Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Imatinib Accord (imatinib) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L01XE01

Updated on site: 07-Oct-2017

Isem tal-MediċinaImatinib Accord
Kodiċi ATCL01XE01
Sustanzaimatinib
ManifatturAccord Healthcare Ltd

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Imatinib Accord 100 mg pilloli miksija b’rita

Imatinib Accord 400 mg pilloli miksija b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha 100 mg ta’ imatinib (bħala mesilate).

Kull pillola miksija b’rita fiha 400 mg ta’ imatinib (bħala mesilate).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita

Imatinib Accord 100 mg pilloli miksija b’rita:

Pilloli oranġjo fil-kannella, tondi, bikonvessi, miksija b'rita, imnaqqxa b’‘IM’ fuq naħa waħda u b’‘T1’ fuq kull naħa tas-sinjal minn fejn il-pillola tinqasam u lixxa fuq in-naħa l-oħra.

Imatinib Accord 400 mg pilloli miksija b’rita:

Pilloli kannella fl-oranġjo, tondi, bikonvessi, miksija b'rita, imnaqqxa b’‘IM’ fuq naħa waħda u ‘T2’ fuq kull naħa tas-sinjal min fejn il-pillola tinqasam u lixxa fuq in-naħa l-oħra.

Is-sinjal imnaqqax mhuwiex intiż għall-qsim tal-pillola.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Imatinib Accord huwa indikat għall-kura ta’

pazjenti adulti u pedjatriċi li jkunu għadhom kif ġew dijanjostikati b’lewkimja majelojd kronika (CML) li huma posittivi (Ph+) għall-kromosoma ta’ Filadelfja (bcr-abl) u li ma jkunux jistgħu jirċievu trapjant tal-mudullun bħala l-kura preferita.

pazjenti adulti u pedjatriċi b’Ph+ CML fil-fażi kronika wara li tkun falliet it-terapija ta’ alfa- interferon jew inkella meta l-marda tkun daħlet f’Fażi aċċelerata ħafna jew jekk ikun hemm blast crisis.

pazjenti adulti li jkunu għadhom kif ġew dijanjostikati posittivi għall-lewkimja limfoblastika akuta b’kromosoma ta’ Filadelfja (Ph+ ALL) integrata b’kimoterapija.

pazjenti adulti li rkadew jew li jkollhom Ph+ ALL rifrattorja bħala monoterapija.

pazjenti adulti u pedjatriċi b’mard majelopisplatiku/majeloproliferattiv (MDS/MPD) assoċjat ma’ tibdil fil-ġene tar-riċettur tal-fattur ta’ tkabbir li jkun ġej minn plejtlets (PDGFR).

pazjenti li jkollhom sindrome ipereżinofilika avvanzata (HES) u/jew lewkimja kronika eżinofolika (CEL) b’tibdil FIP1L1- PDGFRα.

pazjenti adulti b’dermatofibrosarkoma protuberans (DFSP) li ma tkunx tista’ titneħħa b’operazzjoni u pazjenti adulti b’DFSP li tkun reġgħet ħarġet u/jew li tkun metastatika li ma jkunux jistgħu jiġu operati.

L-effett ta’ imatinib fuq ir-riżultat ta’ trapjant tal-mudullun ma ġiex determinat.

F’pazjenti adulti u pedjatriċi, l-effikaċja ta’ imatinib titkejjel skond ir-rati globali ta’ rispons ematoloġiku u ċitoġenetiku, kif ukoll skont kemm ikun hemm pazjenti li jibqgħu ħajjin li jkomplu mingħajr mal-marda tas-CML tavvanza, skont ir-rati globali ta’ rispons ematoloġiku u ċitoġenetiku

f’Ph+ ALL, MDS/MPD, fuq rati ta’ rispons ematoloġiku f’HES/CEL u skont kemm ikun jidher, b’mod oġġettiv, li hemm reazzjoni tajba f’każ li l-kura tkun qed tingħata għall DFSP li ma jkunux jistgħu jitneħħew b’operazzjoni u/jew huma metastatiċi. L-esperjenza bl-użu ta’ imatinib f’pazjenti b’MDS/MPD assoċjat mal-arranġamenti mill-ġdid tal-ġene PDGFR hija ferm limitata (ara sezzjoni 5.1). Ħlief għal CML fil-fażi l-kronika li kienet għadha kif ġiet dijanjostikata, ma hemm l-ebda studju kontrollat li juri li hemm xi vantaġġ kliniku jew li tiżdied is-sopravivenza f’ dan il-mard.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

It-terapija għandha tibda tingħata minn tabib li għandu esperjenza fil-kura ta’ pazjenti b’mard ematoloġiku malinn u sarkomi malinni, kif jixraq.

Pożoloġija fil-każ ta’ pazjenti adulti b’CML

Id-dożaġġ rakkomandat ta’ Imatinib Accord huwa ta’ 400 mg/jum għal pazjenti adulti li jkollhom CML fil-fażi kronika. CML fil-fażi kronika hi definita meta jiġu ssodisfati l-kriterji kollha li ġejjin: blasts < 15 % fid-demm u fil-mudullun, bażofils fid-demm fil-periferiji < 20 %, plejtelets > 100

x 109/l.

Id-dożaġġ rakkomandat ta’ Imatinib Accord huwa ta’ 600 mg/jum għal pazjenti adulti fil-fażi aċċellerata. Il-fażi aċċellerata hi definita mill-preżenza ta’ kwalunkwe wieħed milli ġej: blasts ≥15 % iżda < 30 % fid-demm jew fil-mudullun, blasts flimkien ma’ promajeloċiti ≥30 % fid-demm jew fil- mudullun (sakemm ikun hemm< 30% blasts), bażofils fid-demm fil-perifiji ≥20 %, plejtelets < 100 x 109/l mhux relatati mat-terapija.

Id-doża rakkomandata ta’ Imatinib f’pazjenti adulti li jkunu f’blast crisis hija ta’ 600 mg/jum. Jitqies li jkun hemm blast crisis meta l-għadd ta’ blasts fid-demm jew fil-mudullun jew barra l-mudullun esklużi l-fwied u l-milsa jkun ta’ ≥ 30%.

Kemm iddum il-kura: Fi studji kliniċi l-kura b’imatinib damet għaddejja sakemm damet tavvanza l- marda. L-effett li jkun hemm meta wieħed iwaqqaf il-kura wara li jkun kiseb rispons ċitoġenetika komplet għadu ma ġiex investigat.

Żieda fid-dożi minn 400 mg għal 600 mg jew 800 mg f’pazjenti li jkollhom marda fil-fażi kronika, jew minn 600 mg għall-massimu ta’ 800 mg (li jingħataw f’dożi ta’ 400 mg, darbtejn kuljum) f’pazjenti li jkollhom fażi aċċellerata jew blast crisis għandha mnejn tiġi kkunsidrata fl-assenza ta’ effetti avversi severi minħabba fil-mediċina u fl-assenza ta’ newtropinja jew tromboċitopenja severi li ma jkunux relatati ma’ lewkimja, f’dawn iċ-ċirkustanzi: meta jkun hemm avvanz tal-marda (ikun f’liema żmien ikun); meta ma jkunx hemm rispons ematoloġiku sodisfaċenti wara mill-inqas 3 xhur ta’ kura; meta ma jkunx hemm rispons ċitoġenetiku wara mill-inqas 12-il xahar ta’ kura, jew meta jkun hemm telf ta’ rispons ematoloġiku u/jew ċitoġenetiku li jkun(u) inkiseb(bu) qabel. Wara li tkun żdiedet xi doża, l- pazjenti għandhom jiġu monitorjati bir-reqqa, minħabba f’riskju akbar ta’ effetti avversi b’dożi ogħla.

Pożoloġija għal-CML fit-tfal

Id-dożi fit-tfal għandhom ikunu bbażati fuq l-erja tas-superfiċje tal-ġisem (mg/m2). Doża ta’ 340 mg/m2 kuljum hija rakkomandata fi tfal li jkollhom CML f’fażi kronika u CML fil-fażi l-

avvanzata (sabiex ma tinqabiżx id-doża totali ta’ 800 mg). Il-kura tista’ tingħata bħala doża darba kuljum jew inkella id-doża ta’ kuljum tista’ tinqasam f’darbtejn – waħda filgħodu u waħda filgħaxija. Ir-rakkomandazzjoni tad-doża bħalissa hija bażata fuq numru żgħir ta’ pazjenti pedjatriċi (ara sezzjonijiet 5.1 u 5.2). M’hemmx esperjenza bil-kura ta’ tfal taħt is-sentejn.

Żidiet fid-dożi minn 340 mg/m2 kuljum għal 570 mg/m2 kuljum (sabiex ma tinqabiżx id-doża totali ta’ 800 mg) tista’ titqies fi tfal jekk ma jkollhomx effetti avversi severi u newtropinja jew tromboċitopenja severi li ma jkunux relatati ma’ lewkimja taħt dawn iċ-ċirkostanzi: avvanz tal-marda (ikun f’liema żmien ikun) meta ma jkunx hemm rispons ematoloġiku sodisfaċenti wara mill-inqas

3 xhur ta’ kura; meta ma jkunx hemm rispons ċitoġenetiku wara mill-inqas 12-il xahar ta’ kura, jew meta jkun hemm telf ta’ rispons ematoloġiku u/jew ċitoġenetiku li jkun(u) inkiseb(bu) qabel. Wara li

tkun żdiedet xi doża, l-pazjenti għandhom jiġu monitorjati bir-reqqa, minħabba f’riskju akbar ta’ effetti avversi b’dożi ogħla.

Pożoloġija għall-Ph+ ALL f’pazjenti adulti

Id-doża rakkomandata ta’ Imatinib hija ta’ 600 mg/jum għal pazjenti adulti b’Ph+ ALL. Esperti ematoloġiċi fl-imaniġġjar ta’ din il-marda għandhom jieħdu ħsieb is-superviżjoni tat-terapija tul il- fażijiet kollha tal-kura.

Kemm iddum il-kura: Fuq il-bażi tat-tagħrif li hemm, intwera li imatinib huwa effettiv u sigur meta jingħata b’600 mg/jum flimkien ma kimoterapija fil-fażi ta’induzzjoni, il-fażijiet tal-kimoterapija konsolidati u ta’ manteniment (ara sezzjoni 5.1) għal pazjenti adulti b’Ph+ ALL li jkun għadu kif ġie dijanjostikat. Iż-żmien kemm iddum il-kura b’imatinib jista’ jvarja skont il-programm ta’ kura li jintgħażel, iżda ġeneralment, aktar ma kienu twal l-esponimenti għal imatinib, ir-riżultati kienu aħjar.

Għal pazjenti adulti b’Ph+ ALL li jkun reġa’ ħareġ jew li jkun refrattorju b’monoterapija ta’ Imatinib ta’ 600 mg/jum huwa sigur, effettiv u jista’ jingħata sakemm ikun hemm avvanz tal-marda.

Pożoloġija għall-Ph+ ALL fi tfal

Id-doża għat-tfal għandha tissejjes fuq l-erja tas-superfiċje tal-ġisem (mg/m2). Hija rrakkomandata doża ta’ 340 mg/m2 għal tfal b’Ph+ ALL (m’għandhiex taqbeż id-doża sħiħa ta’ 600 mg).

Pożoloġija għal MDS/MPD

Id-doża ta’ Imatinib Accord rakkomandata għal pazjenti adulti b’MDS/MPD hija 400 mg/jum.

Kemm iddum il-kura: Fl-unika prova klinika li saret s’issa, il-kura b’imatinib tkompliet sakemm kien hemm avvanz tal-marda (ara sezzjoni 5.1). Meta saret l-analiżi, il-kura damet medja ta’ 47 xahar

(24 jum – 60 xahar).

Pożoloġija għal HES/CEL

Id-doża ta’ Imatinib Accord rakkomandata għal pazjenti adulti b’HES/CEL hija 100 mg/jum.

Żieda tad-doża minn 100 mg għal 400 mg tista’ tkun ikkonsidrata jekk ma jkunx hemm reazzjonijiet avversi tal-mediċina jekk l-istimi juru li m’hemm biżżejjed rispons għat-terapija.

Il-kura għandha titkompla sakemm il-pazjent jibqa’ jibbenefika.

Pożoloġija għal DFSP

Id-doża ta’ Imatinib rakkomandata għal pazjenti adulti b’DFSP hija ta’ 800 mg/jum.

Tibdil tad-doża minħabba effetti avversi

Effetti avversi mhux ematoloġiċi

Jekk ikun hemm xi reazzjoni mhux mixtieqa, mhux ematoloġika, qawwija minħabba l-użu ta’ imatinib, il-kura għandha titwaqqaf sakemm dan l-effett jgħaddi. Wara, il-kura tista’ terġa tinbeda kif jixraq, dejjem skont kemm kien qawwi fil-bidu l-effett mhux mixtieq.

Jekk ikun hemm żieda fil-livelli ta’ bilirubin għal > 3 x l-ogħla limitu istituzzjonali tan-normal (institutional upper limit of normal: IULN) jew tat-transaminases tal-fwied għal > 5 x l-IULN, imatinib m’għandux jingħata sakemm il-livell tal-bilirubin jinżel lura għal < 1.5 x l-IULN u dak tat- transaminase għal < 2.5 x l-IULN. Meta l-livelli jinżlu, imatinib jista’ imbagħad jitkompla b’doża ta’ kuljum imnaqqsa. Fil-kbar id-doża għandha titnaqqas minn 400 mg għal 300 mg jew inkella minn 600 mg għal 400 mg, jew minn 800 mg għal 600 mg, u fit-tfal minn 340 għal 260 mg/m2/jum.

Effetti emataloġiċi avversi

Huwa rakkomandat li d-doża titnaqqas jew inkella l-kura tieqaf għal xi żmien f’każ li jkun hemm newtropenja jew tromboċitopenja severi u dan għandu jsir kif indikat fit-tabella li jmiss.

Tibdil fid-doża meta jkun hemm newtropenja u tromboċitopenja:

HES/CEL (doża tal-

ANC < 1.0 x 109/l

 

1.

Waqqaf Imatinib Accord sakemm l-

bidu 100 mg)

u/jew

 

 

ANC ≥ 1.5 x 109/l u l-plejtlets

 

plejtelets < 50 x 109/l

 

 

≥ 75 x 109/l.

 

 

 

2.

Erġa’ ibda Imatinib Accord bid-doża ta’

 

 

 

 

qabel (jiġifieri qabel ir-reazzjoni

 

 

 

 

avversa severa).

CML fil-fażi kronika,

ANC < 1.0 x 109/l

 

1.

Waqqaf Imatinib Accord sakemm l-

MDS/MPD (doża tal-

u/ jew

 

 

ANC ≥ 1.5 x 109/l u l-plejtlets

bidu 400 mg) HES/CEL

plejtlets < 50 x 109/l

 

 

≥ 75 x 109/l.

(b’doża ta’ 400 mg)

 

 

2.

Erġa’ ibda l-kura b’Imatinib Accord

 

 

 

 

bid-doża ta’ qabel (jiġifieri qabel ir-

 

 

 

 

reazzjoni avversa severa).

 

 

 

3.

Fil-każ li l-ANC jerġa’ < 1.0 x 109/l

 

 

 

 

u/jew il-plejtlets < 50 x 109/l, erġa’

 

 

 

 

irrepeti Nru. 1 u erġa’ ibda Imatinib

 

 

 

 

Accord b’doża mnaqqsa ta’ 300 mg.

CML fil-fażi kronika

ANC < 1.0 x 109/l

 

1.

Waqqaf Imatinib Accord sakemm l-

pedjatrika

u/ jew

 

 

ANC ≥ 1.5 x 109/l u l-plejtlets

(doża tal-bidu

plejtlets < 50 x 109/l

 

 

≥ 75 x 109/l.

340 mg/m2)

 

 

2.

Erġa’ ibda l-kura b’Imatinib Accord

 

 

 

 

bid-doża ta’ qabel (jiġifieri qabel ir-

 

 

 

 

reazzjoni avversa severa).

 

 

 

3.

 

 

 

 

u/jew il-plejtlets < 50 x 109/l, erġa’

 

 

 

 

irrepeti Nru. 1 u erġa’ ibda Imatinib

 

 

 

 

Accord b’doża mnaqqsa ta’ 260 mg/m2.

CML fil-fażi aċċellerata

aANC < 0.5 x 109/l

 

1.

Ara jekk iċ-ċitopenja hiex relatata mal-

u blast crisis u Ph+ ALL

u/jew

 

 

lewkimja (permezz ta’ aspirat mill-

(doża tal-bidu 600 mg)

plejtelets < 10 x 109/l

 

 

mudullun jew bijospija).

 

 

 

2.

Jekk iċ-ċitopenja ma tkunx relatata mal-

 

 

 

 

lewkimja, naqqas id-doża ta’ Imatinib

 

 

 

 

Accord għal 400 mg.

 

 

 

3.

Jekk iċ-ċitopenja tippersisti għal

 

 

 

 

ġimgħatejn, erġa’ naqqas għal 300 mg.

 

 

 

4.

Jekk iċ-ċitopenja tippersisti għal

 

 

 

 

4 ġimgħat u għada mhix relatata mal-

 

 

 

 

lewkimja, waqqaf Imatinib Accord

 

 

 

 

sakemm ANC ≥ 1 x 109/l u l-plejtlets

 

 

 

 

≥ 20 x 109/l, imbagħad erġa’ ibda l-kura

 

 

 

 

b’300 mg.

CML fil-fażi aċċellerata

aANC < 0.5 x 109/l

 

1.

Ara jekk iċ-ċitopenja hiex relatata mal-

pedjatrika u blast crisis

u/jew

 

 

lewkimja (permezz ta’ aspirat mill-

(doża tal-bidu

plejtelets < 10 x 109/l

 

 

mudullun jew bijospija).

340 mg/m2)

 

 

2.

Jekk iċ-ċitopenja ma tkunx relatata mal-

 

 

 

 

lewkimja, naqqas id-doża ta’ Imatinib

 

 

 

 

Accord għal 260 mg/m2.

 

 

 

3.

Jekk iċ-ċitopenja tippersisti għal

 

 

 

 

ġimgħatejn, erġa' naqqas għal

 

 

 

 

200 mg/m2.

 

 

 

4.

Jekk iċ-ċitopenja tippersisti għal

 

 

 

 

 

 

 

4 ġimgħat u għada mhix relatata mal-

 

 

 

lewkimja, waqqaf Imatinib Accord

 

 

 

sakemm ANC ≥ 1 x 109/l u l-plejtlets

 

 

 

≥ 20 x 109/l, imbagħad erġa’ ibda l-kura

 

 

 

b’200 mg/m2.

DFSP

ANC < 1.0 x 109/l

1.

Waqqaf Imatinib Accord sakemm l-

(doża ta’ 800 mg)

u/jew

 

ANC ≥ 1.5 x 109/l u l-plejtlets

 

plejtelets < 50 x 109/l

2.

≥ 75 x 109/l.

 

 

Erġa’ ibda l-kura b’Imatinib Accord

 

 

 

b’600 mg.

 

 

3.

Fil-każ li l-ANC jerġa’ < 1.0 x 109/l

 

 

 

u/jew il-plejtlets < 50 x 109/l, erġa’

 

 

 

irrepeti Nru. 1 u erġa’ ibda Imatinib

 

 

 

Accord b’doża mnaqqsa ta’ 400 mg.

 

 

 

 

ANC = għadd assolut tan-newtrofils

 

 

a li sseħħ wara mill-anqas xahar mill-bidu tal-kura

 

 

Popolazzjonijiet speċjali

 

 

 

Insuffiċjenza epatika: Imatinib jiġi metabolizzat l-aktar mill-fwied. Pazjenti li jkollhom il-fwied ma jaħdimx normali b’mod ħafif, moderat jew sever għandhom jingħataw l-anqas doża rakkomandata ta’ 400 mg kuljum. Id-doża tista’ titnaqqas jekk il-pazjent ma jkunx jiflaħ għaliha (ara sezzjonijiet 4.4, 4.8 u 5.2).

Klassifika ta’ fwied li ma jkunx jaħdem normali:

Fwied ma jaħdimx normali

Testijiet tal-funzjoni tal-fwied

Ħafif

Bilirubin totali: = 1.5 ULN

 

AST: >ULN (jista’ jkun normali jew <ULN il-bilirubin totali

 

jkun >ULN)

Moderat

Bilirubin totali: >1.5-3.0 ULN

 

AST: li jkun

Sever

Bilirubin totali: >3-10 ULN

 

AST: li jkun

ULN = il-limitu ta’ fuq in-normal tal-instituzzjoni

AST = aspartate aminotransferase

Insuffiċjenza renali: Pazjenti bi kliewi li ma jkunux qed jaħdmu normali jew li huma fuq dijalisi għandhom jingħataw l-anqas doża tal-bidu rakkomandata ta’ 400 mg kuljum. Madankollu, f’dawn il- pazjenti hija rakkomandata l-kawtela. Id-doża tista’ titnaqqas jekk ma jkunux jifilħu għaliha. Jekk jifilħu għaliha, id-doża tista’ tiżdied jekk ikun hemm nuqqas ta’ effikaċja (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Persuni aktar anzjani: Il-farmakokinetiċi ta’ imatinib ma ġewx studjati b’mod speċifiku f’persuni aktar anzjani. Fi provi kliniċi li fihom aktar minn 20% tal-pazjenti kellhom 65 sena jew aktar, ma deherx li kien hemm xi differenzi farmakokinetiċi sinifikanti li għandhom x’jaqsmu mal-età, f’pazjenti adulti. M’hemmx bżonn ta’ rakkomandazzjonijiet speċifiċi fuq id-doża f’persuni aktar anzjani.

Użu pedjatriku: M’hemmx esperjenza dwar l-użu fit-tfal b’CML taħt is-sentejn u b’Ph+ ALL taħt is- sena (ara sezzjoni 5.1). Hemm esperjenza limitata bl-użu fit-tfal b’MDS/MPD, DFSP u HES/CEL.

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ imatinib fit-tfal b’MDS/MPD, DFSP u HES/CEL li għandhom inqas minn 18-il sena ma ġewx determinati waqt provi kliniċi. Dejta ppubblikata disponibbli bħalissa hi mogħtija fil-qosor f’sezzjoni 5.1 imma l-ebda rakkomandazzjoni dwar il-pożoloġija ma tista’ tingħata.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Id-doża preskritta għandha tingħata mill-ħalq ma’ ikla u tazza ilma kbira biex jitnaqqas ir-riskju ta' irritazzjonijiet gastro-intestinali. Dożi ta' 400 mg jew 600 mg għandhom jingħataw darba kuljum, filwaqt li doża ta' kuljum ta’ 800 mg għandha tingħata bħala 400 mg darbtejn kuljum, filgħodu u filgħaxija.

Għal pazjenti li ma jistgħux jibilgħu l-pilloli miksija b'rita, il-pilloli jistgħu jitfarrku u jiġu miżjuda f'tazza ilma minerali jew meraq tat-tuffieħ. L-għadd ta’ pilloli meħtieġ għandu jitpoġġa fil-volum xieraq ta' xorb (madwar 50 ml għal pillola ta' 100 mg, u 200 ml għal pillola ta' 400 mg) u mħawwda b'kuċċarina. Is-sospensjoni għandha tingħata immedjatament wara diżintegrazzjoni sħiħa tal-pillola(i).

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis- sezzjoni 6.1.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Meta imatinib jingħata fl-istess ħin ma’ medikazzjonijiet oħrajn, jista’ jkun hemm potenzjal għal interazzjonijiet tal-mediċina. Wieħed għandu joqgħod attent meta imatinib jittieħed ma’ inibituri tal- protease, sustanzi kontra l-moffa azole, ċerti makrolidi (ara sezzjoni 4.5), sottostrati ta’ CYP3A4 b’tieqa terapewtika dejqa (eż. cyclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, diergotamine, fentanyl, alfentanil, terfenadine, bortezomib, docetaxel, quinidine) jew warfarin jew derivattivi oħrajn ta' coumarin (ara sezzjoni 4.5).

L-użu fl-istess żmien, ta’ imatinib ma’ prodotti mediċinali li jinduċu is-CYP3A4 (eż., dexamethasone, phenytoin, carbamazepine, rifampicin, phenobarbital, jew Hypericum perforatum, magħruf ukoll bħala St. John’s Wort) jista’ jwassal biex inaqqas l-ammont ta’ imatinib effettiv fiċ-ċirkolazzjoni, u b’hekk iżid r-riskju li l-kura fil-fatt ma taħdimx. Għaldaqstant, l-użu fl-istess ħin, ta’ sustanzi li jinduċu bil- qawwa lis-CYP3A4, ma’ imatinib, għandu jiġi evitat (ara sezzjoni 4.5).

Ipotirojdiżmu

Każijiet kliniċi ta’ ipertajrojdiżmu kienu rapurtati f’pazjenti li tneħħitilhom it-tajrojd li jkunu qed jirċievu terapija b’levothyroxine waqt il-kura b’imatinib (ara sezzjoni 4.5). Il-livelli tal-ormon li jistimula t-tirojde (TSH) għandhom ikunu monitorati bir-reqqa f’dawn il-pazjenti.

Epatotossiċità

Il-metaboliżmu ta’ imatinib issir l-aktar permezz tal-fwied, u 13% biss tal-eskrezzjoni hija minn ġol- kliewi. F’pazjenti li jkollhom il-fwied ma jaħdimx normali (ħafif, moderat jew sever), għadd tad- demm periferiku u enzimi tal-fwied għandhom ikunu monitorati bir-reqqa (ara sezzjonijiet 4.2, 4.8, u 5.2). Għandu jingħad li pazjenti b’GIST jista’ jkollhom metastażi epatika li tista’ twassal għal indeboliment tal-fwied.

Każijiet ta’ ħsara fil-fwied, inkluż insuffiċjenza tal-fwied u nekrożi epatika, dehru b’imatinib. Meta imatinib jingħata flimkien ma’ dożi għoljin ta’ reġimens ta’ kimoterapija, instabet żieda fir- reazzjonijiet epatiċi serji. Il-funzjoni epatika għandha tiġi monitorata bir-reqqa meta imatinib jingħata flimkien ma’ reġimens ta’kimoterapija li jkunu magħrufin li jistgħu jkunu marbuta ma’ funzjoni mhux normali tal-fwied (ara sezzjoni 4.5 u 4.8).

Retenzjoni ta’ fluwidi

Każijiet ta’ retenzjoni severa ta’ fluwidi (effużjoni mill-plewra, edima, edima tal-pulmun, axxite, edima superfiċjali) kienu rapurtati f’madwar 2.5% tal-pazjenti b’CML li jkunu għadhom kif ġew dijanjostikati li jkunu qed jieħdu imatinib. Għalhekk, huwa rakkomandat ħafna li l-pazjenti jintiżnu b’mod regolari. Żieda fil-piż mhux mistennija għandha tkun investigata bir-reqqa u jekk ikun hemm bżonn għandhom jingħataw għajnuna ta’ support u jittieħdu miżuri terapewtiċi. Fi provi kliniċi, kien hemm żieda ta’ dawn il-każijiet f’persuni aktar anzjani u dawk li kienu sofrew minn mard tal-qalb. Għaldaqstant, għandu jkun hemm kawtela f’pazjenti li qalbhom ma taħdimx normali.

Pazjenti b’mard tal-qalb

Pazjenti b’mard tal-qalb, li għandhom fatturi ta’ riskju għall-insuffiċjenza tal-qalb jew storja ta’ insuffiċjenza renali għandhom ikunu monitorati bir-reqqa, u jekk ikun hemm xi pazjenti b’sinjali jew sintomi ta’ insuffiċjenza tal-qalb jew insuffiċjenza renali għandhom jiġu eżaminati u kkurati.

F’pazjenti b’sindrome ipereżinofilika (HES) b'infiltrazzjoni okkulta ta' ċelloli HES fi ħdan il- mijokardijum, każijiet iżolati ta’ xokk kardjoġeniku/ disfunzjoni tal-ventrikolu tax-xellug ġew assoċjati ma' degranulazzjoni taċ-ċelloli HES hekk kif pazjenti bdew terapija b’imatinib. Il- kondizzjoni kienet rappurtata bħala riversibbli meta ingħataw sterojdi b’mod sistemiku, miżuri ta’ support ċirkolatorju, u interruzzjoni ta’ Imatinib Accord b’mod temporanju. Peress li effetti avversi kardijaċi kienu rappurtati b’frekwenza mhux komuni b’imatinib, stima bir-reqqa tal-benefiċċju/riskju tat-terapija b’imatinib għandha titqies fil-popolazzjoni HES/CEL qabel ma tibda l-kura.

Mard majelodisplastiku/majeloproliferattiv b’tibdil fil-ġene PDGFR jistgħu jkunu assoċjati ma’ livelli għoljin ta’ eżinofils. Stima minn speċjalista kardjologu, ekokardjogramma u kejl tat-troponin fis- serum għandhom għaldaqstant ikunu konsidrati f’pazjenti b’HES/CEL, u f’pazjenti b’MDS/MPD assoċjati ma’ livelli għolja ta’ eżinofils qabel ma’ jingħata imatinib. Jekk xi wieħed minnhom ikun abnormali, segwi flimkien ma’ speċjalista kardjologu u l-użu profilattiku ta’ sterojdi sistemiċi

(1-2 mg/kg) għal ġimgħa jew ġimgħatejn flimkien ma’ imatinib għandu jkun konsidrat meta tinbeda t- terapija.

Emorraġija gastrointestinali

Fl-istudju f’pazjenti b’ GIST li ma jistax jitneħħa b’operazzjoni u/jew li huwa metastatiku, emorraġiji gastrointestinali u fit-tumur kienu rappurtati (ara sezzjoni 4.8). Mit-tagħrif disponibbli, ma ġewx identifikati fatturi li jżidu r-riskju (eż daqs tat-tumur, post fejn ikun it-tumur, mard tal-koagulazzjoni) li jżidu r-riskju taż-żewġ tipi ta’ emorraġiji f’pazjenti li jsofru minn GIST. Peress li żieda fil- vaskularità u tendenza ta’ fsada hija parti naturali mill-proċess kliniku ta’ GIST, prattiċi standard u proċeduri ta’ monitoraġġ u maniġġjar ta’ fsada fil-pazjenti kollha għandhom jintużaw.

Barra dan, fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq f’pazjenti b’CML, ALL u mard ieħor, kienet irrappurtata ektażja vaskulari tal-antrum tal-istonku (GAVE - gastric antral vascular ectasia), kawża rari ta’ emorraġija gastro-intestinali (ara sezzjoni 4.8). Meta meħtieġ, jista’ jiġi kkunsidrat twaqqif tal-kura b’Imatinib.

Sindrome tad-diżintegrazzjoni tat-tumur

Minħabba l-possibbiltà li jista’ jkun hemm sindrome tad-diżintegrazzjoni tat-tumur (TLS), huwa rrakkomandat li ssir korrezzjoni tad-deidrazzjoni klinikament sinifikanti u li jkun hemm kura tal-livelli għoljin tal-aċidu uriku qabel ma jingħata imatinib (ara sezzjoni 4.8).

Riattivazzjoni tal-epatite B

Seħħet riattivazzjoni tal-epatite B f'pazjenti li huma portaturi kroniċi ta' dan il-virus wara li dawn ilpazjenti rċevew inibituri tat-tirożina kinażi BCR-ABL. Xi każijiet irriżultaw f'kollass akut tal-fwied jew f'epatite fuliminanti li jwasslu għal trapjant tal-fwied jew għal riżultat fatali.

Il-pazjenti għandhom jiġu ttestjati għal infezzjoni tal-HBV qabel ma tinbeda l-kura bi Imatinib Accord. Lesperti fil-mard tal-fwied u fil-kura tal-epatite B għandhom jiġu kkonsultati qabel ma tibda l-kura f'pazjenti b'seroloġija pożittiva tal-epatite B (inklużi dawk bil-marda attiva) u għal dawk il- pazjenti li nstabu pożittivi għall-infezzjoni tal-HBV matul il-kura. Portatuti tal-HBV li jeħtieġu l-kura b'Imatinib Accord għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib għal sinjali u għal sintomi tal-infezzjoni attiva tal-HBV waqt ilkura u għal diversi xhur wara li tintemm il-kura (ara sezzjoni 4.8).

Testijiet tal-laboratorju

Waqt il-kura b’imatinib, għandhom isiru testijiet tal-għadd taċ-ċelluli kollha tad-demm, b’mod regolari. Il-kura b’imatinib ta’ pazjenti bCML ġieli kienet assoċjata ma’ newtropenja u tromboċitopenja. Biss, dan it-tnaqqis fl-għadd taċ-ċelluli x’aktarx li jkollu x’jaqsam mal-fażi tal-marda li tkun qed tiġi ttrattata u jidher ukoll li dawn kienu aktar frekwenti f’pazjenti fil-fażi l-imgħaġġla ta’

CML jew f’ blast crisis meta mqabbla ma’ pazjenti li kienu fil-fażi kronika ta’ CML. Il-kura b’imatinib tista’ titwaqqaf għal ftit jew id-doża tiġi mnaqqsa, hekk kif irakkomandat f’sezzjoni 4.2.

Il-funzjoni tal-fwied (transaminases, bilirubin, alkaline phosphatase) għandha tiġi immonitorjata b’mod regolari f’pazjenti li jkunu qed jirċievu imatinib.

F’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi, l-esponiment fil-plażma ta’ imatinib jidher li jkunu ogħla minn dak f’pazjenti b’funzjoni tal-kliewi normali, probabbli minħabba livell għoli fil-plażma ta’ alpha-acid glycoprotein (AGP), proteina li tintrabat ma’ imatinib, f’dawn il-pazjenti. Pazjenti b’indeboliment tal- kliewi għandhom jingħataw l-aktar doża baxxa fil-bidu. Pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi għandhom ikunu kurati b’attenzjoni. Id-doża tista’ titnaqqas jekk ma jkunux jifilħu għaliha (ara sezzjoni 4.2 u 5.2).

Kura fit-tul b’imatinib tista’ tkun assoċjata ma’ tnaqqis klinikament sinifikanti fil-funzjoni tal-kliewi. Għaldaqstant, il-funzjoni tal-kliewi għandha tiġi evalwata qabel il-bidu tat-terapija b’imatinib u għandha tiġi mmonitorjata mill-qrib matul it-terapija, b’attenzjoni partikolari għal dawk il-pazjenti li jesebixxu fatturi ta’ rsikju għal disfunzjoni renali. Jekk tiġi osservata disfunzjoni renali, għandha tiġi ordnata ġestjoni u kura xierqa skont il-linji gwida ta’ kura standard.

Popolazzjoni pedjatrika

Kienu rrappurtati każijiet ta’ dewmien fir-rata li biha ikunu qed jikbru tfal u preadoloxxenti mogħtija imatinib. Mhumiex magħrufa l-effetti fit-tul fuq ir-rata li biha jkunu qed jikbru t-tfal meta jingħataw trattament b’imatinib għal tul ta’ żmien. Għaldaqstant, huwa rrakkomandat li wieħed josserva mill- qrib ir-rata li biha jkunu qed jikbru t-tfal meta jingħataw trattament b’imatinib (ara sezzjoni 4.8).

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Sustanzi attivi li jistgħu jgħollu l-konċentrazzjonijiet ta’ imatinib fil-plażma:

Dawk is-sustanzi li jinibixxu l-attività CYP3A4 tal-isoenzima ċitokromju P450 (eż. inibituri tal- protease bħal indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; sustanzi kontra l-moffa azole inkluż ketoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole; ċerti makrolidi bħal erythromycin, clarithromycin u telithromycin) jistgħu jnaqqsu l-metaboliżmu u b’hekk iżidu il-konċentrazzjonijiet ta’ imatinib. Kien hemm żieda sinifikanti fl-ammont ta’ imatinib esponut (is-Cmax intermedju u l-AUC għal imatinib għolew b’26% u 40% rispettivament) f’persuni f’saħħithom, meta imatinib ingħata flimkien ma’ doża waħda ta’ ketoconazole (sustanza li tinibixxi s- CYP3A4). Għandha tintuża kawtela meta imatinib jingħata flimkien ma’ sustanzi li jinibixxu lill- familja tas- CYP3A4.

Sustanzi attivi li jistgħu jnaqqsu l-konċentrazzjonijiet ta’ imatinib fil-plażma:

Dawk is-sustanzi li jistimolaw l-attività tas-CYP3A4 (eż. dexamethasone, phenytoin, carbamazepine, rifampicin, phenobarbital, fosphenytoin, primidone u Hypericum perforatum, ukoll magħruf bħala St. John’s Wort) jistgħu jnaqqsu b’mod sinifikanti l-esponiment ta’ imatinib, u b’hekk jistgħu jżidu r- riskju li l-kura ma taħdimx. Meta ngħata trattament minn qabel b’numru ta’ dożi ta’ rifampicin 600 mg

li mbagħad kien segwit b’doża waħda ta’ imatinib 400 mg, dan irriżulta fi tnaqqis fis-Cmax u fl-AUC(0- ∞) b’mill-inqas 54% u 74% tal-valuri rispettivi għal meta ma ngħatax rifampicin. Riżultati simili dehru

f’pazjenti b’glijomas malinni ikkurati b’imatinib waqt li kienu qed jieħdu mediċini kontra l-epilessija li jinduċu l-enzimi (EIAEDs) bħal carbamazepine, oxcarbazepine u phenytoin. L-AUC fil-plażma għal imatinib naqset b’73% meta mqabbla ma pazjenti li ma kienux qed jieħdu EIAED’s. L-użu fl-istess ħin ta’ rifampicin, jew xi sustanzi oħrajn li b’saħħa jistimolaw is-CYP3A4, ma’ imatinib għandu jiġi evitat.

Sustanzi attivi li jistgħu jkollhom il-konċentrazzjoni tagħhom fil-plażma mibdula minħabba f’imatinib Imatinib iżid is-Cmax intermedju u l-AUC ta’ simvastatin (sustanza li fuqha jaħdem is-CYP3A4) b’ 2- u bi 3.5-il darba, rispettivament, u dan jindika li imatinib jinibixxi is -CYP3A4. Għalhekk, huwa rakkomandat li tintuża kawtela meta imatinib jingħata flimkien ma’ sustanzi li fuqhom jaġixxi is- CYP3A4 u li għandhom medda terapewtika li hi żgħira (eż., cyclosporin, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, diergotamine, fentanyl, alfentanil, terfenadine, bortezomib, docetaxel u

quinidine). Imatinib jista’ jżid il-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ mediċini oħrajn li jiġu metabolizzati permezz tas-CYP3A4 (eż., triazolo-benzodiazepines, sustanzi bħal dihydropyridine li jimblokkaw il- kanali li minnhom jgħaddi l-kalċju għal ġoċ-ċelluli, xi tipi ta’ sustanzi li jinibixxu lill-HMG-CoA reductase, jiġifieri l-istatins, eċċ.).

Minħabba żieda fir-riskji magħrufa ta' fsada flimkien mal-użu ta' imatinib (eż. emorraġija), pazjenti li jkollhom bżonn ta’ mediċini li jaħdmu kontra s-sistema tal-koagulazzjoni għandhom jirċievu heparin jew fil-forma standard jew bħala heparin li jkollha piż molekulari baxx, minflok derivattivi ta' coumarin bħal warfarin.

F’testijiet in vitro imatinib inibixxa l-attività tas-CYP2D6, isoenzima taċ-ċitokromju P450, f’konċentrazzjonijiet simili għal dawk li jaffettwaw l-attività tas-CYP3A4. Imatinib 400 mg darbtejn kuljum kellu effett li inibixxa il-metaboliżmu ta’ metoprolol medjat b’CYP2D6, b’żieda tas-Cmax u l- AUC ta’ metoprolol b’madwar 23% (90%CI [1.16-1.30]). Tibdil fid-doża ma jidhrux li huma neċessarji meta imatinib jingħata flimkien ma’ sottostrati ta’ CYP2D6, madankollu hija konsiljata l- attenzjoni għal sottostrati ta’ CYP2D6 b’medda terapewtika dejqa bħal metoprolol. F’pazjenti kkurati b’metoprolol il-monitoraġġ kliniku għandu jkun meqjus.

In-vitro, imatinib jinibixxi paracetamol O-glucuronidation b’valur Ki ta’ 58.5 mikromol/l. Din l- inibizzjoni ma ġietx osservata in vivo wara l-għoti ta’ imatinib 400 mg u paracetamol 1000 mg. Dożi ogħla ta’ imatinib u paracetamol ma ġewx studjati.

Għaldaqstant għandha tintuża kawtela meta jkunu qed jintużaw dożi għoljin ta’ imatinib u paracetamol flimkien.

F’pazjenti li jkunu tneħħewlhom it-tirojdi li jkunu qed jirċievu levothyroxine, l-esponiment fil-plażma għal levothyroxine jista’ jiżdied meta imatinib jingħata fl-istess ħin (ara sezzjoni 4.4). Għaldaqstant, hija rakkomandata l-kawtela. Madankollu, il-mekkaniżmu ta’ kif jaħdem għadu mhux magħruf.

F’pazjenti b’Ph+ ALL, hemm esperjenza klinika tal-użu ta’ imatinib ma’ kimoterapija (ara sezzjoni 5.1), iżda interazzjonijiet bejn mediċini ta’ imatinib ma’ reġimens kimoterapewtiċi għadhom ma ġewx iċċarati. L-effetti avversi ta’ imatinib, jiġifieri tossiċità fil-fwied, majelosuppressjoni jew oħrajn, jistgħu jiżdiedu u kien rappurtat li l-użu fl-istess ħin mal-asparaginase jista’ jkun assoċjat ma’ żieda fit-tossiċità tal-fwied (ara sezzjoni 4.8). Għaldaqstant, l-użu ta’ imatinib kombinat jeħtieġ kawtela speċjali.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jingħataw parir biex jużaw kontraċettiv effettiv waqt il-kura.

Tqala

Hemm tagħrif limitat dwar l-użu ta’ imatinib waqt it-tqala. Kien hemm rapporti li saru wara li l- prodott tqiegħed fis-suq dwar abborti spontanji u anomaliji konġenitali fi trabi minn nisa li ħadu imatinib. Madanakollu, studji f’annimali wrew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3) u mhux magħruf ir-riskju potenzjali fuq il-fetu. Imatinib m’għandux jingħata waqt it-tqala ħlief meta jkun hemm bżonn ċar. Jekk jintuża waqt it-tqala, il-pazjenta għandha tkun infurmata dwar ir- riskju li jista’ jkun hemm għall- fetu.

Treddigħ

Hemm tagħrif limitat dwar id-distribuzzjoni ta’ imatinib fil-ħalib tas-sider. Studji f’żewġ nisa li kienu qed ireddgħu rrivelaw li kemm imatinib kif ukoll il-metabolit attiv tiegħu jistgħu jiġu ddistribwiti fil- ħalib tas-sider. Il-proporzjon fil-ħalib u l-plażma studjat f’pazjenta waħda kien iddeterminat li kien 0.5 għal imatinib u 0.9 għall-metabolit, li jissuġġerixxi distribuzzjoni ogħla tal-metabolit fil-ħalib. Meta tikkunsidra l-konċentrazzjoni ikkombinata ta’ imatinib u tal-metabolit u l-akbar ammonti ta’ ħalib li t- trabi jieħdu kuljum, l-esponiment totali jkun mistenni li jkun baxx (~10% ta’ doża terapewtika).

Madankollu, minħabba li l-effetti ta’ esponiment tat-tarbija għal doża baxxa ta’ imatinib mhumiex magħrufa, nisa li qed jieħdu imatinib m’għandhomx ireddgħu.

Fertilità

Fi studji mhux kliniċi, il-fertilità f’firien irġiel u nisa ma kinitx affettwata (ara sezzjoni 5.3). Ma sarux studji fuq pazjenti mogħtija Imatinib Accord u l-effetti tiegħu fuq il-fertilità u l-gametoġenesi. Pazjenti imħassba dwar il-fertilità meta qed jingħataw kura b’Imatinib Accord għandhom jikkonsultaw mat- tabib tagħhom.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Il-pazjenti għandhom jiġu avżati li jista’ jkollhom effetti oħra mhux mixtieqa, bħal sturdament, vista mċajpra jew nuqqas ta’ rqad waqt il-kura b’imatinib. Għaldaqstant, għandu jkun rakkomandat li dejjem tintuża l-kawtela waqt is-sewqan jew waqt xi tħaddim ta’ magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Pazjenti li jkollhom stadji avvanzati ta’ kanċer malinn jista’ jkollhom għadd ta’ kundizzjonijiet mediċi li jagħmlu l-identifikazzjoni tal-kawża tal-effetti avversi diffiċli biex tkun stmata minħabba l-varjetà ta’ sintomi relatati mal-marda, l-avvanz tagħha, u l-għotja fl-istess ħin ta’ numru kbir ta’ prodotti mediċinali.

Fi provi kliniċi b’CML, it-twaqqif tal-mediċina minħabba reazzjonijiet avversi tal-mediċina kienu osservati f’2.4% tal-pazjenti li jkunu għadhom kif ġew dijanjostikati, 4% tal-pazjenti fil-fażi kronika avvanzata wara li falliet terapija b’interferon, 4% tal-pazjenti fil-fażi aċċellerata wara li falliet terapija b’interferon u 5% tal-pazjenti bi blast crisis wara li falliet it-terapija b’interferon. F’GIST, l-istudju kellu jitwaqqaf minħabba reazzjonijiet avversi tal-mediċina f’4% tal-pazjenti.

L-effetti avversi kienu simili fl-indikazzjonijiet kollha, bl-eċċezzjoni ta’ tnejn. Kien hemm aktar majelosuppressjoni f’pazjenti b’CML milli f’GIST, probabbli minħabba l-marda nnifisha. Fl-istudju f’pazjenti b’ GIST li ma jistax jitneħħa b’operazzjoni u/jew li huwa metastatiku 7 (5%) tal-pazjenti ħassew CTC grad 3/4 fsada GI (3 pazjenti), fsada fit-tumur (3 pazjenti) jew it-tnejn (pazjent 1). Il-post fejn kienu it-tumuri GI jista’ jkun il-kawża tal-fsada (ara sezzjoni 4.4). GI u fsada tat-tumur jistgħu jkunu serji u kultant jwasslu għall-mewt. Fiż-żewġ każijiet, l-aktar effett avvers relatat mal-mediċina li

kien rappurtat (≥ 10%) kienu tqallih ħafif, rimettar, dijarrea, uġigħ addominali, għejja, majalġja, bugħawwieġ u raxx. Edimi superfiċjali kienu sejbiet komuni fl-istudji kollha u kienu deskritti l-aktar mad-dawra tal-għajnejn jew fir-riġlejn. Madankollu, dawn l-edemi rarament kienu severi u jistgħu jkunu maniġġjati b’dijuretiċi, miżuri ta’ support oħrajn jew billi titnaqqas id-doża ta’ imatinib.

Meta imatanib kien kombinat ma’ dożi għolja ta’ kimoterapija f’pazjenti b’Ph+ ALL, tossiċità mumentanja tal-fwied dehret bħala żieda fil-livelli ta’ transaminases u bilirubin fid-demm. Meta wieħed iqis id-databażi limitata dwar is-sigurtà, l-episodji avversi rrappurtati sa issa fit-tfal huma konsistenti mal-profil magħruf tas-sigurtà f'pazjenti adulti b'Ph+ ALL. Id-databażi dwar is-sigurtà għat-tfal b’Ph+ALL hi limitata ħafna minkejja li ma kenux identifikati problemi ġodda dwar is-sigurtà.

Reazzjonijiet avversi varji bħall effużjoni fil-plewra, axxite, edima pulmonari u żieda mgħaġġla tal-piż b’edima superfiċjali jew mingħajrha tista’ tkun deskritta b’mod kollettiv bħala “retenzjoni ta’ fluwidi”. Dawn ir-reazzjonijiet normalment jistgħu jiġu maniġġjati billi jitwaqqaf imatinib b’mod temporanju u b’dijuretiċi u miżuri ta’ kura xierqa oħrajn. Madankollu, dawn ir-reazzjonijiet jistgħu jkunu serji jew ta’ theddida għall-ħajja u ħafna pazjenti bi blast crisis mietu wara li sofrew minn għadd kumpless ta’ kondizzjonijiet bħall effużjoni fil-plewra, insuffiċjenza tal-qalb konġestiva, u insuffiċjenza tal-kliewi. Ma kienx hemm sejbiet ta’ sigurtà speċjali fi provi kliniċi pedjatriċi.

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet avversi li ġew irrapportati aktar minn darba huma elenkati fil-tabella li ġejja, skont is- sistema jew l-organi li jaffettwaw u skont il-frekwenza tagħhom. Il-kategoriji tal-frekwenzi huma

definiti bl-użu ta’ din il-konvenzjoni li jmiss: komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux

komuni (≥1/1,000 sa <1/100), rari (≥1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont il-frekwenza tagħhom bl- aktar frekwenti jitniżżlu l-ewwel.

Reazzjonijiet avversi u l-frekwenzi tagħhom huma rrappurtati f’Tabella 1.

Tabella 1 Sommarju f’tabella ta’ reazzjonijiet avversi

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Mhux Komuni:

Herpes zoster, herpes simplex, nasofarinġite, pulmonite1, sinużite, ċellulite,

 

infezzjoni tan-naħa ta’ fuq tal-passaġġ respiratorju, influwenza, infezzjoni tal-

 

passaġġ tal-awrina, gastro-enteretite, sepsi

Rari:

Infezzjoni tal-fungu

Mhux magħruf:

Riattivazzjoni tal-epatite B*

Neoplażmi beninni, malinni u dawk mhux speċifikati (inklużi ċesti u polipi)

Rari:

Sindrome tad-diżintegrazzjoni tat-tumur

Mhux magħruf:

Emorraġija mit-tumur/nekrożi tat-tumur*

Disturbi fis-sistema immuni

Mhux magħruf:

Xokk anafilattiku*

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Komuni ħafna:

Newtropenja, tromboċitopenja, anemija

Komuni:

Panċitopenja, newtropenija bid-deni

Mhux komuni:

Tromboċitemija, limfopenja, dipressjoni tal-mudullun, eżinofolja,

 

limfadenopatija

Rari:

Anemija emolitika

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni:

Anoressija

Mhux komuni:

Ipokalimija, żieda fl-aptit, ipofosfatemija, nuqqas ta’ aptit, deidrazzjoni,

 

gotta, iperuriċemija, iperkalċimija, ipergliċimija, iponatrimija

Rari:

Iperkalimija, ipomagneżimja

Disturbi psikjatriċi

 

Komuni:

Nuqqas ta’ rqad

Mhux komuni:

Dipressjoni, tnaqqis fil-libido, ansjetà

Rari:

Stat konfużjonali

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni ħafna:

Uġigħ ta’ ras2

Komuni:

Sturdament, paresteżija, tibdil tat-togħma, ipoesteżija

Mhux komuni:

Emigranja, ngħas, sinkope, newropatija periferali, tixkil fil-memorja, xjatika,

 

sindrome tas-sieq irrekwieta, tregħid, emorraġija ċerebrali

Rari:

Żieda fil-pressjoni ta’ ġol kranju, konvulżjonijiet, nevrite ottika

Mhux magħruf:

Edima ċerebrali*

Disturbi fl-għajnejn

 

Komuni:

Edema ta’ ħabbet il-għajn, żieda fid-dmugħ, emorraġija tal-konġuntiva,

 

konġuntivite, għajn tinħass xotta, vista mċajpra

Mhux komuni:

Irritazzjoni ta’ l-għajnejn, uġigħ fl-għajnejn, edema orbitali, emorraġija fl-

 

isklera, emorraġija fir-retina, blefarite, edema makulari

Rari:

Katarretti, glawkoma, papilledema

Mhux magħruf:

Emorraġija fil-vitriju*

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema labirintika

Mhux komuni:

Vertigo, tisfir fil-widnejn, telf tas-smigħ

Disturbi fil-qalb

 

Mhux komuni:

Palpitazzjonijiet, takikardja, insuffiċjenza konġestiva tal-qalb3, edema fil-

 

pulmun

Rari:

Arritmija, fibrillazzjoni atrijali, attakk tal-qalb, infart mijokardijaku, anġina

 

pectoris, effużjoni perikardjali

Mhux magħruf:

Perikardite*, tamponade kardijaku*

Disturbi vaskulari4

 

Komuni:

Fwawar, emorraġija

Mhux komuni:

Pressjoni għolja, ematoma, ematoma subdurali, kesħa periferali, pressjoni

 

baxxa, fenomenu ta’ Raynaud

Mhux magħruf:

Trombożi/emboliżmu*

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Komuni:

Qtugħ ta’ nifs, epistassi, sogħla

Mhux komuni:

Effużjoni fil-plewra5, uġigħ fil-farinġi u fil-larinġi, farinġite

Rari:

Uġigħ fil-plewra, fibrożi fil-pulmun, pressjoni għolja fil-pulmun, emorraġija

 

fil-pulmun

Mhux magħruf:

Insuffiċjenza respiratorja akuta11*, marda tal-interstizju tal-pulmun*

Disturbi gastro-intestinali

Komuni ħafna:

Dardir, dijarea, rimettar, dispepsja, uġigħ fl-addome6

Komuni:

Gass fl-istonku, nefħa fl-addome, ittella’ mill-istonku, stitikezza, ħalq xott,

 

gastrite

Mhux komuni:

Stomatite, ulċeri fil-ħalq, emorraġija gastro-intestinali7, tifwieq, melena,

 

esofaġite, axxite, ulċera fl-istonku, rimettar tad-demm, kejlite, disfaġja,

 

pankrejatite

Rari:

Kolite, iljus, marda ta’ l-infjammazzjoni ta’ l-imsaren

Mhux magħruf:

Ileus/imblukkar tal-imsaren*, titqib gastro-intestinali*,

 

divertikulite*, ektażja vaskulari tal-antrum tal-istonku (GAVE)*

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Komuni:

Żieda fl-enżimi epatiċi

Mhux komuni:

Iperbilirubinemija, epatite, suffejra

Rari:

Insuffiċjenza epatika8,nekrożi epatika

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni ħafna:

Edema mad-dawra ta’ l-għajnejn, dermatite/ekżema/raxx

Komuni:

Ħakk, edema fil-wiċċ, ġilda xotta, ħmura, alopeċja, tgħereq ħafna matul il-

 

lejl, reazzjoni ta’ fotosensittività

Mhux komuni:

Raxx bil-ponot, kontużjoni, żieda fl-għaraq, urtikarja, ekkimożi, tidbenġel

 

malajr, ipotrikożi, ipopigmentazzjoni tal-ġilda, dermatite esfoljattiva,

 

onikoklażi, follikulite, tikkek ħomor fil-ġilda, psorajiżi, purpura,

 

iperpigmentazzjoni tal-ġilda, joħorġu l-imsiemer

Rari:

Dermatożi newtrofilika bid-deni akuta (sindrome ta’ Sweet), telf ta’ kulur fid-

 

dwiefer, edima anġionewrotika, raxx bl-infafet, eritema multiforme, vaskulite

 

lewkoklastika, sindrome ta’ Stevens-Johnson, pustulożi ekżantematuża

 

mifruxa akuta (AGEP)

Mhux magħruf:

Sindrome ta’ eritrodisasteżija palmoplantari*, keratożi lichenoid*, lichen

 

planus*, nekrolisi tossika tal-epidermide*, raxx ikkawżat mill-

 

mediċina b’eosinofilja u sintomi sistemiċi (DRESS - drug rash with

 

eosinophilia and systemic symptoms)*

Disturbi muskolu-skelettriċi u tat-tessuti konnettivi

Komuni ħafna:

Spażmi fil-muskoli u bugħawwieġ, uġigħ muskoluskeletrali inklużi mijalġja9,

 

artralġja, u uġigħ fl-għadam10

Komuni:

Nefħa fil-ġogi

Mhux komuni:

Ebusija fil-ġogi u l-muskoli

Rari:

Dgħjufija muskolari, artrite, rabdomijoliżi/mijopatija

Mhux magħruf:

Nekrosi mhux vaskulari/nekrosi tal-ġenbejn*, ittardjar fit-tkabbir tat-tfal*

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Mhux komuni:

Uġigħ renali, demm fl-awrina, insuffiċjenza renali akuta, żieda fil-frekwenza

 

ta’ l-awrina

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

Mhux komuni:

Ginekomastja, funzjoni ħażina ta’ l-erezzjoni, menorraġja, mestrwazzjoni

 

irregolari, funzjoni sesswali ħażina, uġigħ fir-ras tal-beżżula, tkabbir tas-

 

sider, edema fl-iskrotu

Rari:

corpus luteum emorraġiku/ċesta ta’ l-ovarji emorraġika

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata

Komuni ħafna:

Ritenzjoni ta’ fluwidi u edema, għeja

Komuni:

Dgħjufija, deni, anasarca, dehxiet, tregħid

Mhux komuni:

Uġigħ fis-sider, tħossok ma tiflaħx

Investigazzjonijiet

 

Komuni ħafna:

Żieda fil-piż

Komuni:

Tnaqqis fil-piż

Mhux komuni:

Krejatinina fid-demm tiżdied, creatine phosphokinase fid-demm jiżdied,

 

lactate dehydrogenase jiżdied, alkaline phosphatise fid-demm jiżdied

Rari:

Amylase fid-demm jiżdied

* Dawn it-tipi ta’ reazzjonijiet fil-biċċa l-kbira kienu rrappurtati mill-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq ta’ Imatinib. Dan jinkludi rapporti spontanji ta’ każijiet kif ukoll avvenimenti avversi serji minn studji li għadhom għaddejjin, programmi ta’ aċċess estiż, studji dwar il-farmakoloġija klinika u studji esploratorji f’indikazzjonijiet mhux approvati. Peress li dawn ir-

reazzjonijiet huma rrappurtati minn popolazzjoni ta’ daqs mhux ċert, ma jkunx dejjem possibbli li ssir stima affidabbli tal-frekwenza tagħhom jew li tiġi stabbilita relazzjoni kawżali għall- esponiment għal imatinib.

1 Pulmonite kienet irrappurtata b’mod l-aktar komuni f’pazjenti b’CML trasformat u f’pazjenti b’GIST.

2 Uġigħ ta’ ras kien l-aktar komuni f’pazjenti b’GIST.

3 Fuq bażi ta’ sena-pazjent, każijiet kardijaċi inkluża insuffiċjenza tal-qalb konġestiva dehru b’mod aktar komuni f’pazjenti b’CML trasformat milli f’pazjenti b’CML kroniku.

4 Fwawar kienu l-aktar komuni f’pazjenti b’GIST u fsada (ematoma, emorraġija) kienet l-aktar komuni f’pazjenti b’GIST u b’CML trasformat (CML-AP u CML-BC).

5Effużjoni fil-plewra kienet irrappurtata b’mod aktar komuni f’pazjenti b’GIST u f’pazjenti

b’CML trasformat (CML-AP u CML-BC) milli f’pazjenti b’CML kroniku.

6+7 Uġigħ fl-addome u emorraġija gastro-intestinali dehru b’mod l-aktar komuni f’pazjenti b’GIST.

8Xi każijiet fatali ta’ insuffiċjenza epatika u ta’ nekrożi epatika kienu rrappurtati.

9Wara li l-prodott tqiegħed fis-suq ġie osservat uġigħ muskoluskeletrali matul it-trattament b’imatinib jew wara li jitwaqqaf għal kollox.

10Uġigħ muskoluskeletrali u każijiet relatati dehru b’mod aktar komuni f’pazjenti b’CML trasformat u f’pazjenti b’GIST.

11Każijiet fatali kienu rrappurtati f’pazjenti b’marda avanzata, infezzjonijiet severi, newtropenija severa u kondizzjonijiet serji oħra fl-istess waqt.

Anormalitajiet fit-testijiet tal-laboratorju

Ematoloġija

Fil-każ ta’ CML, ċitopenji, l-aktar newtropinja u tromboċitopinja, dejjem kienu sejbiet konsistenti, f’kull studju li sar, u kien hemm anke indikazzjonijiet li l-frekwenza tagħhom kienet tiżdied meta kienu jintużaw dożi kbar ta’ ≥ 750 mg (fl-istudju ta’ fażi I). Madankollu, il-frekwenzi ta’ ċitopenji dehru biċ-ċar li kienu jiddependu wkoll fuq l-istadju tal-marda, tant li l-frekwenzi ta’ newtropinji tat- 3 jew ir-4 grad (ANC < 1.0 x 109/l) u tromboċitpenji (għadd tal-plejtlets < 50 x 109/l) kienu bejn

4-6 darbiet ogħla fil-blast crisis jew fil-fażi l-imgħaġġla (59-64% u 44-63% fil-każijiet ta’ newtropinja u tromboċitopenja, rispettivament) meta mqabbla mal-frekwenzi li wieħed kien isib fil-każijiet ta’ pazjenti li tkun għada kif ġiet dijanjostikata CML fil-fażi l-kronika (16.7% newtropinja u 8.9% tromboċitopenja). F’CML, fil-fażi l-kronika, li kienet għada kif ġiet dijanjostikata, kien hemm newtropinja tar-4 grad (ANC < 0.5 x 109/l) u tromboċitopenja (għadd tal-plejtlets < 10 x 109/l) f’ 3.6% u f’ < 1% tal-pazjenti, rispettivament. Dawn il-fażijiet ta’ newtropinja u tromboċitopenja damu medja ta’ bejn 2-3 ġimgħat u minn 3 sa 4 ġimgħat, rispettivament. Dawn l-effetti s-soltu jitilqu jew bi tnaqqis

fid-doża, jew inkella billi l-kura imatinib tieqaf għal ftit, biss f’xi każijiet rari għandu mnejn ikun hemm bżonn li l-kura saħansitra titwaqqaf għal kollox. F’pazjenti pedjatriċi b’CML, l-aktar tossiċitajiet frekwenti kienu ċitopenji ta’ grad 3 jew 4 li jinvolvu newtropenji, tromboċitopenji u anemija. Dawn normalment iseħħu fl-ewwel għadd ta’ xhur tat-terapija.

Fl-istudju f’pazjenti b’ GIST li ma jistax jitneħħa b’operazzjoni u/jew li huwa metastatiku, seħħet anemija tat-3 u r-4 grad fi 5.4% u f’ 0.7% tal-pazjenti, rispettivament, u jista’ jagħti l-każ li din l- anemija kienet riżultat ta’ emorraġiji fis-sistema gastro-intestinali jew fit-tumur, għallinqas f’xi wħud minn dawn il-pazjenti. Newtropinja ta’ grad 3 u grad 4 kienet evidenti f’ 7.5% f’ 2.7% tal-pazjenti, rispettivament, u tromboċitopenja ta’ grad 3 f’ 0.7% tal-pazjenti. L-ebda pazjent ma żviluppa tromboċitopenja tar-4 grad. It-tnaqqis fl-għadd ta’ ċelluli bojod (WBC) u fl-għadd ta’ newtrofili kien iseħħ l-aktar tul l-ewwel sitt ġimgħat tat-terapija, u minn hemm-il quddiem il-livelli kienu jibqgħu relattivament stabbli.

Biokimika

Żieda qawwija fil-livelli tat-transaminases (<5%) jew tal-bilirubin (<1%) kienet evidenti f’pazjenti b’CML u s-soltu kienet kontrollata bi tnaqqis fid-doża jew inkella billi kien imwaqqaf għal ftit żmien it–trattament (it-tul medjan ta’ dawn l-episodji kien ta’ bejn wieħed u ieħor, ġimgħa). Il-kura kellha titwaqqaf għal kollox, minħabba abnormalitajiet fit-testijiet tal-laboratorju fuq il-funzjoni tal-fwied, f’inqas minn 1% tal-pazjenti b’CML.F’pazjenti b’GIST (studju B2222), żidiet ta’ 6.8% tal-grad 3 jew 4 ALT (alanine aminotransferase) u żidiet ta’ 4.8% ta’ grad 3 jew 4 AST (aspartate aminotransferase) kienu evidenti. Iż-żieda fil-bilirubin kienet taħt 3%.

Kien hemm xi każijiet ta’ epatite ċitolitika u kolestatika u anke każijiet ta’ insuffiċjenza epatika; uħud minn dawn kienu fatali, inkluż il-każ ta’ pazjent li kien fuq dożi għoljin ta’ paracetamol.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Riattivazzjoni tal-epatite B

Riattivazzjoni tal-epatite B ġiet irraportata f'assoċjazzjoni ma' BCR-ABL TKIs. Xi każijiet irriżultaw f'kollass akut tal-fwied jew f'epatite fuliminanti li jwasslu għal trapjant tal-fwied jew għal riżultat fatali (ara sezzjoni 4.4).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali mniżżla f’Appendiċi V*.

4.9Doża eċċessiva

Esperjenza b’dożi ogħla mid-doża terapewtika rrakkomandata hija limitata. Każi iżolati ta’ doża eċċessiva b’imatinib kienu rrappurtati b’mod spontanju u fil-letteratura. F’każ ta’ doża eċċessiva l- pazjent għandu jiġi osservat u kura sintomatika xierqa għandha tingħata. Ġeneralment ir-riżultat irrappurtat f’dawn il-każijiet kien “mar għall-aħjar” jew “fieq”. Każijiet li kienu rrappurtati fuq firxa ta’ dożi differenti kienu kif ġej:

Popolazzjoni adulta

1200 sa 1600 mg (tul ta’ żmien ivarja minn jum 1 sa 10 ijiem): Nawseja, rimettar, dijarea, raxx, eritema, edima, nefħa, għejja, spażmi fil-muskoli, tromboċitopenija, panċitopenija, uġigħ fl-addome, uġigħ ta’ ras, nuqqas t’aptit.

1800 sa 3200 mg (sa doża għolja ta’ 3200 mg kuljum għal 6 ijiem): Dgħufija, majalġja, żieda fil- creatine phosphokinase, żieda fil-bilirubin, uġigħ gastrointestinali.

6400 mg (doża waħda): Każ wieħed irrappurtat fil-letteratura ta’ pazjent wieħed li sofra minn nawseja, rimettar, uġigħ fl-addome, deni, nefħa fil-wiċċ, għadd imnaqqas ta’ newtrofils, żieda fit-transaminases. 8 sa10 g (doża waħda): Rimettar u uġigħ gastrointestinali kienu rrappurtati.

Popolazzjoni pedjatrika

Tifel wieħed ta’ 3 snin li kien espost għal doża waħda ta’ 400 mg sofra minn rimettar, dijarea u anoreksja u tifel ieħor ta’ 3 snin li kien espost għal doża ta’ 980 mg sofra minn tnaqqis fl-għadd taċ- ċelluli l-bojod u dijarea.

F’każ ta’ doża eċċessiva, l-pazjent għandu jibqa taħt osservazzjoni u kura xierqa ta’ support għandha tingħata.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: sustanza li tinpedixxi l-enzima protein-tyrosine kinase, Kodiċi ATC: L01XE01

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Imatinib hu inibitur molekulari żgħir ta’ protein-tyrosine kinase b’potenzjal li jinibixxi l-attività ta’ Bcr-Abl tyrosine kinase (TK), kif ukoll ta’ riċetturi oħrajn ta’ TKs: Kit, ir-riċettur tal-istem cell factor (SCF) kkodifikat bis-c-Kit proto-oncogene, id-discoidin domain receptors (DDR1 u DDR2), il-colony stimulating factor receptor (CSF-1R) u l-platelet-derived growth factor receptors alpha u beta (PDGFR-alpha u PDGFR-beta). Imatinib jista’ wkoll jinibixxi episodji ċellulari minħabba l- attivazzjoni ta’ dawn ir-riċetturi ta’ kinasi.

Effetti farmakodinamiċi

Imatinib huwa sustanza li tinpedixxi l-enzima protein-tyrosine kinase li b’saħħa tinpedixxi lill-Bcr-Abl tyrosine kinase fil-livelli in vitro, ċellulari u in vivo. Din is-sutanza tinpedixxi b’mod selettiv il- proliferazzjoni u tistimola apoptożi f’linji ta’ ċelluli li jkunu pożittivi għal Bcr-Abl kif ukoll f’ċelluli lewkimiċi friski li jinstabu f’pazjenti li jkollhom CML li tkun pożittiva għall-kromosoma ta’ Filadelfja u f’pazjenti b’acute lymphoblastic leukaemia (ALL).

In vivo, is-sustanza hija attiva kontra t-tumuri, anke meta tintuża’ waħidha f’annimali mudelli b’ċelluli tat-tumuri li jkunu pożittivi għal Bcr-Abl.

Imatinib jinpedixxi wkoll lir-receptor tyrosine kinases għall-growth factor derivat mill-plejtlets (PDGF), PDGF-R, u jinpedixxi effetti fil-livell ċellulari li jkunu assoċjati ma’ PDGF. Attivazzjoni kostituttiva tar-riċettur PDGF jew Abl protein tyrosine kinases bħala konsegwenza tal-fużjoni ma’ proteini diversi imseħħbin jew produzzjoni kostituttiva ta’ PDGF kienu implikati fil-patoġenesi ta’ MDS/MPD, HES/CEL u DFSP. Imatinib jinibixxi s-sinjalar u l-proliferazzjoni ta’ ċelluli mmexxija minn PDGFR regolat ħażin u attività ta’ Abl kinase.

Studji kliniċi fil-lewkimja majelojd kronika

L-effikaċja ta’ imatinib hija bbażata fuq ir-rati ta’ rispons globali ematoloġiċi u ċitoġenetiċi u sopravivenza mingħajr avvanz. Ħlief għal CML fil-fażi kronika li kienet għadha kif ġiet dijanjostikata, ma hemm l-ebda prova b’kontroll li juru xi benefiċċju mill-aspett kliniku, bħal xi titjib fis-sintomi li għandhom x’jaqsmu mal-marda jew xi żieda fis-sopravivenza.

Saru tliet studji kbar, fuq livell internazzjonali, tat-tip open-label u mingħajr il-kontroll fil-fażi II, fuq pazjenti li kellhom CML li kienet pożittiva għall-kromosoma ta’Filadelfja (Ph+) fil-fażi avvanzata, blast jew aċċellerata tal-marda, lewkimji Ph+ oħra jew b’CML fil-fażi kronika iżda li waqfet qabel it- terapija interferon-alfa (IFN, interferon-alpha). Sar studju wieħed kbir, tat-tip open-label, multiċentriku, fuq livell internazzjonali, randomizzat fil-fażi III f’pazjenti b’Ph+ CML li kienet għadha kif ġiet dijanjostikata. Minbarra hekk, tfal kienu kurati f’żewġ studji ta’ fażi I u wieħed ta’ Fażi II.

Fażi kronika, li kienet għadha kif ġiet dijanjostikata: Dan l-istudju fil-fażi III f’pazjenti adulti qabbel il-kura ma’ jew aġent waħdieni ta’ Imatinib jew ma’ taħlita ta’ interferon-alfa (IFN) flimkien ma’ cytarabine (Ara-C). Pazjenti li urew nuqqas ta’ rispons (nuqqas ta’ rispons ematoloġiku komplet, CHR, complete haematological response) wara 6 xhur, WBC miżjud, ebda rispons ċitoġenetiku maġġuri (MCyR, major cytogenetic response) wara 24 xahar), telf ta’ rispons (telf ta’ CHR jew ta’ MCyR) jew intolleranza severa għall-kura, tħallew jgħaddu għall-fergħa alternattiva ta’ kura. Fil- fergħa b’Imatinib, il-pazjenti ġew ikkurati b’400 mg kuljum. Fil-fergħa b’IFN, il-pazjenti ġew ikkurati b’doża fil-mira ta’ IFN ta’ 5 MIU/m2/jum taħt il-ġilda flimkien ma’ Ara-C 20 mg/m2/jum taħt il-ġilda għal 10 ijiem/xahar.

Ġew randomizzati total ta’ 1,106 pazjenti, 553 għal kull fergħa. Il-karatteristiċi fil-linja bażi kienu bbilanċjati tajjeb bejn iż-żewġ fergħat. L-età medjana kienet ta’ 51 sena (firxa 18-70 sena), b’21.9 % tal-pazjenti ta’ età ta’ ≥ 60 sena. Kien hemm 59 % irġiel u 41 % nisa; 89.9% pazjenti bojod u 4.7 % suwed. Seba’ snin wara li ġie rreklutat l-aħħar pazjent, id-durata medja ta’ kura tal-ewwel linja kienet ta’ 82 u ta’ 8 xhur fil-fergħat b’Imatinib u b’IFN, rispettivament. Id-durata medja ta’ kura tat-tieni linja b’Imatinib kienet ta’ 64 xahar. B’mod ġenerali, f’pazjenti li kienu qed jirċievu Imatinib tal-ewwel linja, id-doża medja ta’ kuljum li ngħatat kienet ta’ 406 ± 76 mg. Il-punt aħħari tal-effikaċja primarju tal-istudju kien sopravivenza mingħajr avvanz. L-avvanz kien definit bħala kwalunkwe wieħed mill- avvenimenti li ġejjin: avvanz għall-fażi aċċellerata jew għal blast crisis, mewt, telf ta’ CHR jew ta’ MCyR, jew f’pazjenti li ma kinux qed jiksbu CHR, WBC miżjud minkejja mmaniġġjar terapewtiku xieraq. Rispons ċitoġeniku maġġuri, rispons ematoloġiku, rispons molekulari (evalwazzjoni tar- residwu minimu tal-marda), ħin għall-fażi aċċellerata jew għal blast crisis u sopravivenza huma l- punti aħħarin sekondarji ewlenin. Id-dejta dwar ir-rispons tidher f’Tabella 2.

Tabella 2 Studju dwar ir-rispons f’CML li kienet għadha kif ġiet dijanjostikata (dejta ta’ 84 xahar)

 

Imatinib

IFN+Ara-

(L-aħjar rati ta’ rispons)

C

 

n=553

n=553

 

 

 

Rispons ematoloġiku

 

 

Rata CHR n (%)

534 (96.6 %)*

(56.6 %)* [95 % CI]

[94.7 %, 97.9 %]

 

Rispons ċitoġenetiku

[52.4 %, 60.8 %]

 

 

 

Rispons maġġuri n (%)

490 (88.6 %)*

(23.3 %)* [95 % CI]

[85.7 %, 91.1 %]

 

 

[19.9 %, 27.1 %]

 

CyR komplet n (%)

456 (82.5 %)*

(11.6 %)*

 

 

CyR parzjali n (%)

34 (6.1 %)

(11.8 %)

 

 

Rispons molekulari**

 

 

Rispons maġġuri wara 12-il xahar (%)

 

153/305=50.2 %

8/83=9.6 % Rispons maġġuri wara 24 xahar (%)

73/104=70.2 %

3/12=25 % Rispons maġġuri wara 84 xahar (%)

 

102/116=87.9 %

3/4=75 %

 

 

 

 

 

* p<0.001, it-test eżatt ta’ Fischer

** il-perċentwali ta’ rispons molekulari huma bbażati fuq kampjuni disponibbli

Kriterji ta’ rispons ematoloġiku (ir-risponsi kollha jridu jiġu kkonfermati wara ≥ 4 ġimgħat):

WBC < 10 x 109/l, plejtlet < 450 x 109/l, majeloċit+metamajeloċit < 5 % fid-demm, l- ebda blast u promajeloċit fid-demm, < 20 % bażofils, l-ebda involviment barra l- mudullun

Kriterji ta’ rispons ċitoġenetiku: komplet (0 % Ph+ metafażijiet), parzjali (1–35 %), minuri (36–65 %) jew minimu (66–95 %). Rispons maġġuri (0–35 %) jiġbor fih kemm risponsi kompleti kif ukoll parzjali. Kriterji ta’ rispons molekulari maġġuri: fit-tnaqqis fid-demm fil-periferiji ta’ ≥ 3 logarittmi fl-ammont ta’ Brc-Abl transcripts (imkejla b’assaġġ PCR ta’ transkrittażi inversa kwantitattiva fħin reali) fuq linja bażi standardizzata.

Ir-rati ta’ rispons ematoloġiku komplet, ta’ rispons ċitoġenetiku maġġuri u ta’ rispons ċitoġenetiku komplet għall-kura tal-ewwel linja ġew stmati bl-użu tal-approċċ Kaplan-Meier, li għalih in-nuqqas ta’ risponsi ġie ċċensurat wara d-data tal-aħħar eżami. Filwaqt li ntuża dan l-approċċ, ir-rati ta’ risponsi kumulattivi stmati għall-kura tal-ewwel linja b’Imatinib tjiebu minn 12-il xahar ta’ terapija għal

84 xahar ta’ terapija kif ġej: CHR minn 96.4 % għal 98.4 % u CCyR minn 69.5 % għal 87.2 %, rispettivament.

B’7 snin ta’ segwitu, kien hemm 93 (16.8 %) avveniment ta’ avvanz fil-fergħa b’Imatinib: 37 (6.7 %) li kienu jinvolvu avvanz lejn fażi aċċellerata/blast crisis, 31 (5.6 %) telf ta’ MCyR, 15 (2.7 %) telf ta’ CHR jew żieda f’WBC, u 10 (1.8 %) imwiet mhux relatati ma’ CML. B’kuntrast, kien hemm 165 (29.8 %) avveniment fil-fergħa IFN+Ara-C, li minnhom 130 seħħew matul il-kura tal-ewwel linja b’IFN+Ara-C.

Ir-rata stmata ta’ pazjenti mingħajr avvanz lejn fażi aċċellerata jew blast crisis wara 84 xahar kienet b’mod sinifikanti ogħla fil-fergħa b’Imatinib meta mqabbel mal-fergħa b’IFN (92.5 % kontra 85.1 %, p<0.001). Ir-rata annwali ta’ avvanz lejn fażi aċċellerata jew blast crisis maż-żmien naqset fuq il-kura u kienet inqas minn 1 % fis-sena fir-raba’ u fil-ħames sena. Ir-rata stmata ta’ sopravivenza mingħajr avvanz wara 84 xahar kienet ta’ 81.2 % fil-fergħa b’Imatinib u ta’ 60.6 % fil-fergħa ta’ kontroll (p<0.001). Ir-rati annwali ta’ avvanz ta’ kwalunkwe tip għal Imanitib ukoll naqsu maż-żmien.

Total ta’ 71(12.8 %) u 85 (15.4 %) pazjent mietu fil-gruppi Imatinab u IFN+Ara-C, rispettivament. Wara 84 xahar, is-sopravivenza ġenerali stmata hi ta’ 86.4 % (83, 90) kontra 83.3 % (80, 87) fil-gruppi randomizzati Imatinib u IFN+Ara-C, rispettivament (p=0.073, test log-rank). Dan il-punt aħħari ta’ żmien għal avveniment hu affettwat ħafna mir-rata għolja ta’ qlib minn IFN+Ara-C għal Imatinib. L- effett ta’ kura b’Imatinib fuq is-sopravivenza f’CML fil-fażi kronika li kienet għadha kif ġiet dijanjostikata, ġie eżaminat aktar f’analiżi retrospettiva tad-dejta ta’ Imatinib irrappurtata hawn fuq mad-dejta primarja minn studju ieħor fil-Fażi III bl-użu ta’ IFN+Ara-C (n=325) f’reġimen identiku. F’din l-analiżi retrospettiva, intweriet is-superjorità ta’ Imatinib fuq IFN+Ara-C f’sopravivenza ġenerali (p<0.001); f’42 xahar, 47 (8.5 %) pazjent ta’ Imatinib u 63 (19.4 %) pazjent ta’ IFN+Ara-C kienu mietu.

Il-grad tar-rispons ċitoġenetiku u r-rispons molekulari kellu effett ċar fuq ir-riżultati fit-tul f’pazjenti fuq Imatinib. Filwaqt li madwar 96 % (93 %) tal-pazjenti b’CCyR (PCyR) wara 12-il xahar kienu ħielsa minn avvanz għal fażi aċċellerata/blast crisis wara 84 xahar, 81 % tal-pazjenti biss mingħajr MCyR wara 12-il xahar kienu ħielsa minn avvanz għal CML avvanzata wara 84 xahar (p<0.001 ġenerali, p=0.25 bejn CCyR u PCyR). Għal pazjenti bi tnaqqis fit-transcripts Bcr-Abl ta’ mill-inqas 3 logarittmi wara 12-il xahar, il-probabbiltà li dawn jibqgħu ħielsa minn avvanz għal fażi

aċċellerata/blast crisis kienet ta’ 99 % wara 84 xahar. Instabu sejbiet simili abbażi ta’ analiżi landmark ta’ 18-il xahar.

F’dan l-istudju, l-eskalazzjonijiet tad-doża kienu permessi minn 400 mg kuljum għal 600 mg kuljum, imbagħad minn 600 mg kuljum għal 800 mg kuljum. Wara 42 xahar ta’ segwitu, 11-il pazjent esperjenzaw telf ikkonfermat (f’4 ġimgħat) tar-rispons ċitoġenetiku tagħhom. Minn dawn il-11-

il pazjent, 4 pazjenti eskalaw għal 800 mg kuljum, 2 minnhom kisbu mill-ġdid rispons riċitoġenetiku (1 pazjali u 1 komplet, tal-aħħar kiseb ukoll rispons molekulari), waqt li mis-7 pazjenti li ma eskalawx id-doża, wieħed biss kiseb mill-ġdid rispons ċitoġenetiku komplet. Il-perċentwal ta’ xi reazzjonijiet avversi kien ogħla fl-40 pazjent li fihom id-doża żdiedet għal 800 mg kuljum meta mqabbel mal- popolazzjoni tal-pazjenti qabel iż-żieda fid-doża (n=551). Ir-reazzjonijiet avversi aktar frekwenti kienu jinkludu emorraġija, konġuntivite u żidiet tat-transaminases jew tal-bilirubin. Ġew irrappurtati reazzjonijiet avversi oħra bi frekwenza aktar baxxa jew indaqs.

Fażi kronika, Falliment ta’ interferon: 532 pazjent adult ġew ikkurati b’doża tal-bidu ta’ 400 mg. Il- pazjenti tqassmu fi tliet kategoriji ewlenin: falliment ematoloġiku (29 %), falliment ċitoġenetiku (35 %), jew intolleranza għal interferon (36 %). Il-pazjenti kienu rċivew medjan ta’ 14-il xahar qabel terapija b’IFN f’dożi ta’ 25 x 106IU/ġimgħa u kollha kienu fil-fażi kronika tardiva, bi żmien

medjan mid-dijanjożi ta’ 32 xahar. Il-varjabbli ewlieni tal-effikaċja tal-istudju kienet ir-rata ta’ rispons ċitoġenetiku maġġuri (komplet flimkien ma’ rispons parzjali, 0 għal 35 % Ph+ metafażijiet fil- mudullun).

F’dan l-istudju, 65 % tal-pazjenti kisbu rispons ċitoġenetiku maġġuri li kien komplet fi 53 % (ikkonfermat f’43 %) tal-pazjenti (Tabella 3). Inkiseb rispons ematoloġiku komplet f’95 % tal- pazjenti.

Fażi aċċellerata: Ġew irreġistrati 235 pazjent adult b’marda fil-fażi aċċellerata. L-ewwel 77 pazjent inbdew b’400 mg, il-protokoll ġie sussegwentament emendat sabiex jippermetti dożaġġ ogħla u l- 158 pazjent li kien fadal inbdew b’600 mg.

Il-varjabbli ewlieni tal-effikaċja kien ir-rata tar-rispons ematoloġiku, irrappurtat jew bħala rispons ematoloġiku komplet, l-ebda evidenza ta’ lewkimja (jiġifieri, tneħħija ta’ blasts mill-mudullum u mid- demm, iżda mingħajr rkupru sħiħ fid-demm fil-periferiji għal risponsi kompleti), jew ritorn għal CML fil-fażi kronika. Inkiseb rispons ematoloġiku kkonfermat f’71.5 % tal-pazjenti (Tabella 3). B’mod importanti, 27.7 % tal-pazjenti kisbu wkoll rispons ċitoġenetiku maġġuri, li kien komplet f’20.4 % (ikkonfermat f’16 %) tal-pazjenti. Għall-pazjenti kkurati b’600 mg, l-istimi attwali għal sopravivenza medjana mingħajr avvanz u għal sopravivenza ġenerali kienu ta’ 22.9 u 42.5 xhur, rispettivament.

Majelojd blast crisis 260 pazjent b’majelojd blast crisis kienu reklutati. 95 (37%) minnhom kienu diġà ħadu kemoterapija għall-kura tal-fażi aċċelerata jew tal-blast crisis (“pazjenti li kienu kurati minn qabel”) filwaqt li 165 (63%) ma’ kienux għamlu hekk (“pazjenti mhux ikkurati minn qabel”). L-ewwel 37 pazjent nbdew fuq doża ta’ 400 mg, u l-protokoll aktar tard tranġa sabiex kienu permessi dożi ogħla biex il-223 pazjent li kien baqa’ inbdew fuq doża ta’ 600 mg.

Il-varjant ewlieni tal-effikaċa kien ir-rata ta’ rispons ematoloġiku, li ġie rapportat bħala, jew rispons ematoloġiku komplet, jew l-ebda evidenza ta’ lewkimja, jew ir-ritorn għal CML fil-fażi kronika, bl- użu tal-istess kriterji li ntużaw fl-istudju fuq il-fażi l-aċċelerata. F’dan l-istudju, 31% tal-pazjenti kellhom reazzjoni ematoloġika (36% f’pazjenti mhux ikkurati minn qabel u 22% f’pazjenti li kienu kurati minn qabel). Ir-rata tar-rispons kienet ukoll ogħla fil-pazjenti li ħadu doża ta’ 600 mg (33%) meta mqabbla mal-pazjenti li kienu ħadu doża ta’ 400 mg (16%, p=0.0220). L-istima kurrenti tas- sopravivenza medjana f’dawk li ma kienux ħadu trattament minn qabel u f’dawk li kienu ħaduh kienet ta’ 7.7 u 4.7 xhur, rispettivament.

Limfojd blast crisis: numru limitat ta’ pazjenti kienu reklutati fi studji ta’ fażi I (n=10). Ir-rata ta’ rispons ematoloġiku kienet ta’ 70% b’tul ta’ żmien ta’ minn 2-3 xhur.

Tabella 3 Rispons f’adult bl-istudji CML

 

Studju 0110

Studju 0109

Studu 0102

 

Dejta ta’ 37 xahar

Dejta ta’ 40.5 xhur

Dejta ta’

 

Fażi kronika,

Fażi aċċellerata

38 xhur Blast

 

Falliment ta’

(n=235)

crisis tal-

 

IFN (n=532)

 

majelojd

 

 

 

(n=260)

 

 

 

 

 

 

% tal-pazjenti

 

 

 

(CI95 %)

 

 

 

 

 

Rispons ematoloġiku1

95 % (92.3–96.3)

71 % (65.3–77.2)

31 % (25.2–36.8)

Rispons ematoloġiku

8 %

komplet (CHR)

 

 

 

L-ebda evidenza ta’ lewkimja

Mhux applikabbli

5 %

(NEL)

 

 

 

Ritorn għall-fażi kronika

Mhux applikabbli

(RTC)

 

%

%

Rispons ċitoġenetiku maġġuri2

65 % (61.2–69.5)

28% (22.0–33.9)

15% (11.2–20.4)

Komplet

7 %

(Ikkonfermat3) [95 % CI]

(43 %) [38.6–47.2]

(16%) [11.3–21.0]

(2%) [0.6–4.4]

Parzjali

7 %

8 %

1 Kriterji ta’ rispons ematoloġiku (ir-risponsi kollha jridu jiġu kkonfermati wara ≥ 4 ġimgħat):

CHR: Studju 0110 [WBC < 10 x 109/l, plejtelets < 450 x 109/l, majeloċit+metamajeloċit < 5 % fid- demm, l-ebda blast u promajoleċit fid-demm, bażofils < 20 %, l-ebda involviment barra l- mudullun] u fi studji 0102 u 0109 [ANC 1.5 x 109/l, plejtelets 100 x 109/l, l-ebda blast fid- demm, blasts BM < 5 % u l-ebda mard barra l-mudullun]

NEL L-istess kriterji bħal ta’ CHR iżda ANC > 1 x 109/l u plejtelets > 20 x 109/l (0102 u 0109 biss)

RTC < 15 % blasts BM u PB, < 30 % blasts+promajeloċiti BM u PB, < 20 % bażofils PB, l-ebda involviment barra l-mudullun ħlief għall-involviment tal-milsa u tal-fwied.

BM = Mudullun, PB = demm fil-periferiji

2 Kriterji ta’ rispons ċitoġenetiku:

Rispons maġġuri jiġbor flimkien kemm ir-risponsi kompleti kif ukoll dawk parzjali: kompleti (0 % ta’ metafasijiet Ph+), parzjali (1-35 %).

3 Rispons ċitoġenetiku komplet ikkonfermat permezz tat-tieni evalwazzjoni ċitoġenetika tal- mudullun magħmula mill-inqas xahar wara l-istudju inizjali fuq il-mudullun.

Pazjenti pedjatriċi: B’kollox 26-il pazjent pedjatriku ta’ età ta’ < 18-il sena li jew kellhom CML fil- fażi l-kronika (n=11) jew kellhom CML fi blast crisis jew lewkimji akuti (n=15) b’Ph+ kienu reklutati fi prova ta’ fażi I li fiha d-doża kienet tiżdied. Din kienet popolazzjoni ta’ pazjenti li kienu diġà ħadu bosta trattamenti, billi 46% kien diġà kellhom BMT u 73% kienu ħadu kemoterapija li kienet tinkludi ħafna sustanzi, minn qabel. Il-pazjenti ġew ikkurati b’dożi ta’ imatinib ta’ 260 mg/m2/jum (n=5),

340 mg/m2/jum (n=9), 440 mg/m2/jum (n=7), u 570 mg/m2/jum (n=5). Minn 9 pazjenti b’CML fil-fażi kronika u mit-tagħrif ċitoġenetiku disponibbli, jirriżulta li 4 (44%) u 3 (33%) kellhom rispons ċitoġenetiku komplet u parzjali, rispettivament, għal rata ta’ MCyR ta’ 77%.

Total ta’ 51 pazjent pedjatriku li kienu għadhom kif ġew dijanjostikati b’CML fil-fażi kronika u li ma kienux għadhom irċevew kura kienu reklutati fi prova open-label, f’ħafna ċentri, b’fergħa waħda tal- fażi II. Il-pazjenti kienu kurati b’imatinib 340 mg/m2/jum, mingħajr interuzzjonijiet jekk ma jkunx hemm tossiċita li tillimita d-doża. Il-kura b’imatinib twassal għal rispons mgħaġġel f’pazjenti pedjatriċi li kienu għadhom kif ġew dijanjostikati b’CML b’CHR ta’ 78% wara 8 ġimgħat ta’ terapija. Ir-rata għolja ta’ CHR tkun missieħba b’żvilupp ta’ rispons ċitoġenetiku komplet (CCyR) ta’ 65% li jaqbel mar-riżultati miksuba fl-adulti. Minbarra hekk, rispons ċitoġenetiku parzjali (PCyR) kien

evidenti f’16% għal MCyR ta’ 81%. Il-maġġoranza tal-pazjenti li kisbu CCyR żviluppaw is-CCyR bejn it-3 u l-10 xahar b’ħin medjan għar-rispons bażat fuq l-istima Kaplan-Meier ta’ 5.6 xhur.

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini rrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’imatinib f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fil-kromosoma Philadelphia (bcr-abl translocation)- lewkimja majelojd kronika pożittiva (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

Provi kliniċi f’Ph+ ALL

Ph+ ALL li jkunu għadhom kif ġew dijanjostikati: Fi studju kontrollat (ADE10) ta’ imatinib versus induzzjoni b’kimoterapija f’55 pazjent li kienu għadhom kif ġew dijanjostikati ta’ etajiet minn 55 sena ‘l fuq. Imatinib użat waħdu wassal għal rispons ematoloġiku komplet b’rata ogħla minn kimoterapija (96.3% vs 50%; p=0.001). Meta terapija ta’ sokkors b’imatinib ingħatat f’pazjenti li ma wrewx rispons jew li urew rispons fqir għall-kimoterapija, irriżulta li 9 pazjenti (81.8%) minn 11 kisbu rispons ematoloġiku komplet. Dan l-effett kliniku kien assoċjat ma’ tnaqqis akbar fil-bcr-abl transcripts fil- pazjenti kurati b’imatinib milli fil-fergħa tal-kimoterapija wara 2 ġimgħat ta’ terapija (p=0.02). Il- pazjenti kollha rċevew imatinib u terapija konsolidata (ara Tabella 3) wara induzzjoni u l-livelli ta’ bcr-abl transcripts kienu identiċi fiż-żewġ friegħi mat-8 ġimgħa. Kif mistenni mill-mod kif ġie diżenjat dan l-istudju, ma kienx hemm differenzi fit-tul taż-żmien ta’ remissjoni, sopravivenza ħielsa mill- marda jew sopravivenza globali, għalkemm il-pazjenti b’rispons molekulari komplet u li baqgħu bir- residwu minimu tal-marda kellhom konsegwenzi aħjar kemm mil-lat taż-żmien ta’ remissjoni (p=0.01) u s-sopravivenza ħielsa mill-marda (p=0.02).

Ir-riżultati li kienu osservati f’popolazzjoni ta’ 211 pazjenti li kienu għadhom kif ġew dijanjostikati Ph+ ALL f’erba’ studji kliniċi mingħajr kontroll (AAU02, ADE04, AJP01 u AUS01) huma konsistenti mar-risżultati deskritti hawn fuq. Imatinib kombinat ma’ induzzjoni b’kemoterapija (ara Tabella 3) wassal għal rata ta’ rispons ematoloġiku komplet ta’ 93% (147 minn 158 pazjenti li setgħu jkunu evalwati) u f’rata ta’ rispons citoġenetika maġġuri ta’ 90% (19 minn 21 pazjenti li setgħu jkunu evalwati). Ir-rata ta’ rispons molekulari komplet kienet 48% (49 minn 102 pazjenti li setgħu jkunu evalwati). Sopravivenza ħielsa mill-marda (DFS) u sopravivenza globali (OS) qabżu sena 1 b’mod fiss u kienu superjuri għall-kontroll storiku (DFS p<0.001; OS p<0.0001) f’żewġ studji (AJP01 u AUS01).

Tabella 4 Reġimen ta’ kimoterapija kombinata ma’ imatinib

Studju ADE10

Qabel il-fażi

DEX 10 mg/m2 oralii, jiem 1-5;

 

CP 200 mg/m2 i.v., jiem 3, 4, 5;

 

MTX 12 mg intrathecal, jum 1

Induzzjoni tar-

DEX 10 mg/m2 orali, jiem 6-7, 13-16;

remissjoni

VCR 1 mg i.v., jiem 7, 14;

 

IDA 8 mg/m2 i.v. (0.5 h), jiem 7, 8, 14, 15;

 

CP 500 mg/m2 i.v.(1 h) jum 1;

 

Ara-C 60 mg/m2 i.v., jiem 22-25, 29-32

Terapija

MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), jiem 1, 15;

t’aċċertament I, III, V

6-MP 25 mg/m2 orali, jiem 1-20

Terapija

Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), jiem 1-5;

t’aċċertament II, IV

Studju AAU02

 

Terapija t’aċċertament (de novo Ph+ ALL)

Daunorubicin 30 mg/m2 i.v., jiem 1-3, 15-16; VCR 2 mg doża totali i.v., jiem 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m2 i.v., jiem 1, 8;

Prednisone 60 mg/m2 orali, jiem 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m2 orali, jiem 1-28;

MTX 15 mg intrathecal, jiem 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intrathecal, jiem 1, 8, 15, 22;

 

Methylprednisolone 40 mg intrathecal, jiem 1, 8, 15, 22

Aċċertament (de

Ara-C 1,000 mg/m2/12 h i.v.(3 h), jiem 1-4;

novo Ph+ ALL)

Mitoxantrone 10 mg/m2 i.v. jiem 3-5;

 

MTX 15 mg intrathecal, jum 1;

 

Methylprednisolone 40 mg intrathecal, jum 1

Studju ADE04

 

Qabel il-fażi

DEX 10 mg/m2 orali, jiem 1-5;

 

CP 200 mg/m2 i.v., jiem 3-5;

 

MTX 15 mg intrathecal, jum 1

Terapija ta’

DEX 10 mg/m2 orali, jiem 1-5;

induzzjoni I

VCR 2 mg i.v., jiem 6, 13, 20;

 

Daunorubicin 45 mg/m2 i.v., jiem 6-7, 13-14

Terapija ta’

CP 1 g/m2 i.v. (1 h), jiem 26, 46;

induzzjoni II

Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), jiem 28-31, 35-38, 42-45;

 

6-MP 60 mg/m2 orali, jiem 26-46

Terapija

DEX 10 mg/m2 orali, jiem 1-5;

t’aċċertament

Vindesine 3 mg/m2 i.v., jum 1;

 

MTX 1.5 g/m2 i.v. (24 h), jum 1;

 

Etoposide 250 mg/m2 i.v. (1 h) jiem 4-5;

 

Ara-C 2x 2 g/m2 i.v. (3 h, q 12 h), jum 5

Studju AJP01

 

Terapija ta’

CP 1.2 g/m2 i.v. (3 h), jum 1;

induzzjoni

Daunorubicin 60 mg/m2 i.v. (1 h), jiem 1-3;

 

Vincristine 1.3 mg/m2 i.v., jiem 1, 8, 15, 21;

 

Prednisolone 60 mg/m2/jum orali

Terapija

Alternar bejn kors ta’ kimoterapija: Kimoterapija b’doża għolja ta’ MTX

t’aċċertament

1 g/m2 i.v. (24 h), jum 1, u Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 h), jiem 2-3, għal

 

4 ċikli

Manteniment

VCR 1.3 g/m2 i.v., jum 1;

 

Studju AUS01

 

Terapija ta’

Reġimen iper-CVAD: CP 300 mg/m2 i.v. (3 h, q 12 h), jiem 1-3;

induzzjoni-

Vincristine 2 mg i.v., jiem 4, 11;

aċċertament

Doxorubicine 50 mg/m2 i.v. (24 h), jum 4;

 

DEX 40 mg/jum f’jiem 1-4 u 11-14, alternati b’MTX 1 g/m2 i.v. (24 h),

 

jum 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 h, q 12 h), jiem 2-3 (total ta’ 8 korsijiet)

Manteniment

VCR 2 mg i.v. kull xahar għall-13-il xahar;

 

Prednisolone 200 mg orali, 5 jiem kull xahar għall-13-il xahar

Ir-reġimens ta’ kura kollha jinkludu l-użu ta’ sterojdi sabiex tevita mard tas-CNS.

Ara-C: cytosine arabinoside; CP: cyclophosphamide; DEX: dexamethasone; MTX: methotrexate; 6-MP: 6-mercaptopurine VM26: Teniposide; VCR: vincristine; IDA: idarubicine; i.v.: għal ġol- vini

Pazjenti pedjatriċi: Fl-istudju I2301, total ta’ 93 pazjent pedjatriċi, adolexxenti u adulti żgħażagħ (minn sena sa 22 sena) b'Ph+ ALL issieħbu fi prova f’fażi III open-label, multiċentrika, b’koorti sekwenzjali, mhux randomizzata, u ngħataw trattament b’imatinib (340 mg/m2/kuljum) flimkien ma’ kemoterapija intensiva wara terapija ta’ induzzjoni. Imatinib ingħata b’mod intermittenti b’koorti ta’ 1-5, b’żieda fid-dewmien u bi tnedija bikrija ta’ imatinib minn koorti għal koorti; koorti 1 jingħata l- anqas intensità u koorti 5 jingħata l-ogħla intensità ta’ imatinib (l-iktar dewmien fi ġranet b’doża ta’ imatinib kuljum b’mod kontinwu matul l-ewwel korsijiet ta’ trattament b’kemotarapija). Espożizzjoni

kontinwa kuljum għal imatinib kmieni waqt il-proċess ta’ trattament flimkien ma’ kemoterapija lil pazjenti f’koorti 5 (n=50) tejbu s-sopravivenza ħielsa minn kull episodju (EFS) f'4 snin mqabbel mal- kontrolli storiċi (n=120), li ngħataw kemoterapija standard mingħajr imatinib (69.6% vs 31.6%, rispettivament). L-OS stmat f’4 snin fost il-pazjenti f’koorti 5 kien ta’ 83.6% mqabbel mal-44.8% fost il-kontrolli storiċi. 20 mill-50 (40%) pazjent f’koorti 5 ngħataw trapjant tal-mudullun ematopoetiku.

Tabella 5 Reġim ta’ kemoterapija użata flimkien ma' imatinib fl-istudju I2301

Blokk 1 ta’ tisħiħ

(3 ġimgħat)

 

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): jiem 6-15 jew sa ANC > 1500 postnadir

 

IT Methotrexate (aġġustata skont l-età): jum 1 BISS

 

Terapija IT tripla (aġġustata skont l-età): jum 8, 15

Blokk 2 ta’ tisħiħ

Methotrexate (5 g/m2 fuq medda ta’ 24 siegħa, IV): jum 1

(3 ġimgħat)

Leucovorin (75 mg/m2 fis-36 siegħa, IV; 15 mg/m2 IV jew PO q6h x

 

6 dożi)iii: Jiem 2 u 3

 

Terapija IT tripla (aġġustata skont l-età): jum 1

 

ARA-C (3 g/m2/doża q 12 h x 4, IV): jiem 2 u 3

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): jiem 4-13 jew sa ANC > 1500 postnadir

Blokk 1 ta’ tnedija mill-

VCR (1.5 mg/m2/kuljum, IV): jiem 1, 8, u 15

ġdid

DAUN (45 mg/m2/bolus kuljum, IV): jiem 1 u 2

(3 ġimgħat)

CPM (250 mg/m2/doża q12h x 4 doI, IV): jiem 3 u 4

 

PEG-ASP (2500 IUnitajiet/m2, IM): jum 4

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): jiem 5-14 jew sa ANC > 1500 postnadir

 

Terapija IT tripla (aġġustata skont l-età): jiem 1 u 15

 

DEX (6 mg/m2/kuljum, PO): jiem 1-7 u 15-21

Blokk 1 ta’

Methotrexate (5 g/m2 fuq medda ta’ 24 siegħa, IV): jiem 1 u 15

intesifikazzjoni

Leucovorin (75 mg/m2 fis-36 siegħa, IV; 15 mg/m2 IV jew PO q6h x

(9 ġimgħat)

6 dożi)iii: Jiem 2, 3, 16, u 17

 

Terapija IT tripla (aġġustata skont l-età): jiem 1 u 22

 

VP-16 (100 mg/m2/kuljum, IV): jiem 22-26

 

CPM (300 mg/m2/kuljum, IV): jiem 22-26

 

MESNA (150 mg/m2/kuljum, IV): jiem 22-26

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): jiem 27-36 jew sa ANC > 1500 postnadir

 

ARA-C (3 g/m2, q12h, IV): jiem 43, 44

 

L-ASP (6000 IUnitajiet/m2, IM): jum 44

Blokk 2 ta’ tnedija mill-

VCR (1.5 mg/m2/kuljum, IV): jiem 1, 8 u 15

ġdid

DAUN (45 mg/m2/bolus kuljum, IV): jiem 1 u 2

(3 ġimgħat)

CPM (250 mg/m2/doża q12h x 4 dożi, iv): Jiem 3 u 4

 

PEG-ASP (2500 IUnitajiet/m2, IM): jum 4

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): jiem 5-14 jew sa ANC > 1500 postnadir

 

Terapija IT tripla (aġġustata skont l-età): jiem 1 u 15

 

DEX (6 mg/m2/kuljum, PO): jiem 1-7 u 15-21

Blokk 2 ta’

Methotrexate (5 g/m2 fuq medda ta’ 24 siegħa, IV): jiem 1 u 15

intesifikazzjoni

Leucovorin (75 mg/m2 fis-36 siegħa, IV; 15 mg/m2 IV jew PO q6h x

(9 ġimgħat)

6 dożi)iii: jiem 2, 3, 16, u 17

 

Terapija IT tripla (aġġustata skont l-età): jiem 1 u 22

 

VP-16 (100 mg/m2/kuljum, IV): jiem 22-26

 

CPM (300 mg/m2/kuljum, IV): jiem 22-26

 

MESNA (150 mg/m2/kuljum, IV): jiem 22-26

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): jiem 27-36 jew sa ANC > 1500 postnadir

 

ARA-C (3 g/m2, q12h, IV): jiem 43, 44

 

L-ASP (6000 IUnitajiet/m2, IM): jum 44

Manutenzjoni

MTX (5 g/m2 fuq medda ta’ 24 siegħa, IV): jum 1

(ċikli ta’ 8-ġimgħat)

Leucovorin (75 mg/m2 fis-36 siegħa, IV; 15 mg/m2 IV jew PO q6h x 6

Ċikli 1–4

dożi)iii: jiem 2 and 3

 

Terapija IT tripla (aġġustata skont l-età): jiem 1, 29

 

VCR (1.5 mg/m2, IV): jiem 1, 29

 

DEX (6 mg/m2/jum PO): jiem 1-5; 29-33

 

6-MP (75 mg/m2/jum, PO): jiem 8-28

 

Methotrexate (20 mg/m2/ġimgħa, PO): jiem 8, 15, 22

 

VP-16 (100 mg/m2, IV): jiem 29-33

 

CPM (300 mg/m2, IV): jiem 29-33

 

MESNA IV jiem 29-33

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): jiem 34-43

Manutenzjoni

Irradjazzjoni kranjali (Blokk 5 biss)

(ċikli ta’ 8-ġimgħat)

12 Gy fi 8 frazzjonijiet għall-pazjentikollha li huma CNS1 u CNS2 waqt id-

Ċiklu 5

dijanjosi

 

18 Gy f’10 frazzjonijiet għal pazjenti li huma CNS3 waqt id-dijanjosi

 

VCR (1.5 mg/m2/kuljum, IV): jiem 1, 29

 

DEX (6 mg/m2/kuljum, PO): jiem 1-5; 29-33

 

6-MP (75 mg/m2/kuljum, PO): jiem 11-56 (Miżmuma 6-MP matul is-

 

6-10 ijiem ta’ irrdjazzjoni kranjali mibdija fl-1 ġurnata ta’ Ċiklu 5. Ibda 6-

 

MP fl-1el ġurnata wara t-tmiem tal-irradjazzjoni kranjali.)

 

Methotrexate (20 mg/m2/ġimgħa, PO): jiem 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

Manutenzjoni

VCR (1.5 mg/m2/kuljum, IV): jiem 1, 29

(ċikli ta’ 8-ġimgħat)

DEX (6 mg/m2/kuljum, PO): jiem 1-5; 29-33

Ċikli 6-12

6-MP (75 mg/m2/kuljum, PO): jiem 1-56

 

Methotrexate (20 mg/m2/ġimgħa, PO): jiem 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

G-CSF = fattur stimulanti tal-kolonja granuloċite, VP-16 = etoposide, MTX = methotrexate, IV = minn ġol-vina, SC = minn taħt il-ġilda, IT = intrathecal, PO = orali, IM = intramuskulari, ARA-C = cytarabine, CPM = cyclophosphamide, VCR = vincristine, DEX = dexamethasone, DAUN = daunorubicin, 6-MP = 6-mercaptopurine, E.Coli L-ASP = L-asparaginase, PEG-ASP = PEG asparaginase, MESNA= 2-mercaptoethane sulfonate sodium, iii= jew sa meta l-livell MTX ikun

< 0.1 µM, q6h = kull 6 sigħat, Gy= Gray

L-istudju AIT07 kien studju f’fażi II/III multiċentriku, open-label, randomizzat li kien jinkludi

128 pazjent (1 sa< 18-il sena) ttrattati b’imatinib flimkien ma’ kemoterapija. Tagħrif dwar is-sigurtà minn dan l-istudju jidher li hu skont il-profil ta’ sigurtà ta’ imatinib f’pazjenti b’Ph+ ALL.

Ph+ ALL li jirkadi/rifrattorju: Meta imatinib intuża waħdu f’pazjenti b’ Ph+ ALL li jirkadi/rifrattorju, irriżulta li, fil-53 mill-411 pazjent li setgħu jiġu evalwati għar-rispons, f’rata ta’ rispons ematoloġiku ta’ 30% (9% kompleti) u rata ta’ rispons ċitoġenetiku maġġuri ta’ 23%. (Għal nota, mill-411 pazjent, 353 kienu kurati f’programm ta’ aċċess imwessa’ mingħajr ma kienet miġbura dejta dwar ir-rispons ewlieni). Il-ħin medjan għall-avvanz fil-popolazzjoni globali ta’ 411 pazjent b’ Ph+ ALL li jirkadi/rifrattorju kienet bejn 2.6 u 3.1 xhur, u s-sopravivenza medja globali fil-401 pazjent li setgħu jiġu evalwati kienet bejn 4.9 u 9 xhur. Id-dejta kienet simili meta kienet analizzata mill-ġdid sabiex tinkludi biss dawk il-pazjenti ta’ etajiet minn 55 sena ‘l fuq.

Provi kliniċi f’MDS/MPD

L-esperjenza b’imatinib għal din l-indikazzjoni hija limitata ħafna u hija bażata fuq rati ta’ rispons ematoloġiku u ċitoġenetiku. M’hemmx provi kliniċi li juru benefiċċju kliniku jew żieda fis- sopravivenza. Prova klinika waħda open label, f’ħafna ċentri, ta’ Fażi II (studju B2225) kien imwettaq billi imatinib kien ittestjat f’popolazzjonijiet diversi ta’ pazjenti li jsofru minn mard li jheddu l-ħajja assoċjati ma’ Abl, Kit jew PDGFR proteini tyrosine kinases. Dan l-istudju kien jinkludi 7 pazjenti b’MDS/MPD li kienu trattati b’imatinib 400 mg kuljum. Tlett pazjenti wrew rispons ematoloġiku komplet (CHR) u pazjent wieħed kellu rispons ematoloġiku parzjali (PHR). Fiż-żmien ta’ meta saret l- analiżi oriġinali, tlieta mill-erba’ pazjenti li kellhom tibdil fil-ġene PDGFR żviluppaw rispons ematoloġiku (2 CHR u 1 PHR). L-etajiet ta’ dawn il-pazjent kienu bejn 20 u 72 sena.

Inħoloq reġistru ta’ osservazzjoni (studju L2401) sabiex tinġabar data dwar is-sigurtà u l-effikaċja fuq medda ta’ żmien fost pazjenti li jbatu minn neoplażmi majeloproliferattivi b’arranġament PGDFR- β u

li kienu ttrattati bi imatinib. It-23 pazjent imsieħba fir-reġistru ngħataw imatinib f’doża medja kuljum ta’ 264 mg (firxa: 100 sa 400 mg) għal tul medju ta’ żmien ta’ 7.2 snin (firxa minn 0.1 sa 12.7 snin). Minħabba n-natura ta’ osservazzjoni ta’ dan ir-reġistru, kien hemm disponibbli data ematoloġika, ċitoġenetika u molekulari għal 22, 9 u 17 mit-23 pazjent imsieħba, rispettivament. Meta nqisu b’mod konservattiv li l-pazjenti b’data nieqsa kienu pazjenti li ma rrispondewx, is-CHR kien osservat f’20/23 (87%) pazjent, is-CCyR f’9/23 (39.1%) pazjent, u l-MR fi 11/23 (47.8%) pazjent, rispettivament. Meta r-rata ta’ rispons tinħadem skont il-pazjenti b’mill-inqas evalwazzjoni waħda valida, ir-rata ta’ rispons għas-CHR, għas-CCyR u għall-MR kienet ta’ 20/22 (90.9%), 9/9 (100%) u 11/17 (64.7%), rispettivament.

Minbarra hekk, 24 pazjent ieħor b’MDS/MPD kienu rappurtati f’13-il pubblikazzjoni. 21 pazjent kienu kurati b’imatinib 400 mg kuljum, waqt it-3 pazjenti l-oħra irċevew dożi aktar baxxi. Fi ħdax-il pazjent, tibdil fil-ġene PDGFR kien misjub, 9 minnhom kisbu CHR u 1 PHR. L-etajiet ta’ dawn il- pazjenti kienu bejn 2 u 79 sena. F’pubblikazzjoni reċenti tagħrif aġġornat minn 6 minn dawn il-

11 il-pazjent ħabbar li dawn il-pazjenti kollha baqgħu taħt kontroll (medda bejn 32-38 xahar). L-istess pubblikazzjoni rappurtat dejta fuq żmien twil ta’ follow-up minn 12 pazjenti b’MDS/MPD b’tibdil fil- ġene PDGFR (5 pazjenti minn studju B2225). Dawn il-pazjenti irċevew imatinib għal medjan ta’

47 xahar (medda 24 jum-60 xahar). F’6 minn dawn il-pazjenti, il-follow-up issa jaqbeż l-4 snin. Ħdax il-pazjent kisbu CHR malajr, għaxra kellhom fejqan għal kollox mill-abnormalitajiet ċitoġenetiċi u tnaqqis jew tneħħija tat-transcripts ta’ fużjoni kif imkejla mill-RT-PCR. Risponsi ematoloġiċi u ċitoġenetiċi inżammu għall-medja ta’ 49 xahar (medda bejn 19 u 60) u 47 xahar (medda 16-59), rispettivament. Is-sopravivenza globali hija 65 xahar minn meta saret id-dijanjosi (medda 25-234). L- użu ta’ imatinib f’pazjenti li ma jkollhomx traslokazzjoni ġeneralment ma tirriżulta fl-ebda titjieb.

M'hemmx provi kkontrollati fost pazjenti pedjatriċi b’MDS/MPD. Kienu rrappurtati 5 pazjenti b’MDS/MPD b’assoċjazzjoni ma’ riarranġamenti tal-ġene PDGFR f’4 pubblikazzjonijiet. L-età ta’ dawn il-pazjenti kienet minn 3 xhur sa 4 snin u imatinib ingħata f'doża ta’ 50 mg kuljum jew f’dożi li jvarjaw minn 92.5 sa 340 mg/m2 kuljum. Il-pazjenti kollha kellhom rispons ematoloġiku, rispons ċitoġenetiku u/jew rispons kliniku sħiħ.

Provi Kliniċi f’HES/CEL

Prova klinika waħda open label, f’ħafna ċentri, ta’ Fażi II (studju B2225) kien imwettaq billi imatinib kien ittestjat f’popolazzjonijiet diversi ta’ pazjenti li jsofru minn mard li jheddu l-ħajja assoċjati ma’ Abl, Kit jew PDGFR proteini tyrosine kinases. Dan l-istudju kien jinkludi 14 pazjenti b’HES/CEL li kienu trattati b’imatinib minn 100 mg sa 1,000 mg kuljum. 162 pazjent ieħor b’HES/CEL, rappurtati f’35 rapporti ta’ każijiet u serje ta’ każijiet li ġew pubblikati irċevew imatinib b’dożi bejn 75 mg sa 800 mg kuljum. Abnormalitajiet ċitoġenetiċi kienu evalwati f’117 mill-popolazzjoni kollha ta’

176 pazjent. F’61 minn dawn il-117 pazjent FIP1L1-PDGFRα fusion kinase kien identifikat. Erba’ pazjenti oħra instabu posittivi għal FIP1L1-PDGFRα f’3 rapporti oħra li ġew pubblikati. Il-65 pazjenti kollha li kienu posittivi għal FIP1L1-PDGFRα fusion kinase kisbu CHR li nżamm għal xhur (medda bejn 1+ sa 44+ xhur ċensurati fil-ħin meta ġew rappurtati). Hekk kif rappurtat f’pubblikazzjoni riċenti, 21 minn dawn is-65 pazjent kisbu wkoll remissjoni kompleta molekulari b’follow-up medju ta’

28 xahar (medda 13-67 xahar). L-etajiet ta’ dawn il-pazjenti kienu bejn 25 u 72 sena. Minbarra hekk, titjieb fis-sintomoloġija u abnormalitajiet oħrajn fil-funzjoni ħażina tal-organi kienu rappurtati mill- investigaturi fir-rapporti ta’ dawn il-każijiet. Titjieb kienu rappurtati fis-sistemi kardijaċi, nervużi, ġilda/tessut ta’ taħt il-ġilda, respiratorju/toraċiku/medjastinali/muskolu-skeletrali/ connective tissue/vaskulari, u gastro-intestinali.

M'hemmx provi kkontrollati fost pazjenti pedjatriċi b’HES/CEL. Kienu rrappurtati 3 pazjenti b’HES u CEL b’assoċjazzjoni ma’ riarranġamenti tal-ġene PDGFR fi 3 pubblikazzjonijiet. L-età ta’ dawn il- pazjenti kienet minn sentejn sa 16-il sena u imatinib ingħata f'doża ta’ 300 mg/m2 kuljum jew f’dożi li jvarjaw minn 200 sa 400 mg kuljum. Il-pazjenti kollha kellhom rispons ematoloġiku, rispons ċitoġenetiku u/jew rispons molekulari sħiħ.

Studji kliniċi f’DFSP

Prova klinika waħda ta’ Fażi II, open label, f’ħafna ċentri (studju B2225) kien imwettaq b’12-il pazjent b’DFSP kurata b’imatinib 800 mg kuljum. L-etajiet tal-pazjenti kienu bejn 23 u

75 sena; DFSP kien metastatiku, reġa’ ħareġ fil-post wara li kien tneħħa b’operazzjoni, u kien meqjus li aħjar ma jerġax issir operazzjoni oħra ta’ tneħħija fil-ħin tad-dħul fl-istudju. L-evidenza primarja tal- effikaċja kienet bażata fuq rati ta’ rispons oġġettivi. Mit-12-il pazjent reklutat, 9 wrew rispons, wieħed komplet u 8 parzjali. Wara, tlieta minn dawk li wrew rispons parzjali tneħħitilhom il-marda permezz ta’operazzjoni. It-terapija fi studju B2225 damet medja ta’ 6.2 xhur, l-aktar li damet kienet 24.3 xhur. 6 pazjenti oħra b’DFSP kurati b’imatinib kienu rappurtati f’5 rapporti dwar każijiet, b’etajiet li jvarjaw minn 18-il xahar sa 49 sena. Il-pazjenti adulti rappurtati fil-pubblikazzjoni kienu kurati jew b’400 mg (4 każijiet) jew 800 mg (każ 1) imatinib kuljum. Il-pazjent pedjatriku rċieva 400 mg/m2/kuljum, u wara kien miżjud għal 520 mg/m2/kuljum.5 pazjenti wrew rispons, 3 komplet u 2 parzjali. Il-tul medjan tat-terapija tal-pubblikazzjoni kien ivarja bejn 4 ġimgħat u aktar minn 20 xahar. It- translokazzjoni t17:22)[(q22:q13)], jew il-prodott tal-ġene tiegħu, instab fil-pazjenti kollha li wrew rispons għall-kura b’imatinib.

M'hemmx provi kkontrollati fost pazjenti pedjatriċi b’DFSP. Kienu rrappurtati 5 pazjenti b’DFSP u b’assoċjazzjoni ma’ riarranġamenti tal-ġene PDGFR fi 3 pubblikazzjonijiet. L-età ta’ dawn il-pazjenti kienet minn trabi tat-twelid sa 14-il sena u imatinib ingħata f'doża ta’50 mg kuljum jew f’dożi li jvarjaw minn 400 sa 520 mg/m2 kuljum. Il-pazjenti kollha kellhom rispons parzjali u/jew sħiħ.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Il-farmakokinetiċi ta’ imatinib

Il-farmakokinetiċi ta’ imatinib kienu stmati għal dożaġġ li jvarja minn 25 sa 1,000 mg. Il-profili farmakokinetiċi fil-plażma kienu analizzati fl-1 jum u jew fis-7 jum jew inkella fit-28 jum, sakemm il- konċentrazzjonijiet fil-plażma kienu laħqu stat fiss.

Assorbiment

Il-biodisponibiltà assoluta medja għal imatinib hija ta’98%. Il-varjabilità minn pazjent għall-ieħor tal- livelli tal-AUC ta’ imatinib fil-plażma wara li tkun ingħatat doża mill-ħalq, kienet kbira. Meta ingħata fl-istess ħin ma’ ikla li kien fiha ħafna xaħam, ir-rata li biha imatinib ġie assorbit tnaqqset b’ammont

minimu (tnaqqis bi 11% fis-Cmax u titwil tat-tmax b’ 1.5 sigħat), bi tnaqqis żgħir fl-AUC (7.4%) meta mqabbla ma’ dawk ta’ pazjenti sajmin. L-effett ta’ operazzjonijiet gastro-intestinali li jkunu saru fl-

imgħoddi fuq l-assorbiment tal-mediċina ma ġewx investigati.

Distribuzzjoni

F’konċentrazzjonijiet ta’ imatinib li kienu klinikament relevanti, l-irbit mal-proteini tal-plażma kien ta’ xi 95% bażati fuq esperimenti li saru in vitro, l-aktar mal-albumina u ma’ alpha acid glycoprotein, bi ftit li xejn irbit mal-lipoprotein.

Bijotrasformazzjoni

Il-metabolu ewlieni fiċ-ċirkolazzjoni li jirriżulta mill-metaboliżmu ta’ imatinib fil-bniedem huwa d- derivat ta’ N-demethylated piperazine, li in vitro għandu saħħa daqs is-sustanza oriġinali. L-AUC tal- plażma għal dan il-metabolu kienet biss 16% tal-AUC għal imatinib.

Imatinib u l-metabolu N-demethyl flimkien kienu jgħoddu għal xi 65% tar-radjuattività fiċ- ċirkolazzjoni (AUC(0-48h)). Ir-radjuattività l-oħra fiċ-ċirkolazzjoni kienet minħabba numru ta’metaboli minuri.

Ir-riżultati in vitro wrew li CYP3A4 kienet l-enzima prinċipali fil-bniedem tat-tip P450 li tikkatalizza l-biotransformazzjoni ta’ imatinib. Minn fost għadd ta’ medikazzjonijiet li jistgħu jingħataw fl-istess ħin (acetaminophen, aciclovir, allopurinol, amphoteracin, cytarabine, erythromycin, fluconazole, hydroxyurea, norfloxacin, penicillin V), kienu biss erythromycin (IC50 50 μM) u fluconazole (IC50 118 μM) li inibixxew il-metaboliżmu ta’ imatinib b’mod li seta’ kellu xi relevanza klinika.

Ir-riżultati in vitro wrew li imatinib jinibixxi b’mod kompetittiv lis-sustanzi markaturi li fuqhom jaħdmu l-enzimi CYP2C9, CYP2D6 u CYP3A4/5. Il-valuri Ki fil-mikrosomi tal-fwied tal-bniedem kienu 27, 7.5 u 7.9 µmol/l, rispettivament. L-ogħla konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ imatinib fil-

pazjenti jvarjaw minn 2-4 µmol/l, u għaldaqstant huwa possibbli li jinibixxi l-metaboliżmu permezz ta’ CYP2D6 u/ jew CYP3A4/5 ta’ mediċini li jingħataw fl-istess ħin miegħu. Imatinib ma fixkilx il- biotrasformazzjoni ta’ 5-fluoruracil, iżda inibixxa l-metaboliżmu ta’ paclitaxel billi inibixxa b’mod kompetittiv lill-CYP2C8 (Ki=34.7 μM). Dan il-valur ta’ Ki huwa bill-wisq ogħla mill-livelli ta’ imatinib mistennija li jkunu fil-plażma tal-pazjenti, u għaldaqstant mhux mistenni li jkun hemm interazzjoni meta jew 5-fluorouracil jew paclitaxel jingħataw flimkien ma’ imatinib.

Eliminazzjoni

Mill-ammont ta’ sustanza(i) li kien(u) rkuprat(i) wara doża mill-ħalq ta’ imatinib immarkat bil-14C, bejn wieħed u ieħor 81% tad-doża kienet irkuprata fi żmien 7 ijiem fl-ippurgar (68% tad-doża) u fl- awrina (13% tad-doża). 25% tad-doża ta’ imatinib kienet eliminata fil-forma mhux mibdula (5% fl- awrina, 20% fl-ippurgar) u l-bqija kienu tneħħew bħala sustanzi li jirriżultaw mill-metaboliżmu.

Farmakokinetiċi tal-plażma

Wara li l-mediċina ngħatat mill-ħalq lil numru ta’ voluntiera li kienu f’saħħithom, it-t½ kien ta’ bejn wieħed u ieħor 18-il siegħa, u dan jissuġerixxi li doża ta’ darba kuljum hija xierqa. L-AUC medja tiżdied b’mod linjari ma’ żieda fid-doża, u ż-żieda fl-AUC medja hija wkoll proporzjonali għad-doża f’ dożi ta’ bejn 25-1,000 mg ta’ imatinib mill-ħalq. Ma kien hemm l-ebda bidla fil-farmakokinetiċi ta’ imatinib meta ngħataw dożi ripetuti, u kien hemm akkumulazzjoni ta’ 1.5-2.5-il darba fl-istat fiss meta d-doża ingħatat darba kuljum.

Farmakokinetiċi tal-popolazzjoni

Skont analiżi tal-farmakokinetiċi tal-grupp ta’ pazjenti b’CML, kien hemm effett żgħir tal-età fuq il- volum ta’ distribuzzjoni (żieda ta’ 12% f’ pazjenti li għandhom > 65 sena). Dan l-effett mhux maħsub li hu klinikament sinifikanti. L-effett tal-piż tal-ġisem fuq il-clearance ta’ imatinib huwa tali li f’pazjent li jiżen 50 kg il-clearance medja mistennija tkun 8.5 l/siegħa, filwaqt li f’pazjent ta’ 100 kg il-clearance titla’ għal 11.8 l/siegħa. Dawn l-effetti mhumiex meqjusa qawwija biżżejjed biex jiġġustifikaw xi aġġustament tad-doża li jkun bbażat fuq il-piż tal-ġisem f’kilogrammi. Il- farmakokinetiċi ta’ imatinib huma l-istess fin-nisa u fl-irġiel.

Farmakokinetiċi fit-tfal

Bħal fl-adulti, imatinib kien assorbit malajr wara li ngħata mill-ħalq lill-pazjenti pedjatriċi fi studju ta’ fażi I u ta’ fażi II. Dożi ta’ 260 u 340 mg/m2/jum kisbu l-istess esponiment, rispettivament, bħalma

jkun hemm fl-adulti b’dożi ta’ 400 mg u 600 mg. Meta ġew imqabbla l-AUC(0-24) fit-8 jum u fl-1 jum fl-livell ta’ doża ta’ 340 mg/m2/jum, instab li l-mediċina kienet akkumulat b’ 1.7-il darba wara dożi

ripetuti ta’ darba kuljum.

Skont ġabra ta’ analiżi farmakokinetika fost il-popolazzjoni ta’ pazjenti pedjatriċi b’disturbi ematoloġiċi (CML, PH+ALL, jew disturbi ematoloġiċi oħrajn ittrattati b’imatinib), it-tneħħija ta’ imatinib tiżdied skont l-erja tas-superfiċje tal-ġisem (BSA). Wara korrezzjoni tal-effett tal-BSA, demografiċi oħrajn bħall-età, il-piż u l-indiċi tal-massa tal-ġisem ma kellhomx effetti sinjifikanti klinikament fuq l-espożizzjoni ta’ imatinib. L-analiżi kkonfermat li l-espożizzjonijiet ta’ imatinib f’pazjenti pedjatriċi mogħtija 260 mg/m2 darba kuljum (mhux aktar minn 400 mg darba kuljum) jew 340 mg/m2 darba kuljum (mhux aktar minn 600 mg darba kuljum) kienu l-istess bħal dawk f’pazjenti adulti li ngħataw 400 mg jew 600 mg imatinib darba kuljum.

Indeboliment fil-funzjoni tal-organi

Imatinib u s-sustanzi li jirriżultaw mill-metaboliżmu tiegħu ma jitneħħewx mill-kliewi f’xi ammonti li huma sinifikanti. Pazjenti li jsofru minn indeboliment tal-kliewi ħafif u moderat jidher li jkollhom esponiment akbar milli f’pazjenti b’funzjoni normali tal-kliewi. Iż-żieda tkun bejn 1.5-il-darba għal darbtejn akbar, li tikkorrispondi għal żieda ta’ 1.5-il-darba fl-AGP tal-plasma, li miegħu imatinib jintrabat bil-qawwa. Il-clearance tal-mediċina ħielsa ta’ imatinib hija probabbli simili bejn pazjenti li jkollhom indeboliment tal-kliewi u dawk b’funzjoni tal-kliewi normali, peress li l-eliminazzjoni renali tirrappreżenta mezz ta’ eliminazzjoni minuri għal imatinib (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Għalkemm ir-riżultati tal-analiżi farmakokinetika wriet li hemm varjazzjoni konsiderevoli bejn is- suġġetti, il-medja tal-esponiment għal imatinib ma żdiedetx fil-pazjenti li kellhom gradi varji ta’

funzjonijiet ħżiena tal-fwied meta mqabbla ma’ pazjenti b’funzjoni tal-fwied normali (ara sezzjonijiet 4.2, 4.4 u 4.8).

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Il-profil tas-sigurtà ta’ imatinib, qabel l-użu kliniku, kien stmat fil-firien, fil-klieb, f’xadini u fil-fniek.

Studji fuq l-effett tossiku minn dożi ripetuti wrew xi tibdil ematoloġiku, ħafif sa moderat, fil-firien, fil- klieb u fix-xadini, flimkien ma’ xi effetti fuq il-mudullun fil-firien u fil-klieb.

Il-fwied jidher li kien organu li jintlaqat mill-mediċina fil-firien u fil-klieb. Kien hemm żidiet żgħar għal moderati fil-livelli tat-transaminases u kien hemm xi tnaqqis żgħir fil-livelli tal-kolesterol, tat- triglycerides, proteini totali, u tal-albumina fiż-żewġ speċi. Ma kienx hemm tibdil isto-patoloġiku fil- fwied tal-far. Fi klieb li kienu kurati għal ġimgħatejn kien hemm effett tossiku qawwi fuq il-fwied, b’żieda fil-livelli tal-enzimi tal-fwied, nekrożi taċ-ċelluli tal-fwied, nekrożi tat-tubu tal-bajl, u iperplażja tat-tubu tal-bajl.

F’xadini li kienu ħadu l-kura għal ġimgħatejn kien hemm effett tossiku fuq il-kliewi, b’mineralizzazzjoni fokali u twessigħ tat-tubi ż-żgħar tal-kliewi u nefrożi tubulari. Kien hemm żidiet fil-livelli tan-nitroġenu tal-ureja fid-demm u tal-kreatinina f’ħafna minn dawn l-annimali. Fil-firien, kien hemm iperplażja tal-epitelju transizzjonali fil-papilla renali u fil-bużżieqa tal-awrina meta ntużaw dożi ta’ ≥ 6 mg/kg fl-istudju li sar fuq 13-il ġimgħa, mingħajr ma kien hemm xi tibdil fil-parametri tas- serum jew tal-awrina. Kien hemm rata ogħla ta’ infezzjonijiet opportunistiċi meta imatinib ingħata fit- tul.

Fi studju li sar fuq ix-xadini, fuq 39-il ġimgħa, ma ġiex stabbilit in-NOAEL (livell fejn ma jkunux osservati effetti avversi), bl-aktar doża baxxa ta’ 15 mg/kg, li tiġi bejn wieħed u ieħor terz tal-ogħla doża possibbli fil-bniedem li hija 800 mg jekk wieħed jibbażaha fuq l-erja tas-superfiċje tal-ġisem. Il- kura wasslet biex infezzjonijiet tal-malarja li s-soltu jkunu mrażżna f’dawn l-annimali, minnflok ikomplu jiħżienu.

Imatinib ma kienx meqjus li kellu effett ġenotossiku meta ġie ttestjat f’assay ta’ ċelluli ta’ batterji in vitro (test Ames), u f’assay ta’ ċelluli mammiferi in vitro (limfoma fil-ġurdien) u f’test in vivo fuq il- mikronukleju fil-far. F’analiżi in vitro għal klastoġeniċità (aberrazzjoni tal-kromosomi), li saret fuq ċelluli mammiferi (l-ovarju tal-ħamster Ċiniż) irriżulta li imatinib kellu effett tossiku fuq il-ġeni fil- presenza ta’ attivazzjoni metabolika. Żewġ sustanzi li huma intermedjarji fil-proċess tal-manifattura, u li jinstabu wkoll fil-prodott finali, jirriżulta li jwasslu għal tibdil ġenetiku, skont l-assayi Ames. Fl- assay fuq il-limfoma fil-ġurdien, wieħed minn dawn l-intermedjarji kien pożittiv ukoll.

Fi studju fuq il-fertilità, f’firien ta’ sess maskili li ngħataw il-mediċina għal 70 jum qabel ma tgħammru, irriżulta li kien hemm tnaqqis fil-piż tat-testikoli u tal-epididimu u anke tnaqqis fil- perċentwal ta’ sperma b’mobilità tajba, meta ntużat doża ta’ 60 mg/kg, li hi bejn wieħed u ieħor ekwivalenti għall-ogħla doża klinika possibbli ta’ 800 mg/jum, jekk wieħed iqis l-erja tas-superfiċje tal-ġisem. Dan ma rriżultax meta d-dożi li ntużaw kienu ta’ ≤ 20 mg/kg. Kien hemm ukoll xi tnaqqis żgħir sa moderat fil-produzzjoni tal-isperma, fil-kelb, b’dożi mill-ħalq ta’ ≥ 30 mg/kg. Meta firien tas- sess feminili ngħataw il-kura minn 14-il jum qabel ma tgħammru sas-6 jum tat-tqala, ma kien hemm l- ebda effett fuq it-tgħammir jew fuq in-numru ta’ firien li ħarġu tqal. B’doża ta’ 60 mg/kg, il-firien tas- sess feminili kellhom numru sinifikanti ta’ feti li ntilfu wara l-impjant tal-bajda u numru iżgħar ta’ feti ħajjin. Ma kienx hemm l-istess effett meta d-dożi kienu ≤ 20mg/kg.

Fi studju fuq l-effett li trattament mill-ħalq jista’ jkollu fuq l-iżvilupp kemm qabel kif ukoll wara t- twelid fil-far, kien hemm tisfija ħamra mill-vaġina f’dak il-grupp li ħa doża ta’ 45 mg/kg/jum u dan ġara jew fl-14-il jum jew fil-15-il jum tat-tqala. Bl-istess doża, n-numru ta’ wild li twieldu mejtin kif ukoll in-numru ta’ dawk li mietu fil-jiem bejn 0-4 wara t-twelid, kienu ogħla. B’doża tal-istess livell, il-piżijiet medji tal-wild F1, kienu inqas mit-twelid sa ma kellhom jinqatlu, u n-numru ta’ boton li laħqu l-kriterju tas-separazzjoni tal-prepuzju kien ukoll kemm kemm inqas. Il-fertilità tal-grupp F1 ma kienetx affettwata, filwaqt li n-numru ta’ feti li naqsu mill-piż żdied u numru iżgħar ta’ feti baqgħu

ħajjin b’doża ta’ 45 mg/kg/jum. Il-livell li fih ma kienx hemm effett kemm fl-ommijiet kif ukoll fil- ġenerazzjoni F1 kien ta’ 15 mg/kg/jum (kwart tal-ogħla doża possibbli fil-bniedem, li hija 800 mg).

Imatinib kellu effett teratoġeniku fil-far, meta ngħata fiż-żmien l-organoġenesi f’dożi ta’ ≥ 100 mg/kg, li jiġu bejn wieħed u ieħor ekwivalenti għall-ogħla doża klinika ta’ 800 mg/jum, jekk wieħed jikkunsidra l-erja tas-superfiċje tal-ġisem. L-effetti teratoġeniċi kienu jinkludu exencephaly jew encephalocele, u assenza/daqs iżgħar tal-għadam tal-ġbin u assenza tal-għadam parjetali. Dawn l- effetti ma dehrux b’dożi ta’ ≤ 30 mg/kg.

Ma kien identifikat l-ebda organu mmirat ġdid fl-istudju dwar l-effett tossiku fuq l-iżvilupp f’firien ta’ età żgħira (jum 10 sa 70 wara t-twelid) meta mqabbel ma’ organi mmirati magħrufa f’firien adulti. Fl- istudju dwar l-effett tossiku fil-minorenni, effetti fuq it-tkabbir, dewmien fil-ftuħ vaġinali u s- separazzjoni tal-prepuzju kienu osservati f’madwar 0.3 sa darbtejn l-esponiment pedjatriku medju fl- ogħla doża rrakkomandata ta’ 340 mg/m2. Barra minn hekk, mortalità kienet osservata

f’annimali minorenni (madwar il-fażi tal-ftim) f’madwar darbtejn l-esponiment pedjatriku medju fl- ogħla doża rrakkomandata ta’ 340 mg/m2.

Fi studju dwar l-effett kanċeroġenu fil-far li dam sentejn,meta imatinib ingħata b’15, 30 u 60 mg/kg/jum wassal għal tnaqqis statistikament sinifikanti fit-tul tal-ħajja tal-firien maskili

b’60 mg/kg/jum u fil-firien femminili b’ ≥30 mg/kg/jum. Eżami istopatoloġiku tad-dixxendenti wera kardjomijopatija (iż-żewġ sessi), avvanz ta’ nefropatija kronika (firien femminili) u papilloma tal- glandola tal-prepuzju bħala il-kawża prinċipali tal-mewt jew għax kellhom jinqatlu. L-organi li ntlqatu b’tibdil neoplastiku kienu l-kliewi, il-bużżieqa tal-awrina, l-uretra, il-glandoli prepuzzjali u tal-klitoris, l-imsaren iż-żgħar, il-glandoli tal-paratajrojd, il-glandoli adrenali u l-istonku mingħajr glandoli.

Papilloma/karċinoma tal-glandola tal-prepuzju/klitoris dehru mat-30 mg/kg/jum ‘l quddiem, li jiġi madwar 0.5 jew 0.3-il darba tal-esponiment ta’ kuljum fil-bniedem (bażat fuq l-AUC) b’400 mg/jum jew 800 mg/jum, rispettivament, u 0.4-il darba l-esponiment fit-tfal (bażat fuq l-AUC)

b’340 mg/m2/jum. Il-livell fejn ma jkunx osservat effett (NOEL) kien 15 mg/kg/jum. L- adenoma/karċinoma tal-kliewi, il-bużżieqa tal-awrina u papilloma tal-uretra, l-adenokarċinomi tal- imsaren, l-adenomi tal-glandoli paratajrojd, it-tumuri benini u malinni tal-mudullun tal-glandoli adrenali u tal-papillomi/karċinomi tal-istonku mingħajr il-glandoli dehru b’60 mg/kg/jum, li jiġu madwar 1.7-il darba jew darba 1 l-esponiment ta’ kuljum fil-bniedem (bażat fuq l-AUC)

b’400 mg/jum jew 800 mg/jum, rispettivament, u 1.2-il darba l-esponiment ta’ kuljum fit-tfal (bażat fuq l-AUC) b’340 mg/m2/jum. Il-livell fejn ma jkunx osservat effett (NOEL) kien 30 mg/kg/jum.

Il-mekkaniżmu u r-rilevanza ta’ dawn is-sejbiet fl-istudju ta’ karċinoma fil-far għall-bnedmin għadhom ma ġewx iċċarati.

Leżjonijiet mhux neoplastiċi li ma kienux identifikati fi studji ta’ qabel l-użu kliniku kienu s-sistema kardjovaskolari, il-pankreas, l-organi endokrini u s-snien. L-aktar bidliet importanti kienu ipertrofija kardijaka u dilatazzjoni li wasslu għal sinjali ta’ insuffiċjenza tal-qalb f’xi annimali.

Is-sustanza attiva imatinib turi riskju ambjentali għall-organiżmi tas-sediment.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Il-qalba tal-pillola

Hypromellose 6 cps (E464)

Microcrystalline cellulose pH 102

Crospovidone

Silica colloidal, anhydrous

Magnesium stearate

Il-kisja tal-pillola

Hypromellose 6 cps (E464)

Talc (E553b)

Polyethylene glycol

Iron oxide, yellow (E172)

Iron oxide, red (E172)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Folji tal-PVC/PVdC/Alu 24 xahar.

Folji Alu/Alu

Sentejn

6.4Prekwazjonijiet speċjali għall-ħażna

Folji tal-PVC/PVdC/Alu

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30°C.

Folji Alu/Alu

Dan il-prodott mediċinali ma għandu bżonn l-ebda kundizzjoni speċjali għall-ħażna..

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Imatinib Accord 100 mg pilloli miksija b’rita

Folji tal-PVC/PVdC/Alu jew Alu/Alu.

Pakketti fihom 20, 60, 120 jew 180 pillola miksija b’rita.

Barraminhekk, Imatinib Accord 100 mg pilloli huma disponibbli f’folji ta’ doża waħda perforati tal- PVC/PVdC/Alu f’pakketti b’daqs ta’ 30x1, 60x1, 90x1, 120x1 jew 180x1 pillola miksija b’rita.

Imatinib Accord 400 mg pilloli miksija b’rita

Folji tal-PVC/PVdC/Alu jew Alu/Alu.

Pakketti fihom 10, 30, jew 90 pillola miksija b’rita.

Barraminhekk, Imatinib Accord 100 mg pilloli huma disponibbli f’folji ta’ doża waħda perforati tal- PVC/PVdC/Alu f’pakketti b’daqs ta’ 30x1, 60x1 jew 90x1 pillola miksija b’rita.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319 Pinner Road

North Harrow

Middlesex, HA1 4HF

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Imatinib Accord 100 mg pilloli miksija b’rita

EU/1/13/845/001-004

EU/1/13/845/005-008

EU/1/13/845/015-019

Imatinib Accord 400 mg pilloli miksija b’rita

EU/1/13/845/009-011

EU/1/13/845/012-014

EU/1/13/845/020-022

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

01-07-2013

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall- Mediċini http://www.ema.europa.eu

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati