Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Hycamtin (topotecan) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L01XX17

Updated on site: 07-Oct-2017

Isem tal-MediċinaHycamtin
Kodiċi ATCL01XX17
Sustanzatopotecan
ManifatturNovartis Europharm Limited

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

HYCAMTIN 1 mg trab għall-konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni.

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull fjala fiha 1 mg topotecan bħala (hydrochloride), b’10 % żejjed.

Għal-lista kompluta taeċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Trab għall-konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni.

Trab isfar ċar fl-aħdar.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Monoterapija b’topotecan hija indikata għall-kura ta’:

pazjenti li jbatu minn karċinoma metastatika tal-ovarji meta ma tkunx ħadmet it-terapija ewlenija jew terapija sussegwenti.

pazjenti b’kanċer taċ-ċelluli ż-żgħar tal-pulmun (SCLC) li reġa’ tfaċċa u li għalihom trattament mill-ġdid bit-terapija ewlenija mhuwiex ikkunsidrat xieraq (ara sezzjoni 5.1).

Topotecan flimkien ma’ cisplatin huwa indikat għall-pazjenti b’karinoma taċ-ċerviċi li reġgħet feġġet wara radjuterapija u għall-dawk il-pazjenti bil-marda fl-Istadju IVB. Pazjenti li qabel kellhom esponiment għal cisplatin jinħtieġu intervall sostnut mingħajr trattament biex jiġġustifika trattament biż-żewġ mediċini flimkien (ara sezzjoni 5.1).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Topotecan irid jintuża biss f’dipartimenti speċjalizzati fl-għoti ta’ kimoterapija ċitotossika u jista’ jingħata biss taħt l-osservazzjoni ta’ speċjalista li għandu esperjenza fl-użu ta’ kimoterapija (ara sezzjoni 6.6).

Topotecan irid jiġi rikostitwit u imbagħad dilwit aktar qabel l-użu (ara sezzjoni 6.6).

Pożoloġija

Meta jintuża flimkien ma’ cisplatin, l-informazzjoni kompleta ta’ kif jiġi preskritt cisplatin għandha tiġi kkonsultata.

Qabel ma jingħata l-ewwel kors ta’ topotecan, il-pazjenti jrid ikollhom linja bażi tal-għadd ta’ nutrofili ta’ 1.5 x 109/l, għadd ta’ plejtlits ta’ 100 x 109/l u livell ta’ emoglobina ta’ ≥ 9g/dl (jekk hemm bżonn wara trasfużjoni).

Karċinoma tal-Ovarji u taċ-Ċelluli ż-Żgħar tal-Pulmun

Doża inizjali

Id-doża ta’ topotecan rakkomandata hija ta’ 1.5 mg/m2 tal-erja tas-superfiċje tal-ġisem kuljum mogħtija b’infużjoni fil-vina għal 30 minuta kuljum għal ħames ġranet konsekuttivi b’intervall ta’ tliet ġimgħat bejn il-bidu ta’ kull kors. Jekk jiġi ttollerat mill-ġisem, il-kura tista’ tkompla sakemm il- marda tmur għall-agħar (ara sezzjonijiet 4.8 u 5.1)

Dożi sussegwenti

Topotecan m’għandux jerġa’ jiġi amministrat ħlief jekk l-għadd tan-newtrofili jkun 1 x 109/l, l- għadd ta’ plejtlits ikun 100 x 109/l, u l-livell tal-emoglobina jkun 9 g/dl (wara trasfużjoni, jekk ikun hemm bżonn).

Il-prattika ta’ onkoloġija standard għall-immaniġġjar ta’ newtropenija hija jew li tamministra topotecan ma’ mediċini oħra (eż. G-CSF) jew li tnaqqas id-doża biex iżżomm il-livelli ta’ newtrofili.

Jekk it-tnaqqis fid-doża jiġi magħżul għal pazjenti li jġarrbu newtropenja qawwija (l-għadd ta’ newtrofili < 0.5 x 109/l) għal sebat ijiem jew iktar, jew newtropenja qawwija bid-deni jew infezzjoni, jew li kellhom il-kura sospiża minħabba newtropenja, id-doża għandha titnaqqas b’0.25 mg/m2/jum għal

1.25 mg/m2/ġurnata (jew sussegwentement imnaqqsa għal 1.0 mg/m2/ġurnata jekk ikun hemm bżonn).

Id-dożi jridu jitnaqsu wkoll jekk in-numru ta’ plejtlits jaqa’ taħt 25 x 109/l. Fl-istudji kliniċi li saru, topotecan ma baqax jingħata jekk d-doża tnaqqset għal 1.0 mg/m2 u kien hemm il-bżonn ta’ aktar tnaqqis fid-doża biex jiġu ikkontrollati l-effetti avversi.

Karċinoma ċervikali

Doża inizjali

Id-doża rakkommandata ta’ topotecan hija ta’ 0.75 mg/m2/ġurnata amministrata bħala infużjoni ġol- vina għal 30 minuta kuljum fil-ġranet 1, 2 u 3. Cisplatin huwa amministrat bħala infużjoni ġol-vina fil- ġurnata 1 f’doża ta’ 50 mg/m2/ġurnata u wara tingħata d-doża ta’ topotecan. Din l-iskeda ta’ trattament hija ripetuta kull 21 ġurnata għall-sitt korsijiet jew sakemm il-marda tmur għall-agħar.

Dożi sussegwenti

Topotecan m’għandux jerġa’ jiġi amministrat ħlief jekk l-għadd tan-newtrofili jkun 1.5 x 109/l, l- għadd ta’ plejtlits ikun 100 x 109/l, u l-livell tal-emoglobina jkun 9 g/dl (wara trasfużjoni, jekk ikun hemm bżonn).

Il-prattika ta’ onkoloġija standard għall-immaniġġjar ta’ newtropenija hija jew li tamministra topotecan ma’ mediċini oħra (eż. G-CSF) jew li tnaqqas id-doża biex iżżomm il-livelli ta’ newtrofili.

Jekk it-tnaqqis fid-doża jiġi magħżul għal pazjenti li jġarrbu newtropenja qawwija (l-għadd tan- newtrofils < 0.5 x 109/l) għal sebat ijiem jew aktar, jew newtropenja qawwija assoċċjata ma’ deni jew infezzjoni jew li t-trattament kien ittardjat minħabba newtropenja, id-doża għandha titnaqqsilhom b’20 % għal 0.60 mg/m2 /ġurnata għall-korsijiet sussegwenti (jew sussegwement titnaqqas għal 0.45mg/m2/jum jekk ikun hemm bżonn).

Id-dożi għandhom jitnaqqsu bl-istess mod jekk il-għadd tal-plejtlits jinżel f’livell anqas minn

25 x 109/l..

Id-doża f’pazjenti b’indeboliment renali

Monoterapija (Karċinoma tal-Ovarji u taċ-Ċelluli ż-Żgħar tal-pulmun)

M’hemmx biżżejjed informazzjoni biex ikun hemm rakkomandazzjonijiet għal pazjenti li għandhom tneħħija tal-krejatinina ta’ < 20 ml/min. Il-ftit informazzjoni li teżisiti tindika li d-doża trid titnaqqas f’pazjenti li jbatu minn indeboliment tal-kliewi moderat. Id-doża ta’ topotecan rakkomandata f’ monoterapija f’pazjenti b’karċinoma tal-ovarji jew taċ-ċelluli ż-żgħar tal-pulmun u li għandhom tneħħija tal-krejatinina ta’ bejn l-20 u d-39 ml/min hija ta’ 0.75 mg/m2 /ġurnata għal ħamest ijiem konsekuttivi.

Terapija kkombinata (Karċinoma ċervikali)

Fi studji kliniċi b’topotecan flimkien ma’ cisplatin għat-trattament ta’ kanċer taċ-ċerviċi, it-terapija inbdiet biss f’pazjenti bi krejatinina fis-serum ta’ anqas minn jew ta’ 1.5 mg/dl. Jekk waqt it-terapija b’topotecan flimkien ma’ cisplatin il-krejatinina tas-serum taqbeż il-1.5 mg/dl, huwa rakkommandat li tiġi kkonsultata l-informazzjoni kompleta ta’ kif jiġi preskritt cisplatin għall-parir dwar tnaqqis jew tkomplija tad-doża. Jekk cisplatin jitwaqqaf, m’hemmx tagħrif biżżejjed dwar it-tkomplija ta’ topotecan bħala monoterapija f’pazjenti b’kanċer ċervikali.

Popolazzjoni pedjatrika

L-esperjenza fit-tfal hija limitata u għalhekk ma tista’ tingħata l-ebda rakkommandazzjoni għat- trattment ta’ pazjenti pedjatriċi b’HYCAMTIN (ara sezzjonijiet 5.1 u 5.2).

4.3Kontraindikazzjonijiet

HYCAMTIN huwa kontra-indikat f’pazjenti li

-għandhom storja ta’ sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal xi sustanzi mhux attivi

-qed ireddgħu (ara sezzjoni 4.6)

-qabel ma bdew l-ewwel kors diġa kellhom depressjoni qawwija tal-mudullun, jiġifieri kellhom linja bażi ta’ newtrofili ta’ < 1.5 x 109/l u/jew għadd ta’ plejtlits ta’ < 100 x 109/l.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

It-tossiċità ematoloġika hija relatata mad-doża, u spiss għandu jsir eżami sħiħ tal-għadd taċ-ċelluli tad- demm li jinkludi l-plejtlits (ara sezzjoni 4.2).

Bħal prodotti mediċinali ċitotossiċi oħra, topotecan jista’ jikkawża suppressjoni serja tal-mudullun tal- għadam. Suppressjoni tal-mudullun tal-għadam li twassal għal-sepsis u mewt minħabba sepsis ġew irrappurtati f’pazjenti trattati b’topotecan (ara sezzjoni 4.8).

Newtropenja kkawżata minn topotecan tista’ twassal għal kolite tan-newtropenja. Fi provi kliniċi b’topotecan, ġew irrappurtati każijiet ta’ mewt minħabba l-kolite tan-newtropenja. F’pazjenti li jkollhom deni, newtropenja, u tip t'uġigħ ta’ żaqq kompatibbli, għandha tiġi kkunsidrata l-possibilità ta’ kolite tan-newtropenja.

Topotecan ġie assoċċjat ma’ rapporti ta’ mard tal-interstizju tal-pulmun (ILD), fejn ftit minnhom kienu fatali (ara sezzjoni 4.8). Fatturi ta’ riskju bażi jinkludu fil-passat ILD, fibrożi pulmonari, kanċer tal- pulmun, espożizzjoni toraċika għal radjazzjoni u l-użu ta’ mediċini pnewmotossiċi u/jew fatturi li jistimulaw kolonji. Il-pazjenti għandhom ikunu sorveljati għal sintomi pulmonari li jindikaw ILD (eż. sogħla, deni, qtigħ ta' nifs u/jew nuqqas ta' ossiġenu), u topotecan għandu jitwaqqaf jekk tkun ikkonfermata dijanjożi ġdida ta’ ILD.

Monoterapija b’topotecan u topotecan flimkien ma’ cisplatin huma assoċjati b’mod komuni ma’ tromboċitopenja klinikamnet rilevanti. Din għandha tiġi kkunsidrata meta wieħed jippreskrivi HYCAMTIN eż. f’każ li pazjenti li għandhom riskju ogħla ta’ fsada minn tumuri jiġu kkunsidrati għal terapija.

Kif inhu mistenni, pazjenti li għandhom stat ta’ saħħa ħażina (PS > 1) għandhom rata ta’ rispons aktar baxxa u inċidenza ogħla ta’ kumplikazzjonijiet bħal-deni, infezzjoni u sepsis (ara sezzjoni 4.8). Stima preċiża tal-istat ta’ saħħa tal-persuna fiż-żmien li fih tingħata t-terapija huwa importanti biex tiżgura li l-pazjenti ma ddeterjorawx sa l-istat ta’ saħħa 3.

M’hemmx biżżejjed esperjenza dwar l-użu ta’ topotecan f’pazjenti li għandhom indeboliment serju tal- kliewi (tneħħija tal-krejatinina < 20 ml/min) jew li jbatu minn indeboliment serju tal-fwied (bilirubin fis-serum 10 mg/dl) minħabba ċirrożi. L-użu ta’ topotecan f’dawn il-pazjenti mhuwiex issuġġerit.

Numru żgħir ta’ pazjenti b’indeboliment tal-fwied (bilirubin fis-serum bejn 1.5 u 10 mg/dl) ingħataw topotecan ġol-vina b’doża ta’ 1.5 mg/m2 għal ħamest ijiem kull tlett ġimgħat. Tnaqqis fit-tneħħija ta’ topotecan ġiet osservata. Madanakollu, m’hemmx biżżejjed informazzjoni biex ikun hemm rakkomandazzjoni ta’ doża f’dan il-grupp ta’ pazjenti.

4.5Interazzjoni maprodotti mediċinali oħra u forom oħra tainterazzjoni

Ma sarux studji ta’ interazzjoni farmakokinetiċi umani in vivo.

Topotecan ma jinibixxix l-enżimi umani P450 (ara sezzjoni 5.2). Fi studju li sar fuq pazjenti li rċievew il-mediċina ġol-vina, il-ko-amministrazzjoni ta’ granisetron, ondansetron, morphine jew kortikosterojdi ma jidhirx li kellhom effetti sinifikant fuq il-farmakokinetika ta’ topotecan totali (fil- forma attiva jew inattiva).

Meta topotecan jiġi użat ma’ prodotti kimoterapewtiċi oħra, jista’ jkun hemm bżonn li titnaqqas id- doża ta’ kull prodott mediċinali biex tittejjeb it-tollerabilità tagħhom. Madanakollu, meta jiġu użati ukoll mediċini li għandhom il-platinum, hemm interazzjoni distinta li tiddependi fuq is-sekwenza tal- mediċini, tiddependi fuq jekk il-mediċina li fiha l-platinum tingħatax fl-ewwel jew fil-ħames jum waqt li qed jingħata topotecan. Jekk cisplatin jew carboplatin jingħataw lill-pazjent fl-ewwel ġurnata tad- dożaġġ ta’ topotecan, trid tingħata doża iktar baxxa ta’ kull prodott, biex tkun tista’ titjieb it- tollerabilità tagħhom, meta kkomparat mad-doża ta’ kull prodott li tista’ tingħata jekk il-mediċina li fiha l-platinum tingħata fil-5 jum tad-dożi ta’ topotecan.

Meta topotecan (0.75 mg/m2 /ġurnata għal ħamest ijiem konsekuttivi) u cisplatin (60 mg/m2 /ġurnata fil-ġurnata 1) ġew amministrati lil 13-il pazjent b’kanċer tal-ovarji, żjieda żgħira fl-AUC (12 %, n=9) u Cmax (23 %, n=11) kienet innutata fil-ġurnata 5. Din iż-żjieda hija kkunsidrata li x’aktarx mhijiex ta’ rilevanza klinika.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Kontraċezzjoni fl-irġiel u n-nisa

Bħal fil-każ ta’ kull kemoterapija ċitotossika, għandha tingħata rakkomandazzjoni li jintużaw metodi effettivi ta’ kontraċezzjoni meta l-mara jew ir-raġel qed jirċievu trattament b’topotecan.

Nisa f’età li jista’ jkollhom it-tfal

Minn studji pre-kliniċi li saru, topotecan ġie ippruvat li jikkawża il-mewt jew malformazzjoni tal- embrju jew fetu (ara sezzjoni 5.3). Bħal fil-każ ta’ prodotti mediċinali ċitotossiċi oħra, topotecan jista jagħmel ħsara lil-fetu w għalhekk għandu jingħata parir lin-nisa li jistgħu jinqabdu tqal biex jevitaw it- tqala waqt il-kura b’topotecan.

Tqala

Fil-każ li topotecan jintuża waqt it-tqala jew il-mara tinqabad tqila waqt il-kura b’topotecan, din għandha tiġi avżata dwar il-periklu potenzjali għal-fetu.

Treddigħ

Topotecan huwa kontra-indikat waqt it-treddigħ (ara sezzjoni 4.3). Għalkemm mhux magħruf jekk topotecan jgħaddix fil-ħalib tas-sider, it-treddigħ irid jieqaf meta tibda t-terapija.

Fertilità

F’studji dwar it-tossiċita riprodduttiva fil-firien, ma ġew osservati l-ebda effetti fuq il-fertilità tal-firien nisa jew irġiel (ara sezzjoni 5.3). Madankollu, bħal prodotti mediċinali ċitotossiċi oħra topotecan huwa ġenotossiku w effetti fuq il-fertilità, inkluż fuq il-fertilità tar-raġel, ma jistgħux jiġu esklużi.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni. Madanakollu, għandu jkun hemm attenzjoni fis-sewqan jew it-tħaddim ta’ magni jekk l-għeja jew it-telqa jippersistu.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Fi studji fejn tiġi stabbilita d-doża rakkomandata, li kienu jinvolvu 523 pazjent b’kanċer tal-ovarji li reġa’ feġġ u 631 pazjent b’kanċer taċ-ċelluli ż-żgħar tal-pulmun li reġa’ feġġ, instab li l-effett tossiku ematoloġiku huwa dak li jillimita d-doża ta’ monoterapija b’topotecan. It-tossiċità kienet prevedibbli u wkoll riversibbli. Ma kien hemm l-ebda indikazzjoni ta’ tossiċità kumulattiva ematoloġika jew mhux ematoloġika.

Il-profil tal-effetti avversi għal topotecan meta jingħata flimkien ma’ cisplatin fi provi kliniċi tal- kanċer taċ-ċerviċi huwa konsistenti ma’ dak li ntwera b’monoterapija ta’ topotecan. It-tossiċità ematoloġika totali hija anqas f’pazjenti trattati b’topotecan flimkien ma’ cisplatin meta mqabbla ma’ monoterapija b’ topotecan, iżda ogħla milli b’cisplatin waħdu.

Aktar ġrajjiet avversi intwerew meta topotecan ingħata flimkien ma’ cisplatin, madanakollu, dawn il- ġrajjiet intwerew b’monoterapija b’cisplatin u mhumiex attribwiti għal topotecan. L-informazzjoni ta’ kif għandu jiġi preskritt cisplatin għandha tiġi kkonsultata għall-lista kompleta ta’ reazzjonijiet avversi assoċjati mal-użu ta’ cisplatin.

It-tagħrif integrat ta’ sigurtà għal monoterapija b’topotecan huma ppreżentati hawn taħt.

Reazzjonijiet avversi huma elenkati hawn taħt, ikklassifikati skont is-sistema tal-ġisem u l-frekwenza assoluta (il-ġrajjiet kollha rappuratati). Il-frekwenzi huma definiti bħala: komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10); mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100); rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000); rari

ħafna (< 1/10,000) inklużi rapporti iżolati u mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

F’kull grupp ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma ppreżentati f’ordni ta’ serjetà dejjem tonqos.

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Komuni ħafna: newtropenja bid-deni, newtropenja (ara Disturbi gastro-intestinali), tromboċitopenja, anemija, lewkopenja

Komuni: panċitopenija

Mhux magħruf: fsada qawwija (assoċjata ma’ troboċitopenija)

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Rari: mard fiċ-ċelluli interstitial tal-pulmun (xi każijiet kienu fatali)

Disturbi gastro-intestinali

Komuni ħafna: dardir, rimettar, u dijarrea (li kollha jistgħu jkunu serji), stitikezza, uġigħ ta’ żaqq1, mukosite.

1Kolite tan-newtropenja, inkluża l-kolite tan-newtropenja fatali, ġiet irrappurtata bħala kumplikazzjoni tan-newtropenja kkawżata minn topotecan (ara sezzjoni 4.4)

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni ħafna: alopeċja

Komuni: ħakk

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni ħafna: anoreksja (li tista’ tkun serja)

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Komuni ħafna: infezzjoni

Komuni: sepsis2

2 Mwiet minħabba sepsis kienu rrappurtati f’pazjenti kkurati b’topotecan (ara sezzjoni 4.4)

Disturbi ġenerali u kundizzjonijiet ta' mnejn jingħata

Komuni ħafna: deni, astenja, għeja

Komuni: telqa

Rari: estravażazzjoni3.

3Estravażazzjoni ġiet irrappurtata b’mod rari ħafna. Reazzjonijiet kienu ħfief u l-biċċa l- kbira ma kellhomx bżonn terapija speċifika.

Disturbi fis-sistema immuni

Komuni: reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva inkluż raxx

Rari : reazzjoni anafilattika, anġoedima, urtikarja

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Komuni: iperbilirubinimja

L-inċidenza ta’ reazzjonijiet avversi elenkati hawn fuq għandhom il-potenzjal li jiġru bi frekwenza ogħla f’dawk il-pazjenti bi stat ta’ saħħa ħażina (ara sezzjoni 4.4).

Il-frekwenzi assoċjati mal-ġrajjiet avversi ematoloġiċi u mhux ematoloġiċi elenkati hawn taħt jirrapreżentaw ir-rapporti ta’ ġrajjiet avversi kkunsidrati li għandhom /jista’ jkollhom x’jaqsmu ma’ terapija b’topotecan.

Ematoloġiċi

Newtropenja: Serja (numru ta’ newtrofili < 0.5 x 109/l) wara l-ewwel kors instabet f’55 % tal-pazjenti li damet sebat ijiem f’20 % u b’kollox f’77 % tal-pazjenti (39 % tal-korsijiet). Flimkien ma’ newtropenja qawwija, kien hemm inċidenza ta’ deni jew infezzjoni f’16% tal-pazjenti waqt l-ewwel kors u b’kollox f’23 % tal-pazjenti (6 % tal-korsijiet). Iż-żmien medjan għal bidu ta’ newtropenja qawwija kien disat ijiem u ħadet medjan ta’ sebat ijiem. Newtropenja qawwija damet iktar minn sebat ijiem fi 11 % tat-total tal-korsijiet. Fost il-pazjenti kollha li kienu kkurati fi studji kliniċi (inklużi kemm dawk b’newtropenja qawwija kif ukoll dawk li ma żviluppawx newtropenja qawwija), 11 % (4 % tal-korsijiet) kellhom d-deni u 26 % (9 % tal-korsijiet) qabdithom infezzjoni. Flimkien ma’ dan,

5 % tal-pazjenti kkurati (1 % tal-korsijiet) kellhom sepsis (ara sezzjoni 4.4).

Tromboċitopenja: Serja (plejtlits inqas minn 25 x 109/l) f’25 % tal-pazjenti (8 % tal-korsijiet); moderata (plejtlits bejn 25.0 u 50.0 x 109/l) f’25 % tal-pazjenti (15 % tal-korsijiet). Iż-żmien medjan għal bidu ta’ tromboċitopenja qawwija kienet l-15-il ġurnata u ħadet medjan ta’ ħamest ijiem. Trasfużjonijiet ta’ plejtlits ingħataw f’4 % tal-korsijiet. Rapporti ta’ konsegwenzi sinifikani assoċjati ma’ tromboċitopenja inkluż fatalitajiet minħabba fsada tat-tumuri ma kienux frekwenti.

Anemija: Moderata sa qawwija (Hb 8.0 g/dl) f’37 % tal-pazjenti (14 % tal-korsijiet). Trasfużjonijiet ta’ ċelluli ħomor ingħataw lil 52 % tal-pazjenti (21 % tal-korsijiet).

Mhux ematoloġiċi

Effetti mhux ematoloġiċi li ġew irrappuratati b’mod frekwenti kienu dawk gastro-intestinali bħal dardir (52 %), rimettar (32 %) u dijarrea (18 %), stitikezza (9 %) u mukosite (14 %). Dardir qawwi (skala 3 jew 4), rimettar, dijarrea u inċidenza ta’ mukosite kienet ta’ 4, 3, 2 u 1 % rispettivament.

Ġie irrappurtat ukoll uġigħ ta’ żaqq ħafif f’4 % tal-pazjenti.

Għeja kienet irrappurtata bejn wieħed u ieħor f’25 % tal-pazjenti u astenja f’bejn wieħed u ieħor 16 % tal-pazjenti waqt li kienu qed jieħdu topotecan. Inċidenza ta’ għeja u astenja serja (skala 3 jew 4) kienet ta’ 3 % u 3 % rispettivament.

Alopeċja kompleta jew serja ġiet osservata f’30 % tal-pazjenti u alopeċja parzjali f’15 % tal-pazjenti.

Anoreksja (12 %), telqa (3 %) u iperbilirubinimja (1 %) kienu ġrajjiet serji oħra li ġew osservati f’pazjenti u li kienu, jew setgħu kienu, assoċjati ma’ kura b’topotecan.

Reazzjonijiet ta’ sensittivita’ eċċessiva, inkluż raxx, urtikarja, anġjoedima u reazjonijiet anafilattiċi ġew irrappurtati f’każijiet rari. Fi provi kliniċi, ġie irrapurtat raxx f’4 % tal-pazjenti u ħakk f’1.5 % tal- pazjenti.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali mniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Dożi eċċessivi ġew irrapportati f’pazjenti li kienu qegħdin jiġu kkurati b’topotecan ġol-vina (sa 10 darbiet id-doża rakkomandata) u bil-kapsuli ta’ topetecan (sa 5 darbiet id-doża rakkomandata). Is- sinjali u s-sintomi osservati għal doża eċċessiva huma konsistenti mal-avvenimenti mhux mixtieqa magħrufa assoċjati ma’ topotecan (ara sezzjoni 4.8). Il-kumplikazzjonijiet ewlenin ta’ doża eċċessiva x’aktarx ikunu dipressjoni tal-mudullun u mukosite. Barra minn hekk, ġew irrapportati enzimi epatiċi elevati b’doża eċċessiva ta’ topotecan ġol-vina.

M’hemmx antidotu magħruf għal doża eċċessiva ta’ topotecan. Ġestjoni ulterjuri għandha tkun kif klinikament indikat jew kif rakkomandat miċ-ċentru tal-veleni nazzjonali, fejn dan ikun disponibbli.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Prodotti antinejoplastiċi oħra: Kodiċi ATC: L01XX17.

L-attività ta’ topotecan kontra tumuri tikkonsisti fl-inibizzjoni ta’ topoisomerase-I, li hija enżima partikolarment involuta fir-replikazzjoni ta’ DNA waqt li jneħħi l-istrejn tat-tidwir ta’ qabel il-moving replication fork. Topotecan jinibixxi topoisomerase-I billi jistabiliżża lill-kumpless kovalenti tal- enżima u lid- DNA maqsum bl-istrand li huwa l-proċess intermedjarju tal-mekaniżmu katalitiku. Il- konsegwenzi ċellulari tal-inibizzjoni ta’ topoisomerase-I min-naħa ta’ topotecan hija l-induzzjoni ta’ qsim ta’ strand waħda tad-DNA li hi assoċjata mall-proteina.

Kanċer tal-Ovarji li reġa’ feġġ

Fi studju kumparattiv bejn topotecan u paclitaxel f’pazjenti li diġà ġew ikkurati għal karċinoma fl- ovarji permezz ta’ kimoterapija ibbażata fuq il-platinum (n = 112 u 114, rispettivament,) ir-rata ta’ rispons (95 % CI) kienet ta’ 20.5 % (13 %, 28 %) kontra 14 % (8 %, 20 %) u ż-żmien medjan għal kontinwazzjoni kienet ta’ 19-il ġimgħa versu 15-il ġimgħa (proporzjon ta periklu 0.7 [0.6, 1.0]), għal topotecan u paclitaxel rispettivament. Ir-rata medjana totali ta’ għejxien kienet ta’ 62 ġimgħa għal topotecan, kontra 53 ġimgħa għal paclitaxel (proporzjon ta’ periklu 0.9 [0.6, 1.3]).

Ir-rata ta’ rispons għal kura fl-istudju kollu tal-karċinoma fl-ovarji (n = 392, kollha preċedentement ikkurati b’cisplatin jew cisplatin u paclitaxel) kienet ta’ 16 %. Iż-żmien medjan ta’ rispons ta’ dawk li rrispondew għall-kura fi studji kliniċi kienet ta’ bejn 7.6 u 11.6 ġimgħat. F’pazjenti li ma rrispondewx għal kura jew fejn il-marda reġgħet feġġett fi żmien tliet xhur wara kura b’cisplatin (n = 186), ir-rata ta’ rispons kienet ta’ 10 %.

Din l-informazzjoni trid tiġi evalwata fil-kuntest tal-profil tas-sigurtà ġenerali ta’ din il-mediċina, partikolarment fil-kuntest tat-tossiċità ematologika importanti (ara sezzjoni 4.8).

Saret analiżi supplementari retrospettiva f’523 pazjent li kellhom karċinoma tal-ovarji li reġa’ feġġ. Irriżulta illi b’kollox, 87 pazjent irrispondew kompletament jew parzjalment, bi 13 minn dawn li ġraw waqt iċ-ċikli 5 u 6 u tlieta li ġraw wara. Għal pazjenti li ġew mgħotija iktar minn sitt ċikli ta’ terpija, 91 % spiċċaw l-istudju kif kien ippjanat jew ġew trattati sakkemm reġgħet feġġet il-marda, bi 3 % biss li ma spiċċawx l-istudju minħabba effetti avversi.

SCLC li reġa’ feġġ

Prova klinika tal-fażi III (studju 478) qabblet topotecan mill-ħalq flimkien mal-Aħjar Kura ta’ Appoġġ (BSC) (n=71) ma’ BSC waħdu (n=70) f’pazjenti li l-kanċer tagħhom reġa’ feġġ wara t-terapija ewlenija (żmien medjan għall-progressjoni [TTP] mit-terapija ewlenija: 84 ġurnata għal-terapija b’topotecan + BSC, 90 ġurnata għal-BSC) u li għalihom trattament ieħor b’kimoterapija li tingħata fil- vina ma kienx ikkunsidrat xieraq. Fil-grupp ta’ topotecan mill-ħalq flimkien ma’ BSC kien hemm titjib statistikament sinifikanti fir-rata totali ta’ sopravivenza meta kkomparat mall-grupp ta’ BSC waħdu. (Log-rank p=0.0104). Il-proporzjon ta’ periklu (hazard ratio) mhux aġġustat għall-grupp ta’ topotecan mill-ħalq flimkien ma’ BSC mqabbel mal-grupp ta’ BSC waħdu kien

0.64 (95 % CI: 0.45, 0.90). Is-sopravivenza medjana għall-pazjenti trattati b’topotecan + BSC kienet ta’ 25.9 ġimgħa (95 % C.I. 18.3, 31.6) meta mqabbla ma’13.9 ġimgħa (95 % C.I. 11.1,18.6) għall- pazjenti li rċievew BSC waħdu (p=0.0104).

Rapporti miġbura mill-pazjenti stess permezz ta’ assessjar unblinded urew benefiċju konsistenti fuq sintomi b’ topotecan mill-ħalq + BSC.

Sar studju tal-fażi 2 (Studju 065) u studju tal-fażi 3 (Studju 396) biex l-effikaċja ta’ topotecan mill-

ħalq kontra topotecan mogħti ġol-vina tiġi evalwata f’pazjenti li l-kanċer tagħhom reġa’ feġġ ≥ 90 jum wara li spiċċaw kors wieħed ta’ kemoterapija qabel (ara Tabella 1). Topotecan mill-ħalq u topotecan ġol-vina kienu assoċjati ma’ taffija mis-sintomi tixtiebaħ fil-pazjenti b’SCLC sensittiv li reġa’ feġġ, u dan ħareġ minn rapporti miġbura mill-pazjenti stess permezz ta’ assessjar unblinded ta’ skala ta’ sintomi, f’kull wieħed minn dawn iż-żewġ studji.

Tabella 1. Sommarju ta’ sopravivenza, rata ta’ rispons u żmien għall-progressjoni f’pazjenti b’SCLC trattati b’HYCAMTIN mill-ħalq jew HYCAMTIN ġol-vina.

 

Studju 065

Studju 396

 

 

 

 

 

 

 

 

Topotecan

Topotecan

Topotecan

 

Topotecan

 

mill-ħalq

ġol-vina

mill-ħalq

 

ġol-vina

 

(N = 52)

(N = 54)

(N = 153)

 

(N = 151)

Sopravivenza medjan

32.3

 

25.1

33.0

35.0

(ġimgħat)

 

 

 

 

 

 

(95 % CI)

(26.3, 40.9)

 

(21.1, 33.0)

(29.1, 42.4)

(31.0, 37.1)

Proporzjon ta’ periklu (95 % CI)

0.88 (0.59, 1.31)

0.88 (0.7, 1.11)

Rata ta’ rispons (%)

23.1

 

14.8

18.3

 

21.9

(95 % CI)

(11.6, 34.5)

 

(5.3, 24.3)

(12.2, 24.4)

 

(15.3, 28.5)

Differenza fir-rata ta’ rispons

8.3 (-6.6, 23.1)

-3.6 (-12.6, 5.5)

(95 % CI)

 

 

 

 

 

 

Żmien medjan għall-

14.9

 

13.1

11.9

 

14.6

progressjoni (ġimgħat)

 

 

 

 

 

 

(95 % CI)

(8.3, 21.3)

 

(11.6, 18.3)

(9.7, 14.1)

 

(13.3, 18.9)

Proporzjon ta’ periklu (95 % CI)

0.90 (0.60, 1.35)

1.21 (0.96, 1.53)

N = numru totali ta’ pazjenti li rċievew trattament.

CI = Confidence interval.

Fi prova oħra tal-fażi III randomised li qabblet topotecan IV ma’ cyclophosphamide, Adriamycin (doxorubicin) u vincristine (CAV) f’pazjenti b’SCLC sensittiv li reġa’ feġġ, ir-rata totali ta’ rispons kienet ta’ 24.3 % għal topotecan meta mqabbla ma’18.3 % għall-grupp CAV. Iż-żmien medjan għall- progessjoni kien jixtiebah fiż-żewġ gruppi (13.3 ġimgħat u 12.3 ġimgħat rispettivament). Sopravivenzi medjani għaż-żewġ gruppi kienu 25.0 u 24.7 ġimgħat rispettivament. Il-proporzjon ta’ periklu għas- sopravivenza ta’ topotecan li jingħata fil-vina meta mqabbel ma’ CAV kien 1.04 (95 % CI 0.78 -1.40).

Ir-rata ta’ rispons għal topotecan fil-programm ikkombinat tal-kanċer taċ-ċelluli ż-żgħar tal-pulmun (n=480) għall-pazjenti fejn reġgħet feġġet il-marda li kienet sensittiva għat-terapija ewlenija, kien ta’ 20.2 %. Is-sopravivenza medjana kienet ta’ 30.3 ġimgħat (95 % CI: 26.7, 33.4).

F’popolazzjoni ta’ pazjenti b’SCLC refrattarju (dawk li ma jweġbux għat-terapija ewlenija), ir-rata ta’ rispons għal-topotecan kienet ta’ 4.0 %.

Karċinoma taċ-Ċerviċi

Fi prova klinika randomised u kumparattiva tal-fażi III immexxija mill-Grupp Ġinekoloġiku tal- Onkoloġija (GOG 0179), topotecan flimkien ma’ cisplatin (n=147) ġie mqabbel ma’ cisplatin waħdu (n=146) għat-trattament ta’ karċinoma taċ-ċerviċi, persistenti, li reġgħet feġġet jew fl-istat IVB, ikkonfermata istoloġikament fejn trattament kurattiv b’kirurġija u/jew radjazzjoni ma kienx ikkunsidrat xieraq. Topotecan flimkien ma’ cisplatin kellu benefiċċju fis-sopravivenza totali li kien statitstikament sinifikanti meta mqabbel ma’ monoterapija b’cisplatin wara aġġustament għall-analiżi interim (Log-rank p=0.033).

Tabella 2. Riżultati tal-istudju GOG-0179

Popolazzjoni ITT

 

Cisplatin

Cisplatin

 

50 mg/m2 d. 1

50 mg/m2 d. 1 +

 

q21 d.

Topotecan

 

 

0.75 mg/m2 dx3

 

 

q21

Sopravivenza (xhur)

(n= 146)

(n = 147)

Medjan (95 % C.I.)

6.5 (5.8, 8.8)

9.4 (7.9, 11.9)

Proporzjon ta’ periklu (95 %

0.76 (0.59-0.98)

C.I.)

 

 

Valur p log rank

 

0.033

 

 

 

Pazjenti li ma ħadu l-ebda Kimoradjuterapija b’Cisplatin qabel

 

Cisplatin

Topotecan/Cisplatin

Sopravivenza (xhur)

(n= 46)

(n = 44)

Medjan (95 % C.I.)

8.8 (6.4, 11.5)

15.7 (11.9, 17.7)

Proporzjon ta’ periklu (95 %

0.51 (0.31, 0.82)

C.I.)

 

 

 

 

 

Pazjenti li qabel kienu ħadu Kimoradjuterapija b’Cisplatin

 

Cisplatin

Topotecan/Cisplatin

Sopravivenza (xhur)

(n= 72)

(n = 69)

Medjan (95 % C.I)

5.9 (4.7, 8.8)

7.9 (5.5, 10.9)

Proporzjon ta’ periklu (95 %

0.85 (0.59, 1.21)

C.I.)

 

 

F’pazjenti (n=39) b’rikorrenza fi żmien 180 ġurnata wara kemoradjuterapija b’cisplatin, il-medjan ta’ sopravivenza meta topotecan ingħata flimkien ma’ cisplatin kien ta’ 4.6 xhur (95 % C.I.:2.6, 6.1) versu 4.5 xhur (95 % C.I.:2.9, 9.6) għal cisplatin bi proporzjon ta’ periklu ta’ 1.15 (0.59, 2.23). F’dawk (n=102) b’rikorrenza wara 180 ġurnata, is-sopravivenza medjana meta topotecan ingħata flimkien ma’ cisplatin kienet ta’ 9.9 xhur (95 % C.I.: 7, 12.6) versu 6.3 xhur (95 % C.I.: 4.9, 9.5) għal cisplatin bi proporzjoni ta’ periklu ta’ 0.75 (0.49, 1.16).

Popolazzjoni pedjatrika

Topotecan kien ukoll evalwat fil-popolazzjoni pedjatrika; madanakollu, tagħrif limitat biss huwa disponibbli dwar l-effikaċja u s-sigurtà.

Fi prova open-label li kienet tinvolvi t-tfal (n=108, varjazzoni fl-età: trabi sa 16-il sena) b’tumuri li reġgħu feġġew jew kienu solidi progressivi, topotecan inbeda f’doża ta’ 2.0 mg/m2 mogħtija bħala infużjoni ta’ 30 minuta għal ħamest ijiem ripetuta kull tliet ġimgħat sa sena skont ir-rispons għat- terapija. It-tipi ta’ tumuri kienu jinkludu Sarkoma ta’ Erwing/ tumur newroektodermali primittiv, newroblastoma, osteoblastoma, u rabdomijosarkoma. Attività kontra t-tumur intweriet primarjament f’pazjenti b’newroblastoma. Tossiċitajiet ta’ topotecan f’pazjenti pedjatriċi b’tumuri solidi rikorrenti jew refrattivi kienu jixbħu lill dak li s-soltu jidher fl-adulti. F’dan l-istudju, sitta u erbgħin (43 %) pazjent irċevew G-CSF fuq medda ta’ 192 (42.1 %) kors; ħamsa u sittin (60 %) rċievew transfużjonijiet ta’ Celluli Ħomor tad-Demm Ippakkjati u ħamsin (46 %) irċevew plejtlits fuq medda ta’ 139 u 159 kors (30.5 u 34.9 %) rispettivament. Ibbażata fuq it-tossiċità ta’ majelosuppressjoni li tillimita d-doża, id-doża massima tollerata (MTD) kienet stabbilita bħala 2.0 mg/m2 /ġurnata ma’ G- CSF u 1.4 mg/m2 /ġurnata mingħajr G-CSF fi studju farmakokinetiku f’pazjenti pedjatriċi b’tumuri solidi refrattarji (ara sezzjoni 5.2).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Wara li topotecan ingħata ġol-vina f’dożi ta’ 0.5 sa 1.5 mg/m2 bħala infużjoni ta’ 30 minuta kuljum għal ħamest ijiem, topotecan wera tneħħija għolja fil-plażma ta’ 62 l/h (SD 22), li tikkorrispondi għal bejn wieħed u ieħor 2/3 taċ-ċirkolazjoni tad-demm fil-fwied. Topotecan kellu wkoll volum ta’ distribuzzjoni għoli, ta’ madwar 132 l, (SD 57) u half-life pjuttost qasira ta’ 2-3 sigħat. Tqabbil ta’ parametri farmakokinetiċi ma ssuġġerew l-ebda tibdil fil-farmakokinetika f’perjodu ta’ ħamest ijiem ta’ dożaġġ. L-erja taħt il-kurva żdiedet bejn wieħed u ieħor fi proporzjoni maż-żjieda tad-doża. Hemm ftit li xejn akkumulazzjoni ta’ topotecan wara dożi ripetuti ta’ kuljum u m’hemm l-ebda evidenza ta’ bidla fil-PK wara ħafna dożi. Studji pre-klinikali juru li r-rabta ta’ topotecan ma’ proteini tal-plażma huwa baxx (35 %) u distribuzjoni bejn ċelluli tad-demm u plażma kienet pjuttost omoġeni.

L-eliminazjoni ta’ topotecan ġiet studjata biss parzjalment fil-bnedmin. It-tneħħija ta’ topotecan sseħħet l-aktar permezz tal-idroliżi tal-lactone ring biex jifforma r-ring-opened carboxylate.

Il-metaboliżmu jispjega < 10 % tal-eliminazzjoni ta’ topotecan. Sustanza iffurmata mill-metaboliżmu ta’ N-desmethyl, li ntweriet li kellha attività tixtiebaħ jew anqas minn dik tas-sustanza oriġinali f’assay ibbażat fiċ-ċellula, instabet fl-awrina, fil-plasma u fil-ħmieġ. Il-medja ta’ sustanza mill- metaboliżmu:proporżjon AUC tas-sustanza oriġinali kien ta’ anqas minn 10 % kemm għal topotecan kif ukoll għal topotecan lactone. Is-sustanza mill-metaboliżmu ta’ O-glucuronidation ta’ topotecan u

N-desmethyl topotecan ġew identifikati fl-awrina.

Il-ġbir totali ta’ materjali li għandhom x’jaqsmu mal-prodott mediċinali wara l-ħames dożi ta’ topotecan li ingħataw darba kuljum kien ta’ 71-76 % tad-doża amministrata fil-vina. Bejn wieħed u ieħor 51 % tneħħa bħala topotecan totali u 3 % tneħħa bħala N-desmethyl topotecan fl-awrina. Eliminazzjoni mal-ħmieġ ta’ topotecan totali kienet ta’ 18 % filwaqt li eliminazzjoni mal-ħmieġ ta’ N- desmethyl topotecan kienet ta’ 1.7 %. Globalment is-sustanza mill-metaboliżmu N-desmethyl ikkontribbwixxiet għal medja ta’ anqas minn 7 % (bejn 4-9 %) tat-total tal-materjali li għandhom x’jaqsmu mal-prodott mediċinali li nstabu fl-awrina u fil-ħmieġ. L- O-glucuronide ta’ topotecan u l- O-glucuronide ta’ N-desmethyl topotecan fl-awrina kienu anqas minn 2.0 %.

Informazzjoni in vitro, fejn intużaw il-mikrożomi li jinsabu fil-fwied tal-bniedem urew li jiġu magħmula ammonti ż-żgħar ta’ N-demethylated topotecan. In vitro, topotecan ma wriex inibizzjoni tal-enżemi P450 umani CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, jew CYP4A u l-anqas inibizzjoni tal-enżemi ċitosoliċi umani dihydropyrimidine jew xanthine oxidase.

Meta mogħti flimkien ma’ cisplatin (cisplatin fil-ġurnata 1, topotecan fil-ġranet 1-5), it-tneħħija ta’ topotecan kienet imnaqqsa fil-ġurnata 5 meta mqabbla mal-ġurnata 1 (19.1 l/s/m2 meta mqabbel ma’

21.3 l/s/m2 [n=9]) (ara sezzjoni 4.5).

It-tneħħija mill-plażma f’pazjenti li għandhom indeboliment tal-fwied (bilirubin fis-serum bejn 1.5 u 10 mg/dl) naqset għal bejn wieħed u ieħor 67 % meta ġiet imqabbla ma’ dik f’pazjenti li kienu fi grupp ta’ kontroll. Il-half-life tat-topotecan żdiedet b’bejn wieħed u ieħor 30 % iżda ma kienx hemm indikazzjoni ċara ta’ xi tibdil fil-volum ta’ distribuzzjoni. Tneħħija fil-plażma ta’ topotecan kollu (fil- forma attiva u inattiva) f’pazjenti li għandhom indeboliment tal-fwied biss naqset b’xi 10 % meta ġiet imqabbla ma’ dik fil-pazjenti li kienu fi grupp ta’ kontroll.

It-tneħħija mill-plażma f’pazjenti li għandhom indeboliment tal-kliewi (tneħħija tal-krejatinina

41-60 ml/min.) naqset għal bejn wieħed u ieħor 67 % meta ġiet imqabbla ma’ dik f’pazjenti li kienu fi grupp ta’ kontroll. Il-volum ta’ distribuzzjoni naqas ftit u b’hekk il-half-life żdiedet biss b’14 %. F’pazjenti li għandhom indeboliment tal-kliewi moderat, it-tneħħija mill-plażma ġiet imnaqqsa għal 34 % tal-valur fil-pazjenti li kienu fi grupp ta’ kontroll. Il-half-life medja żdiedet minn 1.9 sigħat għal 4.9 sigħat.

Fi studju ta’ popolazzjoni, kien hemm numru ta’ fatturi li jinkludu eta’, piż u axxite li ma kellhomx effett sinifikanti fuq il-tneħħija totali ta’ topotecan (fil-forma attiva u inattiva).

Popolazzjoni pedjatrika

Il-farmakokinetika ta’ topotecan mogħti bħala infużjoni ta’ 30 minuta għal ħamest ijiem kienet evalwata f’żewġ studji. Studju wieħed inkluda limiti tad-doza bejn 1.4 mg/m2 u 2.4 mg/m2 fi tfal (età minn sentejn sa 12-il sena, n=18), adoloxxenti (età minn 12 sa 16-il sena, n=9),u adulti ż-żgħar (età minn 16-il sena sa 21 sena, n=9) b’tumuri solidi refrattarji. It-tieni studju inkluda limiti tad-doża bejn

2.0 mg/m2 u 5.2 mg/m2 fi tfal (n=18), adoloxxenti (n=3) u adulti ż-żgħar (n=3) b’lewkimja. F’dawn l- istudji, ma’ kienu jidhru l-ebda differenzi fil-farmakokinetika ta’ topotecan fost il-pazjenti tfal, adoloxxenti u adulti ż-żgħar b’tumuri solidi jew lewkimja, iżda t-tagħrif huwa limitat wisq biex tasal għall-konklużjonijiet definiti.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Minnħabba l-mod ta’ kif jaħdem, topotecan huwa ġenotossiku għal ċelluli mammiferi (ċelluli tal- limfoma tal-ġrieden u limfoċiti tal-bnedmin) in vitro u ċelluli tal-mudullun tal-ġrieden in vivo. Ġie osservat ukoll li topotecan jikkawża l-mewt fl-embriji u fil-feti meta jiġi mogħti lill-ġrieden u lill- fniek.

F’studji dwar it-tossiċita riprodduttiva fil-firien, ma kien hemm l-ebda effett fuq il-fertilità tal-firien nisa jew irġiel; madankollu, fin-nisa ġew osservati super-ovulation u żjieda żgħira f’telf tal-fetu qabel ma jeħel mal-ħajt tal-ġuf.

Il-potenzjal karċinoġenu ta’ topotecan ma ġiex studjat.

6.TAGĦRIF FARMARĊEWTIKU

6.1Lista taeċċipjenti

Tartaric acid (E334)

Mannitol (E421)

Hydrochloric acid (E507)

Sodium hydroxide

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Fjali

3 snin.

Soluzzjonijiet rikostitwiti u dilwiti

Il-prodott irid jintuża immedjatament wara r-rikostituzzjoni minħabba l-fatt li ma fihx preżervativi anti-batteriċi. Jekk ir-rikostituzzjoni u d-dilwizzjoni isiru f’kundizzjonijiet asettiċi (per eżempju fuq bank LAF) il-prodott irid jintuża (l-infużjoni trid titlesta) fi żmien 12-il siegħa f’temperatura tal-kamra jew fi żmien 24 siegħa jekk miżmum f’temperaturi ta’ bejn 2 0C u 8 0C minn meta l-fjala tinfetaħ għall-ewwel darba.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Żomm il-kontenitur fil-kartuna ta’ barra sabiex tilqa’ mid-dawl.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

HYCAMTIN 1 mg jiġi ġo fjali ta’ 3 ml magħmulin minn ħġieġ tal-flint tat-tip I, flimkien ma’ tappijiet griżi tal-gomma butyl ta’ 13 mm u siġilli tal-aluminium ta’ 13 mm b’tapp tal-plastik li jinfetaħ b’daqqa ta saba’.

HYCAMTIN 1 mg jiġi f’pakketti li fihom fjala waħda u pakketti ta’ ħames fjali.

Jistajkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Fjali ta’ HYCAMTIN ta’ 1 mg iridu jiġu rikostitwiti b’1.1 ml ta’ ilma għal injezzjonijiet. Peress illi HYCAMTIN fih 10 % żejjed, it-taħlita ċara rikkostitwita hija ta’ kulur isfar għal isfar fl-aħdar u tipprovdi 1 mg għal kull ml ta’ topotecan. Il-volum approprjat tat-taħlita rikostitwita jrid jerġa’ jiġi dilwit ma’ 0.9 % w/v sodium chloride għall-infużjoni fil-vina jew ma’ 5 % w/v glucose għall-infużjoni ġol-vina, għal konċentrazzjoni finali ta’ bejn 25 bejn 50 mikrogramma/ml.

Iridu jiġu addotati l-proċeduri normali għal maniġġar u rimi ta’ prodotti mediċinali kontra l-kanċer, speċifikament:

-Il-ħaddiema jridu jiġu mgħallma kif jippreparaw il-prodott mediċinali.

-Ħaddiema nisa li jkunu tqal m’għandhomx imissu dan il-prodott mediċinali.

-Il-ħaddiema li jkunu qed jippreparaw dan il-prodott mediċinali għandhom jilbsu ilbies protettiv li jinkludi l-ilbies ta’ maskra, nuċċali biex iħares l-għajnejn u ingwanti.

-L-affarijiet kollha li ntużaw għall-għoti tal-mediċina jew it-tindif ta’ wara (u dawn jinkludu l- ingwanti) għandhom jitpoġġew f’boroż speċjali li wara jiġu maħruqa b’temperaturi għolja. Skart likwidu jista’ jiġi mormi u għandu jintefa’ ħafna ilma fuqu.

-Jekk aċċidentalment il-mediċina tmiss mal-ġilda jew mal-għajnejn għandu jintuża ħafna ilma biex titnaddaf il-ġilda jew l-għajnejn.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ir-Renju Unit

8.NUMRU TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Fjali ta’ 1 mg:

 

Ħames fjali

EU/1/96/027/004

Fjala waħda

EU/1/96/027/005

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 12/11/1996

Data tal-aħħar tiġdid: 12/11/2006

10.DATA TAREVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

HYCAMTIN 4 mg trab għall-konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni.

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull fjala fiha 4 mg topotecan bħala (hydrochloride).

Għal-lista kompluta taeċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Trab għall-konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni.

Trab isfar ċar fl-aħdar.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Monoterapija b’topotecan hija indikata għall-kura ta’:

pazjenti li jbatu minn karċinoma metastatika tal-ovarji meta ma tkunx ħadmet it-terapija ewlenija jew terapija sussegwenti.

pazjenti b’kanċer taċ-ċelluli ż-żgħar tal-pulmun (SCLC) li reġa’ tfaċċa u li għalihom trattament mill-ġdid bit-terapija ewlenija mhuwiex ikkunsidrat xieraq (ara sezzjoni 5.1).

Topotecan flimkien ma’ cisplatin huwa indikat għall-pazjenti b’karinoma taċ-ċerviċi li reġgħet feġġet wara radjuterapija u għall-dawk il-pazjenti bil-marda fl-Istadju IVB. Pazjenti li qabel kellhom esponiment għal cisplatin jinħtieġu intervall sostnut mingħajr trattament biex jiġġustifika trattament biż-żewġ mediċini flimkien (ara sezzjoni 5.1).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Topotecan irid jintuża biss f’dipartimenti speċjalizzati fl-għoti ta’ kimoterapija ċitotossika u jista’ jingħata biss taħt l-osservazzjoni ta’ speċjalista li għandu esperjenza fl-użu ta’ kimoterapija (ara sezzjoni 6.6).

Topotecan irid jiġi rikostitwit u imbagħad dilwit aktar qabel l-użu (ara sezzjoni 6.6).

Pożoloġija

Meta jintuża flimkien ma’ cisplatin, l-informazzjoni kompleta ta’ kif jiġi preskritt cisplatin għandha tiġi kkonsultata.

Qabel ma jingħata l-ewwel kors ta’ topotecan, il-pazjenti jrid ikollhom linja bażi tal-għadd ta’ nutrofili ta’ 1.5 x 109/l, għadd ta’ plejtlits ta’ 100 x 109/l u livell ta’ emoglobina ta’ ≥ 9g/dl (jekk hemm bżonn wara trasfużjoni).

Karċinoma tal-Ovarji u taċ-Ċelluli ż-Żgħar tal-Pulmun

Doża inizjali

Id-doża ta’ topotecan rakkomandata hija ta’ 1.5 mg/m2 tal-erja tas-superfiċje tal-ġisem kuljum mogħtija b’infużjoni fil-vina għal 30 minuta kuljum għal ħames ġranet konsekuttivi b’intervall ta’ tliet ġimgħat bejn il-bidu ta’ kull kors. Jekk jiġi ttollerat mill-ġisem, il-kura tista’ tkompla sakemm il- marda tmur għall-agħar (ara sezzjonijiet 4.8 u 5.1)

Dożi sussegwenti

Topotecan m’għandux jerġa’ jiġi amministrat ħlief jekk l-għadd tan-newtrofili jkun 1 x 109/l, l- għadd ta’ plejtlits ikun 100 x 109/l, u l-livell tal-emoglobina jkun 9 g/dl (wara trasfużjoni, jekk ikun hemm bżonn).

Il-prattika ta’ onkoloġija standard għall-immaniġġjar ta’ newtropenija hija jew li tamministra topotecan ma’ mediċini oħra (eż. G-CSF) jew li tnaqqas id-doża biex iżżomm il-livelli ta’ newtrofili.

Jekk it-tnaqqis fid-doża jiġi magħżul għal pazjenti li jġarrbu newtropenja qawwija (l-għadd ta’ newtrofili < 0.5 x 109/l) għal sebat ijiem jew iktar, jew newtropenja qawwija bid-deni jew infezzjoni, jew li kellhom il-kura sospiża minħabba newtropenja, id-doża għandha titnaqqas b’0.25 mg/m2/jum għal

1.25 mg/m2/ġurnata (jew sussegwentement imnaqqsa għal 1.0 mg/m2/ġurnata jekk ikun hemm bżonn).

Id-dożi jridu jitnaqsu wkoll jekk in-numru ta’ plejtlits jaqa’ taħt 25 x 109/l. Fl-istudji kliniċi li saru, topotecan ma baqax jingħata jekk d-doża tnaqqset għal 1.0 mg/m2 u kien hemm il-bżonn ta’ aktar tnaqqis fid-doża biex jiġu ikkontrollati l-effetti avversi.

Karċinoma ċervikali

Doża inizjali

Id-doża rakkommandata ta’ topotecan hija ta’ 0.75 mg/m2/ġurnata amministrata bħala infużjoni ġol- vina għal 30 minuta kuljum fil-ġranet 1, 2 u 3. Cisplatin huwa amministrat bħala infużjoni ġol-vina fil- ġurnata 1 f’doża ta’ 50 mg/m2/ġurnata u wara tingħata d-doża ta’ topotecan. Din l-iskeda ta’ trattament hija ripetuta kull 21 ġurnata għall-sitt korsijiet jew sakemm il-marda tmur għall-agħar.

Dożi sussegwenti

Topotecan m’għandux jerġa’ jiġi amministrat ħlief jekk l-għadd tan-newtrofili jkun 1.5 x 109/l, l- għadd ta’ plejtlits ikun 100 x 109/l, u l-livell tal-emoglobina jkun 9 g/dl (wara trasfużjoni, jekk ikun hemm bżonn).

Il-prattika ta’ onkoloġija standard għall-immaniġġjar ta’ newtropenija hija jew li tamministra topotecan ma’ mediċini oħra (eż. G-CSF) jew li tnaqqas id-doża biex iżżomm il-livelli ta’ newtrofili.

Jekk it-tnaqqis fid-doża jiġi magħżul għal pazjenti li jġarrbu newtropenja qawwija (l-għadd tan- newtrofils < 0.5 x 109/l) għal sebat ijiem jew aktar, jew newtropenja qawwija assoċċjata ma’ deni jew infezzjoni jew li t-trattament kien ittardjat minħabba newtropenja, id-doża għandha titnaqqsilhom b’20 % għal 0.60 mg/m2 /ġurnata għall-korsijiet sussegwenti (jew sussegwement titnaqqas għal 0.45mg/m2/jum jekk ikun hemm bżonn).

Id-dożi għandhom jitnaqqsu bl-istess mod jekk il-għadd tal-plejtlits jinżel f’livell anqas minn

25 x 109/l..

Id-doża f’pazjenti b’indeboliment renali

Monoterapija (Karċinoma tal-Ovarji u taċ-Ċelluli ż-Żgħar tal-pulmun)

M’hemmx biżżejjed informazzjoni biex ikun hemm rakkomandazzjonijiet għal pazjenti li għandhom tneħħija tal-krejatinina ta’ < 20 ml/min. Il-ftit informazzjoni li teżisiti tindika li d-doża trid titnaqqas f’pazjenti li jbatu minn indeboliment tal-kliewi moderat. Id-doża ta’ topotecan rakkomandata f’

monoterapija f’pazjenti b’karċinoma tal-ovarji jew taċ-ċelluli ż-żgħar tal-pulmun u li għandhom tneħħija tal-krejatinina ta’ bejn l-20 u d-39 ml/min hija ta’ 0.75 mg/m2 /ġurnata għal ħamest ijiem konsekuttivi.

Terapija kkombinata (Karċinoma ċervikali)

Fi studji kliniċi b’topotecan flimkien ma’ cisplatin għat-trattament ta’ kanċer taċ-ċerviċi, it-terapija inbdiet biss f’pazjenti bi krejatinina fis-serum ta’ anqas minn jew ta’ 1.5 mg/dl. Jekk waqt it-terapija b’topotecan flimkien ma’ cisplatin il-krejatinina tas-serum taqbeż il-1.5 mg/dl, huwa rakkommandat li tiġi kkonsultata l-informazzjoni kompleta ta’ kif jiġi preskritt cisplatin għall-parir dwar tnaqqis jew tkomplija tad-doża. Jekk cisplatin jitwaqqaf, m’hemmx tagħrif biżżejjed dwar it-tkomplija ta’ topotecan bħala monoterapija f’pazjenti b’kanċer ċervikali.

Popolazzjoni pedjatrika

L-esperjenza fit-tfal hija limitata u għalhekk ma tista’ tingħata l-ebda rakkommandazzjoni għat- trattment ta’ pazjenti pedjatriċi b’HYCAMTIN (ara sezzjonijiet 5.1 u 5.2).

4.3 Kontraindikazzjonijiet

HYCAMTIN huwa kontra-indikat f’pazjenti li

-għandhom storja ta’ sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal xi sustanzi mhux attivi

-qed ireddgħu (ara sezzjoni 4.6)

-qabel ma bdew l-ewwel kors diġa kellhom depressjoni qawwija tal-mudullun, jiġifieri kellhom linja bażi ta’ newtrofili ta’ < 1.5 x 109/l u/jew għadd ta’ plejtlits ta’ < 100 x 109/l.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

It-tossiċità ematoloġika hija relatata mad-doża, u spiss għandu jsir eżami sħiħ tal-għadd taċ-ċelluli tad- demm li jinkludi l-plejtlits (ara sezzjoni 4.2).

Bħal prodotti mediċinali ċitotossiċi oħra, topotecan jista’ jikkawża suppressjoni serja tal-mudullun tal- għadam. Suppressjoni tal-mudullun tal-għadam li twassal għal-sepsis u mewt minħabba sepsis ġew irrappurtati f’pazjenti trattati b’topotecan (ara sezzjoni 4.8).

Newtropenja kkawżata minn topotecan tista’ twassal għal kolite tan-newtropenja. Fi provi kliniċi b’topotecan, ġew irrappurtati każijiet ta’ mewt minħabba l-kolite tan-newtropenja. F’pazjenti li jkollhom deni, newtropenja, u tip t'uġigħ ta’ żaqq kompatibbli, għandha tiġi kkunsidrata l-possibilità ta’ kolite tan-newtropenja.

Topotecan ġie assoċċjat ma’ rapporti ta’ mard tal-interstizju tal-pulmun (ILD), fejn ftit minnhom kienu fatali (ara sezzjoni 4.8). Fatturi ta’ riskju bażi jinkludu fil-passat ILD, fibrożi pulmonari, kanċer tal- pulmun, espożizzjoni toraċika għal radjazzjoni u l-użu ta’ mediċini pnewmotossiċi u/jew fatturi li jistimulaw kolonji. Il-pazjenti għandhom ikunu sorveljati għal sintomi pulmonari li jindikaw ILD (eż. sogħla, deni, qtigħ ta' nifs u/jew nuqqas ta' ossiġenu), u topotecan għandu jitwaqqaf jekk tkun ikkonfermata dijanjożi ġdida ta’ ILD.

Monoterapija b’topotecan u topotecan flimkien ma’ cisplatin huma assoċjati b’mod komuni ma’ tromboċitopenja klinikamnet rilevanti. Din għandha tiġi kkunsidrata meta wieħed jippreskrivi HYCAMTIN eż. f’każ li pazjenti li għandhom riskju ogħla ta’ fsada minn tumuri jiġu kkunsidrati għal terapija.

Kif inhu mistenni, pazjenti li għandhom stat ta’ saħħa ħażina (PS > 1) għandhom rata ta’ rispons aktar baxxa u inċidenza ogħla ta’ kumplikazzjonijiet bħal-deni, infezzjoni u sepsis (ara sezzjoni 4.8). Stima preċiża tal-istat ta’ saħħa tal-persuna fiż-żmien li fih tingħata t-terapija huwa importanti biex tiżgura li l-pazjenti ma ddeterjorawx sa l-istat ta’ saħħa 3.

M’hemmx biżżejjed esperjenza dwar l-użu ta’ topotecan f’pazjenti li għandhom indeboliment serju tal- kliewi (tneħħija tal-krejatinina < 20 ml/min) jew li jbatu minn indeboliment serju tal-fwied (bilirubin fis-serum 10 mg/dl) minħabba ċirrożi. L-użu ta’ topotecan f’dawn il-pazjenti mhuwiex issuġġerit.

Numru żgħir ta’ pazjenti b’indeboliment tal-fwied (bilirubin fis-serum bejn 1.5 u 10 mg/dl) ingħataw topotecan ġol-vina b’doża ta’ 1.5 mg/m2 għal ħamest ijiem kull tlett ġimgħat. Tnaqqis fit-tneħħija ta’ topotecan ġiet osservata. Madanakollu, m’hemmx biżżejjed informazzjoni biex ikun hemm rakkomandazzjoni ta’ doża f’dan il-grupp ta’ pazjenti.

4.5 Interazzjoni maprodotti mediċinali oħra u forom oħra tainterazzjoni

Ma sarux studji ta’ interazzjoni farmakokinetiċi umani in vivo.

Topotecan ma jinibixxix l-enżimi umani P450 (ara sezzjoni 5.2). Fi studju li sar fuq pazjenti li rċievew il-mediċina ġol-vina, il-ko-amministrazzjoni ta’ granisetron, ondansetron, morphine jew kortikosterojdi ma jidhirx li kellhom effetti sinifikant fuq il-farmakokinetika ta’ topotecan totali (fil- forma attiva jew inattiva).

Meta topotecan jiġi użat ma’ prodotti kimoterapewtiċi oħra, jista’ jkun hemm bżonn li titnaqqas id- doża ta’ kull prodott mediċinali biex tittejjeb it-tollerabilità tagħhom. Madanakollu, meta jiġu użati ukoll mediċini li għandhom il-platinum, hemm interazzjoni distinta li tiddependi fuq is-sekwenza tal- mediċini, tiddependi fuq jekk il-mediċina li fiha l-platinum tingħatax fl-ewwel jew fil-ħames jum waqt li qed jingħata topotecan. Jekk cisplatin jew carboplatin jingħataw lill-pazjent fl-ewwel ġurnata tad- dożaġġ ta’ topotecan, trid tingħata doża iktar baxxa ta’ kull prodott, biex tkun tista’ titjieb it- tollerabilità tagħhom, meta kkomparat mad-doża ta’ kull prodott li tista’ tingħata jekk il-mediċina li fiha l-platinum tingħata fil-5 jum tad-dożi ta’ topotecan.

Meta topotecan (0.75 mg/m2 /ġurnata għal ħamest ijiem konsekuttivi) u cisplatin (60 mg/m2 /ġurnata fil-ġurnata 1) ġew amministrati lil 13-il pazjent b’kanċer tal-ovarji, żjieda żgħira fl-AUC (12 %, n=9) u Cmax (23 %, n=11) kienet innutata fil-ġurnata 5. Din iż-żjieda hija kkunsidrata li x’aktarx mhijiex ta’ rilevanza klinika.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Kontraċezzjoni fl-irġiel u n-nisa

Bħal fil-każ ta’ kull kemoterapija ċitotossika, għandha tingħata rakkomandazzjoni li jintużaw metodi effettivi ta’ kontraċezzjoni meta l-mara jew ir-raġel qed jirċievu trattament b’topotecan.

Nisa f’età li jista’ jkollhom it-tfal

Minn studji pre-kliniċi li saru, topotecan ġie ippruvat li jikkawża il-mewt jew malformazzjoni tal- embrju jew fetu (ara sezzjoni 5.3). Bħal fil-każ ta’ prodotti mediċinali ċitotossiċi oħra, topotecan jista jagħmel ħsara lil-fetu w għalhekk għandu jingħata parir lin-nisa li jistgħu jinqabdu tqal biex jevitaw it- tqala waqt il-kura b’topotecan.

Tqala

Fil-każ li topotecan jintuża waqt it-tqala jew il-mara tinqabad tqila waqt il-kura b’topotecan, din għandha tiġi avżata dwar il-periklu potenzjali għal-fetu.

Treddigħ

Topotecan huwa kontra-indikat waqt it-treddigħ (ara sezzjoni 4.3). Għalkemm mhux magħruf jekk topotecan jgħaddix fil-ħalib tas-sider, it-treddigħ irid jieqaf meta tibda t-terapija.

Fertilità

F’studji dwar it-tossiċita riprodduttiva fil-firien, ma ġew osservati l-ebda effetti fuq il-fertilità tal-firien nisa jew irġiel (ara sezzjoni 5.3). Madankollu, bħal prodotti mediċinali ċitotossiċi oħra topotecan huwa ġenotossiku w effetti fuq il-fertilità, inkluż fuq il-fertilità tar-raġel, ma jistgħux jiġu esklużi.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni. Madanakollu, għandu jkun hemm attenzjoni fis-sewqan jew it-tħaddim ta’ magni jekk l-għeja jew it-telqa jippersistu.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Fi studji fejn tiġi stabbilita d-doża rakkomandata, li kienu jinvolvu 523 pazjent b’kanċer tal-ovarji li reġa’ feġġ u 631 pazjent b’kanċer taċ-ċelluli ż-żgħar tal-pulmun li reġa’ feġġ, instab li l-effett tossiku ematoloġiku huwa dak li jillimita d-doża ta’ monoterapija b’topotecan. It-tossiċità kienet prevedibbli u wkoll riversibbli. Ma kien hemm l-ebda indikazzjoni ta’ tossiċità kumulattiva ematoloġika jew mhux ematoloġika.

Il-profil tal-effetti avversi għal topotecan meta jingħata flimkien ma’ cisplatin fi provi kliniċi tal- kanċer taċ-ċerviċi huwa konsistenti ma’ dak li ntwera b’monoterapija ta’ topotecan. It-tossiċità ematoloġika totali hija anqas f’pazjenti trattati b’topotecan flimkien ma’ cisplatin meta mqabbla ma’ monoterapija b’ topotecan, iżda ogħla milli b’cisplatin waħdu.

Aktar ġrajjiet avversi intwerew meta topotecan ingħata flimkien ma’ cisplatin, madanakollu, dawn il- ġrajjiet intwerew b’monoterapija b’cisplatin u mhumiex attribwiti għal topotecan. L-informazzjoni ta’ kif għandu jiġi preskritt cisplatin għandha tiġi kkonsultata għall-lista kompleta ta’ reazzjonijiet avversi assoċjati mal-użu ta’ cisplatin.

It-tagħrif integrat ta’ sigurtà għal monoterapija b’topotecan huma ppreżentati hawn taħt.

Reazzjonijiet avversi huma elenkati hawn taħt, ikklassifikati skont is-sistema tal-ġisem u l-frekwenza assoluta (il-ġrajjiet kollha rappuratati). Il-frekwenzi huma definiti bħala: komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10); mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100); rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000); rari

ħafna (< 1/10,000) inklużi rapporti iżolati u mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

F’kull grupp ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma ppreżentati f’ordni ta’ serjetà dejjem tonqos.

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Komuni ħafna: newtropenja bid-deni, newtropenja (ara Disturbi gastro-intestinali), tromboċitopenja, anemija, lewkopenja

Komuni: panċitopenija

Mhux magħruf: fsada qawwija (assoċjata ma’ troboċitopenija)

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Rari: mard fiċ-ċelluli interstitial tal-pulmun (xi każijiet kienu fatali)

Disturbi gastro-intestinali

Komuni ħafna: dardir, rimettar, u dijarrea (li kollha jistgħu jkunu serji), stitikezza, uġigħ ta’ żaqq1, mukosite.

1Kolite tan-newtropenja, inkluża l-kolite tan-newtropenja fatali, ġiet irrappurtata bħala kumplikazzjoni tan-newtropenja kkawżata minn topotecan (ara sezzjoni 4.4)

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni ħafna: alopeċja

Komuni: ħakk

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni ħafna: anoreksja (li tista’ tkun serja)

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Komuni ħafna: infezzjoni

Komuni: sepsis2

2 Mwiet minħabba sepsis kienu rrappurtati f’pazjenti kkurati b’topotecan (ara sezzjoni 4.4)

Disturbi ġenerali u kundizzjonijiet ta' mnejn jingħata

Komuni ħafna: deni, astenja, għeja

Komuni: telqa

Rari: estravażazzjoni3.

3Estravażazzjoni ġiet irrappurtata b’mod rari ħafna. Reazzjonijiet kienu ħfief u l-biċċa l- kbira ma kellhomx bżonn terapija speċifika.

Disturbi fis-sistema immuni

Komuni: reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva inkluż raxx

Rari : reazzjoni anafilattika, anġoedima, urtikarja

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Komuni: iperbilirubinimja

L-inċidenza ta’ reazzjonijiet avversi elenkati hawn fuq għandhom il-potenzjal li jiġru bi frekwenza ogħla f’dawk il-pazjenti bi stat ta’ saħħa ħażina (ara sezzjoni 4.4).

Il-frekwenzi assoċjati mal-ġrajjiet avversi ematoloġiċi u mhux ematoloġiċi elenkati hawn taħt jirrapreżentaw ir-rapporti ta’ ġrajjiet avversi kkunsidrati li għandhom /jista’ jkollhom x’jaqsmu ma’ terapija b’topotecan.

Ematoloġiċi

Newtropenja: Serja (numru ta’ newtrofili < 0.5 x 109/l) wara l-ewwel kors instabet f’55 % tal-pazjenti li damet sebat ijiem f’20 % u b’kollox f’77 % tal-pazjenti (39 % tal-korsijiet). Flimkien ma’ newtropenja qawwija, kien hemm inċidenza ta’ deni jew infezzjoni f’16% tal-pazjenti waqt l-ewwel kors u b’kollox f’23 % tal-pazjenti (6 % tal-korsijiet). Iż-żmien medjan għal bidu ta’ newtropenja qawwija kien disat ijiem u ħadet medjan ta’ sebat ijiem. Newtropenja qawwija damet iktar minn sebat ijiem fi 11 % tat-total tal-korsijiet. Fost il-pazjenti kollha li kienu kkurati fi studji kliniċi (inklużi kemm dawk b’newtropenja qawwija kif ukoll dawk li ma żviluppawx newtropenja qawwija), 11 % (4 % tal-korsijiet) kellhom d-deni u 26 % (9 % tal-korsijiet) qabdithom infezzjoni. Flimkien ma’ dan, 5 % tal-pazjenti kkurati (1 % tal-korsijiet) kellhom sepsis (ara sezzjoni 4.4).

Tromboċitopenja: Serja (plejtlits inqas minn 25 x 109/l) f’25 % tal-pazjenti (8 % tal-korsijiet); moderata (plejtlits bejn 25.0 u 50.0 x 109/l) f’25 % tal-pazjenti (15 % tal-korsijiet). Iż-żmien medjan għal bidu ta’ tromboċitopenja qawwija kienet l-15-il ġurnata u ħadet medjan ta’ ħamest ijiem. Trasfużjonijiet ta’ plejtlits ingħataw f’4 % tal-korsijiet. Rapporti ta’ konsegwenzi sinifikani assoċjati ma’ tromboċitopenja inkluż fatalitajiet minħabba fsada tat-tumuri ma kienux frekwenti.

Anemija: Moderata sa qawwija (Hb 8.0 g/dl) f’37 % tal-pazjenti (14 % tal-korsijiet). Trasfużjonijiet ta’ ċelluli ħomor ingħataw lil 52 % tal-pazjenti (21 % tal-korsijiet).

Mhux ematoloġiċi

Effetti mhux ematoloġiċi li ġew irrappuratati b’mod frekwenti kienu dawk gastro-intestinali bħal dardir (52 %), rimettar (32 %) u dijarrea (18 %), stitikezza (9 %) u mukosite (14 %). Dardir qawwi (skala 3 jew 4), rimettar, dijarrea u inċidenza ta’ mukosite kienet ta’ 4, 3, 2 u 1 % rispettivament.

Ġie irrappurtat ukoll uġigħ ta’ żaqq ħafif f’4 % tal-pazjenti.

Għeja kienet irrappurtata bejn wieħed u ieħor f’25 % tal-pazjenti u astenja f’bejn wieħed u ieħor 16 % tal-pazjenti waqt li kienu qed jieħdu topotecan. Inċidenza ta’ għeja u astenja serja (skala 3 jew 4) kienet ta’ 3 % u 3 % rispettivament.

Alopeċja kompleta jew serja ġiet osservata f’30 % tal-pazjenti u alopeċja parzjali f’15 % tal-pazjenti.

Anoreksja (12 %), telqa (3 %) u iperbilirubinimja (1 %) kienu ġrajjiet serji oħra li ġew osservati f’pazjenti u li kienu, jew setgħu kienu, assoċjati ma’ kura b’topotecan.

Reazzjonijiet ta’ sensittivita’ eċċessiva, inkluż raxx, urtikarja, anġjoedima u reazjonijiet anafilattiċi ġew irrappurtati f’każijiet rari. Fi provi kliniċi, ġie irrapurtat raxx f’4 % tal-pazjenti u ħakk f’1.5 % tal- pazjenti.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali mniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Dożi eċċessivi ġew irrapportati f’pazjenti li kienu qegħdin jiġu kkurati b’topotecan ġol-vina (sa 10 darbiet id-doża rakkomandata) u bil-kapsuli ta’ topetecan (sa 5 darbiet id-doża rakkomandata). Is- sinjali u s-sintomi osservati għal doża eċċessiva huma konsistenti mal-avvenimenti mhux mixtieqa magħrufa assoċjati ma’ topotecan (ara sezzjoni 4.8). Il-kumplikazzjonijiet ewlenin ta’ doża eċċessiva x’aktarx ikunu dipressjoni tal-mudullun u mukosite. Barra minn hekk, ġew irrapportati enzimi epatiċi elevati b’doża eċċessiva ta’ topotecon ġol-vina.

M’hemmx antidotu magħruf għal doża eċċessiva ta’ topotecan. Ġestjoni ulterjuri għandha tkun kif klinikament indikat jew kif rakkomandat miċ-ċentru tal-veleni nazzjonali, fejn dan ikun disponibbli.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Prodotti antinejoplastiċi oħra: Kodiċi ATC: L01XX17.

L-attività ta’ topotecan kontra tumuri tikkonsisti fl-inibizzjoni ta’ topoisomerase-I, li hija enżima partikolarment involuta fir-replikazzjoni ta’ DNA waqt li jneħħi l-istrejn tat-tidwir ta’ qabel il-moving replication fork. Topotecan jinibixxi topoisomerase-I billi jistabiliżża lill-kumpless kovalenti tal- enżima u lid- DNA maqsum bl-istrand li huwa l-proċess intermedjarju tal-mekaniżmu katalitiku. Il- konsegwenzi ċellulari tal-inibizzjoni ta’ topoisomerase-I min-naħa ta’ topotecan hija l-induzzjoni ta’ qsim ta’ strand waħda tad-DNA li hi assoċjata mall-proteina.

Kanċer tal-Ovarji li reġa’ feġġ

Fi studju kumparattiv bejn topotecan u paclitaxel f’pazjenti li diġà ġew ikkurati għal karċinoma fl- ovarji permezz ta’ kimoterapija ibbażata fuq il-platinum (n = 112 u 114, rispettivament,) ir-rata ta’ rispons (95 % CI) kienet ta’ 20.5 % (13 %, 28 %) kontra 14 % (8 %, 20 %) u ż-żmien medjan għal kontinwazzjoni kienet ta’ 19-il ġimgħa versu 15-il ġimgħa (proporzjon ta periklu 0.7 [0.6, 1.0]), għal topotecan u paclitaxel rispettivament. Ir-rata medjana totali ta’ għejxien kienet ta’ 62 ġimgħa għal topotecan, kontra 53 ġimgħa għal paclitaxel (proporzjon ta’ periklu 0.9 [0.6, 1.3]).

Ir-rata ta’ rispons għal kura fl-istudju kollu tal-karċinoma fl-ovarji (n = 392, kollha preċedentement ikkurati b’cisplatin jew cisplatin u paclitaxel) kienet ta’ 16 %. Iż-żmien medjan ta’ rispons ta’ dawk li rrispondew għall-kura fi studji kliniċi kienet ta’ bejn 7.6 u 11.6 ġimgħat. F’pazjenti li ma rrispondewx għal kura jew fejn il-marda reġgħet feġġett fi żmien tliet xhur wara kura b’cisplatin (n = 186), ir-rata ta’ rispons kienet ta’ 10 %.

Din l-informazzjoni trid tiġi evalwata fil-kuntest tal-profil tas-sigurtà ġenerali ta’ din il-mediċina, partikolarment fil-kuntest tat-tossiċità ematologika importanti (ara sezzjoni 4.8).

Saret analiżi supplementari retrospettiva f’523 pazjent li kellhom karċinoma tal-ovarji li reġa’ feġġ. Irriżulta illi b’kollox, 87 pazjent irrispondew kompletament jew parzjalment, bi 13 minn dawn li ġraw waqt iċ-ċikli 5 u 6 u tlieta li ġraw wara. Għal pazjenti li ġew mgħotija iktar minn sitt ċikli ta’ terpija, 91 % spiċċaw l-istudju kif kien ippjanat jew ġew trattati sakkemm reġgħet feġġet il-marda, bi 3 % biss li ma spiċċawx l-istudju minħabba effetti avversi.

SCLC li reġa’ feġġ

Prova klinika tal-fażi III (studju 478) qabblet topotecan mill-ħalq flimkien mal-Aħjar Kura ta’ Appoġġ (BSC) (n=71) ma’ BSC waħdu (n=70) f’pazjenti li l-kanċer tagħhom reġa’ feġġ wara t-terapija ewlenija (żmien medjan għall-progressjoni [TTP] mit-terapija ewlenija: 84 ġurnata għal-terapija b’topotecan + BSC, 90 ġurnata għal-BSC) u li għalihom trattament ieħor b’kimoterapija li tingħata fil- vina ma kienx ikkunsidrat xieraq. Fil-grupp ta’ topotecan mill-ħalq flimkien ma’ BSC kien hemm titjib statistikament sinifikanti fir-rata totali ta’ sopravivenza meta kkomparat mall-grupp ta’ BSC waħdu. (Log-rank p=0.0104). Il-proporzjon ta’ periklu (hazard ratio) mhux aġġustat għall-grupp ta’ topotecan mill-ħalq flimkien ma’ BSC mqabbel mal-grupp ta’ BSC waħdu kien

0.64 (95 % CI: 0.45, 0.90). Is-sopravivenza medjana għall-pazjenti trattati b’topotecan + BSC kienet ta’ 25.9 ġimgħa (95 % C.I. 18.3, 31.6) meta mqabbla ma’13.9 ġimgħa (95 % C.I. 11.1,18.6) għall- pazjenti li rċievew BSC waħdu (p=0.0104).

Rapporti miġbura mill-pazjenti stess permezz ta’ assessjar unblinded urew benefiċju konsistenti fuq sintomi b’ topotecan mill-ħalq + BSC.

Sar studju tal-fażi 2 (Studju 065) u studju tal-fażi 3 (Studju 396) biex l-effikaċja ta’ topotecan mill-

ħalq kontra topotecan mogħti ġol-vina tiġi evalwata f’pazjenti li l-kanċer tagħhom reġa’ feġġ ≥ 90 jum wara li spiċċaw kors wieħed ta’ kemoterapija qabel (ara Tabella 1). Topotecan mill-ħalq u topotecan ġol-vina kienu assoċjati ma’ taffija mis-sintomi tixtiebaħ fil-pazjenti b’SCLC sensittiv li reġa’ feġġ, u dan ħareġ minn rapporti miġbura mill-pazjenti stess permezz ta’ assessjar unblinded ta’ skala ta’ sintomi, f’kull wieħed minn dawn iż-żewġ studji.

Tabella 1. Sommarju ta’ sopravivenza, rata ta’ rispons u żmien għall-progressjoni f’pazjenti b’SCLC trattati b’HYCAMTIN mill-ħalq jew HYCAMTIN ġol-vina.

 

Studju 065

Studju 396

 

 

 

 

 

 

 

 

Topotecan

Topotecan

Topotecan

 

Topotecan

 

mill-ħalq

ġol-vina

mill-ħalq

 

ġol-vina

 

(N = 52)

(N = 54)

(N = 153)

 

(N = 151)

Sopravivenza medjan

32.3

 

25.1

33.0

35.0

(ġimgħat)

 

 

 

 

 

 

(95 % CI)

(26.3, 40.9)

 

(21.1, 33.0)

(29.1, 42.4)

(31.0, 37.1)

Proporzjon ta’ periklu (95 % CI)

0.88 (0.59, 1.31)

0.88 (0.7, 1.11)

Rata ta’ rispons (%)

23.1

 

14.8

18.3

 

21.9

(95 % CI)

(11.6, 34.5)

 

(5.3, 24.3)

(12.2, 24.4)

 

(15.3, 28.5)

Differenza fir-rata ta’ rispons

8.3 (-6.6, 23.1)

-3.6 (-12.6, 5.5)

(95 % CI)

 

 

 

 

 

 

Żmien medjan għall-

14.9

 

13.1

11.9

 

14.6

progressjoni (ġimgħat)

 

 

 

 

 

 

(95 % CI)

(8.3, 21.3)

 

(11.6, 18.3)

(9.7, 14.1)

 

(13.3, 18.9)

Proporzjon ta’ periklu (95 % CI)

0.90 (0.60, 1.35)

1.21 (0.96, 1.53)

N = numru totali ta’ pazjenti li rċievew trattament.

CI = Confidence interval.

Fi prova oħra tal-fażi III randomised li qabblet topotecan IV ma’ cyclophosphamide, Adriamycin (doxorubicin) u vincristine (CAV) f’pazjenti b’SCLC sensittiv li reġa’ feġġ, ir-rata totali ta’ rispons kienet ta’ 24.3 % għal topotecan meta mqabbla ma’18.3 % għall-grupp CAV. Iż-żmien medjan għall- progessjoni kien jixtiebah fiż-żewġ gruppi (13.3 ġimgħat u 12.3 ġimgħat rispettivament). Sopravivenzi medjani għaż-żewġ gruppi kienu 25.0 u 24.7 ġimgħat rispettivament. Il-proporzjon ta’ periklu għas- sopravivenza ta’ topotecan li jingħata fil-vina meta mqabbel ma’ CAV kien 1.04 (95 % CI 0.78 -1.40).

Ir-rata ta’ rispons għal topotecan fil-programm ikkombinat tal-kanċer taċ-ċelluli ż-żgħar tal-pulmun (n=480) għall-pazjenti fejn reġgħet feġġet il-marda li kienet sensittiva għat-terapija ewlenija, kien ta’ 20.2 %. Is-sopravivenza medjana kienet ta’ 30.3 ġimgħat (95 % CI: 26.7, 33.4).

F’popolazzjoni ta’ pazjenti b’SCLC refrattarju (dawk li ma jweġbux għat-terapija ewlenija), ir-rata ta’ rispons għal-topotecan kienet ta’ 4.0 %.

Karċinoma taċ-Ċerviċi

Fi prova klinika randomised u kumparattiva tal-fażi III immexxija mill-Grupp Ġinekoloġiku talOn koloġija (GOG 0179), topotecan flimkien ma’ cisplatin (n=147) ġie mqabbel ma’ cisplatin waħdu (n=146) għat-trattament ta’ karċinoma taċ-ċerviċi, persistenti, li reġgħet feġġet jew fl-istat IVB, ikkonfermata istoloġikament fejn trattament kurattiv b’kirurġija u/jew radjazzjoni ma kienx ikkunsidrat xieraq. Topotecan flimkien ma’ cisplatin kellu benefiċċju fis-sopravivenza totali li kien statitstikament sinifikanti meta mqabbel ma’ monoterapija b’cisplatin wara aġġustament għall-analiżi interim (Log-rank p=0.033).

Tabella 2. Riżultati tal-istudju GOG-0179

Popolazzjoni ITT

 

Cisplatin

Cisplatin

 

50 mg/m2 d. 1

50 mg/m2 d. 1 +

 

q21 d.

Topotecan

 

 

0.75 mg/m2 dx3

 

 

q21

Sopravivenza (xhur)

(n= 146)

(n = 147)

Medjan (95 % C.I.)

6.5 (5.8, 8.8)

9.4 (7.9, 11.9)

Proporzjon ta’ periklu (95 %

0.76 (0.59-0.98)

C.I.)

 

 

Valur p log rank

 

0.033

 

 

 

Pazjenti li ma ħadu l-ebda Kimoradjuterapija b’Cisplatin qabel

 

 

 

 

Cisplatin

Topotecan/Cisplatin

Sopravivenza (xhur)

(n= 46)

(n = 44)

Medjan (95 % C.I.)

8.8 (6.4, 11.5)

15.7 (11.9, 17.7)

Proporzjon ta’ periklu (95 %

0.51 (0.31, 0.82)

C.I.)

 

 

 

 

 

Pazjenti li qabel kienu ħadu Kimoradjuterapija b’Cisplatin

 

Cisplatin

Topotecan/Cisplatin

Sopravivenza (xhur)

(n= 72)

(n = 69)

Medjan (95 % C.I)

5.9 (4.7, 8.8)

7.9 (5.5, 10.9)

Proporzjon ta’ periklu (95 %

0.85 (0.59, 1.21)

C.I.)

 

 

F’pazjenti (n=39) b’rikorrenza fi żmien 180 ġurnata wara kemoradjuterapija b’cisplatin, il-medjan ta’ sopravivenza meta topotecan ingħata flimkien ma’ cisplatin kien ta’ 4.6 xhur (95 % C.I.:2.6, 6.1) versu 4.5 xhur (95 % C.I.:2.9, 9.6) għal cisplatin bi proporzjon ta’ periklu ta’ 1.15 (0.59, 2.23). F’dawk (n=102) b’rikorrenza wara 180 ġurnata, is-sopravivenza medjana meta topotecan ingħata flimkien ma’ cisplatin kienet ta’ 9.9 xhur (95 % C.I.: 7, 12.6) versu 6.3 xhur (95 % C.I.: 4.9, 9.5) għal cisplatin bi proporzjoni ta’ periklu ta’ 0.75 (0.49, 1.16).

Popolazzjoni pedjatrika

Topotecan kien ukoll evalwat fil-popolazzjoni pedjatrika; madanakollu, tagħrif limitat biss huwa disponibbli dwar l-effikaċja u s-sigurtà.

Fi prova open-label li kienet tinvolvi t-tfal (n=108, varjazzoni fl-età: trabi sa 16-il sena) b’tumuri li reġgħu feġġew jew kienu solidi progressivi, topotecan inbeda f’doża ta’ 2.0 mg/m2 mogħtija bħala infużjoni ta’ 30 minuta għal ħamest ijiem ripetuta kull tliet ġimgħat sa sena skont ir-rispons għat- terapija. It-tipi ta’ tumuri kienu jinkludu Sarkoma ta’ Erwing/ tumur newroektodermali primittiv,

newroblastoma, osteoblastoma, u rabdomijosarkoma. Attività kontra t-tumur intweriet primarjament f’pazjenti b’newroblastoma. Tossiċitajiet ta’ topotecan f’pazjenti pedjatriċi b’tumuri solidi rikorrenti jew refrattivi kienu jixbħu lill dak li s-soltu jidher fl-adulti. F’dan l-istudju, sitta u erbgħin (43 %) pazjent irċevew G-CSF fuq medda ta’ 192 (42.1 %) kors; ħamsa u sittin (60 %) rċievew transfużjonijiet ta’ Celluli Ħomor tad-Demm Ippakkjati u ħamsin (46 %) irċevew plejtlits fuq medda ta’ 139 u 159 kors (30.5 u 34.9 %) rispettivament. Ibbażata fuq it-tossiċità ta’ majelosuppressjoni li tillimita d-doża, id-doża massima tollerata (MTD) kienet stabbilita bħala 2.0 mg/m2 /ġurnata ma’ G- CSF u 1.4 mg/m2 /ġurnata mingħajr G-CSF fi studju farmakokinetiku f’pazjenti pedjatriċi b’tumuri solidi refrattarji (ara sezzjoni 5.2).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Wara li topotecan ingħata ġol-vina f’dożi ta’ 0.5 sa 1.5 mg/m2 bħala infużjoni ta’ 30 minuta kuljum għal ħamest ijiem, topotecan wera tneħħija għolja fil-plażma ta’ 62 l/h (SD 22), li tikkorrispondi għal bejn wieħed u ieħor 2/3 taċ-ċirkolazjoni tad-demm fil-fwied. Topotecan kellu wkoll volum ta’ distribuzzjoni għoli, ta’ madwar 132 l, (SD 57) u half-life pjuttost qasira ta’ 2-3 sigħat. Tqabbil ta’ parametri farmakokinetiċi ma ssuġġerew l-ebda tibdil fil-farmakokinetika f’perjodu ta’ ħamest ijiem ta’ dożaġġ. L-erja taħt il-kurva żdiedet bejn wieħed u ieħor fi proporzjoni maż-żjieda tad-doża. Hemm ftit li xejn akkumulazzjoni ta’ topotecan wara dożi ripetuti ta’ kuljum u m’hemm l-ebda evidenza ta’ bidla fil-PK wara ħafna dożi. Studji pre-klinikali juru li r-rabta ta’ topotecan ma’ proteini tal-plażma huwa baxx (35 %) u distribuzjoni bejn ċelluli tad-demm u plażma kienet pjuttost omoġeni.

L-eliminazjoni ta’ topotecan ġiet studjata biss parzjalment fil-bnedmin. It-tneħħija ta’ topotecan sseħħet l-aktar permezz tal-idroliżi tal-lactone ring biex jifforma r-ring-opened carboxylate.

Il-metaboliżmu jispjega < 10 % tal-eliminazzjoni ta’ topotecan. Sustanza iffurmata mill-metaboliżmu ta’ N-desmethyl, li ntweriet li kellha attività tixtiebaħ jew anqas minn dik tas-sustanza oriġinali f’assay ibbażat fiċ-ċellula, instabet fl-awrina, fil-plasma u fil-ħmieġ. Il-medja ta’ sustanza mill- metaboliżmu:proporżjon AUC tas-sustanza oriġinali kien ta’ anqas minn 10 % kemm għal topotecan kif ukoll għal topotecan lactone. Is-sustanza mill-metaboliżmu ta’ O-glucuronidation ta’ topotecan u

N-desmethyl topotecan ġew identifikati fl-awrina.

Il-ġbir totali ta’ materjali li għandhom x’jaqsmu mal-prodott mediċinali wara l-ħames dożi ta’ topotecan li ingħataw darba kuljum kien ta’ 71-76 % tad-doża amministrata fil-vina. Bejn wieħed u ieħor 51 % tneħħa bħala topotecan totali u 3 % tneħħa bħala N-desmethyl topotecan fl-awrina. Eliminazzjoni mal-ħmieġ ta’ topotecan totali kienet ta’ 18 % filwaqt li eliminazzjoni mal-ħmieġ ta’ N- desmethyl topotecan kienet ta’ 1.7 %. Globalment is-sustanza mill-metaboliżmu N-desmethyl ikkontribbwixxiet għal medja ta’ anqas minn 7 % (bejn 4-9 %) tat-total tal-materjali li għandhom x’jaqsmu mal-prodott mediċinali li nstabu fl-awrina u fil-ħmieġ. L- O-glucuronide ta’ topotecan u l- O-glucuronide ta’ N-desmethyl topotecan fl-awrina kienu anqas minn 2.0 %.

Informazzjoni in vitro, fejn intużaw il-mikrożomi li jinsabu fil-fwied tal-bniedem urew li jiġu magħmula ammonti ż-żgħar ta’ N-demethylated topotecan. In vitro, topotecan ma wriex inibizzjoni tal-enżemi P450 umani CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, jew CYP4A u l-anqas inibizzjoni tal-enżemi ċitosoliċi umani dihydropyrimidine jew xanthine oxidase.

Meta mogħti flimkien ma’ cisplatin (cisplatin fil-ġurnata 1, topotecan fil-ġranet 1-5), it-tneħħija ta’ topotecan kienet imnaqqsa fil-ġurnata 5 meta mqabbla mal-ġurnata 1 (19.1 l/s/m2 meta mqabbel ma’

21.3 l/s/m2 [n=9]) (ara sezzjoni 4.5).

It-tneħħija mill-plażma f’pazjenti li għandhom indeboliment tal-fwied (bilirubin fis-serum bejn 1.5 u 10 mg/dl) naqset għal bejn wieħed u ieħor 67 % meta ġiet imqabbla ma’ dik f’pazjenti li kienu fi grupp ta’ kontroll. Il-half-life tat-topotecan żdiedet b’bejn wieħed u ieħor 30 % iżda ma kienx hemm indikazzjoni ċara ta’ xi tibdil fil-volum ta’ distribuzzjoni. Tneħħija fil-plażma ta’ topotecan kollu (fil- forma attiva u inattiva) f’pazjenti li għandhom indeboliment tal-fwied biss naqset b’xi 10 % meta ġiet imqabbla ma’ dik fil-pazjenti li kienu fi grupp ta’ kontroll.

It-tneħħija mill-plażma f’pazjenti li għandhom indeboliment tal-kliewi (tneħħija tal-krejatinina

41-60 ml/min.) naqset għal bejn wieħed u ieħor 67 % meta ġiet imqabbla ma’ dik f’pazjenti li kienu fi grupp ta’ kontroll. Il-volum ta’ distribuzzjoni naqas ftit u b’hekk il-half-life żdiedet biss b’14 %. F’pazjenti li għandhom indeboliment tal-kliewi moderat, it-tneħħija mill-plażma ġiet imnaqqsa għal 34 % tal-valur fil-pazjenti li kienu fi grupp ta’ kontroll. Il-half-life medja żdiedet minn 1.9 sigħat għal 4.9 sigħat.

Fi studju ta’ popolazzjoni, kien hemm numru ta’ fatturi li jinkludu eta’, piż u axxite li ma kellhomx effett sinifikanti fuq il-tneħħija totali ta’ topotecan (fil-forma attiva u inattiva).

Popolazzjoni pedjatrika

Il-farmakokinetika ta’ topotecan mogħti bħala infużjoni ta’ 30 minuta għal ħamest ijiem kienet evalwata f’żewġ studji. Studju wieħed inkluda limiti tad-doza bejn 1.4 mg/m2 u 2.4 mg/m2 fi tfal (età minn sentejn sa 12-il sena, n=18), adoloxxenti (età minn 12 sa 16-il sena, n=9),u adulti ż-żgħar (età minn 16-il sena sa 21 sena, n=9) b’tumuri solidi refrattarji. It-tieni studju inkluda limiti tad-doża bejn

2.0 mg/m2 u 5.2 mg/m2 fi tfal (n=18), adoloxxenti (n=3) u adulti ż-żgħar (n=3) b’lewkimja. F’dawn l- istudji, ma’ kienu jidhru l-ebda differenzi fil-farmakokinetika ta’ topotecan fost il-pazjenti tfal, adoloxxenti u adulti ż-żgħar b’tumuri solidi jew lewkimja, iżda t-tagħrif huwa limitat wisq biex tasal għall-konklużjonijiet definiti.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Minnħabba l-mod ta’ kif jaħdem, topotecan huwa ġenotossiku għal ċelluli mammiferi (ċelluli tal- limfoma tal-ġrieden u limfoċiti tal-bnedmin) in vitro u ċelluli tal-mudullun tal-ġrieden in vivo. Ġie osservat ukoll li topotecan jikkawża l-mewt fl-embriji u fil-feti meta jiġi mogħti lill-ġrieden u lill- fniek.

F’studji dwar it-tossiċita riprodduttiva fil-firien, ma kien hemm l-ebda effett fuq il-fertilità tal-firien nisa jew irġiel; madankollu, fin-nisa ġew osservati super-ovulation u żjieda żgħira f’telf tal-fetu qabel ma jeħel mal-ħajt tal-ġuf.

Il-potenzjal karċinoġenu ta’ topotecan ma ġiex studjat.

6. TAGĦRIF FARMARĊEWTIKU

6.1 Lista taeċċipjenti

Tartaric acid (E334)

Mannitol (E421)

Hydrochloric acid (E507)

Sodium hydroxide

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Fjali

3 snin.

Soluzzjonijiet rikostitwiti u dilwiti

Il-prodott irid jintuża immedjatament wara r-rikostituzzjoni minħabba l-fatt li ma fihx preżervativi anti-batteriċi. Jekk ir-rikostituzzjoni u d-dilwizzjoni isiru f’kundizzjonijiet asettiċi (per eżempju fuq bank LAF) il-prodott irid jintuża (l-infużjoni trid titlesta) fi żmien 12-il siegħa f’temperatura tal-kamra jew fi żmien 24 siegħa jekk miżmum f’temperaturi ta’ bejn 2 0C u 8 0C minn meta l-fjala tinfetaħ għall-ewwel darba.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Żomm il-kontenitur fil-kartuna ta’ barra sabiex tilqa’ mid-dawl.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

HYCAMTIN 4 mg jiġi ġo fjali ta’ 17 ml magħmulin minn ħġieġ tal-flint tat-tip I, flimkien ma’ tappijiet griżi tal-gomma butyl griża ta’ 20 mm u siġilli tal-aluminium ta’ 20 mm b’tapp tal-plastik li jinfetaħ b’daqqa ta saba’.

HYCAMTIN 4 mg jiġi f’pakketti li fihom fjala waħda u pakketti ta’ ħames fjali.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Fjali ta’ HYCAMTIN ta’ 4 mg iridu jiġu rikostitwiti b’4 ml ta’ ilma għal injezzjonijiet. It-taħlita ċara rikkostitwita hija ta’ kulur isfar għal isfar fl-aħdar u tipprovdi 1 mg għal kull ml ta’ topotecan. Il- volum approprjat tat-taħlita rikostitwita jrid jerġa’ jiġi dilwit ma’ 0.9 % w/v sodium chloride għall- infużjoni fil-vina jew ma’ 5 % w/v glucose għall-infużjoni ġol-vina, għal konċentrazzjoni finali ta’ bejn 25 bejn 50 mikrogramma/ml.

Iridu jiġu addotati l-proċeduri normali għal maniġġar u rimi ta’ prodotti mediċinali kontra l-kanċer, speċifikament:

-Il-ħaddiema jridu jiġu mgħallma kif jippreparaw il-prodott mediċinali.

-Ħaddiema nisa li jkunu tqal m’għandhomx imissu dan il-prodott mediċinali.

-Il-ħaddiema li jkunu qed jippreparaw dan il-prodott mediċinali għandhom jilbsu ilbies protettiv li jinkludi l-ilbies ta’ maskra, nuċċali biex iħares l-għajnejn u ingwanti.

-L-affarijiet kollha li ntużaw għall-għoti tal-mediċina jew it-tindif ta’ wara (u dawn jinkludu l- ingwanti) għandhom jitpoġġew f’boroż speċjali li wara jiġu maħruqa b’temperaturi għolja. Skart likwidu jista’ jiġi mormi u għandu jintefa’ ħafna ilma fuqu.

-Jekk aċċidentalment il-mediċina tmiss mal-ġilda jew mal-għajnejn għandu jintuża ħafna ilma biex titnaddaf il-ġilda jew l-għajnejn.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ir-Renju Unit

8. NUMRU TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Fjali ta’ 4 mg:

 

Ħames fjali

EU/1/96/027/001

Fjala waħda

EU/1/96/027/003

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 12/11/1996

Data tal-aħħar tiġdid: 12/11/2006

10. DATA TAREVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

HYCAMTIN 0.25 mg kapsuli ibsin

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kapsula fiha topotecan hydrochloride ekwivalenti għal 0.25 mg ta’ topotecan.

Għal-lista kompluta taeċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa.

Il-kapsuli huma trasparenti, bojod għal bojod fl-isfar u mmarkati b’ ‘HYCAMTIN’ u ‘0.25 mg’.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Il-kapsuli HYCAMTIN huma indikati bħala monoterapija, għat-trattament ta’ pazjenti adulti b’kanċer taċ-ċelluli ż-żgħar tal-pulmun (SCLC) li reġa’ tfaċċa u li għalihom trattament mill-ġdid bit-terapija ewlenija mhuwiex ikkunsidrat xieraq (ara sezzjoni 5.1).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kapsuli HYCAMTIN għandom jiġu preskritti u t-terapija għandha tiġi segwita biss minn tabib li għandu esperjenza fl-użu ta’ sustanzi kimoterapewtiċi.

Pożoloġija

Doża inizjali

Id-doża rakkomandata tal-kapsuli HYCAMTIN hija ta’ 2.3 mg/m2 tal-erja tas-superfiċje tal-ġisem kuljum, mogħtija għal ħames ġranet konsekuttivi b’intervall ta’ tliet ġimgħat bejn il-bidu ta’ kull kors. Jekk jiġi ttollerat tajjeb mill-ġisem, it-trattament jista’ jkompli sakemm il-marda tmur għall-agħar (ara sezzjonijiet 4.8 u 5.1).

Il-kapsula(i) għandha tinbela sħiħa u wieħed m’għandux jomodha, jfarrakha jew jaqsamha. Il-kapsuli ta’ Hycamtin jistgħu jittieħdu mal-ikel jew mhux mal-ikel (ara sezzjoni 5.2).

Qabel ma jingħata l-ewwel kors ta’ topotecan, il-pazjenti jirid ikollhom linja bażi tal-għadd ta’ newtrofili ta’ 1.5 x 109/l, għadd ta’ plejtlits ta’ 100 x 109/l u livell ta’ emoglobina ta’ ≥ 9g/dl (jekk hemm bżonn wara trasfużjoni).

Dożi sussegwenti

Topotecan m’għandux jerġa’ jiġi amministrat ħlief jekk l-għadd tan-newtrofili jkun 1 x 109/l, l- għadd ta’ plejtlits ikun 100 x 109/l, u l-livell tal-emoglobina jkun 9 g/dl (wara trasfużjoni, jekk ikun hemm bżonn).

Il-prattika ta’ onkoloġija standard għall-immaniġġjar ta’ newtropenija hija jew li tamministra topotecan ma’ mediċini oħra (eż. G-CSF) jew li tnaqqas id-doża biex iżżomm il-livelli ta’ newtrofili.

Jekk it-tnaqqis fid-doża jiġi magħżul għal pazjenti li jġarrbu newtropenja qawwija (l-għadd ta’ nutrofili < 0.5 x 109/l) għal sebat ijiem jew iktar, jew newtropenja qawwija bid-deni jew infezzjoni, jew li kellhom il-kura sospiża minħabba newtropenja, id-doża għandha titnaqqas b’0.4 mg/ m2/ġurnata għal 1.9 mg/m2/ġurnata (jew sussegwentement imnaqqsa għal 1.5 mg/m2/ġurnata jekk ikun hemm bżonn).

Id-dożi għandhom jitnaqqsu bl-istess mod jekk l-għadd ta’ plejtlits jaqa’ taħt 25 x 109/l. Fi provi kliniċi, topotecan ma baqax jingħata jekk d-doża tnaqqset għal taħt 1.5 mg/m2.

Id-doża għandha titnaqqas b’0.4mg/m2/jum għal korsijiet ta’ wara għal pazjenti li jkollhom dijarrea ta’ Grad 3 jew 4 (ara sezzjoni 4.4), Pazjenti bi Grad 2 ta’ dijarrea jista’ jkollhom bżonn isegwu l-istess linji ta’ gwida għal tibdil fid-doża.

Immaniġġar proattiv tad-dijarea b’sustanzi kontra d-dijarea huwa importanti. Każijiet serji ta’ dijarea jistgħu jkunu jeħtieġu l-għoti ta’ elettroliti u fluwidi mill-ħalq jew minn ġol-vina, u t-twaqqif għal ftit żmien tat-terapija b’topotecan (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8)

Id-doża f’pazjenti b’indeboliment renali

Id-doża rakkomandata ta’ monoterapija ta’ topotecan mill-ħalq f'pazjenti b’karċinoma taċ-ċelluli ż-

żgħar tal-pulmun bi tneħħija tal-krejatinina bejn 30 u 49 ml/min hija ta’ 1.9 mg/ m2/kuljum għal

ħamest ijiem konsekuttivi. Jekk tiġi ttollerata tajjeb, f'ċikli sussegwenti, id-doża tista' tiżdied għal 2.3 mg/m2/kuljum (ara sezzjoni 5.2).

Dejta limitata f'pazjenti Koreani bi tneħħija tal-krejatinina ta’ anqas minn 50 ml/min tissuġġerixxi li jista’ jkun hemm il-ħtieġa ta’ tnaqqis ulterjuri tad-doża (ara sezzjoni 5.2).

M'hemmx biżżejjed tagħrif sabiex issir rakkomandazzjoni għal pazjenti bi tneħħija tal-krejatinina <30 ml min.

Id-doża f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied

Il-farmakokinetika tal-kapsuli HYCAMTIN ma ġewx studjati speċifikament f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied. M’hemmx biżżejjed informazzjoni fuq il-kapsuli HYCAMTIN biex ikun hemm rakkomandazzjoni fuq id-dożaġġ f’dan il-grupp ta’ pazjenti (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika

L-esperjenza fit-tfal hija limitata u għalhekk ma tista’ tingħata l-ebda rakkommandazzjoni għat- trattment ta’ pazjenti pedjatriċi b’HYCAMTIN (ara sezzjoni 5.1).

Persuni akbar fl-età

Ma ġew osservati l-ebda differenzi fl-effikaċja bejn pazjenti ta’ fuq il-65 sena u pazjenti adulti iżgħar. Madankollu fiż-żewġ studji fejn topotecan ingħata kemm mill-ħalq kif ukoll ġol-vina, pazjenti ta’ fuq il-65 sena li kienu qed jirċievu topotecan mill-ħalq kellhom żjieda f’dijareja minħabba il-mediċina meta kkomparati ma’ pazjenti ta’ età iżgħar minn 65 sena (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

4.3 Kontraindikazzjonijiet

HYCAMTIN huwa kontra-indikat f’pazjenti li

-għandhom storja ta’ sensittività eċċessiva qawwija għas-sustanza attiva jew għal xi wieħed mis- sustanzi mhux attivi

-qed ireddgħu (ara sezzjoni 4.6)

-qabel ma bdew l-ewwel kors diġa kellhom depressjoni qawwija tal-mudullun, jiġifieri kellhom linja bażi ta’ newtrofili ta’ < 1.5 x 109/l u/jew għadd ta’ plejtlits ta’ < 100 x 109/l.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

It-tossiċità ematoloġika hija relatata mad-doża, u spiss għandu jsir eżami sħiħ tal-għadd taċ-ċelluli tad- demm li jinkludi l-plejtlits (ara sezzjoni 4.2).

Bħal prodotti mediċinali ċitotossiċi oħra, topotecan jista’ jikkawża suppressjoni serja tal-mudullun tal- għadam. Suppressjoni tal-mudullun tal-għadam li twassal għal-sepsis u mewt minħabba sepsis ġew irrappurtati f’pazjenti trattati b’topotecan (ara sezzjoni 4.8).

Newtropenja kkawżata minn topotecan tista twassal għal kolite tan-newtropenja. Fi provi kliniċi b’topotecan, ġew irrappurtati każijiet ta’ mewt minħabba l-kolite tan-newtropenja. F’pazjenti li jkollhom deni, newtropenja, u tip t'uġigħ ta’ żaqq kompatibbli, għandha tiġi kkunsidrata l-possibilità ta’ kolite tan-newtropenja.

Topotecan ġie assoċċjat ma’ rapporti ta’ mard tal-interstizju tal-pulmun (ILD), fejn ftit minnhom kienu fatali (ara sezzjoni 4.8). Fatturi ta’ riskju bażi jinkludu fil-passat ILD, fibrożi pulmonari, kanċer tal- pulmun, espożizzjoni toraċika għal radjazzjoni u l-użu ta’ mediċini pnewmotossiċi u/jew fatturi li jistimulaw kolonji. Il-pazjenti għandhom ikunu sorveljati għal sintomi pulmonari li jindikaw ILD (eż. sogħla, deni, qtigħ ta' nifs u/jew nuqqas ta' ossiġenu), u topotecan għandu jitwaqqaf jekk tkun ikkonfermata dijanjożi ġdida ta’ ILD.

Monoterapija b’topotecan u topotecan flimkien ma’ cisplatin huma assoċjati b’mod komuni ma’ tromboċitopenja klinikamnet rilevanti. Din għandha tiġi kkunsidrata meta wieħed jippreskrivi HYCAMTIN eż. f’każ li pazjenti li għandhom riskju ogħla ta’ fsada minn tumuri jiġu kkunsidrati għal terapija.

Kif inhu mistenni, pazjenti li għandhom stat ta’ saħħa ħażina (PS > 1) għandhom rata ta’ rispons aktar baxxa u inċidenza ogħla ta’ kumplikazzjonijiet bħal-deni, infezzjoni u sepsis (ara sezzjoni 4.8). Stima preċiża tal-istat ta’ saħħa tal-persuna fiż-żmien li fih tingħata t-terapija huwa importanti biex tiżgura li l-pazjenti ma ddeterjorawx sa l-istat ta’ saħħa 3.

Parti minn topotecan jitneħħa mill-kliewi u indeboliment tal-kliewi jista’ jwassal għal esponiment akbar għal topotecan. Ma ġewx stabbiliti rakkomandazzjonijiet tad-dożaġġ f’pazjenti li qed jirċievu topotecan mill-ħalq u li għandhom tneħħija tal-krejatinina ta’ anqas minn 30 ml/min. L-użu ta’ topotecan f’dawn il-pazjenti mhux rakkomandat.

Numru żgħir ta’ pazjenti b’indeboliment tal-fwied (bilirubin fis-serum bejn 1.5 u 10 mg/dl) ingħataw topotecan ġol-vina b’doża ta’ 1.5 mg/m2 għal ħamest ijiem kull tlett ġimgħat. Ġie osservat tnaqqis fit- tneħħija ta’ topotecan. Madankollu m’hemmx tagħrif biżżejjed biex ikun hemm rakkomandazzjoni fuq id-dożaġġ f’dan il-grupp ta’ pazjenti. M’hemmx biżżejjed esperjenza fl-użu ta’ topotecan f’pazjenti b’indeboliment serju tal-fwied (bilirubin fis-serum 10 mg/dl). L-użu ta’ topotecan f’dawn il-pazjenti mhux rakkomandat.

Dijareja, inkluża d-dijareja serja li teħtieġ kura fl-isptar, ġiet irrappurtata waqt trattament b’topotecan mill-ħalq. Dijareja li għandha x’taqsam ma’ topotecan mill-ħalq tista’ sseħħ fl-istess ħin man- newtropenja kkawżata mill-mediċina flimkien mal-konsegwenzi tagħha. Hija importanti l- komunikazzjoni mal-pazjenti qabel ma’ tingħata l-mediċina, dwar dawn l-effetti avversi u huwa importanti l-maniġġjar pro-attiv ta’ sinjali tal-bidu u ta’ kull sinjal u sintomu ieħor ta’ dijareja. Id- dijareja kkawżata mit-trattament tal-kanċer (CTID) hija assoċjata ma’ morbidità sinifikanti u tista’ twassal għal mewt. Jekk waqt it-trattament b’topotecan mill-ħalq ikun hemm dijareja, l-parir lit-tobba huwa biex il-maniġġjar tad-dijareja jkun aggressiv. Gwidi klinikali li jiddeskrivu l-maniġġjar aggressiv ta’ CTID jinkludu rakkomandazzjonijiet speċifiċi dwar il-komunikazzjoni mal-pazjent biex dan ikun jaf x’inhu jiġri, biex jitlemħu s-sinjali tal-bidu tal-kundizzjoni, l-użu ta’ mediċini kontra d- dijareja u tal-antibijotiċi, bidliet fil-konsum ta’ likwidi u bidliet fid-dieta, u l-bżonn li wieħed jiddaħħal l-isptar (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.8).

Topotecan ġol-vina għandu jiġi kkunsidrat f’dawn il-każijiet kliniċi li ġejjin: rimettar mhux kontrollat, problemi biex tibla’, dijareja mhux kontrollata, kundizzjonijiet kliniċi u mediċini li jistgħu jbidlu l- motilità gastro-intestinali u l-assorbiment ta’ mediċini.

4.5 Interazzjoni maprodotti mediċinali oħra u forom oħra tainterazzjoni

Ma sarux studji ta’ interazzjoni farmakokinetiċi umani in vivo.

Topotecan ma jinibixxix l-enżimi umani P450 (ara sezzjoni 5.2). Fi studju li sar fuq pazjenti li rċievew il-mediċina ġol-vina, il-ko-amministrazzjoni ta’ granisetron, ondansetron, morfina jew kortikosterojdi ma jidhirx li kellha effett sinifikanti fuq il-farmakokinetika ta’ topotecan totali (fil-forma attiva jew inattiva).

Topotecan huwa substrate kemm għal ABCB1 (P-glycoprotein) kif ukoll għal ABCG2 (BCRP). Intwera li inibituri ta’ ABCB1 u ABCG2 li jittieħdu flimkien ma’ topotecan mill-ħalq iwasslu għal- żieda fl-esponiment ta’ topotecan.

Cyclosporin A (inibitur ta’ ABCB1, ABCC1 [MRP-1], u CYP3A4) meta ngħata flimkien ma’ topotecan mill-ħalq wassal għal żjieda fl-AUC ta’ topotecan ta’ bejn wieħed u ieħor darbtejn sa darbtejn u nofs aktar mill-kontroll.

Il-pazjenti għandhom jiġu segwiti mill-qrib għal reazzjonijiet avversi meta topotecan mill-ħalq jingħata ma’ xi mediċina li ssoltu tinibixxi ABCB1 jew ABCG2 (ara sezzjoni 5.2).

Meta topotecan jiġi użat ma’ prodotti kimoterapewtiċi oħra, jista’ jkun hemm bżonn li titnaqqas id- doża ta’ kull prodott mediċinali biex ittejjeb it-tollerabilità tagħhom. Madanakollu, meta jiġu użati ukoll mediċini li għandhom il-platinum, hemm interazzjoni distinta li tiddependi fuq is-sekwenza tal- mediċini, tiddependi fuq jekk il-mediċina li fiha l-platinum tingħatax fl-ewwel jew fil-ħames jum waqt li qed jingħata topotecan. Jekk cisplatin jew carboplatin jingħataw lill-pazjent fl-ewwel ġurnata tad- dożaġġ ta’ topotecan, trid tingħata doża iktar baxxa ta’ kull prodott, biex tkun tista’ titjieb it- tollerabilità tagħhom, meta kkomparat mad-doża ta’ kull prodott li tista’ tingħata jekk il-mediċina li fiha l-platinum tingħata fil-5 jum tad-dożi ta’ topotecan. Bħal issa hemm biss esperjenza limitata dwar l-użu ta’ topotecan flimkien ma’ sustanzi kimoterapewtiċi oħra.

Ġeneralment, il-farmakokinetika ta’ topotecan ma tinbidilx meta topotecan jingħata flimkien ma’ ranitidine.

4.6Fertiltà, tqala u treddigħ

Kontraċezzjoni fl-irġiel u n-nisa

Bħal fil-każ ta’ kull kemoterapija ċitotossika, għandha tingħata rakkomandazzjoni li jintużaw metodi effettivi ta’ kontraċezzjoni meta l-mara jew ir-raġel qed jirċievu trattament b’topotecan.

Nisa f’età li jista’ jkollhom it-tfal

Minn studji pre-kliniċi li saru, topotecan ġie ippruvat li jikkawża il-mewt jew malformazzjoni tal- embrju jew fetu (ara sezzjoni 5.3). Bħal fil-każ ta’ prodotti mediċinali ċitotossiċi oħra, topotecan jista jagħmel ħsara lil-fetu w għalhekk għandu jingħata parir lin-nisa li jistgħu jinqabdu tqal biex jevitaw it- tqala waqt il-kura b’topotecan.

Tqala

Fil-każ li topotecan jintuża waqt it-tqala jew il-mara tinqabad tqila waqt il-kura, din għandha tiġi avżata dwar il-periklu potenzjali għal-fetu.

Treddigħ

Topotecan huwa kontra-indikat waqt it-treddigħ (ara sezzjoni 4.3). Għalkemm mhux magħruf jekk topotecan jgħaddix fil-ħalib tas-sider, it-treddigħ irid jieqaf meta tibda t-terapija.

Fertilità

F’studji dwar it-tossiċita riprodduttiva fil-firien, ma ġew osservati l-ebda effetti fuq il-fertilità tal-firien nisa jew irġiel (ara sezzjoni 5.3). Madankollu, bħal prodotti mediċinali ċitotossiċi oħra topotecan huwa ġenotossiku w effetti fuq il-fertilità, inkluż fuq il-fertilità tar-raġel, ma jistgħux jiġu esklużi.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni. Madanakollu, għandu jkun hemm attenzjoni fis-sewqan jew it-tħaddim ta’ magni jekk l-għeja jew it-telqa jippersistu.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Fi provi kliniċi li kienu jinvolvu pazjenti b’kanċer taċ-ċelluli ż-żgħar tal-pulmun li reġa’ feġġ, instab li l-effett tossiku ematoloġiku kien dak li jillimita d-doża ta’ monoterapija b’topotecan. It-tossiċità kienet prevedibbli u wkoll riversibbli. Ma kien hemm l-ebda indikazzjoni ta’ tossiċità kumulattiva ematoloġika jew mhux ematoloġika.

Il-frekwenzi assoċjati mal-effetti avversi ematoloġiċi u dawk mhux ematoloġiċi elenkati hawn taħt huma dawk ta’ effetti avversi ikkunsidrati li għandhom /jista’ jkollhom x’jaqsmu mat-terapija ta’ topotecan mill-ħalq.

Reazzjonijiet avversi huma elenkati hawn taħt, ikklassifikati skont is-sistema tal-ġisem u l-frekwenza assoluta (il-ġrajjiet kollha rrappurtati). Il-frekwenzi huma definiti bħala: komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10); mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100); rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000); rari

ħafna (< 1/10,000) inklużi rapporti iżolati u mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

F’kull grupp ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma ppreżentati f’ordni ta’ serjetà dejjem tonqos.

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Komuni ħafna: newtropenja bid-deni, newtropenja (ara Disturbi gastro-intestinali), tromboċitopenja, anemija, lewkopenja

Komuni: panċitopenja

Mhux magħruf: fsada qawwija (assoċjata ma’ troboċitopenija)

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Rari: mard fl-interstizju tal-pulmun (xi każijiet kienu fatali)

Disturbi gastro-intestinali

Komuni ħafna: dardir, rimettar, u dijareja (li kollha jistgħu jkunu serji), li jistgħu jwasslu għal deidratazzjoni (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4)

Komuni: uġigħ ta’ żaqq1, stitikezza, mukosite, dispepsja.

1Kolite tan-newtropenja, inkluża l-kolite tan-newtropenja fatali, ġiet irrappurtata bħala kumplikazzjoni tan-newtropenja kkawżata minn topotecan (ara sezzjoni 4.4).

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni ħafna: alopeċja

Komuni: ħakk

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni ħafna: anoreksja (li tista’ tkun serja)

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Komuni ħafna: infezzjoni

Komuni: sepsis2

2 Mwiet minħabba sepsis kienu rrappurtati f’pazjenti kkurati b’topotecan (ara sezzjoni 4.4)

Disturbi ġenerali u kundizzjonijiet ta' mnejn jingħata

Komuni ħafna: għeja

Komuni: astenja, deni, telqa

Disturbi fis-sistema immuni

Komuni: reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva inkluż raxx

Mhux magħruf: reazzjoni anafilattika, anġoedima, urtikarja

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Mhux komuni: iperbilirubinimja

L-inċidenza ta’ reazzjonijiet avversi elenkati hawn fuq għandhom il-potenzjal li jiġru bi frekwenza ogħla f’dawk il-pazjenti bi stat ta’ saħħa ħażina (ara sezzjoni 4.4).

It-tagħrif ta’ sigurtà ppreżentat huwa bbażat fuq tagħrif integrat minn 682 pazjent b’kanċer tal-pulmun li reġa’ tfaċċa li ħadu 2536 kors ta’ topotecan mill-ħalq bħala monoterapija (275 pazjent b’SCLC li reġa’ tfaċċa u 407 b’non-SCLC li reġa’ tfaċċa).

Ematoloġiċi

Newtropenja: Newtropenja serja (Grad 4 - numru ta’ newtrofili <0.5 x 109/l) seħħet f’32 % tal-pazjenti f'13 % ta' korsijiet. Iż-żmien medjan għal bidu tan-newtropenja qawwija kien Jum 12 u ħadet medjan ta’ sebat ijiem. F’34 % tal-korsijiet b’newtropenja qawwija, din damet > 7 ijiem. Fl-ewwel kors l- inċidenza kienet ta’ 20 %, sal-kors 4 l-inċidenza kienet ta’ 8 %. Kien hemm infezzjoni, sepsis, u newtropenja bid-deni f’17 %, 2 % u 4 % tal-pazjenti rispettivament. 1 % tal-pazjenti mietu minħabba sepsis. Ġiet irrappurtata panċitopenja. 19 % tal-pazjenti ngħataw growth factors f’8 % tal-korsijiet.

Tromboċitopenja: Tromboċitopenja serja (Grad 4 - plejtlits inqas minn 10 x 109/l) seħħet f’6 % tal- pazjenti f’2 % tal-korsijiet. Iż-żmien medjan għal bidu ta’ tromboċitopenja qawwija kien Jum 15 u ħadet medjan ta’ 2.5 ġranet. F’18 % tal-korsijiet b’tromboċitopenja qawwija, din damet > 7 ijiem.

Kien hemm tromboċitopenja moderata (Grad 3 – plejtlits bejn 10.0 u 50.0 x 109/l) f’29 % tal-pazjenti f’14 % tal-korsijiet. 10 % tal-pazjenti f’4 % tal-korsijiet ingħataw trasfużjoni ta’ plejtlits. Rapporti ta’ konsegwenzi sinifikanti assoċjati ma’ tromboċitopenja, inkluż il-mewt minħabba fsada mit-tumur, ma kienux frekwenti.

Anemija: Anemija moderata sa qawwija (Grad 3 u 4 - Hb 8.0 g/dl) seħħet f’25 % tal-pazjenti (12 % tal-korsijiet). Iż-żmien medjan għal bidu ta’ anemija moderata sa qawwija kien Jum 12 u ħadet medjan ta’ sebat ijiem. F’46 % tal-korsijiet b’anemija moderata sa qawwija, din damet > 7 ijiem.

Trasfużjonijiet ta’ ċelluli ħomor ingħataw lil 30 % tal-pazjenti (13 % tal-korsijiet). Erythropoietin ingħata lil 10 % tal-pazjenti f’8 % tal-korsijiet.

Mhux ematoloġiċi

Effetti mhux ematoloġiċi li ġew irrappurtati l-aktar frekwenti kienu dardir (37 %), dijareja (29 %), għeja (26 %), rimettar (24 %), alopeċja (21 %) u anoreksja (18 %). Mhux bil-fors kien hemm assoċjazzjoni ta’ kawżalità f’dawn il-każijiet kollha. L-inċidenza għal dawk il-każijiet severi (CTC grad 3/4) li ġew irrappurtati bħala relatati / possibbilment relatati mal-għoti ta’ topotecan kienet ta’

5 % għad-dijareja (ara sezzjoni 4.4), għeja 4 %, rimettar 3 %, dardir 3 % u anoreksja 2 %.

L-inċidenza totali tad-dijareja kkawżata mit-trattament kienet ta’ 22 %, inkluż 4 % b’Grad 3 u 0.4 % b’Grad 4. Dijareja minħabba t-trattament kienet aktar frekwenti f’pazjenti ≥ 65 sena (28 %) meta mqabbla ma’ dawk ta’ taħt il-65sena (19 %).

Alopeċja kompleta relatata / possibbilment relatata mal-għoti ta’ topotecan ġiet osservata f’9 % tal- pazjenti u alopeċja parzjali relatata / possibbilment relatata mal-għoti ta’ topotecan f’11 % tal-pazjenti.

L-interventi terapewtiċi assoċjati ma’ effetti mhux ematoloġiċi kienu jinkludu mediċini kontra r- rimettar, li ngħataw lil 47 % tal-pazjenti f'38 % tal-korsijiet u mediċini kontra d-dijareja, li ngħataw lil

15 % tal-pazjenti f'6 % tal-korsijiet. 30 % tal-pazjenti rċievew antagonist 5-HT3 f’24 % tal-korsijiet.

Loperamide ngħata lil 13 % tal-pazjenti f’5 % tal-korsijiet. Iż-żmien medjan għal-bidu ta’ dijareja ta’ grad 2 jew agħar kien ta’ disat ijiem.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali mniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Dożi eċċessivi ġew irrapportati f’pazjenti li kienu qegħdin jiġu kkurati b’kapsuli ta’ topotecan (sa 5 darbiet id-doża rakkomandata) u b’topotecan ġol-vina (sa 10 darbiet id-doża rakkomandata). Is-sinjali u s-sintomi osservati għal doża eċċessiva huma konsistenti mal-avvenimenti mhux mixtieqa magħrufa assoċjati ma’ topotecan (ara sezzjoni 4.8). Il-kumplikazzjonijiet ewlenin ta’ doża eċċessiva x’aktarx ikunu dipressjoni tal-mudullun u mukosite. Barra minn hekk, ġew irrapportati enzimi epatiċi elevati b’doża eċċessiva ta’ topotecan ġol-vina.

M’hemmx antidotu magħruf għal doża eċċessiva ta’ topotecan. Ġestjoni ulterjuri għandha tkun kif klinikament indikat jew kif rakkomandat miċ-ċentru tal-veleni nazzjonali, fejn dan ikun disponibbli.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Prodotti antinejoplastiċi oħra: Kodiċi ATC: L01XX17.

L-attività ta’ topotecan kontra tumuri tikkonsisti fl-inibizzjoni ta’ topoisomerase-I, li hija enżima partikolarment involuta fir-replikazzjoni ta’ DNA waqt li jneħħi l-istrejn tat-tidwir ta’ qabel il-moving replication fork. Topotecan jinibixxi topoisomerase-I billi jistabiliżża lill-kumpless kovalenti tal- enżima u lid- DNA maqsum bl-istrand li huwa l-proċess intermedjarju tal-mekaniżmu katalitiku. Il- konsegwenzi ċellulari tal-inibizzjoni ta’ topoisomerase-I min-naħa ta’ topotecan hija l-induzzjoni ta’ qsim ta’ strand waħda tad-DNA li hi assoċjata mall-proteina.

SCLC li reġa’ feġġ

Prova klinika tal-fażi III (studju 478) qabblet topotecan mill-ħalq flimkien mal-Aħjar Kura ta’ Appoġġ (BSC) (n=71) ma’ BSC waħdu (n=70) f’pazjenti li l-kanċer tagħhom reġa’ feġġ wara t-terapija ewlenija (żmien medjan għall-progressjoni [TTP] mit-terapija ewlenija: 84 ġurnata għal-terapija b’topotecan + BSC, 90 ġurnata għal-BSC) u li għalihom trattament ieħor b’kimoterapija li tingħata fil- vina ma kienx ikkunsidrat xieraq. Fil-grupp ta’ topotecan mill-ħalq flimkien ma’ BSC kien hemm titjib statistikament sinifikanti fir-rata totali ta’ sopravivenza meta kkomparat mall-grupp ta’ BSC waħdu. (Log-rank p=0.0104). Il-proporzjon ta’ periklu (hazard ratio) mhux aġġustat għall-grupp ta’ topotecan mill-ħalq flimkien ma’ BSC mqabbel mal-grupp ta’ BSC waħdu kien

0.64 (95 % CI: 0.45, 0.90). Is-sopravivenza medjana għall-pazjenti trattati b’topotecan + BSC kienet ta’ 25.9 ġimgħa (95 % C.I. 18.3, 31.6) meta mqabbla ma’13.9 ġimgħa (95 % C.I. 11.1, 18.6) għall- pazjenti li rċievew BSC waħdu (p=0.0104).

Rapporti miġbura mill-pazjenti stess permezz ta’ assessjar unblinded urew benefiċju konsistenti fuq sintomi b’ topotecan mill-ħalq + BSC.

Sar studju tal-fażi 2 (Studju 065) u studju tal-fażi 3 (Studju 396) biex l-effikaċja ta’ topotecan mill-

ħalq kontra topotecan mogħti ġol-vina tiġi evalwata f’pazjenti li l-kanċer tagħhom reġa’ feġġ ≥ 90 jum wara li spiċċaw kors wieħed ta’ kemoterapija qabel (ara Tabella 1). Topotecan mill-ħalq u topotecan ġol-vina kienu assoċjati ma’ taffija mis-sintomi tixtiebaħ fil-pazjenti b’SCLC sensittiv li reġa’ feġġ, u dan ħareġ minn rapporti miġbura mill-pazjenti stess permezz ta’ assessjar unblinded ta’ skala ta’ sintomi, f’kull wieħed minn dawn iż-żewġ studji.

Tabella 1. Sommarju ta’ sopravivenza, rata ta’ rispons u żmien għall-progressjoni f’pazjenti b’SCLC trattati b’HYCAMTIN mill-ħalq jew HYCAMTIN ġol-vina.

 

Studju 065

Studju 396

 

 

 

 

 

 

 

Topotecan

Topotecan

Topotecan

 

Topotecan

 

mill-ħalq

ġol-vina

mill-ħalq

 

ġol-vina

 

(N = 52)

(N = 54)

(N = 153)

 

(N = 151)

Sopravivenza medjan (ġimgħat)

32.3

25.1

33.0

35.0

(95 % CI)

(26.3, 40.9)

(21.1, 33.0)

(29.1, 42.4)

(31.0, 37.1)

Proporzjon ta’ periklu (95 % CI)

0.88 (0.59, 1.31)

0.88 (0.7, 1.11)

Rata ta’ rispons (%)

23.1

14.8

18.3

 

21.9

(95 % CI)

(11.6, 34.5)

(5.3, 24.3)

(12.2, 24.4)

 

(15.3, 28.5)

Differenza fir-rata ta’ rispons

8.3 (-6.6, 23.1)

-3.6 (-12.6, 5.5)

(95 % CI)

 

 

 

 

 

Żmien medjan għall-

14.9

13.1

11.9

 

14.6

progressjoni (ġimgħat)

 

 

 

 

 

(95 % CI)

(8.3, 21.3)

(11.6, 18.3)

(9.7, 14.1)

 

(13.3, 18.9)

Proporzjon ta’ periklu (95 % CI)

0.90 (0.60, 1.35)

1.21 (0.96, 1.53)

N = numru totali ta’ pazjenti li rċievew trattament.

CI = Confidence interval.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ topotecan mill-ħalq f’pazjenti pedjatriċi ma ġewx stabbiliti.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Il-farmakokinetika ta’ topotecan wara li ngħata mill-ħalq ġiet evalwata f’pazjenti bil-kanċer wara dożi ta’ 1.2 sa 3.1 mg/ m2/ġurnata u 4 mg/ m2/ġurnata li ngħataw kuljum għal ħamest ijiem. Il- bioavailability fil-bnedmin ta’ topotecan mill-ħalq (total u lactone) hija bejn wieħed u ieħor 40 %. Il- konċentrazzjoni ta’ topotecan totali fil-plażma (jiġifieri fil-forom lactone u carboxylate) u dik ta’ topotecan lactone (l-parti attiva) jilħqu l-ogħla livell tagħhom wara bejn wieħed u ieħor sagħtejn u siegħa u nofs, rispettivament, u dawn jonqsu b'mod bi-exponential b'medja ta' half-life tal-aħħar ta' bejn wieħed u ieħor 3.0 sa 6.0 sigħat. L-esponiment totali (AUC) jiżdied bejn wieħed u ieħor proporzjonalment skont id-doża. Hemm ftit li xejn akkumulazzjoni tatopotecan wara dożi ripetuti takuljum u mhemm l-ebda evidenza tabidla fil-PK wara ħafna dożi. Studji pre-klinikali juru li r-rabta tatopotecan maproteini tal-plażma huwa baxx (35 %) u distribuzzjoni bejn ċelluli tad-demm u plażma kienet pjuttost omoġeni.

It-tneħħija ta’ topotecan isseħħ l-aktar permezz tal-idroliżi tal-lactone ring biex jifforma r-ring-opened carboxylate. Barra l-idroliżi, topotecan jitneħħa l-iżjed mill-kliewi u parti żgħira titneħħa permezz tas- sustanza iffurmata mill-metaboliżmu N-desmethyl (SB-209780) li ġiet identifikata fl-awrina, fil- plasma u fil-ħmieġ. Il-ġbir totali ta’ materjali li għandhom x’jaqsmu ma’ topotecan wara l-ħames dożi ta’ topotecan li ngħataw darba kuljum kien ta’ 49 sa 72% (medja ta’ 57 %) tad-doża amministrata mill-ħalq. Bejn wieħed u ieħor 20 % tneħħa bħala topotecan totali u 2 % tneħħa bħala N-desmethyl

topotecan fl-awrina. Eliminazzjoni mal-ħmieġ ta’ topotecan totali kienet ta’ 33 % filwaqt li eliminazzjoni mal-ħmieġ ta’ N-desmethyl topotecan kienet ta’ 1.5 %. Globalment is-sustanza mill- metaboliżmu N-desmethyl ikkontribbwixxiet għal medja ta’ anqas minn 6 % (bejn 4-8 %) tat-total tal- materjali li għandhom x’jaqsmu ma’ topotecan li nstabu fl-awrina u fil-ħmieġ. L- O-glucuronide ta’ topotecan u l- O-glucuronide ta’ N-desmethyl topotecan ġew identifikati fl-awrina. Il-medja tal- proporzjon tas-sustanza tal-metaboliżmu: l-AUC tas-sustanza oriġinali fil-plażma kienet anqas minn 10 % kemm għal topotecan totali kif ukoll għal topotecan lactone.

In vitro, topotecan ma wriex inibizzjoni tal-enżemi P450 umani CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9,

CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, jew CYP4A u l-anqas inibizzjoni tal-enżemi cytosolic umani dihydropyrimidine jew xanthine oxidase.

Wara li topotecan mill-ħalq ingħata flimkien ma’ elacridar (GF120918), inibitur ta’ ABCB1 (P-gp) u ABCG2 (BCRP), b’doża ta’100 sa 1,000 mg, l-AUC0-∞ ta’ topotecan lactone u topotecan totali

żdiedet għal bejn wieħed u ieħor 2.5 darba (ara sezzjoni 4.5 għal gwida).

Meta cyclosporine A (15 mg/kg), inibitur tal-ġarriera ABCB1 (P-gp) u ABCC1 (MRP-1) kif ukoll inibitur tal-enżema tal-metaboliżmu CYP3A4, jingħata mill-ħalq fi żmien erba’ sigħat wara topotecan mill-ħalq, l-AUC0-24h, normalizzat skont id-doża, ta' topotecan lactone u topotecan totali żdiedet għal bejn wieħed u ieħor 2.0 u 2.5-darba, rispettivament (ara sezzjoni 4.5).

Wara ikla b’ħafna xaħam u fuq stonku vojt, il-livell ta’ esponiment kien jixxiebaħ, waqt li kien hemm dewmien f’tmax minn 1.5 sa tliet sigħat (topotecan lactone) u minn tlieta sa erba’ sigħat (topotecan totali)

Il-farmakokinetika ta’ topotecan mill-ħalq ma ġietx studjata f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi jew tal-fwied (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4)

Ir-riżultati ta’ analiżi ta’ studju jissuġġerixxu li l-espożizzjoni għal topotecan lactone, il-frazzjoni attiva wara l-għoti ta’ topotecan, tiżdied meta jkun hemm tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi. Il-valuri

ġeometriċi medji tal-AUC(0- ) normalizzati skont id-doża ta’ topotecan lactone kienu ta’ 9.4, 11.1 u 12.0 ng*h/mL f’individwi b’valuri tat-tneħħija tal-krejatinina ta’ aktar minn 80 mL/min, 50 sa

80 mL/min u 30 sa 49 mL/min, rispettivament. F’din l-analiżi, it-tneħħija tal-krejatinina ġiet ikkalkulata permezz tal-metodu Cockcroft-Gault. Riżultati simili nkisbu jekk ir-rata tal-filtrazzjoni glomerulari (ml/min) kienet stmata permezz tal-formula MDRD ikkorreġuta għall-piż tal-ġisem. Pazjenti bi tneħħija tal-krejatinina >60 ml/min ġew inklużi fl-istudji tal-effikaċja/sigurtà ta’ topotecan.

Għalhekk, l-użu tad-doża normali tal-bidu f’pazjenti bi tnaqqis ħafif fil-funzjoni tal-kliewi huwa meqjus stabbilit (ara sezzjoni 4.2).

Pazjenti Koreani b’indeboliment renali ġeneralment kellhom espożizzjoni ogħla minn pazjenti mhux

Asjatiċi bl-istess grad ta’ indeboliment renali. Is-sinifikat kliniku ta’ din is-sejba mhuwiex ċar. Il- valuri ġeometriċi medji tal-AUC(0- ) normalizzati skont id-doża ta’ topotecan lactone għal pazjenti Koreani kienu ta’ 7.9, 12.9 u 19.7 ng*h/mL f’individwi b’valuri tat-tneħħija tal-krejatinina ta’ aktar minn 80 mL/min, 50 sa 80 mL/min u 30 sa 49 mL/min, rispettivament (ara sezzjoni 4.2 u 4.4). Ma hemm l-ebda dejta minn pazjenti Asjatiċi b’indeboliment renali ħlief għall-Koreani.

F’analiżi ta’ studji f’217 pazjent b’tumuri solidi fi stat avvanzat, intwera li ma kienx hemm differenza klinikament rilevanti fil-farmakokinetika tal-kapsuli HYCAMTIN bejn pazjenti nisa w rġiel.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Minnħabba l-mod ta’ kif jaħdem, topotecan huwa ġenotossiku għal ċelluli mammiferi (ċelluli tal- limfoma tal-ġrieden u limfoċiti tal-bnedmin) in vitro u ċelluli tal-mudullun tal-ġrieden in vivo. Ġie osservat ukoll li topotecan jikkawża l-mewt fl-embriji u fil-feti meta jiġi mogħti lill-ġrieden u lill- fniek.

F’studji dwar it-tossiċita riprodduttiva fil-firien, ma kien hemm l-ebda effett fuq il-fertilità tal-firien nisa jew irġiel; madankollu, fin-nisa ġew osservati super-ovulation u żjieda żgħira f’telf tal-fetu qabel ma jeħel mal-ħajt tal-ġuf.

Il-potenzjal karċinoġenu ta’ topotecan ma ġiex studjat.

6. TAGĦRIF FARMARĊEWTIKU

6.1 Lista taeċċipjenti

Il-kontenut tal-kapsula:

Hydrogenated vegetable oil

Glyceryl monostearate

Il-qoxra tal-kapsula:

Ġelatina,

Titanium dioxide (E171)

Il-faxxa tas-siġill:

Ġelatina

Inka sewda li fiha:

iron oxide iswed (E172) shellac

anhydrous ethanol – ara l-fuljett għal aktar tagħrif propylene glycol

isopropyl alcohol butanol

soluzzjoni konċentrata tal-ammonia potassium hydroxide

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2 C – 8 C).

Żomm il-karta blister fil-kartuna ta’ barra sabiex tilqa’ mid-dawl.

Tagħmlux fil-friża.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Blister abjad magħmul minn polyvinyl chloride / polychlorotrifluoroethylene siġillat b’għatu ta’ aluminium foil/Polyethylenterephtalate (PET).

Il-blisters huma ssiġillati b’karatteristika biex tinfetaħ li hija qaxxar-imbotta u reżistenti għal ftuħ mit- tfal.

Kull karta blister fiha 10 kapsuli.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Il-kapsuli HYCAMTIN m’għandomx jinfetħu jew jitfarrku.

Kull fdal tal-prodott li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ir-Renju Unit

8. NUMRU TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/96/027/006

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 12/11/1996

Data tal-aħħar tiġdid: 12/11/2006

10. DATA TAREVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

HYCAMTIN 1 mg kapsuli ibsin

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kapsula fiha topotecan hydrochloride ekwivalenti għal 1 mg ta’ topotecan.

Għal-lista kompluta taeċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa.

Il-kapsuli huma roża trasparenti u mmarkati b’ ‘HYCAMTIN’ u ‘1 mg’.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Il-kapsuli HYCAMTIN huma indikati bħala monoterapija, għat-trattament ta’ pazjenti adulti b’kanċer taċ-ċelluli ż-żgħar tal-pulmun (SCLC) li reġa’ tfaċċa u li għalihom trattament mill-ġdid bit-terapija ewlenija mhuwiex ikkunsidrat xieraq (ara sezzjoni 5.1).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kapsuli HYCAMTIN għandom jiġu preskritti u t-terapija għandha tiġi segwita biss minn tabib li għandu esperjenza fl-użu ta’ sustanzi kimoterapewtiċi.

Pożoloġija

Doża inizjali

Id-doża rakkomandata tal-kapsuli HYCAMTIN hija ta’ 2.3 mg/m2 tal-erja tas-superfiċje tal-ġisem kuljum, mogħtija għal ħames ġranet konsekuttivi b’intervall ta’ tliet ġimgħat bejn il-bidu ta’ kull kors. Jekk jiġi ttollerat tajjeb mill-ġisem, it-trattament jista’ jkompli sakemm il-marda tmur għall-agħar (ara sezzjonijiet 4.8 u 5.1).

Il-kapsula(i) għandha tinbela sħiħa u wieħed m’għandux jomodha, jfarrakha jew jaqsamha. Il-kapsuli ta’ Hycamtin jistgħu jittieħdu mal-ikel jew mhux mal-ikel (ara sezzjoni 5.2).

Qabel ma jingħata l-ewwel kors ta’ topotecan, il-pazjenti jirid ikollhom linja bażi tal-għadd ta’ newtrofili ta’ 1.5 x 109/l, għadd ta’ plejtlits ta’ 100 x 109/l u livell ta’ emoglobina ta’ ≥ 9g/dl (jekk hemm bżonn wara trasfużjoni).

Dożi sussegwenti

Topotecan m’għandux jerġa’ jiġi amministrat ħlief jekk l-għadd tan-newtrofili jkun 1 x 109/l, l- għadd ta’ plejtlits ikun 100 x 109/l, u l-livell tal-emoglobina jkun 9 g/dl (wara trasfużjoni, jekk ikun hemm bżonn).

Il-prattika ta’ onkoloġija standard għall-immaniġġjar ta’ newtropenija hija jew li tamministra topotecan ma’ mediċini oħra (eż. G-CSF) jew li tnaqqas id-doża biex iżżomm il-livelli ta’ newtrofili.

Jekk it-tnaqqis fid-doża jiġi magħżul għal pazjenti li jġarrbu newtropenja qawwija (l-għadd ta’ nutrofili < 0.5 x 109/l) għal sebat ijiem jew iktar, jew newtropenja qawwija bid-deni jew infezzjoni, jew li kellhom il-kura sospiża minħabba newtropenja, id-doża għandha titnaqqas b’0.4 mg/ m2/ġurnata għal 1.9 mg/m2/ġurnata (jew sussegwentement imnaqqsa għal 1.5 mg/m2/ġurnata jekk ikun hemm bżonn).

Id-dożi għandhom jitnaqqsu bl-istess mod jekk l-għadd ta’ plejtlits jaqa’ taħt 25 x 109/l. Fi provi kliniċi, topotecan ma baqax jingħata jekk d-doża tnaqqset għal taħt 1.5 mg/m2.

Id-doża għandha titnaqqas b’0.4mg/m2/jum għal korsijiet ta’ wara għal pazjenti li jkollhom dijarrea ta’ Grad 3 jew 4 (ara sezzjoni 4.4), Pazjenti bi Grad 2 ta’ dijarrea jista’ jkollhom bżonn isegwu l-istess linji ta’ gwida għal tibdil fid-doża.

Immaniġġar proattiv tad-dijarea b’sustanzi kontra d-dijarea huwa importanti. Każijiet serji ta’ dijarea jistgħu jkunu jeħtieġu l-għoti ta’ elettroliti u fluwidi mill-ħalq jew minn ġol-vina, u t-twaqqif għal ftit żmien tat-terapija b’topotecan (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8)

Id-doża f’pazjenti b’indeboliment renali

Id-doża rakkomandata ta’ monoterapija ta’ topotecan mill-ħalq f'pazjenti b’karċinoma taċ-ċelluli ż-

żgħar tal-pulmun bi tneħħija tal-krejatinina bejn 30 u 49 ml/min hija ta' 1.9 mg/ m2/kuljum għal

ħamest ijiem konsekuttivi. Jekk tiġi ttollerata tajjeb, f'ċikli sussegwenti, id-doża tista' tiżdied għal 2.3 mg/ m2/kuljum (ara sezzjoni 5.2).

Dejta limitata f'pazjenti Koreani bi tneħħija tal-krejatinina ta’ anqas minn 50 ml/min tissuġġerixxi li jista’ jkun hemm il-ħtieġa ta’ tnaqqis ulterjuri tad-doża (ara sezzjoni 5.2).

M'hemmx biżżejjed tagħrif sabiex issir rakkomandazzjoni għal pazjenti bi tneħħija tal-krejatinina <30 ml min.

Id-doża f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied

Il-farmakokinetika tal-kapsuli HYCAMTIN ma ġewx studjati speċifikament f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied. M’hemmx biżżejjed informazzjoni fuq il-kapsuli HYCAMTIN biex ikun hemm rakkomandazzjoni fuq id-dożaġġ f’dan il-grupp ta’ pazjenti (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika

L-esperjenza fit-tfal hija limitata u għalhekk ma tista’ tingħata l-ebda rakkommandazzjoni għat- trattment ta’ pazjenti pedjatriċi b’HYCAMTIN (ara sezzjoni 5.1).

Persuni akbar fl-età

Ma ġew osservati l-ebda differenzi fl-effikaċja bejn pazjenti ta’ fuq il-65 sena u pazjenti adulti iżgħar. Madankollu fiż-żewġ studji fejn topotecan ingħata kemm mill-ħalq kif ukoll ġol-vina, pazjenti ta’ fuq il-65 sena li kienu qed jirċievu topotecan mill-ħalq kellhom żjieda f’dijareja minħabba il-mediċina meta kkomparati ma’ pazjenti ta’ età iżgħar minn 65 sena (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

4.3 Kontraindikazzjonijiet

HYCAMTIN huwa kontra-indikat f’pazjenti li

-għandhom storja ta’ sensittività eċċessiva qawwija għas-sustanza attiva jew għal xi wieħed mis- sustanzi mhux attivi

-qed ireddgħu (ara sezzjoni 4.6)

-qabel ma bdew l-ewwel kors diġa kellhom depressjoni qawwija tal-mudullun, jiġifieri kellhom linja bażi ta’ newtrofili ta’ < 1.5 x 109/l u/jew għadd ta’ plejtlits ta’ < 100 x 109/l.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

It-tossiċità ematoloġika hija relatata mad-doża, u spiss għandu jsir eżami sħiħ tal-għadd taċ-ċelluli tad- demm li jinkludi l-plejtlits (ara sezzjoni 4.2).

Bħal prodotti mediċinali ċitotossiċi oħra, topotecan jista’ jikkawża suppressjoni serja tal-mudullun tal- għadam. Suppressjoni tal-mudullun tal-għadam li twassal għal-sepsis u mewt minħabba sepsis ġew irrappurtati f’pazjenti trattati b’topotecan (ara sezzjoni 4.8).

Newtropenja kkawżata minn topotecan tista twassal għal kolite tan-newtropenja. Fi provi kliniċi b’topotecan, ġew irrappurtati każijiet ta’ mewt minħabba l-kolite tan-newtropenja. F’pazjenti li jkollhom deni, newtropenja, u tip t'uġigħ ta’ żaqq kompatibbli, għandha tiġi kkunsidrata l-possibilità ta’ kolite tan-newtropenja.

Topotecan ġie assoċċjat ma’ rapporti ta’ mard tal-interstizju tal-pulmun (ILD), fejn ftit minnhom kienu fatali (ara sezzjoni 4.8). Fatturi ta’ riskju bażi jinkludu fil-passat ILD, fibrożi pulmonari, kanċer tal- pulmun, espożizzjoni toraċika għal radjazzjoni u l-użu ta’ mediċini pnewmotossiċi u/jew fatturi li jistimulaw kolonji. Il-pazjenti għandhom ikunu sorveljati għal sintomi pulmonari li jindikaw ILD (eż. sogħla, deni, qtigħ ta' nifs u/jew nuqqas ta' ossiġenu), u topotecan għandu jitwaqqaf jekk tkun ikkonfermata dijanjożi ġdida ta’ ILD.

Monoterapija b’topotecan u topotecan flimkien ma’ cisplatin huma assoċjati b’mod komuni ma’ tromboċitopenja klinikamnet rilevanti. Din għandha tiġi kkunsidrata meta wieħed jippreskrivi HYCAMTIN eż. f’każ li pazjenti li għandhom riskju ogħla ta’ fsada minn tumuri jiġu kkunsidrati għal terapija.

Kif inhu mistenni, pazjenti li għandhom stat ta’ saħħa ħażina (PS > 1) għandhom rata ta’ rispons aktar baxxa u inċidenza ogħla ta’ kumplikazzjonijiet bħal-deni, infezzjoni u sepsis (ara sezzjoni 4.8). Stima preċiża tal-istat ta’ saħħa tal-persuna fiż-żmien li fih tingħata t-terapija huwa importanti biex tiżgura li l-pazjenti ma ddeterjorawx sa l-istat ta’ saħħa 3.

Parti minn topotecan jitneħħa mill-kliewi u indeboliment tal-kliewi jista’ jwassal għal esponiment akbar għal topotecan. Ma ġewx stabbiliti rakkomandazzjonijiet tad-dożaġġ f’pazjenti li qed jirċievu topotecan mill-ħalq u li għandhom tneħħija tal-krejatinina ta’ anqas minn 30 ml/min. L-użu ta’ topotecan f’dawn il-pazjenti mhux rakkomandat.

Numru żgħir ta’ pazjenti b’indeboliment tal-fwied (bilirubin fis-serum bejn 1.5 u 10 mg/dl) ingħataw topotecan ġol-vina b’doża ta’ 1.5 mg/m2 għal ħamest ijiem kull tlett ġimgħat. Ġie osservat tnaqqis fit- tneħħija ta’ topotecan. Madankollu m’hemmx tagħrif biżżejjed biex ikun hemm rakkomandazzjoni fuq id-dożaġġ f’dan il-grupp ta’ pazjenti. M’hemmx biżżejjed esperjenza fl-użu ta’ topotecan f’pazjenti b’indeboliment serju tal-fwied (bilirubin fis-serum 10 mg/dl). L-użu ta’ topotecan f’dawn il-pazjenti mhux rakkomandat.

Dijareja, inkluża d-dijareja serja li teħtieġ kura fl-isptar, ġiet irrappurtata waqt trattament b’topotecan mill-ħalq. Dijareja li għandha x’taqsam ma’ topotecan mill-ħalq tista’ sseħħ fl-istess ħin man- newtropenja kkawżata mill-mediċina flimkien mal-konsegwenzi tagħha. Hija importanti l- komunikazzjoni mal-pazjenti qabel ma’ tingħata l-mediċina, dwar dawn l-effetti avversi u huwa importanti l-maniġġjar pro-attiv ta’ sinjali tal-bidu u ta’ kull sinjal u sintomu ieħor ta’ dijareja. Id- dijareja kkawżata mit-trattament tal-kanċer (CTID) hija assoċjata ma’ morbidità sinifikanti u tista’ twassal għal mewt. Jekk waqt it-trattament b’topotecan mill-ħalq ikun hemm dijareja, l-parir lit-tobba huwa biex il-maniġġjar tad-dijareja jkun aggressiv. Gwidi klinikali li jiddeskrivu l-maniġġjar aggressiv ta’ CTID jinkludu rakkomandazzjonijiet speċifiċi dwar il-komunikazzjoni mal-pazjent biex dan ikun jaf x’inhu jiġri, biex jitlemħu s-sinjali tal-bidu tal-kundizzjoni, l-użu ta’ mediċini kontra d- dijareja u tal-antibijotiċi, bidliet fil-konsum ta’ likwidi u bidliet fid-dieta, u l-bżonn li wieħed jiddaħħal l-isptar (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.8).

Topotecan ġol-vina għandu jiġi kkunsidrat f’dawn il-każijiet kliniċi li ġejjin: rimettar mhux kontrollat, problemi biex tibla’, dijareja mhux kontrollata, kundizzjonijiet kliniċi u mediċini li jistgħu jbidlu l- motilità gastro-intestinali u l-assorbiment ta’ mediċini.

4.5 Interazzjoni maprodotti mediċinali oħra u forom oħra tainterazzjoni

Ma sarux studji ta’ interazzjoni farmakokinetiċi umani in vivo.

Topotecan ma jinibixxix l-enżimi umani P450 (ara sezzjoni 5.2). Fi studju li sar fuq pazjenti li rċievew il-mediċina ġol-vina, il-ko-amministrazzjoni ta’ granisetron, ondansetron, morfina jew kortikosterojdi ma jidhirx li kellha effett sinifikanti fuq il-farmakokinetika ta’ topotecan totali (fil-forma attiva jew inattiva).

Topotecan huwa substrate kemm għal ABCB1 (P-glycoprotein) kif ukoll għal ABCG2 (BCRP). Intwera li inibituri ta’ ABCB1 u ABCG2 li jittieħdu flimkien ma’ topotecan mill-ħalq iwasslu għal- żieda fl-esponiment ta’ topotecan.

Cyclosporin A (inibitur ta’ ABCB1, ABCC1 [MRP-1], u CYP3A4) meta ngħata flimkien ma’ topotecan mill-ħalq wassal għal żjieda fl-AUC ta’ topotecan ta’ bejn wieħed u ieħor darbtejn sa darbtejn u nofs aktar mill-kontroll.

Il-pazjenti għandhom jiġu segwiti mill-qrib għal reazzjonijiet avversi meta topotecan mill-ħalq jingħata ma’ xi mediċina li ssoltu tinibixxi ABCB1 jew ABCG2 (ara sezzjoni 5.2).

Meta topotecan jiġi użat ma’ prodotti kimoterapewtiċi oħra, jista’ jkun hemm bżonn li titnaqqas id- doża ta’ kull prodott mediċinali biex ittejjeb it-tollerabilità tagħhom. Madanakollu, meta jiġu użati ukoll mediċini li għandhom il-platinum, hemm interazzjoni distinta li tiddependi fuq is-sekwenza tal- mediċini, tiddependi fuq jekk il-mediċina li fiha l-platinum tingħatax fl-ewwel jew fil-ħames jum waqt li qed jingħata topotecan. Jekk cisplatin jew carboplatin jingħataw lill-pazjent fl-ewwel ġurnata tad- dożaġġ ta’ topotecan, trid tingħata doża iktar baxxa ta’ kull prodott, biex tkun tista’ titjieb it- tollerabilità tagħhom, meta kkomparat mad-doża ta’ kull prodott li tista’ tingħata jekk il-mediċina li fiha l-platinum tingħata fil-5 jum tad-dożi ta’ topotecan. Bħal issa hemm biss esperjenza limitata dwar l-użu ta’ topotecan flimkien ma’ sustanzi kimoterapewtiċi oħra.

Ġeneralment, il-farmakokinetika ta’ topotecan ma tinbidilx meta topotecan jingħata flimkien ma’ ranitidine.

4.6 Fertiltà, tqala u treddigħ

Kontraċezzjoni fl-irġiel u n-nisa

Bħal fil-każ ta’ kull kemoterapija ċitotossika, għandha tingħata rakkomandazzjoni li jintużaw metodi effettivi ta’ kontraċezzjoni meta l-mara jew ir-raġel qed jirċievu trattament b’topotecan.

Nisa f’età li jista’ jkollhom it-tfal

Minn studji pre-kliniċi li saru, topotecan ġie ippruvat li jikkawża il-mewt jew malformazzjoni tal- embrju jew fetu (ara sezzjoni 5.3). Bħal fil-każ ta’ prodotti mediċinali ċitotossiċi oħra, topotecan jista jagħmel ħsara lil-fetu w għalhekk għandu jingħata parir lin-nisa li jistgħu jinqabdu tqal biex jevitaw it- tqala waqt il-kura b’topotecan.

Tqala

Fil-każ li topotecan jintuża waqt it-tqala jew il-mara tinqabad tqila waqt il-kura, din għandha tiġi avżata dwar il-periklu potenzjali għal-fetu.

Treddigħ

Topotecan huwa kontra-indikat waqt it-treddigħ (ara sezzjoni 4.3). Għalkemm mhux magħruf jekk topotecan jgħaddix fil-ħalib tas-sider, it-treddigħ irid jieqaf meta tibda t-terapija.

Fertilità

F’studji dwar it-tossiċita riprodduttiva fil-firien, ma ġew osservati l-ebda effetti fuq il-fertilità tal-firien nisa jew irġiel (ara sezzjoni 5.3). Madankollu, bħal prodotti mediċinali ċitotossiċi oħra topotecan huwa ġenotossiku w effetti fuq il-fertilità, inkluż fuq il-fertilità tar-raġel, ma jistgħux jiġu esklużi.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni. Madanakollu, għandu jkun hemm attenzjoni fis-sewqan jew it-tħaddim ta’ magni jekk l-għeja jew it-telqa jippersistu.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Fi provi kliniċi li kienu jinvolvu pazjenti b’kanċer taċ-ċelluli ż-żgħar tal-pulmun li reġa’ feġġ, instab li l-effett tossiku ematoloġiku kien dak li jillimita d-doża ta’ monoterapija b’topotecan. It-tossiċità kienet prevedibbli u wkoll riversibbli. Ma kien hemm l-ebda indikazzjoni ta’ tossiċità kumulattiva ematoloġika jew mhux ematoloġika.

Il-frekwenzi assoċjati mal-effetti avversi ematoloġiċi u dawk mhux ematoloġiċi elenkati hawn taħt huma dawk ta’ effetti avversi ikkunsidrati li għandhom /jista’ jkollhom x’jaqsmu mat-terapija ta’ topotecan mill-ħalq.

Reazzjonijiet avversi huma elenkati hawn taħt, ikklassifikati skont is-sistema tal-ġisem u l-frekwenza assoluta (il-ġrajjiet kollha rrappurtati). Il-frekwenzi huma definiti bħala: komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10); mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100); rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000); rari

ħafna (< 1/10,000) inklużi rapporti iżolati u mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

F’kull grupp ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma ppreżentati f’ordni ta’ serjetà dejjem tonqos.

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Komuni ħafna: newtropenja bid-deni, newtropenja (ara Disturbi gastro-intestinali), tromboċitopenja, anemija, lewkopenja

Komuni: panċitopenja

Mhux magħruf: fsada qawwija (assoċjata ma’ troboċitopenija)

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Rari: mard fl-interstizju tal-pulmun (xi każijiet kienu fatali)

Disturbi gastro-intestinali

Komuni ħafna: dardir, rimettar, u dijareja (li kollha jistgħu jkunu serji), li jistgħu jwasslu għal deidratazzjoni (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4)

Komuni: uġigħ ta’ żaqq1, stitikezza, mukosite, dispepsja.

1Kolite tan-newtropenja, inkluża l-kolite tan-newtropenja fatali, ġiet irrappurtata bħala kumplikazzjoni tan-newtropenja kkawżata minn topotecan (ara sezzjoni 4.4).

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni ħafna: alopeċja

Komuni: ħakk

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni ħafna: anoreksja (li tista’ tkun serja)

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Komuni ħafna: infezzjoni

Komuni: sepsis2

2 Mwiet minħabba sepsis kienu rrappurtati f’pazjenti kkurati b’topotecan (ara sezzjoni 4.4)

Disturbi ġenerali u kundizzjonijiet ta' mnejn jingħata

Komuni ħafna: għeja

Komuni: astenja, deni, telqa

Disturbi fis-sistema immuni

Komuni: reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva inkluż raxx

Mhux magħruf: reazzjoni anafilattika, anġoedima, urtikarja

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Mhux komuni: iperbilirubinimja

L-inċidenza ta’ reazzjonijiet avversi elenkati hawn fuq għandhom il-potenzjal li jiġru bi frekwenza ogħla f’dawk il-pazjenti bi stat ta’ saħħa ħażina (ara sezzjoni 4.4).

It-tagħrif ta’ sigurtà ppreżentat huwa bbażat fuq tagħrif integrat minn 682 pazjent b’kanċer tal-pulmun li reġa’ tfaċċa li ħadu 2536 kors ta’ topotecan mill-ħalq bħala monoterapija (275 pazjent b’SCLC li reġa’ tfaċċa u 407 b’non-SCLC li reġa’ tfaċċa).

Ematoloġiċi

Newtropenja: Newtropenja serja (Grad 4 - numru ta’ newtrofili <0.5 x 109/l) seħħet f’32 % tal-pazjenti f'13 % ta' korsijiet. Iż-żmien medjan għal bidu tan-newtropenja qawwija kien Jum 12 u ħadet medjan ta’ sebat ijiem. F’34 % tal-korsijiet b’newtropenja qawwija, din damet > 7 ijiem. Fl-ewwel kors l- inċidenza kienet ta’ 20 %, sal-kors 4 l-inċidenza kienet ta’ 8 %. Kien hemm infezzjoni, sepsis, u newtropenja bid-deni f’17 %, 2 % u 4 % tal-pazjenti rispettivament. 1 % tal-pazjenti mietu minħabba sepsis. Ġiet irrappurtata panċitopenja. 19 % tal-pazjenti ngħataw growth factors f’8 % tal-korsijiet.

Tromboċitopenja: Tromboċitopenja serja (Grad 4 - plejtlits inqas minn 10 x 109/l) seħħet f’6 % tal- pazjenti f’2 % tal-korsijiet. Iż-żmien medjan għal bidu ta’ tromboċitopenja qawwija kien Jum 15 u ħadet medjan ta’ 2.5 ġranet. F’18 % tal-korsijiet b’tromboċitopenja qawwija, din damet > 7 ijiem.

Kien hemm tromboċitopenja moderata (Grad 3 – plejtlits bejn 10.0 u 50.0 x 109/l) f’29 % tal-pazjenti f’14 % tal-korsijiet. 10 % tal-pazjenti f’4 % tal-korsijiet ingħataw trasfużjoni ta’ plejtlits. Rapporti ta’ konsegwenzi sinifikanti assoċjati ma’ tromboċitopenja, inkluż il-mewt minħabba fsada mit-tumur, ma kienux frekwenti.

Anemija: Anemija moderata sa qawwija (Grad 3 u 4 - Hb 8.0 g/dl) seħħet f’25 % tal-pazjenti (12 % tal-korsijiet). Iż-żmien medjan għal bidu ta’ anemija moderata sa qawwija kien Jum 12 u ħadet medjan ta’ sebat ijiem. F’46 % tal-korsijiet b’anemija moderata sa qawwija, din damet > 7 ijiem. Trasfużjonijiet ta’ ċelluli ħomor ingħataw lil 30 % tal-pazjenti (13 % tal-korsijiet). Erythropoietin ingħata lil 10 % tal-pazjenti f’8 % tal-korsijiet.

Mhux ematoloġiċi

Effetti mhux ematoloġiċi li ġew irrappurtati l-aktar frekwenti kienu dardir (37 %), dijareja (29 %), għeja (26 %), rimettar (24 %), alopeċja (21 %) u anoreksja (18 %). Mhux bil-fors kien hemm assoċjazzjoni ta’ kawżalità f’dawn il-każijiet kollha. L-inċidenza għal dawk il-każijiet severi (CTC grad 3/4) li ġew irrappurtati bħala relatati / possibbilment relatati mal-għoti ta’ topotecan kienet ta’

5 % għad-dijareja (ara sezzjoni 4.4), għeja 4 %, rimettar 3 %, dardir 3 % u anoreksja 2 %.

L-inċidenza totali tad-dijareja kkawżata mit-trattament kienet ta’ 22 %, inkluż 4 % b’Grad 3 u 0.4 % b’Grad 4. Dijareja minħabba t-trattament kienet aktar frekwenti f’pazjenti ≥ 65 sena (28 %) meta mqabbla ma’ dawk ta’ taħt il-65 sena (19 %).

Alopeċja kompleta relatata / possibbilment relatata mal-għoti ta’ topotecan ġiet osservata f’9 % tal- pazjenti u alopeċja parzjali relatata / possibbilment relatata mal-għoti ta’ topotecan f’11 % tal-pazjenti.

L-interventi terapewtiċi assoċjati ma’ effetti mhux ematoloġiċi kienu jinkludu mediċini kontra r- rimettar, li ngħataw lil 47 % tal-pazjenti f'38 % tal-korsijiet u mediċini kontra d-dijareja, li ngħataw lil

15 % tal-pazjenti f'6 % tal-korsijiet. 30 % tal-pazjenti rċievew antagonist 5-HT3 f’24 % tal-korsijiet.

Loperamide ngħata lil 13 % tal-pazjenti f’5 % tal-korsijiet. Iż-żmien medjan għal-bidu ta’ dijareja ta’ grad 2 jew agħar kien ta’ disat ijiem.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali mniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Dożi eċċessivi ġew irrapportati f’pazjenti li kienu qegħdin jiġu kkurati b’kapsuli ta’ topotecan (sa 5 darbiet id-doża rakkomandata) u b’topotecan ġol-vina (sa 10 darbiet id-doża rakkomandata). Is-sinjali u s-sintomi osservati għal doża eċċessiva huma konsistenti mal-avvenimenti mhux mixtieqa magħrufa assoċjati ma’ topotecan (ara sezzjoni 4.8). Il-kumplikazzjonijiet ewlenin ta’ doża eċċessiva x’aktarx ikunu dipressjoni tal-mudullun u mukosite. Barra minn hekk, ġew irrapportati enzimi epatiċi elevati b’doża eċċessiva ta’ topotecan ġol-vina.

M’hemmx antidotu magħruf għal doża eċċessiva ta’ topotecan. Ġestjoni ulterjuri għandha tkun kif klinikament indikat jew kif rakkomandat miċ-ċentru tal-veleni nazzjonali, fejn dan ikun disponibbli.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Prodotti antinejoplastiċi oħra: Kodiċi ATC: L01XX17.

L-attività ta’ topotecan kontra tumuri tikkonsisti fl-inibizzjoni ta’ topoisomerase-I, li hija enżima partikolarment involuta fir-replikazzjoni ta’ DNA waqt li jneħħi l-istrejn tat-tidwir ta’ qabel il-moving replication fork. Topotecan jinibixxi topoisomerase-I billi jistabiliżża lill-kumpless kovalenti tal- enżima u lid- DNA maqsum bl-istrand li huwa l-proċess intermedjarju tal-mekaniżmu katalitiku. Il- konsegwenzi ċellulari tal-inibizzjoni ta’ topoisomerase-I min-naħa ta’ topotecan hija l-induzzjoni ta’ qsim ta’ strand waħda tad-DNA li hi assoċjata mall-proteina.

SCLC li reġa’ feġġ

Prova klinika tal-fażi III (studju 478) qabblet topotecan mill-ħalq flimkien mal-Aħjar Kura ta’ Appoġġ (BSC) (n=71) ma’ BSC waħdu (n=70) f’pazjenti li l-kanċer tagħhom reġa’ feġġ wara t-terapija ewlenija (żmien medjan għall-progressjoni [TTP] mit-terapija ewlenija: 84 ġurnata għal-terapija b’topotecan + BSC, 90 ġurnata għal-BSC) u li għalihom trattament ieħor b’kimoterapija li tingħata fil- vina ma kienx ikkunsidrat xieraq. Fil-grupp ta’ topotecan mill-ħalq flimkien ma’ BSC kien hemm titjib statistikament sinifikanti fir-rata totali ta’ sopravivenza meta kkomparat mall-grupp ta’ BSC waħdu. (Log-rank p=0.0104). Il-proporzjon ta’ periklu (hazard ratio) mhux aġġustat għall-grupp ta’ topotecan mill-ħalq flimkien ma’ BSC mqabbel mal-grupp ta’ BSC waħdu kien

0.64 (95 % CI: 0.45, 0.90). Is-sopravivenza medjana għall-pazjenti trattati b’topotecan + BSC kienet ta’ 25.9 ġimgħa (95 % C.I. 18.3, 31.6) meta mqabbla ma’13.9 ġimgħa (95 % C.I. 11.1, 18.6) għall- pazjenti li rċievew BSC waħdu (p=0.0104).

Rapporti miġbura mill-pazjenti stess permezz ta’ assessjar unblinded urew benefiċju konsistenti fuq sintomi b’ topotecan mill-ħalq + BSC.

Sar studju tal-fażi 2 (Studju 065) u studju tal-fażi 3 (Studju 396) biex l-effikaċja ta’ topotecan mill-

ħalq kontra topotecan mogħti ġol-vina tiġi evalwata f’pazjenti li l-kanċer tagħhom reġa’ feġġ ≥ 90 jum wara li spiċċaw kors wieħed ta’ kemoterapija qabel (ara Tabella 1). Topotecan mill-ħalq u topotecan ġol-vina kienu assoċjati ma’ taffija mis-sintomi tixtiebaħ fil-pazjenti b’SCLC sensittiv li reġa’ feġġ, u dan ħareġ minn rapporti miġbura mill-pazjenti stess permezz ta’ assessjar unblinded ta’ skala ta’ sintomi, f’kull wieħed minn dawn iż-żewġ studji.

Tabella 1. Sommarju ta’ sopravivenza, rata ta’ rispons u żmien għall-progressjoni f’pazjenti b’SCLC trattati b’HYCAMTIN mill-ħalq jew HYCAMTIN ġol-vina.

 

Studju 065

Studju 396

 

 

 

 

 

 

 

Topotecan

Topotecan

Topotecan

 

Topotecan

 

mill-ħalq

ġol-vina

mill-ħalq

 

ġol-vina

 

(N = 52)

(N = 54)

(N = 153)

 

(N = 151)

Sopravivenza medjan (ġimgħat)

32.3

25.1

33.0

35.0

(95 % CI)

(26.3, 40.9)

(21.1, 33.0)

(29.1, 42.4)

(31.0, 37.1)

Proporzjon ta’ periklu (95 % CI)

0.88 (0.59, 1.31)

0.88 (0.7, 1.11)

Rata ta’ rispons (%)

23.1

14.8

18.3

 

21.9

(95 % CI)

(11.6, 34.5)

(5.3, 24.3)

(12.2, 24.4)

 

(15.3, 28.5)

Differenza fir-rata ta’ rispons

8.3 (-6.6, 23.1)

-3.6 (-12.6, 5.5)

(95 % CI)

 

 

 

 

 

Żmien medjan għall-

14.9

13.1

11.9

 

14.6

progressjoni (ġimgħat)

 

 

 

 

 

(95 % CI)

(8.3, 21.3)

(11.6, 18.3)

(9.7, 14.1)

 

(13.3, 18.9)

Proporzjon ta’ periklu (95 % CI)

0.90 (0.60, 1.35)

1.21 (0.96, 1.53)

N = numru totali ta’ pazjenti li rċievew trattament.

CI = Confidence interval.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ topotecan mill-ħalq f’pazjenti pedjatriċi ma ġewx stabbiliti.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Il-farmakokinetika ta’ topotecan wara li ngħata mill-ħalq ġiet evalwata f’pazjenti bil-kanċer wara dożi ta’ 1.2 sa 3.1 mg/ m2/ġurnata u 4 mg/ m2/ġurnata li ngħataw kuljum għal ħamest ijiem. Il- bioavailability fil-bnedmin ta’ topotecan mill-ħalq (total u lactone) hija bejn wieħed u ieħor 40 %. Il- konċentrazzjoni ta’ topotecan totali fil-plażma (jiġifieri fil-forom lactone u carboxylate) u dik ta’ topotecan lactone (l-parti attiva) jilħqu l-ogħla livell tagħhom wara bejn wieħed u ieħor sagħtejn u siegħa u nofs, rispettivament, u dawn jonqsu b'mod bi-exponential b'medja ta' half-life tal-aħħar ta' bejn wieħed u ieħor 3.0 sa 6.0 sigħat. L-esponiment totali (AUC) jiżdied bejn wieħed u ieħor proporzjonalment skont id-doża. Hemm ftit li xejn akkumulazzjoni tatopotecan wara dożi ripetuti takuljum u mhemm l-ebda evidenza tabidla fil-PK wara ħafna dożi. Studji pre-klinikali juru li r-rabta tatopotecan maproteini tal-plażma huwa baxx (35 %) u distribuzzjoni bejn ċelluli tad-demm u plażma kienet pjuttost omoġeni.

It-tneħħija ta’ topotecan isseħħ l-aktar permezz tal-idroliżi tal-lactone ring biex jifforma r-ring-opened carboxylate. Barra l-idroliżi, topotecan jitneħħa l-iżjed mill-kliewi u parti żgħira titneħħa permezz tas- sustanza iffurmata mill-metaboliżmu N-desmethyl (SB-209780) li ġiet identifikata fl-awrina, fil- plasma u fil-ħmieġ. Il-ġbir totali ta’ materjali li għandhom x’jaqsmu ma’ topotecan wara l-ħames dożi ta’ topotecan li ngħataw darba kuljum kien ta’ 49 sa 72% (medja ta’ 57 %) tad-doża amministrata mill-ħalq. Bejn wieħed u ieħor 20 % tneħħa bħala topotecan totali u 2 % tneħħa bħala N-desmethyl

topotecan fl-awrina. Eliminazzjoni mal-ħmieġ ta’ topotecan totali kienet ta’ 33 % filwaqt li eliminazzjoni mal-ħmieġ ta’ N-desmethyl topotecan kienet ta’ 1.5 %. Globalment is-sustanza mill- metaboliżmu N-desmethyl ikkontribbwixxiet għal medja ta’ anqas minn 6 % (bejn 4-8 %) tat-total tal- materjali li għandhom x’jaqsmu ma’ topotecan li nstabu fl-awrina u fil-ħmieġ. L- O-glucuronide ta’ topotecan u l- O-glucuronide ta’ N-desmethyl topotecan ġew identifikati fl-awrina. Il-medja tal- proporzjon tas-sustanza tal-metaboliżmu: l-AUC tas-sustanza oriġinali fil-plażma kienet anqas minn 10 % kemm għal topotecan totali kif ukoll għal topotecan lactone.

In vitro, topotecan ma wriex inibizzjoni tal-enżemi P450 umani CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9,

CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, jew CYP4A u l-anqas inibizzjoni tal-enżemi cytosolic umani dihydropyrimidine jew xanthine oxidase.

Wara li topotecan mill-ħalq ingħata flimkien ma’ elacridar (GF120918), inibitur ta’ ABCB1 (P-gp) u

ABCG2 (BCRP), b’doża ta’100 sa 1,000 mg, l-AUC0-∞ ta’ topotecan lactone u topotecan totali żdiedet għal bejn wieħed u ieħor 2.5 darba (ara sezzjoni 4.5 għal gwida).

Meta cyclosporine A (15 mg/kg), inibitur tal-ġarriera ABCB1 (P-gp) u ABCC1 (MRP-1) kif ukoll inibitur tal-enżema tal-metaboliżmu CYP3A4, jingħata mill-ħalq fi żmien erba’ sigħat wara topotecan mill-ħalq, l-AUC0-24h, normalizzat skont id-doża, ta' topotecan lactone u topotecan totali żdiedet għal bejn wieħed u ieħor 2.0 u 2.5-darba, rispettivament (ara sezzjoni 4.5).

Wara ikla b’ħafna xaħam u fuq stonku vojt, il-livell ta’ esponiment kien jixxiebaħ, waqt li kien hemm dewmien f’tmax minn 1.5 sa tliet sigħat (topotecan lactone) u minn tlieta sa erba’ sigħat (topotecan totali)

Il-farmakokinetika ta’ topotecan mill-ħalq ma ġietx studjata f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi jew tal-fwied (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4)

Ir-riżultati ta’ analiżi ta’ studju jissuġġerixxu li l-espożizzjoni għal topotecan lactone, il-frazzjoni attiva wara l-għoti ta’ topotecan, tiżdied meta jkun hemm tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi. Il-valuri ġeometriċi medji tal-AUC(0- ) normalizzati skont id-doża ta’ topotecan lactone kienu ta’ 9.4, 11.1 u 12.0 ng*h/mL f’individwi b’valuri tat-tneħħija tal-krejatinina ta’ aktar minn 80 mL/min, 50 sa

80 mL/min u 30 sa 49 mL/min, rispettivament. F’din l-analiżi, it-tneħħija tal-krejatinina ġiet ikkalkulata permezz tal-metodu Cockcroft-Gault. Riżultati simili nkisbu jekk ir-rata tal-filtrazzjoni glomerulari (ml/min) kienet stmata permezz tal-formula MDRD ikkorreġuta għall-piż tal-ġisem.

Pazjenti bi tneħħija tal-krejatinina >60 ml/min ġew inklużi fl-istudji tal-effikaċja/sigurtà ta’ topotecan. Għalhekk, l-użu tad-doża normali tal-bidu f’pazjenti bi tnaqqis ħafif fil-funzjoni tal-kliewi huwa meqjus stabbilit (ara sezzjoni 4.2).

Pazjenti Koreani b’indeboliment renali ġeneralment kellhom espożizzjoni ogħla minn pazjenti mhux Asjatiċi bl-istess grad ta’ indeboliment renali. Is-sinifikat kliniku ta’ din is-sejba mhuwiex ċar. Il- valuri ġeometriċi medji tal-AUC(0- ) normalizzati skont id-doża ta’ topotecan lactone għal pazjenti Koreani kienu ta’ 7.9, 12.9 u 19.7 ng*h/mL f’individwi b’valuri tat-tneħħija tal-krejatinina ta’ aktar minn 80 mL/min, 50 sa 80 mL/min u 30 sa 49 mL/min, rispettivament (ara sezzjoni 4.2 u 4.4). Ma hemm l-ebda dejta minn pazjenti Asjatiċi b’indeboliment renali ħlief għall-Koreani.

F’analiżi ta’ studji f’217 pazjent b’tumuri solidi fi stat avvanzat, intwera li ma kienx hemm differenza klinikament rilevanti fil-farmakokinetika tal-kapsuli HYCAMTIN bejn pazjenti nisa w rġiel.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Minnħabba l-mod ta’ kif jaħdem, topotecan huwa ġenotossiku għal ċelluli mammiferi (ċelluli tal- limfoma tal-ġrieden u limfoċiti tal-bnedmin) in vitro u ċelluli tal-mudullun tal-ġrieden in vivo. Ġie osservat ukoll li topotecan jikkawża l-mewt fl-embriji u fil-feti meta jiġi mogħti lill-ġrieden u lill- fniek.

F’studji dwar it-tossiċita riprodduttiva fil-firien, ma kien hemm l-ebda effett fuq il-fertilità tal-firien nisa jew irġiel; madankollu, fin-nisa ġew osservati super-ovulation u żjieda żgħira f’telf tal-fetu qabel ma jeħel mal-ħajt tal-ġuf.

Il-potenzjal karċinoġenu ta’ topotecan ma ġiex studjat.

6. TAGĦRIF FARMARĊEWTIKU

6.1 Lista taeċċipjenti

Il-kontenut tal-kapsula:

Hydrogenated vegetable oil

Glyceryl monostearate

Il-qoxra tal-kapsula:

Ġelatina,

Titanium dioxide (E171) Iron oxide aħmar (E172)

Il-faxxa tas-siġill:

Ġelatina

Inka sewda li fiha:

iron oxide iswed (E172) shellac

anhydrous ethanol – ara l-fuljett għal aktar tagħrif propylene glycol

isopropyl alcohol butanol

soluzzjoni konċentrata tal-ammonia potassium hydroxide.

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2 C – 8 C).

Żomm il-karta blister fil-kartuna ta’ barra sabiex tilqa’ mid-dawl.

Tagħmlux fil-friża.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Blister abjad magħmul minn polyvinyl chloride / polychlorotrifluoroethylene siġillat b’għatu ta’ aluminium foil/Polyethylenterephtalate (PET).

Il-blisters huma ssiġillati b’karatteristika biex tinfetaħ li hija qaxxar-imbotta u reżistenti għal ftuħ mit- tfal.

Kull karta blister fiha 10 kapsuli.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Il-kapsuli HYCAMTIN m’għandomx jinfetħu jew jitfarrku.

Kull fdal tal-prodott li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ir-Renju Unit

8. NUMRU TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/96/027/007

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 12/11/1996

Data tal-aħħar tiġdid: 12/11/2006

10. DATA TAREVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati