Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ifirmacombi (irbesartan / hydrochlorothiazide) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - C09DA04

Updated on site: 07-Oct-2017

Isem tal-MediċinaIfirmacombi
Kodiċi ATCC09DA04
Sustanzairbesartan / hydrochlorothiazide
ManifatturKrka, d.d., Novo mesto

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Ifirmacombi 150/12.5 mg pilloli miksija b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha 150 mg ta’ irbesartan (bħala irbesartan hydrochloride) u 12.5 mg ta’ hydrochlorothiazide.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola).

Pilloli ovali ta’ lewn roża ċari, miksijin b’rita.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Kura ta’ pressjoni għolja essenzjali.

Din il-kombinazzjoni ta’ doża fissa hi indikata għal pazjenti li għandhom pressjoni għolja li mhix ikkontrollata sew b’irbesartan jew b’hydrochlorothiazide waħidhom (ara sezzjoni 5.1).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Ifirmacombi jista’ jittieħed darba kuljum, mal-ikel jew fuq stonku vojt.

It-titrazzjoni tad-doża bis-komponenti individwali (i.e. irbesartan u hydochlorothiazide) jista’ jiġi rakkomandat.

Bidla diretta klinikament xierqa mill-monoterapija għal kombinazzjoni fissa għandha tiġi kkonsidrata meta:

-Ifirmacombi 150 mg/12.5 mg jista’ jingħata lil pazjenti meta l-pressjoni tad-demm tagħhom mhix qed tiġi kontrollata b’mod xieraq b’hydrochlorothiazide jew irbesartan 150 mg waħedhom;

-Ifirmacombi 300 mg/12.5 mg jista’ jingħata lil pazjenti meta l-pressjoni tad-demm tagħhom mhix qed tiġi kontrollata b’mod xieraq b’irbesartan 300 mg jew b’Ifirmacombi 150 mg/12.5 mg.

-Ifirmacombi 300/25 mg jista’ jingħata lil pazjenti meta l-pressjoni tad-demm tagħhom mhix qed tiġi kontrollata b’mod xieraq b’Ifirmacombi 300/12.5 mg.

Mhux rakkomandati li jingħataw dożi ogħla minn 300 mg irbesartan/25 mg hydrochlorothiazide darba kuljum.

Meta jkun meħtieġ, Ifirmacombi jista’ jiġi amministrat bi prodott mediċinali ieħor ta’ kontra l-pressjoni għolja (ara sezzjonijiet 4.3, 4.4, 4.5 u 5.1).

Popolazzjonijiet Speċjali

Indeboliment renali

Minħabba li fih il-komponent ta’ hydrochlorothiazide, Ifirmacombi mhux rakkomandat għal pazjenti li l-kliewi tagħhom mhux jaħdmu tajjeb b’mod sever (tneħħija ta’ kreatinina < 30 ml/min). F’din il-

popolazzjoni, id-dijuretiċi loop huma ppreferuti mit-thiazides. L-ebda aġġustament fid-doża mhu meħtieġ f’pazjenti b’indeboliment renali li t-tneħħija ta’ kreatinina tagħhom hi ≥ 30 ml/min (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Indeboliment epatiku

Ifirmacombi mhux indikat f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever. Thiazides għandhom jiġu użati b’attenzjoni f’pazjenti b’indeboliment epatiku. L-ebda aġġustament fid-doża ta’ Ifirmacombi mhu meħtieġ f’pazjenti b’indeboliment epatiku minn ħafif sa moderat (ara sezzjoni 4.3).

Persuni akbar fl-età

L-ebda aġġustament fid-doża ta’ Ifirmacombi mhu meħtieġ f’persuni akbar fl-età.

Popolazzjoni pedjatrika

Ifirmacombi m’hux rakkomandat għall-użu fit-tfal u l-adoloxxenti minħabba li s-sigurtà u l-effikaċja ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Għal użu orali.

4.3Kontraindikazzjonijiet

-Sensittività eċċessiva għas-sustanzi attivi jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1 jew għal xi sustanzi oħra derivati minn sulfonamide (hydrochlorothiazide hija sustanza derivata minn sulfonamide).

-It-tieni u t-tielet trimestru ta’ tqala (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.6).

-Indeboliment renali sever (tneħħija ta’ kreatinina < 30 ml/min).

-Ipokalemja refrattorja, iperkalċemja.

-Indeboliment epatiku sever, ċirrożi biljari u kolestażi.

-L-użu fl-istess ħin ta’ Ifirmacombi ma’ prodotti li jkun fihom aliskiren hu kontraindikat f’pazjenti b’dijabete mellitus jew indeboliment tal-kliewi (GFR < 60 ml/min/1.73 m2) (ara sezzjonijiet 4.5 u 5.1).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Pressjoni baxxa - Pazjenti bi tnaqqis ta’ volum:

Ifirmacombi rarement ġiet assoċjata ma’ pressjoni baxxa sintomatika f’pazjenti bi pressjoni għolja mingħajr fatturi ta’ riskju oħra għal pressjoni baxxa. Pressjoni sintomatika baxxa tista’ tkun iżjed mistennija f’pazjenti li jbatu minn tnaqqis ta’ volum u/jew sodju minħabba terapija dijuretika qawwija, dieta restritta mill-melħ, dijarea jew rimettar. Dawn il-kundizzjonijiet għandhom jiġu korreġuti qabel ma tinbeda terapija b’Ifirmacombi.

Stenożi tal-arterja renali-Pressjoni renovaskulari għolja:

Hemm riskju ikbar ta’ pressjoni baxxa severa u ta’ insuffiċjenza renali meta pazjenti li għandhom stenożi bilaterali tal-arterja renali, jew stenożi tal-arterja li tagħti għall-kilwa waħda taħdem, jiġu ttrattati b’impedituri tal-enzima li tikkonverti l-angiotensin jew b’antagonisti tar-riċetturi angiotensin- II. Għalkemm m’hemm xejn dokumentat li dan isir b’Ifirmacombi, effetti simili għandhom ikunu mistennija.

Indeboliment renali u trapjant tal-kliewi:

Meta Ifirmacombi tingħata lil pazjenti li għandhom indeboliment fil-funzjoni renali, monitoraġġ perijodiku tal-potassju, kreatinina u aċidu uriku hu rakkomandat.

M’hemmx esperjenza rigward l-għoti ta’ Ifirmacombi f’pazjenti li riċentement kellhom trapjant tal-kliewi.

Ifirmacombi m’għandhiex tingħata lil pazjenti li għandhom indeboliment renali sever (tneħħija ta’ kreatinina < 30 ml/min) (ara sezzjoni 4.3). Pazjenti b’indeboliment tal-funzjoni renali jista’ jkollhom ażotemija assoċjata ma’ dijuretiċi ta’ thiazide. L-ebda aġġustament fid-doża mhu meħtieġ f’pazjenti

b’indeboliment renali li t-tneħħija tal-kreatinina tagħhom hi ≥ 30 ml/min. Madankollu, f’pazjenti b’indeboliment renali minn ħafif sa moderat (tneħħija tal-kreatinina ≥ 30 ml/min iżda < 60 ml/min) din id-doża fissa kombinata għandha tiġi mogħtija b’attenzjoni.

Imblokk doppju tas-sistema renin-angiotensin-aldosterone (RAAS):

Hemm evidenza li l-użu fl-istess ħin ta’ inibituri ta’ ACE, imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II jew aliskiren iżid ir-riskju ta’ pressjoni baxxa, iperkalimja u tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi (li jinkludi insuffiċjenza akuta tal-kliewi). Imblokk doppju ta’ RAAS permezz tal-użu kombinat ta’ inibituri ta’ ACE, imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II jew aliskiren għalhekk mhuwiex rakkomandat (ara sezzjonijiet 4.5 u 5.1).

Jekk terapija b’imblokk doppju tkun ikkunsidrata li hi assolutament meħtieġa, din għandha ssir biss taħt is-superviżjoni ta’ speċjalista u tkun suġġetta għal monitoraġġ frekwenti mill-qrib tal-funzjoni tal- kliewi, elettroliti u pressjoni tad-demm.

Inibituri ta’ ACE u imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II m’għandhomx jintużaw fl-istess ħin f’pazjenti b’nefropatija dijabetika.

Indeboliment epatiku:

Thiazides għandhom jintużaw b’attenzjoni f’pazjenti b’indeboliment tal-funzjoni epatika jew b’mard progressiv fil-fwied, minħabba li tibdil żgħir ta’ fluwidu u ta’ bilanċ fl-elettroliti jista’ jwassal għall-koma epatika. Għad m’hemmx esperjenza klinika b’Ifirmacombi f’pazjenti b’indeboliment epatiku.

Stenożi tal-valv aortiku u mitrali, kardjomijopatija ipertrofika ostruttiva:

Bħal fil-każ ta’ vażodilatorji oħra, għandha tingħata attenzjoni speċjali f’pazjenti li jsofru minn stenożi aortika jew mitrali jew kardjomijopatija ipertrofika ostruttiva..

Aldosteroniżmu primarju:

Pazjenti b’aldosteroniżmu primarju ġeneralment ma jirrispondux għall-prodotti mediċinali ta’ kontra l-pressjoni li jaħdmu billi jinpedixxu s-sistema tar-renin-angiotensin. Għalhekk, mhux rakkomandat l-użu ta’ Ifirmacombi.

Effetti metaboliċi u endokrinali:

It-terapija bit-thiazide tista’ tfixkel it-tolleranza tal-glucose. F’pazjenti dijabetiċi jista’ jkun hemm bżonn ta’ aġġustar fid-doża tal-insulina jew mediċini ipogliċemiċi li jittieħdu mill-ħalq. Tista tibda tidher dijabete mellittus moħbija waqt terapija b’thiazides.

Żidiet fil-livelli tal-kolesterol u tat-trigliċeridi ġew assoċjati mat-terapija dijuretika thiazide; madankollu b’doża ta’ 12.5 mg li tinsab fil-kombinazzjoni ta’ irbesartan u hydrochlorothiazide, ġew rapporttati effetti minimi jew xejn.

Tista’ sseħħ iperuriċemija jew tiħrax gotta ċara f’xi pazjenti li jirċievu terapija b’thiazides.

Żbilanċ elettrolitiku:

Bħal f’kull pazjent li jirċievi terapija dijuretika, għandhom jiġu determinati perjodikament fi spazju ta’ żmien xieraq l-elettroliti fis-serum.

Thiazides, li jinkludu hydrochlorothiazide, jistgħu jikkaġunaw żbilanċ fil-fluwidu jew fl-elettroliti (ipokalimja, iponatremja u alkalożi ipokloremika). Sintomi ta’ allarm li jindikaw żbilanċ fil-fluwidu jew fl-elettroliti huma nixfa fil-ħalq, għatx, debulizza, letarġija, ħedla, irrekwitezza, uġigħ fil-muskoli jew bugħawwieġ, għeja muskolari kbira, pressjoni baxxa, oligurja, takikardija, u disturbi gastrointestinali bħal dardir jew rimettar.

Għalkemm ipokalimja tista’ tiżviluppa bl-użu ta’ dijuretiċi thiazide, terapija konkorrenti ma’ irbesartan tista’ tnaqqas l-ipokalimja ikkaġunata mid-dijuretiċi. Ir-riskju tal-ipokalimja huwa l-akbar f’pazjenti b’ċirrożi fil-fwied, f’pazjenti li qed ikollhom dijuresi mgħaġġla, f’pazjenti li mhux qed jirċievu biżżejjed elettroliti orali, u f’pazjenti li qed jieħdu terapija konkomitanti ta’ kortikosterojdi jew ACTH. Għal kuntrarju, minħabba l-komponent ta’ irbesartan ta’ Ifirmacombi jista’ jkun hemm iperkalemja, speċjalment fil-preżenza ta’ indeboliment renali u/jew insuffiċjenza kardijaka, u dijabete mellitus.

Huwa rakkomandat li jkun hemm monitoraġġ xieraq tal-livell ta’ potassju fis-serum f’pazjenti li jinsabu f’riskju. Dijuretiċi li ma jippermettux it-tnixxija ta’ potassju, supplimenti tal-potassju jew

imluħa li fihom il-potassju għandhom jingħataw flimkien b’kawtela Ifirmacombi (ara sezzjoni 4.5). M’hemm l-ebda evidenza li turi li irbesartan inaqqas jew jimpedixxi l-iponatremija kkaġunata mid-dijuretiċi. Ġeneralment, in-nuqqas tal-chloride jkun ħafif u ħafna drabi ma tkunx teħtieġ kura. Thiazides jistgħu jnaqqsu l-eliminazzjoni urinarja tal-kalċju u jikkaġunaw il-kalċju fis-serum jogħla xi ftit b’mod għaddien fin-nuqqas ta’ disturbi magħrufin marbuta mal-metaboliżmu tal-kalċju. Iperkalemja notevoli tista’ tkun xhieda ta’ iperparatajrojdiżmu moħbi. It-thiazides għandhom jitwaqqfu qabel ma jsiru testijiet għal funzjoni paratirojdi.

Ġie muri li t-thiazides iżidu l-eliminazzjoni urinarja tal-magnesju, li jista’ jirriżulta f’ipomagnesemja.

Litju:

Il-kombinazzjoni ta’ litju u Ifirmacombi mhix rakkomandata (ara sezzjoni 4.5).

Testijiet anti-doping:

Hydrochlorothiazide li jinsab f’dan il-prodott mediċinali tista’ tipproduċi riżultat analitiku pożittiv f’test anti-doping.

Ġenerali:

F’pazjenti, li għandhom it-ton vaskulari u l-funzjoni renali jiddependu l-aktar mill-attivita’ tas-sistema renin-angiotensin-aldosterone (eż. pazjenti li jbatu minn insuffiċjenza tal-qalb konġestiva jew mard renali, inkluż stenożi tal-arterja renali), il-kura b’impedituri ta’ enzimi li jikkonvertu angiotensin jew b’riċetturi antagonisti angiotensin-II li jaffetwaw din is-sistema ġew assoċjati ma’ pressjoni baxxa akuta, ażotemja, oligurja, jew rarament insuffiċjenza renali akuta (ara sezzjoni 4.5). Bħal ma jiġri b’kull mediċina kontra pressjoni għolja, it-tnaqqis eċċessiv ta’ pressjoni f’pazjenti li jbatu minn kardjopatija iskemika jew minn mard kardjovaskulari iskemiku jista’ jwassal għal infart mijokardijaku jew għal attakk ta’ puplesija.

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva għal hydrochlorothiazide jistgħu jinħassu f’pazjenti li għandhom jew m’għandhomx rekord ta’ allerġija jew ażżma tal-bronki, imma hemm aktar ċans li jiġru f’pazjenti li kellhom dawn l-attakki.

L-użu ta’ dijuretiċi thiazide ġie rrapportat li jħarrax jew jattiva lupus erythematosus sistemiku. Każijiet ta’ reazzjonijiet ta’ fotosensittività ġew irrapportati b’dijuretiċi ta’ thiazides (ara sezzjoni 4.8). Jekk ikun hemm reazzjoni ta’ fotosensittività matul it-trattament, huwa rrakkomandat li t-trattament jitwaqqaf. Jekk jitqies li jkun hemm bżonn l-għoti mill-ġdid ta’ dijuretiku, huwa rrakkomandat li jiġu protetti partijiet esposti għax-xemx jew għal UVA artifiċjali.

Tqala:

Antagonisti tar-riċettur ta’ angiotensin II ma għandhomx jinbdew matul it-tqala. Sakemm terapija b’AIIRAs ma tkunx meqjusa essenzjali, il-pazjenti li jkunu qegħdin jippjanaw li joħorġu tqal għandhom jinqalbu għal trattamenti ta’ kontra pressjoni għolja alternattivi li għandhom profil ta’ sigurtà stabbilit sabiex jintużaw waqt it-tqala. Meta tiġi ddijanjostikata tqala, trattament b’AIIRAs għandu jitwaqqaf minnufih, u jekk xieraq, għandha tinbeda terapija alternattiva (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.6).

Mijopija Akuta u Glawkoma Akuta Sekondarja ta’ Għeluq tal-Angolu:

mediċini li fihom sulfonamide jew derivat ta’ sulfonamide, jistgħu jikkawżaw reazzjoni idjosinkratika, u dan jista’ jirriżulta f’mijopija temporanja u glawkoma akuta ta’ għeluq tal-angolu. Filwaqt li hydrochlorothiazide huwa sulfonamide, każijiet iżolati biss ta’ glawkoma akuta ta’ għeluq tal-angolu ġew irrapportati s’issa b’hydrochlorothiazide. Is-sintomi jinkludu bidu akut ta' preċiżjoni viżiva mnaqqsa jew uġigħ okulari u normalment dan iseħħ wara ftit siegħat sa ġimgħat mill-bidu tat-teħid tal- mediċina. Glawkoma akuta ta' għeluq tal-angolu mhux ikkurata twassal għal telfien permanenti fil- vista. Il-kura primarja hija li t-teħid tal-mediċina jieqaf kemm jista’ jkun malajr. Jista’ jkun hemm bżonn li jiġu kkunsidrati kuri mediċi jew kirurġiċi fil-pront jekk il-pressjoni fl-għajn tibqa’ mhux ikkontrollata. Fatturi ta’ riskju għall-iżvilupp ta’ glawkoma akuta tal-għeluq tal-angolu jistgħu jinkludu storja ta’ allerġija għal sulfonamide jew għall-peniċillina (ara sezzjoni 4.8).

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Sustanzi oħra ta’ kontra l-pressjoni:

L-effett ta’ kontra l-pressjoni għolja ta’ Ifirmacombi jista’ jiħrax meta jingħata flimkien ma’ mediċini oħra ta’ kontra l-pressjoni għolja. Irbesartan u hydrochlorothiazide (b’dożi sa 300 mg irbesartan/25 mg hydrochlorothiazide) ingħataw mingħajr periklu ma’ mediċini oħra kontra l-pressjoni għolja inklużi l-imblokkaturi tal-kanali ta’ calcium u imblokkaturi beta-adrenergic. Trattament minn qabel b’dożi għoljin ta’ dijuretiċi tista’ tirriżulta fi tnaqqis ta’ volum u riskju ta’ pressjoni baxxa meta tinbeda l-kura b’irbesartan flimkien jew mingħajr dijuretiċi thiazide jekk it-tnaqqis tal-volum ma jiġix ikkorreġut minn qabel (ara sezzjoni 4.4).

Prodotti li fihom aliskiren jew inibituri ta’ ACE:

Dejta minn provi kliniċi wriet li imblokk doppju tas-sistema renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) permezz tal-użu kombinat ta’ inibituri ta’ ACE, imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II jew aliskiren, hu assoċjat ma’ frekwenza ogħla ta’ avvenimenti avversi bħal pressjoni baxxa, iperkalimja u tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi (li jinkludi insuffiċjenza akuta tal-kliewi) meta mqabbel mal-użu ta’ sustanza waħda li taġixxi fuq RAAS (ara sezzjonijiet 4.3, 4.4 u 5.1).

Litju:

Żidiet riversibbli tal-konċentrazzjonijiet ta’ litju fis-serum u tossiċità ġew irrapportati waqt l-amministrazzjoni konkomitanti tal-litju mal-impedituri tal-enzimi li jikkonvertu angiontensin. Effetti simili ġew irrapportati b’mod rari ħafna b’irbesartan sa issa. Barra minn hekk, it-tneħħija mill-kliewi ta’ litju titnaqqas b’thiazides u għalhekk ir-riskju ta’ tossiċità mil-litju jista’ jiżdied b’kombinazzjonijiet ta’ irbesartan u hydrochlorothiazide. Għalhekk, il-kombinazzjoni ta’ litju u hydrochlorothiazide combinations mhix rakkomandata (ara sezzjoni 4.4). Jekk il-kombinazzjoni hija tassew meħtieġa, huwa rakkomandat li jkun hemm monitoraġġ bir-reqqa tal-livelli ta’ litju fis-serum.

Prodotti mediċinali li jaffettwaw il-potassium:

L-effett ta’ żvojtjar ta’ potassju ta’ hydrochlorothiazide hu sensitizzat bl-effett li jxekkel it-tnixxija ta’ irbesartan. Madankollu, dan l-effett ta’ hydrochlorothiazide fuq il-potassju fis-serum ikun mistenni li jitqawwa bi prodotti mediċinali assoċjati ma telf tal-potassju u iperkalemja (eż. dijuretiċi kalijuretiċi oħra, purganti, amphotericin, carbenoxolone, penicillin G sodium). Bil-maqlub ta’ dan, skont l-esperjenza bl-użu ta’ prodotti mediċinali oħra li jimpedixxu s-sistema ta’ renin-angiotensin, l-użu fl-istess ħin ta’ dijuretiċi li ma jqanqlux it-tnixxija ta’ potassju, supplimenti tal-potassju, sostituti ta’ mluħa li fihom il-potassju jew prodotti mediċinali oħra li jistgħu jgħollu l-livell ta’ potassju fis-serum (eż. eparina tas-sodju) jista’ jwassal għal żidiet fil-livelli ta’ potassju fis-serum. Monitoraġġ xieraq tal-livell ta’ potassju fis-serum f’pazjenti li jinsabu f’riskju hu rakkomandat (ara sezzjoni 4.4).

Prodotti mediċinali affettwati b’tibdil tal-potassium fis-serum:

Monitoraġġ perjodiku tal-potassju fis-serum huwa rrikmandat meta Ifirmacombi jiġi mogħti flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra li jaffettwaw disturbi marbuta mal-potassju fis-serum (eż. digitalis glycosides, antiarritmiċi).

Mediċini antinfjammatorji mhux sterojdi:

Meta antagonisti ta’ angiotensin II jingħataw flimkien ma’ mediċini antinfjammatorji mhux sterojdi (i.e. inibituri silettivi ta’ COX-2, acetylsalicylic acid (> 3 g/jum) u NSAIDs mhux silettivi), jista’ jkun hemm tħarrix tal-effett kontra t-tlugħ tal-pressjoni.

Bħal fil-każ tal-inibituri ACE, l-użu konkomitanti ta’ antagonisti ta’ angiotensin II u NSAIDs jista’ jwassal għal riskju akbar ta’ deterjorament tal-funzjoni renali, inkluża l-possibilità ta’ insuffiċjenza renali akuta, u żieda ta’ potassium fis-serum, speċjalment f’pazjenti li diġà kellhom funzjoni renali ħażina. It-taħlita għandha tingħata b’attenzjoni, speċjalment fl-anzjani. Il-pazjenti għandhom jiġu idratati sewwa, u għandha tingħata konsiderazzjoni għall-monitoraġġ tal-funzjoni renali wara l-bidu ta’ terapija konkomitanti, u perjodikament wara.

Tagħrif addizzjonali dwar l-effetti ta’ irbesartan ma’ mediċini oħra:

Fi studji kliniċi, il-farmakokinetiċi ta’ irbesartan ma kinux affettwati minn hydrochlorothiazide. Irbesartan jiġi metabolizzat prinċipalment b’CYP2C9 u b’mod anqas estensiv bi glukuronidazzjoni. Ma kienu osservati ebda interazzjonijiet farmakokinetiċi jew farmakodinamiċi sinifikanti meta irbesartan ingħata ma’ warfarin, prodott mediċinali metabolizzat b’CYP2C9. L-effetti ta’ indutturi ta’ CYP2C9 bħal rifampicin fuq il-farmakokinetika ta’ irbesartan ma ġewx evalwati. Il-farmakokinetika

ta’ digoxin ma nbidlitx meta ngħata ma’ irbesartan.

Tagħrif addizzjonali dwar l-effetti ta’ hydrochlorothiazide ma’ mediċini oħra:

Meta jingħataw flimkien, il-prodotti mediċinali segwenti jistgħu jirreaġixxu ma’ dijuretiċi ta’ thiazide:

Alkoħol: jista’ jkun hemm tħarrix fil-pressjoni ortostatika baxxa;

Mediċini kontra d-dijabete (mediċini li jittieħdu mill-ħalq u insulini): jista’ jkun hemm bżonn aġġustar tad-doża tal-prodott mediċinali kontra d-dijabete (ara sezzjoni 4.4);

Reżina tal-colestyramine u Colestipol: impediment tal-assorbiment ta’ hydrochlorothiazide fil-preżenza ta’ reżini ta’ skambju anijoniku;

Kortikosterojdi, ACTH: tnaqqis fl-elettroliti, speċjalment ipokalemija, jista’ jiżdied;

Digitalis glycosides: ipokalemija jew ipomagneżemja ikkaġunati minn thiazides jistgħu jiffavorixxu l-bidu ta’ arritmiji kardijaċi kkawżati minn digitalis (ara sezzjoni 4.4);

Mediċini antinfjammatorji mhux sterojdi: l-amministrazzjoni ta’ mediċini antinfjammatorji mhux sterojdi jistgħu jnaqqsu l-effetti dijuretiċi, natrijuretiċi u ta’ kontra l-pressjoni għolja tat-thiazide f’xi pazjenti;

Ammini pressor (eż. noradrenaline): l-effett ta’ ammini pressor jista jitnaqqas imma mhux biżżejjed li jeskludi l-użu tagħhom;

Rilassanti nondepolarizing tal-muskoli skeletriċi (eż. tubocurarine): l-effett ta’ mediċini mhux depolarizzanti li jtaffu l-effett ta’ muskoli skeletriċi jista’ jiħrax b’hydrochlorothiazide;

Mediċini kontra l-gotta: jista’ jkun hemm il-bżonn ta’ aġġustar tad-dożi ta’ mediċini kontra l-gotta minħabba li hydrochlorothiazide jista’ jgħolli l-livell ta’ aċidu uriku fis-serum. Jista’ jkun hemm bżonn żieda fid-doża ta’ probenecid jew sulfinpyrazone. L-użu flimkien ta’ dijuretiċi ta’ thiazide jistgħu jżidu l-inċidenza ta’ reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva għal allopurinol;

Mluħa tal-kalċju: Id-dijuretiċi ta’ thiazide jistgħu jgħollu l-livelli ta’ kalċju fis-serum minħabba tnaqqis fl-eliminazzjoni. Jekk is-supplimenti tal-kalċju jew prodotti mediċinali li jimpedixxu t-tnixxija ta’ kalċju (eż. terapija ta’ vitamina D) għandhom jiġu preskritti, il-livelli ta’ kalċju fis-serum għandhom jiġu monitorati u d-doża tal-kalċju għandha tiġi aġġustata kif meħtieġ;

Carbamazepine: l-użu fl-istess ħin ta’ carbamazepine u hydrochlorothiazide ġie assoċjat mar-riskju ta’ iponatremija sintomatika. L-elettroliti għandhom jiġu mmonitorjati matul użu fl-istess ħin. Jekk possibbli, għandha tintuża klassi oħra ta’ dijuretiċi;

Interazzjonijiet oħra: thiazides jistgħu jżidu l-effett ipergliċemiku tal-beta-blockers u ta’ diazoxide. Il-mediċini antikolinerġiċi (eż. atropine, beperiden) jistgħu jżidu l-bijodisponibilità tad-dijuretiċi tat-tip thiazide billi jnaqqsu l-motilità gastrointestinali u r-rata ta’ tbattil tal-istonku. Thiazides jistgħu jżidu r-riskju ta’ effetti avversi kkaġunati b’amantadine.

Thiazides jistgħu jnaqqsu l-eliminazzjoni mill-kliewi ta’ prodotti mediċinali ċitotossiċi (eż. cyclophosphamide, methotrexate) u jħarrxu l-effetti majelosuppressivi.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Antagonisti ta’ Reċetturi ta’ Angiotensin II (AIIRAs):

L-użu ta' AIIRA mhux rakkomandat matul l-ewwel tliet xhur ta' tqala (ara sezzjoni 4.4). L-użu ta' AIIRAs huwa kontraindikat matul it-2 u t-3 trimestru ta' tqala (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Evidenza epidemjoloġika dwar ir-riskju tat-teraġenoċità wara espożizzjoni għal inibituri ACE matul l-ewwel tliet xhur tat-tqala ma kinitx konklussiva; madankollu, żieda żgħira fir-riskju ma tistax tiġi eskluża. Filwaqt li ma hemm ebda tagħrif epidemijoloġiku dwar ir-riskji b’Antagonisti ta’ Reċetturi ta’ Angiotensin II (AIIRAs), jistgħu jeżistu riskji simili għal din il-klassi ta’ mediċini. Sakemm terapija b'AIIRA kontinwa mhix meqjusa essenzjali, il-pazjenti li jkunu qegħdin jippjanaw li joħorġu tqal għandhom jinqalbu għal trattamenti alternattivi ta’ kontra l-pressjoni għolja li għandhom profil ta’ sigurtà stabbilita għal użu waqt tqala. Meta tiġi dijanjostikata tqala, it-trattament b’AIIRAs għandu jitwaqqaf minnufih, u, jekk xieraq, għandha tinbeda terapija alternattiva.

Espożizzjoni għal terapija AIIRAs matul it-tieni u t-tielet trimestri hija magħrufa li twassal għal tossiċità tal-fetu uman (tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi, oligohydraminjos, tnaqqis fl-ossifikazzjoni tal-kranju) u tossiċità neonatali (nuqqas fil-funzjoni tal-kliewi, pressjoni baxxa, iperkalemija) (ara wkoll sezzjoni 5.3)

Jekk seħħet espożizzjoni għall-AIIRAs mit-tieni trimestru tat-tqala, huwa rakkomandat kontroll bl-ultrasound tal-funzjoni renali u tal-kranju.

Trabi li ommijiethom ħadu AIIRAs għandhom jiġu osservati mill-qrib għal pressjoni baxxa (ara wkoll is-sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Hydrochlorothiazide:

Ftit hemm esperjenza b’hydrochlorothiazide waqt tqala, b’mod speċjali matul l-ewwel trimestru. Studji f’annimali mhux biżżejjed. Hydrochlorothiazide jaqsam il-plaċenta. Fuq il-bażi tal-mekkaniżmu ta’ azzjoni farmakoloġiku ta’ hydrochlorothiazide, l-użu tiegħu matul it-tieni u t-tielet trimestru jista’ jikkomprometti l-perfużjoni fetu-plaċentali u jista’ jikkawża effetti fuq il-fetu u effetti neonatali bħal ikterus, disturb fil-bilanċ tal-elettroliti u tromboċitopenja.

Hydrochlorothiazide ma għandux jintuża għal edema ġestazzjonali jew preklampsija minħabba r-riskju ta’ tnaqqis fil-volum tal-plasma u ipoperfużjoni plaċentali, mingħajr effett ta’ benefiċċju fuq il-kors tal-marda.

Hydrochlorothiazide ma għandux jintuża għal pressjoni għolja essenzjali f’nisa tqal għajr f’sitwazzjonijiet rari fejn ma setgħet tintuża ebda kura oħra.

Peress li l-kombinazzjoni ta’ irbesartan u hydrochlorothiazide fiha hydrochlorothiazide, mhux rakkomandat waqt l-ewwel trimestru tat-tqala. Jinħtieġ li tingħata kura alternattiva qabel ma jkun hemm il-ħsieb ta’ tqala.

Treddigħ:

Antagonisti ta’ Reċetturi ta’ Angiotensin II (AIIRAs):

Minħabba li mhemmx informazzjoni disponibbli dwar l-użi ta’ Ifirmacombi waqt it-treddigħ, Ifirmacombi mhux rakkomandat u trattamenti oħra bi profili tas-sigurtà stabbiliti waqt iż-żmien tat-treddigħ huma preferibbli, speċjalment waqt it-treddigħ ta’ tarbija li għadha titwieled jew tarbija li twieldet qabel iż-żmien.

Mhux magħruf jekk irbesartan jew il-metaboliti tiegħu jiġux eliminati mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Dejta farmakodinamika / tossikoloġika fil-firien uriet li kien hemm eliminazzjoni ta’ irbesartan jew il-metaboliti tiegħu fil-ħalib tas-sider (gћad-dettalji ara 5.3).

Hydrochlorothiazide:

Hydrochlorothiazide jiġi eliminat fil-ħalib tal-bniedem f’ammonti żgħar. Thiazides f’dożi għoljin li jikkawżaw dijureżi intensa jistgħu jinibixxu l-produzzjoni tal-ħalib. L-użu ta’ Ifirmacombi matul it-treddigħ mhuwiex rakkomandat. Jekk Ifirmacombi jintuża matul it-treddigħ, id-dożi għandhom jinżammu baxxi kemm jista’ jkun.

Fertilità:

Irbesartan ma kellu ebda effett fuq il-fertilità ta’ firien ikkurati u fuq il-frieħ tagħhom sal-livelli tad-doża li jagħtu bidu għall-ewwel sinjali ta’ tossiċità parentali (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni. Fuq il-bażi tal-karatteristiċi farmakodinamiċi tiegħu, il-kombinazzjoni ta’ irbesartan u hydrochlorothiazide aktarx ma jaffettwax din il-ħila. Waqt is-sewqan jew tħaddim ta’ magni, wieħed għandu jżomm f’moħħu li xi kultant jista’ jħoss xi sturdament jew għeja waqt kura kontra l-pressjoni għolja.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Il-kombinazzjoni ta’ irbesartan/hydrochlorothiazide:

It-Tabella 1 tagħti r-reazzjonijiet avversi osservati minn rapportaġġ spontanju u fi provi kkontrollati bi plaċebo li fihom 898 pazjent bi pressjoni għolja rċievew għadd ta’ dożi (medda: 37.5 mg/6.25 mg sa 300 mg/25 mg irbesartan/hydrochlorothiazide) u li fihom 29.5% tal-pazjenti kellhom reazzjonijiet avversi. L-aktar reazzjonijiet avversi komuni rapportati kienu l-isturdament (5.6%), għeja (4.9%). Dardir/remettar (1.8%), u tgħaddi awrina mhix normali (1.4%) u kreatinina (1.1%) kienu wkoll osservati fil-provi.

Tabella 1 tagħti l-frekwenza ta' reazzjonijiet avversi osservati minn raportaġġ spontaneju fi provi kontrollati bi plaċebo

Il-frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi elenkata hawn isfel hi mfissra skont il-konvenzjoni li ġejja:

-komuni ħafna (≥ 1/10)

-komuni (≥ 1/100 sa <1/10)

-mhux komuni ( 1/1,000 sa <1/100)

-rari ( 1/10,000 sa <1/1,000)

-rari ħafna (<1/10,000)

-mhux magħruf (ma jistax jiġi stimat mid-data disponibbli`).

F'kull sezzjoni ta' frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skont is-serjetà tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji għandhom jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Tabella 1. Reazzjonijiet Avversi fi Provi Kkontrollati bi Plaċebo u Rapporti Spontaneji

Sistema tal-klassifika tal-

Frekwenza

Reazzjoni Avversa

organi

 

 

 

Komuni

Żidiet fin-nitroġenu tal-urea

Investigazzjonijiet

 

tad-demm (BUN), kreatinina u

 

creatine kinase

 

Mhix komuni

tnaqqis fil-potassium u

 

 

fis-sodium tas-serum

Disturbi fil-qalb

Mhix komuni

sinkope, pressjoni baxxa,

 

 

takikardija, edema

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni

Sturdament

Mhix komuni

Sturdament ortostatiku

 

Mhix magħrufa

Uġigħ ta’ ras

Disturbi fil-widnejn u

Mhix magħrufa

Tinnite

fis-sistemalabirintika

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

Mhix magħrufa

Sogħla

medjastinali

 

 

Disturbi gastrointestinali

Komuni

Tqalligħ/remettar

Mhix komuni

Dijarrea

 

Mhix magħrufa

Dispepsja, disgewsja

 

Komuni:

tneħħi l-awrina b’mod anormali

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema

Mhix magħrufa

Funzjoni tal-kliewi indebolita li

 

tinkludi każijiet iżolati ta’

 

 

falliment tal-kliewi f’pazjenti li

 

 

jinsabu f’riskju (ara sezzjoni

 

 

4.4)

Disturbi muskolu-skeltriċi u

Mhix komunia

Nefħa fl-estremitajiet

tat-tessut konnettiv

Mhix magħrufa

Artralġja, mijalġja

Disturbi fil-metaboliżmu u

Mhix magħrufa

Iperkalemja

n-nutrizzjoni

 

 

Disturbi vaskulari

Mhix komuni

Fwawar

Disturbi ġenerali u

Komuni

Għeja kbira

kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

 

jingħata

 

 

Disturbi fis-sistema immuni

Mhix magħrufa

Każijiet ta’ reazzjonijiet ta’

 

sensittività eċċessiva bħal

 

 

anġjoedema, raxx, urtikarja

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Mhux komuni

Suffejra

 

Mhix magħrufa

Epatite, funzjoni anormali tal-

 

 

fwied

Disturbi fis-sistema riproduttiva

Mhix komuni

Funzjoni sesswali ma

u fis-sider

 

tiffunzjonax, bidliet fil-ħajra

 

 

sesswali

Tagħrif addizzjonali dwar komponenti individwali: minbarra r-reazzjonijiet avversi msemmijin hawn fuq għal dan il-prodott kombinat, reazzjonijiet avversi oħrajn li ġew irrapportati ma’ wieħed minn dawn il-komponenti individwali jistgħu jkunu reazzjonijiet avversi potenzjali b’Ifirmacombi. It- Tabelli 2 u 3 hawn taħt jiddeskrivi fid-dettall ir-reazzjonijiet avversi marbuta mal-komponenti individwali ta’ Iffirmasta rapportati.

Tabella 2. Reazzjonijiet avversi rapportati bl-użu ta’ irbesartan waħdu

Sistema tal-klassifika

Frekwenza

Reazzjoni Avversa

tal-organi

 

 

Disturbi ġenerali u

Mhix komuni

Uġigħ fis-sider

kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

 

jingħata

 

 

Tabella 3. Reazzjonijiet avversi rapportati bl-użu ta’ hydrochorothiazide waħdu

System Organ Class

Frequency

Adverse Reaction

 

 

Żbilanċ fl-elettroliti (li jinkludu

Investigazzjonijiet

 

ipokalemja u iponatremja, ara

Mhix magħrufa

sezzjoni 4.4), iperurikemja,

 

 

glikosurja, ipergliċemija, żieda

 

 

fiil-kolesterol u trigliċeridi

Disturbi fil-qalb

Mhix magħrufa

Arritmiji kardijaċi

 

 

Anemija aplastika, depressjoni

Disturbi tad-demm u tas-sistema

 

tal-mudullun,

Mhix magħrufa

newtropenja/agranuloċitosi,

 

 

anemija emolitika, lewkopenja,

 

 

tromboċitopenja

Disturbi fis-sistema nervuża

Mhix magħrufa

Vertiġini, paraestesja, rasek

 

 

fl-arja, irrikwitezza

Disturbi fl-għajnejn

Mhix magħrufa

Vista mċajpra li tgħaddi,

 

 

xantopsja, mijopija akuta u

 

 

glawkoma akuta sekondarja ta’

 

 

għeluq tal-angolu

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

Mhix magħrufa

Diffikultà respiratorja (li

medjastinali

 

tinkludi pnewmonite u edem

 

 

pulmonari)

Disturbi gastrointestinali

 

Pankreatite, anoreksja, dijarea,

Mhix magħrufa

stitikezza, irritazzjoni gastrika,

 

 

sijaladenite, nuqqas t’aptit

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema

Mhix magħrufa

Nefrite interstizjali, kliewi ma

urinarja

 

jaħdmux tajjeb

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’

 

Reazzjonijiet anafilattiċi,

Mhix magħrufa

nekrolisi epidermali tossika,

taħt il-ġilda

 

anġite nekrotizzanti (vaskulite,

 

 

vaskulite kutanea), reazzjonijiet

 

 

tal-ġilda bħal ta’ lupus

 

 

eritematożi, reazzjonijiet ’

 

 

fotosensittivi, raxx, urtikarja

Disturbi muskolu-skeletriċi u

Mhix magħrufa

Debulizza, spażmu muskolari

tat-tessut konnettiv

 

 

Disturbi vaskulari

Mhix magħrufa

Pressjoni baxxa minħabba l-

 

 

qagħda

Disturbi ġenerali u

Mhix magħrufa

Deni

kundizzjonijiet ta’ mnejn

 

 

jingħata

 

 

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Mhix magħrufa

Suffejra (suffejra intraepatika

 

 

kolestatika)

Disturbi psikjatriċi

Mhix magħrufa

Depressjoni, Disturbi tal-irqad

L-episodji avversi dipendenti fuq id-doża ta’ hydrochlorothiazide (b’mod partikolari disturbi elettrolitiċi) jistgħu jiżdiedu meta jkun qed jiġi ttitrat il-hydrochlorothiazide.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

M’hemmx biżżejjed informazzjoni speċifika disponibbli fuq il-kura tad-doża eċċessiva ta’ kombinazzjoni ta’ Iffirmasta. Il-pazjent għandu jkun osservat mill-viċin u l-kura għandha tkun sintomatika u ta’ sostenn. Il-ġestjoni tiddependi fuq iż-żmien minn meta tittieħed u s-severità tas-sintomi. Il-miżuri ssuġeriti jinkludu t-tqanqil għar-remettar u/jew ħasil gastriku. Il-faħam attivat jista’ jkun utli fi trattament ta’ doża eċċessiva. L-elettroliti u l-kreatinina fis-serum għandhom jiġu monitorati ta’ spiss. Jekk titbaxxa l-pressjoni, il-pazjent għandu joqgħod mimdud, u jingħata sostituzzjoni tal-melħ u volum malajr.

Is-sintomi l-iktar ċari ta’ doża eċċessiva ta’ irbesartan huma mistennija li jkunu pressjoni baxxa, u takikardija; bradikardija tista’ tiġri wkoll.

Doża eċċessiva ta’ hydrochlorothiazide hija assoċjata ma’ tnaqqis fl-elettroliti (ipokalemija, ipokloremija, iponatremija) u deidrazzjoni minħabba dijureżi eċċessiva. L-iktar sinjali u sintomi komuni ta’ doża eċċessiva huma tqalligħ u ngħas. Ipokalemija tista’ tikkaġuna spażmi muskolari u/jew arritmiji kardijaċi aċċentwati minħabba l-użu flimkien ta’ glikosidi diġitali jew minħabba ċerti mediċini antiarritmiċi.

Irbesartan ma jitneħħiex b’emodijaliżi. Ma ġiex stabbilit kemm jitneħħa hydrochlorothiazide b’dijaliżi tad-demm.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: antagonisti ta’ angiotensin-II u dijuretiċi

Kodiċi ATC: C09DA04

Ifirmacombi huwa kombinazzjoni ta’ antagonist ta’ riċettur angiotensin-II, irbesartan, u dijuretiku ta’ thiazide, hydrochlorothiazide. Il-kombinazzjoni ta’ dawn is-sustanzi għandha effett ogħla kontra l- pressjoni għolja, inaqqas il-pressjoni tad-demm fi grad aktar minn kull sustanza waħedha.

Irbesartan huwa antagonista qawwi, attiv mill-ħalq, antagonista selettiv tar-riċettatur angiotensin-II (tip AT1). Huwa mistenni li jaġixxi billi jimblokka l-azzjonijiet kollha ta’ angiotensin-II li jsiru permezz tar-riċettur AT1, mingħajr m’għandu x’jaqsam mal-oriġini jew rotta ta’ sintesi tal-angiotensin-II. L-antagoniżmu selettiv tar-riċetturi ta’ angiotensin-II (AT1) jirriżulta f’żidiet fil- livelli fil-plażma ta’ renin u fil-livelli ta’ angiotensin-II u fi tnaqqis fil-konċentrazzjoni tal-plażma aldosterone. Il-livelli tal-potassium fis-serum mhumiex affettwati b'mod sinifikanti minn irbesartan waħdu fid-dożi rakkomandati. Irbesartan ma jimpedixxix ACE (kininase-II), enzima li tiġġenera angiotensin-II u tiddiżintegra wkoll il-bradikinina f’metaboliti inattivi. Irbesartan m’għandux bżonn ta’ attivazzjoni metabolika biex ikun attiv.

Hydrochlorothiazide huwa dijuretiku tat-tip ta’ thiazides. Għad mhux magħruf għal kollox il-mekkaniżmu tal-effett anti-ipertensiv tad-dijuretiċi tat-tip thiazide. Thiazides jaffettwaw il-mekkaniżmu tubulari renali tar-riassorbiment tal-elettroliti u jżidu direttament l-eliminazzjoni tas-sodium u tal-chloride f’ammonti kważi ekwivalenti. L-azzjoni dijuretika ta’ hydrochlorothiazide tnaqqas il-volum tal-plażma, iżżid lattività tar-renin fil-plażma, u żżid it-tmexxija ta’ aldosterone, bil-konsegwenza li żżid it-telf ta’ potassium u bikarbonat fl-awrina u tnaqqas il-potassium fis-serum. Preżumibbilment minħabba l-inblukkar fis-sistema renin-angiotensin-aldosterone, meta hydrochlorothiazide jingħata flimkien ma’ irbesartan jista’ jinqaleb bil-kontra t-telf tal-potassium assoċjat ma’ dawn id-dijuretiċi. B’hydrochlorothiazide, id-dijureżi tibda fi żmien sagħtejn, u l-ogħla effett ikun wara madwar 4 sigħat, waqt li l-azzjoni ddum għal madwar 6-12-il siegħa.

Il-kombinazzjoni ta’ hydrochlorothiazide u irbesartan tipproduċi tnaqqis magħdud relatat mad-doża fil-pressjoni tad-demm tul il-firxa terapewtika tad-doża. Iż-żieda ta’ 12.5 mg hydrochlorothiazide ma’ 300 mg ta’ irbesartan darba kuljum f’pazjenti li ma kinux ikkontrollati sew meta ħadu 300 mg irbesartan waħdu irriżulta f’aktar tnaqqis fil-pressjoni dijastolika korreġuta bil-plaċebo fl-inqas livelli (24 siegħa wara li tingħata d-doża) ta’ 6.1 mmHg. Il-kombinazzjoni ta’ 300 mg irbesartan u 12.5 mg hydrochlorothiazide irriżultaw fi tnaqqis fuq kollox tal-pressjoni sistolika/dijastolika, mnaqqsa għal plaċebo, sa 13.6/11.5 mmHg.

Dejta klinika limitata (7 minn 22 pazjent) tissuġġerixxi li l-pazjenti mhux ikkontrollati bil-kombinazzjoni ta’ 300 mg/12.5 mg jistgħu jiġu tittrati ’l fuq għal 300 mg/25 mg. F’dawn il-pazjenti, kien osservat tnaqqis inkrementali fil-pressjoni tad-demm kemm għal pressjoni sistolika tad-demm (SBP) kif ukoll għal pressjoni dijastolika tad-demm (DBP) (13.3 u 8.3 mmHg, rispettivament).

Doża darba kuljum ta’ 150 mg irbesartan u 12.5 mg ta’ hydrochlorothiazide tat tnaqqis tal-pressjoni sistolika/dijastolika fil-punt medjan ta’ 12.9/6.9 mmHg aġġustat għal plaċebo (24 siegħa wara li ngħatat id-doża) f’pazjenti bi pressjoni għolja bejn ħafifa għal moderata. L-ogħla effetti jseħħu fi

3-6 sigħat. Meta ġiet assessjata permezz ta’ osservazzjoni ta’ pressjoni ambulatorja, il-kombinazzjoni ta’ 150 mg irbesartan u 12.5 mg hydrochlorothiazide darba kuljum, ikkawżat tnaqqis konsisteneti fil- -pressjoni matul perijodu ta’ 24 siegħa bi tnaqqis medju f’24 siegħa tal-pressjoni sistolika/dijastolika ta’ 15.8/10.0 mmHg mnaqqsa għall-plaċebo. Meta mkejla permezz ta’ osservazzjoni tal-pressjoni ambulatorja l-effetti mill-inqas għal aktar effetti għoljin ta’ irbesartan/hydrochlorothiazide 150 mg/12.5 mg kienu 100%. L-effetti mill-inqas għall-aktar għolja mkejla mid-dirgħajn waqt viżiti fl-uffiċċju kienu 68% u 76% għal irbesartan/hydrochlorothiazide 150 mg/12.5 mg u irbesartan/hydrochlorothiazide 300 mg/12.5 mg, rispettivament. Dawn l-effetti tul 24 siegħa kienu

osservati mingħajr ma sar tnaqqis eċċessiv tal-pressjoni fl-ogħla konċentrazzjoni u huma konsistenti mat-tnaqqis sigur u effettiv tal-pressjoni tul l-intervall ta’ doża waħda kuljum.

F’pazjenti li ma kinux ikkontrollati sew meta ħadu 25 mg hydrochlorothiazide biss, iż-żieda ta’ irbesartan ġab miegħu tnaqqis medju miżjud fil-pressjoni sistolika/dijastolika ta’ 11.1/7.2 mmHg.

L-effett li għandu irbesartan f’kombinazzjoni ma’ hydrochlorothiazide fit-tnaqqis tal-pressjoni jitfaċċa wara l-ewwel doża u jibqa’ preżenti sostanzjalment f’1-2 ġimgħat, bl-effett massimu jseħħ fi żmien 6-8 ġimgħat. Waqt studji li saru b’kontinwazzjoni fit-tul, l-effett ta’ irbesartan/hydrochlorothiazide inżamm għal aktar minn sena. Għalkemm ma ġiex speċifikament studjat b’irbesartan/hydrochlorothiazide, il-pressjoni ma reġgħetx għoliet kemm b’irbesartan jew b’hydrochlorothiazide.

Ma ġiex studjat l-effett tal-kombinazzjoni ta’ irbesartan u hydrochlorothiazide fuq il-morbidità u l-imwiet. Studji epidemjoloġiċi wrew li kura fit-tul b’hydrochlorothiazide tnaqqas ir-riskju ta’ mwiet u morbidità kardjovaskulari.

Ir-rispons għal Iffirmasta ma jiddependix mill-età u lanqas mis-sess. Bħal fil-każ ta’ prodotti mediċinali oħra li jaffetwaw is-sistema renin-angiotensin, pazjenti suwed bi pressjoni għolja għandhom rispons notevolment anqas għal monoterapija b’ibersartan waħdu. Meta irbesartan jingħata flimkien ma’ doża baxxa ta’ hydrochlorothiazide (eż. 12.5 mg kuljum), ir-rispons kontra il-pressjoni għolja f’pazjenti suwed javviċina lil dak f’pazjenti mhux suwed.

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ irbesartan/hydrochlorothiazide bħala terapija inizjali għal pressjoni għolja severa (definita bħala SeDBP ≥ 110 mmHg) ġew evalwati fi studju b’aktar minn ċentru wieħed, b’mod każwali, double-blind, ikkontrollat b’mod attiv ta’ 8 ġimgħat, parallel-arm. B’kollox 697 pazjent intagħżlu b’mod każwali fi proporzjon ta’ 2:1 jew għal irbesartan/hydrochlorothiazide 150 mg/12.5 mg jew għal irbesartan 150 mg u ġew tittrati bil-forza b’mod sistematiku (qabel ma r-rispons tagħhom għal doża iktar baxxa ġie vvalutat) wara ġimgħa għal irbesartan/hydrochlorothiazide 300 mg/25 mg jew irbesartan 300 mg, rispettivament.

L-istudju kien magħmul minn 58% irġiel. L-età medja kienet ta’ 52.5 sena, 13% kienu ≥ 65 sena, u 2% biss kienu ≥ 75 sena. Tnax fil-mija (12%) tal-pazjenti kienu dijabetiċi, 34% kienu iperlipidemiċi u l-aktar kundizzjoni kardjovaskulari frekwenti kienet anġina pectoris stabbli fi 3.5% tal-parteċipanti.

L-għan ewlieni ta’ dan l-istudju kien li jqabbel il-proporzjon ta’ pazjenti li l-SeDBP tagħhom kien ikkontrollat (SeDBP < 90 mmHg) f’Ġimgħa 5 tat-trattament. Erbgħa u sebgħin fil-mija (47.2%) tal-pazjenti fuq il-kombinazzjoni laħqu livell minimu ta’ SeDBP < 90 mmHg meta mqabbel ma’ 33.2% tal-pazjenti fuq irbesartan (p = 0.0005). Il-pressjoni tad-demm medja fil-linja bażi kienet madwar 172/113 mmHg f’kull grupp ta’ trattament u t-tnaqqis ta’ SeSBP/SeDBP wara ħames ġimgħat kien 30.8/24.0 mmHg u 21.1/19.3 mmHg għal irbesartan/hydrochlorothiazide u irbesartan, rispettivament (p < 0.0001).

It-tipi u l-inċidenzi ta’ episodji avversi rrapportati għal pazjenti ttrattati bil-kombinazzjoni kienu simili għall-profil tal-episodju avvers għal pazjenti fuq monoterapija. Matul il-perjodu ta’ trattament ta’

8 ġimgħat, ma kien hemm ebda każ ta’ sinkope rrapportat f’xi grupp tat-trattament. Kien hemm 0.6% u 0% ta’ pazjenti bi pressjoni baxxa u 2.8% u 3.1% ta’ pazjenti bi sturdament bħala reazzjonijiet avversi rrapportati fil-gruppi ta’ kombinazzjoni u ta’ monoterapija, rispettivament.

Żewġ provi kbar, ikkontrollati, li fihom il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) u VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) eżaminaw l-użu tal kombinazzjoni ta’ inibitur ta’ ACE flimkien ma’ imblokkatur tar-riċetturi ta’ angiotensin II.

ONTARGET kien studju li twettaq f’pazjenti bi storja medika ta’ mard kardjovaskulari jew ċerebrovaskulari, jew dijabete mellitus tip 2 akkumpanjat minn evidenza ta’ ħsara fl-organu aħħari. VA NEPHRON-D kien studju li twettaq f’pazjenti b’dijabete mellitus tip 2 u nefropatija dijabetika.

Dawn l-istudji ma wrew l-ebda effett ta’ benefiċċju sinifikanti fuq ir-riżultati renali u/jew kardjovaskulari u l-mortalità, filwaqt li ġiet osservata żieda fir-riskju ta’ iperkalimja, ħsara akuta fil-kliewi u/jew pressjoni baxxa meta mqabbla ma’ monoterapija. Minħabba l-kwalitajiet farmakodinamiċi simili tagħhom, dawn ir-riżultati huma rilevanti wkoll għal inibituri ta’ ACE u imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II oħrajn.

Għalhekk, inibituri ta’ ACE u imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II m’għandhomx jintużaw fl- istess ħin f’pazjenti b’nefropatija dijabetika.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) kien studju maħsub biex jittestja l-benefiċċju li jiżdied aliskiren ma’ terapija standard ta’ inibitur ta’ ACE jew imblokkatur tar-riċetturi ta’ angiotensin II f’pazjenti b’dijabete mellitus tip 2 u mard kroniku tal-kliewi, mard kardjovaskulari, jew it-tnejn. L-istudju twaqqaf kmieni minħabba żieda fir-riskju ta’ riżultati avversi. Mewt kardjovaskulari u puplesija t-tnejn kienu numerikament iktar frekwenti fil-grupp ta’ aliskiren milli fil-grupp tal-plaċebo, u avvenimenti avversi u avvenimenti avversi serji ta’ interess (iperkalimja, pressjoni baxxa u disfunzjoni tal-kliewi) ġew irrappurtati b’mod iktar frekwenti fil-grupp ta’ aliskiren milli fil-grupp tal-plaċebo.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

L-użu flimkien ta’ hydrochlorothiazide u irbesartan m’għandu l-ebda effett fuq il-farmakoniteċi taż-żewġ mediċini.

Irbesartan u hydrochlorothiazide huma attivi mill-ħalq u m’għandhomx bżonn bijotrasformazzjoni biex ikunu attivi. Wara li jingħata mill-ħalq irbesartan/hydrochlorothiazide, il-bijotrasformazzjoni hi ta’ 60-80% u 50-80% għal irbesartan u hydrochlorothiazide, rispettivament. L-ikel ma jaffettwax il-bijodisponibilità ta’ irbesartan/hydrochlorothiazide. Il-konċentrazzjoni fil-plażma tilħaq l-ogħla livell 1.5 - 2 sigħat wara li tingħata mill-ħalq għal irbesartan u 1 - 2.5 sigħat għal hydrochlorothiazide.

Irbesartan jeħel mal-proteina tal-plażma b’madwar 96%, u r-rabta mal-komponenti taċ-ċelluli tad-demm hija negliġibbli. Il-volum ta’ distribuzzjoni għal irbesartan huwa 53 - 93 litru. Hydrochlrothiazide jeħel mal-proteini tal-plażma bi 68%, u l-volum ta’ distibuzzjoni apparenti huwa 0.83 - 1.14 l/kg.

Irbesartan juri farmakokinetiċi linejari u proporzjonati mad-doża meta jingħata fuq il-firxa tad-doża ta’ 10 sa 600 mg. Ġiet osservata żieda mhux proporzjonali, fl-assorbiment mill-ħalq meta tingħata doża iktar minn 600 mg; dan il-mekkaniżmu għadu mhux magħruf. It-tneħħija mill-ġisem kollu u renali hija 157 - 176 u 3.0 - 3.5 ml/min, rispettivament. Il-half-life tal-eliminazzjoni terminali ta’ irbesartan hija ta’ 11 - 15-il siegħa. Il-konċentrazzjoni fissa fil-plażma tintlaħaq wara 3 ijiem minn meta tinbeda l- kura ta’ darba kuljum. Kienet osservata akkumulazzjoni limitata ta’ irbesartan (< 20%) fil-plażma meta ngħatat doża darba kuljum repetuta. Fi studju ġew osservati konċentrazzjonijiet ta’ irbesartan fil- plażma xi ftit ogħla fil-pazjenti nisa bi pressjoni għolja. Madankollu ma kienx hemm differenza fil- half-life u fl-akkumulazzjoni ta’ irbesartan. M’hemmx bżonn aġġustament tad-doża għal pazjenti nisa. Il-valuri ta’ AUC u Cmax ta’ irbesartan kienu pjuttost ogħla f’pazjenti anzjani (≥ 65 sena) milli individwi iżgħar (18-40 sena). Madankollu il-half-life terminali ma tbiddlitx b’mod sinifikanti. M’hemmx bżonn aġġustament tad-doża f’pazjenti anzjani. Il-medja tal-half life tal-plażma ta’ hydrochlorothiazide ġiet irrapportata li tvarja minn 5-15-il siegħa.

Wara l-għoti mill-ħalq jew minn ġol-vina ta’ 14C irbesartan, 80-85% tar-radjuattività li tiċċirkola fil-plażma hi attribwita għal irbesartan mhux mibdul. Irbesartan jiġi metabolizzat fil-fwied permezz tal-konjugazzjoni mal-glucuronide u l-ossidazzjoni. Il-metabolit maġġuri li jiċċirkola huwa irbesartan glucuronide (bejn wieħed u ieħor 6%). Studji in vitro jindikaw li irbesartan huwa prinċipalment ossidat bl-enzima cytochrome P450 CYP2C9; l-isoenzima CYP3A4 għandha effett negliġibbli. Irbesartan u l-metaboliti tiegħu huma eliminati kemm permezz tas-sistema biljari kif ukoll permezz ta’ dik renali. Wara li 14C jingħata jew mill-ħalq jew ġol-vini, madwar 20% tar-radjuattività tiġi rkuprata fl-awrina, u l-kumplament fl-ippurgar. Inqas minn 2% tad-doża toħroġ fl-awrina bħala irbesartan mhux mibdul. Hydrochlorothiazide ma jiġix metabolizzat iżda jiġi eliminat malajr permezz tal-kliewi. Għall-inqas 61% tad-doża meħuda mill-ħalq tiġi eliminata mingħajr tibdil wara 24 siegħa. Hydrochlorothiazide jgħaddi mill-plaċenta iżda mhux mill-barriera bejn il-moħħ u d-demm, u jitneħħa fil-ħalib tas-sider.

Indeboliment tal-kliewi: f’pazjenti b’indeboliment renali jew li qed jagħmlu l-emodijalisi, il-parametri farmakokinetiċi ta’ irbesartan ma tbiddlux b’mod sinifikanti. Irbesartan ma jiġix eliminat b’emodijalisi. F’pazjenti bi tneħħija ta’ kreatinina < 20 ml/min, l-half-life tal-eliminazzjoni ta’ hydrochlorothiaze ġiet irrapportata li tiżdied għal 21 siegħa.

Indeboliment tal-fwied: f’pazjenti b’ċirrożi, minn ħafifa għal moderata, il-parametri farmakokinetiċi ta’ irbesartan ma jitbiddlux b’mod sinifikanti. Ma sarux studji f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-siġurtà

Irbesartan/hydrochlorothiazide: it-tossiċità potenzjali tal-kombinazzjoni ta’ irbesartan/hydrochlorothiazide wara li tingħata mill-ħalq ġiet evalwata f’firien u f’makakki (macaques) waqt studji li damu sa 6 xhur. Ma ġewx osservati riżultati tossikoloġiċi, ta’ relevanza, waqt l-użu terapewtiku fil-bniedem. It-tibdiliet li ġejjin, osservati f’firien u f’makakki li rċevew il- kombinazzjoni ta’ irbesartan/hydrochlorothiazide f’dożi ta’ 10/10 u 90/90 mg/kg/jum, dehru wkoll b’wieħed minn dawn iż-żewġ mediċini waħidhom u/jew kienu sekondarji għal tnaqqis tal-pressjoni (ma ġewx osservati interazzjonijiet tossikoloġiċi sinifikanti):

-tibdil fil-kliewi, ikkaratterizzat minn żidiet ħfief fl-urea fis-serum u tal-kreatinina, u iperplażja/ ipertrofija tal-apparat ġukstaglomerulari, li huma konsegwenza diretta tal-interazzjoni ta’ irbesartan mas-sistema renin-angiotensin;

-tnaqqis żgħir fil-parametri tal-eritroċiti (eritroċiti, emoglobina, ematokrit);

-telf ta’ kulur fl-istonku, ulċeri, nekrożi fokali tal-mukoża gastrika ġew osservati fi ftit firien fi studju ta’ 6 xhur fuq it-tossiċità b’irbesartan 90 mg/kg/jum, hydrochlorothiazide 90 mg/kg/jum u irbesratan/hydrochlorothiazide 10/10 mg/kg/jum. Dawn il-leżjonijiet ma ġewx osservati fil- makakki;

-tnaqqis tal-potassium fis-serum minħabba hydrochlorothiazide u mfixkla parzjalment meta hydrochlorothiazide ngħata flimkien ma’ irbesartan.

Il-parti l-kbira mill-effetti msemmija hawn fuq jidhru li ġraw minħabba l-attività farmakoloġika ta’ irbesartan (imblokk tal-inibizzjoni stimulata minn angiotensin II tal-ħelsien ta’ renin, b’stimulazzjoni ta’ ċelluli li jipproduċu renin) u jseħħu wkoll b’impedituri ta’ enzimi li jikkonvertu angiotensin. Dawn ir-riżultati jidhru li m’għandhomx rilevanza għall-użu ta’ dożi terapewtiċi ta’ irbesartan/hydrochlorothiazides fil-bniedem.

Ma deherx li kien hemm effetti teratoġeniċi f’firien li ngħataw irbesartan u hydrochlorothiazide flimkien b’dożi li kienu jipproduċu tossiċità materna. L-effetti tal-kombinazzjoni ta’ irbesartan/hydrocholorhiazide fuq il-fertilità għadhom ma ġewx evalwati fi studji fl-annimali, għax m’hemmx evidenza ta’ effetti avversi fuq il-fertilità fl-annimali jew fil-bniedem b’irbesartan jew b’hydrochlorothiazide meta jingħataw waħidhom. Madankollu, antagonist ieħor ta’ angiotensin-II affetwa l-parametri tal-fertilità waqt studji fuq l-annimali meta ngħata waħdu. Dawn ir-riżultati ġew ukoll osservati b’dożi aktar baxxi ta’ dan l-antagonista ieħor ta’ angiotensin-II meta ngħata flimkien ma’ hydrochlorothiazide.

Ma kienx hemm evidenza ta’ mutaġeniċità jew klastoġeniċità bil-kombinazzjoni ta’ irbesartan/hydrochlorothiazide. Il-potenzjal karċinoġeniku tal-kombinazzjoni ta’ irbesartan u hydrochlorothiazide għadu ma ġiex evalwat bi studji fuq l-annimali.

Irbesartan: ma kienx hemm evidenza ta’ anormalità sistemika jew tossiċità li tattakka l-organu immirat b’dożi klinikament rilevanti. Fi studji mhux kliniċi ta’ sigurtà, dożi għoljin ta’ irbesartan

(≥ 250 mg/kg/jum f’firien u ≥ 100 mg/kg/jum f’makakki) ikkawżaw tnaqqis fil-parametri taċ-ċelluli ħomor tad-demm (eritroċiti, emoglobina, ematokrit). B’dożi għoljin ħafna (≥ 500 mg/kg/jum) tibdil diġenerattiv fil-kliewi (bħal nefrite interstizjali, nefħa tubulari, tubi bażofiliċi, żidiet fil-konċentrazzjonijiet tal-urea u tal-kreatinina fil-plażma) ġew stimulati b’irbesartan f’firien u f’makakki u huma meqjusa bħala sekondarji għall-effetti ipotensivi tal-mediċina li waslet għal tnaqqis fil-perfużjoni renali.

Barra minn hekk irbesartan ikkaġuna iperplasja/ipertrofija taċ-ċelluli ġukstaglomerulari (f’firien b’≥ 90 mg/kg/jum, f’makakki b’ ≥ 10 mg/kg/jum). Dan it-tibdil kollu kien ikkonsidrat li seħħ bl- azzjoni farmakoloġika ta’ irbesartan. Għall-dożi terapewtiċi ta’ irbesartan fil-bnedmin, ma jidhirx li

l-iperplażja/ipertrofija taċ-ċelluli renali ġukstaglomerulari għandha xi rilevanza. Ma kienx hemm evidenza ta’ mutaġeniċità, klastoġeniċità jew karċinoġeniċità.

Il-fertilità u l-prestazzjoni riproduttiva ma ġewx affettwati fl-istudji ta’ firien irġiel u nisa anki f’dożi orali ta’ irbesartan li jikkawżaw xi tossiċità parentali (minn 50 sa 650 mg/kg/kuljum), inkluż mortalità fl-ogħla doża. Ebda effett sinifikanti fuq in-numru ta’ corpora lutea, impjanti, jew feti ħajjin ma ġie osservat. Irbesartan ma affettwax is-sopravivenza, l-iżvilupp jew ir-riproduzzjoni tal-ferħ. Studji fl-annimali jindikaw li irbesartan radjotikkettjat jiġi rilevat f’feti tal-firien u tal-fniek. Irbesartan jiġi eliminat fil-ħalib ta’ firien li jkunu qegħdin ireddgħu.

Studji fuq annimali b’irbesartan urew effetti tossiċi għaddiena (żieda fil-formazzjoni ta’ kavitajiet fil-pelvi renali, idroureter jew edema taħt il-ġilda) fil-feti tal-firien, li ġew riżolvuti wara t-teħid. Fil-fniek, abort jew assorbiment bikri mill-ġdid tal-embriju ġie nnotat b’dożi li kkaġunaw tossiċità sinifikanti fl-omm, li kienu jinkludu l-mewt. Ma ġewx osservati effetti teratoġeniċi fil-far jew fil-fenek.

Hydrochlorothiazide: għalkemm instabet evidenza ekwivoka għall-effett ġenotossiku u karċinoġeniku f’xi mudelli sperimentali, l-esperjenza estensiva fil-bniedem b’hydrochlorothiazide naqqset milli turi assoċjazzjoni bejn l-użu tagħha u żieda fin-neoplażmi.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Il-qalba tal-pillola:

Mannitol

Hydroxypropylcellulose

Hydroxypropylcellulose, low-substituted

Sodium starch glycolate

Talc

Macrogol 6000

Castor oil, idroġenat

Kisi tar-rita:

Polyvinyl alcohol

Titanium dioxide (E171)

Macrogol

Talc

Iron oxide, yellow (E172)

Iron oxide, red (E172)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Din il-mediċina m’għandhiex bżonn ħażna speċjali.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji (OPA/Aluminju/PVC/Aluminju) - 14, 28, 30, 56, 56 x 1, 84, 90 u 98 pillola miksija b’rita f’kaxxa.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Is-Slovenja

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/11/673/001-008

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 4 ta’ Marzu 2011

Data tal-aħħar tiġdid:

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Ifirmacombi 300/12.5 mg pilloli miksija b’rita

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha 300 mg ta’ irbesartan (bħala irbesartan hydrochloride) u 12.5 mg of hydrochlorothiazide.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola).

Pilloli bojod, mżaqqin fuq żewġ naħat, f’għamla ta’ kapsula, miksijin b’rita.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Kura ta’ pressjoni għolja essenzjali.

Din il-kombinazzjoni ta’ doża fissa hi indikata għal pazjenti li għandhom pressjoni għolja li mhix ikkontrollata sew b’irbesartan jew b’hydrochlorothiazide waħidhom (ara sezzjoni 5.1).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Ifirmacombi jista’ jittieħed darba kuljum, mal-ikel jew fuq stonku vojt.

It-titrazzjoni tad-doża bis-komponenti individwali (i.e. irbesartan u hydochlorothiazide) jista’ jiġi rakkomandat.

Bidla diretta klinikament xierqa mill-monoterapija għal kombinazzjoni fissa għandha tiġi kkonsidrata meta:

-Ifirmacombi 150 mg/12.5 mg jista’ jingħata lil pazjenti meta l-pressjoni tad-demm tagħhom mhix qed tiġi kontrollata b’mod xieraq b’hydrochlorothiazide jew irbesartan 150 mg waħedhom;

-Ifirmacombi 300 mg/12.5 mg jista’ jingħata lil pazjenti meta l-pressjoni tad-demm tagħhom mhix qed tiġi kontrollata b’mod xieraq b’irbesartan 300 mg jew b’Ifirmacombi 150 mg/12.5 mg.

-Ifirmacombi 300/25 mg jista’ jingħata lil pazjenti meta l-pressjoni tad-demm tagħhom mhix qed tiġi kontrollata b’mod xieraq b’Ifirmacombi 300/12.5 mg.

Mhux rakkomandati li jingħataw dożi ogħla minn 300 mg irbesartan/25 mg hydrochlorothiazide darba kuljum.

Meta jkun meħtieġ, Ifirmacombi jista’ jiġi amministrat bi prodott mediċinali ieħor ta’ kontra l-pressjoni għolja (ara sezzjonijiet 4.3, 4.4, 4.5 u 5.1).

Popolazzjonijiet Speċjali

Indeboliment renali

Minħabba li fih il-komponent ta’ hydrochlorothiazide, Ifirmacombi mhux rakkomandat għal pazjenti li l-kliewi tagħhom mhux jaħdmu tajjeb b’mod sever (tneħħija ta’ kreatinina < 30 ml/min). F’din il-

popolazzjoni, id-dijuretiċi loop huma ppreferuti mit-thiazides. L-ebda aġġustament fid-doża mhu meħtieġ f’pazjenti b’indeboliment renali li t-tneħħija ta’ kreatinina tagħhom hi ≥ 30 ml/min (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Indeboliment epatiku

Ifirmacombi mhux indikat f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever. Thiazides għandhom jiġu użati b’attenzjoni f’pazjenti b’indeboliment epatiku. L-ebda aġġustament fid-doża ta’ Ifirmacombi mhu meħtieġ f’pazjenti b’indeboliment epatiku minn ħafif sa moderat (ara sezzjoni 4.3).

Persuni akbar fl-età

L-ebda aġġustament fid-doża ta’ Ifirmacombi mhu meħtieġ f’persuni akbar fl-età.

Popolazzjoni pedjatrika

Ifirmacombi m’hux rakkomandat għall-użu fit-tfal u l-adoloxxenti minħabba li s-sigurtà u l-effikaċja ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Għal użu orali.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

-Sensittività eċċessiva għas-sustanzi attivi jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1 jew għal xi sustanzi oħra derivati minn sulfonamide (hydrochlorothiazide hija sustanza derivata minn sulfonamide).

-It-tieni u t-tielet trimestru ta’ tqala (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.6).

-Indeboliment renali sever (tneħħija ta’ kreatinina < 30 ml/min).

-Ipokalemja refrattorja, iperkalċemja.

-Indeboliment epatiku sever, ċirrożi biljari u kolestażi.

-L-użu fl-istess ħin ta’ Ifirmacombi ma’ prodotti li jkun fihom aliskiren hu kontraindikat f’pazjenti b’dijabete mellitus jew indeboliment tal-kliewi (GFR < 60 ml/min/1.73 m2) (ara sezzjonijiet 4.5 u 5.1).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Pressjoni baxxa - Pazjenti bi tnaqqis ta’ volum:

Ifirmacombi rarement ġiet assoċjata ma’ pressjoni baxxa sintomatika f’pazjenti bi pressjoni għolja mingħajr fatturi ta’ riskju oħra għal pressjoni baxxa. Pressjoni sintomatika baxxa tista’ tkun iżjed mistennija f’pazjenti li jbatu minn tnaqqis ta’ volum u/jew sodju minħabba terapija dijuretika qawwija, dieta restritta mill-melħ, dijarea jew rimettar. Dawn il-kundizzjonijiet għandhom jiġu korreġuti qabel ma tinbeda terapija b’Ifirmacombi.

Stenożi tal-arterja renali-Pressjoni renovaskulari għolja:

Hemm riskju ikbar ta’ pressjoni baxxa severa u ta’ insuffiċjenza renali meta pazjenti li għandhom stenożi bilaterali tal-arterja renali, jew stenożi tal-arterja li tagħti għall-kilwa waħda taħdem, jiġu ttrattati b’impedituri tal-enzima li tikkonverti l-angiotensin jew b’antagonisti tar-riċetturi angiotensin- II. Għalkemm m’hemm xejn dokumentat li dan isir b’Ifirmacombi, effetti simili għandhom ikunu mistennija.

Indeboliment renali u trapjant tal-kliewi:

Meta Ifirmacombi tingħata lil pazjenti li għandhom indeboliment fil-funzjoni renali, monitoraġġ perijodiku tal-potassju, kreatinina u aċidu uriku hu rakkomandat.

M’hemmx esperjenza rigward l-għoti ta’ Ifirmacombi f’pazjenti li riċentement kellhom trapjant tal-kliewi.

Ifirmacombi m’għandhiex tingħata lil pazjenti li għandhom indeboliment renali sever (tneħħija ta’ kreatinina < 30 ml/min) (ara sezzjoni 4.3). Pazjenti b’indeboliment tal-funzjoni renali jista’ jkollhom ażotemija assoċjata ma’ dijuretiċi ta’ thiazide. L-ebda aġġustament fid-doża mhu meħtieġ f’pazjenti

b’indeboliment renali li t-tneħħija tal-kreatinina tagħhom hi ≥ 30 ml/min. Madankollu, f’pazjenti b’indeboliment renali minn ħafif sa moderat (tneħħija tal-kreatinina ≥ 30 ml/min iżda < 60 ml/min) din id-doża fissa kombinata għandha tiġi mogħtija b’attenzjoni.

Imblokk doppju tas-sistema renin-angiotensin-aldosterone (RAAS):

Hemm evidenza li l-użu fl-istess ħin ta’ inibituri ta’ ACE, imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II jew aliskiren iżid ir-riskju ta’ pressjoni baxxa, iperkalimja u tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi (li jinkludi insuffiċjenza akuta tal-kliewi). Imblokk doppju ta’ RAAS permezz tal-użu kombinat ta’ inibituri ta’ ACE, imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II jew aliskiren għalhekk mhuwiex rakkomandat (ara sezzjonijiet 4.5 u 5.1).

Jekk terapija b’imblokk doppju tkun ikkunsidrata li hi assolutament meħtieġa, din għandha ssir biss taħt is-superviżjoni ta’ speċjalista u tkun suġġetta għal monitoraġġ frekwenti mill-qrib tal-funzjoni tal- kliewi, elettroliti u pressjoni tad-demm.

Inibituri ta’ ACE u imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II m’għandhomx jintużaw fl-istess ħin f’pazjenti b’nefropatija dijabetika.

Indeboliment epatiku:

Thiazides għandhom jintużaw b’attenzjoni f’pazjenti b’indeboliment tal-funzjoni epatika jew b’mard progressiv fil-fwied, minħabba li tibdil żgħir ta’ fluwidu u ta’ bilanċ fl-elettroliti jista’ jwassal għall-koma epatika. Għad m’hemmx esperjenza klinika b’Ifirmacombi f’pazjenti b’indeboliment epatiku.

Stenożi tal-valv aortiku u mitrali, kardjomijopatija ipertrofika ostruttiva:

Bħal fil-każ ta’ vażodilatorji oħra, għandha tingħata attenzjoni speċjali f’pazjenti li jsofru minn stenożi aortika jew mitrali jew kardjomijopatija ipertrofika ostruttiva..

Aldosteroniżmu primarju:

Pazjenti b’aldosteroniżmu primarju ġeneralment ma jirrispondux għall-prodotti mediċinali ta’ kontra l-pressjoni li jaħdmu billi jinpedixxu s-sistema tar-renin-angiotensin. Għalhekk, mhux rakkomandat l-użu ta’ Ifirmacombi.

Effetti metaboliċi u endokrinali:

It-terapija bit-thiazide tista’ tfixkel it-tolleranza tal-glucose. F’pazjenti dijabetiċi jista’ jkun hemm bżonn ta’ aġġustar fid-doża tal-insulina jew mediċini ipogliċemiċi li jittieħdu mill-ħalq. Tista tibda tidher dijabete mellittus moħbija waqt terapija b’thiazides.

Żidiet fil-livelli tal-kolesterol u tat-trigliċeridi ġew assoċjati mat-terapija dijuretika thiazide; madankollu b’doża ta’ 12.5 mg li tinsab fil-kombinazzjoni ta’ irbesartan u hydrochlorothiazide, ġew rapporttati effetti minimi jew xejn.

Tista’ sseħħ iperuriċemija jew tiħrax gotta ċara f’xi pazjenti li jirċievu terapija b’thiazides.

Żbilanċ elettrolitiku:

Bħal f’kull pazjent li jirċievi terapija dijuretika, għandhom jiġu determinati perjodikament fi spazju ta’ żmien xieraq l-elettroliti fis-serum.

Thiazides, li jinkludu hydrochlorothiazide, jistgħu jikkaġunaw żbilanċ fil-fluwidu jew fl-elettroliti (ipokalimja, iponatremja u alkalożi ipokloremika). Sintomi ta’ allarm li jindikaw żbilanċ fil-fluwidu jew fl-elettroliti huma nixfa fil-ħalq, għatx, debulizza, letarġija, ħedla, irrekwitezza, uġigħ fil-muskoli jew bugħawwieġ, għeja muskolari kbira, pressjoni baxxa, oligurja, takikardija, u disturbi gastrointestinali bħal dardir jew rimettar.

Għalkemm ipokalimja tista’ tiżviluppa bl-użu ta’ dijuretiċi thiazide, terapija konkorrenti ma’ irbesartan tista’ tnaqqas l-ipokalimja ikkaġunata mid-dijuretiċi. Ir-riskju tal-ipokalimja huwa l-akbar f’pazjenti b’ċirrożi fil-fwied, f’pazjenti li qed ikollhom dijuresi mgħaġġla, f’pazjenti li mhux qed jirċievu biżżejjed elettroliti orali, u f’pazjenti li qed jieħdu terapija konkomitanti ta’ kortikosterojdi jew ACTH. Għal kuntrarju, minħabba l-komponent ta’ irbesartan ta’ Ifirmacombi jista’ jkun hemm iperkalemja, speċjalment fil-preżenza ta’ indeboliment renali u/jew insuffiċjenza kardijaka, u dijabete mellitus.

Huwa rakkomandat li jkun hemm monitoraġġ xieraq tal-livell ta’ potassju fis-serum f’pazjenti li jinsabu f’riskju. Dijuretiċi li ma jippermettux it-tnixxija ta’ potassju, supplimenti tal-potassju jew

imluħa li fihom il-potassju għandhom jingħataw flimkien b’kawtela Ifirmacombi (ara sezzjoni 4.5). M’hemm l-ebda evidenza li turi li irbesartan inaqqas jew jimpedixxi l-iponatremija kkaġunata mid-dijuretiċi. Ġeneralment, in-nuqqas tal-chloride jkun ħafif u ħafna drabi ma tkunx teħtieġ kura. Thiazides jistgħu jnaqqsu l-eliminazzjoni urinarja tal-kalċju u jikkaġunaw il-kalċju fis-serum jogħla xi ftit b’mod għaddien fin-nuqqas ta’ disturbi magħrufin marbuta mal-metaboliżmu tal-kalċju. Iperkalemja notevoli tista’ tkun xhieda ta’ iperparatajrojdiżmu moħbi. It-thiazides għandhom jitwaqqfu qabel ma jsiru testijiet għal funzjoni paratirojdi.

Ġie muri li t-thiazides iżidu l-eliminazzjoni urinarja tal-magnesju, li jista’ jirriżulta f’ipomagnesemja.

Litju:

Il-kombinazzjoni ta’ litju u Ifirmacombi mhix rakkomandata (ara sezzjoni 4.5).

Testijiet anti-doping:

Hydrochlorothiazide li jinsab f’dan il-prodott mediċinali tista’ tipproduċi riżultat analitiku pożittiv f’test anti-doping.

Ġenerali:

F’pazjenti, li għandhom it-ton vaskulari u l-funzjoni renali jiddependu l-aktar mill-attivita’ tas-sistema renin-angiotensin-aldosterone (eż. pazjenti li jbatu minn insuffiċjenza tal-qalb konġestiva jew mard renali, inkluż stenożi tal-arterja renali), il-kura b’impedituri ta’ enzimi li jikkonvertu angiotensin jew b’riċetturi antagonisti angiotensin-II li jaffetwaw din is-sistema ġew assoċjati ma’ pressjoni baxxa akuta, ażotemja, oligurja, jew rarament insuffiċjenza renali akuta (ara sezzjoni 4.5). Bħal ma jiġri b’kull mediċina kontra pressjoni għolja, it-tnaqqis eċċessiv ta’ pressjoni f’pazjenti li jbatu minn kardjopatija iskemika jew minn mard kardjovaskulari iskemiku jista’ jwassal għal infart mijokardijaku jew għal attakk ta’ puplesija.

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva għal hydrochlorothiazide jistgħu jinħassu f’pazjenti li għandhom jew m’għandhomx rekord ta’ allerġija jew ażżma tal-bronki, imma hemm aktar ċans li jiġru f’pazjenti li kellhom dawn l-attakki.

L-użu ta’ dijuretiċi thiazide ġie rrapportat li jħarrax jew jattiva lupus erythematosus sistemiku. Każijiet ta’ reazzjonijiet ta’ fotosensittività ġew irrapportati b’dijuretiċi ta’ thiazides (ara sezzjoni 4.8). Jekk ikun hemm reazzjoni ta’ fotosensittività matul it-trattament, huwa rrakkomandat li t-trattament jitwaqqaf. Jekk jitqies li jkun hemm bżonn l-għoti mill-ġdid ta’ dijuretiku, huwa rrakkomandat li jiġu protetti partijiet esposti għax-xemx jew għal UVA artifiċjali.

Tqala:

Antagonisti tar-riċettur ta’ angiotensin II ma għandhomx jinbdew matul it-tqala. Sakemm terapija b’AIIRAs ma tkunx meqjusa essenzjali, il-pazjenti li jkunu qegħdin jippjanaw li joħorġu tqal għandhom jinqalbu għal trattamenti ta’ kontra pressjoni għolja alternattivi li għandhom profil ta’ sigurtà stabbilit sabiex jintużaw waqt it-tqala. Meta tiġi ddijanjostikata tqala, trattament b’AIIRAs għandu jitwaqqaf minnufih, u jekk xieraq, għandha tinbeda terapija alternattiva (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.6).

Mijopija Akuta u Glawkoma Akuta Sekondarja ta’ Għeluq tal-Angolu:

mediċini li fihom sulfonamide jew derivat ta’ sulfonamide, jistgħu jikkawżaw reazzjoni idjosinkratika, u dan jista’ jirriżulta f’mijopija temporanja u glawkoma akuta ta’ għeluq tal-angolu. Filwaqt li hydrochlorothiazide huwa sulfonamide, każijiet iżolati biss ta’ glawkoma akuta ta’ għeluq tal-angolu ġew irrapportati s’issa b’hydrochlorothiazide. Is-sintomi jinkludu bidu akut ta' preċiżjoni viżiva mnaqqsa jew uġigħ okulari u normalment dan iseħħ wara ftit siegħat sa ġimgħat mill-bidu tat-teħid tal- mediċina. Glawkoma akuta ta' għeluq tal-angolu mhux ikkurata twassal għal telfien permanenti fil- vista. Il-kura primarja hija li t-teħid tal-mediċina jieqaf kemm jista’ jkun malajr. Jista’ jkun hemm bżonn li jiġu kkunsidrati kuri mediċi jew kirurġiċi fil-pront jekk il-pressjoni fl-għajn tibqa’ mhux ikkontrollata. Fatturi ta’ riskju għall-iżvilupp ta’ glawkoma akuta tal-għeluq tal-angolu jistgħu jinkludu storja ta’ allerġija għal sulfonamide jew għall-peniċillina (ara sezzjoni 4.8).

4.5Interazzjonijiet ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Sustanzi oħra ta’ kontra l-pressjoni:

L-effett ta’ kontra l-pressjoni għolja ta’ Ifirmacombi jista’ jiħrax meta jingħata flimkien ma’ mediċini oħra ta’ kontra l-pressjoni għolja. Irbesartan u hydrochlorothiazide (b’dożi sa 300 mg irbesartan/25 mg hydrochlorothiazide) ingħataw mingħajr periklu ma’ mediċini oħra kontra l-pressjoni għolja inklużi l-imblokkaturi tal-kanali ta’ calcium u imblokkaturi beta-adrenergic. Trattament minn qabel b’dożi għoljin ta’ dijuretiċi tista’ tirriżulta fi tnaqqis ta’ volum u riskju ta’ pressjoni baxxa meta tinbeda l-kura b’irbesartan flimkien jew mingħajr dijuretiċi thiazide jekk it-tnaqqis tal-volum ma jiġix ikkorreġut minn qabel (ara sezzjoni 4.4).

Prodotti li fihom aliskiren jew inibituri ta’ ACE:

Dejta minn provi kliniċi wriet li imblokk doppju tas-sistema renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) permezz tal-użu kombinat ta’ inibituri ta’ ACE, imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II jew aliskiren, hu assoċjat ma’ frekwenza ogħla ta’ avvenimenti avversi bħal pressjoni baxxa, iperkalimja u tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi (li jinkludi insuffiċjenza akuta tal-kliewi) meta mqabbel mal-użu ta’ sustanza waħda li taġixxi fuq RAAS (ara sezzjonijiet 4.3, 4.4 u 5.1).

Litju:

Żidiet riversibbli tal-konċentrazzjonijiet ta’ litju fis-serum u tossiċità ġew irrapportati waqt l-amministrazzjoni konkomitanti tal-litju mal-impedituri tal-enzimi li jikkonvertu angiontensin. Effetti simili ġew irrapportati b’mod rari ħafna b’irbesartan sa issa. Barra minn hekk, it-tneħħija mill-kliewi ta’ litju titnaqqas b’thiazides u għalhekk ir-riskju ta’ tossiċità mil-litju jista’ jiżdied b’kombinazzjonijiet ta’ irbesartan u hydrochlorothiazide. Għalhekk, il-kombinazzjoni ta’ litju u hydrochlorothiazide combinations mhix rakkomandata (ara sezzjoni 4.4). Jekk il-kombinazzjoni hija tassew meħtieġa, huwa rakkomandat li jkun hemm monitoraġġ bir-reqqa tal-livelli ta’ litju fis-serum.

Prodotti mediċinali li jaffettwaw il-potassium:

L-effett ta’ żvojtjar ta’ potassju ta’ hydrochlorothiazide hu sensitizzat bl-effett li jxekkel it-tnixxija ta’ irbesartan. Madankollu, dan l-effett ta’ hydrochlorothiazide fuq il-potassju fis-serum ikun mistenni li jitqawwa bi prodotti mediċinali assoċjati ma telf tal-potassju u iperkalemja (eż. dijuretiċi kalijuretiċi oħra, purganti, amphotericin, carbenoxolone, penicillin G sodium). Bil-maqlub ta’ dan, skont l-esperjenza bl-użu ta’ prodotti mediċinali oħra li jimpedixxu s-sistema ta’ renin-angiotensin, l-użu fl-istess ħin ta’ dijuretiċi li ma jqanqlux it-tnixxija ta’ potassju, supplimenti tal-potassju, sostituti ta’ mluħa li fihom il-potassju jew prodotti mediċinali oħra li jistgħu jgħollu l-livell ta’ potassju fis-serum (eż. eparina tas-sodju) jista’ jwassal għal żidiet fil-livelli ta’ potassju fis-serum. Monitoraġġ xieraq tal-livell ta’ potassju fis-serum f’pazjenti li jinsabu f’riskju hu rakkomandat (ara sezzjoni 4.4).

Prodotti mediċinali affettwati b’tibdil tal-potassium fis-serum:

Monitoraġġ perjodiku tal-potassju fis-serum huwa rrikmandat meta Ifirmacombi jiġi mogħti flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra li jaffettwaw disturbi marbuta mal-potassju fis-serum (eż. digitalis glycosides, antiarritmiċi).

Mediċini antinfjammatorji mhux sterojdi:

Meta antagonisti ta’ angiotensin II jingħataw flimkien ma’ mediċini antinfjammatorji mhux sterojdi (i.e. inibituri silettivi ta’ COX-2, acetylsalicylic acid (> 3 g/jum) u NSAIDs mhux silettivi), jista’ jkun hemm tħarrix tal-effett kontra t-tlugħ tal-pressjoni.

Bħal fil-każ tal-inibituri ACE, l-użu konkomitanti ta’ antagonisti ta’ angiotensin II u NSAIDs jista’ jwassal għal riskju akbar ta’ deterjorament tal-funzjoni renali, inkluża l-possibilità ta’ insuffiċjenza renali akuta, u żieda ta’ potassium fis-serum, speċjalment f’pazjenti li diġà kellhom funzjoni renali ħażina. It-taħlita għandha tingħata b’attenzjoni, speċjalment fl-anzjani. Il-pazjenti għandhom jiġu idratati sewwa, u għandha tingħata konsiderazzjoni għall-monitoraġġ tal-funzjoni renali wara l-bidu ta’ terapija konkomitanti, u perjodikament wara.

Tagħrif addizzjonali dwar l-effetti ta’ irbesartan ma’ mediċini oħra:

Fi studji kliniċi, il-farmakokinetiċi ta’ irbesartan ma kinux affettwati minn hydrochlorothiazide. Irbesartan jiġi metabolizzat prinċipalment b’CYP2C9 u b’mod anqas estensiv bi glukuronidazzjoni. Ma kienu osservati ebda interazzjonijiet farmakokinetiċi jew farmakodinamiċi sinifikanti meta irbesartan ingħata ma’ warfarin, prodott mediċinali metabolizzat b’CYP2C9. L-effetti ta’ indutturi ta’ CYP2C9 bħal rifampicin fuq il-farmakokinetika ta’ irbesartan ma ġewx evalwati. Il-farmakokinetika

ta’ digoxin ma nbidlitx meta ngħata ma’ irbesartan.

Tagħrif addizzjonali dwar l-effetti ta’ hydrochlorothiazide ma’ mediċini oħra:

Meta jingħataw flimkien, il-prodotti mediċinali segwenti jistgħu jirreaġixxu ma’ dijuretiċi ta’ thiazide:

Alkoħol: jista’ jkun hemm tħarrix fil-pressjoni ortostatika baxxa;

Mediċini kontra d-dijabete (mediċini li jittieħdu mill-ħalq u insulini): jista’ jkun hemm bżonn aġġustar tad-doża tal-prodott mediċinali kontra d-dijabete (ara sezzjoni 4.4);

Reżina tal-colestyramine u Colestipol: impediment tal-assorbiment ta’ hydrochlorothiazide fil- preżenza ta’ reżini ta’ skambju anijoniku;

Kortikosterojdi, ACTH: tnaqqis fl-elettroliti, speċjalment ipokalemija, jista’ jiżdied;

Digitalis glycosides: ipokalemija jew ipomagneżemja ikkaġunati minn thiazides jistgħu jiffavorixxu l-bidu ta’ arritmiji kardijaċi kkawżati minn digitalis (ara sezzjoni 4.4);

Mediċini antinfjammatorji mhux sterojdi: l-amministrazzjoni ta’ mediċini antinfjammatorji mhux sterojdi jistgħu jnaqqsu l-effetti dijuretiċi, natrijuretiċi u ta’ kontra l-pressjoni għolja tat-thiazide f’xi pazjenti;

Ammini pressor (eż. noradrenaline): l-effett ta’ ammini pressor jista jitnaqqas imma mhux biżżejjed li jeskludi l-użu tagħhom;

Rilassanti nondepolarizing tal-muskoli skeletriċi (eż. tubocurarine): l-effett ta’ mediċini mhux depolarizzanti li jtaffu l-effett ta’ muskoli skeletriċi jista’ jiħrax b’hydrochlorothiazide;

Mediċini kontra l-gotta: jista’ jkun hemm il-bżonn ta’ aġġustar tad-dożi ta’ mediċini kontra l-gotta minħabba li hydrochlorothiazide jista’ jgħolli l-livell ta’ aċidu uriku fis-serum. Jista’ jkun hemm bżonn żieda fid-doża ta’ probenecid jew sulfinpyrazone. L-użu flimkien ta’ dijuretiċi ta’ thiazide jistgħu jżidu l-inċidenza ta’ reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva għal allopurinol;

Mluħa tal-kalċju: Id-dijuretiċi ta’ thiazide jistgħu jgħollu l-livelli ta’ kalċju fis-serum minħabba tnaqqis fl-eliminazzjoni. Jekk is-supplimenti tal-kalċju jew prodotti mediċinali li jimpedixxu t-tnixxija ta’ kalċju (eż. terapija ta’ vitamina D) għandhom jiġu preskritti, il-livelli ta’ kalċju fis-serum għandhom jiġu monitorati u d-doża tal-kalċju għandha tiġi aġġustata kif meħtieġ;

Carbamazepine: l-użu fl-istess ħin ta’ carbamazepine u hydrochlorothiazide ġie assoċjat mar-riskju ta’ iponatremija sintomatika. L-elettroliti għandhom jiġu mmonitorjati matul użu fl-istess ħin. Jekk possibbli, għandha tintuża klassi oħra ta’ dijuretiċi;

Interazzjonijiet oħra: thiazides jistgħu jżidu l-effett ipergliċemiku tal-beta-blockers u ta’ diazoxide. Il-mediċini antikolinerġiċi (eż. atropine, beperiden) jistgħu jżidu l-bijodisponibilità tad-dijuretiċi tat- tip thiazide billi jnaqqsu l-motilità gastrointestinali u r-rata ta’ tbattil tal-istonku. Thiazides jistgħu jżidu r-riskju ta’ effetti avversi kkaġunati b’amantadine.

Thiazides jistgħu jnaqqsu l-eliminazzjoni mill-kliewi ta’ prodotti mediċinali ċitotossiċi (eż. cyclophosphamide, methotrexate) u jħarrxu l-effetti majelosuppressivi.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Antagonisti ta’ Reċetturi ta’ Angiotensin II (AIIRAs):

L-użu ta' AIIRA mhux rakkomandat matul l-ewwel tliet xhur ta' tqala (ara sezzjoni 4.4). L-użu ta' AIIRAs huwa kontraindikat matul it-2 u t-3 trimestru ta' tqala (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Evidenza epidemjoloġika dwar ir-riskju tat-teraġenoċità wara espożizzjoni għal inibituri ACE matul l-ewwel tliet xhur tat-tqala ma kinitx konklussiva; madankollu, żieda żgħira fir-riskju ma tistax tiġi eskluża. Filwaqt li ma hemm ebda tagħrif epidemijoloġiku dwar ir-riskji b’Antagonisti ta’ Reċetturi ta’ Angiotensin II (AIIRAs), jistgħu jeżistu riskji simili għal din il-klassi ta’ mediċini. Sakemm terapija b'AIIRA kontinwa mhix meqjusa essenzjali, il-pazjenti li jkunu qegħdin jippjanaw li joħorġu tqal għandhom jinqalbu għal trattamenti alternattivi ta’ kontra l-pressjoni għolja li għandhom profil ta’ sigurtà stabbilita għal użu waqt tqala. Meta tiġi dijanjostikata tqala, it-trattament b’AIIRAs għandu jitwaqqaf minnufih, u, jekk xieraq, għandha tinbeda terapija alternattiva.

Espożizzjoni għal terapija AIIRAs matul it-tieni u t-tielet trimestri hija magħrufa li twassal għal tossiċità tal-fetu uman (tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi, oligohydraminjos, tnaqqis fl-ossifikazzjoni tal-kranju) u tossiċità neonatali (nuqqas fil-funzjoni tal-kliewi, pressjoni baxxa, iperkalemija) (ara wkoll sezzjoni 5.3)

Jekk seħħet espożizzjoni għall-AIIRAs mit-tieni trimestru tat-tqala, huwa rakkomandat kontroll bl-ultrasound tal-funzjoni renali u tal-kranju.

Trabi li ommijiethom ħadu AIIRAs għandhom jiġu osservati mill-qrib għal pressjoni baxxa (ara wkoll is-sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Hydrochlorothiazide:

Ftit hemm esperjenza b’hydrochlorothiazide waqt tqala, b’mod speċjali matul l-ewwel trimestru. Studji f’annimali mhux biżżejjed. Hydrochlorothiazide jaqsam il-plaċenta. Fuq il-bażi tal-mekkaniżmu ta’ azzjoni farmakoloġiku ta’ hydrochlorothiazide, l-użu tiegħu matul it-tieni u t-tielet trimestru jista’ jikkomprometti l-perfużjoni fetu-plaċentali u jista’ jikkawża effetti fuq il-fetu u effetti neonatali bħal ikterus, disturb fil-bilanċ tal-elettroliti u tromboċitopenja.

Hydrochlorothiazide ma għandux jintuża għal edema ġestazzjonali jew preklampsija minħabba r-riskju ta’ tnaqqis fil-volum tal-plasma u ipoperfużjoni plaċentali, mingħajr effett ta’ benefiċċju fuq il-kors tal-marda.

Hydrochlorothiazide ma għandux jintuża għal pressjoni għolja essenzjali f’nisa tqal għajr f’sitwazzjonijiet rari fejn ma setgħet tintuża ebda kura oħra.

Peress li l-kombinazzjoni ta’ irbesartan u hydrochlorothiazide fiha hydrochlorothiazide, mhux rakkomandat waqt l-ewwel trimestru tat-tqala. Jinħtieġ li tingħata kura alternattiva qabel ma jkun hemm il-ħsieb ta’ tqala.

Treddigħ:

Antagonisti ta’ Reċetturi ta’ Angiotensin II (AIIRAs):

Minħabba li mhemmx informazzjoni disponibbli dwar l-użi ta’ Ifirmacombi waqt it-treddigħ, Ifirmacombi mhux rakkomandat u trattamenti oħra bi profili tas-sigurtà stabbiliti waqt iż-żmien tat-treddigħ huma preferibbli, speċjalment waqt it-treddigħ ta’ tarbija li għadha titwieled jew tarbija li twieldet qabel iż-żmien.

Mhux magħruf jekk irbesartan jew il-metaboliti tiegħu jiġux eliminati mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Dejta farmakodinamika / tossikoloġika fil-firien uriet li kien hemm eliminazzjoni ta’ irbesartan jew il-metaboliti tiegħu fil-ħalib tas-sider (gћad-dettalji ara 5.3).

Hydrochlorothiazide:

Hydrochlorothiazide jiġi eliminat fil-ħalib tal-bniedem f’ammonti żgħar. Thiazides f’dożi għoljin li jikkawżaw dijureżi intensa jistgħu jinibixxu l-produzzjoni tal-ħalib. L-użu ta’ Ifirmacombi matul it-treddigħ mhuwiex rakkomandat. Jekk Ifirmacombi jintuża matul it-treddigħ, id-dożi għandhom jinżammu baxxi kemm jista’ jkun.

Fertilità:

Irbesartan ma kellu ebda effett fuq il-fertilità ta’ firien ikkurati u fuq il-frieħ tagħhom sal-livelli tad-doża li jagħtu bidu għall-ewwel sinjali ta’ tossiċità parentali (ara sezzjoni 5.3).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni. Fuq il-bażi tal-karatteristiċi farmakodinamiċi tiegħu, il-kombinazzjoni ta’ irbesartan u hydrochlorothiazide aktarx ma jaffettwax din il-ħila. Waqt is-sewqan jew tħaddim ta’ magni, wieħed għandu jżomm f’moħħu li xi kultant jista’ jħoss xi sturdament jew għeja waqt kura kontra l-pressjoni għolja.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Il-kombinazzjoni ta’ irbesartan/hydrochlorothiazide:

It-Tabella 1 tagħti r-reazzjonijiet avversi osservati minn rapportaġġ spontanju u fi provi kkontrollati bi plaċebo li fihom 898 pazjent bi pressjoni għolja rċievew għadd ta’ dożi (medda: 37.5 mg/6.25 mg sa 300 mg/25 mg irbesartan/hydrochlorothiazide) u li fihom 29.5% tal-pazjenti kellhom reazzjonijiet avversi. L-aktar reazzjonijiet avversi komuni rapportati kienu l-isturdament (5.6%), għeja (4.9%). Dardir/remettar (1.8%), u tgħaddi awrina mhix normali (1.4%) u kreatinina (1.1%) kienu wkoll osservati fil-provi.

Tabella 1 tagħti l-frekwenza ta' reazzjonijiet avversi osservati minn raportaġġ spontaneju fi provi kontrollati bi plaċebo

Il-frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi elenkata hawn isfel hi mfissra skont il-konvenzjoni li ġejja:

-komuni ħafna (≥ 1/10)

-komuni (≥ 1/100 sa <1/10)

-mhux komuni ( 1/1,000 sa <1/100)

-rari ( 1/10,000 sa <1/1,000)

-rari ħafna (<1/10,000)

-mhux magħruf (ma jistax jiġi stimat mid-data disponibbli`).

F'kull sezzjoni ta' frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skont is-serjetà tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji għandhom jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Tabella 1. Reazzjonijiet Avversi fi Provi Kkontrollati bi Plaċebo u Rapporti Spontaneji

Sistema tal-klassifika tal-

Frekwenza

Reazzjoni Avversa

organi

 

 

 

Komuni

Żidiet fin-nitroġenu tal-urea

Investigazzjonijiet

 

tad-demm (BUN), kreatinina u

 

creatine kinase

 

Mhix komuni

tnaqqis fil-potassium u

 

 

fis-sodium tas-serum

Disturbi fil-qalb

Mhix komuni

sinkope, pressjoni baxxa,

 

 

takikardija, edema

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni

Sturdament

Mhix komuni

Sturdament ortostatiku

 

Mhix magħrufa

Uġigħ ta’ ras

Disturbi fil-widnejn u

Mhix magħrufa

Tinnite

fis-sistemalabirintika

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

Mhix magħrufa

Sogħla

medjastinali

 

 

Disturbi gastrointestinali

Komuni

Tqalligħ/remettar

Mhix komuni

Dijarrea

 

Mhix magħrufa

Dispepsja, disgewsja

 

Komuni:

tneħħi l-awrina b’mod anormali

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema

Mhix magħrufa

Funzjoni tal-kliewi indebolita li

 

tinkludi każijiet iżolati ta’

 

 

falliment tal-kliewi f’pazjenti li

 

 

jinsabu f’riskju (ara sezzjoni

 

 

4.4)

Disturbi muskolu-skeltriċi u

Mhix komunia

Nefħa fl-estremitajiet

tat-tessut konnettiv

Mhix magħrufa

Artralġja, mijalġja

Disturbi fil-metaboliżmu u

Mhix magħrufa

Iperkalemja

n-nutrizzjoni

 

 

Disturbi vaskulari

Mhix komuni

Fwawar

Disturbi ġenerali u

Komuni

Għeja kbira

kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

 

jingħata

 

 

Disturbi fis-sistema immuni

Mhix magħrufa

Każijiet ta’ reazzjonijiet ta’

 

sensittività eċċessiva bħal

 

 

anġjoedema, raxx, urtikarja

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Mhux komuni

Suffejra

 

Mhix magħrufa

Epatite, funzjoni anormali tal-

 

 

fwied

Disturbi fis-sistema riproduttiva

Mhix komuni

Funzjoni sesswali ma

u fis-sider

 

tiffunzjonax, bidliet fil-ħajra

 

 

sesswali

Tagħrif addizzjonali dwar komponenti individwali: minbarra r-reazzjonijiet avversi msemmijin hawn fuq għal dan il-prodott kombinat, reazzjonijiet avversi oħrajn li ġew irrapportati ma’ wieħed minn dawn il-komponenti individwali jistgħu jkunu reazzjonijiet avversi potenzjali b’Ifirmacombi. It- Tabelli 2 u 3 hawn taħt jiddeskrivi fid-dettall ir-reazzjonijiet avversi marbuta mal-komponenti individwali ta’ Iffirmasta rapportati.

Tabella 2. Reazzjonijiet avversi rapportati bl-użu ta’ irbesartan waħdu

Sistema tal-klassifika

Frekwenza

Reazzjoni Avversa

tal-organi

 

 

Disturbi ġenerali u

Mhix komuni

Uġigħ fis-sider

kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

 

jingħata

 

 

Tabella 3. Reazzjonijiet avversi rapportati bl-użu ta’ hydrochorothiazide waħdu

System Organ Class

Frequency

Adverse Reaction

 

 

Żbilanċ fl-elettroliti (li jinkludu

Investigazzjonijiet

 

ipokalemja u iponatremja, ara

Mhix magħrufa

sezzjoni 4.4), iperurikemja,

 

 

glikosurja, ipergliċemija, żieda

 

 

fiil-kolesterol u trigliċeridi

Disturbi fil-qalb

Mhix magħrufa

Arritmiji kardijaċi

 

 

Anemija aplastika, depressjoni

Disturbi tad-demm u tas-sistema

 

tal-mudullun,

Mhix magħrufa

newtropenja/agranuloċitosi,

 

 

anemija emolitika, lewkopenja,

 

 

tromboċitopenja

Disturbi fis-sistema nervuża

Mhix magħrufa

Vertiġini, paraestesja, rasek

 

 

fl-arja, irrikwitezza

Disturbi fl-għajnejn

Mhix magħrufa

Vista mċajpra li tgħaddi,

 

 

xantopsja, mijopija akuta u

 

 

glawkoma akuta sekondarja ta’

 

 

għeluq tal-angolu

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

Mhix magħrufa

Diffikultà respiratorja (li

medjastinali

 

tinkludi pnewmonite u edem

 

 

pulmonari)

Disturbi gastrointestinali

 

Pankreatite, anoreksja, dijarea,

Mhix magħrufa

stitikezza, irritazzjoni gastrika,

 

 

sijaladenite, nuqqas t’aptit

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema

Mhix magħrufa

Nefrite interstizjali, kliewi ma

urinarja

 

jaħdmux tajjeb

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’

 

Reazzjonijiet anafilattiċi,

Mhix magħrufa

nekrolisi epidermali tossika,

taħt il-ġilda

 

anġite nekrotizzanti (vaskulite,

 

 

vaskulite kutanea), reazzjonijiet

 

 

tal-ġilda bħal ta’ lupus

 

 

eritematożi, reazzjonijiet ’

 

 

fotosensittivi, raxx, urtikarja

Disturbi muskolu-skeletriċi u

Mhix magħrufa

Debulizza, spażmu muskolari

tat-tessut konnettiv

 

 

Disturbi vaskulari

Mhix magħrufa

Pressjoni baxxa minħabba l-

 

 

qagħda

Disturbi ġenerali u

Mhix magħrufa

Deni

kundizzjonijiet ta’ mnejn

 

 

jingħata

 

 

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Mhix magħrufa

Suffejra (suffejra intraepatika

 

 

kolestatika)

Disturbi psikjatriċi

Mhix magħrufa

Depressjoni, Disturbi tal-irqad

L-episodji avversi dipendenti fuq id-doża ta’ hydrochlorothiazide (b’mod partikolari disturbi elettrolitiċi) jistgħu jiżdiedu meta jkun qed jiġi ttitrat il-hydrochlorothiazide.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

M’hemmx biżżejjed informazzjoni speċifika disponibbli fuq il-kura tad-doża eċċessiva ta’ kombinazzjoni ta’ Iffirmasta. Il-pazjent għandu jkun osservat mill-viċin u l-kura għandha tkun sintomatika u ta’ sostenn. Il-ġestjoni tiddependi fuq iż-żmien minn meta tittieħed u s-severità tas-sintomi. Il-miżuri ssuġeriti jinkludu t-tqanqil għar-remettar u/jew ħasil gastriku. Il-faħam attivat jista’ jkun utli fi trattament ta’ doża eċċessiva. L-elettroliti u l-kreatinina fis-serum għandhom jiġu monitorati ta’ spiss. Jekk titbaxxa l-pressjoni, il-pazjent għandu joqgħod mimdud, u jingħata sostituzzjoni tal-melħ u volum malajr.

Is-sintomi l-iktar ċari ta’ doża eċċessiva ta’ irbesartan huma mistennija li jkunu pressjoni baxxa, u takikardija; bradikardija tista’ tiġri wkoll.

Doża eċċessiva ta’ hydrochlorothiazide hija assoċjata ma’ tnaqqis fl-elettroliti (ipokalemija, ipokloremija, iponatremija) u deidrazzjoni minħabba dijureżi eċċessiva. L-iktar sinjali u sintomi komuni ta’ doża eċċessiva huma tqalligħ u ngħas. Ipokalemija tista’ tikkaġuna spażmi muskolari u/jew arritmiji kardijaċi aċċentwati minħabba l-użu flimkien ta’ glikosidi diġitali jew minħabba ċerti mediċini antiarritmiċi.

Irbesartan ma jitneħħiex b’emodijaliżi. Ma ġiex stabbilit kemm jitneħħa hydrochlorothiazide b’dijaliżi tad-demm.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiku

Kategorija farmakoterapewtika: antagonisti ta’ angiotensin-II u dijuretiċi

Kodiċi ATC: C09DA04

Ifirmacombi huwa kombinazzjoni ta’ antagonist ta’ riċettur angiotensin-II, irbesartan, u dijuretiku ta’ thiazide, hydrochlorothiazide. Il-kombinazzjoni ta’ dawn is-sustanzi għandha effett ogħla kontra l- pressjoni għolja, inaqqas il-pressjoni tad-demm fi grad aktar minn kull sustanza waħedha.

Irbesartan huwa antagonista qawwi, attiv mill-ħalq, antagonista selettiv tar-riċettatur angiotensin-II (tip AT1). Huwa mistenni li jaġixxi billi jimblokka l-azzjonijiet kollha ta’ angiotensin-II li jsiru permezz tar-riċettur AT1, mingħajr m’għandu x’jaqsam mal-oriġini jew rotta ta’ sintesi tal-angiotensin-II. L-antagoniżmu selettiv tar-riċetturi ta’ angiotensin-II (AT1) jirriżulta f’żidiet fil- livelli fil-plażma ta’ renin u fil-livelli ta’ angiotensin-II u fi tnaqqis fil-konċentrazzjoni tal-plażma aldosterone. Il-livelli tal-potassium fis-serum mhumiex affettwati b'mod sinifikanti minn irbesartan waħdu fid-dożi rakkomandati. Irbesartan ma jimpedixxix ACE (kininase-II), enzima li tiġġenera angiotensin-II u tiddiżintegra wkoll il-bradikinina f’metaboliti inattivi. Irbesartan m’għandux bżonn ta’ attivazzjoni metabolika biex ikun attiv.

Hydrochlorothiazide huwa dijuretiku tat-tip ta’ thiazides. Għad mhux magħruf għal kollox il-mekkaniżmu tal-effett anti-ipertensiv tad-dijuretiċi tat-tip thiazide. Thiazides jaffettwaw il-mekkaniżmu tubulari renali tar-riassorbiment tal-elettroliti u jżidu direttament l-eliminazzjoni tas-sodium u tal-chloride f’ammonti kważi ekwivalenti. L-azzjoni dijuretika ta’ hydrochlorothiazide tnaqqas il-volum tal-plażma, iżżid lattività tar-renin fil-plażma, u żżid it-tmexxija ta’ aldosterone, bil-konsegwenza li żżid it-telf ta’ potassium u bikarbonat fl-awrina u tnaqqas il-potassium fis-serum. Preżumibbilment minħabba l-inblukkar fis-sistema renin-angiotensin-aldosterone, meta hydrochlorothiazide jingħata flimkien ma’ irbesartan jista’ jinqaleb bil-kontra t-telf tal-potassium assoċjat ma’ dawn id-dijuretiċi. B’hydrochlorothiazide, id-dijureżi tibda fi żmien sagħtejn, u l-ogħla effett ikun wara madwar 4 sigħat, waqt li l-azzjoni ddum għal madwar 6-12-il siegħa.

Il-kombinazzjoni ta’ hydrochlorothiazide u irbesartan tipproduċi tnaqqis magħdud relatat mad-doża fil-pressjoni tad-demm tul il-firxa terapewtika tad-doża. Iż-żieda ta’ 12.5 mg hydrochlorothiazide ma’ 300 mg ta’ irbesartan darba kuljum f’pazjenti li ma kinux ikkontrollati sew meta ħadu 300 mg irbesartan waħdu irriżulta f’aktar tnaqqis fil-pressjoni dijastolika korreġuta bil-plaċebo fl-inqas livelli (24 siegħa wara li tingħata d-doża) ta’ 6.1 mmHg. Il-kombinazzjoni ta’ 300 mg irbesartan u 12.5 mg hydrochlorothiazide irriżultaw fi tnaqqis fuq kollox tal-pressjoni sistolika/dijastolika, mnaqqsa għal plaċebo, sa 13.6/11.5 mmHg.

Dejta klinika limitata (7 minn 22 pazjent) tissuġġerixxi li l-pazjenti mhux ikkontrollati bil-kombinazzjoni ta’ 300 mg/12.5 mg jistgħu jiġu tittrati ’l fuq għal 300 mg/25 mg. F’dawn il- pazjenti, kien osservat tnaqqis inkrementali fil-pressjoni tad-demm kemm għal pressjoni sistolika tad- demm (SBP) kif ukoll għal pressjoni dijastolika tad-demm (DBP) (13.3 u 8.3 mmHg, rispettivament).

Doża darba kuljum ta’ 150 mg irbesartan u 12.5 mg ta’ hydrochlorothiazide tat tnaqqis tal-pressjoni sistolika/dijastolika fil-punt medjan ta’ 12.9/6.9 mmHg aġġustat għal plaċebo (24 siegħa wara li ngħatat id-doża) f’pazjenti bi pressjoni għolja bejn ħafifa għal moderata. L-ogħla effetti jseħħu fi 3-

6 sigħat. Meta ġiet assessjata permezz ta’ osservazzjoni ta’ pressjoni ambulatorja, il-kombinazzjoni ta’ 150 mg irbesartan u 12.5 mg hydrochlorothiazide darba kuljum, ikkawżat tnaqqis konsisteneti fil- pressjoni matul perijodu ta’ 24 siegħa bi tnaqqis medju f’24 siegħa tal-pressjoni sistolika/dijastolika ta’ 15.8/10.0 mmHg mnaqqsa għall-plaċebo. Meta mkejla permezz ta’ osservazzjoni tal-pressjoni ambulatorja l-effetti mill-inqas għal aktar effetti għoljin ta’ irbesartan/hydrochlorothiazide 150 mg/12.5 mg kienu 100%. L-effetti mill-inqas għall-aktar għolja mkejla mid-dirgħajn waqt viżiti fl- uffiċċju kienu 68% u 76% għal irbesartan/hydrochlorothiazide 150 mg/12.5 mg u irbesartan/hydrochlorothiazide 300 mg/12.5 mg, rispettivament. Dawn l-effetti tul 24 siegħa kienu osservati mingħajr ma sar tnaqqis eċċessiv tal-pressjoni fl-ogħla konċentrazzjoni u huma konsistenti

mat-tnaqqis sigur u effettiv tal-pressjoni tul l-intervall ta’ doża waħda kuljum.

F’pazjenti li ma kinux ikkontrollati sew meta ħadu 25 mg hydrochlorothiazide biss, iż-żieda ta’ irbesartan ġab miegħu tnaqqis medju miżjud fil-pressjoni sistolika/dijastolika ta’ 11.1/7.2 mmHg.

L-effett li għandu irbesartan f’kombinazzjoni ma’ hydrochlorothiazide fit-tnaqqis tal-pressjoni jitfaċċa wara l-ewwel doża u jibqa’ preżenti sostanzjalment f’1-2 ġimgħat, bl-effett massimu jseħħ fi żmien 6-8 ġimgħat. Waqt studji li saru b’kontinwazzjoni fit-tul, l-effett ta’ irbesartan/hydrochlorothiazide inżamm għal aktar minn sena. Għalkemm ma ġiex speċifikament studjat b’irbesartan/hydrochlorothiazide, il-pressjoni ma reġgħetx għoliet kemm b’irbesartan jew b’hydrochlorothiazide.

Ma ġiex studjat l-effett tal-kombinazzjoni ta’ irbesartan u hydrochlorothiazide fuq il-morbidità u l-imwiet. Studji epidemjoloġiċi wrew li kura fit-tul b’hydrochlorothiazide tnaqqas ir-riskju ta’ mwiet u morbidità kardjovaskulari.

Ir-rispons għal Iffirmasta ma jiddependix mill-età u lanqas mis-sess. Bħal fil-każ ta’ prodotti mediċinali oħra li jaffetwaw is-sistema renin-angiotensin, pazjenti suwed bi pressjoni għolja għandhom rispons notevolment anqas għal monoterapija b’ibersartan waħdu. Meta irbesartan jingħata flimkien ma’ doża baxxa ta’ hydrochlorothiazide (eż. 12.5 mg kuljum), ir-rispons kontra il-pressjoni għolja f’pazjenti suwed javviċina lil dak f’pazjenti mhux suwed.

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ irbesartan/hydrochlorothiazide bħala terapija inizjali għal pressjoni għolja severa (definita bħala SeDBP ≥ 110 mmHg) ġew evalwati fi studju b’aktar minn ċentru wieħed, b’mod każwali, double-blind, ikkontrollat b’mod attiv ta’ 8 ġimgħat, parallel-arm. B’kollox 697 pazjent intagħżlu b’mod każwali fi proporzjon ta’ 2:1 jew għal irbesartan/hydrochlorothiazide 150 mg/12.5 mg jew għal irbesartan 150 mg u ġew tittrati bil-forza b’mod sistematiku (qabel ma r-rispons tagħhom għal doża iktar baxxa ġie vvalutat) wara ġimgħa għal irbesartan/hydrochlorothiazide 300 mg/25 mg jew irbesartan 300 mg, rispettivament.

L-istudju kien magħmul minn 58% irġiel. L-età medja kienet ta’ 52.5 sena, 13% kienu ≥ 65 sena, u 2% biss kienu ≥ 75 sena. Tnax fil-mija (12%) tal-pazjenti kienu dijabetiċi, 34% kienu iperlipidemiċi u l-aktar kundizzjoni kardjovaskulari frekwenti kienet anġina pectoris stabbli fi 3.5% tal-parteċipanti.

L-għan ewlieni ta’ dan l-istudju kien li jqabbel il-proporzjon ta’ pazjenti li l-SeDBP tagħhom kien ikkontrollat (SeDBP < 90 mmHg) f’Ġimgħa 5 tat-trattament. Erbgħa u sebgħin fil-mija (47.2%) tal-pazjenti fuq il-kombinazzjoni laħqu livell minimu ta’ SeDBP < 90 mmHg meta mqabbel ma’ 33.2% tal-pazjenti fuq irbesartan (p = 0.0005). Il-pressjoni tad-demm medja fil-linja bażi kienet madwar 172/113 mmHg f’kull grupp ta’ trattament u t-tnaqqis ta’ SeSBP/SeDBP wara ħames ġimgħat kien 30.8/24.0 mmHg u 21.1/19.3 mmHg għal irbesartan/hydrochlorothiazide u irbesartan, rispettivament (p < 0.0001).

It-tipi u l-inċidenzi ta’ episodji avversi rrapportati għal pazjenti ttrattati bil-kombinazzjoni kienu simili għall-profil tal-episodju avvers għal pazjenti fuq monoterapija. Matul il-perjodu ta’ trattament ta’

8 ġimgħat, ma kien hemm ebda każ ta’ sinkope rrapportat f’xi grupp tat-trattament. Kien hemm 0.6% u 0% ta’ pazjenti bi pressjoni baxxa u 2.8% u 3.1% ta’ pazjenti bi sturdament bħala reazzjonijiet avversi rrapportati fil-gruppi ta’ kombinazzjoni u ta’ monoterapija, rispettivament.

Żewġ provi kbar, ikkontrollati, li fihom il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) u VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) eżaminaw l-użu tal kombinazzjoni ta’ inibitur ta’ ACE flimkien ma’ imblokkatur tar-riċetturi ta’ angiotensin II.

ONTARGET kien studju li twettaq f’pazjenti bi storja medika ta’ mard kardjovaskulari jew ċerebrovaskulari, jew dijabete mellitus tip 2 akkumpanjat minn evidenza ta’ ħsara fl-organu aħħari. VA NEPHRON-D kien studju li twettaq f’pazjenti b’dijabete mellitus tip 2 u nefropatija dijabetika. Dawn l-istudji ma wrew l-ebda effett ta’ benefiċċju sinifikanti fuq ir-riżultati renali u/jew

kardjovaskulari u l-mortalità, filwaqt li ġiet osservata żieda fir-riskju ta’ iperkalimja, ħsara akuta fil- kliewi u/jew pressjoni baxxa meta mqabbla ma’ monoterapija. Minħabba l-kwalitajiet farmakodinamiċi simili tagħhom, dawn ir-riżultati huma rilevanti wkoll għal inibituri ta’ ACE u imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II oħrajn.

Għalhekk, inibituri ta’ ACE u imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II m’għandhomx jintużaw fl- istess ħin f’pazjenti b’nefropatija dijabetika.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) kien studju maħsub biex jittestja l-benefiċċju li jiżdied aliskiren ma’ terapija standard ta’ inibitur ta’ ACE jew imblokkatur tar-riċetturi ta’ angiotensin II f’pazjenti b’dijabete mellitus tip 2 u mard kroniku tal-kliewi, mard kardjovaskulari, jew it-tnejn. L-istudju twaqqaf kmieni minħabba żieda fir-riskju ta’ riżultati avversi. Mewt kardjovaskulari u puplesija t-tnejn kienu numerikament iktar frekwenti fil- grupp ta’ aliskiren milli fil-grupp tal-plaċebo, u avvenimenti avversi u avvenimenti avversi serji ta’ interess (iperkalimja, pressjoni baxxa u disfunzjoni tal-kliewi) ġew irrappurtati b’mod iktar frekwenti fil-grupp ta’ aliskiren milli fil-grupp tal-plaċebo.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

L-użu flimkien ta’ hydrochlorothiazide u irbesartan m’għandu l-ebda effett fuq il-farmakoniteċi taż-żewġ mediċini.

Irbesartan u hydrochlorothiazide huma attivi mill-ħalq u m’għandhomx bżonn bijotrasformazzjoni biex ikunu attivi. Wara li jingħata mill-ħalq irbesartan/hydrochlorothiazide, il-bijotrasformazzjoni hi ta’ 60-80% u 50-80% għal irbesartan u hydrochlorothiazide, rispettivament. L-ikel ma jaffettwax il-bijodisponibilità ta’ irbesartan/hydrochlorothiazide. Il-konċentrazzjoni fil-plażma tilħaq l-ogħla livell 1.5 - 2 sigħat wara li tingħata mill-ħalq għal irbesartan u 1 - 2.5 sigħat għal hydrochlorothiazide.

Irbesartan jeħel mal-proteina tal-plażma b’madwar 96%, u r-rabta mal-komponenti taċ-ċelluli tad-demm hija negliġibbli. Il-volum ta’ distribuzzjoni għal irbesartan huwa 53 - 93 litru. Hydrochlrothiazide jeħel mal-proteini tal-plażma bi 68%, u l-volum ta’ distibuzzjoni apparenti huwa 0.83 - 1.14 l/kg.

Irbesartan juri farmakokinetiċi linejari u proporzjonati mad-doża meta jingħata fuq il-firxa tad-doża ta’ 10 sa 600 mg. Ġiet osservata żieda mhux proporzjonali, fl-assorbiment mill-ħalq meta tingħata doża iktar minn 600 mg; dan il-mekkaniżmu għadu mhux magħruf. It-tneħħija mill-ġisem kollu u renali hija 157 - 176 u 3.0 - 3.5 ml/min, rispettivament. Il-half-life tal-eliminazzjoni terminali ta’ irbesartan hija ta’ 11 - 15-il siegħa. Il-konċentrazzjoni fissa fil-plażma tintlaħaq wara 3 ijiem minn meta tinbeda l- kura ta’ darba kuljum. Kienet osservata akkumulazzjoni limitata ta’ irbesartan (< 20%) fil-plażma meta ngħatat doża darba kuljum repetuta. Fi studju ġew osservati konċentrazzjonijiet ta’ irbesartan fil- plażma xi ftit ogħla fil-pazjenti nisa bi pressjoni għolja. Madankollu ma kienx hemm differenza fil- half-life u fl-akkumulazzjoni ta’ irbesartan. M’hemmx bżonn aġġustament tad-doża għal pazjenti nisa. Il-valuri ta’ AUC u Cmax ta’ irbesartan kienu pjuttost ogħla f’pazjenti anzjani (≥ 65 sena) milli individwi iżgħar (18-40 sena). Madankollu il-half-life terminali ma tbiddlitx b’mod sinifikanti. M’hemmx bżonn aġġustament tad-doża f’pazjenti anzjani. Il-medja tal-half life tal-plażma ta’ hydrochlorothiazide ġiet irrapportata li tvarja minn 5-15-il siegħa.

Wara l-għoti mill-ħalq jew minn ġol-vina ta’ 14C irbesartan, 80-85% tar-radjuattività li tiċċirkola fil-plażma hi attribwita għal irbesartan mhux mibdul. Irbesartan jiġi metabolizzat fil-fwied permezz tal-konjugazzjoni mal-glucuronide u l-ossidazzjoni. Il-metabolit maġġuri li jiċċirkola huwa irbesartan glucuronide (bejn wieħed u ieħor 6%). Studji in vitro jindikaw li irbesartan huwa prinċipalment ossidat bl-enzima cytochrome P450 CYP2C9; l-isoenzima CYP3A4 għandha effett negliġibbli. Irbesartan u l-metaboliti tiegħu huma eliminati kemm permezz tas-sistema biljari kif ukoll permezz ta’ dik renali. Wara li 14C jingħata jew mill-ħalq jew ġol-vini, madwar 20% tar-radjuattività tiġi rkuprata fl-awrina, u l-kumplament fl-ippurgar. Inqas minn 2% tad-doża toħroġ fl-awrina bħala irbesartan mhux mibdul. Hydrochlorothiazide ma jiġix metabolizzat iżda jiġi eliminat malajr permezz tal-kliewi. Għall-inqas 61% tad-doża meħuda mill-ħalq tiġi eliminata mingħajr tibdil wara 24 siegħa. Hydrochlorothiazide jgħaddi mill-plaċenta iżda mhux mill-barriera bejn il-moħħ u d-demm, u jitneħħa fil-ħalib tas-sider.

Indeboliment tal-kliewi: f’pazjenti b’indeboliment renali jew li qed jagħmlu l-emodijalisi, il-parametri

farmakokinetiċi ta’ irbesartan ma tbiddlux b’mod sinifikanti. Irbesartan ma jiġix eliminat b’emodijalisi. F’pazjenti bi tneħħija ta’ kreatinina < 20 ml/min, l-half-life tal-eliminazzjoni ta’ hydrochlorothiaze ġiet irrapportata li tiżdied għal 21 siegħa.

Indeboliment tal-fwied: f’pazjenti b’ċirrożi, minn ħafifa għal moderata, il-parametri farmakokinetiċi ta’ irbesartan ma jitbiddlux b’mod sinifikanti. Ma sarux studji f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-siġurtà

Irbesartan/hydrochlorothiazide: it-tossiċità potenzjali tal-kombinazzjoni ta’ irbesartan/ hydrochlorothiazide wara li tingħata mill-ħalq ġiet evalwata f’firien u f’makakki (macaques) waqt studji li damu sa 6 xhur. Ma ġewx osservati riżultati tossikoloġiċi, ta’ relevanza, waqt l-użu terapewtiku fil-bniedem. It-tibdiliet li ġejjin, osservati f’firien u f’makakki li rċevew il-kombinazzjoni ta’ irbesartan/ hydrochlorothiazide f’dożi ta’ 10/10 u 90/90 mg/kg/jum, dehru wkoll b’wieħed minn dawn iż-żewġ mediċini waħidhom u/jew kienu sekondarji għal tnaqqis tal-pressjoni (ma ġewx osservati interazzjonijiet tossikoloġiċi sinifikanti):

-tibdil fil-kliewi, ikkaratterizzat minn żidiet ħfief fl-urea fis-serum u tal-kreatinina, u iperplażja/ ipertrofija tal-apparat ġukstaglomerulari, li huma konsegwenza diretta tal-interazzjoni ta’ irbesartan mas-sistema renin-angiotensin;

-tnaqqis żgħir fil-parametri tal-eritroċiti (eritroċiti, emoglobina, ematokrit);

-telf ta’ kulur fl-istonku, ulċeri, nekrożi fokali tal-mukoża gastrika ġew osservati fi ftit firien fi studju ta’ 6 xhur fuq it-tossiċità b’irbesartan 90 mg/kg/jum, hydrochlorothiazide 90 mg/kg/jum u irbesratan/hydrochlorothiazide 10/10 mg/kg/jum. Dawn il-leżjonijiet ma ġewx osservati fil- makakki;

-tnaqqis tal-potassium fis-serum minħabba hydrochlorothiazide u mfixkla parzjalment meta hydrochlorothiazide ngħata flimkien ma’ irbesartan.

Il-parti l-kbira mill-effetti msemmija hawn fuq jidhru li ġraw minħabba l-attività farmakoloġika ta’ irbesartan (imblokk tal-inibizzjoni stimulata minn angiotensin II tal-ħelsien ta’ renin, b’stimulazzjoni ta’ ċelluli li jipproduċu renin) u jseħħu wkoll b’impedituri ta’ enzimi li jikkonvertu angiotensin. Dawn ir-riżultati jidhru li m’għandhomx rilevanza għall-użu ta’ dożi terapewtiċi ta’ irbesartan / hydrochlorothiazides fil-bniedem.

Ma deherx li kien hemm effetti teratoġeniċi f’firien li ngħataw irbesartan u hydrochlorothiazide flimkien b’dożi li kienu jipproduċu tossiċità materna. L-effetti tal-kombinazzjoni ta’ irbesartan / hydrocholorhiazide fuq il-fertilità għadhom ma ġewx evalwati fi studji fl-annimali, għax m’hemmx evidenza ta’ effetti avversi fuq il-fertilità fl-annimali jew fil-bniedem b’irbesartan jew b’hydrochlorothiazide meta jingħataw waħidhom. Madankollu, antagonist ieħor ta’ angiotensin-II affetwa l-parametri tal-fertilità waqt studji fuq l-annimali meta ngħata waħdu. Dawn ir-riżultati ġew ukoll osservati b’dożi aktar baxxi ta’ dan l-antagonista ieħor ta’ angiotensin-II meta ngħata flimkien ma’ hydrochlorothiazide.

Ma kienx hemm evidenza ta’ mutaġeniċità jew klastoġeniċità bil-kombinazzjoni ta’ irbesartan/hydrochlorothiazide. Il-potenzjal karċinoġeniku tal-kombinazzjoni ta’ irbesartan u hydrochlorothiazide għadu ma ġiex evalwat bi studji fuq l-annimali..

Irbesartan: ma kienx hemm evidenza ta’ anormalità sistemika jew tossiċità li tattakka l-organu immirat b’dożi klinikament rilevanti. Fi studji mhux kliniċi ta’ sigurtà, dożi għoljin ta’ irbesartan

(≥ 250 mg/kg/jum f’firien u ≥ 100 mg/kg/jum f’makakki) ikkawżaw tnaqqis fil-parametri taċ-ċelluli ħomor tad-demm (eritroċiti, emoglobina, ematokrit). B’dożi għoljin ħafna (≥ 500 mg/kg/jum) tibdil diġenerattiv fil-kliewi (bħal nefrite interstizjali, nefħa tubulari, tubi bażofiliċi, żidiet fil-konċentrazzjonijiet tal-urea u tal-kreatinina fil-plażma) ġew stimulati b’irbesartan f’firien u f’makakki u huma meqjusa bħala sekondarji għall-effetti ipotensivi tal-mediċina li waslet għal tnaqqis fil-perfużjoni renali.

Barra minn hekk irbesartan ikkaġuna iperplasja/ipertrofija taċ-ċelluli ġukstaglomerulari (f’firien b’≥ 90 mg/kg/jum, f’makakki b’ ≥ 10 mg/kg/jum). Dan it-tibdil kollu kien ikkonsidrat li seħħ bl- azzjoni farmakoloġika ta’ irbesartan. Għall-dożi terapewtiċi ta’ irbesartan fil-bnedmin, ma jidhirx li l-iperplażja/ipertrofija taċ-ċelluli renali ġukstaglomerulari għandha xi rilevanza.

Ma kienx hemm evidenza ta’ mutaġeniċità, klastoġeniċità jew karċinoġeniċità.

Il-fertilità u l-prestazzjoni riproduttiva ma ġewx affettwati fl-istudji ta’ firien irġiel u nisa anki f’dożi orali ta’ irbesartan li jikkawżaw xi tossiċità parentali (minn 50 sa 650 mg/kg/kuljum), inkluż mortalità fl-ogħla doża. Ebda effett sinifikanti fuq in-numru ta’ corpora lutea, impjanti, jew feti ħajjin ma ġie osservat. Irbesartan ma affettwax is-sopravivenza, l-iżvilupp jew ir-riproduzzjoni tal-ferħ. Studji fl-annimali jindikaw li irbesartan radjotikkettjat jiġi rilevat f’feti tal-firien u tal-fniek. Irbesartan jiġi eliminat fil-ħalib ta’ firien li jkunu qegħdin ireddgħu.

Studji fuq annimali b’irbesartan urew effetti tossiċi għaddiena (żieda fil-formazzjoni ta’ kavitajiet fil-pelvi renali, idroureter jew edema taħt il-ġilda) fil-feti tal-firien, li ġew riżolvuti wara t-teħid. Fil-fniek, abort jew assorbiment bikri mill-ġdid tal-embriju ġie nnotat b’dożi li kkaġunaw tossiċità sinifikanti fl-omm, li kienu jinkludu l-mewt. Ma ġewx osservati effetti teratoġeniċi fil-far jew fil-fenek.

Hydrochlorothiazide: għalkemm instabet evidenza ekwivoka għall-effett ġenotossiku u karċinoġeniku f’xi mudelli sperimentali, l-esperjenza estensiva fil-bniedem b’hydrochlorothiazide naqqset milli turi assoċjazzjoni bejn l-użu tagħha u żieda fin-neoplażmi.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Il-qalba tal-pillola:

Mannitol

Hydroxypropylcellulose

Hydroxypropylcellulose, low-substituted

Sodium starch glycolate

Talc

Macrogol 6000

Castor oil, idroġenat

Kisi tar-rita:

Polyvinyl alcohol

Titanium dioxide (E171)

Macrogol

Talc

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Din il-mediċina m’għandhiex bżonn ħażna speċjali.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji (OPA/Aluminju/PVC/Aluminju) - 14, 28, 30, 56, 56 x 1, 84, 90 u 98 pillola miksija b’rita f’kaxxa.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Is-Slovenja

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/11/673/009-016

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 4 ta’ Marzu 2011

Data tal-aħħar tiġdid:

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Ifirmacombi 300/25 mg pilloli miksija b’rita

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha 300 mg ta’ irbesartan (bħala irbesartan hydrochloride) u 25 mg ta’ hydrochlorothiazide.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola).

Pilloli roża ċari, mżaqqin fuq żewġ naħat, f’għamla ta’ kapsula, miksijin b’rita.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Kura ta’ pressjoni għolja essenzjali.

Din il-kombinazzjoni ta’ doża fissa hi indikata għal pazjenti li għandhom pressjoni għolja li mhix ikkontrollata sew b’irbesartan jew b’hydrochlorothiazide waħidhom (ara sezzjoni 5.1).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Ifirmacombi jista’ jittieħed darba kuljum, mal-ikel jew fuq stonku vojt.

It-titrazzjoni tad-doża bis-komponenti individwali (i.e. irbesartan u hydochlorothiazide) jista’ jiġi rakkomandat.

Bidla diretta klinikament xierqa mill-monoterapija għal kombinazzjoni fissa għandha tiġi kkonsidrata meta:

-Ifirmacombi 150 mg/12.5 mg jista’ jingħata lil pazjenti meta l-pressjoni tad-demm tagħhom mhix qed tiġi kontrollata b’mod xieraq b’hydrochlorothiazide jew irbesartan 150 mg waħedhom;

-Ifirmacombi 300 mg/12.5 mg jista’ jingħata lil pazjenti meta l-pressjoni tad-demm tagħhom mhix qed tiġi kontrollata b’mod xieraq b’irbesartan 300 mg jew b’Ifirmacombi 150 mg/12.5 mg.

-Ifirmacombi 300/25 mg jista’ jingħata lil pazjenti meta l-pressjoni tad-demm tagħhom mhix qed tiġi kontrollata b’mod xieraq b’Ifirmacombi 300/12.5 mg.

Mhux rakkomandati li jingħataw dożi ogħla minn 300 mg irbesartan/25 mg hydrochlorothiazide darba kuljum.

Meta jkun meħtieġ, Ifirmacombi jista’ jiġi amministrat bi prodott mediċinali ieħor ta’ kontra l- pressjoni għolja (ara sezzjonijiet 4.3, 4.4, 4.5 u 5.1).

Popolazzjonijiet Speċjali

Indeboliment renali

Minħabba li fih il-komponent ta’ hydrochlorothiazide, Ifirmacombi mhux rakkomandat għal pazjenti li l-kliewi tagħhom mhux jaħdmu tajjeb b’mod sever (tneħħija ta’ kreatinina < 30 ml/min). F’din il-

popolazzjoni, id-dijuretiċi loop huma ppreferuti mit-thiazides. L-ebda aġġustament fid-doża mhu meħtieġ f’pazjenti b’indeboliment renali li t-tneħħija ta’ kreatinina tagħhom hi ≥ 30 ml/min (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Indeboliment epatiku

Ifirmacombi mhux indikat f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever. Thiazides għandhom jiġu użati b’attenzjoni f’pazjenti b’indeboliment epatiku. L-ebda aġġustament fid-doża ta’ Ifirmacombi mhu meħtieġ f’pazjenti b’indeboliment epatiku minn ħafif sa moderat (ara sezzjoni 4.3).

Persuni akbar fl-età

L-ebda aġġustament fid-doża ta’ Ifirmacombi mhu meħtieġ f’persuni akbar fl-età.

Popolazzjoni pedjatrika

Ifirmacombi m’hux rakkomandat għall-użu fit-tfal u l-adoloxxenti minħabba li s-sigurtà u l-effikaċja ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Għal użu orali.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

-Sensittività eċċessiva għas-sustanzi attivi jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1 jew għal xi sustanzi oħra derivati minn sulfonamide (hydrochlorothiazide hija sustanza derivata minn sulfonamide).

-It-tieni u t-tielet trimestru ta’ tqala (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.6).

-Indeboliment renali sever (tneħħija ta’ kreatinina < 30 ml/min).

-Ipokalemja refrattorja, iperkalċemja.

-Indeboliment epatiku sever, ċirrożi biljari u kolestażi.

-L-użu fl-istess ħin ta’ Ifirmacombi ma’ prodotti li jkun fihom aliskiren hu kontraindikat f’pazjenti b’dijabete mellitus jew indeboliment tal-kliewi (GFR < 60 ml/min/1.73 m2) (ara sezzjonijiet 4.5 u 5.1).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Pressjoni baxxa - Pazjenti bi tnaqqis ta’ volum:

Ifirmacombi rarement ġiet assoċjata ma’ pressjoni baxxa sintomatika f’pazjenti bi pressjoni għolja mingħajr fatturi ta’ riskju oħra għal pressjoni baxxa. Pressjoni sintomatika baxxa tista’ tkun iżjed mistennija f’pazjenti li jbatu minn tnaqqis ta’ volum u/jew sodju minħabba terapija dijuretika qawwija, dieta restritta mill-melħ, dijarea jew rimettar. Dawn il-kundizzjonijiet għandhom jiġu korreġuti qabel ma tinbeda terapija b’Ifirmacombi.

Stenożi tal-arterja renali-Pressjoni renovaskulari għolja:

Hemm riskju ikbar ta’ pressjoni baxxa severa u ta’ insuffiċjenza renali meta pazjenti li għandhom stenożi bilaterali tal-arterja renali, jew stenożi tal-arterja li tagħti għall-kilwa waħda taħdem, jiġu ttrattati b’impedituri tal-enzima li tikkonverti l-angiotensin jew b’antagonisti tar-riċetturi angiotensin- II. Għalkemm m’hemm xejn dokumentat li dan isir b’Ifirmacombi, effetti simili għandhom ikunu mistennija.

Indeboliment renali u trapjant tal-kliewi:

Meta Ifirmacombi tingħata lil pazjenti li għandhom indeboliment fil-funzjoni renali, monitoraġġ perijodiku tal-potassju, kreatinina u aċidu uriku hu rakkomandat.

M’hemmx esperjenza rigward l-għoti ta’ Ifirmacombi f’pazjenti li riċentement kellhom trapjant tal-kliewi.

Ifirmacombi m’għandhiex tingħata lil pazjenti li għandhom indeboliment renali sever (tneħħija ta’ kreatinina < 30 ml/min) (ara sezzjoni 4.3). Pazjenti b’indeboliment tal-funzjoni renali jista’ jkollhom ażotemija assoċjata ma’ dijuretiċi ta’ thiazide. L-ebda aġġustament fid-doża mhu meħtieġ f’pazjenti

b’indeboliment renali li t-tneħħija tal-kreatinina tagħhom hi ≥ 30 ml/min. Madankollu, f’pazjenti b’indeboliment renali minn ħafif sa moderat (tneħħija tal-kreatinina ≥ 30 ml/min iżda < 60 ml/min) din id-doża fissa kombinata għandha tiġi mogħtija b’attenzjoni.

Imblokk doppju tas-sistema renin-angiotensin-aldosterone (RAAS):

Hemm evidenza li l-użu fl-istess ħin ta’ inibituri ta’ ACE, imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II jew aliskiren iżid ir-riskju ta’ pressjoni baxxa, iperkalimja u tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi (li jinkludi insuffiċjenza akuta tal-kliewi). Imblokk doppju ta’ RAAS permezz tal-użu kombinat ta’ inibituri ta’ ACE, imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II jew aliskiren għalhekk mhuwiex rakkomandat (ara sezzjonijiet 4.5 u 5.1).

Jekk terapija b’imblokk doppju tkun ikkunsidrata li hi assolutament meħtieġa, din għandha ssir biss taħt is-superviżjoni ta’ speċjalista u tkun suġġetta għal monitoraġġ frekwenti mill-qrib tal-funzjoni tal- kliewi, elettroliti u pressjoni tad-demm.

Inibituri ta’ ACE u imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II m’għandhomx jintużaw fl-istess ħin f’pazjenti b’nefropatija dijabetika.

Indeboliment epatiku:

Thiazides għandhom jintużaw b’attenzjoni f’pazjenti b’indeboliment tal-funzjoni epatika jew b’mard progressiv fil-fwied, minħabba li tibdil żgħir ta’ fluwidu u ta’ bilanċ fl-elettroliti jista’ jwassal għall-koma epatika. Għad m’hemmx esperjenza klinika b’Ifirmacombi f’pazjenti b’indeboliment epatiku.

Stenożi tal-valv aortiku u mitrali, kardjomijopatija ipertrofika ostruttiva:

Bħal fil-każ ta’ vażodilatorji oħra, għandha tingħata attenzjoni speċjali f’pazjenti li jsofru minn stenożi aortika jew mitrali jew kardjomijopatija ipertrofika ostruttiva..

Aldosteroniżmu primarju:

Pazjenti b’aldosteroniżmu primarju ġeneralment ma jirrispondux għall-prodotti mediċinali ta’ kontra l-pressjoni li jaħdmu billi jinpedixxu s-sistema tar-renin-angiotensin. Għalhekk, mhux rakkomandat l-użu ta’ Ifirmacombi.

Effetti metaboliċi u endokrinali:

It-terapija bit-thiazide tista’ tfixkel it-tolleranza tal-glucose. F’pazjenti dijabetiċi jista’ jkun hemm bżonn ta’ aġġustar fid-doża tal-insulina jew mediċini ipogliċemiċi li jittieħdu mill-ħalq. Tista tibda tidher dijabete mellittus moħbija waqt terapija b’thiazides.

Żidiet fil-livelli tal-kolesterol u tat-trigliċeridi ġew assoċjati mat-terapija dijuretika thiazide; madankollu b’doża ta’ 12.5 mg li tinsab fil-kombinazzjoni ta’ irbesartan u hydrochlorothiazide, ġew rapporttati effetti minimi jew xejn.

Tista’ sseħħ iperuriċemija jew tiħrax gotta ċara f’xi pazjenti li jirċievu terapija b’thiazides.

Żbilanċ elettrolitiku:

Bħal f’kull pazjent li jirċievi terapija dijuretika, għandhom jiġu determinati perjodikament fi spazju ta’ żmien xieraq l-elettroliti fis-serum.

Thiazides, li jinkludu hydrochlorothiazide, jistgħu jikkaġunaw żbilanċ fil-fluwidu jew fl-elettroliti (ipokalimja, iponatremja u alkalożi ipokloremika). Sintomi ta’ allarm li jindikaw żbilanċ fil-fluwidu jew fl-elettroliti huma nixfa fil-ħalq, għatx, debulizza, letarġija, ħedla, irrekwitezza, uġigħ fil-muskoli jew bugħawwieġ, għeja muskolari kbira, pressjoni baxxa, oligurja, takikardija, u disturbi gastrointestinali bħal dardir jew rimettar.

Għalkemm ipokalimja tista’ tiżviluppa bl-użu ta’ dijuretiċi thiazide, terapija konkorrenti ma’ irbesartan tista’ tnaqqas l-ipokalimja ikkaġunata mid-dijuretiċi. Ir-riskju tal-ipokalimja huwa l-akbar f’pazjenti b’ċirrożi fil-fwied, f’pazjenti li qed ikollhom dijuresi mgħaġġla, f’pazjenti li mhux qed jirċievu biżżejjed elettroliti orali, u f’pazjenti li qed jieħdu terapija konkomitanti ta’ kortikosterojdi jew ACTH. Għal kuntrarju, minħabba l-komponent ta’ irbesartan ta’ Ifirmacombi jista’ jkun hemm iperkalemja, speċjalment fil-preżenza ta’ indeboliment renali u/jew insuffiċjenza kardijaka, u dijabete mellitus.

Huwa rakkomandat li jkun hemm monitoraġġ xieraq tal-livell ta’ potassju fis-serum f’pazjenti li jinsabu f’riskju. Dijuretiċi li ma jippermettux it-tnixxija ta’ potassju, supplimenti tal-potassju jew

imluħa li fihom il-potassju għandhom jingħataw flimkien b’kawtela Ifirmacombi (ara sezzjoni 4.5). M’hemm l-ebda evidenza li turi li irbesartan inaqqas jew jimpedixxi l-iponatremija kkaġunata mid-dijuretiċi. Ġeneralment, in-nuqqas tal-chloride jkun ħafif u ħafna drabi ma tkunx teħtieġ kura. Thiazides jistgħu jnaqqsu l-eliminazzjoni urinarja tal-kalċju u jikkaġunaw il-kalċju fis-serum jogħla xi ftit b’mod għaddien fin-nuqqas ta’ disturbi magħrufin marbuta mal-metaboliżmu tal-kalċju. Iperkalemja notevoli tista’ tkun xhieda ta’ iperparatajrojdiżmu moħbi. It-thiazides għandhom jitwaqqfu qabel ma jsiru testijiet għal funzjoni paratirojdi.

Ġie muri li t-thiazides iżidu l-eliminazzjoni urinarja tal-magnesju, li jista’ jirriżulta f’ipomagnesemja.

Litju:

Il-kombinazzjoni ta’ litju u Ifirmacombi mhix rakkomandata (ara sezzjoni 4.5).

Testijiet anti-doping:

Hydrochlorothiazide li jinsab f’dan il-prodott mediċinali tista’ tipproduċi riżultat analitiku pożittiv f’test anti-doping.

Ġenerali:

F’pazjenti, li għandhom it-ton vaskulari u l-funzjoni renali jiddependu l-aktar mill-attivita’ tas-sistema renin-angiotensin-aldosterone (eż. pazjenti li jbatu minn insuffiċjenza tal-qalb konġestiva jew mard renali, inkluż stenożi tal-arterja renali), il-kura b’impedituri ta’ enzimi li jikkonvertu angiotensin jew b’riċetturi antagonisti angiotensin-II li jaffetwaw din is-sistema ġew assoċjati ma’ pressjoni baxxa akuta, ażotemja, oligurja, jew rarament insuffiċjenza renali akuta (ara sezzjoni 4.5). Bħal ma jiġri b’kull mediċina kontra pressjoni għolja, it-tnaqqis eċċessiv ta’ pressjoni f’pazjenti li jbatu minn kardjopatija iskemika jew minn mard kardjovaskulari iskemiku jista’ jwassal għal infart mijokardijaku jew għal attakk ta’ puplesija.

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva għal hydrochlorothiazide jistgħu jinħassu f’pazjenti li għandhom jew m’għandhomx rekord ta’ allerġija jew ażżma tal-bronki, imma hemm aktar ċans li jiġru f’pazjenti li kellhom dawn l-attakki.

L-użu ta’ dijuretiċi thiazide ġie rrapportat li jħarrax jew jattiva lupus erythematosus sistemiku. Każijiet ta’ reazzjonijiet ta’ fotosensittività ġew irrapportati b’dijuretiċi ta’ thiazides (ara sezzjoni 4.8). Jekk ikun hemm reazzjoni ta’ fotosensittività matul it-trattament, huwa rrakkomandat li t-trattament jitwaqqaf. Jekk jitqies li jkun hemm bżonn l-għoti mill-ġdid ta’ dijuretiku, huwa rrakkomandat li jiġu protetti partijiet esposti għax-xemx jew għal UVA artifiċjali.

Tqala:

Antagonisti tar-riċettur ta’ angiotensin II ma għandhomx jinbdew matul it-tqala. Sakemm terapija b’AIIRAs ma tkunx meqjusa essenzjali, il-pazjenti li jkunu qegħdin jippjanaw li joħorġu tqal għandhom jinqalbu għal trattamenti ta’ kontra pressjoni għolja alternattivi li għandhom profil ta’ sigurtà stabbilit sabiex jintużaw waqt it-tqala. Meta tiġi ddijanjostikata tqala, trattament b’AIIRAs għandu jitwaqqaf minnufih, u jekk xieraq, għandha tinbeda terapija alternattiva (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.6).

Mijopija Akuta u Glawkoma Akuta Sekondarja ta’ Għeluq tal-Angolu:

mediċini li fihom sulfonamide jew derivat ta’ sulfonamide, jistgħu jikkawżaw reazzjoni idjosinkratika, u dan jista’ jirriżulta f’mijopija temporanja u glawkoma akuta ta’ għeluq tal-angolu. Filwaqt li hydrochlorothiazide huwa sulfonamide, każijiet iżolati biss ta’ glawkoma akuta ta’ għeluq tal-angolu ġew irrapportati s’issa b’hydrochlorothiazide. Is-sintomi jinkludu bidu akut ta' preċiżjoni viżiva mnaqqsa jew uġigħ okulari u normalment dan iseħħ wara ftit siegħat sa ġimgħat mill-bidu tat-teħid tal- mediċina. Glawkoma akuta ta' għeluq tal-angolu mhux ikkurata twassal għal telfien permanenti fil- vista. Il-kura primarja hija li t-teħid tal-mediċina jieqaf kemm jista’ jkun malajr. Jista’ jkun hemm bżonn li jiġu kkunsidrati kuri mediċi jew kirurġiċi fil-pront jekk il-pressjoni fl-għajn tibqa’ mhux ikkontrollata. Fatturi ta’ riskju għall-iżvilupp ta’ glawkoma akuta tal-għeluq tal-angolu jistgħu jinkludu storja ta’ allerġija għal sulfonamide jew għall-peniċillina (ara sezzjoni 4.8).

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Sustanzi oħra ta’ kontra l-pressjoni:

L-effett ta’ kontra l-pressjoni għolja ta’ Ifirmacombi jista’ jiħrax meta jingħata flimkien ma’ mediċini oħra ta’ kontra l-pressjoni għolja. Irbesartan u hydrochlorothiazide (b’dożi sa 300 mg irbesartan/25 mg hydrochlorothiazide) ingħataw mingħajr periklu ma’ mediċini oħra kontra l-pressjoni għolja inklużi l-imblokkaturi tal-kanali ta’ calcium u imblokkaturi beta-adrenergic. Trattament minn qabel b’dożi għoljin ta’ dijuretiċi tista’ tirriżulta fi tnaqqis ta’ volum u riskju ta’ pressjoni baxxa meta tinbeda l-kura b’irbesartan flimkien jew mingħajr dijuretiċi thiazide jekk it-tnaqqis tal-volum ma jiġix ikkorreġut minn qabel (ara sezzjoni 4.4).

Prodotti li fihom aliskiren jew inibituri ta’ ACE:

Dejta minn provi kliniċi wriet li imblokk doppju tas-sistema renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) permezz tal-użu kombinat ta’ inibituri ta’ ACE, imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II jew aliskiren, hu assoċjat ma’ frekwenza ogħla ta’ avvenimenti avversi bħal pressjoni baxxa, iperkalimja u tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi (li jinkludi insuffiċjenza akuta tal-kliewi) meta mqabbel mal-użu ta’ sustanza waħda li taġixxi fuq RAAS (ara sezzjonijiet 4.3, 4.4 u 5.1).

Litju:

Żidiet riversibbli tal-konċentrazzjonijiet ta’ litju fis-serum u tossiċità ġew irrapportati waqt l-amministrazzjoni konkomitanti tal-litju mal-impedituri tal-enzimi li jikkonvertu angiontensin. Effetti simili ġew irrapportati b’mod rari ħafna b’irbesartan sa issa. Barra minn hekk, it-tneħħija mill-kliewi ta’ litju titnaqqas b’thiazides u għalhekk ir-riskju ta’ tossiċità mil-litju jista’ jiżdied b’kombinazzjonijiet ta’ irbesartan u hydrochlorothiazide. Għalhekk, il-kombinazzjoni ta’ litju u hydrochlorothiazide combinations mhix rakkomandata (ara sezzjoni 4.4). Jekk il-kombinazzjoni hija tassew meħtieġa, huwa rakkomandat li jkun hemm monitoraġġ bir-reqqa tal-livelli ta’ litju fis-serum.

Prodotti mediċinali li jaffettwaw il-potassium:

L-effett ta’ żvojtjar ta’ potassju ta’ hydrochlorothiazide hu sensitizzat bl-effett li jxekkel it-tnixxija ta’ irbesartan. Madankollu, dan l-effett ta’ hydrochlorothiazide fuq il-potassju fis-serum ikun mistenni li jitqawwa bi prodotti mediċinali assoċjati ma telf tal-potassju u iperkalemja (eż. dijuretiċi kalijuretiċi oħra, purganti, amphotericin, carbenoxolone, penicillin G sodium). Bil-maqlub ta’ dan, skont l-esperjenza bl-użu ta’ prodotti mediċinali oħra li jimpedixxu s-sistema ta’ renin-angiotensin, l-użu fl-istess ħin ta’ dijuretiċi li ma jqanqlux it-tnixxija ta’ potassju, supplimenti tal-potassju, sostituti ta’ mluħa li fihom il-potassju jew prodotti mediċinali oħra li jistgħu jgħollu l-livell ta’ potassju fis-serum (eż. eparina tas-sodju) jista’ jwassal għal żidiet fil-livelli ta’ potassju fis-serum. Monitoraġġ xieraq tal-livell ta’ potassju fis-serum f’pazjenti li jinsabu f’riskju hu rakkomandat (ara sezzjoni 4.4).

Prodotti mediċinali affettwati b’tibdil tal-potassium fis-serum:

Monitoraġġ perjodiku tal-potassju fis-serum huwa rrikmandat meta Ifirmacombi jiġi mogħti flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra li jaffettwaw disturbi marbuta mal-potassju fis-serum (eż. digitalis glycosides, antiarritmiċi).

Mediċini antinfjammatorji mhux sterojdi:

Meta antagonisti ta’ angiotensin II jingħataw flimkien ma’ mediċini antinfjammatorji mhux sterojdi (i.e. inibituri silettivi ta’ COX-2, acetylsalicylic acid (> 3 g/jum) u NSAIDs mhux silettivi), jista’ jkun hemm tħarrix tal-effett kontra t-tlugħ tal-pressjoni.

Bħal fil-każ tal-inibituri ACE, l-użu konkomitanti ta’ antagonisti ta’ angiotensin II u NSAIDs jista’ jwassal għal riskju akbar ta’ deterjorament tal-funzjoni renali, inkluża l-possibilità ta’ insuffiċjenza renali akuta, u żieda ta’ potassium fis-serum, speċjalment f’pazjenti li diġà kellhom funzjoni renali ħażina. It-taħlita għandha tingħata b’attenzjoni, speċjalment fl-anzjani. Il-pazjenti għandhom jiġu idratati sewwa, u għandha tingħata konsiderazzjoni għall-monitoraġġ tal-funzjoni renali wara l-bidu ta’ terapija konkomitanti, u perjodikament wara.

Tagħrif addizzjonali dwar l-effetti ta’ irbesartan ma’ mediċini oħra:

Fi studji kliniċi, il-farmakokinetiċi ta’ irbesartan ma kinux affettwati minn hydrochlorothiazide. Irbesartan jiġi metabolizzat prinċipalment b’CYP2C9 u b’mod anqas estensiv bi glukuronidazzjoni. Ma kienu osservati ebda interazzjonijiet farmakokinetiċi jew farmakodinamiċi sinifikanti meta irbesartan ingħata ma’ warfarin, prodott mediċinali metabolizzat b’CYP2C9. L-effetti ta’ indutturi ta’ CYP2C9 bħal rifampicin fuq il-farmakokinetika ta’ irbesartan ma ġewx evalwati. Il-farmakokinetika

ta’ digoxin ma nbidlitx meta ngħata ma’ irbesartan.

Tagħrif addizzjonali dwar l-effetti ta’ hydrochlorothiazide ma’ mediċini oħra:

Meta jingħataw flimkien, il-prodotti mediċinali segwenti jistgħu jirreaġixxu ma’ dijuretiċi ta’ thiazide:

Alkoħol: jista’ jkun hemm tħarrix fil-pressjoni ortostatika baxxa;

Mediċini kontra d-dijabete (mediċini li jittieħdu mill-ħalq u insulini): jista’ jkun hemm bżonn aġġustar tad-doża tal-prodott mediċinali kontra d-dijabete (ara sezzjoni 4.4);

Reżina tal-colestyramine u Colestipol: impediment tal-assorbiment ta’ hydrochlorothiazide fil-preżenza ta’ reżini ta’ skambju anijoniku;

Kortikosterojdi, ACTH: tnaqqis fl-elettroliti, speċjalment ipokalemija, jista’ jiżdied;

Digitalis glycosides: ipokalemija jew ipomagneżemja ikkaġunati minn thiazides jistgħu jiffavorixxu l-bidu ta’ arritmiji kardijaċi kkawżati minn digitalis (ara sezzjoni 4.4);

Mediċini antinfjammatorji mhux sterojdi: l-amministrazzjoni ta’ mediċini antinfjammatorji mhux sterojdi jistgħu jnaqqsu l-effetti dijuretiċi, natrijuretiċi u ta’ kontra l-pressjoni għolja tat-thiazide f’xi pazjenti;

Ammini pressor (eż. noradrenaline): l-effett ta’ ammini pressor jista jitnaqqas imma mhux biżżejjed li jeskludi l-użu tagħhom;

Rilassanti nondepolarizing tal-muskoli skeletriċi (eż. tubocurarine): l-effett ta’ mediċini mhux depolarizzanti li jtaffu l-effett ta’ muskoli skeletriċi jista’ jiħrax b’hydrochlorothiazide;

Mediċini kontra l-gotta: jista’ jkun hemm il-bżonn ta’ aġġustar tad-dożi ta’ mediċini kontra l-gotta minħabba li hydrochlorothiazide jista’ jgħolli l-livell ta’ aċidu uriku fis-serum. Jista’ jkun hemm bżonn żieda fid-doża ta’ probenecid jew sulfinpyrazone. L-użu flimkien ta’ dijuretiċi ta’ thiazide jistgħu jżidu l-inċidenza ta’ reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva għal allopurinol;

Mluħa tal-kalċju: Id-dijuretiċi ta’ thiazide jistgħu jgħollu l-livelli ta’ kalċju fis-serum minħabba tnaqqis fl-eliminazzjoni. Jekk is-supplimenti tal-kalċju jew prodotti mediċinali li jimpedixxu t-tnixxija ta’ kalċju (eż. terapija ta’ vitamina D) għandhom jiġu preskritti, il-livelli ta’ kalċju fis-serum għandhom jiġu monitorati u d-doża tal-kalċju għandha tiġi aġġustata kif meħtieġ;

Carbamazepine: l-użu fl-istess ħin ta’ carbamazepine u hydrochlorothiazide ġie assoċjat mar-riskju ta’ iponatremija sintomatika. L-elettroliti għandhom jiġu mmonitorjati matul użu fl-istess ħin. Jekk possibbli, għandha tintuża klassi oħra ta’ dijuretiċi;

Interazzjonijiet oħra: thiazides jistgħu jżidu l-effett ipergliċemiku tal-beta-blockers u ta’ diazoxide. Il-mediċini antikolinerġiċi (eż. atropine, beperiden) jistgħu jżidu l-bijodisponibilità tad-dijuretiċi tat- tip thiazide billi jnaqqsu l-motilità gastrointestinali u r-rata ta’ tbattil tal-istonku. Thiazides jistgħu jżidu r-riskju ta’ effetti avversi kkaġunati b’amantadine.

Thiazides jistgħu jnaqqsu l-eliminazzjoni mill-kliewi ta’ prodotti mediċinali ċitotossiċi (eż. cyclophosphamide, methotrexate) u jħarrxu l-effetti majelosuppressivi.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Antagonisti ta’ Reċetturi ta’ Angiotensin II (AIIRAs):

L-użu ta' AIIRA mhux rakkomandat matul l-ewwel tliet xhur ta' tqala (ara sezzjoni 4.4). L-użu ta' AIIRAs huwa kontraindikat matul it-2 u t-3 trimestru ta' tqala (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Evidenza epidemjoloġika dwar ir-riskju tat-teraġenoċità wara espożizzjoni għal inibituri ACE matul l-ewwel tliet xhur tat-tqala ma kinitx konklussiva; madankollu, żieda żgħira fir-riskju ma tistax tiġi eskluża. Filwaqt li ma hemm ebda tagħrif epidemijoloġiku dwar ir-riskji b’Antagonisti ta’ Reċetturi ta’ Angiotensin II (AIIRAs), jistgħu jeżistu riskji simili għal din il-klassi ta’ mediċini. Sakemm terapija b'AIIRA kontinwa mhix meqjusa essenzjali, il-pazjenti li jkunu qegħdin jippjanaw li joħorġu tqal għandhom jinqalbu għal trattamenti alternattivi ta’ kontra l-pressjoni għolja li għandhom profil ta’ sigurtà stabbilita għal użu waqt tqala. Meta tiġi dijanjostikata tqala, it-trattament b’AIIRAs għandu jitwaqqaf minnufih, u, jekk xieraq, għandha tinbeda terapija alternattiva.

Espożizzjoni għal terapija AIIRAs matul it-tieni u t-tielet trimestri hija magħrufa li twassal għal tossiċità tal-fetu uman (tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi, oligohydraminjos, tnaqqis fl-ossifikazzjoni tal-kranju) u tossiċità neonatali (nuqqas fil-funzjoni tal-kliewi, pressjoni baxxa, iperkalemija) (ara wkoll sezzjoni 5.3).

Jekk seħħet espożizzjoni għall-AIIRAs mit-tieni trimestru tat-tqala, huwa rakkomandat kontroll bl-ultrasound tal-funzjoni renali u tal-kranju.

Trabi li ommijiethom ħadu AIIRAs għandhom jiġu osservati mill-qrib għal pressjoni baxxa (ara wkoll is-sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Hydrochlorothiazide:

Ftit hemm esperjenza b’hydrochlorothiazide waqt tqala, b’mod speċjali matul l-ewwel trimestru. Studji f’annimali mhux biżżejjed. Hydrochlorothiazide jaqsam il-plaċenta. Fuq il-bażi tal-mekkaniżmu ta’ azzjoni farmakoloġiku ta’ hydrochlorothiazide, l-użu tiegħu matul it-tieni u t-tielet trimestru jista’ jikkomprometti l-perfużjoni fetu-plaċentali u jista’ jikkawża effetti fuq il-fetu u effetti neonatali bħal ikterus, disturb fil-bilanċ tal-elettroliti u tromboċitopenja.

Hydrochlorothiazide ma għandux jintuża għal edema ġestazzjonali jew preklampsija minħabba r-riskju ta’ tnaqqis fil-volum tal-plasma u ipoperfużjoni plaċentali, mingħajr effett ta’ benefiċċju fuq il-kors tal-marda.

Hydrochlorothiazide ma għandux jintuża għal pressjoni għolja essenzjali f’nisa tqal għajr f’sitwazzjonijiet rari fejn ma setgħet tintuża ebda kura oħra.

Peress li l-kombinazzjoni ta’ irbesartan u hydrochlorothiazide fiha hydrochlorothiazide, mhux rakkomandat waqt l-ewwel trimestru tat-tqala. Jinħtieġ li tingħata kura alternattiva qabel ma jkun hemm il-ħsieb ta’ tqala.

Treddigħ:

Antagonisti ta’ Reċetturi ta’ Angiotensin II (AIIRAs):

Minħabba li mhemmx informazzjoni disponibbli dwar l-użi ta’ Ifirmacombi waqt it-treddigħ, Ifirmacombi mhux rakkomandat u trattamenti oħra bi profili tas-sigurtà stabbiliti waqt iż-żmien tat-treddigħ huma preferibbli, speċjalment waqt it-treddigħ ta’ tarbija li għadha titwieled jew tarbija li twieldet qabel iż-żmien.

Mhux magħruf jekk irbesartan jew il-metaboliti tiegħu jiġux eliminati mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Dejta farmakodinamika / tossikoloġika fil-firien uriet li kien hemm eliminazzjoni ta’ irbesartan jew il- metaboliti tiegħu fil-ħalib tas-sider (gћad-dettalji ara 5.3).

Hydrochlorothiazide:

Hydrochlorothiazide jiġi eliminat fil-ħalib tal-bniedem f’ammonti żgħar. Thiazides f’dożi għoljin li jikkawżaw dijureżi intensa jistgħu jinibixxu l-produzzjoni tal-ħalib. L-użu ta’ Ifirmacombi matul it-treddigħ mhuwiex rakkomandat. Jekk Ifirmacombi jintuża matul it-treddigħ, id-dożi għandhom jinżammu baxxi kemm jista’ jkun.

Fertilità:

Irbesartan ma kellu ebda effett fuq il-fertilità ta’ firien ikkurati u fuq il-frieħ tagħhom sal-livelli tad-doża li jagħtu bidu għall-ewwel sinjali ta’ tossiċità parentali (ara sezzjoni 5.3).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni. Fuq il-bażi tal-karatteristiċi farmakodinamiċi tiegħu, il-kombinazzjoni ta’ irbesartan u hydrochlorothiazide aktarx ma jaffettwax din il-ħila. Waqt is-sewqan jew tħaddim ta’ magni, wieħed għandu jżomm f’moħħu li xi kultant jista’ jħoss xi sturdament jew għeja waqt kura kontra l-pressjoni għolja.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Il-kombinazzjoni ta’ irbesartan/hydrochlorothiazide:

It-Tabella 1 tagħti r-reazzjonijiet avversi osservati minn rapportaġġ spontanju u fi provi kkontrollati bi plaċebo li fihom 898 pazjent bi pressjoni għolja rċievew għadd ta’ dożi (medda: 37.5 mg/6.25 mg sa 300 mg/25 mg irbesartan/hydrochlorothiazide) u li fihom 29.5% tal-pazjenti kellhom reazzjonijiet avversi. L-aktar reazzjonijiet avversi komuni rapportati kienu l-isturdament (5.6%), għeja (4.9%). Dardir/remettar (1.8%), u tgħaddi awrina mhix normali (1.4%) u kreatinina (1.1%) kienu wkoll osservati fil-provi.

Tabella 1 tagħti l-frekwenza ta' reazzjonijiet avversi osservati minn raportaġġ spontaneju fi provi kontrollati bi plaċebo

Il-frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi elenkata hawn isfel hi mfissra skont il-konvenzjoni li ġejja:

-komuni ħafna (≥ 1/10)

-komuni (≥ 1/100 sa <1/10)

-mhux komuni ( 1/1,000 sa <1/100)

-rari ( 1/10,000 sa <1/1,000)

-rari ħafna (<1/10,000)

-mhux magħruf (ma jistax jiġi stimat mid-data disponibbli`).

F'kull sezzjoni ta' frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skont is-serjetà tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji għandhom jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Tabella 1. Reazzjonijiet Avversi fi Provi Kkontrollati bi Plaċebo u Rapporti Spontaneji

Sistema tal-klassifika tal-

Frekwenza

Reazzjoni Avversa

organi

 

 

 

Komuni

Żidiet fin-nitroġenu tal-urea

Investigazzjonijiet

 

tad-demm (BUN), kreatinina u

 

creatine kinase

 

Mhix komuni

tnaqqis fil-potassium u

 

 

fis-sodium tas-serum

Disturbi fil-qalb

Mhix komuni

sinkope, pressjoni baxxa,

 

 

takikardija, edema

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni

Sturdament

Mhix komuni

Sturdament ortostatiku

 

Mhix magħrufa

Uġigħ ta’ ras

Disturbi fil-widnejn u

Mhix magħrufa

Tinnite

fis-sistemalabirintika

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

Mhix magħrufa

Sogħla

medjastinali

 

 

Disturbi gastrointestinali

Komuni

Tqalligħ/remettar

Mhix komuni

Dijarrea

 

Mhix magħrufa

Dispepsja, disgewsja

 

Komuni:

tneħħi l-awrina b’mod anormali

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema

Mhix magħrufa

Funzjoni tal-kliewi indebolita li

 

tinkludi każijiet iżolati ta’

 

 

falliment tal-kliewi f’pazjenti li

 

 

jinsabu f’riskju (ara sezzjoni

 

 

4.4)

Disturbi muskolu-skeltriċi u

Mhix komunia

Nefħa fl-estremitajiet

tat-tessut konnettiv

Mhix magħrufa

Artralġja, mijalġja

Disturbi fil-metaboliżmu u

Mhix magħrufa

Iperkalemja

n-nutrizzjoni

 

 

Disturbi vaskulari

Mhix komuni

Fwawar

Disturbi ġenerali u

Komuni

Għeja kbira

kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

 

jingħata

 

 

Disturbi fis-sistema immuni

Mhix magħrufa

Każijiet ta’ reazzjonijiet ta’

 

sensittività eċċessiva bħal

 

 

anġjoedema, raxx, urtikarja

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Mhux komuni

Suffejra

 

Mhix magħrufa

Epatite, funzjoni anormali tal-

 

 

fwied

Disturbi fis-sistema riproduttiva

Mhix komuni

Funzjoni sesswali ma

u fis-sider

 

tiffunzjonax, bidliet fil-ħajra

 

 

sesswali

Tagħrif addizzjonali dwar komponenti individwali: minbarra r-reazzjonijiet avversi msemmijin hawn fuq għal dan il-prodott kombinat, reazzjonijiet avversi oħrajn li ġew irrapportati ma’ wieħed minn dawn il-komponenti individwali jistgħu jkunu reazzjonijiet avversi potenzjali b’Ifirmacombi. It- Tabelli 2 u 3 hawn taħt jiddeskrivi fid-dettall ir-reazzjonijiet avversi marbuta mal-komponenti individwali ta’ Iffirmasta rapportati.

Tabella 2. Reazzjonijiet avversi rapportati bl-użu ta’ irbesartan waħdu

Sistema tal-klassifika

Frekwenza

Reazzjoni Avversa

tal-organi

 

 

Disturbi ġenerali u

Mhix komuni

Uġigħ fis-sider

kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

 

jingħata

 

 

Tabella 3. Reazzjonijiet avversi rapportati bl-użu ta’ hydrochorothiazide waħdu

System Organ Class

Frequency

Adverse Reaction

 

 

Żbilanċ fl-elettroliti (li jinkludu

Investigazzjonijiet

 

ipokalemja u iponatremja, ara

Mhix magħrufa

sezzjoni 4.4), iperurikemja,

 

 

glikosurja, ipergliċemija, żieda

 

 

fiil-kolesterol u trigliċeridi

Disturbi fil-qalb

Mhix magħrufa

Arritmiji kardijaċi

 

 

Anemija aplastika, depressjoni

Disturbi tad-demm u tas-sistema

 

tal-mudullun,

Mhix magħrufa

newtropenja/agranuloċitosi,

 

 

anemija emolitika, lewkopenja,

 

 

tromboċitopenja

Disturbi fis-sistema nervuża

Mhix magħrufa

Vertiġini, paraestesja, rasek

 

 

fl-arja, irrikwitezza

Disturbi fl-għajnejn

Mhix magħrufa

Vista mċajpra li tgħaddi,

 

 

xantopsja, mijopija akuta u

 

 

glawkoma akuta sekondarja ta’

 

 

għeluq tal-angolu

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

Mhix magħrufa

Diffikultà respiratorja (li

medjastinali

 

tinkludi pnewmonite u edem

 

 

pulmonari)

Disturbi gastrointestinali

 

Pankreatite, anoreksja, dijarea,

Mhix magħrufa

stitikezza, irritazzjoni gastrika,

 

 

sijaladenite, nuqqas t’aptit

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema

Mhix magħrufa

Nefrite interstizjali, kliewi ma

urinarja

 

jaħdmux tajjeb

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’

 

Reazzjonijiet anafilattiċi,

Mhix magħrufa

nekrolisi epidermali tossika,

taħt il-ġilda

 

anġite nekrotizzanti (vaskulite,

 

 

vaskulite kutanea), reazzjonijiet

 

 

tal-ġilda bħal ta’ lupus

 

 

eritematożi, reazzjonijiet ’

 

 

fotosensittivi, raxx, urtikarja

Disturbi muskolu-skeletriċi u

Mhix magħrufa

Debulizza, spażmu muskolari

tat-tessut konnettiv

 

 

Disturbi vaskulari

Mhix magħrufa

Pressjoni baxxa minħabba l-

 

 

qagħda

Disturbi ġenerali u

Mhix magħrufa

Deni

kundizzjonijiet ta’ mnejn

 

 

jingħata

 

 

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Mhix magħrufa

Suffejra (suffejra intraepatika

 

 

kolestatika)

Disturbi psikjatriċi

Mhix magħrufa

Depressjoni, Disturbi tal-irqad

L-episodji avversi dipendenti fuq id-doża ta’ hydrochlorothiazide (b’mod partikolari disturbi elettrolitiċi) jistgħu jiżdiedu meta jkun qed jiġi ttitrat il-hydrochlorothiazide.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

M’hemmx biżżejjed informazzjoni speċifika disponibbli fuq il-kura tad-doża eċċessiva ta’ kombinazzjoni ta’ Iffirmasta. Il-pazjent għandu jkun osservat mill-viċin u l-kura għandha tkun sintomatika u ta’ sostenn. Il-ġestjoni tiddependi fuq iż-żmien minn meta tittieħed u s-severità tas-sintomi. Il-miżuri ssuġeriti jinkludu t-tqanqil għar-remettar u/jew ħasil gastriku. Il-faħam attivat jista’ jkun utli fi trattament ta’ doża eċċessiva. L-elettroliti u l-kreatinina fis-serum għandhom jiġu monitorati ta’ spiss. Jekk titbaxxa l-pressjoni, il-pazjent għandu joqgħod mimdud, u jingħata sostituzzjoni tal-melħ u volum malajr.

Is-sintomi l-iktar ċari ta’ doża eċċessiva ta’ irbesartan huma mistennija li jkunu pressjoni baxxa, u takikardija; bradikardija tista’ tiġri wkoll.

Doża eċċessiva ta’ hydrochlorothiazide hija assoċjata ma’ tnaqqis fl-elettroliti (ipokalemija, ipokloremija, iponatremija) u deidrazzjoni minħabba dijureżi eċċessiva. L-iktar sinjali u sintomi komuni ta’ doża eċċessiva huma tqalligħ u ngħas. Ipokalemija tista’ tikkaġuna spażmi muskolari u/jew arritmiji kardijaċi aċċentwati minħabba l-użu flimkien ta’ glikosidi diġitali jew minħabba ċerti mediċini antiarritmiċi.

Irbesartan ma jitneħħiex b’emodijaliżi. Ma ġiex stabbilit kemm jitneħħa hydrochlorothiazide b’dijaliżi tad-demm.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: antagonisti ta’ angiotensin-II u dijuretiċi

Kodiċi ATC: C09DA04

Ifirmacombi huwa kombinazzjoni ta’ antagonist ta’ riċettur angiotensin-II, irbesartan, u dijuretiku ta’ thiazide, hydrochlorothiazide. Il-kombinazzjoni ta’ dawn is-sustanzi għandha effett ogħla kontra l- pressjoni għolja, inaqqas il-pressjoni tad-demm fi grad aktar minn kull sustanza waħedha.

Irbesartan huwa antagonista qawwi, attiv mill-ħalq, antagonista selettiv tar-riċettatur angiotensin-II (tip AT1). Huwa mistenni li jaġixxi billi jimblokka l-azzjonijiet kollha ta’ angiotensin-II li jsiru permezz tar-riċettur AT1, mingħajr m’għandu x’jaqsam mal-oriġini jew rotta ta’ sintesi tal-angiotensin-II. L-antagoniżmu selettiv tar-riċetturi ta’ angiotensin-II (AT1) jirriżulta f’żidiet fil- livelli fil-plażma ta’ renin u fil-livelli ta’ angiotensin-II u fi tnaqqis fil-konċentrazzjoni tal-plażma aldosterone. Il-livelli tal-potassium fis-serum mhumiex affettwati b'mod sinifikanti minn irbesartan waħdu fid-dożi rakkomandati. Irbesartan ma jimpedixxix ACE (kininase-II), enzima li tiġġenera angiotensin-II u tiddiżintegra wkoll il-bradikinina f’metaboliti inattivi. Irbesartan m’għandux bżonn ta’ attivazzjoni metabolika biex ikun attiv.

Hydrochlorothiazide huwa dijuretiku tat-tip ta’ thiazides. Għad mhux magħruf għal kollox il-mekkaniżmu tal-effett anti-ipertensiv tad-dijuretiċi tat-tip thiazide. Thiazides jaffettwaw il-mekkaniżmu tubulari renali tar-riassorbiment tal-elettroliti u jżidu direttament l-eliminazzjoni tas-sodium u tal-chloride f’ammonti kważi ekwivalenti. L-azzjoni dijuretika ta’ hydrochlorothiazide tnaqqas il-volum tal-plażma, iżżid lattività tar-renin fil-plażma, u żżid it-tmexxija ta’ aldosterone, bil-konsegwenza li żżid it-telf ta’ potassium u bikarbonat fl-awrina u tnaqqas il-potassium fis-serum. Preżumibbilment minħabba l-inblukkar fis-sistema renin-angiotensin-aldosterone, meta hydrochlorothiazide jingħata flimkien ma’ irbesartan jista’ jinqaleb bil-kontra t-telf tal-potassium assoċjat ma’ dawn id-dijuretiċi. B’hydrochlorothiazide, id-dijureżi tibda fi żmien sagħtejn, u l-ogħla effett ikun wara madwar 4 sigħat, waqt li l-azzjoni ddum għal madwar 6-12-il siegħa.

Il-kombinazzjoni ta’ hydrochlorothiazide u irbesartan tipproduċi tnaqqis magħdud relatat mad-doża fil-pressjoni tad-demm tul il-firxa terapewtika tad-doża. Iż-żieda ta’ 12.5 mg hydrochlorothiazide ma’ 300 mg ta’ irbesartan darba kuljum f’pazjenti li ma kinux ikkontrollati sew meta ħadu 300 mg irbesartan waħdu irriżulta f’aktar tnaqqis fil-pressjoni dijastolika korreġuta bil-plaċebo fl-inqas livelli (24 siegħa wara li tingħata d-doża) ta’ 6.1 mmHg. Il-kombinazzjoni ta’ 300 mg irbesartan u 12.5 mg hydrochlorothiazide irriżultaw fi tnaqqis fuq kollox tal-pressjoni sistolika/dijastolika, mnaqqsa għal plaċebo, sa 13.6/11.5 mmHg.

Dejta klinika limitata (7 minn 22 pazjent) tissuġġerixxi li l-pazjenti mhux ikkontrollati bil-kombinazzjoni ta’ 300 mg/12.5 mg jistgħu jiġu tittrati ’l fuq għal 300 mg/25 mg. F’dawn il- pazjenti, kien osservat tnaqqis inkrementali fil-pressjoni tad-demm kemm għal pressjoni sistolika tad- demm (SBP) kif ukoll għal pressjoni dijastolika tad-demm (DBP) (13.3 u 8.3 mmHg, rispettivament).

Doża darba kuljum ta’ 150 mg irbesartan u 12.5 mg ta’ hydrochlorothiazide tat tnaqqis tal-pressjoni sistolika/dijastolika fil-punt medjan ta’ 12.9/6.9 mmHg aġġustat għal plaċebo (24 siegħa wara li ngħatat id-doża) f’pazjenti bi pressjoni għolja bejn ħafifa għal moderata. L-ogħla effetti jseħħu fi

3-6 sigħat. Meta ġiet assessjata permezz ta’ osservazzjoni ta’ pressjoni ambulatorja, il-kombinazzjoni ta’ 150 mg irbesartan u 12.5 mg hydrochlorothiazide darba kuljum, ikkawżat tnaqqis konsisteneti fil- pressjoni matul perijodu ta’ 24 siegħa bi tnaqqis medju f’24 siegħa tal-pressjoni sistolika/dijastolika ta’ 15.8/10.0 mmHg mnaqqsa għall-plaċebo. Meta mkejla permezz ta’ osservazzjoni tal-pressjoni ambulatorja l-effetti mill-inqas għal aktar effetti għoljin ta’ irbesartan/hydrochlorothiazide 150 mg/12.5 mg kienu 100%. L-effetti mill-inqas għall-aktar għolja mkejla mid-dirgħajn waqt viżiti fl- uffiċċju kienu 68% u 76% għal irbesartan/hydrochlorothiazide 150 mg/12.5 mg u irbesartan/hydrochlorothiazide 300 mg/12.5 mg, rispettivament. Dawn l-effetti tul 24 siegħa kienu osservati mingħajr ma sar tnaqqis eċċessiv tal-pressjoni fl-ogħla konċentrazzjoni u huma konsistenti

mat-tnaqqis sigur u effettiv tal-pressjoni tul l-intervall ta’ doża waħda kuljum.

F’pazjenti li ma kinux ikkontrollati sew meta ħadu 25 mg hydrochlorothiazide biss, iż-żieda ta’ irbesartan ġab miegħu tnaqqis medju miżjud fil-pressjoni sistolika/dijastolika ta’ 11.1/7.2 mmHg.

L-effett li għandu irbesartan f’kombinazzjoni ma’ hydrochlorothiazide fit-tnaqqis tal-pressjoni jitfaċċa wara l-ewwel doża u jibqa’ preżenti sostanzjalment f’1-2 ġimgħat, bl-effett massimu jseħħ fi żmien 6-8 ġimgħat. Waqt studji li saru b’kontinwazzjoni fit-tul, l-effett ta’ irbesartan/hydrochlorothiazide inżamm għal aktar minn sena. Għalkemm ma ġiex speċifikament studjat b’irbesartan/hydrochlorothiazide, il-pressjoni ma reġgħetx għoliet kemm b’irbesartan jew b’hydrochlorothiazide.

Ma ġiex studjat l-effett tal-kombinazzjoni ta’ irbesartan u hydrochlorothiazide fuq il-morbidità u l-imwiet. Studji epidemjoloġiċi wrew li kura fit-tul b’hydrochlorothiazide tnaqqas ir-riskju ta’ mwiet u morbidità kardjovaskulari.

Ir-rispons għal Iffirmasta ma jiddependix mill-età u lanqas mis-sess. Bħal fil-każ ta’ prodotti mediċinali oħra li jaffetwaw is-sistema renin-angiotensin, pazjenti suwed bi pressjoni għolja għandhom rispons notevolment anqas għal monoterapija b’ibersartan waħdu. Meta irbesartan jingħata flimkien ma’ doża baxxa ta’ hydrochlorothiazide (eż. 12.5 mg kuljum), ir-rispons kontra il-pressjoni għolja f’pazjenti suwed javviċina lil dak f’pazjenti mhux suwed.

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ irbesartan/hydrochlorothiazide bħala terapija inizjali għal pressjoni għolja severa (definita bħala SeDBP ≥ 110 mmHg) ġew evalwati fi studju b’aktar minn ċentru wieħed, b’mod każwali, double-blind, ikkontrollat b’mod attiv ta’ 8 ġimgħat, parallel-arm. B’kollox 697 pazjent intagħżlu b’mod każwali fi proporzjon ta’ 2:1 jew għal irbesartan/hydrochlorothiazide 150 mg/12.5 mg jew għal irbesartan 150 mg u ġew tittrati bil-forza b’mod sistematiku (qabel ma r-rispons tagħhom għal doża iktar baxxa ġie vvalutat) wara ġimgħa għal irbesartan/hydrochlorothiazide 300 mg/25 mg jew irbesartan 300 mg, rispettivament.

L-istudju kien magħmul minn 58% irġiel. L-età medja kienet ta’ 52.5 sena, 13% kienu ≥ 65 sena, u 2% biss kienu ≥ 75 sena. Tnax fil-mija (12%) tal-pazjenti kienu dijabetiċi, 34% kienu iperlipidemiċi u l-aktar kundizzjoni kardjovaskulari frekwenti kienet anġina pectoris stabbli fi 3.5% tal-parteċipanti.

L-għan ewlieni ta’ dan l-istudju kien li jqabbel il-proporzjon ta’ pazjenti li l-SeDBP tagħhom kien ikkontrollat (SeDBP < 90 mmHg) f’Ġimgħa 5 tat-trattament. Erbgħa u sebgħin fil-mija (47.2%) tal-pazjenti fuq il-kombinazzjoni laħqu livell minimu ta’ SeDBP < 90 mmHg meta mqabbel ma’ 33.2% tal-pazjenti fuq irbesartan (p = 0.0005). Il-pressjoni tad-demm medja fil-linja bażi kienet madwar 172/113 mmHg f’kull grupp ta’ trattament u t-tnaqqis ta’ SeSBP/SeDBP wara ħames ġimgħat kien 30.8/24.0 mmHg u 21.1/19.3 mmHg għal irbesartan/hydrochlorothiazide u irbesartan, rispettivament (p < 0.0001).

It-tipi u l-inċidenzi ta’ episodji avversi rrapportati għal pazjenti ttrattati bil-kombinazzjoni kienu simili għall-profil tal-episodju avvers għal pazjenti fuq monoterapija. Matul il-perjodu ta’ trattament ta’

8 ġimgħat, ma kien hemm ebda każ ta’ sinkope rrapportat f’xi grupp tat-trattament. Kien hemm 0.6% u 0% ta’ pazjenti bi pressjoni baxxa u 2.8% u 3.1% ta’ pazjenti bi sturdament bħala reazzjonijiet avversi rrapportati fil-gruppi ta’ kombinazzjoni u ta’ monoterapija, rispettivament.

Żewġ provi kbar, ikkontrollati, li fihom il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) u VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) eżaminaw l-użu tal kombinazzjoni ta’ inibitur ta’ ACE flimkien ma’ imblokkatur tar-riċetturi ta’ angiotensin II.

ONTARGET kien studju li twettaq f’pazjenti bi storja medika ta’ mard kardjovaskulari jew ċerebrovaskulari, jew dijabete mellitus tip 2 akkumpanjat minn evidenza ta’ ħsara fl-organu aħħari. VA NEPHRON-D kien studju li twettaq f’pazjenti b’dijabete mellitus tip 2 u nefropatija dijabetika. Dawn l-istudji ma wrew l-ebda effett ta’ benefiċċju sinifikanti fuq ir-riżultati renali u/jew

kardjovaskulari u l-mortalità, filwaqt li ġiet osservata żieda fir-riskju ta’ iperkalimja, ħsara akuta fil- kliewi u/jew pressjoni baxxa meta mqabbla ma’ monoterapija. Minħabba l-kwalitajiet farmakodinamiċi simili tagħhom, dawn ir-riżultati huma rilevanti wkoll għal inibituri ta’ ACE u imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II oħrajn.

Għalhekk, inibituri ta’ ACE u imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II m’għandhomx jintużaw fl- istess ħin f’pazjenti b’nefropatija dijabetika.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) kien studju maħsub biex jittestja l-benefiċċju li jiżdied aliskiren ma’ terapija standard ta’ inibitur ta’ ACE jew imblokkatur tar-riċetturi ta’ angiotensin II f’pazjenti b’dijabete mellitus tip 2 u mard kroniku tal-kliewi, mard kardjovaskulari, jew it-tnejn. L-istudju twaqqaf kmieni minħabba żieda fir-riskju ta’ riżultati avversi. Mewt kardjovaskulari u puplesija t-tnejn kienu numerikament iktar frekwenti fil- grupp ta’ aliskiren milli fil-grupp tal-plaċebo, u avvenimenti avversi u avvenimenti avversi serji ta’ interess (iperkalimja, pressjoni baxxa u disfunzjoni tal-kliewi) ġew irrappurtati b’mod iktar frekwenti fil-grupp ta’ aliskiren milli fil-grupp tal-plaċebo.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

L-użu flimkien ta’ hydrochlorothiazide u irbesartan m’għandu l-ebda effett fuq il-farmakoniteċi taż-żewġ mediċini.

Irbesartan u hydrochlorothiazide huma attivi mill-ħalq u m’għandhomx bżonn bijotrasformazzjoni biex ikunu attivi. Wara li jingħata mill-ħalq irbesartan/hydrochlorothiazide, il-bijotrasformazzjoni hi ta’ 60-80% u 50-80% għal irbesartan u hydrochlorothiazide, rispettivament. L-ikel ma jaffettwax il-bijodisponibilità ta’ irbesartan/hydrochlorothiazide. Il-konċentrazzjoni fil-plażma tilħaq l-ogħla livell 1.5 - 2 sigħat wara li tingħata mill-ħalq għal irbesartan u 1 - 2.5 sigħat għal hydrochlorothiazide.

Irbesartan jeħel mal-proteina tal-plażma b’madwar 96%, u r-rabta mal-komponenti taċ-ċelluli tad-demm hija negliġibbli. Il-volum ta’ distribuzzjoni għal irbesartan huwa 53 - 93 litru. Hydrochlrothiazide jeħel mal-proteini tal-plażma bi 68%, u l-volum ta’ distibuzzjoni apparenti huwa 0.83 - 1.14 l/kg.

Irbesartan juri farmakokinetiċi linejari u proporzjonati mad-doża meta jingħata fuq il-firxa tad-doża ta’ 10 sa 600 mg. Ġiet osservata żieda mhux proporzjonali, fl-assorbiment mill-ħalq meta tingħata doża iktar minn 600 mg; dan il-mekkaniżmu għadu mhux magħruf. It-tneħħija mill-ġisem kollu u renali hija 157 - 176 u 3.0 - 3.5 ml/min, rispettivament. Il-half-life tal-eliminazzjoni terminali ta’ irbesartan hija ta’ 11 - 15-il siegħa. Il-konċentrazzjoni fissa fil-plażma tintlaħaq wara 3 ijiem minn meta tinbeda l- kura ta’ darba kuljum. Kienet osservata akkumulazzjoni limitata ta’ irbesartan (< 20%) fil-plażma meta ngħatat doża darba kuljum repetuta. Fi studju ġew osservati konċentrazzjonijiet ta’ irbesartan fil- plażma xi ftit ogħla fil-pazjenti nisa bi pressjoni għolja. Madankollu ma kienx hemm differenza fil- half-life u fl-akkumulazzjoni ta’ irbesartan. M’hemmx bżonn aġġustament tad-doża għal pazjenti nisa. Il-valuri ta’ AUC u Cmax ta’ irbesartan kienu pjuttost ogħla f’pazjenti anzjani (≥ 65 sena) milli individwi iżgħar (18-40 sena). Madankollu il-half-life terminali ma tbiddlitx b’mod sinifikanti. M’hemmx bżonn aġġustament tad-doża f’pazjenti anzjani. Il-medja tal-half life tal-plażma ta’ hydrochlorothiazide ġiet irrapportata li tvarja minn 5-15-il siegħa.

Wara l-għoti mill-ħalq jew minn ġol-vina ta’ 14C irbesartan, 80-85% tar-radjuattività li tiċċirkola fil-plażma hi attribwita għal irbesartan mhux mibdul. Irbesartan jiġi metabolizzat fil-fwied permezz tal-konjugazzjoni mal-glucuronide u l-ossidazzjoni. Il-metabolit maġġuri li jiċċirkola huwa irbesartan glucuronide (bejn wieħed u ieħor 6%). Studji in vitro jindikaw li irbesartan huwa prinċipalment ossidat bl-enzima cytochrome P450 CYP2C9; l-isoenzima CYP3A4 għandha effett negliġibbli. Irbesartan u l-metaboliti tiegħu huma eliminati kemm permezz tas-sistema biljari kif ukoll permezz ta’ dik renali. Wara li 14C jingħata jew mill-ħalq jew ġol-vini, madwar 20% tar-radjuattività tiġi rkuprata fl-awrina, u l-kumplament fl-ippurgar. Inqas minn 2% tad-doża toħroġ fl-awrina bħala irbesartan mhux mibdul. Hydrochlorothiazide ma jiġix metabolizzat iżda jiġi eliminat malajr permezz tal-kliewi. Għall-inqas 61% tad-doża meħuda mill-ħalq tiġi eliminata mingħajr tibdil wara 24 siegħa. Hydrochlorothiazide jgħaddi mill-plaċenta iżda mhux mill-barriera bejn il-moħħ u d-demm, u jitneħħa fil-ħalib tas-sider.

Indeboliment tal-kliewi: f’pazjenti b’indeboliment renali jew li qed jagħmlu l-emodijalisi, il-parametri farmakokinetiċi ta’ irbesartan ma tbiddlux b’mod sinifikanti. Irbesartan ma jiġix eliminat b’emodijalisi. F’pazjenti bi tneħħija ta’ kreatinina < 20 ml/min, l-half-life tal-eliminazzjoni ta’ hydrochlorothiaze ġiet irrapportata li tiżdied għal 21 siegħa.

Indeboliment tal-fwied: f’pazjenti b’ċirrożi, minn ħafifa għal moderata, il-parametri farmakokinetiċi ta’ irbesartan ma jitbiddlux b’mod sinifikanti. Ma sarux studji f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-siġurtà

Irbesartan/hydrochlorothiazide: it-tossiċità potenzjali tal-kombinazzjoni ta’ irbesartan/ hydrochlorothiazide wara li tingħata mill-ħalq ġiet evalwata f’firien u f’makakki (macaques) waqt studji li damu sa 6 xhur. Ma ġewx osservati riżultati tossikoloġiċi, ta’ relevanza, waqt l-użu terapewtiku fil-bniedem. It-tibdiliet li ġejjin, osservati f’firien u f’makakki li rċevew il-kombinazzjoni ta’ irbesartan/ hydrochlorothiazide f’dożi ta’ 10/10 u 90/90 mg/kg/jum, dehru wkoll b’wieħed minn dawn iż-żewġ mediċini waħidhom u/jew kienu sekondarji għal tnaqqis tal-pressjoni (ma ġewx osservati interazzjonijiet tossikoloġiċi sinifikanti):

-tibdil fil-kliewi, ikkaratterizzat minn żidiet ħfief fl-urea fis-serum u tal-krejatinina, u iperplażja/ ipertrofija tal-apparat ġukstaglomerulari, li huma konsegwenza diretta tal-interazzjoni ta’ irbesartan mas-sistema renin-angiotensin;

-tnaqqis żgħir fil-parametri tal-eritroċiti (eritroċiti, emoglobina, ematokrit);

-telf ta’ kulur fl-istonku, ulċeri, nekrożi fokali tal-mukoża gastrika ġew osservati fi ftit firien fi studju ta’ 6 xhur fuq it-tossiċità b’irbesartan 90 mg/kg/jum, hydrochlorothiazide 90 mg/kg/jum u irbesratan/hydrochlorothiazide 10/10 mg/kg/jum. Dawn il-leżjonijiet ma ġewx osservati fil- makakki;

-tnaqqis tal-potassium fis-serum minħabba hydrochlorothiazide u mfixkla parzjalment meta

hydrochlorothiazide ngħata flimkien ma’ irbesartan.

Il-parti l-kbira mill-effetti msemmija hawn fuq jidhru li ġraw minħabba l-attività farmakoloġika ta’ irbesartan (imblokk tal-inibizzjoni stimulata minn angiotensin II tal-ħelsien ta’ renin, b’stimulazzjoni ta’ ċelluli li jipproduċu renin) u jseħħu wkoll b’impedituri ta’ enzimi li jikkonvertu angiotensin. Dawn ir-riżultati jidhru li m’għandhomx rilevanza għall-użu ta’ dożi terapewtiċi ta’ irbesartan / hydrochlorothiazides fil-bniedem.

Ma deherx li kien hemm effetti teratoġeniċi f’firien li ngħataw irbesartan u hydrochlorothiazide flimkien b’dożi li kienu jipproduċu tossiċità materna. L-effetti tal-kombinazzjoni ta’ irbesartan / hydrocholorhiazide fuq il-fertilità għadhom ma ġewx evalwati fi studji fl-annimali, għax m’hemmx evidenza ta’ effetti avversi fuq il-fertilità fl-annimali jew fil-bniedem b’irbesartan jew b’hydrochlorothiazide meta jingħataw waħidhom. Madankollu, antagonist ieħor ta’ angiotensin-II affetwa l-parametri tal-fertilità waqt studji fuq l-annimali meta ngħata waħdu. Dawn ir-riżultati ġew ukoll osservati b’dożi aktar baxxi ta’ dan l-antagonista ieħor ta’ angiotensin-II meta ngħata flimkien ma’ hydrochlorothiazide.

Ma kienx hemm evidenza ta’ mutaġeniċità jew klasroġenitiċità bil-kombinazzjoni ta’ irbesartan/hydrochlorothiazide. Il-potenzjal karċinoġeniku tal-kombinazzjoni ta’ irbesartan u hydrochlorothiazide għadu ma ġiex evalwat bi studji fuq l-annimali..

Irbesartan: ma kienx hemm evidenza ta’ anormalità sistemika jew tossiċità li tattakka l-organu immirat b’dożi klinikament rilevanti. Fi studji mhux kliniċi ta’ sigurtà, dożi għoljin ta’ irbesartan

(≥ 250 mg/kg/jum f’firien u ≥ 100 mg/kg/jum f’makakki) ikkawżaw tnaqqis fil-parametri taċ-ċelluli ħomor tad-demm (eritroċiti, emoglobina, ematokrit). B’dożi għoljin ħafna (≥ 500 mg/kg/jum) tibdil diġenerattiv fil-kliewi (bħal nefrite interstizjali, nefħa tubulari, tubi bażofiliċi, żidiet fil-konċentrazzjonijiet tal-urea u tal-kreatinina fil-plażma) ġew stimulati b’irbesartan f’firien u f’makakki u huma meqjusa bħala sekondarji għall-effetti ipotensivi tal-mediċina li waslet għal tnaqqis fil-perfużjoni renali.

Barra minn hekk irbesartan ikkaġuna iperplasja/ipertrofija taċ-ċelluli ġukstaglomerulari (f’firien b’≥ 90 mg/kg/jum, f’makakki b’ ≥ 10 mg/kg/jum). Dan it-tibdil kollu kien ikkonsidrat li seħħ bl- azzjoni farmakoloġika ta’ irbesartan. Għall-dożi terapewtiċi ta’ irbesartan fil-bnedmin, ma jidhirx li l-iperplażja/ipertrofija taċ-ċelluli renali ġukstaglomerulari għandha xi rilevanza.

Ma kienx hemm evidenza ta’ mutaġeniċità, klastoġeniċità jew karċinoġeniċità.

Il-fertilità u l-prestazzjoni riproduttiva ma ġewx affettwati fl-istudji ta’ firien irġiel u nisa anki f’dożi orali ta’ irbesartan li jikkawżaw xi tossiċità parentali (minn 50 sa 650 mg/kg/kuljum), inkluż mortalità fl-ogħla doża. Ebda effett sinifikanti fuq in-numru ta’ corpora lutea, impjanti, jew feti ħajjin ma ġie osservat. Irbesartan ma affettwax is-sopravivenza, l-iżvilupp jew ir-riproduzzjoni tal-ferħ. Studji fl-annimali jindikaw li irbesartan radjotikkettjat jiġi rilevat f’feti tal-firien u tal-fniek. Irbesartan jiġi eliminat fil-ħalib ta’ firien li jkunu qegħdin ireddgħu.

Studji fuq annimali b’irbesartan urew effetti tossiċi għaddiena (żieda fil-formazzjoni ta’ kavitajiet fil-pelvi renali, idroureter jew edema taħt il-ġilda) fil-feti tal-firien, li ġew riżolvuti wara t-teħid. Fil-fniek, abort jew assorbiment bikri mill-ġdid tal-embriju ġie nnotat b’dożi li kkaġunaw tossiċità sinifikanti fl-omm, li kienu jinkludu l-mewt. Ma ġewx osservati effetti teratoġeniċi fil-far jew fil- fenek.

Hydrochlorothiazide: għalkemm instabet evidenza ekwivoka għall-effett ġenotossiku u karċinoġeniku f’xi mudelli sperimentali, l-esperjenza estensiva fil-bniedem b’hydrochlorothiazide naqqset milli turi assoċjazzjoni bejn l-użu tagħha u żieda fin-neoplażmi.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Il-qalba tal-pillola:

Mannitol

Hydroxypropylcellulose

Hydroxypropylcellulose, low-substituted

Sodium starch glycolate

Talc

Macrogol 6000

Castor oil, idroġenat

Kisi tar-rita:

Polyvinyl alcohol

Titanium dioxide (E171)

Macrogol

Talc

Iron oxide, yellow (E172)

Iron oxide, red (E172)

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Din il-mediċina m’għandhiex bżonn ħażna speċjali.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji (OPA/Aluminju/PVC/Aluminju) - 14, 28, 30, 56, 56 x 1, 84, 90 u 98 pillola miksija b’rita f’kaxxa.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Is-Slovenja

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/11/673/017-024

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 4 ta’ Marzu 2011

Data tal-aħħar tiġdid:

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati