Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Hetlioz (tasimelteon) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - N05CH

Updated on site: 07-Oct-2017

Isem tal-MediċinaHetlioz
Kodiċi ATCN05CH
Sustanzatasimelteon
ManifatturVanda Pharmaceuticals Ltd

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

HETLIOZ 20 mg kapsuli ibsin

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kapsula iebsa fiha 20 mg ta’ tasimelteon.

Eċċipjent(i) b’effett magħruf: Kull kapsula iebsa fiha 183.25 mg ta’ lattosju (bħala anidru) u 0.03 mg ta’ Oranġjo Isfar S (E110).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa.

Kapsula iebsa, blu skura, opaka immarkata b’"VANDA 20 mg" b'inka bajda. Id-daqs tal-kapsula huwa ‘daqs 1’ (dimensjonijiet 19.4 x 6.9 mm).

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1.Indikazzjonijiet terapewtiċi

HETLIOZ huwa indikat għall-kura ta’ Disturb Irqad-Qawmien Mhux għal 24 siegħa (Non-24) fl-adulti kompletament għomja.

4.2.Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Doża u ħin

Id-doża ta’ HETLIOZ rakkomandata hija 20 mg (1 kapsula) kuljum li tittieħed siegħa qabel il-ħin tal-irqad, fl-istess ħin kull lejl.

HETLIOZ għandu jittieħed mingħajr ikel; jekk il-pazjenti jieklu ikla b’ħafna xaħam, huwa rrakkomandat li jistennew tal-inqas sagħtejn qabel jieħdu HETLIOZ (ara sezzjoni 5.2).

Il-pazjenti għandhom jingħataw istruzzjonijiet biex jibdew il-kura b’HETLIOZ mingħajr ma jagħtu kas tal- fażi ċirkadjana. It-tobba għandhom jevalwaw ir-rispons tal-pazjent għal tasimelteon 3 xhur wara l-bidu tal- kura bl-użu ta’ intervista ma’ kliniċista biex tiġi evalwata l-funzjoni globali tagħhom b’enfażi fuq ilmenti ta’ rqad-qawmien.

HETLIOZ huwa intiż għal użu kroniku.

Anzjani

Ma huwa rakkomandat ebda aġġustament tad-doża għal individwi ikbar mill-età ta’ 65 sena (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-kliewi

Ma huwa rrakkomandat ebda aġġustament tad-doża għal pazjenti b’indeboliment tal-kliewi (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-fwied

Ma hemm bżonn ta' ebda aġġustament tad-doża f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied ħafif jew moderat (ara sezzjoni 5.2). HETLIOZ ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied sever (Child-Pugh Klassi Ċ); għalhekk hija rakkomandata attenzjoni meta HETLIOZ jiġi preskritt lil pazjenti b’indeboliment tal-fwied sever.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ tasimelteon fi tfal li għandhom inqas minn 18-il sena ma ġewx determinati s'issa. Data mhux disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Użu orali. Il-kapsuli ibsin għandhom jinbelgħu sħaħ.

4.3.Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

4.4.Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Wara li jieħdu HETLIOZ, il-pazjenti għandhom jillimitaw l-attività tagħhom sabiex jippreparaw biex imorru jorqdu.

Għandha tingħata attenzjoni meta jingħata HETLIOZ flimkien ma’ fluvoxamine jew ma' inibituri CYP1A2 oħrajn b’saħħithom minħabba żieda potenzjalment kbira fl-esponiment għal tasimelteon u riskju miżjud ta’ reazzjonijiet avversi (ara sezzjoni 4.5).

Għandha tingħata attenzjoni meta jingħata HETLIOZ flimkien ma’ rifampin jew indutturi CYP3A4 oħrajn minħabba tnaqqis potenzjalment kbir fl-esponiment ta' tasimelteon b’effikaċja mnaqqsa (ara sezzjoni 4.5).

Għandu jkun hemm attenzjoni meta jingħata HETLIOZ flimkien ma’ omeprazole jew ma' inibituri CYP2C19 oħrajn b’saħħithom minħabba l-potenzjal tagħhom li jżidu l-esponiment ta' tasimelteon ma ġiex studjat (ara sezzjoni 4.5).

Eċċipjenti

HETLIOZ kapsuli ibsin fihom il-lattosju. Il-pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ nuqqas ta’ tolleranza għall- galactose, b’defiċjenza ta’ Lapp lactase jew b’nuqqas ta’ assorbiment ta’ glucose-galactose m’għandhomx jieħdu dan il-prodott mediċinali.

HETLIOZ kapsuli ibsin fihom l-aġent kolorant azo Oranġjo Isfar S (E110), li jista’ jikkawża reazzjonijiet allerġiċi.

4.5.Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Il-potenzjal li prodotti mediċinali oħra jaffettwaw tasimelteon

CYP1A2 u CYP3A4 huma enzimi identifikati li għandhom rwol fil-metaboliżmu ta' tasimelteon. Prodotti mediċinali li jinibixxu CYP1A2 u CYP3A4 intwerew li jibdlu l-metaboliżmu ta' tasimelteon in vivo. L- involviment ta’ enzimi oħrajn (eż. CYP2C19) fil-metaboliżmu ta' tasimelteon mhuwiex magħruf.

Inibituri CYP1A2 b’saħħithom (eż. fluvoxamine, ciprofloxacin u enoxacin)

Għandha tingħata attenzjoni meta jingħata tasimelteon flimkien ma’ fluvoxamine jew ma' inibituri CYP1A2 oħrajn b’saħħithom minħabba żieda potenzjalment kbira fl-esponiment għal tasimelteon u riskju miżjud ta’ reazzjonijiet avversi: l-AUC0-inf u Cmax ta' tasimelteon żdied b'7 darbiet u darbtejn rispettivament, meta mogħti fl-istess ħin ma' fluvoxamine 50 mg (wara 6 ijiem ta' fluvoxamine 50 mg kuljum).

Inibturi tas-CYP2C19 b’saħħithom (eż. omeprazole, fluvoxamine u moclobemide)

Għandha tingħata attenzjoni meta jingħata tasimelteon flimkien ma’ inbituri tas-CYP2C19 b’saħħithom bħal omeprazole minħabba li hemm inċertezza fir-rigward tal-involviment tas-CYP2C19 u l-effett ta’ koamministrazzjoni ta’ inibituri tas-CYP2C19 b’saħħitom ma ġiex studjat.

Inibituri tas-CYP3A4 b’saħħithom (eż. ketoconazole)

L-esponiment ta' tasimelteon żdied b’bejn wieħed u ieħor 50% meta mogħti flimkien ma’ 400 mg ta’ ketoconazole (wara 5 ijiem ta’ 400 mg ketoconazole kuljum).

Indutturi tas-CYP3A4 b’saħħithom (eż. rifampin)

L-użu ta' tasimelteon għandu jiġi evitat flimkien ma’ rifampin jew indutturi tas-CYP3A4 oħrajn b’saħħithom minħabba tnaqqis potenzjalment kbir fl-esponiment ta' tasimelteon b’effikaċja mnaqqsa: l-esponiment ta' tasimelteon tnaqqas b’bejn wieħed u ieħor 90% meta mogħtija flimkien ma’ 600 mg ta’ rifampin (wara 11-il jum ta’ 600 mg rifampin kuljum).

Tipjip (induttur tas-CYP1A2 moderat)

L-esponiment ta' tasimelteon tnaqqas b’bejn wieħed u ieħor 40% f’persuni li jpejpu meta mqabbel ma’ persuni li ma jpejpux (ara sezzjoni 5.2). Dan it-tnaqqis fl-esponiment mhuwiex ikkunsidrat klinikament relevanti u għalhekk ma hemm bżonn ta' ebda aġġustament tad-doża.

Imblokkaturi beta

L-effikaċja ta' tasimelteon tista’ titnaqqas f’pazjenti b’amministrazzjoni konkomitanti ta’ antagonisti tarri ċetturi beta adrenerġiċi.

Effett potenzjali tal-alkoħol fuq tasimelteon

Fi studju ta 28 voluntiera b’saħħithom, doża waħda ta’ etanol (0.6 g/kg għan-nisa u 0.7 g/kg għall-irġiel) ngħatat flimkien ma’ doża ta’ 20 mg ta’ tasimelteon. Fuq xi kejl ta’ testijiet psikomotorji (intossikazzjoni, sakra, viġilanza/ ħedla, test tal-pjattaforma tal-bilanċ), kien hemm tendenza lejn effetti akbar ta' tasimelteon flimkien mal-etanol meta mqabbel ma' etanol waħdu, iżda l-effetti ma tqisux sinifikanti.

4.6.Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx data biżżejjed jew hemm tagħrif limitat mill-użu ta’ tasimelteon f’nisa tqal. Fl-istudji fl-annimali, l-għoti ta’ tasimelteon waqt it-tqala rriżulta f’tossiċità taż-żvilupp (mortalità embrijufetali, indeboliment newrokomportattiv, u tkabbir u żvilupp imnaqqas fil-frieħ) f’dożi ikbar minn dawk klinikament użati. Bħala miżura ta’ prekawzjoni, huwa preferibbli li l-użu ta’ tasimelteon waqt it-tqala jiġi evitat.

Treddigħ

Mhuwiex magħruf jekk tasimelteon/metaboliti jiġux eliminati fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Ir-riskju gћat- trabi tat-twelid mhux eskluż. Għandha tittieħed deċiżoni dwar jekk għandux jitwaqqaf it-treddigħ jew

għandhiex titwaqqaf it-terapija b'tasimelteon b’kunsiderazzjoni għall-benefiċċji tat-treddigħ għall-wild u l- benefiċċji tat-terapija għall-mara

Fertilità

Ma hemm ebda dejta fuq l-effetti ta' tasimelteon fuq il-fertilità fil-bnedmin. Studji fuq it-tossiċità reproduttiva u tal-iżvilupp urew li ċ-ċikli estrużi twalu fil-firien ikkurati b’dożi għoljin ta’ tasimelteon, b’ebda effett fuq il-funzjonament tat-tgħammir jew fertilità fl-irġiel, u effett marġinali biss fuq il-fertilità tan- nisa.

4.7.Effetti fuq il-ħila ta' sewqan i tħaddim ta' magni.

Tasimelteon jista’ jikkawża ngħas. Wara li jieħdu tasimelteon, il-pazjenti għandhom jillimitaw l-attività tagħhom għall-preparazzjoni biex imorru jorqdu u ma għandhomx iħaddmu magni minħabba li tasimelteon jista’ jfixkel il-funzjonament ta’ attivitajiet li jeħtieġu viġilanza mentali totali.

4.8.Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Ir-reazzjonijiet avversi l-iktar komuni (>3%) waqt il-provi kliniċi kienu wġigħ ta’ ras (10.4%), ngħas (8.6%), dardir (4.0%), u sturdament (3.1%). Ir-reazzjonijiet avversi rrappurtati l-iktar frekwenti kienu l-biċċa l-kbira ħfief sa moderati fis-severità u ta’ natura temporanja.

Reazzjonijiet avversi li wasslu għal twaqqif seħħew fi 2.3% tal-pazjenti kkurati b'tasimelteon. Ir-reazzjonijiet avversi l-iktar frekwenti li wasslu għal twaqqif kienu: ngħas (0.23%), ħolm ikraħ (0.23%), u wġigħ ta’ ras (0.17%).

Lista f’tabella tar-reazzjonijiet avversi

Li ġejjin huma reazzjonijiet avversi li ġew rappurtati f’pazjenti adulti kkurati b'tasimelteon, derivati minn provi tal-pazjenti f’1772 pazjenti kkurati b'tasimelteon. It-termini u l-frekwenzi li ġejjin huma applikati u ppreżentati mis-Sistema tal-Klassifika tal-Organi tal-MedDRA: Komuni ħafna (>1/10), Komuni

(>1/100 sa <1/10), Mhux komuni (>1/1,000 sa <1/100), Rari (>1/10,000 sa <1/1,000), Rari ħafna (<1/10,000. F’kull grupp ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma ppreżentati skont is-serjetà tagħhom, bir-reazzjonijiet l-aktar serji ppeżentati l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Tabella 1: Sommarju tar-Reazzjonijiet Avversi tal-Mediċini

Sistema tal-

Komuni ħafna

Komuni

Mhux komuni

Klassifika tal-Organi

 

 

 

 

 

Disturb fl-irqad,

 

Disturbi psikjatriċi

 

insomnija, ħolm mhux

Ħolm ikraħ

 

 

normali

 

Disturbi fis-sistema

Uġigħ ta’ ras

Ngħas, sturdament

Disgewżja

nervuża

 

 

 

Disturbi fil-widnejn u

 

 

Tinnite

fis-sistema labirinta

 

 

 

 

 

Disturbi gastro-

 

Dispepsja, dardir, ħalq

 

intestinali

 

xott

 

Disturbi fil-kliewi u

 

 

Pollakjurja

fis-sistema urinarja

 

 

 

 

 

Disturbi ġenerali u

 

 

 

kondizzjonijiet ta'

 

Għeja kbira

Tħoss rasek imċajpra

mnejn jingħata

 

 

 

 

 

 

Żieda fl-aspartate

Investigazzjonijiet

 

Żieda f’alanine

aminotransferase, żieda fil-

 

aminotransferase

gamma-glutamyl

 

 

 

 

 

transferase

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali elenkata f’Appendiċi V.

4.9.Doża eċċessiva

Hemm esperjenza klinika limitata bl-effetti ta’ doża eċċessiva ta’ tasimelteon.

Bl-istess mod tal-ġestjoni ta’ kwalunkwe doża eċċessiva, għandhom jintużaw miżuri simptomatiċi u ta’ appoġġ ġenerali, flimkien ma’ tlaħliħ gastriku minnufih, meta jkun xieraq. Fluwidi għal ġol-vini għandhom jingħataw kif meħtieġ. Respirazzjoni, polz, pressjoni tad-demm, u sinjali vitali oħrajn xierqa għandhom jiġu ssorveljati, u għandhom jintużaw miżuri ta’ appoġġ.

Filwaqt li l-emodijalisi kienet effettiva fit-tneħħija ta' tasimelteon u l-maġġoranza tal-metaboliti ewlenin tiegħu f’pazjenti b’indeboliment renali, mhuwiex magħruf jekk l-emodijalisi hux sejra tnaqqas b’mod effettiv l-esponiment f’każ ta’ doża eċċessiva.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1.Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Psikolettiċi, agonisti tar-riċettur tal-melatonina, kodiċi ATC: N05CH03

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Tasimelteon huwa regolatur ċirkadjan li jibda mill-ġdid l-arloġġ ewlieni tal-ġisem fin-nukleu suprakjażmatiku (SCN - suprachiasmatic nucleus). Tasimelteon jaġixxi bħala Dual Melatonin Receptor Agonist (DMRA) b'attività agonista selettiva fir-riċetturi MT1 u MT2. Dawn ir-riċetturi huma maħsubin li huma involuti fil-kontroll tar-ritmi ċirkadjani.

L-arloġġ ewlieni tal-ġisem jirregola r-ritmi ċirkadjani tal-ormoni inklużi l-melatonina u l-kortisol u jallinja/jissinkronizza l-proċessi fiżjoloġiċi taċ-ċiklu tal-irqad-qawmien u l-omeostażi metabolika u kardjovaskulari.

Effetti farmakodinamiċi

Tasimelteon jaġixxi bħala DMRA fir-riċetturi MT1 u MT2. Tasimelteon juri affinità ikbar għall-MT2 meta mqabbel mar-riċettur MT1. Il-metaboliti tal-aċidu koliku l-iktar abbundanti għandhom inqas minn wieħed minn għaxra tal-affinità ta’ rbit tal-molekula oriġinali kemm għar-riċettur MT1 kif ukoll għall-MT2.

Tasimelteon u l-metaboliti l-iktar abbundanti tiegħu m’għandhom ebda affinità apprezzabbli għal iktar minn 160 riċettur farmakoloġiku relevanti ieħor. Dan jinkludi l-kumpless tar-riċetturi tal-GABA, is-sit tal-irbit għal ipnotiċi sedattivi, u riċetturi li jorbtu newropeptidi, ċitokini, serotonina, noradrenalina, aċetilkolina, u opjati.

Effikaċja klinika u sigurtà

L-effikaċja ta' tasimelteon fil-kura ta’ Disturb Irqad-Qawmien Mhux għal 24 Siegħa (Non-24) ġiet stabbilita f’żewġ studji randomizzati, double-masked, ikkontrollati bi plaċebo, multiċentriċi, bi gruppi paralleli (SET u RESET) f’pazjenti kompletament għomja b’Non-24.

F’SET, 84 pazjent b’Non-24 (età medja ta’ 54 sena) ġew randomizzati biex jirċievu 20 mg ta’ tasimelteon jew plaċebo, siegħa qabel il-ħin tal-irqad, fl-istess ħin kull lejl sa sitt xhur.

RESET kien prova ta’ rtirar randomizzat f’20 pazjent b’Non-24 (età medja ta’ 55 sena) li tfassal biex jevalwa l-manteniment tal-effikaċja ta' tasimelteon wara 12-il ġimgħa. Il-pazjenti ġew ikkurati għal bejn wieħed u ieħor 12-il ġimgħa b’20 mg ta’ tasimelteon siegħa qabel il-ħin tal-irqad, fl-istess ħin kull lejl. Pazjenti li fihom il-ħin ikkalkulat tal-massimu fil-livell tal-melatonina (acrophase tal-melatonina) seħħ bejn wieħed u ieħor fl-istess ħin tal-ġurnata (b’kuntrast mad-dewmien ta’ kuljum mistenni) matul il-fażi preklinika ġew randomizzati biex jirċievu plaċebo jew kura ta’ kuljum kontinwa b’20 mg ta’ tasimelteon għal 8 ġimgħat.

SET u RESET evalwaw ir-regolament tal-arloġġ ewlieni tal-ġisem kif imkejjel minn aMT6s u kortisol. Iż- żewġ studji wrew l-abilità ta' tasimelteon li jirregola l-arloġġ ewlieni tal-ġisem f’pazjenti b’Non-24 u RESET wera li dożaġġ ta’ tasimelteon ta’ kuljum kontinwat huwa neċessarju biex tinżamm ir-regolazzjoni.

Regolazzjoni f’Disturb Irqad-Qawmien Mhux għal 24 Siegħa

F’SET, fl-1 xahar tasimelteon irregola r-ritmi ċirkadjani b’rata ogħla b’mod sinifikanti mill-plaċebo kif imkejjel minn aMT6s u kortisol (20% vs. 2.6 % u 17.5% vs 2.6% rispettivament). Analiżi tar-regolazzjoni fis-7 xahar f’sottogrupp ta’ pazjenti wriet li 59% tal-pazjenti kkurati b'tasimelteon marru għall-aħjar sas-7 xahar u dan jindika li r-rispons għall-kura jista’ jieħu ġimgħat jew xhur sakemm xi pazjenti jagħtu rispons. RESET wera l-manteniment tar-regolazzjoni bil-kura b'tasimelteon meta mqabbel mal-plaċebo tal-irtirar (aMT6s: 90% vs. 20% u kortisol: 80% vs. 20%).

Rispons Kliniku f’Disturb Irqad-Qawmien Mhux għal 24 Siegħa

L-effikaċja ta' tasimelteon fil-kura ta’ sintomi kliniċi, inkluż iċ-ċiklu ċirkadjan ta' rqad-qawmien u l- funzjonament globali kliniku f'pazjenti b'Non-24 ġie stabbilit f'SET u RESET (Tabella 3). Intużat skala komposta ta’ 4 qisien tat-tul u ħin tal-irqad matul il-lejl u matul il-ġurnata u funzjonament globali biex jiġi evalwat ir-rispons kliniku f’SET Regolazzjoni plus punteġġ ≥3 fuq din l-iskala, imsejħa Skala ta’ Rispons Kliniku f’Non-24 (N24CRS) kienet meħtieġa biex tiġi kklassifikata bħala risponditur kliniku. Il-komponenti tal-iskala jistgħu jinstabu f’tabella 2.

Tabella 2:

Skala Non-24 tar-Rispons Kliniku

 

 

 

 

 

Evalwazzjoni

 

 

Livell massimu ta’ Rispons

 

 

 

Ħin ta’ rqad matul il-lejl f’25% tal-iljieli l-iktar

 

>żieda ta’ 45 minuta fil-medja tat-tul ta’ rqad matul

sintomatiċi

 

 

il-lejl

 

 

 

Ħin ta rqad matul il-ġurnata f’25% tal-ġranet l-

 

>nuqqas ta’ 45 minuta fil-medja tat-tul ta’ rqad matul

iktar sintomatiċi.

 

il-jum

 

 

 

 

Ħin tal-irqad

 

 

>żieda ta’ 30 minuta u devjazzjoni standard ta'

 

 

<sagħtejn waqt il-fażi double-masked

 

 

 

 

 

 

 

CGI-C

 

 

<2.0 mill-medja ta’ Jum 112 u Jum 183 meta

 

 

mqabbel mal-linja bażi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rispons kliniku fl-ammont ta’ rqad-qawmien u l-kejl tal-ħinijiet

SET u RESET evalwaw it-tul u l-ħin tal-irqad matul il-lejl u matul il-ġurnata permezz tad-djarji miżmuma mill-pazjenti. Matul SET, id-djarji tal-pazjenti nżammu għal medja ta’ 88 jum waqt l-iskrinjar u għal 133 jum waqt ir-randomizzazzjoni. Waqt RESET, id-djarji tal-pazjenti nżammu għal medja ta’ 57 jum matul il- fażi preklinika u għal 59 jum matul il-fażi ta’ rtirar randomizzata.

Minħabba li s-sintomi ta’ disturbi fil-ħin tal-irqad ta’ matul il-lejl u ngħas ta’ matul il-ġurnata huma ċikliċi f’pazjenti b’Non-24, b’severità li tvarja skont l-istat ta’ alinjament tar-ritmu ċirkadjan tal-pazjent individwu b’ġurnata ta’ 24 siegħa (l-inqas sever meta alinjat kompletament, l-iktar sever meta 12-il siegħa barra mill- alinjament), punti fil-mira tal-effikaċja għall-ħin totali tal-irqad matul il-lejl u t-tul tal-irqad matul il-ġurnata kienu bbażati fuq il-25% tal-iljieli bl-inqas ħin ta’ rqad, u 25% tal-ġranet bl-iktar ħin ta’ rqad. F’SET, il- pazjenti fil-grupp ta' tasimelteon kellhom, fil-linja bażi, medja ta’ 195 minuta ta’ ħin ta’ rqad matul il-lejl u 137 minuta ta’ ħin ta’ rqad matul il-ġurnata f’25% tal-iljieli u ġranet l-iktar sintomatiċi, rispettivament. Ġie evalwat il-ħin medju tal-irqad relattiv mal-perjodu mixtieq mill-individwu għal irqad ikkonsolidat matul tal- inqas perjodu ċirkadjan wieħed. Il-kura b'tasimelteon irriżultat f’titjib sinifikanti, meta mqabbel mal-plaċebo, għal dawn il-punti ta’ mira kollha f’SET u RESET (ara Tabella 3).

Tabella 3: L-effetti ta’ Kura bi 20 mg ta’ Tasimelteon fuq ir-Rispons Kliniku f’Non-24

 

Tasimelteon 20 mg

Plaċebo

%

valur-p

 

Differenza

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Studju SET

 

 

 

 

Rispons kliniku (Regolazzjoni + N24CRS

9/38 (23.7)

0/34 (0.0)

23.7

0.0028

≥3)(1)

N24CRS ≥ 3(2)

11/38 (28.9)

1/34 (2.9)

26.0

0.0031

N24CRS ≥ 2(2)

22/38 (57.9)

7/34 (20.6)

37.3

0.0014

Ħin ta’ rqad matul il-lejl f’25% tal-iljieli l-

56.80

17.08

39.71

0.0055

iktar sintomatiċi (minuti)(3)

Ħin ta' rqad matul il-ġurnata f’25% tal-

-46.48

-17.87

-28.61

0.0050

ġranet l-iktar sintomatiċi (minuti)(3),(4)

>Titjib ta’ 45 min kemm fl-irqad ta’ matul

31.6

8.8

22.8

0.0177

il-lejl kif ukoll ta’ matul il-ġurnata (%)(5)

Ħin tal-irqad (minuti)(1),(3)

35.00

14.48

20.52

0.0123

Studju RESET

 

 

 

 

Ħin ta’ rqad matul il-lejl f’25% tal-iljieli l-

-6.74

-73.74

67.00

0.0233

iktar sintomatiċi (minuti)(3)

Ħin ta' rqad matul il-ġurnata f’25% tal-

-9.31

49.95

-59.25

0.0266

ġranet l-iktar sintomatiċi (minuti)(3),(4)

Ħin tal-irqad (minuti)(1),(3)

19.99

-16.05

36.04

0.0108

(1)Numri ogħla jindikaw titjib

(2)Analiżi tas-Sensittività

(3)Il-valur-p kien ibbażat fuq l-analiżi ta’ mudell ta’ kovarjanza, l-unitajiet huma minuti medji LS

(4)Numri iżgħar jindikaw titjib

(5)Analiżi post-hoc

Rispons fil-Kejl tal-Funzjonament Kliniku Globali

Pazjenti kkurati b'tasimelteon esperjenzaw titjib ġenerali fil-funzjonament kliniku globali (CGI-C = 2.6) meta mqabbel ma’ pazjenti kkurati bi plaċebo li ma wrew ebda stat ta’ titjib (CGI-C = 3.4) meta mqabbel mas-severità tal-linja bażi ta’ Non-24 (differenza medja tal-LS = -0.8; p=0.0093) (Tabella 4). L-effikaċja ta' tasimelteon biex itejjeb il-funzjonament kliniku globali ġiet evalwata f’SET. L-Impressjoni Klinika Globali tal-Bidla (CGI-C) hija riflessjoni tal-funzjonament soċjali, okkupazzjonali, u tas-saħħa ġenerali u tiġi evalwata fuq skala b’7 punti, ċentrati fuq Ebda Bidla (4), li l-investigaturi jużaw biex jikklassifikaw it-titjib tal-pazjent mill-linja bażi fis-sintomi ta’ funzjonament globali. Ġiet ikklassifikata bħala: 1 = imtejba ħafna; 2 = imtejba sew; 3 = imtejba ftit; 4 = ebda bidla; 5 = ftit agħar; 6 = agħar; jew 7 = ħafna agħar.

Tabella 4:

Funzjonament Kliniku Globali f’Pazjenti Non-24

 

 

 

 

 

 

 

 

Tasimelteon 20 mg

Plaċebo

valur-p

 

 

 

 

CGI-C (LS medju)

2.6

3.4

0.0093

 

 

 

 

 

Ara sezzjoni 4.8 għal informazzjoni dwar is-sigurtà.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini iddifferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b'HETLIOZ f’wieħed jew iktar settijiet tal-popolazzjoni pedjatrika li huma totalment għomja b’Non-24. Ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku.

5.2.Tagħrif farmakokinetiku

Il-farmakokinetiċi ta' tasimelteon huma lineari fuq dożi li jvarjaw minn 3 sa 300 mg (0.15 sa 15-il darba id- dożaġġ ta’ kuljum rakkomandat). Il-farmakokinetiċi ta' tasimelteon u l-metaboliti tiegħu ma nbidlux b’dożaġġ ripetut ta’ kuljum.

Assorbiment

Il-konċentrazzjoni massima (Tmax) ta' tasimelteon intlaħqet bejn wieħed u ieħor 0.5 siegħa wara amministrazzjoni orali sajma. Il-bijodisponibbilità orali assoluta medja ta' tasimelteon hija 38%.

Meta mogħti ma ikla xaħmija, is-Cmax ta' tasimelteon kien 44% inqas minn meta mogħti fi stat sajjem, u t-

Tmax medju twaħħar b’bejn wieħed u ieħor 1.75 sigħat. Għalhekk, tasimelteon għandu jittieħed mingħajr ikel; jekk il pazjenti jieklu ikla xaħmija, huwa rakkomandat li jistennew tal-inqas sagħtejn qabel jieħdu

tasimelteon.

Distribuzzjoni

Il-volum orali apparenti ta’ distribuzzjoni fl-istat fiss ta’ tasimelteon f’suġġetti żgħażagħ b’saħħithom huwa bejn wieħed u ieħor 59 - 126 L. F’konċentrazzjonijet terapewtiċi, tasimelteon huwa bejn wieħed u ieħor 88.6

– 90.1% marbut mal-proteini.

Bijotrasformazzjoni

Tasimelteon jiġi metabolizzat b’mod estensiv. Il-metaboliżu ta' tasimelteon jikkonsisti primarjament minn ossidazzjoni f’diversi postijiet u dealkalizazzjoni ossidattiva li jirriżultaw fil-ftuħ taċ-ċirku tad-dihydrofuran segwit minn iktar ossidazzjoni biex jagħti aċidu karbossiliku. CYP1A2 u CYP3A4 huma enzimi identifikati li għandhom rwol fil-metaboliżmu ta' tasimelteon. L-involviment ta’ enzimi oħrajn (eż. CYP2C19) fil- metaboliżmu ta' tasimelteon mhuwiex magħruf.

Glukuridazzjoni fenolka hija r-rotta metabolika ewlenija fil-fażi II.

Metaboliti ewlenin kellhom attività 13-il darba jew inqas fir-riċetturi tal-melatonina meta mqabbel ma' tasimelteon

Eliminazzjoni

Wara amministrazzjoni orali ta’ tasimelteon radjutikkettat, 80% tar-radjazzjoni totali ġiet imneħħija fl-awrina u bejn wieħed u ieħor 4% fl-ippurgar, u dan jirriżulta f’irkupru medju ta’ 84%. Inqas minn 1% tad-doża ġie eliminat fl-awrina bħala s-sustanza oriġinali.

L-eliminazzjoni osservata tal-medja tal-half-life għal tasimelteon huwa 1.3 ± 0.4 sigħat. L-eliminazzjoni terminali medja tal-half-life ± devjazzjoni standard tal-firxiet ewlenin tal-metaboliti minn 1.3 ± 0.5 sa 3.7 ± 2.2.

Dożaġġ ripetut ta’ darba kuljum b'tasimelteon ma jirriżultax f’bidliet fil-parametri farmakokinetiċi jew f'akkumulazzjoni sinifikanti ta’ tasimelteon.

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani

F’suġġetti anzjani, l-esponiment ta' tasimelteon żdiedet b’bejn wieħed u ieħor darbtejn meta mqabbel ma’ adulti mhux anzjani. Minħabba varjabilità ġenerali bejn is-suġġetti ta' tasimelteon, din iż-żieda mhijiex klinikament sinifikanti u aġġustament tad-doża mhuwiex rakkomandat.

Sess

L-esponiment medja globali ta' tasimelteon kienet bejn wieħed u ieħor 1.6 darba iktar fis-suġġetti nisa milli fis-suġġetti rġiel. Minħabba varjabilità ġenerali bejn is-suġġetti ta' tasimelteon, din iż-żieda mhijiex klinikament sinifikanti u aġġustament tad-doża mhuwiex rakkomandat.

Razza

Ir-razza ma taffettwax l-eliminazzjoni apparenti ta' tasimelteon

Indeboliment tal-fwied

Il-profil farmakokinetiku ta’ doża ta’ 20 mg ta’ tasimelteon tqabbel fost 8 suġġetti b’indeboliment tal-fwied ħafif (Punteġġ Child-Pugh ≥5 u ≤6 punti), 8 suġġetti b’indeboliment tal-fwied moderat (Punteġġ Child-Pugh ≥7 u ≤9 punti), u 13-il kontroll b’saħħithom imqabblin. L-esponiment ta' tasimelteon żdiedet b’inqas mid- doppju f’suġġetti b’indeboliment tal-fwied moderat. Għalhekk, m’hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża għal pazjenti b’indeboliment tal-fwied minn ħafif għal moderat. Tasimelteon ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied sever (Child-Pugh Klassi Ċ); għalhekk huwa rrakkomandat li tingħata attenzjoni meta jiġi preskritt HETLIOZ lil pazjenti b’indeboliment tal-fwied sever.

Indeboliment tal-kliewi

Il-profil farmakokinetiku ta’ doża ta’ 20 mg ta’ tasimelteon ġie mqabbel fost 8 suġġetti b’indeboliment renali sever (rata stmata ta’ filtrazzjoni glomerulari \[eGFR] ≤ 29 mL/min/1.73m2), 8 suġġetti b’mard renali fl- aħħar stadju (ESRD) (GFR < 15 mL/min/1.73m2) li jeħtieġu emodijalisi, u 16-il kontroll b’saħħitom imqabblin. Ma kien hemm ebda relazzjoni apparenti bejn is-CL/F ta' tasimelteon u l-funzjoni renali, kif imkejjel mit-tneħħija tal-kreatinina stmata jew eGFR. Suġġetti b’indeboliment renali sever kellhom tneħħija CL/F iktar baxxa bi 30% mill-kontrolli mqabbla; madankollu, meta tiġi kkunsidrata l-varjabilità, id- differenza ma kinitx sinifikanti. M’hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża għal pazjenti li għandhom indeboliment tal-kliewi.

Persuni li jpejpu (it-tipjip huwa induttur tas-CYP1A2 moderat)

L-esponiment ta' tasimelteon tnaqqset b’bejn wieħed u ieħor 40% f’persuni li jpejpu, meta mqabbel ma’ persuni li ma jpejpux (ara sezzjoni 4.5).

5.3.Data ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Data mhux klinika bbażata fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni, riskju ta’ kanċer, effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva u l-iżvilupp, ma turi l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

L-effetti fi studji mhux kliniċi kienu osservati biss f’esponimenti li kienu kkunsidrati li kienu ogħla b’mod suffiċjenti mill-esponiment massimu uman, li jindika ftit rilevanza għall-użu kliniku.

Tossiċità riproduttiva

Fil-firien tqal li ngħataw tasimelteon waqt il-perjodu ta’ organoġenesi, ma kien hemm ebda effett fuq li żvilupp embrijufetali. Fil-fniek tqal li ngħataw tasimelteon waqt il-perjodu ta’ organoġenesi, embrijuletalità u tossiċità embrijufetali (tnaqqis fil-piż tal-ġisem fetali u ossifikazzjoni mwaħħra) ġew osservati fl-ogħla doża ttestjata (200 mg/kg/ġurnata).

Amministrazzjoni orali ta’ tasimelteon lill-firien matul l-organoġenesi u treddigħ irriżultat fi tnaqqis persistenti fil-piż tal-ġisem, maturazzjoni sesswali u żvilupp fiżiku mwaħħra, indeboliment newrokomportattiv fi frieħ fl-ogħla doża ttestjata, u tnaqqis fil-piż tal-ġisem fil-frieħ ittestjati b’nofs id-doża. Id-doża ta’ ebda effett (50 mg/kg/ġurnata) hija bejn wieħed u ieħor 25 darba l-RHD fuq bażi ta’ mg/m2.

Karċinoġenesi

Ebda evidenza ta’ potenzjal karċinoġeniku ma ġiet osservata fil-ġrieden; l-ogħla doża ttestjata hija bejn wieħed u ieħor 75 darba l-RHD ta’ 20 mg/ġurnata, fuq bażi ta’ mg/m2. Fil-firien, l-inċidenza ta’ tumuri tal- fwied ġiet miżjuda fl-irġiel (adenoma u karċinoma) u fin-nisa (adenoma) b’100 u 250 mg/kg/ġurnata; l- inċidenza ta’ tumuri tal-utru (adenokarċinoma endometrijali) u utru u ċerviċi (karċinoma taċ-ċelloli skwamużi) żdiedu b’250 mg/kg/ġurnata. Ma kien ebda żieda f’tumuri bl-iktar doża baxxa ttestjata fil-firien, li hija bejn wieħed u ieħor 10 darbiet iktar mid-doża rakkomandata fil-bnedmin fuq bażi ta’ mg/m2.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1.Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-kapsula iebsa

Lactose anhydrous

Microcrystalline cellulose

Croscarmellose sodium

Silica, colloidal anhydrous

Magnesium sterate

Qoxra tal-kapsula iebsa Ġelatina

Titanium dioxide Brilliant Blue FCF Erythrosine

Orange Yellow S (E110)

Linka bajda tal-istampar

Shellac

Propylene glycol

Sodium hydroxide

Povidone K17

Titanium dioxide

6.2.Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3.Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

Wara l-ewwel ftuħ tal-flixkun: 30 jum

6.4.Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fil-kontenitur oriġinali u żomm il-flixkun magħluq sew sabiex tilqa' mill-umdità u mid-dawl.

6.5.In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Flixkun tal-polietilene ta’ densità għolja (HDPE) li fih 30 kapsula iebsa b’għeluq tal-polipropilene reżistenti għat-tfal li fih siġilli ta’ induzzjoni tar-reżina tal-polipropilene. Kull flixkun fih ukoll kaxxetta ta’ 1.5-g ta’ dessikant ġel silika u frak tal-polijester. Flixkun HDPE wieħed għal kull kaxxa tal-kartun.

6.6.Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Vanda Pharmaceuticals Limited

25 Old Broad Street, Level 21A, London, EC2N 1HQ

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/15/1008/001

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni:

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar din il-mediċina tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall- Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati