Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Hepsera (adefovir dipivoxil) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - J05AF08

Updated on site: 07-Oct-2017

Isem tal-MediċinaHepsera
Kodiċi ATCJ05AF08
Sustanzaadefovir dipivoxil
ManifatturGilead Sciences International Limited

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Hepsera 10 mg pilloli

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola fiha 10 mg ta’ adefovir dipivoxil.

Eċċipjent(i) b’effett magħruf:

Kull pillola fiha 113 mg ta’ lactose monohydrate.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola.

Pilloli bojod għal abjad jagħti fil-griz, tondi, b’wiċċ ċatt u bi xfar immolati, b’dijametru ta’ 7 mm, b’ “GILEAD” u “10” imnaqqxa fuq naħa waħda u b’forma stilizzata ta’ fwied fuq in-naħa l-oħra.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Hepsera hija indikata għat-trattament ta’ epatite B kronika f’adulti b’:

mard tal-fwied kumpensat u b’evidenza ta’ replikazzjoni virali attiva, b’livelli ta’ serum alanine aminotransferase (ALT) għolja b’mod persistenti b’evidenza istoloġika ta’ infjammazzjoni tal- fwied attiva u fibrożi. Il-bidu tal-kura b’Hepsera għandu jiġi kkunsidrat biss meta l-użu ta’ mediċina antivirali alternattiva b’ostaklu ġenetiku ogħla għar-reżistenza ma tkunx disponibbli jew adattata (ara sezzjoni 5.1).

mard tal-fwied mhux kumpensat flimkien mat-tieni mediċina, mingħajr cross-resistance għal Hepsera.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

It-terapija għandha tinbeda minn tabib b’esperjenza fl-immaniġġjar tal-epatite B kronika.

Pożoloġija

Adulti: Id-doża rakkomandata ta’ Hepsera hija ta’ 10 mg (pillola waħda) darba kuljum li tittieħed mill- ħalq mal-ikel jew mingħajr ikel.

M’għandhomx jingħataw dożi ogħla.

L-aħjar tul ta’ trattament mhux magħruf. Ir-relazzjoni bejn ir-rispons għat-trattament u effetti fit-tul bħalma huma karċinoma epatoċellulari u ċirrożi mhux kumpensata mhix magħrufa.

F’pazjenti b’mard tal-fwied mhux kumpensat, adefovir għandu dejjem jintuża flimkien mat-tieni mediċina, mingħajr cross-resistance għal adefovir, sabiex tnaqqas ir-riskju ta’ reżistenza u biex tinkiseb soppressjoni virali mgħaġġla.

Il-pazjenti għandhom ikunu mmonitorjati kull sitt xhur għall-markers bijokemikali, viroloġiċi u seroloġiċi tal-epatite B.

Il-waqfien tat-trattament jista’ jkun ikkunsidrat kif ġej:

-F’pazjenti pożittivi għal HBeAg mingħajr ċirrożi, it-trattament għandu jingħata għal mill-inqas 6-12-il xahar wara li s-serokonverżjoni ta’ HBe (telfien ta’ HBeAg u DNA tal-HBV b’osservazzjoni ta’ anti-HBe) tkun ikkonfermata jew sakemm ikun hemm is-serokonverżjoni ta’ HBs jew ikun hemm tnaqqis ta’ l-effikaċja (ara sezzjoni 4.4). Il-livelli ta’ l-ALT u tad-DNA tal- HBV fis-serum għandhom ikunu evalwati regolarment wara l-waqfien tat-trattament, biex tinstab kwalunkwe rikaduta viroloġika li sseħħ wara ċertu żmien.

-F’pazjenti HBeAg negattivi mingħajr ċirrożi, it-trattament għandu jingħata mill-inqas sakemm ikun hemm serokonverżjoni tal-HBs jew ikun hemm evidenza ta’ telfien ta’ l-effikaċja. Bi trattament fit-tul għal iktar minn sentejn, hi rakkomandata evalwazzjoni mill-ġdid b’mod regolari biex tikkonferma li t-tkomplija tat-terapija magħżula tibqa’ tkun adattata għall-pazjent.

F’pazjenti b’mard tal-fwied mhux kumpensat jew b’ċirrożi, il-waqfien tat-trattament mhuwiex irrakkomandat (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani: M’hemmx informazzjoni biex tissapportja rakkomandazzjoni ta’ doża għall-pazjenti ta’ età ta’ ’l fuq minn 65 sena (ara sezzjoni 4.4).

Indeboliment renali: Adefovir huwa eliminat permezz ta’ tneħħija renali u aġġustamenti fl-intervall tad-dożaġġ huma meħtieġa f’pazjenti bi tneħħija tal-krejatinina ta’ < 50 ml/min jew li qegħdin fuq id- dijaliżi. Il-frekwenza ta’ dożaġġ rrakkomandat skond il-funzjoni renali m’għandux jinqabeż (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2). It-tibdil ta’ l-intervall tad-doża propost hu bbażat fuq estrapolazzjoni ta’ informazzjoni limitata miksuba minn pazjenti b’mard renali fl-aħħar stadju (end stage renal disease, ESRD) u jista’ ma jkunx mill-aħjar.

Pazjenti bi tneħħija tal-krejatinina ta’ bejn 30 u 49 ml/min:

Hu rakkomandat li tagħti adefovir dipivoxil (pillola waħda ta’ 10 mg) kull 48 siegħa f’dawn il- pazjenti. Hemm informazzjoni limitata biss dwar is-sigurtà u l-effikaċja ta’ din il-gwida dwar l-aġġustament ta’ l-intervall tad-dożaġġ. Għalhekk, ir-rispons kliniku għat-trattament u l-funzjoni renali għandhom ikunu mmonitorjati, mill-qrib f’dawn il-pazjenti (ara sezzjoni 4.4).

Pazjenti bi tneħħija tal-krejatinina ta’ < 30 ml/min u pazjenti li qegħdin fuq id-dijaliżi:

M’hemmx informazzjoni dwar is-sigurtà u l-effikaċja li tissapportja l-użu ta’ adefovir dipivoxil f’pazjenti bi tneħħija tal-krejatinina ta’ < 30 ml/min jew li qegħdin fuq id-dijaliżi. Għalhekk, l-użu ta’ adefovir dipivoxil mhux rakkomandat f’dawn il-pazjenti u għandu jkun ikkunsidrat biss jekk il- benefiċċji potenzjali jegħlbu r-riskji potenzjali. F’dak il-każ, l-informazzjoni limitata disponibbli tissuġġerixxi li għal pazjenti bi tneħħija tal-krejatinina ta’ bejn 10 u 29 ml/min, adefovir dipivoxil (pillola waħda ta’ 10 mg) jista’ jingħata kull 72 siegħa; għall-pazjenti fuq dijaliżi tad-demm, adefovir dipivoxil (pillola waħda ta’ 10 mg) jista’ jingħata kull 7 ijiem wara 12-il siegħa ta’ dijaliżi kontinwa (jew 3 seduti ta’ dijaliżi, kull waħda ta’ 4 sigħat). Dawn il-pazjenti għandhom ikunu mmonitorjati mill-qrib għal reazzjonijiet avversi possibbli u biex ikun żgurat li tinżamm l-effikaċja (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8). L-ebda rakkomandazzjonijiet dwar l-intervall tad-dożaġġ m’huma disponibbli għal pazjenti oħrajn li qegħdin fuq id-dijaliżi (eż. pazjenti ambulatorji li qegħdin fuq dijaliżi peritoneali) jew pazjenti li mhux qegħdin fuq dijaliżi tad-demm bi tneħħija tal-krejatinina ta’ inqas minn 10 ml/min.

Indeboliment tal-fwied: Mhux meħtieġ aġġustament tad-doża għall-pazjenti b’indeboliment tal-fwied (ara sezzjoni 5.2).

Reżistenza klinika: Pazjenti li mhux qed jirrispondu għat-trattament bil-lamivudine u pazjenti bl-HBV li għandhom evidenza ta’ reżistenza għal lamivudine (mutazzjonijiet f’rtL180M, rtA181T u/jew

rtM204I/V) m’għandhomx jiġu ttratati b’monoterapija b’adefovir dipivoxil sabiex tnaqqas ir-riskju ta’ reżistenza għal adefovir. Adefovir jista’ jintuża flimkien ma’ lamivudine f’pazjenti li mhux qed jirrispondu għat-trattament bil-lamivudine u f’pazjenti bl-HBV b’mutazzjonijiet f’rtL180M u/jew rtM204I/V. Madankollu, għal pazjenti bl-HBV li jkun fiha l-mutazzjoni rtA181T, għandha tingħata konsiderazzjoni lil korsijiet ta’ kuri alternattivi minħabba r-riskju ta’ tnaqqis fis-suxxettibilità għal adefovir (ara sezzjoni 5.1).

Sabiex tnaqqas ir-riskju ta’ reżistenza f’pazjenti li jkunu qed jirċievu monoterapija b’adefovir dipivoxil, għandu jkun ikkunsidrat tibdil fil-kura jekk id-DNA tal-HBV fis-serum tibqa’ iktar minn 1,000 kopja/ml wara sena jew iktar ta’ kura.

Popolazzjoni pedjatrika: Hepsera mhuwiex irrakkomandat għall-użu fit-tfal taħt l-età ta’ 18-il sena minħabba l-limitazzjonijiet fid-dejta disponibbli dwar is-sigurtà u l-effikaċja (ara sezzjoni 5.1).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-pilloli Hepsera għandhom jittieħdu darba kuljum mill-ħalq mal-ikel jew mingħajr ikel.

4.3

Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati

 

fis-sezzjoni 6.1.

4.4

Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Ġenerali: Il-pazjenti għandhom jiġu avżati li ma kienx ippruvat li t-terapija b’adefovir dipivoxil tnaqqas ir-riskju ta’ trasmissjoni tal-virus tal-epatite B lil ħaddieħor u għalhekk xorta jridu jittieħdu prekawzjonijiet adegwati.

Funzjoni renali: Adefovir jitneħħa mill-ġisem permezz tal-kliewi b’kumbinazzjoni ta’ filtrazzjoni glomerulari u sekrezzjoni tubulari attiva. Trattament b’adefovir dipivoxil jista’ jwassal għal indeboliment renali. Kura fit-tul b’adefovir dipivoxil tista’ żżid ir-riskju ta’ indeboliment renali. Waqt li r-riskju, meta wieħed iqis kollox, ta’ indeboliment renali f’pazjenti b’funzjoni renali adegwata huwa baxx, dan hu ta’ importanza partikulari kemm għal pazjenti li huma f’riskju ta’ dan jew li għandhom disfunzjoni renali prinċipali, kif ukoll f’pazjenti li jkunu qegħdin jieħdu prodotti mediċinali li jaffettwaw il-funzjoni renali.

Hu rakkomandat li t-tneħħija tal-krejatinina tiġi kkalkulata fil-pazjenti kollha qabel jinbeda t- trattament b’adefovir dipivoxil u li l-funzjoni renali (tneħħija tal-krejatinina u phosphate fis-serum) jiġu mmonitorjati kull erba’ ġimgħat matul l-ewwel sena u mbagħad kull tliet xhur minn hemm ’il quddiem. F’pazjenti f’riskju ta’ indeboliment renali, għandha tingħata konsiderazzjoni għal monitoraġġ iktar frekwenti tal-funzjoni renali.

F’pazjenti li jiżviluppaw insuffiċjenza renali u li għandhom mard tal-fwied avvanzat jew ċirrożi, l-aġġustament ta’ l-intervall tad-dożaġġ ta’ adefovir jew il-qlib għal terapija alternattiva għall-epatite B għandu jiġi kkunsidrat. It-twaqqif tat-trattament għall-epatite B kronika f’dawn il- pazjenti mhuwiex irrakkomandat.

Pazjenti bi tneħħija tal-krejatinina ta’ bejn 30 u 49 ml/min:

L-intervall tad-dożaġġ ta’ adefovir dipivoxil għandu jkun aġġustat f’dawn il-pazjenti (ara

sezzjoni 4.2). Flimkien ma’ dan, il-funzjoni renali għandha tiġi mmonitorjata mill-qrib bi frekwenza mfassla skond il-kundizzjoni medika tal-pazjent individwali.

Pazjenti bi tneħħija tal-krejatinina ta’ < 30 ml/min u pazjenti li qegħdin fuq id-dijaliżi:

Adefovir dipivoxil mhux rakkomandat f’pazjenti bi tneħħija tal-krejatinina ta’ < 30 ml/min jew li qegħdin fuq id-dijaliżi. L-għoti ta’ adefovir dipivoxil f’dawn il-pazjenti għandu jkun ikkunsidrat biss jekk il-benefiċċji potenzjali jegħlbu lir-riskji potenzjali. Jekk il-kura b’adefovir dipivoxil hi kkunsidrata essenzjali, allura l-intervall tad-dożaġġ għandu jkun aġġustat (ara sezzjoni 4.2). Dawn il-

pazjenti għandhom ikunu mmonitorjati mill-qrib għal reazzjonijiet avversi possibbli u biex ikun żgurat li tinżamm l-effikaċja.

Pazjenti li jkunu qegħdin jirċievu prodotti mediċinali li jistgħu jaffettwaw il-funzjoni renali:

Adefovir dipivoxil m’għandux jingħata fl-istess ħin ma’ tenofovir disoproxil fumarate (Viread).

Hi rakkomandata kawtela f’pazjenti li jkunu qegħdin jirċievu prodotti mediċinali oħrajn li jistgħu jaffettwaw il-funzjoni renali jew li jitneħħew mill-ġisem permezz tal-kliewi (eż. cyclosporin u tacrolimus, aminoglycosides ġol-vini, amphotericin B, foscarnet, pentamidine, vancomycin, jew prodotti mediċinali li joħroġu mill-istess trasportatur renali, it-Trasportatur Enajoniku Organiku uman 1 (human Organic Anion Transporter, hOAT 1) bħal cidofovir). L-għoti ta’ 10 mg ta’ adefovir dipivoxil flimkien ma’ prodotti mediċinali f’dawn il-pazjenti jista’ jwassal għal żieda fil- konċentrazzjonijiet fis-serum jew ta’ adefovir jew ta’ prodott mediċinali mogħti miegħu. Il-funzjoni renali f’dawn il-pazjenti għandha tiġi mmonitorjata mill-qrib bi frekwenza mfassla skond il- kundizzjoni medika tal-pazjent individwali.

Għas-sigurtà renali f’pazjenti ta’ qabel u wara li kellhom it-trapjant, b’HBV reżistenti għal lamivudine, ara sezzjoni 4.8.

Funzjoni epatika: Epatite B kronika b’aggravar spontanju hija relattivament komuni u din tkun ikkaratterizzata minn żieda temporanja fl-ALT fis-serum. Wara li tinbeda t-terapija antivirali, l-ALT fis-serum jista’ jiżdied f’xi pazjenti, hekk kif il-livelli fis-serum tad-DNA tal-HBV jinżlu. F’pazjenti b’mard tal-fwied kumpensat, dawn iż-żidiet fl-ALT fis-serum ġeneralment ma jkunux akkumpanjati minn żieda fil-konċentrazzjonijiet ta’ bilirubina fis-serum jew dikumpensazzjoni epatika (ara sezzjoni 4.8).

Pazjenti b’mard tal-fwied avvanzat jew ċirrożi jistgħu jkunu f’riskju akbar ta’ dikumpensazzjoni epatika wara li l-epatite tmur għall-agħar li tista’ tkun fatali. F’dawn il-pazjenti, li jinkludu pazjenti b’mard tal-fwied dikumpensat, il-waqfien tat-trattament mhuwiex irrakkomandat u dawn il-pazjenti għandhom ikunu mmonitorjati mill-qrib waqt it-terapija.

F’każ li dawn il-pazjenti jiżviluppaw insuffiċjenza renali, are Funzjoni renali hawn fuq.

Jekk il-waqfien tat-trattament ikun meħtieġ, il-pazjenti għandhom ikunu mmonitorjati mill-qrib għal bosta xhur wara li jitwaqqaf it-trattament peress li każi ta’ epatite li tmur għall-agħar wara l-waqfien ta’ 10 mg ta’ adefovir dipivoxil seħħew. L-aggravar seħħ fin-nuqqas ta’ serokonverżjoni ta’ HBeAg u ħareġ bħala żieda ta’ l-ALT fis-serum u żieda fis-serum tad-DNA ta’ l-HBV. Żieda ta’ l-ALT fis- serum li seħħet f’pazjenti b’funzjoni tal-fwied kumpensata li kienu ttrattati b’10 mg ta’ adefovir dipivoxil ma kinetx akkumpanjata minn tibdil kliniku jew tal-laboratorju assoċjati ma’ dikumpensazzjoni epatika. Pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib wara l-waqfien tat- trattament. Il-biċċa l-kbira ta’ l-aggravar tal-epatite wara t-trattament seħħ sa 12-il ġimgħa wara li twaqqfu l-10 mg ta’ adefovir dipivoxil.

Aċidożi lattika u l-epatomegalija gravi bi stejatożi: Bl-użu ta’ l-analogi tan-nukleosidi ġew irrappurtati inċidenti ta’ aċidożi lattika (fin-nuqqas ta’ ipoeksemija) xi kultant fatali, ġeneralment assoċjata ma’ epatomegalija gravi u stejatożi epatika. Peress li adefovir huwa strutturalment relatat ma’ analogi tan- nukleosidi, dan ir-riskju ma jistax ikun eskluż. It-trattament b’analogi tan-nukleosidi għandu jitwaqqaf meta l-livelli ta’ aminotransferase jiżdiedu malajr, meta sseħħ epatomegalija progressiva jew aċidożi lattika/metabolika ta’ etjoloġija mhux magħrufa. Sintomi diġestivi beninji bħal tqalligħ, rimettar u uġigħ addominali jistgħu jkunu evidenza ta’ żvilupp ta’ aċidożi lattika. Każi gravi, xi kultant b’riżultati fatali, kienu assoċjati ma’ pankreatite, kollass tal-fwied/stejatożi epatika, kollass tal-kliewi, livelli għolja ta’ lactate fis-serum. Għandha tingħata attenzjoni meta jingħataw analogi tan-nukleosidi lil kwalunkwe pazjent (partikularment nisa obeżi) b’epatomegalija, epatite jew fatturi oħra ta’ riskju magħrufa għall-mard tal-fwied. Dawn il-pazjenti għandhom ikunu segwiti mill-qrib.

Biex ikunu jistgħu jagħrfu bejn żidiet fit-transaminases minħabba rispons għat-trattament u żidiet possibbilment assoċjati ma’ aċidożi lattika, it-tobba għandhom jiżguraw li t-tibdil fl-ALT ikun assoċjat ma’ titjib f’markers oħrajn tal-laboratorju tal-epatite B kronika.

Infezzjoni ukoll bl-epatite Ċ jew D: M’hemmx informazzjoni dwar l-effikaċja ta’ adefovir dipivoxil f’pazjenti li huma infettati ukoll bl-epatite Ċ jew epatite D.

Infezzjoni ukoll bl-HIV: Hemm informazzjoni limitata dwar is-sigurtà u l-effikaċja ta’ 10 mg ta’ adefovir dipivoxil f’pazjenti b’epatite B kronika, li huma infettati ukoll bl-HIV. Sa llum m’hemmx prova li d-dożaġġ ta’ kuljum b’10 mg ta’ adefovir dipivoxil iwassal għall-formazzjoni ta’ mutazzjonijiet assoċjati mar-reżistenza għal adefovir fir-reverse transcriptase ta’ l-HIV. Madankollu hemm riskju potenzjali ta’ selezzjoni ta’ strejns tal-HIV reżistenti għal adefovir bil-possibbiltà ta’ cross-resistance għall-prodotti mediċinali antivirali oħra.

Sa fejn hu possibbli, it-trattament tal-epatite B b’adefovir dipivoxil f’pazjent li huma infettat ukoll bl- HIV għandu jinżamm għall-pazjenti li l-RNA ta’ l-HIV tagħhom hi kkontrollata. It-trattament b’10 mg ta’ adefovir dipivoxil ma ġiex ippruvat li hu effettiv kontra r-replikazzjoni ta’ l-HIV u għalhekk m’għandux jintuża biex jikkontrolla infezzjoni bl-HIV.

Anzjani: L-esperjenza klinika f’pazjenti ta’ >65 sena hi limitata ħafna. Għandha tingħata attenzjoni meta adefovir dipivoxil jingħata b’riċetta lill-anzjani billi wieħed iżomm f’moħħu l-frekwenza akbar ta’ tnaqqis fil-funzjoni renali u tal-qalb f’dawn il-pazjenti u ż-żieda ta’ mard konkomitanti jew użu konkomitanti ta’ prodotti mediċinali fl-anzjani.

Reżistenza: Ir-reżistenza għal adefovir dipivoxil (ara sezzjoni 5.1) tista’ tirriżulta f’viral load rebound li tista’ tirriżulta fl-aggravament ta’ epatite B u, fl-isfond ta’ funzjoni epatika mnaqqsa, twassal għal dikumpensazzjoni epatika u għall-possibbiltà ta’ riżultat fatali. Ir-rispons viroloġiku għandu jkun immonitorjat mill-qrib f’pazjenti kkurati b’adefovir dipivoxil, bid-DNA tal-HBV li għandha titkejjel kull 3 xhur. Jekk isseħħ il-viral rebound, għandu jsir ittestjar għar-reżistenza. F’każ ta’ żvilupp ta’ reżistenza, il-kura għandha tkun mibdula.

Hepsera fiha lactose monohydrate. Konsegwentement, pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galactose, nuqqas ta’ Lapp lactase jew għandhom problemi biex jassorbu l-glucose- galactose m’għandhomx jieħdu dan il-prodott mediċinali.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

Il-potenzjal ta’ interazzjonijiet medjati minn CYP450 li jinvolvu adefovir ma’ prodotti mediċinali oħra hu baxx, ibbażat fuq ir-riżultati ta’ esperimenti in vitro li fihom adefovir ma influwenzax l-ebda waħda mill-iżoformi komuni CYP magħrufa li huma involuti fil-metaboliżmu tal-mediċini fil-bnedmin u li huma bbażati fuq ir-rotta ta’ eliminazzjoni magħrufa ta’ adefovir. Studju kliniku f’pazjenti li kellhom trapjant tal-fwied wera li ma sseħħ l-ebda interazzjoni farmakokinetika meta 10 mg ta’ adefovir dipivoxil jingħataw darba kuljum flimkien ma’ tacrolimus, immunosuppressant li hu fil-biċċa l-kbira tiegħu metabolat permezz tas-sistema CYP450. Interazzjoni farmakokinetika bejn adefovir u l-immunosuppressant cyclosporin, hi wkoll ikkunsidrata li x’aktarx li mhux ser isseħħ, għax cyclosporin jaqsam l-istess rotta metabolika ta’ tacrolimus. Madankollu, minħabba li tacrolimus u cyclosporin jistgħu jaffettwaw il-funzjoni renali, monitoraġġ mill-qrib hu rakkomandat meta xi wieħed minn dawn is-sustanzi jingħata flimkien ma’ adefovir dipivoxil (ara sezzjoni 4.4).

L-għoti flimkien ta’ 10 mg ta’ adefovir dipivoxil u ta’ 100 mg lamivudine ma bidilx il-profil farmakokinetiku ta’ l-ebda wieħed minn dawn il-prodotti mediċinali.

Adefovir jitneħħa mill-ġisem permezz tal-kliewi b’kumbinazzjoni ta’ filtrazzjoni glomerulari u sekrezzjoni tubulari attiva. L-għoti flimkien ta’ 10 mg ta’ adefovir dipivoxil ma’ prodotti mediċinali oħra li huma eliminati permezz ta’ sekrezzjoni tubulari jew li jibdlu l-funzjoni tubulari tista’ żżid il-

konċentrazzjonijiet fis-serum jew ta’ adefovir jew tal-prodott mediċinali mogħti flimkien (ara sezzjoni 4.4).

Minħabba l-varjabilità farmakokinetika għolja ta’ pegylated interferon, ma tistax tasal għal konklużjoni definittiva dwar l-effett tal-għoti flimkien ta’ adefovir u pegylated interferon fuq il-profil farmakokinetiku ta’ xi wieħed minn dawn il-prodotti mediċinali. Anki jekk interazzjoni farmakokinetika mhijiex mistennija, minħabba li ż-żewġ prodotti huma eliminati permezz ta’ rotot differenti, il-kawtela hi rakkomandata jekk iż-żewġ prodotti jingħataw flimkien.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

L-użu ta’ adefovir dipivoxil irid ikun abbinat mal-użu ta’ kontraċettiv effettiv.

Tqala

Hemm dejta limitata dwar l-użu ta’ adefovir dipivoxil waqt it-tqala.

Studji f’annimali li ngħataw adefovir ġol-vini wrew effetti tossiċi fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Studji fuq annimali li ngħataw doża mill-ħalq ma jurux effetti teratoġeniċi jew fetotossiċi.

Adefovir dipivoxil mhux irrikkmandat waqt it-tqala u fin-nisa li jistgħu joħorġu tqal li mhumiex jużaw kontraċettivi. Adefovir dipivoxil għandu jintuża biss waqt it-tqala jekk il-benefiċċju potenzjali jiġġustifika r-riskju possibbli għall-fetu uman.

M’hemmx informazzjoni dwar l-effett ta’ adefovir dipivoxil fit-trasmissjoni ta’ HBV mill-omm għat- tarbija. Għalhekk il-proċeduri standard irrakkomandati għat-tilqim tat-trabi għandhom jiġu segwiti biex jiġu evitat it-teħid ta’ l-HBV mit-tarbija.

Treddigħ

Ir-riskju gћat-trabi tat-twelid mhux eskluż. Hu rakkomandat li ommijiet li jkunu qed jiġu kkurati b’adefovir dipivoxil ma jreddgħux lit-trabi tagħhom.

Fertilità

M’hemmx dejta disponibbli dwar-effettl ta’ adefovir dipivoxil fuq -ilfertilità fil-bniedem. Studji f’annimali ma jurux effetti ħżiena fuq il-fertilità tal-irġiel u tan-nisa minn adefovir dipivoxil.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni. Madankollu, ibbażat fuq il- profil tas-sigurtà u l-mekkaniżmu ta’ l-azzjoni, adefovir dipivoxil hu mistenni li ma jkollu l-ebda jew ftit li xejn effett fuq dawn il-ħiliet.

4.8Effetti mhux mixtieqa

a. Sommarju tal-profil tas-sigurtà

F’pazjenti b’mard tal-fwied kumpensat, l-aktar reazzjonijiet avversi li kienu rrappurtati b’mod frekwenti matul 48 ġimgħa ta’ terapija b’adefovir dipivoxil kienu astenja (13%), uġigħ ta’ ras (9%), uġigħ addominali (9%) u tqalligħ (5%).

F'pazjenti b’mard tal-fwied dikumpensat, l-aktar reazzjonijiet avversi rrappurtati b’mod frekwenti matul sa 203 ġimgħa ta’ terapija b’adefovir dipivoxil kienu żieda fil-krejatinina (7%) u astenja (5%).

b. Sommarju tabulat ta’ reazzjonijiet avversi

L-istima ta’ reazzjonijiet avversi hija bbażata fuq esperjenza minn sorveljanza ta’ wara t-tqegħid fis- suq u minn tliet studji kliniċi ta’ importanza kbira f’pazjenti b’epatite B kronika:

żewġ studji kkontrollati bi plaċebo, li fihom 522 pazjent b’epatite B kronika u mard tal-fwied kumpensat li ngħataw trattament double-blind b’10 mg ta’ adefovir dipivoxil (n=294) jew plaċebo (n=228) għal 48 ġimgħa.

fi studju open-label li fih pazjenti ta’ qabel (n=226) u wara t-trapjant tal-fwied (n=241) b’HBV reżistenti għal lamivudine kienu kkurati b’10 mg ta’ adefovir dipivoxil darba kuljum, għal sa 203 ġimgħa (medjan 51 u 99 ġimgħa, rispettivament).

Ir-reazzjonijiet avversi kkunsidrati li kienu possibbilment assoċjati mat-trattament huma elenkati hawn taħt, skond il-klassi ta’ sistema ta’ l-organi fil-ġisem u skond il-frekwenza (ara Tabella 1). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skond is-serjetà tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji għandhom jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji. Il-frekwenzi huma deskritti bħala komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100, < 1/10) jew mhux magħrufa (identifikati permezz ta’ sorveljanza tas-sigurtà wara t-tqegħid fis-suq u għall-frekwenza ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

Tabella 1: Sommarju tabulat ta’ reazzjonijiet avversi assoċjati ma’ adefovir dipivoxil ibbażat fuq studju kliniku u esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq

 

Frekwenza

Adefovir dipivoxil

 

Disturbi fis-sistema nervuża:

 

Komuni:

Uġigħ ta’ ras

 

 

 

 

 

Disturbi gastro-intestinali:

 

Komuni:

Dijarrea, rimettar, uġigħ addominali, dispepsja, tqalligħ, gass fl-istonku

 

Mhux magħruf:

Pankreatite

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda:

 

Komuni:

Raxx, ħakk

 

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi:

 

 

 

 

 

Osteomalaċja (li tidher bħala wġigħ fl-għadam u b’mod mhux frekwenti

 

Mhux magħruf:

tikkontribwixxi għal ksur) u mijopatija, it-tnejn assoċjati ma’ tubulopatija

 

 

prossimali renali

 

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja:

 

Komuni ħafna:

Żidiet fil-krejatinina

 

Komuni:

Kollass tal-kliewi, funzjoni renali anormali, ipofosfatimja

 

Mhux magħruf:

Is-sindromu ta’ Fanconi, tubulopatija prossimali renali

 

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata:

 

Komuni ħafna:

Astenja

ċ. Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Epatite li tmur għall-agħar:

Evidenza klinika u tal-laboratorju ta’ epatite li tmur għall-agħar seħħet wara l-waqfien tat-trattament b’10 mg ta’ adefovir dipivoxil (ara sezzjoni 4.4).

Dejta dwar is-sigurtà fit-tul f’pazjenti f’mard kumpensat:

Fi studju fit-tul dwar is-sigurtà ta’ 125 pazjent negattivi għal HBeAg b’mard tal-fwied kumpensat, ġeneralment ma kienx hemm bidla fil-profil ta’ l-effetti avversi wara espożizzjoni medjana ta’

226 ġimgħa. L-ebda tibdil klinikament sinifikanti fil-funzjoni renali ma kienu osservati. Madankollu, żidiet minn ħfief sa moderati fil-konċentrazzjonijiet tal-krejatinina fis-serum, ipofosfatimja u nuqqas fil-konċentrazzjonijiet tal-carnitine kienu rrappurtati fi 3%, 4% u 6% tal-pazjenti rispettivament, li kienu fuq trattament imtawwal.

Fi studju fit-tul dwar is-sigurtà ta’ 65 pazjent pożittivi għal HBeAg b’mard tal-fwied kumpensat (wara medjan ta’ esponiment ta’ 234 ġimgħa), 6 pazjenti (9%) kellhom żidiet ikkonfermati fil-krejatinina fis-

serum ta’ mill-inqas 0.5 mg/dl mil-linja bażi, b’2 pazjenti li ma komplewx l-istudju minħabba l-konċentrazzjoni għolja tal-krejatinina fis-serum. Pazjenti b’żieda kkonfermata fil-krejatinina ta’

≥ 0.3 mg/dl sa ġimgħa 48 kienu f’riskju ogħla li kien statistikament sinifikanti, ta’ żieda kkonfermata sussegwenti fil-krejatinina ta’ ≥ 0.5 mg/dl. Ipofosfatemja u tnaqqis fil-konċentrazzjonijiet tal-carnitine kienu t-tnejn irrappurtati fi 3% tal-pazjenti li kienu fuq trattament imtawwal.

Ibbażat fuq dejta ta’ wara t-tqegħid fis-suq, kura fit-tul b’adefovir dipivoxil tista’ twassal għal bidla progressiva fil-funzjoni renali li twassal għal indeboliment renali (ara sezzjoni 4.4).

Is-sigurtà f’pazjenti b’mard dikumpensat:

It-tossiċità renali hi karatteristika importanti tal-profil tas-sigurtà ta’ adefovir dipivoxil f’pazjenti b’mard tal-fwied dikumpensat. Fi studji kliniċi fuq pazjenti li kienu qed jistennew it-trapjant u ta’ pazjenti ta’ wara t-trapjant tal-fwied, erba’ fil-mija (19/467) tal-pazjenti waqfu t-trattament b’adefovir dipivoxil minħabba effetti avversi renali.

d. Popolazzjoni pedjatrika

Minħabba li m’hemmx biżżejjed informazzjoni dwar is-sigurtà u l-effikaċja, Hepsera m’għandux jintuża fit-tfal taħt l-età ta’ 18-il sena (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.1).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

L-għoti ta’ 500 mg ta’ adefovir dipivoxil għal ħmistax, u 250 mg kuljum għal 12-il ġimgħa kien assoċjat mal-disturbi gastrointestinali elenkat hawn fuq u l-anoressija.

Jekk iseħħ każ ta’ doża eċċessiva, il-pazjent għandu jiġi mmonitorjat għal sinjali ta’ tossiċità, u t-trattament ta’ appoġġ regolari għandu jingħata kif meħtieġ.

Adefovir jista’ jitneħħa permezz ta’ dijaliżi tad-demm; it-tneħħija b’dijaliżi tad-demm medjana ta’ adefovir hi ta’ 104 ml/min. It-tneħħija ta’ adefovir bid-dijaliżi peritoneali ma ġietx studjata.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Impedituri ta’ nucleoside u nucleotide reverse transcriptase, kodiċi ATC: J05AF08.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni u effetti farmakodinamiċi:

Adefovir dipivoxil hu prodrug ta’ adefovir li jittieħed mill-ħalq, acyclic nucleotide phosphonate analogue ta’ adenosine monophosphate li jinġarr attivament fiċ-ċelluli tal-mammiferi fejn il-host enzymes jibdluh f’adefovir diphosphate. Adefovir diphosphate jimpedixxi l-polimerases virali billi jikkompeti għat-twaħħil dirett mas-sottostrat naturali (deoxyadenosine triphosphate) u wara li jiġi inkorporat fid-DNA virali jikkawza t-terminazzjoni tal-katina tad-DNA. Adefovir diphosphate jimpedixxi selettivament il-polimerases tad-DNA tal-HBV f’konċentrazzjonijiet ta’ 12-, 700-, u 10 darbiet anqas minn dawk meħtieġa biex jimpedixxu l-polimerases tad-DNA uman α, β, u γ rispettivament. Adefovir diphosphate għandu half-life ta’ bejn 12 u 36 siegħa f’limfoċiti attivati u dawk li jkunu jistrieħu.

Adefovir hu attiv in vitro kontra l-ħepadnaviri fosthom il-forom komuni kollha ta’ HBV reżistenti għal lamivudine (rtL180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M/rtM204V), mutazzjonijiet assoċjati ma’

famciclovir (rtV173L, rtP177L, rtL180M, rtT184S jew rtV207I) u l-mutazzjonijiet ta’ l-immunoglobulina tal-epatite B li jaħarbu (rtT128N u rtW153Q), u in vivo f’mudelli ta’ l-annimali tar-replikazzjoni tal-ħepadnavirus.

Effikaċja klinika u sigurtà:

Id-dimostrazzjoni tal-benefiċċji ta’ adefovir dipivoxil hi bbażata fuq riżultati istoloġiċi, viroloġiċi, bijokimiċi u seroloġiċi f’adulti b’:

epatite B kronika HBeAg pożittiva u HBeAg negattiva b’mard tal-fwied kumpensat.

HBV reżistenti għal lamivudine jew b’mard tal-fwied kumpensat jew mhux kumpensat fosthom pazjenti qabel ma kellhom, jew wara li kellhom, trapjant tal-fwied, jew li huma infettati ukoll bl-HIV. Fil-biċċa l-kbira ta’ dawn l-istudji, 10 mg ta’ adefovir dipivoxil ġie miżjud ma’ trattament kurrenti b’lamivudine f’pazjenti li ma kienux qed jirnexxu bit-terapija b’lamivudine.

F’dawn l-istudji kliniċi l-pazjenti kellhom replikazzjoni virali attiva (DNA tal-

HBV ≥ 100,000 kopja/ml) u livelli ta’ l-ALT għolja (≥ 1.2 x il-limitu ta’ fuq tan-normal (Upper Limit of Normal, ULN)).

Esperjenza f’pazjenti b’mard tal-fwied kumpensat: F’żewġ studji kkontrollati bil-plaċebo (total n=522) f’pazjenti b’epatite B kronika ta’ HBeAg pożittiva jew HBeAg negattiva b’mard tal-fwied kumpensat, numru sinifikanti akbar ta’ pazjenti (p < 0.001) fil-gruppi ta’ 10 mg ta’ adefovir dipivoxil (53 u 64%, rispettivament) kellhom titjib istoloġiku mil-linja bażi fil-Ġimgħa 48 minn dawk fil-gruppi plaċebo (25 u 33%). It-titjib ġie deskritt bħala tnaqqis mil-linja bażi ta’ żewġ punti jew aktar fil-punteġġ nekro- infjammatorju ta’ Knodell, bla ebda telf fil-punteġġ tal-fibrożi ta’ Knodell. Kien hemm titjib istoloġiku, kienu x’kienu l-karatteristiċi tal-linja bażi demografika u epatite B, fosthom terapija preċedenti bl-interferon-alpha. Livelli għolja tal-linja bażi fl-ALT (≥ 2 x ULN) u ta’ l-Indiċi ta’ l-Attività tal-Istoloġija (Histology Activity Index, HAI) ta’ Knodell (≥ 10) u DNA tal-HBV baxxa

(< 7.6 log10 kopja/ml) kienu assoċjati ma’ titjib istoloġiku ikbar. Stimi blinded u rrankjati, kemm ta’ l-attività nekro-infjammatorja u kemm tal-fibrożi fil-linja bażi u fil-Ġimgħa 48, urew li l-pazjenti ttrattati b’10 mg ta’ adefovir dipivoxil kellhom punteġġi ta’ nekro-infjammazzjoni u ta’ fibrożi aħjar meta mqabbla ma’ dawk ta’ pazjenti ttrattati bil-plaċebo.

L-istima tal-bidla fil-fibrożi bil-punteġġ ta’ Knodell wara 48 ġimgħa ta’ trattament jikkonferma li l-pazjenti ttrattati b’10 mg ta’ adefovir dipivoxil kellhom aktar rigressjoni u anqas progressjoni tal- fibrożi minn pazjenti ttrattati bil-plaċebo.

Fiż-żewġ studji msemmija hawn fuq, it-trattament b’10 mg ta’ adefovir dipivoxil kien assoċjat ma’ tnaqqis sinifikanti fis-serum tad-DNA tal-HBV (3.52 u 3.91 log10 kopja/ml, rispettivament, kontra 0.55 u 1.35 log10 kopja/ml), ma’ numru akbar ta’ pazjenti b’normalizzazzjoni ta’ l-ALT (48 u 72% kontra 16 u 29%) jew ma’ numru akbar ta’ pazjenti bis-serum tad-DNA tal-HBV taħt il-limiti tal- kwantifikazzjoni (< 400 kopja/ml assay ta’ Roche Amplicor Monitor PCR) (21 u 51% kontra 0%) meta mqabbla bl-plaċebo. Fl-istudju f’pazjenti HBeAg pożittivi, serokonverżjoni ta’ HBeAg (12%) u tnaqqis ta’ HBeAg (24%) kienu osservati b’mod iżjed frekwenti sinifikanti f’pazjenti li kienu jieħdu 10 mg ta’ adefovir dipivoxil milli f’pazjenti li kienu jieħdu l-plaċebo (6% u 11%, rispettivament) wara 48 ġimgħa ta’ trattament.

Fl-istudju dwar HBeAg pożittiv, trattament wara 48 ġimgħa rriżulta fi tnaqqis addizzjonali fil-livelli fis-serum tad-DNA tal-HBV u f’żidiet fil-proporzjon ta’ pazjenti b’normalizzazzjoni ta’ l-ALT, telfien ta’ HBeAg, u serokonverżjoni.

Fl-istudju ta’ pazjenti b’HBeAg negattiv li kienu fuq adefovir dipivoxil (0-48 ġimgħat) kienu randomised mill-ġdid b’mod blinded biex ikomplu fuq adefovir dipivoxil jew jirċievu plaċebo għal 48 ġimgħa addizzjonali. Fil-Ġimgħa 96, il-pazjenti li komplew fuq 10 mg ta’ adefovir dipivoxil kienu ġarrbu tnaqqis fis-serum ta’ HBV, biż-żamma ta’ dan it-tnaqqis li kienet innutata fil-Ġimgħa 48. F’iżjed minn żewġ terzi tal-pazjenti, it-tnaqqis fis-serum ta’ DNA tal-HBV kien assoċjat man-

normalizzazzjoni tal-livelli ta’ l-ALT. Fil-biċċa l-kbira tal-pazjenti li waqqfu t-trattament b’adefovir dipivoxil, il-livelli fis-serum ta’ DNA tal-HBV irritornaw lejn il-linja bażi.

It-trattament b’adefovir dipivoxil irriżulta f’titjib fil-fibrożi tal-fwied mil-linja bażi sa 96 ġimgħa ta’ terapija meta analizzat bl-użu tal-punteġġ ta’ Ishak (tibdil medjan: Δ= -1). L-ebda differenza fil- punteġġ medjan tal-fibrożi ma kienet innutata bejn il-gruppi bl-użu tal-punteġġ tal-fibrożi ta’ Knodell.

Pazjenti li temmew l-ewwel 96 ġimgħa ta’ l-istudju dwar HBeAg negattiv u rċivew trattament ta’ adefovir dipivoxil matul ġimgħat 49 sa 96, ingħataw l-opportunità li jirċievu trattament open-label b’adefovir dipivoxil mill-ġimgħa ta’ l-istudju 97 sa ġimgħa 240. Il-livelli tad-DNA tal-HBV fis-serum baqgħu ma jistgħux jiġu osservati u l-livelli ta’ l-ALT innormalizzaw f’madwar żewġ terzi tal-pazjenti wara t-trattament b’adefovir dipivoxil sa 240 ġimgħa. Titjib klinikament u statistikament sinifikanti fil-fibrożi ntwera fit-tibdil fil-punteġġi ta’ Ishak mill-bidu tat-trattament b’adefovir dipivoxil sat- tmiem ta’ l-istudju (Ġimgħa 240) (tibdil medjan: Δ= -1). Sat-tmiem ta’ l-istudju, 7 minn 12-il pazjent (58%) b’fibrożi bridging jew ċirrożi fil-linja bażi, kellhom titjib fil-punteġġ tal-fibrożi ta’ Ishak ta’

≥ 2 punti. Ħamsa pazjenti laħqu u żammew serokonverżjoni ta’ l-HBsAg (HBsAg negattiv/HBsAb pożittiv).

Esperjenza f’pazjenti qabel u wara li kellhom it-trapjant tal-fwied, b’HBV reżistenti għal lamivudine:

Fi studju kliniku fi 394 pazjent b’epatite B kronika u b’HBV lamivudine reżistenti (ta’ qabel it-trapjant tal-fwied (n=186) u ta’ wara t-trapjant tal-fwied (n=208)), it-trattament b’10 mg ta’ adefovir dipivoxil irriżulta fi tnaqqis medjan tad-DNA ta’ HBV ta’ 4.1 u ta’ 4.2 log10 kopja/ml, rispettivament, fil- Ġimgħa 48. Fil-gruppi ta’ qabel it-trapjant u ta’ wara t-trapjant tal-fwied, 77 minn 109 (71%) tal- pazjenti u 64 minn 159 (40%) tal-pazjenti rispettivament, laħqu livelli tad-DNA tal-HBV li ma setgħux jiġu osservati fil-Ġimgħa 48 (< 1,000 kopja/ml assay ta’ Roche Amplicor Monitor PCR). It- trattament b’10 mg ta’ adefovir dipivoxil wera effikaċja simili minkejja l-proċessi ta’ mutazzjoniet ta’ polimerase tad-DNA tal-HBV reżistenti għal lamivudine fil-linja bażi. Titjib jew stabilizzazzjoni ġew innutati fir-riżultati tal-punteġġ ta’ Child-Pugh-Turcotte. Kien hemm normalizzazzjoni ta’ l-ALT, ta’ l-albumina, bilirubina u tal-ħin tal-prothrombin raw fil-Ġimgħa 48 51-85% mill-pazjenti.

Fil-grupp ta’ qabel it-trapjant tal-fwied, 25 minn 33 (76%) tal-pazjenti laħqu livelli tad-DNA tal-HBV li ma setgħux jiġu osservati u 84% tal-pazjenti kellhom normalizzazzjoni ta’ l-ALT fil-Ġimgħa 96. Fil-grupp ta’ wara t-trapjant tal-fwied, 61 minn 94 (65%) u 35 minn 45 (78%) tal-pazjenti laħqu livelli tad-DNA tal-HBV li ma setgħux jiġu osservati fil-Ġimgħat 96 u 144 rispettivament, u 70% u 58% tal- pazjenti kellhom normalizzazzjoni ta’ l-ALT f’dawn l-eżamijiet mediċi li saru matul dan l-istudju. Is- sinifikat kliniku ta’ dawn ir-riżultati f’rabta mat-titjib istoloġiku mhux magħruf.

Esperjenza f’pazjenti b’mard tal-fwied kumpensat u HBV reżistenti għal lamivudine: Fi studju komparat double-blind f’pazjenti b’epatite B kronika b’HBV reżistenti għal lamivudine (n=58), ma kienx hemm tnaqqis medjan fid-DNA tal-HBV mil-linja bażi wara 48 ġimgħa ta’ trattament b’lamivudine. Tmienja u erbgħin ġimgħa ta’ trattament b’10 mg ta’ adefovir dipivoxil waħdu jew flimkien ma’ lamivudine wassal għal tnaqqis sinifikanti simili tal-livelli medjani fis-serum tad-DNA tal-HBV meta mqabbel mal-linja bażi (4.04 log10 kopja/ml u 3.59 log10 kopja/ml, rispettivament). Is- sinifikat kliniku ta’ dan it-tibdil osservat fid-DNA tal-HBV ma ġiex stabbilit.

Esperjenza f’pazjenti b’mard tal-fwied mhux kumpensat u b’HBV reżistenti għal lamivudine:

F’40 pazjent b’HBeAg pożittiv jew HBeAg negattiv b’HBV reżistenti għal lamivudine u b’mard tal- fwied mhux kumpensat li kienu jirċievu trattament b’100 mg ta’ lamivudine, iż-żieda ta’ trattament b’10 mg ta’ adefovir dipivoxil għal 52 ġimgħa wassal għal tnaqqis medjan fid-DNA tal-HBV ta’ 4.6 log10 kopja/ml. Titjib fil-funzjoni tal-fwied ġie innutat wara sena ta’ terapija.

Esperjenza f’pazjenti li huma infettati ukoll bl-HIV u HBV reżistenti għal lamivudine: Fi studju open- label investigattiv f’35 pazjent b’epatite B kronika b’HBV reżistenti għal lamivudine u li huma infettati ukoll bl-HIV, trattament kontinwu b’10 mg ta’ adefovir dipivoxil irriżulta fi tnaqqis progressiv fil-livelli ta’ serum tad-DNA tal-HBV u fil-livelli ta’ l-ALT matul il-kors tat-trattament sa 144 ġimgħa.

Fit-tieni studju open-label, one-arm, 10 mg ta’ adefovir dipivoxil u pegylated interferon alpha-2a kienu miżjuda ma’ terapija kurrenti b’lamivudine fi 18-il pazjent infettati ukoll bl-HIV/HBV b’HBV reżistenti għal lamivudine. Il-pazjenti kienu kollha HBeAg pożittivi u kellhom medjan ta’ għadd taċ- ċelluli CD4 ta’ 441 ċelluli/mm3 (l-ebda pazjent ma kellu għadd ta’ CD4 < 200 ċelluli/mm3). Matul it- terapija, il-livelli ta’ serum tad-DNA tal-HBV kienu iktar baxxi b’mod sinifikanti meta mqabbla mal- linja bażi sa 48 ġimgħa ta’ trattament, filwaqt li l-livelli ta’ l-ALT naqsu b’mod progressiv minn ġimgħa 12. Madankollu, ir-rispons tad-DNA tal-HBV għall-kura ma nżammx meta l-kura twaqqfet, għax il-pazjenti kollha kellhom rebound fid-DNA tal-HBV wara li adefovir dipivoxil u pegylated interferon alpha-2a twaqqfu. Ħadd mill-pazjenti ma sar HBsAg jew HBeAg negattiv matul l-istudju. Minħabba d-daqs żgħir tal-kampjun u d-disinn ta’ l-istudju, b’mod partikulari n-nuqqas ta’ gruppi tat- trattament bil-monoterapija b’pegylated interferon alpha-2a u bil-monoterapija b’adefovir, mhuwiex possibbli li tasal għal konklużjonijiet formali dwar l-aħjar immaniġġjar terapewtiku ta’ pazjenti b’HBV reżistenti għal lamivudine li huma infettati ukoll bl-HIV.

Reżistenza klinika f’pazjenti li qed jirċievu adefovir dipivoxil bħala monoterapija u flimkien ma’ lamivudine: F’diversi studji kliniċi, (pazjenti pożittivi għal HBeAg, pazjenti negattivi għal HBeAg, pazjenti ta’ qabel u ta’ wara t-trapjant tal-fwied b’HBV reżistenti għal lamivudine u pazjenti b’HBV reżistenti għal lamivudine li huma infettati ukoll bl-HIV), saru analiżi ġenotipiċi fuq iżolati ta’ HBV fuq 379 minn total ta’ 629 pazjenti, ittrattati b’adefovir dipivoxil għal 48 ġimgħa. L-ebda mutazzjonijiet fil-polimerase tad-DNA tal-HBV assoċjati ma’ reżistenza għal adefovir ma ġew identifikati meta l-pazjenti ġew ġenotipati fil-linja bażi u fil-Ġimgħa 48. Wara 96, 144, 192 u

240 ġimgħa ta’ trattament b’adefovir dipivoxil, sorveljanza tar-reżistenza twettqet fuq 293, 221, 116 u 64 pazjenti rispettivament. Żewġ mutazzjonijiet ġodda (rtN236T u rtA181V) tal-lok konservat kienu identifikati fil-ġene tal-polimerase ta’ HBV, li offrewiet reżistenza klinika għal adefovir dipivoxil. Il-probabbiltajiet kumulattivi li dawn il-mutazzjonijiet assoċjati mar-reżistenza għal adefovir jiżviluppaw fil-pazjenti kollha ttrattati b’adefovir dipivoxil kienu ta’ 0% wara 48 ġimgħa, u madwar 2%, 7%, 14% u 25% wara 96, 144, 192 u 240 ġimgħa, rispettivament.

Reżistenza klinika fl-istudji dwar il-monoterapija f’pazjenti li qatt ma kellhom nukleoside: F’pazjenti li qed jirċievu monoterapija b’adefovir dipivoxil (studju dwar HBeAg negattiv) il-probabbiltà kumulattiva li jiżviluppaw mutazzjonijiet assoċjati mar-reżistenza għal adefovir kienet ta’ 0%, 3%, 11%, 18% u 29% fil-Ġimgħa 48, 96, 144, 192 u 240 rispettivament. Flimkien ma’ dan, l-iżvilupp fuq tul ta’ żmien (4 sa 5 snin) tar-reżistenza għal adefovir dipivoxil kien iktar baxx b’mod sinifikanti f’pazjenti li kellhom serum tad-DNA tal-HBV taħt il-limiti tal-kwantifikazzjoni (< 1,000 kopja/ml) fil-Ġimgħa 48 meta mqabbla ma’ pazjenti bis-serum ta’ DNA tal-HBV ta’ iktar minn 1,000 kopja/ml fil-Ġimgħa 48. F’pazjenti pożittivi għal HBeAg, l-inċidenza ta’ mutazzjonijiet assoċjati mar- reżistenza għal adefovir kienet ta’ 3% (2/65), 17% (11/65) u 20% (13/65) wara tul medjan ta’ esponiment ta’ 135, 189 u 235 ġimgħa rispettivament.

Reżistenza klinika fi studji fejn adefovir dipivoxil kien miżjud ma’ trattament kurrenti b’lamivudine f’pazjenti li kellhom reżistenza għal lamivudine: Fi studju open-label ta’ pazjenti qabel u wara li kellhom it-trapjant tal-fwied, b’evidenza klinika ta’ HBV reżistenti għal lamivudine, l-ebda mutazzjonijiet assoċjati mar-reżistenza għal adefovir ma kienu osservati fil-Ġimgħa 48. Sa 3 snin ta’ esponiment, ħadd mill-pazjenti li kienu qed jirċievu kemm adefovir dipivoxil kif ukoll lamivudine ma żviluppaw reżistenza għal adefovir dipivoxil. Madankollu, 4 pazjenti li waqqfu l-monoterapija b’lamivudine żviluppaw il-mutazzjoni rtN236T waqt li kienu qed jieħdu monoterapija b’adefovir dipivoxil, u kollha esperjenzaw HBV fis-serum lura.

L-informazzjoni disponibbli bħalissa, kemm in vitro u kemm fil-pazjenti, tissuġġerixxi li HBV li jesprimi l-mutazzjoni rtN236T assoċjata mar-reżistenza għal adefovir, huwa suxxettibbli għal lamivudine. Informazzjoni klinika preliminarja tissuġġerixxi l-mutazzjoni rtA181V assoċjata mar- reżistenza għal adefovir tista’ tikkawża tnaqqis fis-suxxettibilità għal lamivudine, u l-mutazzjoni rtA181T assoċjata ma’ lamivudine tista’ tikkawża tnaqqis fis-suxxettibbilità għal adefovir dipivoxil.

Popolazzjoni pedjatrika:

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ doża ta’ kuljum ta’ 0.25 mg/kg sa 10 mg ta’ adefovir dipivoxil fit-tfal (ta’ bejn 2 sa < 18-il sena) kienu eżaminati fi studju double-blind, randomised, ikkontrollat bil-plaċebo li

sar fuq 173 pazjenti pedjatriċi (115 fuq adefovir dipivoxil, 58 fuq il-plaċebo) li kellhom

HbeAg pożittiva għal epatite B kronika, livelli ta’ ALT fis-serum ≥ 1.5 x il-limitu ta’ fuq tan-normal (ULN) u mard tal-fwied kumpensat. Fil-ġimgħa 48, fit-tfal ta’ bejn 2 u 11-il sena, l-ebda differenza statistikament sinifikanti ma kienet osservata fil-proporzjonijiet ta’ pazjenti li laħqu r-riżultat aħħari primarju ta’ serum tad-DNA tal-HBV ta’ < 1,000 kopja/ml u livelli normali ta’ ALT bejn il-fergħa fuq il-plaċebo u dik fuq adefovir dipivoxil. Fil-popolazzjoni adolexxenti (n=83) (etajiet minn

12 sa < 18-il sena), kien hemm iktar pazjenti trattati b’adefovir dipivoxil li b’mod sinifikanti laħqu r-riżultat aħħari tal-effikaċja primarja u li kisbu tnaqqis sinifikanti fis-serum tad-DNA tal-HBV (23%) meta mqabbla mal-pazjenti trattati bil-plaċebo (0%). Madankollu, il-porzjonijiet ta’ pazjenti li laħqu serokonverżjoni ta’ HBeAg fil-ġimgħa 48 kienu l-istess (11%) bejn il-fergħa fuq il-plaċebo u dik fuq 10 mg adefovir dipivoxil f’pazjenti adolexxenti.

Kollox ma’ kollox, il-profil tas-sigurtà ta’ adefovir dipivoxil fit-tfal kien konsistenti mal-profil tas- sigurtà magħruf f’pazjenti adulti. Madankollu, ġie osservat ħjiel li jindika rata aktar għolja ta’ nuqqas ta’ ġuħ u/jew konsum ta’ ikel fil-fergħa fuq adefovir meta mqabbla ma’ dik tal-placebo. F’ġimgħa 48 u 96, il-medja tat-tibdil mil-linja bażi fil-piż u fil-punteġġi Z tal-BMI kellhom tendenza li jonqsu f’pazjenti kkurati b’adefovir dipivoxil. F’ġimgħa 48, il-pazjenti kollha trattati bil-plaċebo li ma wrewx serokonverżjoni ta’ HBeAg jew HBsAg, flimkien mal-pazjenti kollha kkurati b’adefovir dipivoxil, ġew offruti l-opportunità li jirċievu adefovir dipivoxil open-label minn ġimgħa 49 tal-istudju sa ġimgħa 240. Rata għolja (30%) ta’ aggravamenti epatiċi ġiet irrapportata wara t-twaqqif ta’ adefovir dipivoxil matul il-fażi open-label ta’ 3 snin tal-istudju. Barra minn hekk, għall-ftit pazjenti li baqgħu fuq il-prodotti mediċinali f’ġimgħa 240 (n=12), il-punteġġ Z tal-BMI kien iktar baxx minn dak tipiku għall-età u s-sess tagħhom. Ftit ħafna mill-pazjenti żviluppaw mutazzjonijiet assoċjati ma’ adefovir sa 5 snin; madankollu, in-numru ta’ pazjenti li baqgħu fuq prodotti mediċinali lil hemm minn ġimgħa 96 kien limitat. Minħabba l-limitazzjonijiet tagħha, l-informazzjoni klinika disponibbli ma tippermettix biex wieħed jasal għal konklużjonijiet definittivi fuq ir-relazzjoni benefiċċju/riskju tat-trattament ta’ adefovir fit-tfal b’epatite B kronika (ara sezzjoni 4.2).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Adefovir dipivoxil hu prodrug dipivaloyloxymethyl ester tas-sustanza attiva adefovir, acyclic nucleotide analogue li jinġarr attivament fiċ-ċelluli fejn il-host enzymes jibdluh f’adefovir diphosphate.

Assorbiment: Il-biodisponibilità mill-ħalq ta’ adefovir minn 10 mg ta’ adefovir dipivoxil hi ta’ 59%. Wara l-għoti mill-ħalq ta’ doża waħda ta’ 10 mg ta’ adefovir dipivoxil lill-pazjenti b’epatite B kronika, il-medjan (medda) ta’ l-ogħla konċentrazzjonijietjiet fis-serum (Cmax) intlaħaq wara 1.75 siegħa

(0.58-4.0 sigħat). Il-valuri medjani ta’ Cmax u AUC0-∞ kienu ta’ 16.70 (9.66-30.56) ng/ml u ta’ 204.40 (109.75-356.05) ng·h/ml, rispettivament. L-esponiment sistemiku għal adefovir ma kienx

affettwat meta 10 mg ta’ adefovir dipivoxil ittieħdu ma’ ikla b’kontenut għoli ta’ xaħam. It- tmax ittardja b’sagħtejn.

Distribuzzjoni: Studji prekliniċi juru li wara li adefovir dipivoxil jittieħed mill-ħalq, adefovir jinfirex fil-biċċa l-kbira tat-tessuti bl-ogħla konċentrazzjonijiet li jintlaħqu fil-kliewi, fil-fwied u fit-tessut intestinali. It-twaħħil in vitro ta’ adefovir mal-plażma tal-bniedem jew ma’ proteini fis-serum tal- bniedem hi ta’ ≤ 4%, fuq il-medda ta’ konċentrazzjonijiet ta’ adefovir ta’ 0.1 sa 25 μg/ml. Il-volum tad-distribuzzjoni fiss wara l-għoti ġol-vini ta’ 1.0 jew ta’ 3.0 mg/kg/kuljum hu ta’ 392±75 u ta’ 352±9 ml/kg, rispettivament.

Bijotrasformazzjoni: Wara li jittieħed mill-ħalq, adefovir dipivoxil jinbidel malajr f’adefovir. F’konċentrazzjonijiet sostanzjalment ogħla (> 4,000-darba) minn dawk osservati in vivo, adefovir ma jimpedixxi l-ebda wieħed mill-iżoformi ta’ CYP450 umani li ġejjin, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4. Ibbażat fuq dawn ir-riżultati ta’ esperimenti in vitro u r-rotta ta’ eliminazzjoni magħrufa ta’ adefovir, il-potenzjal għal interazzjonijiet medjati ta’ CYP450 li jinvolvu adefovir ma’ prodotti mediċinali oħra huwa baxx.

Eliminazzjoni: Adefovir jitneħħa mill-ġisem permezz tal-kliewi b’kumbinazzjoni ta’ filtrazzjoni glomerulari u sekrezzjoni tubulari attiva. It-tneħħija mill-kliewi medjana (minima-massima) ta’ adefovir f’suġġetti b’funzjoni renali normali (Clcr > 80 ml/min) hi ta’ 211 ml/min (172-316 ml/min), bejn wieħed u ieħor darbtejn ir-rata mkejla ta’ tneħħija tal-krejatinina (metodu ta’ Cockroft-Gault). Wara l-għoti ripetut ta’ 10 mg ta’ adefovir dipivoxil, 45% mid-doża tinġabar bħala adefovir fl-awrina fuq medda ta’ 24 siegħa. Il-konċentrazzjonijiet ta’ adefovir fil-plażma naqsu b’mod bi-esponentali bil- medjan tal-half-life ta’ l-eliminazzjoni jkun ta’ 7.22 sigħat (4.72-10.70 sigħat).

Linearità/nuqqas ta’ linearità: Il-farmakokinetika ta’ adefovir hija proporzjonali għad-doża meta mogħtija bħala adefovir dipivoxil fuq il-medda tad-doża ta’ bejn 10 u 60 mg. Dożaġġ ripetut ta’ 10 mg ta’ adefovir dipivoxil kuljum ma influwenzax il-farmakokinetika ta’ adefovir.

Sess, età u etniċità: Il-farmakokinetika ta’ adefovir kienet simili fl-irġiel u fin-nisa. Ma sarux studji farmakokinetiċi fl-anzjani. L-istudji farmakokinetiċi saru prinċipalment fuq pazjenti Kawkasi. L-informazzjoni disponibbli ma tidhirx li tindika xi differenza fil-farmakokinetika f’dak li jirrigwarda r-razza.

Indeboliment renali: Il-parametri farmakokinetiċi medji (± SD) ta’ adefovir wara l-għoti ta’ doża waħda ta’ 10 mg ta’ adefovir dipivoxil lill-pazjenti b’rati varjabbli ta’ indeboliment renali, huma deskritti fit-tabella t’hawn taħt:

Grupp ta’ Funzjoni

Bla indeboliment

Ħafif

Moderat

Sever

Renali

 

 

 

 

Linja Bażi tat-

> 80

50-80

30-49

10-29

Tneħħija tal-

(n=7)

(n=8)

(n=7)

(n=10)

Krejatinina (ml/min)

 

 

 

 

Cmax (ng/ml)

17.8±3.2

22.4±4.0

28.5±8.6

51.6±10.3

AUC0-∞ (ng·h/ml)

201±40.8

266±55.7

455±176

1,240±629

CL/F (ml/min)

469±99.0

356±85.6

237±118

91.7±51.3

CLrenal (ml/min)

231±48.9

148±39.3

83.9±27.5

37.0±18.4

Perijodu ta’ erba sigħat ta’ dijaliżi tad-demm neħħa bejn wieħed u ieħor 35% tad-doża ta’ adefovir. L-effett ta’ dijaliżi peritoneali fuq it-tneħħija ta’ adefovir ma ġiex evalwat.

Hu rrakkomandat li l-intervall tad-dożaġġ ta’ 10 mg ta’ adefovir dipivoxil jinbidel f’pazjenti li għandhom rata ta’ tneħħija tal-krejatinina ta’ bejn 30 u 49 ml/min. Adefovir dipivoxil mhux rakkomandat f’pazjenti bi tneħħija tal-krejatinina ta’ < 30 ml/min jew f’pazjenti li qegħdin fuq id- dijaliżi (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Indeboliment epatiku: Il-karatteristiċi farmakokinetiċi kienu simili f’pazjenti b’indeboliment epatiku moderat jew sever meta mqabbla ma’ voluntiera f’saħħithom (ara sezzjoni 4.2).

Popolazzjoni pedjatrika: Il-farmakokinetika ta’ adefovir dipivoxil ġiet studjata fi studju dwar l- effikaċja u s-sigurtà ta’ doża kuljum ta’ 0.25 mg/kg sa 10 mg ta’ adefovir dipivoxil fit-tfal (ta’ bejn 2 sa < 18-il sena). L-analiżi farmakokinetika rrivelat illi l-esponiment għal adefovir kien paragunabbli bejn 3 gruppi ta’ etajiet, 2 sa 6 snin (0.3 mg/kg), 7 sa 11-il sena (0.25 mg/kg) u 12 sa 17-il sena

(10 mg) u kull grupp laħaq esponiment ta’ adefovir fil-medda immirata (għar-riżultati tal-effikaċja ara sezzjoni 5.1), li kienet ibbażata fuq il-konċentrazzjonijiet ta’ adefovir fil-plażma ta’ pazjenti adulti b’epatite B kronika li għandhom profil ta’ sigurtà u effikaċja stabbilit.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

L-effett tossiku primarju li jillimita d-doża assoċjat ma’ l-użu ta’ adefovir dipivoxil f’annimali (ġrieden, firien u xadini) kien in-nefropatija tubulari renali kkaratterizzata minn alterazzjonijiet istoloġiċi u/jew żieda ta’ nitroġenu ta’ l-ureja fid-demm u serum tal-krejatinina. In-nefrotossiċità ġiet innutata f’annimali waqt esponimenti sistemiċi li kienu mill-anqas 3-10 darbiet ogħla minn dawk li ntlaħqu fil-bniedem fid-doża terapewtika rakkomandata ta’ 10 mg/kuljum.

Ma kien hemm l-ebda effett fuq il-fertilità maskili jew femminili, jew fil-kapaċità riproduttiva fil- firien, u ma’ kien hemm l-ebda embrijutossiċità jew teratoġeniċità fil-firien jew fil-fniek li ngħataw adefovir dipivoxil mill-ħalq.

Meta adefovir ingħata ġol-vini lill-firien tqal f’dożi assoċjati ma’ tossiċità materna notevoli (esponiment sistemiku ta’ 38 darba aktar minn dak li ntlaħaq fil-bniedem bid-doża terapewtika) ġew innutati l-embrijutossiċità u żieda fl-inċidenza ta’ malformazzjonijiet fetali (anasarka, nefħa ta’ l-għajn fil-ħofra, ernja ta’ l-umbeliku u denb mgħawweġ). Ma dehrux effetti avversi fuq l-iżvilupp f’esponiment sistemiku ta’ bejn wieħed u ieħor 12-il darba ta’ dak li ntlaħaq fil-bniedem bid-doża terapewtika.

Adefovir dipivoxil kien mutaġeniku fl-analiżi in vitro taċ-ċellula tal-limfoma tal-ġrieden (kemm bl-attivazzjoni metabolika u kemm mingħajrha) iżda ma kienx klastoġeniku fl-analiżi mikronuklejari in vivo tal-ġrieden.

Adefovir ma’ kienx mutaġeniku fl-analiżi ta’ mutaġeniċità mikrobjali li jinvolvu Salmonella typhimurium (Ames) u Escherichia coli, kemm fil-preżenza u kemm fl-assenza ta’ l-attivazzjoni metabolika. Adefovir wassal għall-aberrazzjonijet kromożomali fl-analiżi in vitro tal-limfoċiti tad- demm periferali tal-bniedem mingħajr attivazzjoni metabolika.

Fi studji fit-tul ta’ karċinoġeniċità fil-firien u fil-ġrieden b’adefovir dipivoxil, l-ebda żieda ta’ inċidenza ta’ tumuri konnessa mat-trattament ma nstabet fil-ġrieden jew fil-firien (esponimenti sistemiċi ta’ madwar 10 u 4 darbiet aktar ta’ dawk li ntlaħqu fil-bniedem bid-doża terapewtika ta’ 10 mg/kuljum, rispettivament).

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Pregelatinised starch

Croscarmellose sodium

Lactose monohydrate

Talc

Magnesium stearate

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30ºC. Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdità. Żomm il-flixkun magħluq sewwa.

6.5In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Hepsera huwa pprovdut fi fliexken piknometri tal-politin (HDPE) b’għatu li ma jinfetaħx mit-tfal. Kull flixkun fih 30 pillola, ġel dessikant tas-silika u materjal ta’ l-ippakkjar tal-fibra.

Id-daqsijiet tal-pakketti li ġejjin huma disponibbli: kartun ta’ barra li fihom flixkun wieħed ta’

30 pillola u kartun ta’ barra li fihom 90 (3 fliexken ta’ 30) pillola. Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad- daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Gilead Sciences International Limited

Cambridge

CB21 6GT

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/03/251/001

EU/1/03/251/002

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 6 ta’ Marzu 2003

Data tal-aħħar tiġdid: 6 ta’ Marzu 2008

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

{XX/SSSS}

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati