjat ma telf fix-xaħam tal-ġisem u tnaqqis fil-piż tal-ġisem. Il-glukosurja osservata b'empagliflozin hi akkumpanjata b'dijuresi li tista' tikkontribwixxi għal tnaqqis sostnut u moderat fil-pressjoni tad-demm. Il-glukosurja, in-natrijuresi u d-dijuresi osmotika osservati b’empagliflozin jistgħu jikkontribwixxu għat-titjib fir-riżultati kardjovaskulari.

Linagliptin

Linagliptin hu impeditur tal-enzima DPP-4, enzima li hi involuta fl-inattivazzjoni tal-ormoni ta’ incretin GLP-1 u GIP (peptide-1 jixbah lil glucagon, polypeptide insulinotropiku dipendenti fuq il-glukożju). Dawn l-ormoni malajr jiġu ddegradati mill-enzima DPP-4. Iż-żewġ ormoni ta’ incretin huma involuti fir-regolazzjoni fiżjoloġika tal-omeostażi tal-glukożju. Incretins jitnixxu f’livell bażali baxx matul il-jum u l-livelli jiżdiedu immedjatament wara l-ikel. GLP-1 u GIP iżidu l-bijosintesi tal-insulina u t-tnixxija miċ-ċelluli beta pankreatiċi fil-preżenza ta’ livelli normali u għolja ta’ glukożju fid-demm. Flimkien ma’ dan, GLP-1 inaqqas ukoll it-tnixxija ta’ glucagon minn ċelluli alpha pankreatiċi, u dan jirriżulta fi tnaqqis tal-produzzjoni ta’ glukożju fil-fwied. Linagliptin jeħel b’mod effettiv ħafna ma’ DPP-4 b’mod riversibbli u għaldaqstant iwassal għal żieda sostnuta u t-titwil tal-livelli attivi ta’ incretin. Linagliptin iżid, b’mod dipendenti fuq il-glukożju, it-tnixxija tal-insulina u jnaqqas it-tnixxija ta’ glucagon, u b’hekk jirriżulta f’titjib globali fl-omeostażi tal-glukożju. Linagliptin jeħel b’mod selettiv ma’ DPP-4 u juri selettività ta’ > 10,000 darba aktar kontra attività ta’ DPP-8 jew DPP-9 in vitro.

Effikaċja klinika u sigurtà

Total ta’ 2,173 pazjent b’dijabete mellitus ta’ tip 2 u kontroll gliċemiku mhux adegwat kienu ttrattati fi studji kliniċi sabiex jiġu evalwati s-sigurtà u l-effikaċja ta’ Glyxambi; 1,005 pazjenti kienu ttrattati b’Glyxambi 10 mg empagliflozin/5 mg linagliptin jew 25 mg empagliflozin/5 mg linagliptin. Fi provi kliniċi, pazjenti kienu tratatti għal sa 24 jew 52 ġimgħa.

Glyxambi bħal terapija aġġuntiva mal-metformin

Fi studju b’disinn fattoriku, pazjenti li ma għandhomx kontroll adegwat fuq metformin kienu ttrattati għal 24 ġimgħa b’Glyxambi 10 mg/5 mg, Glyxambi 25 mg/5 mg, empagliflozin 10 mg, empagliflozin 25 mg jew linagliptin 5 mg. It-trattament b’Glyxambi rriżulta f’titjib statistikament rilevanti f’HbA1c u glukożju fil-plażma fi stat sajjem (FPG, fasting plasma glucose) mqabbel ma’ linagliptin 5 mg kif ukoll imqabbel ma’ empagliflozin 10 mg jew 25 mg. Glyxambi pprovda wkoll titjib statistikament rilevanti fil-piż tal-ġisem imqabbel ma’ linagliptin 5 mg.

Tabella 2 Il-parametri tal-effikaċja fi studju kliniku li qabbel Glyxambi mas-sustanzi attivi individwali bħala terapija aġġuntiva f’pazjenti li ma għandhomx kontroll adegwat fuq metformin.

 

 

Glyxambi

Glyxambi

Empagliflozin

Empagliflozin

Linagliptin

 

 

25 mg / 5 mg

10 mg / 5 mg

25 mg

10 mg

5 mg

Punt aħħari primarju: HbA1c ( %) – 24 ġimgħa

 

 

 

 

Għadd ta’ pazjenti analizzati

Linja bażi medja (SE)

7.90 (0.07)

7.95 (0.07)

8.02 (0.07)

8.00 (0.08)

8.02 (0.08)

Bidla mil-linja bażi f’Ġimgħa 241:

 

 

 

 

 

-

medja aġġustata2 (SE)

-1.19 (0.06)

-1.08 (0.06)

-0.62 (0.06)

-0.66 (0.06)

-0.70 (0.06)

Mqabbel ma’ empagliflozin 1:

kontra 25 mg

kontra 10 mg

--

--

--

-

medja aġġustata2 (SE)

-0.58 (0.09)

-0.42 (0.09)

 

 

 

-

95.0% CI

-0.75, -0.41

-0.59, -0.25

 

 

 

-

valur p

< 0.0001

< 0.0001

 

 

 

Mqabbel ma’ linagliptin 5 mg1:

 

 

--

--

--

-

medja aġġustata2 (SE)

-0.50 (0.09)

-0.39 (0.09)

 

 

 

-

95.0% CI

-0.67, -0.32

-0.56, -0.21

 

 

 

-

valur p

< 0.0001

< 0.0001

 

 

 

1L-aħħar osservazzjoni li ġiet imexxija 'l quddiem (LOCF, last observation carried forward) (qabel l-għoti ta’ terapija għal salvataġġ gliċemiku)

2Medja aġġustata għall-valur ta’ linja bażi u stratifikazzjoni

Fis-sottogrupp ta’ pazjenti speċifikat minn qabel li għandhom HbA1c tal-linja bażi ikbar jew ugwali għal 8.5%, it-tnaqqis mil-linja bażi fl-HbA1c b’Glyxambi 25 mg/5 mg kien -1.8% f’ġimgħa 24

(p< 0.0001 kontra linagliptin 5 mg, p< 0.001 kontra empagliflozin 25 mg) u b’Glyxambi 10 mg/ 5 mg -1.6% (p< 0.01 kontra linagliptin 5 mg, n.s. kontra empagliflozin 10 mg).

B’mod ġenerali, l-effetti fuq it-tnaqqis fl-HbA1c osservat f’ġimgħa 24 inżammu sa ġimgħa 52.

Empagliflozin f’pazjenti mingħajr kontroll adegwat fuq metformin u linagliptin

F’pazjenti mingħajr kontroll adegwat fuq l-ogħla dożi ttollerati ta’ metformin, linagliptin 5 mg bit-tikketta miftuħa kien miżjud għal 16-il ġimgħa. F’pazjenti mingħajr kontroll adegwat wara dan il-perjodu ta’ 16-il ġimgħa, pazjenti li ngħataw trattament double-blind jew b’empagliflozin 10 mg, empagliflozin 25 mg jew plaċebo għal 24 ġimgħa. Wara dan il-perjodu double-blind, it-trattament b’empagliflozin 10 mg u empagliflozin 25 mg ta titjib statistikament sinifikanti f’HbA1c, FPG u l-piż tal-ġisem imqabbel ma’ plaċebo; il-pazjenti kollha komplew it-trattament b’metformin u

linagliptin 5 mg matul l-istudju. Numru ikbar statistikament sinifikanti ta’ pazjenti b’HbA1c tal-linja bażi ≥ 7.0% ttrattati biż-żewġ dożi ta’ empagliflozin kisbu HbA1c fil-mira ta’ < 7% mqabbla mal-plaċebo (ara Tabella 3). Wara trattament ta’ 24 ġimgħa b’empagliflozin, kemm il-pressjoni tad-demm sistolika kif ukoll dik dijastolika naqsu, -2.6/-1.1 mmHg (n.s. kontra plaċebo għal SBP u

DBP) għal empagliflozin 25 mg u -1.3/-0.1 mmHg (n.s. kontra plaċebo għal SBP u DBP) għal empagliflozin 10 mg.

Wara 24 ġimgħa, ntużat terapija ta’ salvataġġ f’4 (3.6%) pazjenti ttrattati b’empagliflozin 25 mg u f’2 (1.8%) pazjenti ttrattati b’empagliflozin 10 mg, mqabbla ma’ 13-il (12.0%) pazjent ttrattati bi plaċebo (il-pazjenti kollha kienu fuq trattament fl-isfond ta’ metformin + linagliptin 5 mg).

Tabella 3 Il-parametri tal-effikaċja fi studju kliniku li qabbel empagliflozin ma’ plaċebo bħala terapija aġġuntiva f’pazjenti li ma għandhomx kontroll adegwat fuq metformin u linagliptin 5 mg.

 

Metformin + linagliptin 5 mg

 

 

Empagliflozin 10 mg1

Empagliflozin 25 mg1

Plaċebo2

HbA1c ( %) – 24 ġimgħa 3

 

 

 

N

Linja bażi (medja)

7.97

7.97

7.96

Bidla mil-linja bażi

-0.65

-0.56

0.14

(medja aġġustata)

 

 

 

Mqabbel ma’ plaċebo

-0.79

-0.70

 

(medja aġġustata)

(-1.02, -0.55)

(-0.93, -0.46)

 

(95% CI)2

p< 0.0001

p< 0.0001

 

Piż tal-Ġisem-24 ġimgħa 3

 

 

 

N

Linja bażi (medja) f’kg

88.4

84.4

82.3

Bidla mil-linja bażi (medja

-3.1

-2.5

-0.3

aġġustata)

 

 

 

Mqabbel ma’ plaċebo (medja

-2.8

-2.2

 

aġġustata) (95% CI)1

(-3.5, -2.1)

(-2.9, -1.5)

 

 

p< 0.0001

p< 0.0001

 

Pazjenti (%) li jiksbu HbA1c

 

 

 

< 7% b'HbA1c fil-linja bażi

 

 

 

≥ 7% - 24 ġimgħa 4

 

 

 

N

Pazjenti (%) li jiksbu A1C < 7%

37.0

32.7

17.0

Mqabbel ma’ plaċebo

4.0

2.9

 

(proporzjon tal-probabilita')

(1.9, 8.7)

(1.4, 6.1)

 

(95% CI)5

 

 

 

1Pazjenti magħżula b’mod każwali għall-gruppi ta’ empagliflozin 10 mg jew 25 mg kienu qed jirċievu Glyxambi 10 mg/5 mg jew 25 mg/5 mg bi trattament fl-isfond b’metformin

2Pazjenti magħżula b’mod każwali għall-gruppi ta’ plaċebo flimkien ma’ linagliptin 5 mg bi trattament fl-isfond b’metformin

3Il-mudelli ta’ effetti mħallta għal kejl ripetut (MMRM, mixed-effects models for repeated measurements) fuq FAS

(OC) jinkludu HbA1c.tal-linja bażi, eGFR (MDRD) tal-linja bażi, ir-reġjun ġeografiku, it-trattament fiż-żjara, u l-interazzjoni tat-trattament fiż-żjara. Għal FPG, huwa inkluż ukoll l-FPG tal-linja bażi. Għall-piż, huwa inkluż ukoll il-piż tal-linja bażi.

4Mhux evalwat għal rilevanza statistika; mhux parti mill-proċedura ta’ ttestjar sekwenzjali għall-punti aħħarin sekondarji

5Ir-rigressjoni loġistika fuq FAS (NCF) tinkludi HbA1c tal-linja bażi, eGFR (MDRD) tal-linja bażi, ir-reġjun ġeografiku u t-trattament; ibbażat fuq pazjenti b’HbA1c ta’ 7% u iktar fil-linja bażi

Fis-sottogrupp ta’ pazjenti speċifikat minn qabel li għandhom HbA1c tal-linja bażi ikbar jew ugwali għal 8.5%, it-tnaqqis mil-linja bażi fl-HbA1c b’empagliflozin 25 mg/linagliptin 5 mg kien -1.3% f’ġimgħa 24 (p< 0.0001 kontra plaċebo u linagliptin 5 mg) u b’empagliflozin 10 mg/

linagliptin 5 mg -1.3% f’ġimgħa 24 (p< 0.0001 kontra plaċebo u linagliptin 5 mg).

Linagliptin 5 mg f’pazjenti mingħajr kontroll adegwat fuq metformin u empagliflozin 10 mg jew empagliflozin 25 mg

F’pazjenti mingħajr kontroll adegwat fuq l-ogħla dożi tollerati ta’ metformin, empagliflozin 10 mg jew empagliflozin 25 mg bit-tikketta mikxufa kien miżjud għal 16-il ġimgħa. F’pazjenti mingħajr kontroll adegwat wara dan il-perjodu ta’ 16-il ġimgħa, pazjenti li ngħataw trattament double-blind jew b’linagliptin 5 mg jew plaċebo għal 24 ġimgħa. Wara dan il-perjodu double-blind, it-trattament fiż-żewġ popolazzjonijiet (metformin + empagliflozin 10 mg u metformin + empagliflozin 25 mg) b’linagliptin 5 mg ta titjib statistikament sinifikanti f’HbA1c, mqabbel ma’ plaċebo; il-pazjenti kollha komplew it-trattament b’metformin u empagliflozin matul l-istudju. Numru ikbar statistikament sinifikanti ta’ pazjenti b’HbA1c tal-linja bażi ≥ 7.0% u ttrattati b’linagliptin kisbu HbA1c fil-mira ta’

< 7% mqabbla mal-plaċebo (ara Tabella 4).

Tabella 4 Il-parametri tal-effikaċja fi studji kliniċi li qabblu Glyxambi 10 mg / 5 mg ma’ empagliflozin 10 mg kif ukoll Glyxambi 25 mg / 5 mg ma’ empagliflozin 25 mg bħala terapija aġġuntiva f’pazjenti li ma għandhomx kontroll adegwat fuq

empagliflozin 10 mg/25 mg u metformin.

 

Metformin +

 

Metformin +

 

 

empagliflozin 10 mg

empagliflozin 25 mg

 

Linagliptin 5 mg

 

Plaċebo

Linagliptin 5 mg

 

Plaċebo

HbA1c ( %) – 24 ġimgħa 1

 

 

 

 

 

 

N

 

 

Linja bażi (medja)

8.04

 

8.03

7.82

 

7.88

Bidla mil-linja bażi

-0.53

 

-0.21

-0.58

 

-0.10

(medja aġġustata)

 

 

 

 

 

 

 

 

Mqabbel ma’ plaċebo (medja

-0.32 (-0.52, -0.13)

 

 

-0.47 (-0.66, -0.28)

 

 

aġġustata) (95% CI)

p= 0.0013

 

 

p< 0.0001

 

 

Pazjenti (%) li jiksbu HbA1c < 7%

 

 

 

 

 

 

b'HbA1c fil-linja bażi ≥ 7% -

 

 

 

 

 

 

24 ġimgħa 2

 

 

 

 

 

 

N

 

 

Pazjenti (%) li jiksbu HbA1c < 7%

25.9

 

10.9

36.0

 

15.0

Mqabbel ma’ plaċebo (proporzjon

3.965 (1.771,

 

 

4.429 (2.097, 9.353)

 

 

tal-probabilita) (95% CI)3

8.876)

 

 

p< 0.0001

 

 

 

p= 0.0008

 

 

 

 

 

Pazjenti magħżula b’mod każwali għall-grupp ta’ linagliptin 5 mg kienu qed jirċievu jew pilloli kombinati b’doża fissa ta’ Glyxambi 10 mg/5 mg u metformin jew pilloli kombinati b’doża fissa ta’ Glyxambi 25 mg/5 mg u metformin; pazjenti magħżula b’mod każwali għall-grupp tal-plaċebo kienu qed jirċievu plaċebo u empagliflozin 10 mg u metformin jew plaċebo u empagliflozin 25 mg u metformin

1Il-mudelli MMRM fuq FAS (OC) jinkludu HbA1c tal-linja bażi, eGFR (MDRD) tal-linja bażi, ir-reġjun ġeografiku, it-trattament fiż-żjara, u l-interazzjoni tat-trattament fiż-żjara. Għal FPG, huwa inkluż ukoll l-FPG tal-linja bażi.

2Mhux evalwat għal rilevanza statistika; mhux parti mill-proċedura ta’ ttestjar sekwenzjali għall-punti aħħarin sekondarji

3Ir-rigressjoni loġistika fuq FAS (NCF) tinkludi HbA1c tal-linja bażi, eGFR (MDRD) tal-linja bażi, ir-reġjun ġeografiku u t-trattament; ibbażat fuq pazjenti b’HbA1c ta’ 7% u iktar fil-linja bażi

Sigurtà kardjovaskulari

L-istudju double-blind, ikkontrollat bi plaċebo EMPA-REG OUTCOME qabbel dożi miġburin ta’ empagliflozin 10 mg u 25 mg ma’ plaċebo bħala terapija addizzjonali għat-terapija ta’ trattament standard f’pazjenti b’dijabete tip 2 u b’mard kardjovaskulari stabbilit. B’kollox ġew ittrattati

7,020 pazjent (empagliflozin 10 mg: 2,345, empagliflozin 25 mg: 2,342, plaċebo: 2,333) u ġew segwiti għal medjan ta’ 3.1 snin. L-età medja kienet ta’ 63 sena, l-HbA1c medju kien ta’ 8.1 %, u 71.5 % kienu rġiel. Fil-linja bażi, 74 % tal-pazjenti kienu qegħdin jiġu ttrattati b’metformin, 48 % bl-insulina, u 43 % b’sulfonylurea. Madwar nofs il-pazjenti (52.2 %) kellhom eGFR ta’ 60-90 ml/min/1.73 m2, 17.8 % ta’ 45-60 ml/min/1.73 m2 u 7.7 % ta’ 30-45 ml/min/1.73 m2.

F’Ġimgħa 12, kien osservat titjib fil-medja aġġustata (SE) fl-HbA1c meta mqabbel mal-linja bażi ta’ 0.11 % (0.02) fil-grupp tal-plaċebo, u 0.65 % (0.02) u 0.71 % (0.02) fil-gruppi ta’ empagliflozin 10 u

25 mg. Wara l-ewwel 12-il ġimgħa il-kontroll gliċemiku tjieb indipendentement mit-trattament investigat. Għalhekk, l-effett naqas f’Ġimgħa 94, b’titjib fil-medja aġġustata (SE) fl-HbA1c ta’ 0.08 % (0.02) fil-grupp tal-plaċebo, u 0.50 % (0.02) u 0.55 % (0.02) fil-gruppi ta’ empagliflozin 10 u 25 mg.

Empagliflozin kien superjuri fit-tnaqqis tal-punt ta’ tmiem ikkombinat primarju ta’ mewta kardjovaskulari, infart mijokardijaku mhux fatali, puplesija mhux fatali, meta mqabbel ma’ plaċebo. L-effett tat-trattament kien xprunat bi tnaqqis sinifikanti fil-mewt kardjovaskulari mingħajr ebda bidla sinifikanti f’infart mijokardijaku mhux fatali, jew puplesija mhux fatali. It-tnaqqis ta’ mwiet kardjovaskulari kien komparabbli għal empagliflozin 10 mg u 25 mg u kkonfermat b’sopravivenza ġenerali mtejba (ara Tabella 5).

Tabella 5 Effett tat-trattament għall-punt ta’ tmiem kompost primarju, il-komponenti tiegħu u l-mortalità tiegħua

 

Plaċebo

Empagliflozinb

N

Żmien sal-ewwel avveniment ta’ mewta CV, MI

282 (12.1)

490 (10.5)

mhux fatali, jew puplesija mhux fatali) N (%)

 

 

Proporzjon ta’ periklu vs. plaċebo (CI ta’ 95.02%)*

 

0.86 (0.74, 0.99)

valur−p għal superjorità

 

0.0382

Mewta CV N (%)

137 (5.9)

172 (3.7)

Proporzjon ta’ periklu vs. plaċebo (CI ta’ 95%)

 

0.62 (0.49, 0.77)

valur−p

 

<0.0001

MI mhux fatali N (%)

121 (5.2)

213 (4.5)

Proporzjon ta’ periklu vs. plaċebo (CI ta’ 95%)

 

0.87 (0.70, 1.09)

valur−p

 

0.2189

Puplesija mhux fatali N (%)

60 (2.6)

150 (3.2)

Proporzjon ta’ periklu vs. plaċebo (CI ta’ 95%)

 

1.24 (0.92, 1.67)

valur−p

 

0.1638

Mortalita b’kull kawża N (%)

194 (8.3)

269 (5.7)

Proporzjon ta’ periklu vs. plaċebo (CI ta’ 95%)

 

0.68 (0.57, 0.82)

valur−p

 

<0.0001

Mortalita mhux CV N (%)

57 (2.4)

97 (2.1)

Proporzjon ta’ periklu vs. plaċebo (CI ta’ 95%)

 

0.84 (0.60, 1.16)

CV = kardjovaskulari, MI = infart mijokardijaku

 

 

aSett trattat (TS - Treated set), jiġifieri pazjenti li rċevew għallinqas doża waħda tal-mediċina tal-istudju

bDożi miġburin ta’ empagliflozin 10 mg u 25 mg

* Minħabba li d-data mill-prova ġiet inkluża f’analiżi interim, applika intervall ta’ fiduċja ta’ 95.02% b’żewġ naħat, li jikkorrispondi għal valur-p ta’ inqas minn 0.0498 għal sinifikat.

F’metanaliżi prospettiva, speċifikata minn qabel ta’ każijiet kardjovaskulari aġġudikati indipendentement f’pazjenti li għandhom dijabete ta’ tip 2 minn 19-il studju kliniku ta’ linagliptin li kienu jinvolvu 9,459 pazjent, linagliptin ma kienux assoċjati ma’ żieda fir-riskju kardjovaskulari.

L-effikaċja għall-prevenzjoni tal-mortalità kardjovaskulari ma ġietx stabbilita b’mod konklussiv fl- utenti ta’ inibituri ta’ DPP-4 jew f’pazjenti Suwed minħabba li r-rappreżentazzjoni ta’ dawn il-gruppi fl-istudju EMPA-REG OUTCOME kienet limitata.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini ddifferiet l-obbligi li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’Glyxambi fis-settijiet kollha tal-popolazzjoni pedjatrika b’dijabete mellitus ta’ tip 2 (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni fuq l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Ir-rata u l-limitu ta’ assorbiment ta’ empagliflozin u linagliptin f’Glyxambi huma ekwivalenti għall-bijodisponibbiltà ta’ empagliflozin u linagliptin meta mogħtija bħala pilloli individwali. Il-farmakokinetika ta’ empagliflozin u linagliptin bħala aġenti uniċi kienu karatterizzati b’mod estensiv f’individwi b’saħħithom u pazjenti b’dijabete ta’ tip 2. Il-farmakokinetika kienet ġeneralment simili f’individwii b’saħħithom u f’pazjenti b’dijabete ta’ tip 2.

Glyxambi wera effett simili mal-ikel bħas-sustanzi attivi individwali. Glyxambi għalhekk jista’ jittieħed mal-ikel jew fuq stonku vojt.

Empagliflozin

Assorbiment

Wara l-għoti mill-ħalq, empagliflozin ġie assorbit malajr b’konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma f'medjan ta' tmax li seħħew 1.5 sigħat wara d-doża. Minn hemm 'il quddiem, il-konċentrazzjonijiet fil-plażma naqsu f'manjiera bifażika b'fażi rapida ta' distribuzzjoni u fażi terminali relattivament bil-mod. Il-plażma fl-istat fiss medju tal-erja taħt il-kurva tal-ħin tal-konċentrazzjoni (AUC) u Cmax kienu ta’ 1870 nmol/L u 259 nmoL/l b’empagliflozin 10 mg u 4740 nmol.h u 687 nmol/L b’empagliflozin 25 mg li jingħata darba kuljum. L-esponiment sistemiku ta' empagliflozin żdied f'manjiera proporzjonali mad-doża. Il-parametri farmakokinetiċi ta' doża waħda u tal-istat fiss ta' empagliflozin kienu simili li jissuġerixxi farmakokinetiċi lineari fir-rigward tal-ħin.

L-għoti ta' empagliflozin 25 mg wara teħid ta' ikla b'ħafna xaħam u ħafna kaloriji rriżulta f'esponiment ftit aktar baxx; l-AUC naqas b'madwar 16% u Cmax b'madwar 37% meta mqabbel mal-kondizzjoni tas-sawm. L-effett osservat tal-ikel fuq il-farmakokinetika ta' empagliflozin ma kienx ikkonsidrat klinikament rilevanti u empagliflozin jista' jingħata mal-ikel jew mingħajru.

Distribuzzjoni

Il-volum fi-istat fiss apparenti ta' distribuzzjoni kien stmat li hu 73.8 l skont l-analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni. Wara l-għoti ta' soluzzjoni orali ta' [14C]-empagliflozin lil voluntiera b'saħħithom, it-tqassim ta' ċelluli ħomor tad-demm kien madwar 37% u t-twaħħil mal-proteini fil-plażma kien

ta' 86%.

Bijotrasformazzjoni

Ma ġewx osservati metaboliti prinċipali ta' empagliflozin fil-plażma tal-bniedem u l-aktar metaboliti abundanti kienu tliet konjugati ta' glucuronide (2-, 3-, u 6-O glucorinide). L-esponiment sistemiku ta' kull metabolit kien inqas minn 10% tal-materjal kollu marbut mal-mediċina. Studji in vitro jissuġerixxu li r-rotta prinċipali ta’ metaboliżmu ta’ empagliflozin fil-bniedem hi l-glukuronidazzjoni permezz ta’ uridine 5'-diphosphoglucuronosyltransferases UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8, u UGT1A9.

Eliminazzjoni

Abbażi tal-analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni, il-half-life tal-eliminazzjoni terminali apparenti ta' empagliflozin kienet stmata li hi ta' 12.4 sigħat u t-tneħħija mill-ħalq apparenti kienet ta'

10.6 l/siegħa. Il-varjabilitajiet bejn individwu u ieħor u dawk residwali għat-tneħħija mill-ħalq ta' empagliflozin kienu 39.1% u 35.8% rispettivament. B'dożaġġ ta' darba kuljum, il-konċentrazzjonijiet fil-plażma fi stat fiss ta' empagliflozin intlaħqu sal-ħames doża. B'mod konsistenti mal-half-life, sa 22% akkumulazjoni, fir-rigward ta' AUC tal-plażma, ġiet osservata fl-istadju fiss.

Wara l-għoti ta’ doża orali ta’ soluzzjoni ta' [14C]-empagliflozin lil voluntiera b’saħħithom, madwar 96% tar-radjuattività marbuta mal-mediċina ġiet eliminata fl-ippurgar (41%) jew fl-awrina (54%). Il-maġġoranza ta' radjuattività marbuta mal-mediċina rkuprata mill-ippurgar kienet tal-mediċina oriġinali li ma nbidlietx u madwar nofs ir-radjuattività marbuta mal-mediċina li ġiet eliminata mill-urina kienet tal-mediċina oriġinali mhux mibdula.

Linagliptin

Assorbiment

Wara l-għoti mill-ħalq ta’ doża ta’ 5 mg lil voluntiera b’saħħithom jew pazjenti, linagliptin ġie assorbit malajr, b’konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma (Tmax medjan) li seħħew 1.5 sigħat wara d-doża.

Wara l-għoti darba kuljum ta’ dożaġġ ta’ 5 mg ta’ linagliptin, il-konċentrazzjonijiet fil-plażma fl-istat fiss jintlaħqu sat-tielet doża. L-AUC fil-plażma ta’ linagliptin żdiedet b’madwar 33% wara dożi ta’

5 mg fl-istat fiss meta mqabbla mal-ewwel doża. Il-koeffiċjenti ta’ varjazzjoni fl-individwi nfishom u bejn l-individwi għall-AUC ta’ linagliptin kienu żgħar (12.6% u 28.5%, rispettivament). Minħabba t-twaħħil dipendenti fuq il-konċentrazzjoni ta’ linagliptin ma’ DPP-4, il-farmakokinetika ta’ linagliptin ibbażati fuq l-espożizzjoni totali mhijiex lineari; filfatt l-AUC tal-plażma totali ta’ linagliptin żdiedet b’mod inqas minn dak proporzjonali għad-doża filwaqt li l-AUC mhux imwaħħla tiżdied bejn wieħed u ieħor b’mod proporzjonali għad-doża.

Il-bijodisponibilità assoluta ta’ linagliptin hi ta’ madwar 30%. L-għoti flimkien ta’ ikla b’livell għoli ta’ xaħam ma’ linagliptin, tawwal iż-żmien biex jintlaħaq is-Cmax b’sagħtejn u baxxa s-Cmax bi 15%, iżda l-ebda influwenza fuq l-AUC 0-72 siegħa ma ġiet osservata. L-ebda effett klinikament rilevanti tat-tibdil fis-Cmax u t-Tmax mhu mistenni; għalhekk linagliptin jista’ jingħata mal-ikel jew fuq stonku vojt.

Il-konċentrazzjonijijiet AUCτ,ss u Cmax,ss fil-plażma fi stat fiss ta’ linagliptin kienu 153 nmol*hr/L u 12.9 nmol/L għal linagliptin 5 mg darba kuljum għal 7 ijiem.

Distribuzzjoni

B’riżultat tat-twaħħil mat-tessut, il-medja apparenti tal-volum tad-distribuzzjoni fl-istat fiss wara doża waħda ta’ 5 mg ta’ linagliptin ġol-vina għal persuni b’saħħithom hu ta’ madwar 1,110 litri, li jindika li linagliptin jiġi ddistribwit b’mod estensiv fit-tessut. It-twaħħil mal-proteini fil-plażma ta’ linagliptin jiddependi mill-konċentrazzjoni, u jonqos minn madwar 99% f’1 nmol/L għal 75-89% f’≥ 30 nmol/L, li jirrifletti saturazzjoni tat-twaħħil ma’ DPP-4 maż-żieda fil-konċentrazzjoni ta’ linagliptin. F’konċentrazzjonijiet għolja, fejn DPP-4 ikun saturat għal kollox, 70-80% ta’ linagliptin weħel ma’ proteini oħra fil-plażma li mhumiex DPP-4, u għaldaqstant 30-20% ma kinux imwaħħlin fil-plażma.

Bijotrasformazzjoni

Wara doża ta’ [14C]-linagliptin orali ta’ 10 mg, madwar 5% tar-radjuattività ġiet eliminata fl-awrina. Il-metaboliżmu għandu rwol subordinat fl-eliminazzjoni ta’ linagliptin. Metabolit ewlieni wieħed b’esponiment relattiv ta’ 13.3% ta’ linagliptin fl-istat fiss, ġie osservat u nstab li kien farmakoloġikament inattiv u għaldaqstant ma jikkontribwixxix għall-attività impeditorja ta’ DPP-4 fil-plażma ta’ linagliptin.

Eliminazzjoni

Il-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ linagliptin jonqsu b’mod trifażiku b’half-life terminali twila (half-life terminali għal linagliptin ta’ iktar minn 100 siegħa), li fil-biċċa l-kbira hi relatata mal-irbit saturabbli u ssikkat ta’ linagliptin ma’ DPP-4 u ma jikkontribwixxux għall-akkumulazzjoni tal-prodott mediċinali. Il-half-life effettiva għall-akkumulazzjoni ta’ linagliptin, kif stabbilit mill-għoti mill-ħalq ta’ dożi multipli ta’ 5 mg ta’ linagliptin, hi ta’ madwar 12-il siegħa.

Wara l-għoti ta’ doża orali ta’ linagliptin [14C] lil persuni b’saħħithom, madwar 85% tar-radjuattività mogħtija ġiet eliminata fl-ippurgar (80%) jew fl-awrina (5%) fi żmien 4 ijiem mid-dożaġġ. It-tneħħija mill-kliewi fl-istat fiss kienet ta’ madwar 70 mL/min.

Indeboliment tal-kliewi

Empagliflozin

F’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi ħafif, moderat jew sever (eGFR < 30 sa < 90 mL/min/1.73 m2) u pazjenti b’falliment tal-kliewi jew mard tal-kliewi tal-aħħar stadju (ESRD), l-AUC ta’ empagliflozin żdiedet b’madwar 18%, 20%, 66% u 48%, rispettivament meta mqabbla ma’ individwi b’funzjoni tal-kliewi normali. Livelli għolja ta' empagliflozin fil-plażma kienu simili f'individwi b'indeboliment tal-kliewi moderat u falliment tal-kliewi/ESRD meta mqabbla ma' pazjenti b'funzjoni tal-kliewi normali. L-ogħla livelli ta' empagliflozin fil-plażma kienu madwar 20% ogħla f'individwi b'indeboliment tal-kliewi ħafif għal sever meta mqabbla ma' pazjenti b'funzjoni tal-kliewi normali. L-analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni wriet li t-tneħħija apparenti ta’ empagliflozin mill-ħalq naqset bi tnaqqis f’eGFR li wassal għal żieda fl-esponiment tal-mediċina (ara sezzjoni 4.2).

Linagliptin

Studju dwar dożi multipli, open label, sar biex jevalwa l-farmakokinetika ta’ linagliptin (doża ta’ 5 mg) f’pazjenti bi gradi varji ta’ insuffiċjenza kronika tal-kliewi meta mqabbla ma’ persuni

b’saħħithom b’funzjoni tal-kliewi normalil. L-istudju kien jinkludi pazjenti b’insuffiċjenza tal-kliewi kklassifikati fuq il-bażi tar-rata ta’ tneħħija ta’ kreatinina bħala ħafifa (50 sa < 80 mL/min), moderata (30 sa < 50 mL/min), u severa (< 30 mL/min), kif ukoll pazjenti b’ESRD fuq l-emodijalisi. Ukoll, pazjenti b’T2DM u indeboliment sever tal-kliewi (< 30 mL/min), tqabblu ma’ pazjenti b’T2DM b’funzjoni normali tal-kliewi.

Taħt kondizzjonijiet fl-istat fiss, l-esponiment ta’ linagliptin f’pazjenti b’indeboliment ħafif tal-kliewi kien komparabbli għal dik ta’ persuni b’saħħithom. F’pazjenti b’indeboliment moderat tal-kliewi, ġiet osservata żieda moderata fl-esponiment ta’ madwar 1.7 darbiet meta mqabbla mal-kontroll.

L-esponiment f’pazjenti b'T2DM b’indeboliment sever tal-kliewi żdiedet b’madwar 1.4 darbiet meta mqabbla ma’ pazjenti b'T2DM b’funzjoni normali tal-kliewi. It-tbassir fl-istat fiss għall-AUC ta’ linagliptin f’pazjenti b’ESRD indika esponiment komparabbli għal dik ta’ pazjenti b’indeboliment moderat jew sever tal-kliewi. Madankollu, linagliptin mhuwiex mistenni li jitneħħa bi grad terapewtikament sinifikanti mill-emodijalisi jew dijalisi peritoneali (ara sezzjoni 4.2).

Indeboliment tal-fwied

Empagliflozin

F’individwi b’indeboliment tal-kliewi ħafif, moderat u sever (klassifikazzjoni ta’ Child Pugh), il-medja tal-AUC u tas-Cmax ta’ empagliflozin żdiedet (AUC bi 23%, 47%, 75% u Cmax b’4%, 23%,48%) meta mqabbla ma’ individwi b’funzjoni tal-kliewi normali (ara sezzjoni 4.2).

Linagliptin

F’pazjenti mhux dijabetiċi b’insuffiċjenza ħafifa, moderata u severa tal-fwied (skont il-klassifikazzjoni ta’ Child-Pugh), il-medja tal-AUC u tas-Cmax ta’ linagliptin kienu simili għal individwi b’saħħithom wara l-għoti ta’ dożi multipli ta’ 5 mg ta’ linagliptin.

Indiċi tal-Piż tal-Ġisem (BMI)

L-ebda aġġustament fid-dożaġġ mhu meħtieġ għal Glyxambi abbażi tal-indiċi tal-piż tal-ġisem. L-indiċi tal-piż tal-ġisem ma kellu l-ebda effett klinikament rilevanti fuq il-farmakokinetika ta’ empagliflozin jew linagliptin abbażi ta’ analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni.

Ġeneru Sesswali

Il-ġeneru sesswali ma kellu l-ebda effett klinikament rilevanti fuq il-farmakokinetika ta’ empagliflozin jew linagliptin abbażi ta’ analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni.

Razza

L-ebda differenza klinikament rilevanti fil-farmakokinetika ta’ empagliflozin u linagliptin ma kienu osservati f’analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni u studji tal-Fażi I dedikati.

Anzjani

L-età ma kellha l-ebda impatt klinikament rilevanti fuq il-farmakokinetika ta’ empagliflozin jew linagliptin abbażi ta’ analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni. Persuni aktar anzjani (65 sa 80 sena) kellhom konċentrazzjonijiet ta’ linagliptin fil-plażma li kienu komparabbli ma’ dawk ta’ persuni iżgħar.

Pazjenti pedjatriċi

Empagliflozin

Studju pedjatriku ta’ Fażi 1 eżamina l-farmakokinetika u l-farmakodinamika ta’ empagliflozin (5 mg, 10 mg u 25 mg) fi tfal u adolexxenti b’età ta’ ≥ 10 snin sa < 18-il sena b’dijabete mellitus tat-tip 2. Ir- risponsi farmakokinetiċi u farmakodinamiċi osservati kienu konsistenti ma’ dawk li nstabu f’individwi adulti.

Linagliptin

Studju pedjatriku ta’ Fażi 2 eżamina l-farmakokinetika u l-farmakodinamika ta’ 1 mg u 5 mg linagliptin fi tfal u adolexxenti b’età ta’ ≥ 10 snin sa < 18-il sena b’dijabete mellitus tat-tip 2. Ir- risponsi farmakokinetiċi u farmakodinamiċi osservati kienu konsistenti ma’ dawk li nstabu f’individwi adulti. Linagliptin 5 mg wera superjorità fuq 1 mg fir-rigward tal-inqas inibizzjoni ta’ DPP-4 (72% vs 32%, p=0.0050) u tnaqqis numerikament akbar fir-rigward tal-bidla medja aġġustata mil-linja bażi f’HbA1c (-0.63% vs -0.48%, n.s.). Minħabba n-natura limitata tas-sett ta’ dejta r-riżultati għandhom jiġu interpretati b’kawtela.

Interazzjonijiet bejn il-mediċini

Ma twettaq l-ebda studju dwar l-interazzjoni bejn il-mediċini b’Glyxambi u prodotti mediċinali oħra; madankollu, studji bħal dawn twettqu bis-sustanzi attivi individwali.

Evalwazzjoni in vitro ta’ empagliflozin

Mill-istudji in vitro, empagliflozin ma jimpedixxix, jinattivax, jew jinduċi isoformi ta' CYP450. Empagliflozin ma jimpedixxix UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9, jew UGT2B7. Interazzjonijiet bejn mediċina u oħra li jinvolvu isoformi maġġuri ta' CYP450 u UGT ma’ empagliflozin u sottostrati ta' dawn l-enzimi amministrati fl-istess waqt huma għalhekk improbabbli.

Dejta in vitro tissuġġerixxi li r-rotta prinċipali ta' metaboliżmu ta' empagliflozin fil-bniedem hi glukuronidazzjoni permezz ta' uridine 5'-diphosphoglucuronosyltransferases UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9, u UGT2B7.

Empagliflozin huwa sottostrat tat-trasportaturi tat-teħid uman OAT3, OATP1B1, u OATP1B3, imma mhux tat-Trasportatur Anjoniku Organiku 1 (OAT1) u t-Trasportatur Katajoniku Organiku 2 (OCT2). Empagliflozin huwa sottostrat ta' P-glikoproteina (P-gp) u proteina ta' reżistenza għall-kanċer tas-sider (BCRP - breast cancer resistance protein).

Empagliflozin ma jimpedixxix P-gp f'dożi terapewtiċi. Abbażi ta’ studji in vitro, empagliflozin hu kkunsidrat li mhux probabbli jikkawża interazzjonijiet ma’ prodotti mediċinali li huma sottostrati ta’ P-gp. L-għoti flimkien ta' digoxin, sottostrat ta' P-gp, ma' empagliflozin irriżulta f'żieda ta' 6% fl-AUC u ta' 14% żieda f'Cmax ta' digoxin. Dawn it-tibdiliet ma kinux ikkunsidrati li kienu klinikament rilevanti.

Empagliflozin ma jimpedixxix it-trasportaturi tat-teħid uman bħal OAT3, OATP1B1, u OATP1B3 in

vitro f'konċentrazzjonijiet tal-plażma klinikament rilevanti u, bħala tali, interazzjonijiet bejn mediċina u oħra b'sottostrati ta' dawn it-trasportaturi tat-teħid huma kkonsidrati improbabbli.

Evalwazzjoni in vitro ta’ linagliptin

Linagliptin kien sottostrat għal OATP8-, OCT2-, OAT4-, OCTN1- u OCTN2, li jissuġġerixxi teħid mill-fwied medjat b’OATP8 possibbli, teħid mill-kliewi medjat b’OCT2 u sekrezzjoni u riassorbiment mill-kliewi medjati b’ OAT4-, OCTN1- u OCTN2 ta’ linagliptin in vivo. L-attivitajiet ta’ OATP2, OATP8, OCTN1, OCT1 u OATP2 kienu impeduti bejn ftit għal b’mod dgħajjef minn linagliptin.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu klinku dwar is-sigurtà

Twettqu studji ġenerali dwar it-tossiċità fil-firien sa 13-il ġimgħa bil-kombinazzjoni ta’ empagliflozin u linagliptin.

Oqsma fokali ta’ nekrożi epatoċellulari nstabu fil-gruppi tal-kombinazzjoni f’≥ 15: 30 mg/kg linagliptin: empagliflozin (3.8 darbiet l-esponiment kliniku għal linagliptin u 7.8 darbiet l-esponiment kliniku għal empagliflozin) kif ukoll fil-grupp ittrattat b’empagliflozin waħdu iżda mhux fil-grupp ta’ kontroll. Ir-rilevanza klinika ta’ din is-sejba tibqa’ inċerta.

F’esponimenti suffiċjentement eċċessivi mill-esponiment fil-bniedem wara dożi terapewtiċi, il-kombinazzjoni ta’ empagliflozin u linagliptin ma kinitx teratoġenika u ma wrietx tossiċità tal-omm. Ma kinux osservati effetti avversi fuq l-iżvilupp tal-kliewi wara l-għoti ta’ empagliflozin waħdu, linagliptin waħdu jew wara l-għoti tal-prodotti kombinati flimkien.

Empagliflozin

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku fuq il-ġeni, effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva u l-iżvilupp, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

Fi studji dwar it-tossiċità li damu sejrin għal żmien twil f'annimali gerriema u klieb, sinjali ta' tossiċità kienu osservati meta dawn ġew esposti għal doża ta’ emagliflozin li kienet aktar minn jew ekwivalenti għal 10 darbiet id-doża klinika. Il-maġġoranza tat-tossiċita kienet marbuta ma' farmakoloġija sekondarja relatata ma' telf ta' glukożju urinarju u żbilanċi fl-elettroliti li jinkludu tnaqqis fil-piż tal-ġisem u fix-xaħam tal-ġisem, żieda fil-konsum tal-ikel, dijarea, deidrazzjoni, tnaqqis ta' glukożju fis-serum u żidiet f'parametri oħra fis-serum li jirriflettu żieda fil-metaboliżmu ta' proteini u glukoneoġenesi, bidliet urinarji bħal polijurja u glukosurja, u bidliet mikroskopiċi li jinkludu mineralizzazzjoni fil-kliewi u xi tessuti rotob u vaskulari. Evidenza mikroskopika fuq l-effetti ta' farmakoloġija esaġerata fuq il-kliewi li ġiet osservata f'xi speċi kienet tinkludi twessigħ tubulari, u mineralizzazzjoni tubulari u pelvika f'madwar 4 darbiet l-esponiment ta' AUC kliniku ta' empagliflozin marbuta mad-doża ta' 25 mg.

Fi studju li dam sejjer sentejn dwar il-karċinoġeniċità, empagliflozin ma żiedx l-inċidenza ta' tumuri f'firien nisa sal-ogħla doża ta' 700 mg/kg/jum, li jikkorispondi għal madwar 72 darba l-esponiment AUC massimu kliniku t'empagliflozin. F'firien irġiel, ġrieħi proliferattivi vaskulari beninni marbuta mat-trattament (emanġjomas) tal-għenqud limfatiku mesenteriku kienu osservati fl-ogħla dożi, imma mhux f'doża ta' 300 mg/kg/jum, li tikkorispondi għal madwar 26 darba l-esponimet kliniku massimu ta' empagliflozin. Inċidenza ogħla ta' tumuri fiċ-ċelluli interstizjali fit-testikoli kienet osservata fil-firien f'doża ta' 300 mg/kg/jum u iżjed, iżda mhux f'doża ta' 100 mg/kg/jum li tikkorrispondi għal madwar 18-il darba l-esponiment kliniku massimu ta' empagliflozin. Dawn it-tumuri kienu komuni għal firien u x'aktarx mhux probabbli li jkunu rilevanti għall-bniedem.

Empagliflozin ma żiedx l-inċidenza ta' tumuri fi ġrieden nisa sa dożi ta' 1,000 mg/kg/jum, li jikkorrispondi għal madwar 62 darba l-esponiment kliniku massimu ta' empagliflozin. Empagliflozin induċa tumuri tal-kliewi fi ġrieden irġiel f'doża ta' 1,000 mg/kg/jum, imma mhux f'doża ta'

300 mg/kg/jum, li tikkorispondi għal madwar 11-il darba l-esponimet kliniku massimu ta' empagliflozin. Il-mod t'azzjoni ta' dawn it-tumuri huwa dipendenti fuq il-predisposizzjoni naturali tal-ġurdien raġel għal patoloġija tal-kliewi u għal rotta tal-kliewi li mhix riflettiva għall-bniedem.

It-tumuri renali fil-ġrieden irġiel huma kkonsidrati li mhumiex rilevanti għall-bniedem.

Empagliflozin ma wera l-ebda effetti avversi fuq il-fertilità jew l-iżvilupp embrijoniku bikri, f'esponimenti suffiċjentement eċċessivi mill-esponiment fil-bniedem wara dożi terapewtiċi. Empagliflozin li ngħata waqt il-perijodu ta' organoġenesi ma kienx teratoġeniku. F'dożi tossiċi għall-omm biss, empagliflozin ikkaġuna wkoll għadam tar-riġlejn jew dirgħajn mgħawġa fil-far u żieda fit-telf embrijofetali fil-fenek.

Fi studji tossiċi b’empagliflozin fuq firien qabel u wara t-twelid, tnaqqis fiż-żieda tal-piż tal-frieħ kien osservat f’esponimenti tal-omm ta’ madwar 4 darbiet l-esponiment kliniku massimu ta’ empagliflozin. L-ebda effett bħal dan ma' ġie osservat f'esponiment sistemiku ekwivalenti għall-esponiment kliniku massimu ta' empagliflozin. Ir-rilevanza ta' dawn ir-riżultati fil-bniedem għadu mhux ċar.

Fi studju dwar it-tossiċità fil-friegħ fil-firien, meta empagliflozin ngħata minn jum 21 wara t-twelid sa jum 90 wara t-twelid, dilatazzjoni tubulari tal-kliewi u pelvika mhux avversa, minn minima għal ħafifa fil-friegħ tal-firien seħħet biss f’doża ta’ 100 mg/kg/jum, li hija madwar 11-il darba d-doża klinika massima ta’ 25 mg. Dawn is-sejbiet kienu assenti wara perjodu ta’ rkupru mingħajr mediċina ta’ 13-il- ġimgħa.

Linagliptin

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku fuq il-ġeni, effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva u l-iżvilupp embrijoniku bikri, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

Fi studji dwar it-tossiċità li damu sejrin għal żmien twil f’annimali gerriema u xadini Cynomolgus, sinjali ta’ tossiċità kienu osservati meta dawn ġew esposti għal dożi ta’ linagliptin ta’ iktar minn 300 darba d-doża klinika.

Il-fwied, il-kliewi u l-passaġġ gastrointestinali huma l-organi fil-mira prinċipali ta’ tossiċità fil-ġrieden u fil-firien. Meta esposti għal dożi ta’ iktar minn 1,500 darba d-doża klinika, ġew osservati effetti sekondarji fuq l-organi riproduttivi, it-tirojde u l-organi limfojdi fil-firien. Reazzjonijiet psewdoallerġiċi qawwija ġew osservati fil-klieb f’dożi medji, li, b’mod sekondarju, ikkawżaw tibdil kardjovaskulari, li kien ikkunsidrat li hu speċifiku għall-klieb. Il-fwied, il-kliewi, l-istonku, l-organi riproduttivi, it-timu, il-milsa, u l-għoqod limfatiċi kienu organi fil-mira ta’ tossiċità f’xadini Cynomolgus f’iktar minn 450 darba l-esponiment kliniku. F’iktar minn 100 darba tal-esponiment kliniku, irritazzjoni fl-istonku kienet l-osservazzjoni maġġuri f’dawn ix-xadini.

Studji li damu sentejn dwar il-karċinoġeniċità orali fil-firien u l-ġrieden ma żvelaw l-ebda evidenza ta’ karċinoġeniċità fil-firien jew fi ġrieden irġiel. Inċidenza ogħla b’mod sinifikanti ta’ limfomi malinni biss fi ġrieden nisa fl-ogħla doża (> 200 darba tal-esponiment uman) mhijiex ikkunsidrata rilevanti għall-bnedmin. Ibbażat fuq dawn l-istudji, m’hemm l-ebda tħassib għal karċinoġeniċità fil-bniedem.

Linagliptin ma wera l-ebda effett avvers fuq il-fertilità jew l-iżvilupp embrijoniku bikri, f’esponimenti ikbar minn 900 darba l-esponiment kliniku. Linagliptin li ngħata waqt il-perijodu ta’ organoġenesi ma kienx teratoġeniku. F’dożi tossiċi għall-omm biss, linagliptin ikkaġuna dewmien żgħir fl-ossifikazzjoni tal-iskelettru fil-far u żieda fit-telf embrijofetali fil-fenek.

Fi studji tossiċi b’linagliptin fuq firien qabel u wara t-twelid, tnaqqis fiż-żieda tal-piż tal-frieħ kien osservat f’esponimenti tal-omm ta’ madwar 1,500 darba l-esponiment kliniku massimu għal linagliptin. L-ebda effett bħal dan ma ġie osservat f’esponiment sistemiku 49 darba l-esponiment kliniku massimu għal linagliptin.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Glyxambi 10 mg/5 mg pilloli miksija b'rita

Qalba tal-pillola

Mannitol (E421)

Pre-gelatinised starch (maize)

Maize starch

Copovidone (valur K nominali ta’ 28)

Crospovidone (Tip B)

Talc

Magnesium stearate

Kisja tar-rita

Hypromellose 2910

Mannitol (E421)

Talc

Titanium dioxide (E171)

Macrogol 6000

Iron oxide yellow (E172)

Glyxambi 25 mg/5 mg pilloli miksija b'rita

Qalba tal-pillola

Mannitol (E421)

Pre-gelatinised starch (maize)

Maize starch

Copovidone (valur K nominali ta’ 28)

Crospovidone (Tip B)

Talc

Magnesium stearate

Kisja tar-rita

Hypromellose 2910

Mannitol (E421)

Talc

Titanium dioxide (E171)

Macrogol 6000

Iron oxide red (E172)

6.2Inkompatibbilitajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Din il-mediċina dan il-prodott m’għandux bżonn ħażna speċjali.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji tal-PVC/PVDC/aluminju perforati u f’doża waħda.

Daqsijiet tal-pakkett huma ta’ 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 70 x 1, 90 x 1 u 100 x 1 pillola miksija b'rita.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi u għal ġestjoni ieħor

L-ebda ħtiġijiet speċjali għar-rimi.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Il-Ġermanja

8.NUMRI TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Glyxambi 10 mg/5 mg pilloli miksija b'rita

EU/1/16/1146/001 (7 x 1 pillola miksija b'rita)

EU/1/16/1146/002 (10 x 1 pillola miksija b'rita)

EU/1/16/1146/003 (14 x 1 pillola miksija b'rita)

EU/1/16/1146/004 (28 x 1 pillola miksija b'rita)

EU/1/16/1146/005 (30 x 1 pillola miksija b'rita)

EU/1/16/1146/006 (60 x 1 pillola miksija b'rita)

EU/1/16/1146/007 (70 x 1 pillola miksija b'rita)

EU/1/16/1146/008 (90 x 1 pillola miksija b'rita)

EU/1/16/1146/009 (100 x 1 pillola miksija b'rita)

Glyxambi 25 mg/5 mg pilloli miksija b'rita

EU/1/16/1146/010 (7 x 1 pillola miksija b'rita)

EU/1/16/1146/011 (10 x 1 pillola miksija b'rita)

EU/1/16/1146/012 (14 x 1 pillola miksija b'rita)

EU/1/16/1146/013 (28 x 1 pillola miksija b'rita)

EU/1/16/1146/014 (30 x 1 pillola miksija b'rita)

EU/1/16/1146/015 (60 x 1 pillola miksija b'rita)

EU/1/16/1146/016 (70 x 1 pillola miksija b'rita)

EU/1/16/1146/017 (90 x 1 pillola miksija b'rita)

EU/1/16/1146/018 (100 x 1 pillola miksija b'rita)

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: {JJ xahar SSSS}

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

{XX/SSSS}

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati