Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Imatinib medac (imatinib) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L01XE01

Updated on site: 07-Oct-2017

Isem tal-MediċinaImatinib medac
Kodiċi ATCL01XE01
Sustanzaimatinib
ManifatturMedac

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Imatinib medac 100 mg kapsuli ibsin

Imatinib medac 400 mg kapsuli ibsin

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Imatinib medac 100 mg kapsuli ibsin

Kull kapsula iebsa fiha 100 mg ta’ imatinib (bħala mesilate).

Imatinib medac 400 mg kapsuli ibsin

Kull kapsula iebsa fiha 400 mg ta’ imatinib (bħala mesilate).

Eċċipjent(i) b’effett magħruf:

Imatinib medac 100 mg kapsuli ibsin

Kull kapsula iebsa fiha 12.518 mg ta’ lactose monohydrate.

Imatinib medac 400 mg kapsuli ibsin

Kull kapsula iebsa fiha 50.072 mg ta’ lactose monohydrate.

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa

Imatinib medac 100 mg kapsuli ibsin

Kapsuli ibsin ta’ daqs “3” b’korp u għatu oranġjo.

Imatinib medac 400 mg kapsuli ibsin

Kapsuli ta’ daqs “00” b’korp u għatu lewn il-karamella.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Imatinib medac huwa indikat għall-kura ta’

pazjenti pedjatriċi li jkunu għadhom kif ġew dijanjostikati b’lewkimja majelojde kronika (CML) li huma pożittivi (Ph+) għall-kromosoma ta’ Philadelphia (bcr-abl) u li ma jkunux jistgħu jirċievu trapjant tal-mudullun bħala l-kura preferita.

pazjenti pedjatriċi b’Ph+ CML fil-fażi kronika wara li tkun falliet it-terapija ta’ alfa-interferon jew inkella meta l-marda tkun daħlet f’Fażi aċċelerata ħafna,

pazjenti adulti u pedjatriċi b’Ph+ CML fi blast crisis.

pazjenti adulti u pedjatriċi li jkunu għadhom kif ġew dijanjostikati pożittivi għall-lewkimja limfoblastika akuta b’kromosoma ta’ Philadelphia (Ph+ ALL) integrata b’kimoterapija.

pazjenti adulti li rkadew jew li jkollhom Ph+ ALL rifrattorja bħala monoterapija.

pazjenti adulti b’mard majelopisplatiku/majeloproliferattiv (MDS/MPD) assoċjat ma’ tibdil fil- ġene tar-riċettur tal-fattur ta’ tkabbir li jkun ġej minn plejtlits (PDGFR).

pazjenti li jkollhom sindrome iperesinofilika avvanzata (HES) u/jew lewkimja kronika eżinofolika (CEL) b’tibdil FIP1L1-PDGFRα.

pazjenti adulti b’dermatofibrosarkoma protuberans (DFSP) li ma tistax titneħħa b’operazzjoni u pazjenti adulti b’DFSP rikurrenti u/jew metastatika li mhumiex eliġibbli għal operazzjoni.

L-effett ta’ imatinib fuq x’jiġri wara trapjant tal-mudullun għadu ma ġiex stabbilit.

F’pazjenti adulti u pedjatriċi, l-effikaċja ta’ imatinib titkejjel skont ir-rati globali ta’ rispons ematoloġiku u ċitoġenetiku, kif ukoll skont kemm ikun hemm pazjenti li jibqgħu ħajjin li jkomplu mingħajr mal-marda tas-CML tavvanza, skont ir-rati globali ta’ rispons ematoloġiku u ċitoġenetiku f’Ph+ ALL, MDS/MPD, fuq rati ta’ rispons ematoloġiku f’HES/CEL u skont kemm ikun jidher, b’mod oġġettiv, li hemm reazzjoni tajba f’każ li l-kura tkun qed tingħata għall-DFSP li ma jkunux jistgħu jitneħħew b’operazzjoni u/jew huma metastatiċi. L-esperjenza bl-użu ta’ imatinib f’pazjenti b’MDS/MPD assoċjat mal-arranġamenti mill-ġdid tal-ġene PDGFR hija ferm limitata (ara sezzjoni 5.1). Bl-eċċezzjoni ta’ CML fil-fażi kronika li tkun għadha kif ġiet dijanjostikata, m’hemmx studji kontrollati li juru li hemm xi vantaġġ kliniku jew li tiżdied is-sopravivenza f’dan il-mard.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

It-terapija għandha tibda tingħata minn tabib li għandu esperjenza fil-kura ta’ pazjenti b’mard ematoloġiku malinn u sarkomi malinni, kif jixraq.

Għal dożi ta’ 400 mg u aktar (ara r-rakkomandazzjoni dwar id-dożaġġ hawn taħt) kapsula ta’ 400 mg (li ma tinqasamx) hi disponibbli.

Id-doża li tkun ordnata għandha tingħata mill-ħalq, flimkien mal-ikel u tazza ilma kbira sabiex jitnaqqas ir-riskju li jkun hemm irritazzjonijiet gastro-intestinali. Dożi ta’ 400 mg jew 600 mg għandhom jingħataw darba kuljum, filwaqt li doża ta’ 800 mg kuljum għandha tingħata bħala 400 mg darbtejn kuljum, filgħodu u filgħaxija.

F’pazjenti li ma jkunux jistgħu jibilgħu l-kapsuli (eż. pazjenti pedjatriċi), il-kontenut tal-kapsuli jista’ jitferrex f’tazza ilma bla gass jew inkella meraq tat-tuffieħ.

Pożoloġija fil-każ ta’ pazjenti adulti b’CML

F’pazjenti adulti li jkunu f’blast crisis, id-doża ta’ imatinib rakkomandata hija ta’ 600 mg/jum. Jitqies li jkun hemm blast crisis meta l-għadd ta’ blasts fid-demm jew fil-mudullun jew barra l-mudullun esklużi l-fwied u l-milsa jkun ta’ ≥ 30%.

Kemm iddum il-kura: Fi studji kliniċi l-kura b’imatinib damet għaddejja sakemm damet tavanza l- marda. L-effett li jkun hemm meta wieħed iwaqqaf il-kura wara li jkun kiseb rispons ċitoġenetika komplet għadu ma ġiex investigat.

Żieda fid-dożi minn 600 mg għall-massimu ta’ 800 mg (li jingħataw f’dożi ta’ 400 mg, darbtejn kuljum) f’pazjenti li jkollhom blast crisis għandha mnejn tiġi kkunsidrata fl-assenza ta’ effetti avversi severi minħabba fil-mediċina u fl-assenza ta’ newtropenija jew tromboċitopenija severi li ma jkunux relatati ma’ lewkimja, f’dawn iċ-ċirkustanzi: meta jkun hemm avvanz tal-marda (ikun f’liema żmien ikun); meta ma jkunx hemm rispons ematoloġiku sodisfaċenti wara mill-inqas 3 xhur ta’ kura; meta ma jkunx hemm rispons ċitoġenetiku wara mill-inqas 12-il xahar ta’ kura, jew meta jkun hemm telf ta’ rispons ematoloġiku u/jew ċitoġenetiku li jkun(u) inkiseb(bu) qabel. Wara li tkun żdiedet xi doża, l- pazjenti għandhom jiġu monitorjati bir-reqqa, minhabba f’riskju akbar ta’ effetti avversi b’dożi ogħla.

Pożoloġija għal-CML f’pazjenti pedjatriċi

Id-dożi f’pazjenti pedjatriċi għandhom ikunu bbażati fuq l-erja tas-superfiċje tal-ġisem (mg/m²). Doża ta’ 340 mg/m² kuljum hija rakkomandata f’pazjenti pedjatriċi li jkollhom CML f’fażi kronika u CML fil-fażi aċċelerata (sabiex ma tinqabiżx id-doża totali ta’ 800 mg). Il-fażi aċċelerata hi fażi intermedjarja bejn il-fażi kronika u l-bidu tal-kriżi tal-blasts; hi kkunsidrata bħala l-ewwel manifestazzjoni ta’ reżistenza għat-terapija. Il-kura tista’ tingħata bħala doża darba kuljum jew inkella id-doża ta’ kuljum tista’ tinqasam f’darbtejn – waħda filgħodu u waħda filgħaxija. Ir- rakkomandazzjoni tad-doża bħalissa hija bażata fuq numru żgħir ta’ pazjenti pedjatriċi (ara sezzjonijiet 5.1 u 5.2). M’hemmx esperjenza bil-kura ta’ tfal taħt is-sentejn.

Żidiet fid-dożi minn 340 mg/m² kuljum għal 570 mg/m² kuljum (sabiex ma tinqabiżx id-doża totali ta’ 800 mg) tista’ titqies jekk ma jkunx hemm effetti avversi severi u newtropenija jew tromboċitopenija severi li ma jkunux relatati ma’ lewkimja taħt dawn iċ-ċirkostanzi: avvanz tal-marda (ikun f’liema żmien ikun) meta ma jkunx hemm rispons ematoloġiku sodisfaċenti wara mill-inqas 3 xhur ta’ kura; meta ma jkunx hemm rispons ċitoġenetiku wara mill-inqas 12-il xahar ta’ kura, jew meta jkun hemm telf ta’ rispons ematoloġiku u/jew ċitoġenetiku li jkun(u) inkiseb(bu) qabel. Wara li tkun żdiedet xi doża, l-pazjenti għandhom jiġu monitorjati bir-reqqa, minhabba f’riskju akbar ta’ effetti avversi b’dożi ogħla.

Pożoloġija għall-Ph+ ALL f’pazjenti adulti

Id-doża rakkomandata ta’ imatinib hija 600 mg/jum għal pazjenti adulti b’Ph+ ALL. Esperti ematoloġiċi fl-immaniġġjar ta’ din il-marda għandhom jissorveljaw it-terapija matul il-fażijiet kollha tal-kura.

Kemm iddum il-kura: Fuq bazi tat-tagħrif li hemm, intwera li imatinib huwa effettiv u sigur meta jingħata b’600 mg/jum flimkien ma kimoterapija fil-fażi ta’induzzjoni, il-fażijiet tal-kimoterapija konsolidati u ta’ manteniment (ara sezzjoni 5.1) għal pazjenti b’Ph+ ALL li jkun għadu kif ġie dijanjostikat. Iż-żmien kemm iddum il-kura b’imatinib jista’ jvarja skont il-programm ta’ kura li jintgħażel, iżda ġeneralment, aktar ma kienu twal l-esponimenti għal imatinib, ir-riżultati kienu aħjar.

Għal pazjenti adulti b’Ph+ ALL li jkun reġa ħareġ jew li jkun refrattorju b’monoterapija ta’ imatinib ta’ 600 mg/jum jista’ jingħata sakemm ikun hemm avvanz tal-marda.

Pożoloġija għall-Ph+ ALL fi tfal

Id-doża għat-tfal għandha tissejjes fuq l-erja tas-superfiċje tal-ġisem (mg/m²). Hija rrakkomandata doża ta’ 340 mg/m² għal tfal b’Ph+ ALL (m’għandhiex taqbeż id-doża sħiħa ta’ 600 mg).

Pożoloġija għal MDS/MPD f’pazjenti adulti

Id-doża ta’ imatinib rakkomandata għal pazjenti adulti b’MDS/MPD hija 400 mg/jum.

Kemm iddum il-kura: Fl-unika prova klinika li saret s’issa, il-kura b’imatinib tkompliet sakemm kien hemm avvanz tal-marda (ara sezzjoni 5.1). Meta saret l-analiżi, il-kura damet medjan ta’ 47 xahar (24 jum – 60 xahar).

Pożoloġija għal HES/CEL f’pazjenti adulti

Id-doża ta’ imatinib rakkomandata għal pazjenti b’HES/CEL hija 100 mg/jum.

Żidiet tad-doża minn 100 mg għal 400 mg tista’ tkun ikkunsidrata jekk ma jkunx hemm reazzjonijiet avversi tal-mediċina jekk l-istimi juru li m’hemm biżżejjed rispons għat-terapija.

Il-kura għandha titkompla sakemm il-pazjent jibqa’ jibbenefika.

Pożoloġija għal DFSP f’pazjenti adulti

Id-doża ta’ imatinib rakkomandata għal pazjenti b’DFSP hi ta’ 800 mg/jum.

Tibdil tad-doża minħabba effetti avversi fl-indikazzjonijiet kollha fl-adulti u pazjenti pedjatriċi

Effetti avversi mhux ematoloġiċi

Jekk ikun hemm xi reazzjoni mhux mixtieqa, mhux ematoloġika, qawwija minħabba l-użu ta’ imatinib, il-kura għandha titwaqqaf sakemm dan l-effett jgħaddi. Wara, il-kura tista’ terġa tinbeda kif jixraq, dejjem skont kemm kien qawwi fil-bidu l-effett mhux mixtieq.

Jekk ikun hemm żieda fil-livelli ta’ bilirubina għal > 3 x l-ogħla limitu istituzzjonali tan-normal (institutional upper limit of normal: IULN) jew tat-transaminases tal-fwied għal > 5 x l-IULN, imatinib m’għandux jingħata sakemm il-livell tal-bilirubina jinżel lura għal < 1.5 x l-IULN u dak tat- transaminase għal < 2.5 x l-IULN. Meta l-livelli jinżlu, imatinib jista’ imbagħad jitkompla b’doża ta’ kuljum imnaqqsa.

Fil-kbar id-doża għandha titnaqqas minn 400 mg għal 300 mg jew inkella minn 600 mg għal 400 mg, jew minn 800 mg għal 600 mg, u f’pazjenti pedjatriċi minn 340 mg għal 260 mg/m²/jum.

Effetti emataloġiċi avversi

Huwa rakkomandat li d-doża titnaqqas jew inkella l-kura tieqaf għal xi żmien f’każ li jkun hemm newtropenija jew tromboċitopenija severi u dan għandu jsir kif indikat fit-tabella li jmiss.

Tibdil fid-doża meta jkun hemm newtropenija u tromboċitopenija:

Indikazzjonijiet

Tossiċità min

 

Modifika tal-pożoloġija

terapewtiċi

newtropenija u

 

 

 

 

tromboċitopenija

 

 

 

HES/CEL (doża tal-

ANC < 1.0 x 109/l

 

1.

Waqqaf imatinib sakemm l-ANC

bidu 100 mg)

u/jew

 

 

≥ 1.5 x 109/l u l-plejtlits ≥ 75 x 109/l.

 

plejtlits < 50 x 109/l

 

2.

Erġa ibda imatinib bid-doża ta’ qabel

 

 

 

 

(i.e. qabel ir-reazzjoni avversa severa).

CML fil-fażi kronika,

ANC < 1.0 x 109/l

 

1.

Waqqaf imatinib sakemm l-ANC

MDS/MPD

u/jew

 

 

≥ 1.5 x 109/l u l-plejtlits ≥ 75 x 109/l.

(doża tal-bidu 400 mg)

plejtlits < 50 x 109/l

 

2.

Erġa ibda l-kura b’imatinib bid-doża ta’

HES/CEL (b’doża ta’

 

 

 

qabel (i.e. qabel ir-reazzjoni avversa

400 mg)

 

 

 

severa).

 

 

 

3.

Fil-każ li l-ANC jerga’ < 1.0 x 109/l

 

 

 

 

u/jew il-plejtlits < 50 x 109/l, erġa

 

 

 

 

irrepeti Nru. 1 u erġa ibda imatinib

 

 

 

 

b’doża mnaqqsa ta’ 300 mg.

CML fil-fażi kronika

ANC < 1.0 x 109/l

 

1.

Waqqaf imatinib sakemm l-ANC

pedjatrika

u/jew

 

 

≥ 1.5 x 109/l u l-plejtlits ≥ 75 x 109/l.

(doża tal-bidu

plejtlits < 50 x 109/l

 

2.

Erġa ibda l-kura b’imatinib bid-doża ta’

340 mg/m²)

 

 

 

qabel (i.e. qabel ir-reazzjoni avversa

 

 

 

 

severa).

 

 

 

3.

Fil-każ li l-ANC jerga’ < 1.0 x 109/l

 

 

 

 

u/jew il-plejtlits < 50 x 109/l, erġa

 

 

 

 

irrepeti Nru. 1 u erġa ibda imatinib

 

 

 

 

b’doża mnaqqsa ta’ 260 mg/m².

CML fil-fażi aċċelerata

aANC < 0.5 x 109/l

 

1.

Ara jekk iċ-ċitopenija hiex relatata mal-

u blast crisis u Ph+

u/jew

 

 

lewkimja (permezz ta’ aspirat mill-

ALL (doża tal-bidu

plejtlits < 10 x 109/l

 

 

mudullun jew bijospija).

600 mg)

 

 

2.

Jekk iċ-ċitopenija ma tkunx relatata

 

 

 

 

mal-lewkimja, naqqas id-doża ta’

 

 

 

 

imatinib għal 400 mg.

 

 

 

3.

Jekk iċ-ċitopenija tippersisti għal

 

 

 

 

ġimagħtejn,erġa naqqas għal 300 mg.

 

 

 

4.

Jekk iċ-ċitopenija tippersisti għal

 

 

 

 

4 ġimgħat u għadha mhix relatata mal-

 

 

 

 

lewkimja, waqqaf imatinib sakemm

 

 

 

 

ANC ≥ 1 x 109/l u l-plejtlits

 

 

 

 

≥ 20 x 109/l, imbagħad erġa ibda l-kura

 

 

 

 

b’300 mg.

CML fil-fażi aċċelerata

aANC < 0.5 x 109/l

 

1.

Ara jekk iċ-ċitopenija hiex relatata mal-

pedjatrika u blast crisis

u/jew

 

 

lewkimja (permezz ta’ aspirat mill-

(doża tal-bidu

plejtlits < 10 x 109/l

 

 

mudullun jew bijospija).

340 mg/m²)

 

 

2.

Jekk iċ-ċitopenija ma tkunx relatata

 

 

 

 

mal-lewkimja, naqqas id-doża ta’

 

 

 

 

imatinib għal 260 mg/m².

 

 

 

3.

Jekk iċ-ċitopenija tippersisti għal

 

 

 

 

ġimagħtejn,erġa naqqas għal

 

 

 

 

200 mg/m².

 

 

 

4.

Jekk iċ-ċitopenija tippersisti għal

 

 

 

 

4 ġimgħat u għadha mhix relatata mal-

 

 

 

 

lewkimja, waqqaf imatinib sakemm

 

 

 

 

ANC ≥ 1 x 109/l u l-plejtlits

 

 

 

 

≥ 20 x 109/l, imbagħad erġa ibda l-kura

 

 

 

 

b’200 mg/m².

 

 

 

 

DFSP

ANC < 1.0 x 109/l

1.

Waqqaf imatinib sakemm l-ANC

(doża ta’ 800 mg)

u/jew

 

≥ 1.5 x 109/l u l-plejtlits ≥ 75 x 109/l.

 

2.

Erġa ibda l-kura b’imatinib b’600 mg.

 

plejtlits < 50 x 109/l

 

 

3.

Fil-każ li l-ANC jerga’ < 1.0 x 109/l

 

 

 

u/jew il-plejtlits < 50 x 109/l, erġa

 

 

 

irrepeti Nru. 1 u erġa ibda imatinib

 

 

 

b’doża mnaqqsa ta’ 400 mg.

 

 

 

 

ANC = l-għadd assolut tan-newtrofils (absolute neutrophil count) a li sseħħ wara mill-anqas xahar mill-bidu tal-kura

Popolazzjonijiet speċjali

L-użu pedjatriku: M’hemmx esperjenza dwar l-użu fit-tfal b’CML taħt sentejn u b’Ph+ ALL taħt is- sena (ara sezzjoni 5.1). Hemm esperjenza limitata ħafna fi tfal b’MDS/MPD u DFSP. M’hemmx esperjenza fit-tfal u l-adolexxenti b’HES/CEL.

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ imatinib fi tfal b’MDS/MPD, DFSP u HES/CEL li jkollhom inqas minn 18- il sena ma ġewx determinati s’issa fl-istudji kliniċi. Dejta disponibbli hi deskritta fis-sezzjoni 5.1 imma l-ebda rakkomandazzjoni dwar il-pożoloġija ma tista’ tingħata.

Insuffiċjenza epatika: Imatinib jiġi metabolizzat l-aktar mill-fwied. Pazjenti li jkollhom il-fwied ma jaħdimx normali b’mod ħafif, moderat jew sever għandhom jingħataw l-anqas doża rakkomandata ta’ 400 mg kuljum. Id-doża tista’ titnaqqas jekk il-pazjent ma jkunx jiflaħ għaliha (ara sezzjonijiet 4.4, 4.8 u 5.2).

Klassifika ta’ fwied li ma jkunx jaħdem normali:

Fwied ma jaħdimx normali

Testijiet tal-funzjoni tal-fwied

Ħafif

Bilirubina totali: = 1.5 ULN

 

AST: >ULN (jista’ jkun normali jew <ULN il-bilirubina totali

 

jkun >ULN)

Moderat

Bilirubina totali: >1.5-3.0 ULN

 

AST: li jkun

Sever

Bilirubina totali: >3-10 ULN

 

AST: li jkun

ULN = il-limitu ta’ fuq in-normal tal-instituzzjoni

AST = aspartate aminotransferase

Insuffiċjenza renali: Pazjenti bi kliewi li ma jkunux qed jaħdmu normali jew li huma fuq dijalisi għandhom jingħataw l-anqas doża tal-bidu rakkomandata ta’ 400 mg kuljum. Madankollu, f’dawn il- pazjenti hija rakkomandata l-kawtela. Id-doża tista’ titnaqqas jekk ma jkunux jifilħu għaliha. Jekk jifilħu għaliha, id-doża tista’ tiżdied jekk ikun hemm nuqqas ta’ effikaċja (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Pazjenti aktar anzjani: Il-farmakokinetiċi ta’ imatinib ma ġewx studjati b’mod speċifiku f’persuni aktar anzjani. Fi provi kliniċi li fihom aktar minn 20% tal-pazjenti kellhom 65 sena jew aktar, ma deherx li kien hemm xi differenzi farmakokinetiċi sinifikanti li għandhom x’jaqsmu mal-età, f’pazjenti adulti. M’hemmx bżonn ta’ rakkomandazzjonijiet speċifiċi fuq id-doża f’persuni aktar anzjani.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Id-doża li tkun ordnata għandha tingħata mill-ħalq, flimkien mal-ikel u tazza ilma kbira sabiex jitnaqqas ir-riskju li jkun hemm irritazzjonijiet gastro-intestinali. Dożi ta’ 400 mg jew 600 mg għandhom jingħataw darba kuljum, filwaqt li doża ta’ 800 mg kuljum għandha tingħata bħala 400 mg darbtejn kuljum, filgħodu u filgħaxija.

F’pazjenti li ma jkunux jistgħu jibilgħu l-pilloli miksija b’rita, il-kontenut tal-kapsuli jista’ jitferrex f’tazza ilma bla gass jew inkella meraq tat-tuffieħ.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis- sezzjoni 6.1.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Meta imatinib jingħata fl-istess ħin ma’ medikazzjonijiet oħrajn, jista’ jkun hemm nuqqas ta’ qbil magħhom. Wieħed għandu joqgħod attent meta imatinib jittieħed ma’ inibituri tal-protease, antifungali azole, ċerti makrolidi (ara sezzjoni 4.5), substrati ta’ CYP3A4 b’tieqa terapewtika dejqa (eż. cyclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, diergotamine, fentanyl, alfentanil, terfenadine, bortezomib, docetaxel, quinidine) jew warfarin jew derivattivi oħrajn ta' coumarin (ara sezzjoni 4.5).

L-użu fl-istess żmien, ta’ imatinib ma’ prodotti mediċinali li jinduċu is-CYP3A4 (eż., dexamethasone, phenytoin, carbamazepine, rifampicin, phenobarbital, jew Hypericum perforatum, magħruf ukoll bħala St. John’s Wort) jista’ jwassal biex inaqqas l-ammont ta’ imatinib effettiv fiċ-ċirkolazzjoni, u b’hekk iżid r-riskju li l-kura fil-fatt ma taħdimx. Għaldaqstant, l-użu fl-istess ħin, ta’ sustanzi li jinduċu bil-qawwa lis-CYP3A4, ma’ imatinib, għandu jiġi evitat (ara sezzjoni 4.5).

Ipotirojdiżmu

Każijiet kliniċi ta’ ipertirojdiżmu kienu rrappurtati f’pazjenti li tneħħietilhom it-tirojde li jkunu qed jirċievu terapija b’levothyroxine waqt il-kura b’imatinib (ara sezzjoni 4.5). Il-livelli tal-ormon li jistimula t-tirojde (TSH) għandhom ikunu monitorati bir-reqqa f’dawn il-pazjenti.

Epatotossiċità

Il-metaboliżmu ta’ imatinib issir l-aktar permezz tal-fwied, u 13% biss tal-eskrezzjoni hija minn ġol- kliewi. F’pazjenti li jkollhom il-fwied ma jaħdimx normali (ħafif, moderat jew sever), għadd tad- demm periferiku u enzimi tal-fwied għandhom ikunu monitorati bir-reqqa (ara sezzjonijiet 4.2, 4.8, u 5.2). Għandu jingħad li pazjenti b’GIST jista’ jkollhom metastasi epatika li tista’ twassal għal indeboliment tal-fwied.

Każijiet ta’ ħsara fil-fwied, inkluż insuffiċjenza tal-fwied u nekrożi epatika, dehru b’imatinib. Meta imatinib jingħata flimkien ma’ dożi għoljin ta’ reġimens ta’ kimoterapija, instabet żieda fir- reazzjonijiet epatiċi serji. Il-funzjoni epatika għandha tiġi monitorata bir-reqqa meta imatinib jingħata flimkien ma’ reġimens ta’kimoterapija li jkunu magħrufin li jistgħu jkunu marbuta ma’ funzjoni mhux normali tal-fwied (ara sezzjoni 4.5 u 4.8).

Riattivazzjoni tal-epatite B

Seħħet riattivazzjoni tal-epatite B f'pazjenti li huma portaturi kroniċi ta' dan il-virus wara li dawn il- pazjenti rċevew inibituri tat-tirożina kinażi BCR-ABL. Xi każijiet irriżultaw f'kollass akut tal-fwied jew f'epatite fuliminanti li jwasslu għal trapjant tal-fwied jew għal riżultat fatali.

Il-pazjenti għandhom jiġu ttestjati għal infezzjoni tal-HBV qabel ma tinbeda l-kura bi imatinib. L- esperti fil-mard tal-fwied u fil-kura tal-epatite B għandhom jiġu kkonsultati qabel ma tibda l-kura f'pazjenti b'seroloġija pożittiva tal-epatite B (inklużi dawk bil-marda attiva) u għal dawk il-pazjenti li nstabu pożittivi għall-infezzjoni tal-HBV matul il-kura. Portatuti tal-HBV li jeħtieġu l-kura b’imatinib għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib għal sinjali u għal sintomi tal-infezzjoni attiva tal-HBV waqt il- kura u għal diversi xhur wara li tintemm il-kura (ara sezzjoni 4.8).

Żamma ta’ fluwidi

Każijiet ta’ żamma severa ta’ fluwidi (effużjoni mill-plewra, edima, edima tal-pulmun, axxite, edima superfiċjali) kienu rrappurtati f’madwar 2.5% tal-pazjenti b’CML li jkunu għadhom kif ġew dijanjostikati li jkunu qed jieħdu imatinib. Għalhekk, huwa rakkomandat ħafna li l-pazjenti jintiżnu

b’mod regolari. Żieda fil-piż mhux mistennija għandha tkun investigata bir-reqqa u jekk ikun hemm bżonn għandhom jingħataw għajnuna ta’ support u jittieħdu miżuri terapewtiċi. Fi provi kliniċi, kien hemm żieda ta’ dawn il-każijiet f’pazjenti aktar anzjani u dawk li kienu sofrew minn mard tal-qalb. Għaldaqstant, għandu jkun hemm kawtela f’pazjenti li qalbhom ma taħdimx normali.

Pazjenti b’mard tal-qalb

Pazjenti b’mard tal-qalb, li għandhom fatturi ta’ riskju għall-insuffiċjenza tal-qalb jew storja ta’ insuffiċjenza renali għandhom ikunu monitorati bir-reqqa, u jekk ikun hemm xi pazjenti b’sinjali jew sintomi ta’ insuffiċjenza tal-qalb jew renali għandhom jiġu eżaminati u kkurati.

F’pazjenti b’sindrome iperesinofilika (HES) b’infiltrazzjoni moħbija ta’ ċelluli HES ġol-mijokardju, każijiet iżolati ta’ xokk kardjoġeniku/disfunzjoni tal-ventrikolu tax-xellug ġew assoċjati ma’degranulazzjoni ta’ ċelluli HES mal-bidu tat-terapija b’imatinib. Il-kondizzjoni kienet rappurtata bħala riversibbli meta ingħataw sterojdi b’mod sistemiku, miżuri ta’ support ċirkolatorju, u interruzzjoni ta’ imatinib b’mod temporanju. Peress li effetti avversi kardijaċi kienu rrappurtati b’frekwenza mhux komuni b’imatinib, stima bir-reqqa tal-benefiċċju/riskju tat-terapija b’imatinib għandha titqies fil-popolazzjoni HES/CEL qabel ma tibda l-kura.

Mard majelodisplastiku/majeloproliferattiv b’tibdil fil-ġene PDGFR jistgħu jkunu assoċjati ma’ livelli għoljin ta’ eżinofils. Stima minn speċjalista kardjologu, ekokardjogramma u kejl tat-troponin fis- serum għandhom għaldaqstant ikunu konsidrati f’pazjenti b’HES/CEL, u f’pazjenti b’MDS/MPD assoċjati ma’ livelli għolja ta’ eżinofils qabel ma’ jingħata imatinib. Jekk xi wieħed minnhom ikun anormali, segwi flimkien ma’ speċjalista kardjologu u l-użu profilattiku ta’ sterojdi sistemiċi

(1-2 mg/kg) għal ġimgħa jew ġimagħtejn flimkien ma’ imatinib għandu jkun kkunsidrat meta tinbeda t-terapija.

Emorraġija gastrointestinali

Fl-istudju f’pazjenti b’GIST li ma jistax jitneħħa b’operazzjoni u/jew li huwa metastatiku, emorraġiji gastrointestinali u fit-tumur kienu rrappurtati (ara sezzjoni 4.8). Mit-tagħrif disponibbli, ma ġewx identifikati fatturi li jżidu r-riskju (eż. daqs tat-tumur, post fejn ikun it-tumur, mard tal-koagulazzjoni) li jżidu r-riskju taż-żewġ tipi ta’ emorraġiji f’pazjenti li jsofru minn GIST. Peress li żieda fil- vaskularità u tendenza ta’ fsada hija parti naturali mill-proċess kliniku ta’ GIST, prattiċi standard u proċeduri ta’ monitoraġġ u mmaniġġjar ta’ fsada fil-pazjenti kollha għandhom jintużaw.

Barra dan, fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq f’pazjenti b’CML, ALL u mard ieħor, kienet irrappurtata ektażja vaskulari tal-antrum tal-istonku (GAVE - gastric antral vascular ectasia), kawża rari ta’ emorraġija gastro-intestinali (ara sezzjoni 4.8). Meta meħtieġ, jista’ jiġi kkunsidrat twaqqif tal- kura bi imatinib.

Sindrome tal-lisi tat-tumur

Minħabba l-possibbiltà li jista’ jkun hemm sindrome tal-lisi tat-tumur (TLS), huwa rrakkomandat li ssir korrezzjoni tad-deidrazzjoni klinikament sinifikanti u li jkun hemm kura tal-livelli għoljin tal- aċidu uriku qabel ma jingħata imatinib (ara sezzjoni 4.8).

Testijiet tal-laboratorju

Waqt il-kura b’imatinib, għandhom isiru testijiet tal-għadd taċ-ċelluli kollha tad-demm, b’mod regolari. Il-kura b’imatinib ta’ pazjenti bCML ġieli kienet assoċjata ma’ newtropenija u tromboċitopenija. Biss, dan it-tnaqqis fl-għadd taċ-ċelluli x’aktarx li jkollu x’jaqsam mal-fażi tal- marda li tkun qed tiġi ttrattata u jidher ukoll li dawn kienu aktar frekwenti f’pazjenti fil-fażi l- imgħaġġla ta’ CML jew f’blast crisis meta mqabbla ma’ pazjenti li kienu fil-fażi kronika ta’ CML. Il- kura b’imatinib tista’ titwaqqaf għal ftit jew id-doża tiġi mnaqqsa, hekk kif irrakkomandat f’sezzjoni 4.2.

Il-funzjoni tal-fwied (transaminases, bilirubina, alkaline phosphatase) għandha tiġi mmonitorjata b’mod regolari f’pazjenti li jkunu qed jirċievu imatinib.

F’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi, l-esponiment fil-plażma ta’ imatinib jidher li jkunu ogħla minn dak f’pazjenti b’funzjoni tal-kliewi normali, probabbli minħabba livell għoli fil-plażma ta’ alpha-acid glycoprotein (AGP), proteina li tintrabat ma’ imatinib, f’dawn il-pazjenti. Pazjenti b’indeboliment tal- kliewi għandhom jingħataw l-aktar doża baxxa fil-bidu. Pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi għandhom ikunu kkurati b’attenzjoni. Id-doża tista’ titnaqqas jekk ma jkunux jifilħu għaliha (ara sezzjoni 4.2 u 5.2).

Kura fit-tul b’imatinib tista’ tkun assoċjata ma’ tnaqqis klinikament sinifikanti fil-funzjoni tal-kliewi. Għalhekk, il-funzjoni tal-kliewi għandha tiġi evalwata qabel il-bidu ta’ terapija b’imatinib u mmonitorjata mill-qrib waqt it-terapija, b’attenzjoni partikolari għal dawk il-pazjenti li juru fatturi ta’ riskju għal disfunzjoni renali. Jekk tkun osservata disfunzjoni renali, għandu jiġi preskritt immaniġġjar u kura xierqa skont il-linji gwida ta’ kura standard.

Popolazzjoni pedjatrika

Kienu rrappurtati każijiet ta’ dewmien fir-rata li biha ikunu qed jikbru tfal u preadoloxxenti mogħtija imatinib. Mhumiex magħrufa l-effetti fit-tul fuq ir-rata li biha jkunu qed jikbru l-pazjenti pedjatriċi meta jingħataw trattament b’imatinib għal tul ta’ żmien. Għaldaqstant, huwa rrakkomandat li wieħed josserva mill-qrib ir-rata li biha jkunu qed jikbru l-pazjenti pedjatriċi meta jingħataw trattament b’imatinib (ara sezzjoni 4.8).

Lactose

Imatinib fih il-lactose. Pazjenti li għandhom problem ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galactose, nuqqas ta’ Lapp lactase jew malassorbiment tal-glucose-galactose m’għandhomx jieħdu din il- mediċina.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Sustanzi attivi li jistgħu jgħollu l-konċentrazzjonijiet ta’ imatinib fil-plażma

Dawk is-sustanzi li jinibixxu l-attività CYP3A4 tal-isoenzima ċitokromju P450 (eż. inibituri tal- protease bħal indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; antifungali azole li jinkludu ketoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole; ċerti makrolidi bħal erythromycin, clarithromycin u telithromycin) jistgħu jnaqqsu l-metaboliżmu u b’hekk iżidu il- konċentrazzjonijiet ta’ imatinib. Kien hemm żieda sinifikanti fl-ammont ta’ imatinib esponut (is-Cmax intermedju u l-AUC għal imatinib għolew b’26% u 40% rispettivament) f’persuni f’saħħithom, meta imatinib ingħata flimkien ma’ doża waħda ta’ ketoconazole (sustanza li tinibixxi s-CYP3A4). Għandu jkun hemm kawtela meta imatinib jingħata ma’ inibituri tal-familja CYP3A4.

Sustanzi attivi li jistgħu jnaqqsu l-konċentrazzjonijiet ta’ imatinib fil-plażma

Dawk is-sustanzi li jistimolaw l-attività tas-CYP3A4 (eż. dexamethasone, phenytoin, carbamazepine, rifampicin, phenobarbital, fosphenytoin, primidone u Hypericum perforatum, ukoll mgħaruf bħala St. John’s Wort) jistgħu jnaqqsu b’mod sinifikanti l-esponiment ta’ imatinib, u b’hekk jistgħu jżidu r- riskju li l-kura ma taħdimx. Meta ngħata trattament minn qabel b’numru ta’ dożi ta’ rifampicin

600 mg li mbagħad kien segwit b’doża waħda ta’ imatinib 400 mg, dan irriżulta fi tnaqqis fis-Cmax u fl-AUC(0-∞) b’mill-inqas 54% u 74% tal-valuri rispettivi għal meta ma ngħatax rifampicin. Riżultati simili dehru f’pazjenti b’glijomas malinni ikkurati b’imatinib waqt li kienu qed jieħdu prodotti mediċinali kontra l-epilessija li jinduċu l-enzimi (EIAEDs) bħal carbamazepine, oxcarbazepine u phenytoin. L-AUC fil-plażma għal imatinib naqset b’73% meta mqabbla ma pazjenti li ma kinux qed jieħdu EIAED’s. L-użu fl-istess ħin ta’ rifampicin, jew xi sustanzi oħrajn li b’saħħa jistimolaw is- CYP3A4, ma’ imatinib għandu jiġi evitat.

Sustanzi attivi li jistgħu jkollhom il-konċentrazzjoni tagħhom fil-plażma mibdula minħabba f’imatinib Imatinib iżid is-Cmax medju u l-AUC ta’ simvastatin (substrat ta’ CYP3A4) b’2- u bi 3.5 darbiet, rispettivament, u dan jindika li imatinib jinibixxi is-CYP3A4. Għalhekk, huwa rakkomandat li tintuża kawtela meta imatinib jingħata flimkien ma’ sustanzi li fuqhom jaġixxi is-CYP3A4 u li għandhom medda terapewtika li hi żgħira (eż., cyclosporin, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, diergotamine, fentanyl, alfentanil, terfenadine, bortezomib, docetaxel u quinidine). Imatinib). jista’

jżid il-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ mediċini oħrajn li jiġu mmetabolizzati permezz tas-CYP3A4 (eż., triazolo-benzodiazepines, sustanzi bħal dihydropyridine li jimblukkaw il-kanali li minnhom jgħaddi l- kalċju għal ġoċ-ċelluli, xi tipi ta’ sustanzi li jinibixxu lill-HMG-CoA reductase, jiġifieri l-istatins, eċċ.).

Minħabba r-riskji miżjuda magħrufa ta’ ħruġ ta’ demm minħabba imatinib (eż. emorraġija), pazjenti li jkollhom bżonn ta’ mediċini li jaħdmu kontra s-sistema tal-koagulazzjoni għandhom jirċievu heparin jew fil-forma standard jew bħala heparin li jkollha piż molekulari baxx, minflok derivattivi ta’ coumarin bħal warfarin.

In vitro imatinib inibixxa l-attività tas-CYP2D6, isoenzima taċ-ċitokromju P450, f’konċentrazzjonijiet simili għal dawk li jaffettwaw l-attività tas-CYP3A4. Imatinib 400 mg darbtejn kuljum kellu effett li inibixxa il-metaboliżmu ta’ metoprolol medjat b’CYP2D6, b’żieda tas-Cmax u l-AUC ta’ metoprolol b’madwar 23% (90%CI [1.16-1.30]). Tibdil fid-doża ma jidrux li huma neċessarji meta imatinib jingħata flimkien ma’ substrati ta’ CYP2D6, madankollu hija konsiljata l-attenzjoni għal substrati ta’ CYP2D6 b’medda terapewtika dejqa bħal metoprolol. Il-monitoraġġ kliniku għandu jiġi kkunsidrat meta tagħti imatinib lil pazjenti kkurati b’metoprolol.

In-vitro, imatinib jinibixxi paracetamol O-glucuronidation b’valur Ki ta’ 58.5 mikromol/l. Din l- inibizzjoni ma ġietx osservata in vivo wara l-għoti ta’ imatinib 400 mg u paracetamol 1000 mg. Dożi ogħla ta’ imatinib u paracetamol ma ġewx studjati. Għaldaqstant għandha tintuża kawtela meta jkunu qed jintużaw dożi għoljin ta’ imatinib u paracetamol flimkien.

F’pazjenti li jkunu tneħħewlhom it-tirojdi li jkunu qed jirċievu levothyroxine, l-esponiment fil-plażma għal levothyroxine jista’ jiżdied meta imatinib jingħata fl-istess ħin (ara sezzjoni 4.4). Madankollu, il- mekkaniżmu ta’ kif jaħdem għadu mhux magħruf. Il-kawtela hi rrakkomandata f’pazjenti b’tirojdektomija li jkunu qed jirċievu levothyroxine u imatinib.

F’pazjenti b’Ph+ ALL, hemm esperjenza klinika tal-użu ta’ imatinib ma’ kemoterapija (ara sezzjoni 5.1), iżda interazzjonijiet bejn mediċini ta’ imatinib ma’ reġimens kimoterapewtiċi għadhom ma ġewx iċċarati. L-effetti avversi ta’ imatinib, i.e. tossiċità fil-fwied, majelosuppressjoni jew oħrajn, jistgħu jiżdiedu u kien rrappurtat li l-użu fl-istess ħin mal-L-asparaginase jista’ jkun assoċjat ma’ żieda fit- tossiċità tal-fwied (ara sezzjoni 4.8). Għaldaqstant, l-użu ta’ imatinib kombinat ma’ mediċini kimoterapewtiċi oħrajn jeħtieġ kawtela speċjali.

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jingħataw parir biex jużaw kontraċettiv effettiv waqt it- trattament.

Tqala

Hemm tagħrif limitat dwar l-użu ta’ imatinib waqt it-tqala. Kien hemm rapporti li saru wara li l- prodott tqiegħed fis-suq dwar abborti spontanji u anomaliji konġenitali fi trabi minn nisa li ħadu Imatinib medac. Madanakollu, studji f’annimali wrew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3) u mhux magħruf ir-riskju potenzjali fuq il-fetu. Imatinib m’għandux jingħata waqt it- tqala ħlief meta jkun hemm bżonn ċar. Jekk jintuża waqt it-tqala, il-pazjenta għandha tkun infurmata dwar ir-riskju li jista’ jkun hemm għall-fetu.

Treddigħ

Hemm tagħrif limitat dwar id-distribuzzjoni ta’ imatinib fil-ħalib tas-sider. Studji f’żewġ nisa li kienu qed ireddgħu rrivelaw li kemm imatinib kif ukoll il-metabolit attiv tiegħu jistgħu jiġu ddistribwiti fil- ħalib tas-sider. Il-proporzjon fil-ħalib u l-plażma studjat f’pazjenta waħda kien iddeterminat li kien 0.5

għal imatinib u 0.9 għall-metabolit, li jissuġġerixxi distribuzzjoni ogħla tal-metabolit fil-ħalib. Meta tikkunsidra l-konċentrazzjoni ikkombinata ta’ imatinib u tal-metabolit u l-akbar ammonti ta’ ħalib li t- trabi jieħdu kuljum, l-esponiment totali jkun mistenni li jkun baxx (~10% ta’ doża terapewtika). Madankollu, minħabba li l-effetti ta’ esponiment tat-tarbija għal doża baxxa ta’ imatinib mhumiex magħrufa, nisa li qed jieħdu imatinib m’għandhomx ireddgħu.

Fertilità

Fi studji mhux kliniċi, il-fertilità f’firien irġiel u nisa ma kenitx affettwata (ara sezzjoni 5.3). Ma sarux studji fuq pazjenti mogħtija imatinib u l-effetti tiegħu fuq il-fertilità u l-gametoġenesi. Pazjenti fuq kura b’imatinib li huma mħassba dwar il-fertilità għandhom jikkonsultaw mat-tabib tagħhom.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Il-pazjenti għandhom jiġu avżati li jista’ jkollhom effetti oħra mhux mixtieqa, bħal sturdament, vista mċajpra jew ngħas waqt il-kura b’imatinib. Għaldaqstant, għandu jkun rakkomandat li dejjem tintuża l-kawtela waqt is-sewqan jew waqt xi tħaddim ta’ magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Pazjenti li jkollhom stadji avvanzati ta’ kanċer malinn jista’ jkollhom għadd ta’ kundizzjonijiet mediċi li jagħmlu l-identifikazzjoni tal-kawża tal-effetti avversi diffiċli biex tkun stmata minħabba l-varjetà ta’ sintomi relatati mal-marda, l-avvanz tagħha, u l-għotja fl-istess ħin ta’ numru kbir ta’ prodotti mediċinali.

Fi provi kliniċi b’CML, it-twaqqif tal-prodott mediċinali investigattiv minħabba reazzjonijiet avversi tal-kura kienu osservati f’2.4% tal-pazjenti li jkunu għadhom kif ġew dijanjostikati, 4% tal-pazjenti fil-fażi kronika avvanzata wara li falliet terapija b’interferon, 4% tal-pazjenti fil-fażi aċċelerata wara li falliet terapija b’interferon u 5% tal-pazjenti bi blast crisis wara li falliet it-terapija b’interferon. F’GIST, il-prodott mediċinali investigattiv kellu jitwaqqaf minħabba reazzjonijiet avversi relatati ma’ imatinib f’4% tal-pazjenti. L-effetti avversi kienu simili fl-indikazzjonijiet kollha, bl-eċċezzjoni ta’ tnejn. Kien hemm aktar majelosuppressjoni f’pazjenti b’CML milli f’GIST, probabbli minħabba l- marda nnifisha. Fl-istudju f’pazjenti b’GIST li ma jistax jitneħħa b’operazzjoni u/jew li huwa metastatiku 7 (5%) tal-pazjenti ħassew CTC grad 3/4 fsada GI (3 pazjenti), fsada fit-tumur

(3 pazjenti) jew it-tnejn (pazjent 1). Il-post fejn kienu it-tumuri GI jista’ jkun il-kawża tal-fsada (ara sezzjoni 4.4). GI u fsada tat-tumur jistgħu jkunu serji u kulltant jwasslu għall-mewt. Fiż-żewġ każijiet, l-aktar effett avvers relatat mal-mediċina li kien rappurtat (≥ 10%) kienu tqallih ħafif, rimettar, dijarrea, uġigħ addominali, għejja, majalġja, bugħawwieġ u raxx. Edemi suprfiċjali kienu sejbiet komuni fl-istudji kollha u kienu deskritti l-aktar mad-dawra tal-għajnejn jew fir-riġlejn. Madankollu, dawn l-edemi rarament kienu severi u jistgħu jkunu maniġġjati b’dijuretiċi, miżuri ta’ support oħrajn jew billi titnaqqas id-doża ta’ imatinib.

Meta imitanib kien kombinat ma’ dożi għolja ta’ kimoterapija f’pazjenti b’Ph+ ALL, tossiċità mumentanja tal-fwied dehret bħala żieda fil-livelli ta’ transaminases u bilirubina fid-demm. Meta wieħed iqis id-databażi limitata dwar is-sigurtà, l-episodji avversi rrappurtati sa issa fit-tfal huma konsistenti mal-profil magħruf tas-sigurtà f'pazjenti adulti b'Ph+ ALL. Id-databażi dwar is-sigurtà għat-tfal b’Ph+ALL hi limitata ħafna minkejja li ma kenux identifikati problemi ġodda dwar is- sigurtà.

Reazzjonijiet avversi varji bħall effużjoni fil-plewra, axxite, edima pulmonari u żieda mgħaġġla tal- piż b’edima superfiċjali jew mingħajra tista’ tkun deskritta b’mod kollettiv bħala “żamma ta’ fluwidi”. Dawn ir-reazzjonijiet normalment jistgħu jiġu maniġġjati billi jitwaqqaf imatinib b’mod temporanju u b’dijuretiċi u miżuri ta’ kura xierqa oħrajn. Madankollu, dawn ir-reazzjonijiet jistgħu jkunu serji jew ta’ theddida għall-ħajja u ħafna pazjenti bi blast crisis mietu wara li sofrew minn għadd kumpless ta’ kondizzjonijiet bħall effużjoni fil-plewra, insuffiċjenza konġestiva tal-qalb, u insuffiċjenza tal-kliewi.

Ma kienx hemm sejbiet ta’ sigurtà speċjali fi provi kliniċi pedjatriċi.

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet avversi li ġew irrappurtati aktar minn darba huma elenkati fil-tabella li ġejja, skont is- sistema jew l-organi li jaffettwaw u skont il-frekwenza tagħhom. Il-kategoriji tal-frekwenzi huma definiti bl-użu ta’ din il-konvenzjoni li jmiss: komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100), rari (≥1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont il-frekwenza tagħhom bl- aktar frekwenti jitniżżlu l-ewwel.

Reazzjonijiet avversi u l-frekwenzi tagħhom huma irrappurtati f’Tabella 1.

Tabella 1 Sommarju f’tabella ta’ reazzjonijiet avversi

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Mhux komuni:

Herpes zoster, herpes simplex, nasofarinġite, pulmonite1, sinużite, ċellulite,

 

infezzjoni tan-naħa ta’ fuq tal-passaġġ respiratorju, influwenza, infezzjoni

 

tal-passaġġ tal-awrina, gastro-enteretite, sepsi

Rari:

Infezzjoni tal-fungu

Mhux magħruf:

Riattivazzjoni tal-epatite B*

Neoplażmi beninni, malinni u dawk mhux speċifikati (inklużi ċesti u polipi)

Rari:

Sindrome tal-lisi tat-tumur

Mhux magħruf:

Emorraġija mit-tumur/nekrożi tat-tumur*

Disturbi fis-sistema immuni

Mhux magħruf:

Xokk anafilattiku*

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Komuni ħafna:

Newtropenija, tromboċitopenija, anemija

Komuni:

Panċitopenija, newtropenija bid-deni

Mhux komuni:

Tromboċitemija, limfopenija, dipressjoni tal-mudullun, eżinofolja,

 

limfadenopatija

Rari:

Anemija emolitika

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni:

Anoressija

Mhux komuni:

Ipokalemija, żieda fl-aptit, ipofosfatemija, nuqqas ta’ aptit, deidrazzjoni,

 

gotta, iperuriċemija, iperkalċemija, ipergliċemija, iponatremija

Rari:

Iperkalemija, ipomagneżimja

Disturbi psikjatriċi

 

Komuni:

Nuqqas ta’ rqad

Mhux komuni:

Dipressjoni, tnaqqis fil-libido, ansjetà

Rari:

Stat konfużjonali

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni ħafna:

Uġigħ ta’ ras²

Komuni:

Sturdament, paresteżija, tibdil tat-togħma, ipoesteżija

Mhux komuni:

Emigranja, ngħas, sinkope, newropatija periferali, tixkil fil-memorja, xjatika,

 

sindrome tas-sieq irrekwieta, tregħid, emorraġija ċerebrali

Rari:

Żieda fil-pressjoni ta’ ġol-kranju, konvulżjonijiet, nevrite ottika

Mhux magħruf:

Edima ċerebrali*

Disturbi fl-għajnejn

 

Komuni:

Edema ta’ ħabbet il-għajn, żieda fid-dmugħ, emorraġija tal-konġuntiva,

 

konġuntivite, għajn tinħass xotta, vista mċajpra

Mhux komuni:

Irritazzjoni tal-għajnejn, uġigħ fl-għajnejn, edema orbitali, emorraġija fl-

 

 

isklera, emorraġija fir-retina, blefarite, edema makulari

Rari:

Katarretti, glawkoma, papilledema

Mhux magħruf:

Emorraġija fil-vitriju*

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema labirintika

Mhux komuni:

Vertigo, tisfir fil-widnejn, telf tas-smigħ

Disturbi fil-qalb

 

Mhux komuni:

Palpitazzjonijiet, takikardja, insuffiċjenza konġestiva tal-qalb3, edema fil-

 

pulmun

Rari:

Arritmija, fibrillazzjoni atrijali, attakk tal-qalb, infart mijokardijaku, anġina

 

pectoris, effużjoni perikardjali

Mhux magħruf:

Perikardite*, tamponade kardijaku*

Disturbi vaskulari4

 

Komuni:

Fwawar, emorraġija

Mhux komuni:

Pressjoni għolja, ematoma, ematoma subdurali, kesħa periferali, pressjoni

 

baxxa, fenomenu ta’ Raynaud

Mhux magħruf:

Trombożi/emboliżmu*

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Komuni:

Qtugħ ta’ nifs, epistassi, sogħla

Mhux komuni:

Effużjoni fil-plewra5, uġigħ fil-farinġi u fil-larinġi, farinġite

Rari:

Uġigħ fil-plewra, fibrożi fil-pulmun, pressjoni għolja fil-pulmun, emorraġija

 

fil-pulmun

Mhux magħruf:

Insuffiċjenza respiratorja akuta11*, marda tal-interstizju tal-pulmun*

Disturbi gastro-intestinali

Komuni ħafna:

Dardir, dijarea, rimettar, dispepsja, uġigħ fl-addome6

Komuni:

Gass fl-istonku, nefħa fl-addome, ittella’ mill-istonku, stitikezza, ħalq xott,

 

gastrite

Mhux komuni:

Stomatite, ulċeri fil-ħalq, emorraġija gastro-intestinali7, tifwieq, melena,

 

esofaġite, axxite, ulċera fl-istonku, rimettar tad-demm, kejlite, disfaġja,

 

pankrejatite

Rari:

Kolite, iljus, marda tal-infjammazzjoni tal-imsaren

Mhux magħruf:

Ileus/imblukkar tal-imsaren*, titqib gastro-intestinali*, divertikulite*, ektażja

 

vaskulari tal-antrum tal-istonku (GAVE)*

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Komuni:

Żieda fl-enżimi epatiċi

Mhux komuni:

Iperbilirubinemija, epatite, suffejra

Rari:

Insuffiċjenza epatika8, nekrożi epatika

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni ħafna:

Edema mad-dawra tal-għajnejn, dermatite/ekżema/raxx

Komuni:

Ħakk, edema fil-wiċċ, ġilda xotta, ħmura, alopeċja, tgħereq ħafna matul il-

 

lejl, reazzjoni ta’ fotosensittività

Mhux komuni:

Raxx bil-ponot, kontużjoni, żieda fl-għaraq, urtikarja, ekkimożi, tidbenġel

 

malajr, ipotrikożi, ipopigmentazzjoni tal-ġilda, dermatite esfoljattiva,

 

onikoklażi, follikulite, tikkek ħomor fil-ġilda, psorajiżi, purpura,

 

iperpigmentazzjoni tal-ġilda, joħorġu l-imsiemer

Rari:

Dermatożi newtrofilika bid-deni akuta (sindrome ta’ Sweet), telf ta’ kulur

 

fid-dwiefer, edima anġionewrotika, raxx bl-infafet, eritema multiforme,

 

vaskulite lewkoklastika, sindrome ta’ Stevens-Johnson, pustulożi

 

ekżantematuża mifruxa akuta (AGEP)

Mhux magħruf:

Sindrome ta’ eritrodisasteżija palmoplantari*, keratożi lichenoid*, lichen

 

planus*, nekrolisi tossika tal-epidermide*, raxx ikkawżat mill-mediċina

 

b’eosinofilja u sintomi sistemiċi (DRESS - drug rash with eosinophilia and

 

systemic symptoms)*

Disturbi muskolu-skelettriċi u tat-tessuti konnettivi

Komuni ħafna: Spażmi fil-muskoli u bugħawwieġ, uġigħ muskoluskeletrali inklużi mijalġja9,

 

artralġja, u uġigħ fl-għadam10

Komuni:

Nefħa fil-ġogi

Mhux komuni:

Ebusija fil-ġogi u l-muskoli

Rari:

Dgħufija muskolari, artrite, rabdomijoliżi/mijopatija

Mhux magħruf:

Nekrosi mhux vaskulari/nekrosi tal-ġenbejn*, ittardjar fit-tkabbir tat-tfal*

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Mhux komuni:

Uġigħ renali, demm fl-awrina, insuffiċjenza renali akuta, żieda fil-frekwenza

 

tal-awrina

Mhux magħruf:

Insuffiċjenza kronika tal-kliewi

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

Mhux komuni:

Ginekomastja, funzjoni ħażina tal-erezzjoni, menorraġja, mestrwazzjoni

 

irregolari, funzjoni sesswali ħażina, uġigħ fir-ras tal-beżżula, tkabbir tas-

 

sider, edema fl-iskrotu

Rari:

corpus luteum emorraġiku/ċesta tal-ovarji emorraġika

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata

Komuni ħafna:

Ritenzjoni ta’ fluwidi u edema, għeja

Komuni:

Dgħufija, deni, anasarca, dehxiet, tregħid

Mhux komuni:

Uġigħ fis-sider, tħossok ma tiflaħx

Investigazzjonijiet

 

Komuni ħafna:

Żieda fil-piż

Komuni:

Tnaqqis fil-piż

Mhux komuni:

Krejatinina fid-demm tiżdied, creatine phosphokinase fid-demm jiżdied,

 

lactate dehydrogenase jiżdied, alkaline phosphatise fid-demm jiżdied

Rari:

Amylase fid-demm jiżdied

*Dawn it-tipi ta’ reazzjonijiet fil-biċċa l-kbira kienu rrappurtati mill-esperjenza ta’ wara t- tqegħid fis-suq ta’ imatinib. Dan jinkludi rapporti spontanji ta’ każijiet kif ukoll avvenimenti avversi serji minn studji li għadhom għaddejjin, programmi ta’ aċċess estiż, studji dwar il- farmakoloġija klinika u studji esploratorji f’indikazzjonijiet mhux approvati. Peress li dawn ir-

reazzjonijiet huma rrappurtati minn popolazzjoni ta’ daqs mhux ċert, ma jkunx dejjem possibbli li ssir stima affidabbli tal-frekwenza tagħhom jew li tiġi stabbilita relazzjoni kawżali għall- esponiment għal imatinib.

1)Pulmonite kienet irrappurtata b’mod l-aktar komuni f’pazjenti b’CML trasformat u f’pazjenti b’GIST. CML trasformat hu l-istadju tal-marda wara l-progressjoni tagħha mill-fażi kronika għall-fażi aċċellerata (AP) jew blast crisis (BC).

2)Uġigħ ta’ ras kien l-aktar komuni f’pazjenti b’GIST.

3)Fuq bażi ta’ sena-pazjent, każijiet kardijaċi inkluża insuffiċjenza konġestiva tal-qalb dehru b’mod aktar komuni f’pazjenti b’CML trasformat milli f’pazjenti b’CML kroniku.

4)Fwawar kienu l-aktar komuni f’pazjenti b’GIST u fsada (ematoma, emorraġija) kienet l-aktar komuni f’pazjenti b’GIST u pazjenti b’CML trasformat (CML-AP u CML-BC).

5)Effużjoni fil-plewra kienet irrappurtata b’mod aktar komuni f’pazjenti b’GIST u f’pazjenti

b’CML trasformat (CML-AP u CML-BC) milli f’pazjenti b’CML kroniku.

6+7) Uġigħ fl-addome u emorraġija gastro-intestinali dehru b’mod l-aktar komuni f’pazjenti b’GIST.

8)Xi każijiet fatali ta’ insuffiċjenza epatika u ta’ nekrożi epatika kienu rrappurtati.

9)Wara li l-prodott tqiegħed fis-suq ġie osservat uġigħ muskoluskeletrali matul it-trattament b’imatinib jew wara li jitwaqqaf għal kollox.

10)Uġigħ muskoluskeletrali u każijiet relatati dehru b’mod aktar komuni f’pazjenti b’CML trasformat u f’pazjenti b’GIST.

11)Każijiet fatali kienu rrappurtati f’pazjenti b’marda avanzata, infezzjonijiet severi, newtropenija severa u kondizzjonijiet serji oħra fl-istess waqt.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Riattivazzjoni tal-epatite B ġiet irraportata f'assoċjazzjoni ma' BCR-ABL TKIs. Xi każijiet irriżultaw f'kollass akut tal-fwied jew f'epatite fuliminanti li jwasslu għal trapjant tal-fwied jew għal riżultat fatali.(ara sezzjoni 4.4).

Anormalitajiet fit-testijiet tal-laboratorju

Ematoloġija

Fil-każ ta’ CML, ċitopenji, l-aktar newtropenija u tromboċitopinja, dejjem kienu sejbiet konsistenti, f’kull studju li sar, u kien hemm anke indikazzjonijiet li l-frekwenza tagħhom kienet tiżdied meta kienu jintużaw dożi kbar ta’ ≥ 750 mg (fl-istudju ta’ fażi I). Madankollu,il-frekwenzi ta’ ċitopenji dehru biċ-ċar li kienu jiddependu wkoll fuq l-istadju tal-marda, tant li l-frekwenzi ta’ newtropinji tat- 3 jew ir-4 grad (ANC < 1.0 x 109/l) u tromboċitpenji (għadd tal-plejtlits < 50 x 109/l) kienu bejn

4-6 darbiet ogħla fil-blast crisis jew fil-fażi l-imgħaġġla (59-64% u 44-63% fil-każijiet ta’ newtropenija u tromboċitopenija, rispettivament) meta mqabbla mal-frekwenzi li wieħed kien isib fil- każijiet ta’ pazjenti li tkun għadha kif ġiet dijanjostikata CML fil-fażi l-kronika (16.7% newtropenija u 8.9% tromboċitopenija). F’CML, fil-fażi l-kronika, li kienet għadha kif ġiet dijanjostikata, kien hemm newtropenija tar-4 grad (ANC < 0.5 x 109/l) u tromboċitopenija (għadd tal-plejtlits

< 10 x 109/l) f’3.6% u f’< 1% tal-pazjenti, rispettivament. Dawn il-fażijiet ta’ newtropenija u tromboċitopenija damu medja ta’ bejn 2-3 ġimgħat u minn 3 sa 4 ġimgħat, rispettivament. Dawn l- effetti s-soltu jitilqu jew bi tnaqqis fid-doża, jew inkella billi l-kura b’imatinib tieqaf għal ftit, biss f’xi każijiet rari għandu mnejn ikun hemm bżonn li l-kura saħansitra titwaqqaf għal kollox.

F’pazjenti pedjatriċi b’CML, l-aktar tossiċitajiet frekwenti kienu ċitopenji ta’ grad 3 jew 4 li jinvolvu newtropenji, tromboċitopenji u anemija. Dawn normalment iseħħu fl-ewwel għadd ta’ xhur tat- terapija.

Fl-istudju f’pazjenti b’ GIST li ma jistax jitneħħa b’operazzjoni u/jew li huwa metastatiku, seħħet anemija tat-3 u r-4 grad fi 5.4% u f’0.7% tal-pazjenti, rispettivament, u jista’ jagħti l-każ li din l- anemija kienet riżultat ta’ emorraġiji fis-sistema gastro-intestinali jew fit-tumur, għallinqas f’xi wħud minn dawn il-pazjenti. Newtropenija ta’ grad 3 u grad 4 kienet evidenti f’7.5% f’2.7% tal-pazjenti, rispettivament, u tromboċitopenija ta’ grad 3 f’0.7% tal-pazjenti. L-ebda pazjent ma żviluppa tromboċitopenja tar-4 grad. It-tnaqqis fl-għadd ta’ ċelluli bojod (WBC) u fl-għadd ta’ newtrofili kien iseħħ l-aktar tul l-ewwel sitt ġimgħat tat-terapija, u minn hemm ’il quddiem il-livelli kienu jibqgħu relattivament stabbli.

Bijokimika

Żieda qawwija fil-livelli tat-transaminases (<5%) jew tal-bilirubina (<1%) kienet evidenti f’pazjenti b’CML u s-soltu kienet kontrollata bi tnaqqis fid-doża jew inkella billi kien imwaqqaf għal ftit żmien it–trattament (it-tul medjan ta’ dawn l-episodji kien ta’ bejn wieħed u ieħor, ġimgħa). Il-kura kellha titwaqqaf għal kollox, minħabba abnormalitajiet fit-testijiet tal-laboratorju fuq il-funzjoni tal-fwied, f’inqas minn 1% tal-pazjenti b’CML. F’pazjenti b’GIST (studju B2222), żiediet ta’ 6.8% tal-grad 3 jew 4 ALT (alanine aminotransferase) u żidiet ta’ 4.8% ta’ grad 3 jew 4 AST (aspartate aminotransferase) kienu evidenti. Iż-żieda fil-bilirubina kienet taħt 3%.

Kien hemm xi każijiet ta’ epatite ċitolitika u kolestatika u anke każijiet ta’ insuffiċjenza epatika; uħud minn dawn kienu fatali, inkluż il-każ ta’ pazjent li kien fuq dożi għoljin ta’ paracetamol.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali mniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Esperjenza b’dożi ogħla mid-doża terapewtika rrakkomandata hija limitata. Każi iżolati ta’ doża eċċessiva b’imatinib kienu rrappurtati b’mod spontanju u fil-letteratura.

F’każ ta’ doża eċċessiva l-pazjent għandu jiġi osservat u kura sintomatika xierqa għandha tingħata. Ġeneralment ir-riżultat irrappurtat f’dawn il-każijiet kien “mar għall-aħjar” jew “fieq”. Każijiet li kienu rrappurtati fuq firxa ta’ dożi differenti kienu kif ġej:

Popolazzjoni adulta

1200 mg sa 1600 mg (tul ta’ żmien ivarja minn jum 1 sa 10 ijiem): Nawsja, rimettar, dijarea, raxx, eritema, edima, nefħa, għejja, spażmi fil-muskoli, tromboċitopenija, panċitopenija, uġigħ fl-addome, uġigħ ta’ ras, nuqqas t’aptit.

1800 mg sa 3200 mg (sa doża għolja ta’ 3200 mg kuljum għal 6 ijiem): Dgħufija, majalġja, żieda fil- creatine phosphokinase, żieda fil-bilirubina, uġigħ gastrointestinali.

6400 mg (doża waħda): Każ wieħed irrappurtat fil-letteratura ta’ pazjent wieħed li sofra minn nawsja, rimettar, uġigħ fl-addome, deni, nefħa fil-wiċċ, għadd imnaqqas ta’ newtrofils, żieda fit- transaminases.

8 g sa10 g (doża waħda): Rimettar u uġigħ gastrointestinali kienu rrappurtati.

Popolazzjoni pedjatrika

Tifel wieħed ta’ 3 snin li kien espost għal doża waħda ta’ 400 mg sofra minn rimettar, dijarea u anoreksja u tifel ieħor ta’ 3 snin li kien espost għal doża ta’ 980 mg sofra minn tnaqqis fl-għadd taċ- ċelluli l-bojod u dijarea.

F’każ ta’ doża eċċessiva, il-pazjent għandu jibqa’ taħt osservazzjoni u kura xierqa ta’ support għandha tingħata.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: sustanza li timpedixxi l-enzima protein kinase, Kodiċi ATC: L01XE01

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Imatinib hu inibitur molekulari żgħir ta’ protein kinase b’potenzjal li jinibixxi l-attività ta’ Bcr-Abl tyrosine kinase (TK), kif ukoll ta’ riċetturi oħrajn ta’ TKs: Kit, ir-riċettur tal-istem cell factor (SCF) kkodifikat bis-c-Kit proto-oncogene, id-discoidin domain receptors (DDR1 u DDR2), il-colony stimulating factor receptor (CSF-1R) u l-platelet-derived growth factor receptors alpha u beta (PDGFR-alpha u PDGFR-beta). Imatinib jista’ wkoll jinibixxi episodji ċellulari minħabba l- attivazzjoni ta’ dawn ir-riċetturi ta’ kinasi.

Effetti farmakodinamiċi

Imatinib huwa sustanza li timpedixxi l-enzima protein kinase li b’saħħa timpedixxi lill-Bcr-Abl tyrosine kinase fil-livelli in vitro, ċellulari u in vivo. Din is-sutanza timpedixxi b’mod selettiv il- proliferazzjoni u tistimola apoptożi f’linji ta’ ċelluli li jkunu pożittivi għal Bcr-Abl kif ukoll f’ċelluli lewkimiċi friski li jinstabu f’pazjenti li jkollhom CML u ALL u li jkunu pożittivi għall-kromosoma ta’ Philadelphia.

In vivo, is-sustanza hija attiva kontra t-tumuri, anke meta tintuża’ waħidha f’annimali mudelli b’ċelluli tat-tumuri li jkunu pożittivi għal Bcr-Abl.

Imatinib jimpedixxi wkoll lir-receptor tyrosine kinases għall-growth factor derivat mill-plejtlits (PDGF), PDGF-R, u l-istem cell factor(SCF), c-Kit, u b’hekk jimpedixxi effetti fil-livell ċellulari li jkunu assoċjati ma’ PDGF u ma’ SCF. Attivazzjoni kostituttiva tar-riċettur PDGF jew Abl protein tyrosine kinases bħala konsegwenza tal-fużjoni ma’ proteini diversi imseħħbin jew produzzjoni kostituttiva ta’ PDGF kienu implikati fil-patoġenesi ta’ MDS/MPD, HES/CEL u DFSP. Imatinib jinibixxi s-sinjalar u l-proliferazzjoni ta’ ċelluli mmexxija minn PDGFR regolat ħażin u attività ta’ Abl kinase.

Studji kliniċi fil-lewkimja majelojde kronika

L-effikaċja ta’ imatinib hija bbażata fuq ir-rati ta’ rispons globali ematoloġiċi u ċitoġenetiċi u sopravivenza mingħajr avvanz. Ma hemmx provi b’kontroll li juru xi benefiċċju, bħal xi titjib fis- sintomi li għandhom x’jaqsmu mal-marda jew xi żieda fis-sopravivenza.

Sar studju kbir fuq livell internazzjonali, tat-tip open-label u mingħajr il-kontroll fil-fażi II, fuq pazjenti li kellhom CML li kienet pożittiva għall-kromosoma ta’ Philadelphia (Ph+), fil-fażi blast crisis tal-marda. Fl-istudju kliniku, 38% tal-pazjenti kellhom ≥ 60 sena u 12% tal-pazjenti kellhom ≥ 70 sena.

Minbarra hekk, pazjenti pedjatriċi kienu kkurati f’żewġ studji ta’ fażi I u wieħed ta’ Fażi II.

Majelojd blast crisis: 260 pazjent b’majelojde blast crisis kienu reklutati. 95 (37%) minnhom kienu diġà ħadu kemoterapija għall-kura tal-fażi aċċelerata jew tal-blast crisis (“pazjenti li kienu kkurati minn qabel”) filwaqt li 165 (63%) ma’ kinux għamlu hekk (“pazjenti mhux ikkurati minn qabel”). L- ewwel 37 pazjent nbdew fuq doża ta’ 400 mg, u l-protokoll aktar tard tranġa sabiex kienu permessi dożi ogħla biex il-223 pazjent li kien baqa’ inbdew fuq doża ta’ 600 mg.

Il-varjant ewlieni tal-effikaċa kien ir-rata ta’ rispons ematoloġiku, li ġie rrappurtat bħala, jew rispons ematoloġiku komplet, jew l-ebda evidenza ta’ lewkimja (jiġifieri l-clearance tal-blasts mill-mudullun u mid-demm, imma mingħajr mad-demm fil-periferiji jkun reġa’ ġie f’tiegħu bħalma jiġri fil-każ ta’ rispons komplet) jew ir-ritorn għall-fażi kronika. F’dan l-istudju, 31% tal-pazjenti kellhom reazzjoni ematoloġika (36% f’pazjenti mhux ikkurati minn qabel u 22% f’pazjenti li kienu kkurati minn qabel). Ir-rata tar-rispons kienet ukoll ogħla fil-pazjenti li ħadu doża ta’ 600 mg (33%) meta mqabbla mal- pazjenti li kienu ħadu doża ta’ 400 mg (16%, p=0.0220). L-istima kurrenti tas-sopravivenza medjana f’dawk li ma kinux ħadu trattament minn qabel u f’dawk li kienu ħaduh kienet ta’ 7.7 u 4.7 xhur, rispettivament.

Tabella 2

Rispons f’adult bl-istudju CML

 

 

 

 

 

 

 

 

Studju 0102

 

 

 

Dejta ta’ 38 xahar

 

 

 

Majelojd blast crisis

 

 

 

(n=260)

 

 

 

% tal-pazjenti (CI95%)

Rispons ematoloġiku1

 

31% (25.2-36.8)

Rispons ematoloġiku komplet

 

8%

(CHR)

 

 

 

L-ebda evidenza ta’ lewkimja

 

5%

(NEL)

 

 

 

Ritorn għall-fażi l-kronika

 

18%

(RTC)

 

 

 

Rispons ċitoġenetiku maġġuri²

 

15% (11.2-20.4)

Komplet

 

 

7%

(Konfermati3) [95% CI]

 

(2%) [0.6-4.4]

Parzjali

 

 

8%

1 Kriterji ta’ rispons ematoloġiku (ir-risponsijiet kollha jridu jkun ikkonfermati wara

≥ 4 ġimgħat):

CHR: Fi studji 0102 [ANC ≥ 1.5 x 109/l, plejtlits ≥ 100 x109/l, l-ebda blasts fid-demm, blasts fil- mudullun < 5% u l-ebda mard barra l-mudullun]

NEL: L-istess kriterji bħal ta’ CHR imma ANC ≥ 1 x 109/l u plejtlits ≥ 20 x 109/l

RTC: < 15% blasts fil-mudullun u fid-demm fil-periferiji, < 30% blasts+promajeloċiti fil-mudullun u fid-demm fil-periferiji, < 20% bażofils fid-demm fil-periferiji, l-ebda involviment ’l barra mill-mudullun ħlief għall-involviment tal-milsa u tal-fwied.

BM = Mudullun, PB = demm fil-periferiji

² Kriterji għar-risponsijiet ċitoġenetiċi:

Rispons maġġuri jiġbor flimkien kemm ir-risponsijiet kompleti kif ukoll dawk parzjali: kompleti (0% ta’ metafasijiet Ph+), parzjali (1-35%).

3 Rispons ċitoġenetiku komplet ikkonfermat permezz tat-tieni valutazzjoni ċitoġenetika tal- mudullun magħmula mill-inqas xahar wara l-ewwel studju fuq il-mudullun.

Limfojd blast crisis: numru limitat ta’ pazjenti kienu reklutati fi studji ta’ fażi I (n=10). Ir-rata ta’ rispons ematoloġiku kienet ta’ 70% b’tul ta’ żmien ta’ minn 2-3 xhur.

Pazjenti pedjatriċi: B’kollox 26-il pazjent pedjatriku ta’ età ta’ < 18-il sena li jew kellhom CML fil- fażi l-kronika (n=11) jew kellhom CML fi blast crisis jew lewkimji akuti (n=15) b’Ph+ kienu reklutati fi prova ta’ fażi I li fiha d-doża kienet tiżdied. Din kienet popolazzjoni ta’ pazjenti li kienu diġà ħadu bosta trattamenti, billi 46% kien diġà kellhom BMT u 73% kienu ħadu kemoterapija li kienet tinkludi ħafna sustanzi, minn qabel. Il-pazjenti ġew ikkurati b’dożi ta’ imatinib ta’ 260 mg/m²/jum (n=5),

340 mg/m²/jum (n=9), 440 mg/m²/jum (n=7), u 570 mg/m²/jum (n=5). Minn 9 pazjenti b’CML fil-fażi kronika u mit-tagħrif ċitoġenetiku disponibbli, jirriżulta li 4 (44%) u 3 (33%) kellhom rispons ċitoġenetiku komplet u parzjali, rispettivament, għal rata ta’ MCyR ta’ 77%.

Total ta’ 51 pazjent pedjatriku li kienu għadhom kif ġew dijanjostikati b’CML fil-fażi kronika u li ma kinux għadhom irċevew kura kienu reklutati fi prova open-label, f’ħafna ċentri, b’fergħa waħda tal- fażi II. Il-pazjenti kienu kkurati b’imatinib 340 mg/m²/jum, mingħajr interuzzjonijiet jekk ma jkunx hemm tossiċita li tillimita d-doża. Il-kura b’imatinib twassal għal rispons mgħaġġel f’pazjenti pedjatriċi li kienu għadhom kif ġew dijanjostikati b’CML b’CHR ta’ 78% wara 8 ġimgħat ta’ terapija. Ir-rata għolja ta’ CHR tkun missieħba b’żvilupp ta’ rispons ċitoġenetiku komplet (CCyR) ta’ 65% li jaqbel mar-riżultati miksuba fl-adulti. Minbarra hekk, rispons ċitoġenetiku parzjali (PCyR) kien evidenti f’16% għal MCyR ta’ 81%. Il-maġġoranza tal-pazjenti li kisbu CCyR żviluppaw is-CCyR bejn it-3 u l-10 xahar b’ħin medjan għar-rispons ibbażat fuq l-istima Kaplan-Meier ta’ 5.6 xhur.

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini rrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’imatinib f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fil-kromosoma Philadelphia (bcr-abl translocation)- lewkimja majelojde kronika pożittiva (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

Provi kliniċi f’Ph+ ALL

Ph+ ALL li jkunu għadhom kif ġew dijanjostikati: Fi studju kontrollat (ADE10) ta’ imatinib versus induzzjoni b’kimoterapija f’55 pazjent li kienu għadhom kif ġew dijanjostikati ta’ etajiet minn 55 sena ‘l fuq, imatinib użat waħdu wassal għal rispons ematoloġiku komplet b’rata ogħla minn kimoterapija (96.3% vs 50%; p=0.001). Meta terapija ta’ sokkors b’imatinib ingħatat f’pazjenti li ma wrewx rispons jew li urew rispons fqir għall-kimoterapija, irriżulta li 9 pazjenti (81.8%) minn 11 kisbu rispons ematoloġiku komplet. Dan l-effett kliniku kien assoċjat ma’ tnaqqis akbar fil-bcr-abl transcripts fil-pazjenti kkurati b’imatinib milli fil-fergħa tal-kimoterapija wara 2 ġimgħat ta’ terapija (p=0.02). Il-pazjenti kollha rċevew imatinib u terapija konsolidata (ara Tabella 3) wara induzzjoni u l- livelli ta’ bcr-abl transcripts kienu identiċi fiż-żewġ friegħi mat-8 ġimgħa. Kif mistenni mill-mod kif ġie diżenjat dan l-istudju, ma kienx hemm differenzi fit-tul taż-żmien ta’ remissjoni, sopravivenza ħielsa mill-marda jew sopravivenza globali, għalkemm il-pazjenti b’rispons molekulari komplet u li baqgħu bir-residwu minimu tal-marda kellhom konsegwenzi aħjar kemm mil-lat taż-żmien ta’ remissjoni (p=0.01) u s-sopravivenza ħielsa mill-marda (p=0.02).

Ir-riżultati li kienu osservati f’popolazzjoni ta’ 211 pazjenti li kienu għadhom kif ġew dijanjostikati Ph+ ALL f’erba’ studji kliniċi mingħajr kontroll (AAU02, ADE04, AJP01 u AUS01) huma konsistenti mar-risżultati deskritti hawn fuq. Imatinib kombinat ma’ induzzjoni b’kemoterapija (ara Tabella 3) wassal għal rata ta’ rispons ematoloġiku komplet ta’ 93% (147 minn 158 pazjenti li setgħu jkunu evalwati) u f’rata ta’ rispons citoġenetika maġġuri ta’ 90% (19 minn 21 pazjenti li setgħu jkunu evalwati). Ir-rata ta’ rispons molekulari komplet kienet 48% (49 minn 102 pazjenti li setgħu jkunu evalwati). Sopravivenza ħielsa mill-marda (DFS) u sopravivenza globali (OS) qabżu sena b’mod fiss u kienu superjuri għall-kontroll storiku (DFS p<0.001; OS p<0.0001) f’żewġ studji (AJP01 u AUS01).

Tabella 3

Reġimen ta’ kimoterapija kombinata ma’ imatinib

 

 

 

 

Studju ADE10

 

 

Qabel il-fażi

 

DEX 10 mg/m² orali, jiem 1-5;

 

 

 

CP 200 mg/m² i.v., jiem 3, 4, 5;

 

 

 

MTX 12 mg intrathecal, jum 1

 

Induzzjoni tar-

DEX 10 mg/m² orali, jiem 6-7, 13-16;

 

remissjoni

 

VCR 1 mg i.v., jiem 7, 14;

 

 

 

IDA 8 mg/m² i.v. (0.5 h), jiem 7, 8, 14, 15;

 

 

 

CP 500 mg/m² i.v.(1 h) jum 1;

 

 

 

Ara-C 60 mg/m² i.v., jiem 22-25, 29-32

 

Terapija

 

MTX 500 mg/m² i.v. (24 h), jiem 1, 15;

 

t’aċċertament I, III, V

6-MP 25 mg/m² orali, jiem 1-20

 

Terapija

 

Ara-C 75 mg/m² i.v. (1 h), jiem 1-5;

 

t’aċċertament II, IV

 

Studju AAU02

 

 

Terapija

 

Daunorubicin 30 mg/m² i.v., jiem 1-3, 15-16;

 

t’aċċertament (de

VCR 2 mg doża totali i.v., jiem 1, 8, 15, 22;

 

novo Ph+ ALL)

CP 750 mg/m² i.v., jiem 1, 8;

 

 

 

 

 

 

Prednisone 60 mg/m² orali, jiem 1-7, 15-21;

 

 

 

IDA 9 mg/m² orali, jiem 1-28;

 

 

 

MTX 15 mg intrathecal, jiem 1, 8, 15, 22;

 

 

 

Ara-C 40 mg intrathecal, jiem 1, 8, 15, 22;

 

 

 

Methylprednisolone 40 mg intrathecal, jiem 1, 8, 15, 22

 

Aċċertament (de

Ara-C 1,000 mg/m²/12 h i.v.(3 h), jiem 1-4;

 

novo Ph+ ALL)

Mitoxantrone 10 mg/m² i.v. jiem 3-5;

 

 

 

MTX 15 mg intrathecal, jum 1;

 

 

 

Methylprednisolone 40 mg intrathecal, jum 1

 

Studju ADE04

 

 

Qabel il-fażi

 

DEX 10 mg/m² orali, jiem 1-5;

 

 

 

CP 200 mg/m² i.v., jiem 3-5;

 

 

 

MTX 15 mg intrathecal, jum 1

 

Terapija ta’

 

DEX 10 mg/m² orali, jiem 1-5;

 

induzzjoni I

 

VCR 2 mg i.v., jiem 6, 13, 20;

 

 

 

Daunorubicin 45 mg/m² i.v., jiem 6-7, 13-14

 

Terapija ta’

 

CP 1 g/m² i.v. (1 h), jiem 26, 46;

 

induzzjoni II

 

Ara-C 75 mg/m² i.v. (1 h), jiem 28-31, 35-38, 42-45;

 

 

 

6-MP 60 mg/m² orali, jiem 26-46

 

Terapija

 

DEX 10 mg/m² orali, jiem 1-5;

 

t’aċċertament

Vindesine 3 mg/m² i.v., jum 1;

 

 

 

MTX 1.5 g/m² i.v. (24 h), jum 1;

 

 

 

Etoposide 250 mg/m² i.v. (1 h) jiem 4-5;

 

 

 

Ara-C 2x 2 g/m² i.v. (3 h, q 12 h), jum 5

 

Studju AJP01

 

 

Terapija ta’

 

CP 1.2 g/m² i.v. (3 h), jum 1;

induzzjoni

Daunorubicin 60 mg/m² i.v. (1 h), jiem 1-3;

 

Vincristine 1.3 mg/m² i.v., jiem 1, 8, 15, 21;

 

Prednisolone 60 mg/m²/jum orali

Terapija

Alternar bejn kors ta’ kimoterapija: Kimoterapija b’doża għolja ta’ MTX

t’aċċertament

1 g/m² i.v. (24 h), jum 1, u Ara-C 2 g/m² i.v. (q 12 h), jiem 2-3, għal

 

4 ċikli

Manteniment

VCR 1.3 g/m² i.v., jum 1;

 

Studju AUS01

 

Terapija ta’

Reġimen iper-CVAD: CP 300 mg/m² i.v. (3 h, q 12 h), jiem 1-3;

induzzjoni-

Vincristine 2 mg i.v., jiem 4, 11;

aċċertament

Doxorubicine 50 mg/m² i.v. (24 h), jum 4;

 

DEX 40 mg/jum f’jiem 1-4 u 11-14, alternati b’MTX 1 g/m² i.v. (24 h),

 

jum 1, Ara-C 1 g/m² i.v. (2 h, q 12 h), jiem 2-3 (total ta’ 8 korsijiet)

Manteniment

VCR 2 mg i.v. kull xahar għall-13-il xahar;

 

Prednisolone 200 mg orali, 5 jiem kull xahar għall-13-il xahar

Ir-reġimens ta’ kura kollha jinkludu l-użu ta’ sterojdi sabiex tevita mard tas-CNS.

Ara-C: cytosine arabinoside; CP: cyclophosphamide; DEX: dexamethasone; MTX: methotrexate; 6-MP: 6-mercaptopurine VM26: Teniposide; VCR: vincristine; IDA: idarubicine; i.v.: għal ġol- vini

Pazjenti pedjatriċi: Fl-istudju I2301, total ta’ 93 pazjent pedjatriċi, adolexxenti u adulti żgħażagħ (minn sena sa 22 sena) b'Ph+ ALL issieħbu fi prova f’fażi III open-label, multiċentrika, b’koorti sekwenzjali, mhux randomizzata, u ngħataw trattament b’imatinib (340 mg/m²/kuljum) flimkien ma’ kemoterapija intensiva wara terapija ta’ induzzjoni. imatinib ingħata b’mod intermittenti b’koorti ta’ 1-5, b’żieda fid-dewmien u bi tnedija bikrija ta’ imatinib minn koorti għal koorti; koorti 1 jingħata lanqas intensità u koorti 5 jingħata l-ogħla intensità ta’ imatinib (l-iktar dewmien fi ġranet b’doża ta’ imatinib kuljum b’mod kontinwu matul l-ewwel korsijiet ta’ trattament b’kemotarapija). Espożizzjoni kontinwa kuljum għal imatinib kmieni waqt il-proċess ta’ trattament flimkien ma’ kemoterapija lil pazjenti f’koorti 5 (n=50) tejbu s-sopravivenza ħielsa minn kull episodju (EFS) f'4 snin mqabbel mal- kontrolli storiċi (n=120), li ngħataw kemoterapija standard mingħajr imatinib (69.6% vs 31.6%, rispettivament). L-OS stmat f’4 snin fost il-pazjenti f’koorti 5 kien ta’ 83.6% mqabbel mal-44.8% fost il-kontrolli storiċi. 20 mill-50 (40%) pazjent f’koorti 5 ngħataw trapjant tal-mudullun ematopoetiku.

Tabella 4 Reġim ta’ kemoterapija użata flimkien ma' imatinib fl-istudju I2301

Blokk 1 ta’ tisħiħ

(3 ġimgħat)

 

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): jiem 6-15 jew sa ANC > 1500 postnadir

 

IT Methotrexate (aġġustata skont l-età): jum 1 BISS

 

Terapija IT tripla (aġġustata skont l-età): jum 8, 15

 

 

Blokk 2 ta’ tisħiħ

Methotrexate (5 g/m² fuq medda ta’ 24 siegħa, IV): jum 1

(3 ġimgħat)

Leucovorin (75 mg/m² fis-36 siegħa, IV; 15 mg/m² IV jew PO q6h x

 

6 dożi)iii: Jiem 2 u 3

 

Terapija IT tripla (aġġustata skont l-età): jum 1

 

ARA-C (3 g/m²/doża q 12 h x 4, IV): jiem 2 u 3

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): jiem 4-13 jew sa ANC > 1500 postnadir

 

 

Blokk 1 ta’ tnedija mill-

VCR (1.5 mg/m²/kuljum, IV): jiem 1, 8, u 15

ġdid

DAUN (45 mg/m²/bolus kuljum, IV): jiem 1 u 2

(3 ġimgħat)

CPM (250 mg/m²/doża q12h x 4 doI, IV): jiem 3 u 4

 

PEG-ASP (2500 IUnitajiet/m², IM): jum 4

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): jiem 5-14 jew sa ANC > 1500 postnadir

 

Terapija IT tripla (aġġustata skont l-età): jiem 1 u 15

 

DEX (6 mg/m²/kuljum, PO): jiem 1-7 u 15-21

 

 

Blokk 1 ta’

Methotrexate (5 g/m² fuq medda ta’ 24 siegħa, IV): jiem 1 u 15

intesifikazzjoni

Leucovorin (75 mg/m² fis-36 siegħa, IV; 15 mg/m² IV jew PO q6h x

(9 ġimgħat)

6 dożi)iii: Jiem 2, 3, 16, u 17

 

Terapija IT tripla (aġġustata skont l-età): jiem 1 u 22

 

VP-16 (100 mg/m²/kuljum, IV): jiem 22-26

 

CPM (300 mg/m²/kuljum, IV): jiem 22-26

 

MESNA (150 mg/m²/kuljum, IV): jiem 22-26

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): jiem 27-36 jew sa ANC > 1500 postnadir

 

ARA-C (3 g/m², q12h, IV): jiem 43, 44

 

L-ASP (6000 IUnitajiet/m², IM): jum 44

 

 

Blokk 2 ta’ tnedija mill-

VCR (1.5 mg/m²/kuljum, IV): jiem 1, 8 u 15

ġdid

DAUN (45 mg/m²/bolus kuljum, IV): jiem 1 u 2

(3 ġimgħat)

CPM (250 mg/m²/doża q12h x 4 dożi, iv): Jiem 3 u 4

 

PEG-ASP (2500 IUnitajiet/m², IM): jum 4

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): jiem 5-14 jew sa ANC > 1500 postnadir

 

Terapija IT tripla (aġġustata skont l-età): jiem 1 u 15

 

DEX (6 mg/m²/kuljum, PO): jiem 1-7 u 15-21

 

 

Blokk 2 ta’

Methotrexate (5 g/m² fuq medda ta’ 24 siegħa, IV): jiem 1 u 15

intesifikazzjoni

Leucovorin (75 mg/m² fis-36 siegħa, IV; 15 mg/m² IV jew PO q6h x

(9 ġimgħat)

6 dożi)iii: jiem 2, 3, 16, u 17

 

Terapija IT tripla (aġġustata skont l-età): jiem 1 u 22

 

VP-16 (100 mg/m²/kuljum, IV): jiem 22-26

 

CPM (300 mg/m²/kuljum, IV): jiem 22-26

 

MESNA (150 mg/m²/kuljum, IV): jiem 22-26

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): jiem 27-36 jew sa ANC > 1500 postnadir

 

ARA-C (3 g/m², q12h, IV): jiem 43, 44

 

L-ASP (6000 IUnitajiet/m², IM): jum 44

 

 

Manutenzjoni

MTX (5 g/m² fuq medda ta’ 24 siegħa, IV): jum 1

(ċikli ta’ 8-ġimgħat)

Leucovorin (75 mg/m² fis-36 siegħa, IV; 15 mg/m² IV jew PO q6h x 6

Ċikli 1–4

dożi)iii: jiem 2 and 3

 

Terapija IT tripla (aġġustata skont l-età): jiem 1, 29

 

VCR (1.5 mg/m², IV): jiem 1, 29

 

DEX (6 mg/m²/jum PO): jiem 1-5; 29-33

 

6-MP (75 mg/m²/jum, PO): jiem 8-28

 

Methotrexate (20 mg/m²/ġimgħa, PO): jiem 8, 15, 22

 

VP-16 (100 mg/m², IV): jiem 29-33

 

CPM (300 mg/m², IV): jiem 29-33

 

MESNA IV jiem 29-33

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): jiem 34-43

 

 

Manutenzjoni

Irradjazzjoni kranjali (Blokk 5 biss)

(ċikli ta’ 8-ġimgħat)

12 Gy fi 8 frazzjonijiet għall-pazjenti kollha li huma CNS1 u CNS2 waqt

Ċiklu 5

id-dijanjosi

 

18 Gy f’10 frazzjonijiet għal pazjenti li huma CNS3 waqt id-dijanjosi

 

VCR (1.5 mg/m²/kuljum, IV): jiem 1, 29

 

DEX (6 mg/m²/kuljum, PO): jiem 1-5; 29-33

 

6-MP (75 mg/m²/kuljum, PO): jiem 11-56 (Miżmuma 6-MP matul is-

 

6-10 ijiem ta’ irrdjazzjoni kranjali mibdija fl-1 ġurnata ta’ Ċiklu 5. Ibda

 

6-

 

MP fl-1el ġurnata wara t-tmiem tal-irradjazzjoni kranjali.)

 

Methotrexate (20 mg/m²/ġimgħa, PO): jiem 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

 

 

Manutenzjoni

VCR (1.5 mg/m²/kuljum, IV): jiem 1, 29

(ċikli ta’ 8-ġimgħat)

DEX (6 mg/m²/kuljum, PO): jiem 1-5; 29-33

Ċikli 6-12

6-MP (75 mg/m²/kuljum, PO): jiem 1-56

 

Methotrexate (20 mg/m²/ġimgħa, PO): jiem 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

 

 

G-CSF = fattur stimulanti tal-kolonja granuloċite, VP-16 = etoposide, MTX = methotrexate, IV = minn ġol-vina, SC = minn taħt il-ġilda, IT = intrathecal, PO = orali, IM = intramuskulari, ARA-C = cytarabine, CPM = cyclophosphamide, VCR = vincristine, DEX = dexamethasone, DAUN = daunorubicin, 6-MP = 6-mercaptopurine, E.Coli L-ASP = L-asparaginase, PEG-ASP = PEG asparaginase, MESNA= 2-mercaptoethane sulfonate sodium, iii= jew sa meta l-livell MTX ikun < 0.1 μM, q6h = kull 6 sigħat, Gy= Gray

L-istudju AIT07 kien studju f’fażi II/III multiċentriku, open-label, randomizzat li kien jinkludi 128 pazjent (1 sa< 18-il sena) ttrattati b’imatinib flimkien ma’ kemoterapija. Tagħrif dwar is-sigurtà minn dan l-istudju jidher li hu skont il-profil ta’ sigurtà ta’ imatinib f’pazjenti b’Ph+ ALL.

Ph+ ALL li jirkadi/rifrattorju: Meta imatinib intuża waħdu f’pazjenti b’Ph+ ALL li jirkadi/rifrattorju, irriżulta li, fil-53 mill-411 pazjent li setgħu jiġu evalwati għar-rispons, f’rata ta’ rispons ematoloġiku ta’ 30% (9% kompleti) u rata ta’ rispons ċitoġenetiku maġġuri ta’ 23%. (Li wieħed jinnota, mill-

411 pazjent, 353 kienu kkurati f’programm ta’ aċċess imwessa’ mingħajr ma kienet miġbura dejta dwar ir-rispons ewlieni). Il-ħin medjan għall-avvanz fil-popolazzjoni globali ta’ 411 pazjent b’Ph+ ALL li jirkadi/rifrattorju kienet bejn 2.6 u 3.1 xhur, u s-sopravivenza medja globali fil-401 pazjent li setgħu jiġu evalwati kienet bejn 4.9 u 9 xhur. Id-dejta kienet simili meta kienet analizzata mill-ġdid sabiex tinkludi biss dawk il-pazjenti ta’ etajiet minn 55 sena ’l fuq.

Provi kliniċi f’MDS/MPD

L-esperjenza b’imatinib għal din l-indikazzjoni hija limitata ħafna u hija bażata fuq rati ta’ rispons ematoloġiku u ċitoġenetiku. M’hemmx provi kliniċi li juru benefiċċju kliniku jew żieda fis- sopravivenza. Prova klinika waħda open label, f’ħafna ċentri, ta’ Fażi II (studju B2225) kien imwettaq billi imatinib kien ittestjat f’popolazzjonijiet diversi ta’ pazjenti li jsofru minn mard li jheddu l-ħajja assoċjati ma’ Abl, Kit jew PDGFR proteini tyrosine kinases. Dan l-istudju kien jinkludi 7 pazjenti b’MDS/MPD li kienu trattati b’imatinib 400 mg kuljum. Tliet pazjenti urew rispons ematoloġiku komplet (CHR) u pazjent wieħed kellu rispons ematoloġiku parzjali (PHR). Fiż-żmien ta’ meta saret l- analiżi oriġinali, tlieta mill-erba’ pazjenti li kellhom tibdil fil-ġene PDGFR żviluppaw rispons ematoloġiku (2 CHR u 1 PHR). L-etajiet ta’ dawn il-pazjent kienu bejn 20 u 72 sena.

Inħoloq reġistru ta’ osservazzjoni (studju L2401) sabiex tinġabar data dwar is-sigurtà u l-effikaċja fuq medda ta’ żmien fost pazjenti li jbatu minn neoplażmi majeloproliferattivi b’arranġament PGDFR- β u li kienu ttrattati bi Imatinib medac. It-23 pazjent imsieħba fir-reġistru ngħataw Imatinib medac f’doża medja kuljum ta’ 264 mg (firxa: 100 sa 400 mg) għal tul medju ta’ żmien ta’ 7.2 snin (firxa minn 0.1 sa 12.7 snin). Minħabba n-natura ta’ osservazzjoni ta’ dan ir-reġistru, kien hemm disponibbli data ematoloġika, ċitoġenetika u molekulari għal 22, 9 u 17 mit-23 pazjent imsieħba, rispettivament. Meta nqisu b’mod konservattiv li l-pazjenti b’data nieqsa kienu pazjenti li ma rrispondewx, is-CHR kien osservat f’20/23 (87%) pazjent, is-CCyR f’9/23 (39.1%) pazjent, u l-MR fi 11/23 (47.8%) pazjent, rispettivament. Meta r-rata ta’ rispons tinħadem skont il-pazjenti b’mill-inqas evalwazzjoni waħda valida, ir-rata ta’ rispons għas-CHR, għas-CCyR u għall-MR kienet ta’ 20/22 (90.9%), 9/9 (100%) u 11/17 (64.7%), rispettivament.

Minbarra hekk, 24 pazjent ieħor b’MDS/MPD kienu rrappurtati f’13-il pubblikazzjoni. 21 pazjent kienu kkurati b’imatinib 400 mg kuljum, waqt it-3 pazjenti l-oħra irċevew dożi aktar baxxi. Fi ħdax-il pazjent, tibdil fil-ġene PDGFR kien misjub, 9 minnhom kisbu CHR u 1 PHR. L-etajiet ta’ dawn il- pazjenti kienu bejn 2 u 79 sena. F’pubblikazzjoni reċenti tagħrif aġġornat minn 6 minn dawn il-

11 il-pazjent ħabbar li dawn il-pazjenti kollha baqgħu taħt kontroll (medda bejn 32-38 xahar). L-istess pubblikazzjoni rrappurtat dejta fuq żmien twil ta’ follow-up minn 12 pazjenti b’MDS/MPD b’tibdil fil-ġene PDGFR (5 pazjenti minn studju B2225). Dawn il-pazjenti irċevew imatinib għal medjan ta’ 47 xahar (medda 24 jum-60 xahar). F’6 minn dawn il-pazjenti, il-follow-up issa jaqbeż l-4 snin. Ħdax il-pazjent kisbu CHR malajr, għaxra kellhom fejqan għal kollox mill-anormalitajiet ċitoġenetiċi u tnaqqis jew tneħħija tat-transcripts ta’ fużjoni kif imkejjla mill-RT-PCR. Risponsijiet ematoloġiċi u ċitoġenetiċi inżammu għall-medja ta’ 49 xahar (medda bejn 19 u 60) u 47 xahar (medda 16-59), rispettivament. Is-sopravivenza globali hija 65 xahar minn meta saret id-dijanjosi (medda 25-234). L- użu ta’ imatinib f’pazjenti li ma jkollhomx traslokazzjoni ġeneralment ma tirriżulta fl-ebda titjib.

M'hemmx provi kkontrollati fost pazjenti pedjatriċi b’MDS/MPD. Kienu rrappurtati 5 pazjenti b’MDS/MPD b’assoċjazzjoni ma’ riarranġamenti tal-ġene PDGFR f’4 pubblikazzjonijiet. L-età ta’ dawn il-pazjenti kienet minn 3 xhur sa 4 snin u imatinib ingħata f'doża ta’ 50 mg kuljum jew f’dożi li jvarjaw minn 92.5 sa 340 mg/m² kuljum. Il-pazjenti kollha kellhom rispons ematoloġiku, rispons ċitoġenetiku u/jew rispons kliniku sħiħ.

Provi Kliniċi f’HES/CEL

Prova klinika waħda open label, f’ħafna ċentri, ta’ Fażi II (studju B2225) kien imwettaq billi imatinib kien ittestjat f’popolazzjonijiet diversi ta’ pazjenti li jsofru minn mard li jheddu l-ħajja assoċjati ma’ Abl, Kit jew PDGFR proteini tyrosine kinases. Dan l-istudju kien jinkludi 14 pazjenti b’HES/CEL li kienu trattati b’imatinib minn 100 mg sa 1,000 mg kuljum. 162 pazjent ieħor b’HES/CEL, irrappurtati f’35 rapporti ta’ każijiet u serje ta’ każijiet li ġew ppubblikati irċevew imatinib b’dożi bejn 75 mg sa 800 mg kuljum. Anormalitajiet ċitoġenetiċi kienu evalwati f’117 mill-popolazzjoni kollha ta’

176 pazjent. F’61 minn dawn il-117 pazjent FIP1L1-PDGFRα fusion kinase kien identifikat. Erba’ pazjenti oħra instabu pożittivi għal FIP1L1-PDGFRα f’3 rapporti oħra li ġew ippubblikati. Il-

65 pazjenti kollha li kienu pożittivi għal FIP1L1-PDGFRα fusion kinase kisbu CHR li nżamm għal xhur (medda bejn 1+ sa 44+ xhur ċensurati fil-ħin meta ġew rrappurtati). Hekk kif irrappurtat f’pubblikazzjoni riċenti, 21 minn dawn is-65 pazjent kisbu wkoll remissjoni kompleta molekulari b’follow-up medju ta’ 28 xahar (medda 13-67 xahar). L-etajiet ta’ dawn il-pazjenti kienu bejn 25 u 72 sena. Minbarra hekk, titjib fis-sintomoloġija u anormalitajiet oħrajn fil-funzjoni ħażina tal-organi kienu rrappurtati mill-investigaturi fir-rapporti ta’ dawn il-każijiet. Titjib kien irrappurtat fis-sistemi kardijaċi, nervużi, ġilda/tessut ta’ taħt il-ġilda, respiratorju/toraċiku/medjastinali/muskolu- skeletrali/connective tissue/vaskulari, u gastro-intestinali.

M'hemmx provi kkontrollati fost pazjenti pedjatriċi b’HES/CEL. Kienu rrappurtati tliet (3) pazjenti b’HES u CEL b’assoċjazzjoni ma’ riarranġamenti tal-ġene PDGFR fi 3 pubblikazzjonijiet. L-età ta’ dawn il-pazjenti kienet minn sentejn sa 16-il sena u imatinib ingħata f'doża ta’ 300 mg/m² kuljum jew f’dożi li

jvarjaw minn 200 sa 400 mg kuljum. Il-pazjenti kollha kellhom rispons ematoloġiku, rispons ċitoġenetiku u/jew rispons molekulari sħiħ.

Studji kliniċi f’DFSP

Prova klinika waħda ta’ Fażi II, open label, f’ħafna ċentri (studju B2225) kien imwettaq

b’12-il pazjent b’DFSP ikkurati b’imatinib 800 mg kuljum. L-etajiet tal-pazjenti kienu bejn 23 u

75 sena; DFSP kien metastatiku, reġa ħareġ fil-post wara li kien tneħħa b’operazzjoni, u kien meqjus li aħjar ma jerġax issir operazzjoni oħra ta’ tneħħija fil-ħin tad-dħul fl-istudju. L-evidenza primarja tal-effikaċja kienet bażata fuq rati ta’ rispons oġġettivi. Mit-12-il pazjent reklutat, 9 wrew rispons, wieħed komplet u 8 parzjali. Wara, tlieta minn dawk li wrew rispons parzjali tneħħitilhom il-marda permezz ta’operazzjoni. It-terapija fi studju B2225 damet medja ta’ 6.2 xhur, l-aktar li damet kienet 24.3 xhur. 6 pazjenti oħra b’DFSP ikkurati b’imatinib kienu rrappurtati f’5 rapporti dwar każijiet, b’etajiet li jvarjaw minn 18-il xahar sa 49 sena. Il-pazjenti adulti rrappurtati fil-pubblikazzjoni kienu kkurati jew b’400 mg (4 każijiet) jew 800 mg (każ 1) imatinib kuljum. Il-pazjent pedjatriku rċieva

doża 400 mg/m²/kuljum, u sussegwentement tiżdied għal 520 mg/m²/kuljum. Ħames (5) pazjenti wrew rispons, 3 komplet u 2 parzjali. Il-tul medjan tat-terapija tal-pubblikazzjoni kien ivarja bejn 4 ġimgħat u aktar minn 20 xahar. It-translokazzjoni t17:22)[(q22:q13)], jew il-prodott tal-ġene tiegħu, instab fil- pazjenti kollha li wrew rispons għall-kura b’imatinib.

M'hemmx provi kkontrollati fost pazjenti pedjatriċi b’DFSP. Kienu rrappurtati ħames5 pazjenti b’DFSP u b’assoċjazzjoni ma’ riarranġamenti tal-ġene PDGFR fi 3 pubblikazzjonijiet. L-età ta’ dawn il-pazjenti kienet minn trabi tat-twelid sa 14-il sena u imatinib ingħata f'doża ta’50 mg kuljum jew f’dożi li jvarjaw minn 400 sa 520 mg/m² kuljum. Il-pazjenti kollha kellhom rispons parzjali u/jew sħiħ.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Il-farmakokinetiċi ta’ imatinib

Il-farmakokinetiċi ta’ imatinib kienu stmati għal dożaġġ li jvarja minn 25 sa 1,000 mg. Il-profili farmakokinetiċi fil-plażma kienu analizzati fl-1 jum u jew fis-7 jum jew inkella fit-28 jum, sakemm il- konċentrazzjonijiet fil-plażma kienu laħqu stat fiss.

Assorbiment

Il-biodisponibiltà assoluta medja għal imatinib hija ta’ 98%. Il-varjabilità minn pazjent għall-ieħor tal- livelli tal-AUC ta’ imatinib fil-plażma wara li tkun ingħatat doża mill-ħalq, kienet kbira. Meta ingħata fl-istess ħin ma’ ikla li kien fiha ħafna xaħam, ir-rata li biha imatinib ġie assorbit tnaqqset b’ammont minimu (tnaqqis bi 11% fis-Cmax u titwil tat-tmax b’1.5 sigħat), bi tnaqqis żgħir fl-AUC (7.4%) meta mqabbla ma’ dawk ta’ pazjenti sajmin. L-effett ta’ operazzjonijiet gastro-intestinali li jkunu saru fl- imgħoddi fuq l-assorbiment ta’ imatinib ma ġewx investigati.

Distribuzzjoni

F’konċentrazzjonijiet ta’ imatinib li kienu klinikament relevanti, l-irbit mal-proteini tal-plażma kien ta’ xi 95% bażati fuq esperimenti li saru in vitro, l-aktar mal-albumina u ma’ alpha acid glycoprotein, bi ftit li xejn irbit mal-lipoprotein.

Bijotrasformazzjoni

Il-metabolu ewlieni fiċ-ċirkolazzjoni li jirriżulta mill-metaboliżmu ta’ imatinib fil-bniedem huwa d- derivat ta’ N-demethylated piperazine, li in vitro għandu saħħa daqs is-sustanza oriġinali. L-AUC tal- plażma għal dan il-metabolu kienet biss 16% tal-AUC għal imatinib.

Imatinib u l-metabolu N-demethyl flimkien kienu jgħoddu għal xi 65% tar-radjuattività fiċ- ċirkolazzjoni (AUC(0-48h)). Ir-radjuattività l-oħra fiċ-ċirkolazzjoni kienet minħabba numru ta’metaboli minuri.

Ir-riżultati in vitro wrew li CYP3A4 kienet l-enzima prinċipali fil-bniedem tat-tip P450 li tikkatalizza l-biotransformazzjoni ta’ imatinib. Minn fost għadd ta’ medikazzjonijiet li jistgħu jingħataw fl-istess ħin (acetaminophen, aciclovir, allopurinol, amphoteracin, cytarabine, erythromycin, fluconazole, hydroxyurea, norfloxacin, penicillin V), kienu biss erythromycin (IC50 50 µM) u fluconazole (IC50 118 µM) li inibixxew il-metaboliżmu ta’ imatinib b’mod li seta’ kellu xi rilevanza klinika (ara sezzjoni 4.5).

Ir-riżultati in vitro wrew li imatinib jinibixxi b’mod kompetittiv lis-sustanzi markaturi li fuqhom jaħdmu l-enzimi CYP2C9, CYP2D6 u CYP3A4/5. Il-valuri Ki fil-mikrosomi tal-fwied tal-bniedem kienu 27, 7.5 u 7.9 µmol/l, rispettivament. L-ogħla konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ imatinib fil- pazjenti jvarjaw minn 2-4 µmol/l, u għaldaqstant huwa possibbli li jinibixxi l-metaboliżmu permezz ta’ CYP2D6 u/jew CYP3A4/5 ta’ prodotti mediċinali li jingħataw fl-istess ħin miegħu. Imatinib ma fixkilx il-biotrasformazzjoni ta’ 5-fluoruracil, iżda inibixxa l-metaboliżmu ta’ paclitaxel billi inibixxa b’mod kompetittiv lill-CYP2C8 (Ki=34.7 µM). Dan il-valur ta’ Ki huwa bill-wisq ogħla mill-livelli ta’ imatinib mistennija li jkunu fil-plażma tal-pazjenti, u għaldaqstant mhux mistenni li jkun hemm interazzjoni meta jew 5-fluorouracil jew paclitaxel jingħataw flimkien ma’ imatinib.

Eliminazzjoni

Mill-ammont ta’ sustanza(i) li kien(u) rkuprat(i) wara doża mill-ħalq ta’ imatinib immarkat bil-14C, bejn wieħed u ieħor 81% tad-doża kienet irkuprata fi żmien 7 ijiem fl-ippurgar (68% tad-doża) u fl- awrina (13% tad-doża). 25% tad-doża ta’ imatinib kienet eliminata fil-forma mhux mibdula (5% fl- awrina, 20% fl-ippurgar) u l-bqija kienu tneħħew bħala sustanzi li jirriżultaw mill-metaboliżmu.

Farmakokinetiċi tal-plażma

Wara li l-mediċina ngħatat mill-ħalq lil numru ta’ voluntiera li kienu f’saħħithom, it-t½ kien ta’ bejn wieħed u ieħor 18-il siegħa, u dan jissuġerixxi li doża ta’ darba kuljum hija xieraqa. L-AUC medja tiżdied b’mod lineari ma’ żieda fid-doża, u ż-żieda fl-AUC medja hija wkoll proporzjonali għad-doża f’dożi ta’ bejn 25-1,000 mg ta’ imatinib mill-ħalq. Ma kien hemm l-ebda bidla fil-farmakokinetiċi ta’ imatinib meta ngħataw dożi ripetuti, u kien hemm akkumulazjoni ta’ 1.5-2.5-il darba fl-istat fiss meta d-doża ingħatat darba kuljum.

Farmakokinetiċi tal-popolazzjoni

Skont analiżi tal-farmakokinetiċi tal-grupp ta’ pazjenti b’CML, kien hemm effett żgħir tal-età fuq il- volum ta’ distribuzzjoni (żieda ta’ 12% f’pazjenti li għandhom > 65 sena). Dan l-effett mhux maħsub li hu klinikament sinifikanti. L-effett tal-piż tal-ġisem fuq il-clearance ta’ imatinib huwa tali li f’pazjent li jiżen 50 kg il-clearance medja mistennija tkun 8.5 l/siegħa, filwaqt li f’pazjent ta’ 100 kg il-clearance titla’ għal 11.8 l/siegħa. Dawn l-effetti mhumiex meqjusa qawwija biżżejjed biex jiġġustifikaw xi aġġustament tad-doża li jkun bbażat fuq il-piż tal-ġisem f’kilogrammi. Il- farmakokinetiċi ta’ imatinib huma l-istess fin-nisa u fl-irġiel.

Farmakokinetiċi f’pazjenti pedjatriċi

Bħal fl-adulti, imatinib kien assorbit malajr wara li ngħata mill-ħalq lill-pazjenti pedjatriċi fi studju ta’ fażi I u ta’ fażi II. Dożi ta’ 260 u 340 mg/m²/jum f’pazjenti pedjatriċi kisbu l-istess esponiment, rispettivament, bħalma jkun hemm fl-adulti b’dożi ta’ 400 mg u 600 mg. Meta ġew imqabbla l-AUC(0-

24) fit-8 jum u fl-1 jum fl-livell ta’ doża ta’ 340 mg/m²/jum, instab li l-mediċina kienet akkumulat b’1.7-il darba wara dożi ripetuti ta’ darba kuljum.

Skont ġabra ta’ analiżi farmakokinetika fost il-popolazzjoni ta’ pazjenti pedjatriċi b’disturbi ematoloġiċi (CML, PH+ALL, jew disturbi ematoloġiċi oħrajn ittrattati b’imatinib), it-tneħħija ta’ imatinib tiżdied skont l-erja tas-superfiċje tal-ġisem (BSA). Wara korrezzjoni tal-effett tal-BSA, demografiċi oħrajn bħall-età, il-piż u l-indiċi tal-massa tal-ġisem ma kellhomx effetti sinjifikanti klinikament fuq l-espożizzjoni ta’ imatinib. L-analiżi kkonfermat li l-espożizzjonijiet ta’ imatinib f’pazjenti pedjatriċi mogħtija 260 mg/m² darba kuljum (mhux aktar minn 400 mg darba kuljum) jew 340 mg/m² darba kuljum (mhux aktar minn 600 mg darba kuljum) kienu l-istess bħal dawk f’pazjenti adulti li ngħataw 400 mg jew 600 mg imatinib darba kuljum.

Indeboliment fil-funzjoni tal-organi

Imatinib u s-sustanzi li jirriżultaw mill-metaboliżmu tiegħu ma jitneħħewx mill-kliewi f’xi ammonti li huma sinifikanti.Pazjenti li jsofru minn indeboliment tal-kliewi ħafif u moderat jidher li jkollhom esponiment akbar milli f’pazjenti b’funzjoni normali tal-kliewi. Iż-żieda tkun bejn 1.5-il-darba għal darbtejn akbar, li tikkorrispondi għal żieda ta’ 1.5-il-darba fl-AGP tal-plasma, li miegħu imatinib jintrabat bil-qawwa. Il-clearance tal-mediċina ħielsa ta’ imatinib hija probabli simili bejn pazjenti li jkollhom indeboliment tal-kliewi u dawk b’funzjoni tal-kliewi normali, peress li l-eliminazzjoni renali tirrappreżenta mezz ta’ eliminazzjoni minuri għal imatinib (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Għalkemm ir-riżultati tal-analiżi farmakokinetika wriet li hemm varjazzjoni konsiderevoli bejn is- suġġetti, il-medja tal-esponiment għal imatinib ma żdiedetx fil-pazjenti li kellhom gradi varji ta’ funzjonijiet ħżiena tal-fwied meta mqabbla ma’ pazjenti b’funzjoni tal-fwied normali (ara sezzjonijiet 4.2, 4.4 u 4.8).

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Il-profil tas-sigurtà ta’ imatinib, qabel l-użu kliniku, kien stmat fil-firien, fil-klieb, f’xadini u fil-fniek.

Studji fuq l-effett tossiku minn dożi ripetuti wrew xi tibdil ematoloġiku, ħafif sa moderat, fil-firien, fil-klieb u fix-xadini, flimkien ma’ xi effetti fuq il-mudullun fil-firien u fil-klieb.

Il-fwied jidher li kien organu li jintlaqat mill-mediċina fil-firien u fil-klieb. Kien hemm żidiet żgħar għal moderati fil-livelli tat-transaminases u kien hemm xi tnaqqis żgħir fil-livelli tal-kolesterol, tat- triglycerides, proteini totali, u tal-albumina fiż-żewġ speċi. Ma kienx hemm tibdil isto-patoloġiku fil- fwied tal-firien.

Fi klieb li kienu kkurati għal ġimagħtejn kien hemm effett tossiku qawwi fuq il-fwied, b’żieda fil- livelli tal-enzimi tal-fwied, nekrożi taċ-ċelluli tal-fwied, nekrożi tat-tubu tal-bajl, u iperplażja tat-tubu tal-bajl.

F’xadini li kienu ħadu l-kura għal ġimagħtejn kien hemm effett tossiku fuq il-kliewi, b’mineralizzazzjoni fokali u twessigħ tat-tubi ż-żgħar tal-kliewi u nefrożi tubulari. Kien hemm żidiet fil-livelli tan-nitroġenu tal-ureja (BUN) fid-demm u tal-kreatinina f’ħafna minn dawn l-annimali. Fil- firien, kien hemm iperplażja tal-epitelju transizzjonali fil-papilla renali u fil-bużżieqa tal-awrina meta ntużaw dożi ta’ ≥ 6 mg/kg fl-istudju li sar fuq 13-il ġimgħa, mingħajr ma kien hemm xi tibdil fil- parametri tas-serum jew tal-awrina. Kien hemm rata ogħla ta’ infezzjonijiet opportunistiċi meta imatinib ingħata fit-tul.

Fi studju li sar fuq ix-xadini, fuq 39-il ġimgħa, ma ġiex stabbilit in-NOAEL (livell fejn ma jkunux osservati effetti avversi), bl-aktar doża baxxa ta’ 15 mg/kg, li tiġi bejn wieħed u ieħor terz tal-ogħla doża possibbli fil-bniedem li hija 800 mg jekk wieħed jibbażaha fuq l-erja tas-superfiċje tal-ġisem. Il- kura wasslet biex infezzjonijiet tal-malarja li s-soltu jkunu mrażżna f’dawn l-annimali, minnflok ikomplu jiħżienu.

Imatinib ma kienx meqjus li kellu effett ġenotossiku meta gie ttestjat f’assay ta’ ċelluli ta’ batterji in vitro (test Ames), u f’assay ta’ ċelluli mammiferi in vitro (limfoma fil-ġurdien) u f’test in vivo fuq il- mikronukleju fil-firien. F’analiżi in vitro għal klastoġeniċità (aberrazzjoni tal-kromosomi), li saret fuq ċelluli mammiferi (l-ovarju tal-ħamster Ċiniż) irriżulta li imatinib kellu effett tossiku fuq il-ġeni fil- presenza ta’ attivazzjoni metabolika f’konċentrazzjoni ta’ 125 μg/ml. Żewġ sustanzi li huma intermedjarji fil-proċess tal-manifattura, u li jinstabu wkoll fil-prodott finali, jirriżulta li jwasslu għal tibdil ġenetiku, skont l-assayi Ames. Fl-assay fuq il-limfoma fil-ġurdien, wieħed minn dawn l- intermedjarji kien pożittiv ukoll.

Fi studju fuq il-fertilità, f’firien ta’ sess maskili li ngħataw il-mediċina għal 70 jum qabel ma tgħammru, irriżulta li kien hemm tnaqqis fil-piż tat-testikoli u tal-epididimu u anke tnaqqis fil- perċentwal ta’ sperma b’mobilità tajba, meta ntużat doża ta’ 60 mg/kg, li hi bejn wieħed u ieħor ekwivalenti għall-ogħla doża klinika possibbli ta’ 800 mg/jum, jekk wieħed iqis l-erja tas-superfiċje tal-ġisem. Dan ma rriżultax meta d-dożi li ntużaw kienu ta’ ≤ 20 mg/kg. Kien hemm ukoll xi tnaqqis żgħir sa moderat fil-produzzjoni tal-isperma, fil-klieb, b’dożi mill-ħalq ta’ ≥ 30 mg/kg. Meta firien tas-sess feminili ngħataw il-kura minn 14-il jum qabel ma tgħammru sas-6 jum tat-tqala, ma kien hemm l-ebda effett fuq it-tgħammir jew fuq in-numru ta’ firien li ħarġu tqal. B’doża ta’ 60 mg/kg, il- firien tas-sess feminili kellhom numru sinifikanti ta’ feti li ntilfu wara l-impjant tal-bajda u numru iżgħar ta’ feti ħajjin. Ma kienx hemm l-istess effett meta d-dożi kienu ≤ 20 mg/kg.

Fi studju fuq l-effett li trattament mill-ħalq jista’ jkollu fuq l-iżvilupp kemm qabel kif ukoll wara t- twelid fil-firien, kien hemm tisfija ħamra mill-vaġina f’dak il-grupp li ħa doża ta’ 45 mg/kg/jum u dan ġara jew fl-14-il jum jew fil-15-il jum tat-tqala. Bl-istess doża, n-numru ta’ wild li twieldu mejtin kif ukoll in-numru ta’ dawk li mietu fil-jiem bejn 0-4 wara t-twelid, kienu ogħla. B’doża tal-istess livell, il-piżijiet medji tal-wild F1, kienu inqas mit-twelid sa ma kellhom jinqatlu, u n-numru ta’ boton li laħqu l-kriterju tas-separazzjoni tal-prepuzju kien ukoll kemm kemm inqas. Il-fertilità tal-grupp F1 ma kienetx affettwata, filwaqt li n-numru ta’ feti li naqsu mill-piż żdied u numru iżgħar ta’ feti baqgħu ħajjin b’doża ta’ 45 mg/kg/jum. Il-livell li fih ma kienx hemm effett kemm fl-ommijiet kif ukoll fil- ġenerazzjoni F1 kien ta’ 15 mg/kg/jum (kwart tal-ogħla doża possibbli fil-bniedem, li hija 800 mg).

Imatinib kellu effett teratoġeniku fil-firien, meta ngħata fiż-żmien l-organoġenesi f’dożi ta’

≥ 100 mg/kg, li jiġu bejn wieħed u ieħor ekwivalenti għall-ogħla doża klinika ta’ 800 mg/jum, jekk wieħed jikkunsidra l-erja tas-superfiċje tal-ġisem. L-effetti teratoġeniċi kienu jinkludu exencephaly jew encephalocele, u assenza/daqs iżgħar tal-għadam tal-ġbin u assenza tal-għadam parjetali. Dawn l- effetti ma dehrux b’dożi ta’ ≤ 30 mg/kg.

L-ebda organi ġodda fil-mira ma ġew identifikati fi studju dwar it-tossikoloġija fl-iżvilupp li sar fuq firien ġuvenili (jum 10 sa 70 jum wara t-twelid) fir-rigward ta’ organi fil-mira magħrufa f’firien adulti. Fl-istudju dwar it-tossikoloġija fl-iżvilupp fuq firien ġuvenili, l-effetti fuq it-tkabbir, dewmien fil-ftuħ vaġinali u s-separazzjoni tal-prepuzju, ġew osservati f’madwar 0.3 darba sad-doppju tal- esponiment medju pedjatriku fl-ogħla doża rakkomandata ta’ 340 mg/m². Flimkien ma’ dan, il- mortalità ġiet osservata f’annimali ġuvenili (bejn wieħed u ieħor madwar il-fażi tal-ftim) f’madwar id- doppju tal-esponiment medju pedjatriku fl-ogħla doża rakkomandata ta’ 340 mg/m².

Fi studju dwar l-effett kanċeroġenu fil-firien li dam sentejn,meta imatinib ingħata b’15, 30 u 60 mg/kg/jum wassal għal tnaqqis statistikament sinifikanti fit-tul tal-ħajja tal-firien maskili

b’60 mg/kg/jum u fil-firien femminili b’≥30 mg/kg/jum. Eżami istopatoloġiku tad-dixxendenti wera kardjomijopatija (iż-żewġ sessi), avvanz ta’ nefropatija kronika (firien femminili) u papilloma tal- glandola tal-prepuzju bħala il-kawża prinċipali tal-mewt jew għax kellhom jinqatlu. L-organi li ntlqatu b’tibdil neoplastiku kienu l-kliewi, il-bużżieqa tal-awrina, l-uretra, il-glandoli prepuzzjali u tal- klitoris, l-imsaren iż-żgħar, il-glandoli tal-paratajrojd, il-glandoli adrenali u l-istonku mingħajr glandoli.

Papilloma/karċinoma tal-glandola tal-prepuzju/klitoris dehru mat-30 mg/kg/jum ’il quddiem, li jiġi madwar 0.5 jew 0.3-il darba tal-esponiment ta’ kuljum fil-bniedem (ibbażat fuq l-AUC) b’400 mg/jum jew 800 mg/jum, rispettivament, u 0.4-il darba l-esponiment f’pazjenti pedjatriċi (ibbażat fuq l-AUC) b’340 mg/m²/jum. Il-livell fejn ma jkunx osservat effett (NOEL) kien 15 mg/kg/jum. L- adenoma/karċinoma tal-kliewi, il-bużżieqa tal-awrina u papilloma tal-uretra, l-adenokarċinomi tal- imsaren, l-adenomi tal-glandoli paratajrojd, it-tumuri benini u malinni tal-mudullun tal-glandoli adrenali u tal-papillomi/karċinomi tal-istonku mingħajr il-glandoli dehru b’60 mg/kg/jum, li jiġu madwar 1.7-il darba jew darba 1 l-esponiment ta’ kuljum fil-bniedem (ibbażat fuq l-AUC)

b’400 mg/jum jew 800 mg/jum, rispettivament, u 1.2-il darba l-esponiment ta’ kuljum f’pazjenti pedjatriċi (ibbażat fuq l-AUC) b’340 mg/m²/jum. Il-livell fejn ma jkunx osservat effett (NOEL) kien 30 mg/kg/jum.

Il-mekkaniżmu u r-rilevanza ta’ dawn is-sejbiet fl-istudju ta’ karċinoma fil-firien għall-bnedmin għadhom ma ġewx iċċarati.

Leżjonijiet mhux neoplastiċi li ma kinux identifikati fi studji ta’ qabel l-użu kliniku kienu s-sistema kardjovaskolari, il-pankreas, l-organi endokrini u s-snien. L-aktar bidliet importanti kienu ipertrofija kardijaka u dilatazzjoni li wasslu għal sinjali ta’ insuffiċjenza tal-qalb f’xi annimali.

Is-sustanza attiva imatinib turi riskju ambjentali għall-organiżmi sedimentali.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Imatinib medac 100 mg kapsuli ibsin

Kontenut tal-kapsula

Crospovidone (tip A)

Lactose monohydrate

Magnesium stearate

Qoxra tal-kapsula

Gelatin

Yellow iron oxide (E172)

Titanium dioxide (E171)

Red iron oxide (E172)

Imatinib medac 400 mg kapsuli ibsin

Kontenut tal-kapsula

Crospovidone (tip A)

Lactose monohydrate

Magnesium stearate

Qoxra tal-kapsula

Gelatin

Yellow iron oxide (E172)

Titanium dioxide (E171)

Red iron oxide (E172)

Black iron oxide (E172)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4Prekwazjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30°C.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Imatinib medac 100 mg kapsuli ibsin

Folji tal-PA-Aluminju/PVC/Aluminju.

Pakketti li fihom 60 kapsula iebsa.

Imatinib medac 400 mg kapsuli ibsin

Folji tal-PA-Aluminju/PVC/Aluminju.

Pakketti li fihom 30 kapsula iebsa.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi u għal immaniġġar ieħor

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel

Il-Ġermanja

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Imatinib medac 100 mg kapsuli ibsin

EU/1/13/876/001

Imatinib medac 400 mg kapsuli ibsin

EU/1/13/876/002

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 25 Settembru 2013

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati