Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Incresync (alogliptin / pioglitazone) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - A10BD09

Updated on site: 08-Oct-2017

Isem tal-MediċinaIncresync
Kodiċi ATCA10BD09
Sustanzaalogliptin / pioglitazone
ManifatturTakeda Pharma A/S

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan se jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr tal-informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Incresync 12.5 mg/30 mg pilloli miksija b’rita

Incresync 12.5 mg/45 mg pilloli miksija b’rita

Incresync 25 mg/30 mg pilloli miksija b’rita

Incresync 25 mg/45 mg pilloli miksija b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Incresync 12.5 mg/30 mg pilloli miksija b’rita

Kull pillola fiha alogliptin benzoate u pioglitazone hydrochloride ekwivalenti għal 12.5 mg alogliptin u 30 mg pioglitazone.

Eċċipjent b’effett magħruf:

Kull pillola fiha 121 mg ta’ lactose (bħala monohydrate).

Incresync 12.5 mg/45 mg pilloli miksija b’rita

Kull pillola fiha alogliptin benzoate u pioglitazone hydrochloride ekwivalenti għal 12.5 mg alogliptin u 45 mg pioglitazone.

Eċċipjent b’effett magħruf:

Kull pillola fiha 105 mg ta’ lactose (bħala monohydrate).

Incresync 25 mg/30 mg pilloli miksija b’rita

Kull pillola fiha alogliptin benzoate u pioglitazone hydrochloride ekwivalenti għal 25 mg alogliptin u 30 mg pioglitazone.

Eċċipjent b’effett magħruf:

Kull pillola fiha 121 mg ta’ lactose (bħala monohydrate).

Incresync 25 mg/45 mg pilloli miksija b’rita

Kull pillola fiha alogliptin benzoate u pioglitazone hydrochloride ekwivalenti għal 25 mg alogliptin u 45 mg pioglitazone.

Eċċipjent b’effett magħruf:

Kull pillola fiha 105 mg ta’ lactose (bħala monohydrate).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola).

Incresync 12.5 mg/30 mg pilloli miksija b’rita

Pilloli miksija b’rita lewn il-ħawħ ċar, f’għamla tonda (b’dijametru ta’ madwar 8.7 mm), imżaqqin fiż-żewġ naħat li fuqhom hemm kemm “A/P” u “12.5/30” stampati b’linka ħamra fuq naħa waħda.

Incresync 12.5 mg/45 mg pilloli miksija b’rita

Pilloli miksija b’rita ta’ lewn aħmar ċar, f’għamla tonda (b’dijametru ta’ madwar 8.7 mm), imżaqqin fiż-żewġ naħat li fuqhom hemm hemm kemm “A/P” u “12.5/45” stampati b’linka ħamra fuq naħa waħda.

Incresync 25 mg/30 mg pilloli miksija b’rita

Pilloli miksija b’rita lewn il-ħawħ, f’għamla tonda (b’dijametru ta’ madwar 8.7 mm), imżaqqin fiż-żewġ naħat li fuqhom hemm kemm “A/P” u “25/30” stampati b’linka griża fuq naħa waħda,

Incresync 25 mg/45 mg pilloli miksija b’rita

Pilloli ħomor f’għamla tonda (b’dijametru ta’ madwar 8.7 mm), imżaqqin fiż-żewġ naħat li fuqhom hemm kemm “A/P” u “25/45” stampati b’linka griża fuq naħa waħda.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Incresync huwa indikat bħala t-tieni jew it-tielet kura preferenzjali f’pazjenti adulti ta’ 18-il sena jew aktar b’dijabete mellitus ta’ tip 2:

bħala mediċina aġġuntiva għal mad-dieta u l-eżerċizzju biex jitjieb il-kontroll gliċemiku f’pazjenti adulti (speċjalment pażjenti b’piż żejjed) li ma ġewx ikkontrollati adegwatament bi pioglitazone biss, u li għalihom metformin mhux adattat minħabba kontraindikazzjonijiet jew intolleranza.

f’kombinazzjoni ma’ metformin (i.e. terapija ta’ kombinazzjoni triplika) bħala mediċina aġġuntiva mad-dieta u l-eżerċizzju biex jitjieb il-kontroll gliċemiku f’pazjenti adulti (speċjalment pażjenti b’piż żejjed) li ma ġewx ikkontrollati adegwatament fuq id-doża massima ttollerata ta’ metformin u pioglitazone.

Barra minn hekk, Incresync jista’ jintuża biex jissostitwixxi pilloli separati ta’ alogliptin u pioglitazone f’dawk il-pazjenti adulti li jkollhom 18-il sena u aktar b’dijabete mellitus ta’ tip 2 li diġà qed jiġu kkurati b’din il-kombinazzjoni.

Wara bidu tat-terapija b’Incresync, il-pazjenti għandhom jiġu riveduti wara 3 sa 6 xhur biex jiġi evalwat ir-rispons għat-trattament (eż. tnaqqis fl-HbA1c). F’pazjenti li jonqsu li juru reazzjoni adegwata, Incresync għandu jitwaqqaf. Fid-dawl ta’ riskji potenzjali b’terapija b’pioglitazone, li tingħata fuq tul ta’ żmien, it-tobba għandhom jikkonfermaw b’verifiċi ta’ rutina sussegwenti li l-benefiċċju ta’ Incresync qed jinżamm (ara sezzjoni 4.4).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Għall-korsijiet ta’ doża differenti, Incresync hu disponibbli f’qawwiet ta’ pilloli miksija b’rita ta’ 25 mg/30 mg, 25 mg/45 mg, 12.5 mg/30 mg u 12.5 mg/45 mg.

Adulti (≥ 18-il sena)

Id-doża ta’ Incresync għandha tkun individwalizzata abbażi tal-programm ta’ kura attwali.

Għal pazjenti intolleranti għal metformin jew li għalihom metformin huwa kontraindikat, mhux ikkontrollati adegwatament bi pioglitazone waħdu, id-doża rakkomandata ta’ Incresync hi ta’ pillola waħda ta’ 25 mg/30 mg jew 25 mg/45 mg darba kuljum, skont id-doża ta’ pioglitazone li diġà qed tittieħed.

Għal pazjenti mhux ikkontrollati adegwatament fuq terapija doppja bi pioglitazone u doża massima ttollerata ta’ metformin, id-doża ta’ metformin għandha tinżamm, u Incresync għandu jingħata miegħu.Id-doża rakkomandata hi ta’ pillola waħda ta’ 25 mg/30 mg jew 25 mg/45 mg darba kuljum, skont id-doża ta’ pioglitazone li diġà qed tittieħed.

Għandu jkun hemm kawtela meta alogliptin jintuża flimkien ma’ metformin u thiazolidinedione għax ġie osservat riskju miżjud ta’ ipogliċemija b’din it-terapija tripla (ara sezzjoni 4.4). F’każ ta’ ipogliċemija, doża iktar baxxa tat-thiazolidinedione jew metformin tista’ tiġi kkunsidrata.

Għal pazjenti li jaqilbu minn pilloli separati ta’ alogliptin u pioglitazone, kemm alogliptin u pioglitazone għandhom jiġu dożati fid-doża ta’ kuljum li diġà qed tittieħed.

Id-doża massima rakkomandata ta’ kuljum ta’ 25 mg ta’ alogliptin u 45 mg pioglitazone m’għandhiex tinqabeż.

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani (≥ 65 sena)

L-ebda aġġustament fid-doża mhu meħtieġ ibbażat fuq l-età (ara sezzjoni 4.4). Madankollu, id-dożaġġ ta’ alogliptin għandu jkun konservattiv f’pazjenti ta’ età avvanzata minħabba l-potenzjal għal tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi f’din il-popolazzjoni.

Indeboliment tal-kliewi

Għal pazjenti b’indeboliment renali ħafif (tneħħija tal-kreatinina > 50 sa ≤ 80 mL/min), l-ebda aġġustament fid-doża ta’ Incresync ma huwa meħtieġ (ara sezzjoni 5.2).

Għal pazjenti b’indeboliment tal-kliewi moderat (tneħħija ta’ kreatinina ≥ 30 sa ≤ 50 mL/min), nofs id-doża rakkomandata ta’ alogliptin għandhom jingħataw. Għalhekk, pillola waħda ta’ 12.5 mg/30 mg jew 12.5 mg/45 mg darba kuljum, skont id-doża ta’ pioglitazone li diġà qed tittieħed, hi rakkomandata lil pazjenti b’indeboliment tal-kliewi moderat (ara sezzjoni 5.2).

Incresync mhux rakkomandat għal pazjenti b’indeboliment tal-kliewi sever (tneħħija tal-kreatinina < 30 mL/min) jew bil-mard tal-kliewi tal-aħħar stadju li jeħtieġu d-dijaliżi.

Valutazzjoni xierqa tal-funzjoni tal-kliewi hija rakkomandata qabel ma jinbeda Incresync u perjodikament wara dan (ara sezzjoni 4.4).

Indeboliment tal-fwied

Incresync m’għandux jintuża f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied (ara sezzjonijiet 4.3, 4.4 u 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Incresync fi tfal u adolexxenti ta’ <18-il sena għadhom ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Użu orali.

Incresync għandu jittieħed darba kuljum bi jew mingħajr ikel. Il-pilloli għandhom jinbelgħu sħaħ mal-ilma.

Jekk tinqabeż doża, din għandha tittieħed malli jiftakar il-pazjent. Doża doppja m’għandiex tittieħed fl-istess jum.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanzi attivi jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1 jew storja medika ta’ reazzjoni serja ta’ sensittività eċċessiva, li tinkludi reazzjoni anafilattika, xokk anafilattiku, u anġjoedema, għal kwalunkwe inibituri ta’ peptidyl-peptidase-4 (DPP-4) (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8)

Insuffiċjenza kardijaka jew storja ta’ insuffiċjenza kardijaka (NYHA fi stadji minn I sa IV; ara sezzjoni 4.4)

Indeboliment tal-fwied (ara sezzjoni 4.4)

Ketoaċidosi dijabetika

Kanċer fil-bużżieqa tal-awrina jew storja ta’ kanċer fil-bużżieqa tal-awrina (ara sezzjoni 4.4)

Ematurja makroskopika mhux mistħarrġa (ara sezzjoni 4.4)

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Ġenerali

Incresync m’għandux jintuża f’pazjenti b’dijabete mellitus ta’ tip 1. Incresync mhux sostitut għall-insulina f’pazjenti li jeħtieġu l-insulina.

Żamma ta’ fluwidi u insuffiċjenza kardijaka

Pioglitazone jista’ jikkawża żamma ta’ fluwidi, li jista’ jiggrava jew twassal għal insuffiċjenza kardijaka. Meta jiġu kkurati pazjenti li għandhom mill-inqas fattur wieħed ta’ riskju għall-iżvilupp ta’ insuffiċjenza ta’ qalb konġestiva (eż. infart mijokardijaku minn qabel jew mard sintomatiku tal-arterja koronarja jew l-anzjani), it-tobba għandhom jibdew it-terapija b’pioglitazone bid-doża l-aktar baxxa disponibbli u jżidu d-doża bil-mod. Il-pazjenti għandhom jiġu osservati għal sinjali u sintomi ta’ insuffiċjenza tal-qalb, żieda fil-piż jew edima; speċjalment dawk b’riserva kardijaka mnaqqsa. Kien hemm każijiet ta’ wara t-tqegħid fis-suq ta’ insuffiċjenza kardijaka rrappurtati meta pioglitazone intuża flimkien ma’ insulina jew f’pazjenti bi storja ta’ insuffiċjenza kardijaka. Il-pazjenti għandhom jiġu osservati għal sinjali u sintomi ta’ insuffiċjenza kardijaka, żieda fil-piż u edima meta pioglitazone jintuża flimkien ma’ insulina. Peress li kemm l-insulina u pioglitazone huma t-tnejn assoċjati ma’ żamma ta’ fluwidi, l-għoti konkomitanti jista’ jżid ir-riskju ta’ edima. Wara t-tqegħid fis-suq kienu rrappurtati wkoll każijiet ta’ edima periferali u insuffiċjenza kardijaka f’pazjenti li jużaw pioglitazone flimkien ma’ mediċini anti-infjammatorji mhux sterojdi, inkluż inibituri selettivi ta’ COX-2. Incresync għandu jitwaqqaf jekk ikun hemm deterjorament fl-istat kardijaku.

Sar studju dwar riżultati bi pioglitazone f’pazjenti taħt il-75 sena b’dijabete mellitus ta’ tip 2 u mard makrovaskulari maġġuri li kien jeżisti minn qabel. Pioglitazone jew il-plaċebo ġie miżjud mat-terapija antidijabetika u kardjovaskulari eżistenti għal sa 3.5 snin. Dan l-istudju wera żieda fir-rapporti ta’ insuffiċjenza kardijaka, iżda dan ma wassalx għal żieda fil-mortalità f’dan l-istudju.

Pazjenti anzjani

Fid-dawl ta’ riskji relatati mal-età (speċjalment kanċer tal-bużżieqa tal-awrina, ksur u insuffiċjenza kardijaka assoċjata mal-komponent ta’ pioglitazone), il-bilanċ bejn il-benefiċċji u r-riskji għandu jiġi kkunsidrat bir-reqqa kemm qabel kif ukoll matul il-kura b’Incresync fl-anzjani.

Kanċer tal-bużżieqa tal-awrina

Każijiet ta’ kanċer tal-bużżieqa tal-awrina kienu rrappurtati b’mod aktar frekwenti f’metaanaliżi ta’ provi kliniċi kkontrollati bi pioglitazone (19-il każ minn 12,506 pazjent, 0.15%) milli fil-gruppi ta’ kontroll (7 każi minn 10,212-il pazjent, 0.07%) HR=2.64 (95% CI 1.11-6.31, P=0.029). Wara li ġew esklużi pazjenti li fihom l-espożizzjoni għall-prodott mediċinali kien inqas minn sena fi żmien id-dijanjosi ta’ kanċer tal-bużżieqa, kien hemm 7 każijiet (0.06%) fuq pioglitazone u 2 każijiet (0.02%) fil-gruppi tal-kontroll. Studji epidemoloġiċi issuġġerixxew ukoll riskju ta’ żieda żgħira fil-kanċer tal-bużżieqa tal-awrina f'pazjenti dijabetiċi kkurati b'pioglitazone, għalkemm mhux l-istudji kollha identifikaw żieda statistikament sinifikanti fir- riskju.

Fatturi ta’ riskju għall-kanċer tal-bużżieqa għandhom jiġu evalwati qabel ma tinbeda kura b’Incresync (riskji jinkludu l-età, l-istorja tat-tipjip, l-espożizzjoni għal xi tip ta’ xogħol jew prodotti mediċinali kimoterapewtiċi, eż., cyclophosphamide jew trattament bir-radjazzjoni li tingħata fiż-żona pelvika). Kull ematurja makroskopika għandha tkun mistħarrġa qabel ma tinbeda t-terapija.

Il-pazjenti għandhom jiġu avżati biex fil-pront jitolbu l-attenzjoni tat-tabib tagħhom jekk l-ematurja makroskopika jew sintomi oħra bħal disurja jew urġenza urinarja jiżviluppaw waqt it-trattament.

Monitoraġġ tal-funzjoni tal-fwied

Kien hemm rapporti rari ta’ disfunzjoni epatoċellolari waqt l-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq b’pioglitazone (ara sezzjoni 4.8). Rapporti ta’ wara l-bejgħ ta’ disfunzjoni tal-fwied li tinkludi indeboliment tal-fwied ġew riċevuti għal alogliptin. Għalhekk, huwa rakkomandat, li l-pazjenti kkurati b’Incresync ikollhom jgħaddu minn monitoraġġ perjodiku tal-enzimi tal-fwied. L-enzimi tal-fwied għandhom jiġu ċċekkjati qabel ma tinbeda t-terapija fil-pazjenti kollha. It-terapija b’Incresync m’għandhiex tinbeda f’pazjenti li għandhom żieda fil-livelli ta’ enzimi tal-fwied mil-linja bażi (ALT>2.5 x limitu ta’ fuq tan-normal) jew b’xi evidenza oħra ta’ mard tal-fwied.

Wara l-bidu ta’ terapija b’Incresync, huwa rakkomandat li l-enzimi tal-fwied jiġu sorveljati perjodikament abbażi tal-ġudizzju kliniku. Jekk il-livelli ta’ ALT jiżdiedu sa 3 x limitu ta’ fuq tan-normal waqt it-terapija, il-livelli ta’ enzimi tal-fwied għandhom jiġu evalwati mill-ġdid mill-aktar fis possibbli. Jekk il-livelli ta’ ALT jibqgħu > 3 x il-limitu ta’ fuq tan-normal, it-terapija għandha titwaqqaf. Jekk xi pazjent jiżviluppa sintomi li jissuġġerixxu disfunzjoni epatika, li jistgħu jinkludu tqallih mhux spjegat, rimettar, uġigħ addominali, għeja, anoressija u/jew awrina skura, l-enzimi tal-fwied għandhom jiġu ċċekkjati. Id-deċiżjoni dwar jekk il-pazjent ikomplix fuq terapija b’Incresync għandha tiġi ggwidata minn ġudizzju kliniku sakemm isiru il-valutazzjonijiet tal-laboratorju. Jekk tkun osservata s-suffejra, il-prodott mediċinali għandu jitwaqqaf.

Indeboliment tal-kliewi

Peress li hemm bżonn ta’ aġġustament fid-doża ta’ alogliptin f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi moderat jew sever, jew fi stadju ta’ mard tal-kliewi tal-aħħar stadju li jkun jeħtieġ dijaliżi, evalwazzjoni adatta tal-funzjoni renali hu rakkomandat qabel ma jinbeda Incresync u perjodikament wara dan (ara sezzjoni 4.2).

Incresync mhux rakkomandat għal pazjenti b’indeboliment tal-kliewi sever jew bil-mard tal-kliewi tal-aħħar stadju li jeħtieġ dijaliżi. M’hemmx informazzjoni disponibbli dwar l-użu ta’ pioglitazone u alogliptin f’pazjenti dijalizzati u, għalhekk, l-għoti konġunt ta’ alogliptin ma’ pioglitazone m’għandux jintuża f’dawn il-pazjenti (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Żieda fil-piż

Fi provi kliniċi bi pioglitazone kien hemm evidenza ta’ żjieda fil-piż relatata mad-doża, li tista’ tkun minħabba akkumulazzjoni ta’ xaħam u, f’xi każijiet, tkun assoċjata ma’ żamma ta’ fluwidu. F’xi każijiet, żieda fil-piż tista’ tkun sintomu ta’ insuffiċjenza kardijaka, għalhekk il-piż għandu jkun

immonitorjat mill-qrib. Parti mill-kura ta’ dijabete hija l-kontroll tad-dieta. Il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex jaderixxu strettament ma’ dieta kkontrollata ta’ kaloriji.

Ematoloġija

Kien hemm tnaqqis żgħir fl-emoglobina medja (tnaqqis relattiv ta’ 4%) u ematokrit (tnaqqis relattiv ta’ 4.1%) waqt terapija bi pioglitazone, konsistenti ma’ emodilwizzjoni. Tibdiliet simili dehru f’metformin - (tnaqqis relattiv fl-emoglobina ta’ 3-4% u fl-ematokrit ta’ 3.6-4.1%) u fi grad anqas f’pazjenti trattati b’sulphonylurea u insulina (tnaqqis relattiv fl-emoglobina ta’ 1-2% u fl-ematokrit ta’ 1-3.2% relattiv) fi provi kliniċi kkontrollati bi pioglitazone.

Użu ma’ prodotti mediċinali antipergliċemiċi oħra u l-ipogliċemija

Minħabba r-riskju miżjud ta’ ipogliċemija flimkien ma’ metformin, doża iktar baxxa ta’ metformin jew tal-komponent ta’ pioglitazone tista’ tiġi kkunsidrata biex tnaqqas ir-riskju ta’ ipogliċemija meta tintuża din il-kombinazzjoni (ara sezzjoni 4.2).

Kombinazzjonijiet mhux studjati

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ Incresync bħala terapija trippla flimkien ma’ sulphonylurea ma ġewx determinati u għalhekk l-użu mhuwiex rakkomandat.

Incresync m’għandux jintuża f’kombinazzjoni mal-insulina, għax is-sigurtà u l-effikaċja ta’ din il-kombinazzjoni ma ġewx determinati.

Disturbi fl-għajnejn

Rapporti ta’ wara t-tqegħid fis-suq ta’ edima dijabetika makulari li titfaċċa għall-ewwel darba jew li tmur għall-agħar bi tnaqqis fl-akutezza viżwali kienu rrappurtati b’thiazolidinediones, li jinkludu pioglitazone. Ħafna minn dawn il-pazjenti rrappurtaw edima periferali fl-istess ħin. Mhuwiex ċar jekk hemmx assoċjazzjoni diretta bejn pioglitazone u l-edima makulari iżda t-tobba għandhom joqgħodu attenti għall-possibilità ta’ edima makulari jekk il-pazjenti fuq Incresync jirrappurtaw disturbi fl-akutezza viżiva; peress li riferiment oftalmoloġiku xieraq għandu jiġi kkunsidrat.

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva, li jinkludu reazzjonijiet anafilattiċi, anġjoedema u kondizzjonijiet ta’ ġilda qed titqaxxar li jinkludi s-sindromu ta’ Stevens-Johnson syndrome u eritema multiforme ġew osservati għal impedituri DPP-4 u ġew spontanjament rapportati għal alogliptin fl-isfond ta’ wara t-tqegħid fis-suq. F’każijiet kliniċi ta’ alogliptin, reazzjonijiet anafilattiċi ġew rapportati b’inċidenza baxxa.

Pankreatite akuta

L-użu ta’ impedituri ta’ DPP-4 ġie assoċjat ma’ riskju li jiżviluppa pankreatite akuta. F’analiżi miġbura tad-dejta minn 13-il studju, ir-rati globali ta’ rapporti ta’ pankreatite f’pazjenti kkurati b’alogliptin 25 mg, 12.5 alogliptin mg, kontroll attiv jew plaċebo kienu 2, 1, 1 jew 0 każijiet għal kull 1,000 sena ta’ pazjent. Fl-istudju ta’ riżultati kardjovaskulari ir-rati ta’ rapporti ta’ pankreatite f’pazjenti kkurati b’alogliptin jew plaċebo kienu ta’ 3 jew żewġ avvenimenti għal kull 1,000 sena ta’ pazjent, rispettivament. Kien hemm rapporti spontanji ta’ reazzjonijiet avversi ta’ pankreatite akuta fl-isfond ta’ wara t-tqegħid fis-suq. Il-pazjenti għandhom jiġu infurmati bis-sintomu karatteristiku ta’ pankreatite akuta: uġigħ addominali persistenti u sever, li jista’ jinfirex fuq id-dahar. Jekk il-pankreatite hija suspettata, Incresync għandu jitwaqqaf, jekk pankreatite akuta hija kkonfermata, Incresync m’għandux jerġa’ jinbeda. Għandu jkun hemm kawtela f’pazjenti bi storja medika ta’ pankreatite.

Oħrajn

Żieda fl-inċidenza fil-ksur tal-għadam fin-nisa kienet osservata f’analiżi miġbura ta’ reazzjonijiet avversi ta’ ksur fl-għadam minn provi kliniċi li fihom il-parteċipanti ntagħżlu b’mod każwali u kkontrollati, double-blind, li saru fuq 8,100 pazjent fuq pioglitazone u 7,400 pazjent ittrattati b’komparatur, għal perjodu ta’ sa 3.5 snin.

Il-ksur kien osservat fi 2.6% tan-nisa li kienu qed jieħdu pioglitazone meta mqabbel ma’ 1.7% tan-nisa li kienu kkurati bi prodott komparatur. Ebda żieda fil-rata ta’ ksur ma kienet osservata f’irġiel ikkurati bi pioglitazone (1.3%) kontra l-komparatur (1.5%).

L-inċidenza ta’ ksur ikkalkulata kienet ta’ 1.9 ksur għal kull 100 sena ta’ pazjent f’nisa kkurati bi pioglitazone u 1.1 ksur għal kull 100 sena ta’ pazjent f’nisa kkurati b’komparatur. Ir-riskju żejjed osservat ta’ ksur għan-nisa f’dan id-dataset fuq pioglitazone għalhekk hu ta’ 0.8 ksur kull 100 sena ta’ pazjent ta’ użu.

Fl-istudju tar-riskju kardjovaskulari PROactive ta’ 3.5 snin, 44/870 (5.1%; 1.0 ksur għal kull 100 sena ta’ pazjent) ta’ pazjenti nisa kkurati bi pioglitazone, dawn esperjenzaw ksur meta mqabbla ma’ 23/905 (2.5%; 0.5 ksur għal kull 100 sena ta’ pazjent) tal-pazjenti nisa kkurati bi prodott komparatur. Ebda żieda fil-rata ta’ ksur ma kienet osservata f’irġiel ikkurati bi pioglitazone (1.7%) meta mqabbla ma’ prodott komparatur (2.1%).

Xi studji epidemjoloġiċi ssuġġerew żieda simili fir-riskju ta’ ksur kemm fl-irġiel kif ukoll fin-nisa. Ir-riskju ta’ ksur għandu jiġi kkunsidrat fil-kura fit-tul ta’ pazjenti kkurati b’Incresync (ara sezzjoni 4.8).

Bħala konsegwenza ta’ azzjoni ta’ tisħiħ b’insulina, il-kura f’pazjenti bis-sindromu tal-ovarji poliċistiċi jista’ jwassal għall-bidu mill-ġdid tal-ovulazzjoni. Dawn il-pazjenti jistgħu jkunu f’riskju ta’ tqala. Għalhekk, il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex ikunu konxji tar-riskju ta’ tqala u jekk pazjenta tkun tixtieq toħroġ tqila jew jekk tinqabad tqila, il-kura b’Incresync għandha titwaqqaf (ara sezzjoni 4.6).

Incresync għandu jintuża b’attenzjoni waqt l-għoti fl-istess waqt ta’ impedituri ta’ cytochrome P450 2C8 (eż. gemfibrozil) jew indutturi (eż. rifampicin). Il-kontroll gliċemiku għandu jiġi sorveljat mill-qrib. L-aġġustament tad-doża ta’ pioglitazone fi ħdan il-pożoloġija rakkomandata jew bidliet fil-kura dijabetika għandhom jiġu kkunsidrati (ara sezzjoni 4.5).

Il-pilloli ta’ Incresync fihom lactose u, għalhekk, m’għandhomx jingħataw lil pazjenti li għandhom problem ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galactose, nuqqas ta’ Lapp lactase jew malassorbiment tal-glucosegalactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

L-għoti ta 25 mg alogliptin darba kuljum u 45 mg pioglitazone darba kuljum għal 12-il jum f’individwi b’saħħithom ma kellux effetti klinikament rilevanti fuq il-farmakokinetika ta’ alogliptin, pioglitazone jew il-metaboliti attivi tagħhom.

Studji farmakokinetiċi speċifiċi dwar l-interazzjoni tal-mediċina ma sarux b’Incresync. It-taqsima li ġejja tiddeskrivi fil-qosor l-interazzjonijiet osservati bil-komponenti individwali ta’ Incresync (alogliptin/pioglitazone) kif irrapportat fis-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott rispettiv tagħhom.

Effetti ta’ prodotti mediċinali oħra fuq alogliptin

Alogliptin huwa prinċipalment eliminat mhux mibdul fl-awrina u l-metaboliżmu bis-sistema ta’ enzimi ta’ cytochrome (CYP) P450 hu negliġibbli (ara sezzjoni 5.2). Għalhekk, interazzjonijiet ma’ impedituri ta’ CYP mhumiex mistennija u ma ġewx osservati.

Riżultati minn studji ta’ interazzjoni klinika juru wkoll li m’hemm l-ebda effetti klinikament rilevanti ta’ gemfibrozil (impeditur ta ‘CYP2C8/9), fluconazole (impeditur ta’ CYP2C9), ketoconazole (impeditur ta’ CYP3A4), cyclosporine (impeditur ta’ p-glycoprotein), voglibose (impeditur ta’ alfa-glucosidase), digoxin, metformin, cimetidine, pioglitazone jew atorvastatin fuq il-farmakokinetika ta’ alogliptin.

Effetti ta’ alogliptin fuq prodotti mediċinali oħra

Studji in vitro jissuġġerixxu li alogliptin ma jfixkilx u lanqas jinduċi l-iżoformi ta’ CYP 450 f’konċentrazzjonijiet miksuba bid-doża rakkomandata ta’ 25 mg alogliptin (ara sezzjoni 5.2). Għalhekk, interazzjoni ma’ sottostrati ta’ iżoformi ta’ CYP 450 mhumiex mistennija u ma ġewx osservati. Studji in vitro, jissuġerixxu li alogliptin instab li la huwa sottostrat u lanqas impeditur ta’ trasportaturi ewlenin assoċjati ma’ disposizzjoni tal-mediċina fil-kliewi: trasportatur anijoniku organiku-1, trasportatur anijoniku organiku-3 jew trasportatur katijoniku organiku-2 (OCT2 - organic cationic transporter-2). Barra minn hekk, it-tagħrif kliniku ma jissuġġerixxix interazzjoni ma’ impedituri jew sottostrati ta’ p-glycoprotein.

Fi studji kliniċi, alogliptin ma kellu l-ebda effett klinikament rilevanti fuq il-farmakokinetika tal-kaffeina, (R)-warfarin, pioglitazone, glyburide, tolbutamide, (S)-warfarin, dextromethorphan, atorvastatin, midazolam, kontraċettiv orali (norethindrone u ethinyl oestradiol), digoxin, fexofenadine, metformin, jew cimetidine, u b’hekk ingħatat evidenza in vivo ta’ tendenza baxxa għal reazzjonijiet interattivi ma’ sottostrati ta’ CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, p-glycoprotein, u OCT2.

F’individwi b’saħħithom, alogliptin ma kellu l-ebda effett fuq il-prothrombin time jew International Normalised Ratio (INR) meta ngħata flimkien ma’ warfarin.

Kombinazzjoni ta’ alogliptin ma’ prodotti mediċinali antidijabetiċi oħra

Riżultati minn studji b’metformin, pioglitazone (thiazolidinedione), voglibose (impeditur alpha-glucosidase) u glyburide (sulphonylurea) ma wrew l-ebda interazzjoni farmakokinetika klinikament rilevanti.

Interazzjonijiet bi pioglitazone

L-għoti ta’ pioglitazone flimkien ma’ gemfibrozil (impeditur ta’ cytochrome P450 2C8) huwa rrappurtat li jirriżulta f’żieda ta’ 3 darbiet fl-AUC għal pioglitazone. Peress li hemm potenzjal ta’ żieda fir-reazzjonijiet avversi marbuta mad-doża , tnaqqis fid-doża ta’ pioglitazone tista’ tkun meħtieġa meta gemfibrozil jingħata fl-istess waqt miegħu. Sorveljanza mill-viċin tal-kontroll gliċemiku għandha tiġi kkunsidrata (ara sezzjoni 4.4).

L-għoti ta’ pioglitazone flimkien ma’ rifampicin (li jissensitizza cytochrome P450 2C8) huwa rrapportat li jirriżulta fi tnaqqis ta’ 54% fl-AUC għal pioglitazone. Id-doża ta’ pioglitazone jista’ jkollha bżonn tiżdied meta rifampicin jingħata flimkien miegħu. Sorveljanza mill-viċin tal-kontroll gliċemiku għandha tiġi kkunsidrata (ara sezzjoni 4.4).

Studji dwar interazzjonijiet urew li pioglitazone m’għandu l-ebda effett relevanti la fuq il-farmakokinetika jew il-farmakodinamika ta’ digoxin, warfarin, phenprocoumon jew metformin. L-għoti ta’ pioglitazone flimkien ma’ sulphonylureas ma jidhirx li jaffettwa il-farmakokinetika ta’ sulphonylurea. Studji fil-bniedem jissuġġerixxu li m’hemm l-ebda induzzjoni tas-cytochrome prinċipali induċibbli P450, 1A, 2C8/9 u 3A4. Studji in vitro ma wrew l-ebda impediment fi kwalunkwe sottotip ta’ cytochrome P450. Interazzjonijiet b’sustanzi metabolizzati b’dawn l-enzimi, eż., kontraċettivi orali, cyclosporin, imblokkaturi tal-kanali tal-kalċju u impedituri ta’ reductase HMGCoA, mhux mistennija jseħħu.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta dwar l-użu ta’ Incresync f’nisa tqal. Studji f’annimali b’alogliptin flimkien ma’ pioglitazone bħala kura kkombinata urew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (żieda żgħira fir-rata ta’ tnaqqis tal-iżvilupp tal-fetu minħabba pioglitazone u varjazzjonijiet vixxerali tal-fetu, ara 5.3).

Incresync m’għandux jintuża waqt it-tqala.

Riskju relatat ma’ alogliptin

M’hemmx dejta dwar -lużu ta’ alogliptin f’nisa tqal. Studji f’annimali ma urewx effetti diretti jew indiretti tossiċi fuq is-sistema riproduttiva (ara 5.3).

Riskju relatat ma’ pioglitazone

M’hemmx dejta li tistabbilixxi s-sigurtà ta’ pioglitazone waqt it-tqala. Restrizzjoni fl-iżvilupp tal-fetu kienet apparenti fi studji fuq annimali bi pioglitazone. Dan kien attribwit għall-azzjoni ta’ pioglitazone li jnaqqas l-iperinsulinemija tal-omm u żieda fir-reżistenza għall-insulina li sseħħ waqt it-tqala, biex b’hekk titnaqqas id-disponibilità ta’ substrati metaboliċi għall-iżvilupp tal-fetu. Ir-rilevanza ta’ dan il-mekkaniżmu fil-bnedmin mhix ċara.

Treddigħ

Ma sarux studji f’animali li jerdgħu bis-sustanzi attivi kkumbinati f’Incresync. Fi studji li saru bis-sustanzi attivi individwali, kemm alogliptin u pioglitazone kienu eliminati fil-ħalib ta’ firien li qed ireddgħu. Mhux magħruf jekk aloglipidin u pioglitazone jiġux eliminati mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Ir-riskju gћat-trabi tat-twelid mhux eskluż.

Incresync m’għandux jingħata lil nisa li qed ireddgħu.

Fertilità

L-effett ta’ Incresync fuq il-fertilità fil-bnedmin ma ġiex studjat. L-ebda effetti avversi fuq il-fertilità ma kien osservat fi studju fuq annimali (ara sezzjoni 5.3). Fi studji tal-fertilità tal-annimali li saru bi pioglitazone kien hemm l-ebda effett fuq l-indiċi ta’ kopulazzjoni, tal-okkorrenza ta’ tqala jew tal-fertilita.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Alogliptin m’għandu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Proglitazone m’għandu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Madankollu, pazjenti li esperjenzaw disturbi viżivi għandhom ikunu kawti waqt is-sewqan jew tħaddim ta’ magni. Il-pazjenti għandhom ikunu mwissija dwar ir-riskju ta’ ipogliċemija meta Incresync jintuża f’kombinazzjoni ma’ sustanzi ta’ prodotti mediċinali antidijabetiċi magħrufin li jikkawżaw ipogliċemija.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Studji kliniċi li saru biex jappoġġjaw l-effikaċja u s-sigurtà ta’ Incresync kienu jinvolvu l-għoti konġunt ta’ alogliptin u pioglitazone bħala pilloli separati. Madankollu, ir-riżultati ta’ studji ta’ bijoekwivalenza wrew li l-pilloli miksija b’rita ta’ Incresync huma bijoekwivalenti għad-dożi korrispondenti ta’ alogliptin u pioglitazone mogħtija flimkien bħala pilloli separati.

L-informazzjoni provduta hija bbażata fuq total ta’ 3,504 pazjenti b’dijabete mellitus ta’ tip 2, li jinkludu 1,908 pazjenti kkurati b’alogliptin u pioglitazone, li pparteċipaw f’4 studji kliniċi ta’ fażi 3 li kienu double-blind, bil-kontrolli ta’ plaċebo jew b’mod attiv. Dawn l-istudji evalwaw l-effetti ta’ alogliptin u pioglitazone mogħtija flimkien fuq il-kontroll gliċemiku u s-sigurtà tagħhom bħala terapija ta’ kombinazzjoni inizjali, bħala terapija doppja f’pazjenti li inizjalment kienu kkurati b’pioglitazone waħdu (bi jew mingħajr metformin jew sulphonylurea), u bħala terapija aġġuntiva ma’ metformin.

Il-profil tas-sigurtà ta’ alogliptin u pioglitazone mogħtija flimkien kienet konsistenti ma’ dik tal-komponenti individwali kif muri fil-provi kliniċi ta’ alogliptin u mit-tagħrif komprensiv disponibbli għal pioglitazone. Għalhekk, it-taqsima li ġejja tiddeskrivi fil-qosor ir-reazzjonijiet avversi osservati bil-komponenti individwali ta’ Incresync (alogliptin/pioglitazone) kif irrapportat fis-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott rispettiv tagħhom.

Alogliptin

L-informazzjoni provduta hija bbażata fuq total ta’ 9,405 pazjenti b’dijabete mellitus ta’ tip 2, li jinkludu 3,750 pazjent ikkurati b’25 mg t’alogliptin u 2,476 pazjent kkurat b’12.5 mg alogliptin, li pparteċipaw fi studju wieħed ta’ fażi 2 jew 12-il studju ta’ fażi 3 li kienu double-blind, bil-plaċebo bħala kontroll jew inkella b’kontroll attiv. Barra dan, sar studju dwar ir-riżultati kardjovaskulari b’5,380 pazjent b’dijabete mellitus tat-tip 2 u avveniment ta’ sindrome koronarju akut riċenti b’2,701 randomised għal alogliptin u 2,679 randomised għal plaċebo. Dawn l-istudji evalwaw l-effetti ta’ alogliptin fuq il-kontroll gliċemiku u s-sigurtà tiegħu bħala monoterapija, bħala terapija kkombinata inizjali b’metformin jew pioglitazone, u bħala terapija aġġuntiva għal metformin, jew sulphonylurea, jew pioglitazone (bi jew mingħajr metformin jew sulphonylurea), jew insulina (bi jew mingħajr metformin).

F’analiżi minn tagħrif miġbur minn 13-il studju, l-inċidenza globali ta’ każijiet avversi, każijiet avversi serji u każijiet avversi li wasslu biex it-terapija titwaqqaf kienet komparabbli f’pazjenti kkurati b’alogliptin 25 mg, alogliptin 12.5 mg, kontroll attiv jew plaċebo. L-aktar reazzjoni avversa komuni f’pazjenti kkurati b’25 mg alogliptin kienet uġigħ ta’ ras.

Is-sigurtà ta’ alogliptin bejn l-anzjani (≥ 65 sena) u dawk mhux anzjani (< 65 sena) kienu simili.

Lista f’għamla tabulari ta’ reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi huma elenkati hawn taħt skont il-klassifika tas-sistema tal-organi u l-frekwenza. Il-frekwenzi huma mfissra bħala komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa ≤1/100), rari (≥1/10,000 sa ≤1/1,000), rari ħafna (≤ 1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

Alogliptin

Fi provi kliniċi kkontrollati, miġbura, u importanti ħafna ta’ fażi 3 dwar alogliptin mogħti waħdu u bħala terapija kombinata addizzjonali li kienet tinvolvi 5,659 pazjent, ir-reazzjonijiet avversi osservati huma elenkati hawn taħt (Tabella 1).

Tabella 1: Reazzjonijiet avversi osservati fi provi kliniċi kkontrollati, miġbura, u importanti

ħafna ta’ fażi 3

Sistema tal-Klassifika tal-Organi

Frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi

Reazzjoni avversa

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

Infezzjonijiet fil-parti ta’ fuq tal-apparat respiratorju

Komuni

Nażofarinġite

Komuni

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Uġigħ ta’ ras

Komuni

Disturbi gastro-intestinali

 

Uġigħ addominali

Komuni

Mard tar-rifluss gastroesofagali

Komuni

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

Ħakk

Komuni

Raxx

Komuni

Alogliptin/pioglitazone

Fi provi kliniċi kkontrollati, miġbura, u importanti ħafna ta’ fażi 3 dwar alogliptin bħala terapija addizzjonali ma’ pioglitazone li kienu jinvolvu 3,504 pazjent, ir-reazzjonijiet avversi osservati huma elenkati hawn taħt (Tabella 2).

Tabella 2: Reazzjonijiet avversi osservati fi provi kliniċi kkontrollati, miġbura, u importanti

ħafna ta’ fażi 3

Sistema tal-Klassifika tal-Organi

Frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi

Reazzjoni avversa

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

Infezzjonijiet fil-parti ta’ fuq tal-apparat respiratorju

Komuni

Sinusite

Komuni

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Uġigħ ta’ ras

Komuni

Disturbi gastro-intestinali

 

Dardir

Komuni

Dispepsja

Komuni

Uġigħ addominali

Komuni

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

Ħakk

Komuni

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

 

Mijalġja

Komuni

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

 

Edema periferali

Komuni

Żieda fil-piż

Komuni

Alogliptin

Esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Tabella 3 turi reazzjonijiet avversi addizzjonali li ġew irrappurtati b’mod spontanju wara t-tqegħid fis-suq.

Tabella 3: Reazzjonijiet avversi ta’ alogliptin li ġew irrappurtati b’mod spontanju wara t- tqegħid fis-suq

Sistema tal-Klassifika tal-Organi

Frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi

Reazzjoni avversa

 

Disturbi fis-sistema immuni

 

Sensittività eċċessiva

Mhux magħrufa

Disturbi gastro-intestinali

 

Pankreatite akuta

Mhux magħrufa

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

Disfunzjoni tal-fwied li tinkludi insuffiċjenza tal-

Mhux magħrufa

fwied

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

Kundizzjonijiet ta’ qxur fil-ġilda li jinkludu s-

 

sindrome ta’ Stevens-Johnson

Mhux magħruf

Eritema multiforme

Mhux magħrufa

Anġjoedema

Mhux magħrufa

Urtikarja

Mhux magħrufa

Pioglitazone

Reazzjonijiet avversi osservati fi studji double-blind bi pioglitazone mogħti waħdu huma elenkati hawn taħt (Tabella 4).

Tabella 4: Frekwenza tar-reazzjonijiet avversi ta’ pioglitazone

Sistema tal-Klassifika tal-Organi

Frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi

Reazzjoni avversa

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

Infezzjoni fin-naħa ta’ fuq tal-apparat respiratorju

Komuni

Sinusite

Mhux komuni

Neoplażmi beninni, malinni u dawk mhux speċifikati

 

(inklużi ċesti u polipi)

 

Kanċer tal-bużżieqa tal-awrina

Mhux komuni

Disturbi fis-sistema immuni

 

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva u reazzjonijiet

Mhux magħrufa

allerġiċi

 

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Ipoaestesija

Komuni

Nuqqas ta’ rqad

Mhux komuni

Disturbi fl-għajnejn

 

Disturbi tal-vista

Komuni

Edema makulari

Mhux magħrufa

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

 

Ksur fl-għadam

Komuni

Investigazzjonijiet

 

Żieda fil-piż

Komuni

Żieda f’alanine aminotransferase

Mhux magħrufa

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Rapporti spontanji ta’ wara t-tqegħid fis-suq ta’ reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva f’pazjenti trattati bi pioglitazone li jinkludu anafilassi, anġjoedema, u urtikarja.

Disturbi viżwali ġew irrappurtati prinċipalment mal-bidu tal-kura u huma marbuta ma’ bidliet fil-livell ta’ zokkor fid-demm minħabba alterazzjoni temporanja fit-turġidità u fl-indiċi refrattiv tal-lenti kif osservat bi trattamenti ipogliċemiċi oħra.

L-edima kienet irrappurtata f’6-9% tal-pazjenti kkurati bi pioglitazone fuq medda ta’ sena fi provi kliniċi kkontrollati. Ir-rati ta’ edema għal gruppi komparaturi (sulphonylurea, metformin) kienu 2-5%. Ir-rapporti ta’ edima kienu ġeneralment minn ħfief sa moderati u normalment ma kinux jeħtieġu l-waqfien tat-trattament.

Saret analiżi miġbura ta’ reazzjonijiet avversi ta’ ksur tal-għadam minn provi kliniċi li fihom il-parteċipanti ntagħżlu b’mod każwali, ikkontrolli b’komparatur, u double-blind, fuq aktar minn 8,100 pazjent fil-gruppi li qed jiġu kkurati bi pioglitazone u 7,400 fil-gruppi trattati b’komparatur li damu għal perjodu ta’ sa 3.5 snin. Rata ogħla ta’ ksur kienet osservata f’nisa li kienu qed jieħdu pioglitazone (2.6%) meta mqabbla mal-komparatur (1.7%). Ebda żieda fir-rata ta’ ksur ma kienet osservata f’irġiel ikkurati bi pioglitazone (1.3%) meta mqabbla ma’ prodott komparatur (1.5%).

Fl-istudju PROactive ta’ 3.5 snin, 44/870 (5.1%) ta’ nisa pazjenti kkurati bi pioglitazone esperjenzaw ksur meta mqabbla ma’ 23/905 (2.5%) tal-pazjenti nisa kkurati bi prodott komparatur. Ebda żieda fil-rata ta’ ksur ma kienet osservata f’irġiel ikkurati bi pioglitazone (1.7%) meta mqabbla ma’ prodott komparatur (2.1%). Wara t-tqegħid fis-suq, ġie rrappurtat ksur fl-għadam kemm f’pazjenti rġiel kif ukoll f’pazjenti nisa (ara sezzjoni 4.4).

Fi provi kkontrollati b’komparatur attiv, iż-żieda medja fil-piż bi pioglitazone mogħti bħala monoterapija kienet ta’ 2-3 kg fuq medda ta’ sena. Dan huwa simili għal dak osservat fi grupp ta’ komparatur attiv għal sulphonylurea. Fi provi ta’ kombinazzjoni, pioglitazone miżjud ma’ metformin wassal għal medja ta’ żieda fil-piż fuq medda ta’ sena ta’ 1.5 kg u meta miżjud ma’ sulphonylurea għal żieda ta’ 2.8 kg. Fil-gruppi tal-komparatur, iż-żieda ta’ sulphonylurea ma’ metformin wasslet għal medja ta’ żieda fil-piż ta’ 1.3 kg u ż-żieda ta’ metformin ma’ sulphonylurea għal medja ta’ telf fil-piż ta’ 1.0 kg.

Fi studji kliniċi bi pioglitazone, l-inċidenża ta’ elevazzjonijiet ta’ ALT aktar minn tliet darbiet il-limitu ta' fuq tan-normal kienet daqs il-plaċebo iżda inqas minn dik li dehret fil-gruppi komparaturi b’metformin jew b’sulphonylurea. Livelli medji ta’ enzimi tal-fwied naqsu bil-kura b’pioglitazone. Każijiet rari ta’ enzimi tal-fwied elevati u disfunzjoni epatoċellolari seħħew fl-esperjenza wara tat- tqegħid fis-suq. Għalkemm f’każijiet rari ħafna ġie rraportat li kien hemm il-mewt, relazzjoni kawżali ma ġietx stabbilita.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

M’hemmx dejta disponibbli dwar doża eċċessiva ta’ Incresync.

Alogliptin

L-ogħla dożi ta’ alogliptin mogħtija fi provi kliniċi kienu dożi singoli ta’ 800 mg lil individwi b’saħħithom u dożi ta’ 400 mg darba kuljum għal 14-il jum lil pazjenti b’dijabete mellitus ta’ tip 2 (ekwivalenti għal 32 darba u 16-il darba d-doża ta’ kuljum rakkomandata ta’ 25 mg alogliptin, rispettivament).

Pioglitazone

Fi studji kliniċi, pazjenti ħadu pioglitazone f’doża aktar mill-ogħla doża rakkomandata ta’ 45 mg kuljum. L-ogħla doża rapportata ta’ 120 mg/jum għal erbat ijiem, imbagħad 180 mg/jum għal sebat ijiem ma kinetx assoċjata ma’ xi sintomi.

Ipogliċemija tista’ sseħħ flimkien ma’ sulphonylureas jew insulina.

Ġestjoni

F’każ ta’ doża eċċessiva, miżuri ta’ appoġġ xierqa għandhom jintużaw skont l-istat kliniku tal-pazjent.

Ammonti minimi ta’ alogliptin jitneħħew bl-emodijalisi (madwar 7% tas-sustanza tneħħiet matul sessjoni ta’ emodijaliżi ta’ 3 sigħat). Għalhekk, l-emodijaliżi hija ta’ ftit benefiċċju kliniku f’każ ta’ doża eċċessiva. Mhux magħruf jekk alogliptin jiġix eliminat b’dijaliżi peritoneali.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini użati fid-dijabete; kombinazzjonijiet ta’ mediċini orali li jnaqqsu l-glukosju fid-demm.

Kodiċi ATC: A10BD09.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni u effetti farmakodinamiċi

Incresync jikkombina żewġ mediċini li jaġixxu kontra l-ipergliċemija b’mekkaniżmi ta’ azzjoni kumplimentari u distinti biex jitjieb il-kontroll gliċemiku f’pazjenti b’dijabete mellitus ta’ tip 2: alogliptin, impeditur ta’ dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4), u pioglitazone, membru tal-klassi ta’ thiazolidinediones. Studji f’annimali li ntużaw bħala mudelli għad-dijabete wrew li trattament konġunt b’alogliptin u pioglitazone kkaġuna titjib kemm addittiv u sinerġistiku fil-kontroll gliċemiku, żied il-kontenut tal-insulina fil-frixa u nnormalizza d-distribuzzjoni ta’ ċelluli beta.

Alogliptin

Alogliptin hu inibitur selettiv ħafna u potenti ta’ DPP-4, >10,000 darba iktar selettiv għal DPP-4 minn enzimi oħrajn relatati li jinkludu DPP-8 u DPP-9. DPP-4 hu l-enzima prinċipali involuta fid-degradazzjoni mgħaġġla tal-ormoni ta’ incretin, glucagon-like peptide-1 (GLP-1) u GIP (polypeptide insulinotropika li tiddependi fuq il-glucose), li jintreħew mill-imsaren u l-livelli jiżdiedu b’rispons għal xi ikla. GLP-1 u GIP iżidu l-bijosintesi tal-insulina u t-tnixxija miċ-ċelluli beta pankreatiċi, filwaqt li GLP-1 jinibixxi wkoll it-tnixxija ta’ glucagon u l-produzzjoni ta’ glucose fil-fwied. Alogliptin għalhekk itejjeb il-kontroll gliċemiku permezz ta’ mekkaniżmu li jiddependi mill-glucose, fejn l-insulina li tintreħa tittejjeb u l-livelli ta’ glucagon jiġu mrażżna meta l-livelli tal-glucose ikunu għoljin.

Pioglitazone

L-effetti ta’ pioglitazone jistgħu jseħħu minħabba nuqqas fir-reżistenza għall-insulina. Pioglitazone jidher li jaħdem permezz ta’ attivazzjoni ta’ riċetturi nukleari speċifiċi (peroxisome proliferator activated receptor gamma) li jwasslu għal żieda fis-sensittività tal-insulina tal-fwied, ix-xaħam u ċelluli tal-muskoli skeletriċi fl-annimali. Kura bi pioglitazone ntweriet li tnaqqas il-produzzjoni ta’ ħruġ ta’ glukożju mill-fwied u żżid it-tneħħija periferali ta’ glukożju f’każ ta’ reżistenza għall-insulina.

Kura bi pioglitazone ntweriet li ġġib kontroll aħjar ta’ glukożju wara s-sawm u t-teħid ta’ ikel f’pazjenti b’dijabete mellitus ta’ tip 2. Il-kontroll gliċemiku aħjar huwa assoċjat ma’ tnaqqis fil-konċentrazzjonijiet tal-insulina fil-plażma kemm waqt is-sawm u wara t-teħid ta’ ikel.

Analiżi HOMA turi li pioglitazone itejjeb kemm il-funzjoni taċ-ċelluli beta kif ukoll iżid is-sensittività tal-insulina. Studji mifruxa fuq sentejn urew manteniment ta’ dan l-effett.

Fi provi kliniċi ta’ sena, pioglitazone konsistentament wera tnaqqis statistiku sinifikanti fil-proporzjon ta’ albumina/kreatinina meta mqabbel mal-linja bażi.

L-effett ta’ pioglitazone (45 mg bħala monoterapija kontra l-plaċebo) kien studjat fi prova klinika żgħira ta’ 18-il ġimgħa f’pazjenti dijabetiċi ta’ tip 2. Pioglitazone kien assoċjat ma’ żieda sinifikanti fil-piż. Kien hemm tnaqqis sinifikanti fil-grass vixxerali filwaqt li kien hemm żieda fil-massa ta’ grass ekstraddominali. Bidliet simili fid-distribuzzjoni ta’ grass korporali bi pioglitazone kienu akkumpanjati b’titjib fis-sensittività tal-insulina. Fil-maġġoranza ta’ provi kliniċi, tnaqqis totali fit-trigliċeridi fil-plażma u aċidi ta’ grass liberu, u żieda fil-livelli ta’ HDH-kolesterol kienu osservati meta mqabbla ma’ plaċebo b’żidiet żgħar imma mhux klinikament sinifikanti fil-livelli ta’ LDL-kolesterol.

Fil-provi kliniċi li damu sejrin sa sentejn, pioglitazone naqqas it-total ta’ trigliċeridi fil-plażma u aċidi ta’ grass liberu, u żieda l-livelli ta’ HDL-kolesterol meta mqabbel ma’ placebo, metformin jew gliclazide. Pioglitazone ma kkawżax żjieda statistikament sinifikanti fil-livelli ta’ LDL-kolesterol meta mqabbel mal-plaċebo filwaqt li ġie osservat tnaqqis b’metformin u gliclazide. Fi studju ta’ 20 ġimgħa, barra milli naqqas it-trigliċeridi waqt is-sawm, pioglitazone naqqas l-ipertrigliċeridemja ta’ wara l-ikel permezz ta’ effett kemm fuq trigliċeridi assorbiti u dawk sintetizzati ġol-fwied. Dawn l-effetti kienu indipendenti mill-effetti ta’ pioglitazone fuq il-gliċemija u kienu differenti b’mod statistikament sinifikanti għal glibenclamide.

Effikaċja klinika

Studji kliniċi li saru sabiex tiġi sostnuta l-effikaċja ta’ Incresync kienu jinvolvu l-għoti konġunt ta’ alogliptin u pioglitazone bħala pilloli separati. Madankollu, ir-riżultati ta’ studji ta’ bijoekwivalenza wrew li l-pilloli miksija b’rita ta’ Incresync huma bijoekwivalenti għad-dożi korrispondenti ta’ alogliptin u pioglitazone mogħtija flimkien bħala pilloli separati.

L-għoti konġunt ta’ alogliptin u pioglitazone ġie studjat bħala terapija doppja f’pazjenti li inizjalment ġew trattati bi pioglitazone biss (bi jew mingħajr metformin jew sulphonylurea), u bħala terapija aġġuntiva ma’ metformin.

L-għoti ta’ 25 mg ta’ alogliptin lil pazjenti b’dijabete mellitus ta’ tip 2 ipproduċa inibizzjoni massima ta’ DPP-4 fi żmien minn siegħa sa sagħtejn u qabeż 93% kemm wara doża waħda ta’ 25 mg kif ukoll wara 14-il jum ta’ dożaġġ darba kuljum. L-inibizzjoni ta’ DPP-4 baqgħet ogħla minn 81% wara

24 siegħa u wara 14-il jum ta’ dożaġġ. Meta ttieħdet il-medja tal-konċentrazzjonijiet fil-glucose wara 4 sigħat wara l-ikel wara l-kolazzjoni, l-ikla ta’ nofsinbhar u l-pranzu, 14-il jum ta’ kura b’25 mg ta’ alogliptin rriżultaw f’medja ta’ tnaqqis kkoreġuta għal plaċebo mil-linja bażi ta’ -35.2 mg/dL.

Kemm 25 mg ta’ alogliptin mogħti waħdu kif ukoll flimkien ma’ 30 mg ta’ pioglitazone wera tnaqqis sinifikanti fil-livell ta’ glucose wara l-ikel u ta’ glucagon wara l-ikel filwaqt li żied b’mod sinifikanti il-livelli attivi ta’ GLP-1 wara l-ikel f’Ġimgħa 16 meta mqabbel mal-plaċebo (p<0.05). Flimkien ma’ dan, 25 mg ta’ alogliptin waħdu u flimkien ma’ 30 mg ta’ pioglitazone, ipproduċa tnaqqis statistikament sinifikanti (p<0.001) fit-triglycerides totali f’Ġimgħa 16 kif imkejjel minn bidla inkrementali mil-linja bażi wara l-ikel fl-AUC(0-8) meta mqabbel mal-plaċebo.

Total ta’ 3,504 pazjenti b’dijabete mellitus ta’ tip 2 li jinkludu 1,908 pazjenti kkurati b’alogliptin u pioglitazone, ipparteċipaw fl-4 studji ta’ fażi 3 li kienu double-blind, b’kontrolli attivi jew bi plaċebo li saru biex jevalwaw l-effetti ta’ alogliptin u pioglitazone mogħtija flimkien fuq il-kontroll gliċemiku u s-sigurtà tagħhom. F’dawn l-istudji, 312-il pazjent ittrattat b’alogliptin/pioglitazone kellhom

≥ 65 sena. L-istudji kienu jinkludu 1,269 pazjent b’indeboliment tal-kliewi ħafif u 161 pazjent b’indeboliment tal-kliewi moderat ikkurati b’alogliptin/pioglitazone.

Globalment, it-trattament bid-doża rakkomandata ta’ kuljum ta’ 25 mg alogliptin flimkien ma’ pioglitazone tejjeb il-kontroll gliċemiku. Dan kien iddeterminat bi tnaqqis klinikament rilevanti u statistikament sinifikanti fl-emoglobina glikosilata (HbA1c) u fil-glukosju fil-plażma wara s-sawm meta mqabbel ma’ kontroll mil-linja bażi sal-punt aħħari tal-istudju. It-tnaqqis fl-HbA1c kien simili fis-sottogruppi differenti li jinkludu indeboliment fil-kliewi, età, sess u l-indiċi tal-massa tal-ġisem, filwaqt li d-differenzi bejn ir-razez (eż. Bojod u mhux Bojod) kienu żgħar. Tnaqqis klinikament sinifikanti fl-HbA1c meta mqabbel mal-kontroll kien ukoll osservat irrispettivament mid-doża tal-mediċina fl-isfond tal-linja bażi. Linja bażi ogħla ta’ HbA1c kienet assoċjata ma’ tnaqqis akbar fil-HbA1c. Ġeneralment, l-effetti ta’ alogliptin fuq il-piż tal-ġisem u l-lipidi kienu newtrali.

Alogliptin bħala terapija aġġuntiva ma’ metformin

Iż-żieda ta’ alogliptin 25 mg darba kuljum mat-terapja bi pioglitazone (doża medja = 35.0 mg, bi jew mingħajr metformin jew sulphonylurea) irriżultat f’titjib statistikament sinifikanti mil-linja bażi fl-HbA1c u glukosju fil-plażma wara s-sawm f’Ġimgħa 26 meta mqabbel maż-żieda ta’ plaċebo (Tabella 5). Tnaqqis klinikament notevoli fl-HbA1c meta mqabbel ma’ plaċebo kien osservat ukoll b’alogliptin 25 mg irrispettivament minn jekk il-pazjenti kinux qed jirċievu terapija b’metformin jew sulphonylurea fl-istess waqt. B’mod sinifikanti aktar pazjenti li kienu qed jirċievu alogliptin 25 mg

(49.2%) kisbu l-livelli fil-mira ta’ HbA1c ta’ ≤ 7.0% meta mqabbla ma’ dawk li kienu qed jirċievu l-plaċebo (34.0%) f’Ġimgħa 26 (p=0.004).

Alogliptin bħala terapija aġġuntiva ma’ pioglitazone flimkien ma’ metformin

Iż-żieda ta alogliptin 25 mg darba kuljum ma’ terapija bi 30 mg pioglitazone ma’ metformin hydrochloride (doża medja = 1,867.9 mg) irriżultat f’titjib mil-linja bażi fl-HbA1c fil-Ġimgħa 52 li t-tnejn ma kinux inferjuri u statistikament superjuri għal dawk prodotti mit-terapija bi pioglitazone 45 mg u metformin (doża medja = 1,847.6 mg, Tabella 6). It-tnaqqis sinifikanti fl-HbA1c osservat b’alogliptin 25 mg flimkien ma’ pioglitazone 30 mg u metformin kienu konsistenti tul il-perjodu kollu tat-trattament ta’ 52 ġimgħa meta mqabbel ma’ pioglitazone 45 mg u metformin (p<0.001 fil-punti kollha taż-żmien). Barra minn hekk, bidla medja mil-linja bażi fil-glukosju fil-plażma wara s-sawm fil-Ġimgħa 52 għal alogliptin 25 mg ma’ pioglitazone 30 mg u metformin kienet b’mod sinifikanti akbar minn dik ta’ pioglitazone 45 mg u metformin (p <0.001). B’mod sinifikanti aktar pazjenti li rċevew alogliptin 25 mg flimkien ma’ pioglitazone 30 mg u metformin (33.2%) kisbu livelli fil-mira

tal-livelli ta’ HbA1c ta’ ≤ 7.0% meta mqabbla ma’ dawk li rċevew pioglitazone 45 mg u metformin (21.3%) f’Ġimgħa 52 (p <0.001).

Tabella 5: Studju ta’ bidla fl-HbA1c (%) mil-linja bażi ma’ alogliptin 25 mg f’Ġimgħa 26 bil-plaċebo bħala kontroll (FAS, LOCF)

Studju

Linja bażi medja ta’

Bidla medja tal-

Bidla medja tal-least

 

HbA1c (%)(SD)

least squares mil-

squares mil-linja bażi

 

 

linja bażi fl-

kkoreġuta bil-kura

 

 

HbA1c (%)(SE)

f’HbA1c (%)(2-sided

 

 

 

95% CI)

 

 

 

 

Studji b’terapija ta’ kombinazzjoni aġġuntiva bil-plaċebo bħala kontroll

 

Alogliptin 25 mg darba

 

 

 

kuljum ma’ pioglitazone

8.01

-0.80

-0.61*

± metformin jew

(0.837)

(0.056)

(-0.80, -0.41)

sulphonylurea

 

 

 

(n=195)

 

 

 

FAS = full analysis set - sett ta’ analiżi sħiħa

LOCF = last observation carried forward - l-aħħar osservazzjoni mmexxija ’l quddiem

Medji tal-Least squares aġġustati għal stat ta’ terapija antiipergliċemika fil- passat u valuri fil-linja bażi

*p<0.001 mqabbel mal-plaċebo jew ma’ plaċebo+kura kombinata

Tabella 6: Studju dwar il-bidla fl-HbA1c (%) mil-linja bażi b’alogliptin 25 mg b’kontroll attiv (PPS,

LOCF)

Studju

Linja bażi medja

Bidla medja tal-

Bidla medja tal-least

 

ta’ HbA1c

least squares

squares mil-linja bażi

 

(%)(SD)

mil-linja bażi fl-

kkoreġuta bil-kura

 

 

HbA1c (%)

f’HbA1c (%)(1-sided

 

 

(SE)

CI)

 

 

 

 

Studji b’terapija ta’ kombinazzjoni aġġuntiva

 

 

Alogliptin 25 mg darba kuljum bi

 

 

 

pioglitazone ± metformin

 

 

 

vs pioglitazone ttitrat +

 

 

 

metformin

8.25

-0.89

-0.47*

Bidla f’Ġimgħa 26

(n = 303)

(0.820)

(0.042)

(-infinità, -0.35)

Bidla f’Ġimgħa 52

8.25

-0.70

-0.42*

(n = 303)

(0.820)

(0.048)

(-infinità, -0.28)

PPS = per protocol set - sett skont il-protokoll

LOCF = last observation carried forward - l-aħħar osservazzjoni mmexxija ’l quddiem

*= Id-differenzi medji ta’ LS u l-limitu korrispondenti ta’ 97.5% 1-sided limitu ta’ fuq ta’ CI huma għal paraguni ta’ noninferjorità u ta’ superjorità tar-rispons medju tal-grupp ta’ alogliptin

25 mg+pioglitazone+metformin mal-medja tal-grupp b’doża ogħla ta’ pioglitazone+metformin.

*Noninferjorità u superjorità murija statistikament

Medji tal-Least squares aġġustati għal stat ta’ terapija antiipergliċemika fil-passat u valuri fil-linja bażi

Pazjenti b’indeboliment tal-kliewi

Incresync (b’qawwiet approvati) mhux rakkomandat għal pazjenti b’indeboliment renali sever jew mard tal-kliewi tal-aħħar stadju li teħtieġ dijaliżi (ara sezzjoni 4.2).

Anzjani (≥ 65 sena)

L-effikaċja u s-sigurtà tad-dożi rakkomandati ta’ alogliptin u pioglitazone fil-sottogrupp ta’ pazjenti b’dijabete mellitus ta’ tip 2 u li kellhom ≥ 65 sena kienu riveduti u nstabu li huma konsistenti mal-profil miksub f’pazjenti ta’ < 65 sena.

Sigurtà klinika

Sigurtà Kardjovaskulari

F’analiżi miġbura tad-dejta minn 13-il studju, l-inċidenza ġlobali ta’ mewt kardjovaskulari, infart mijokardijaku mhux fatali u puplesija mhux fatali kienet komparabbli f’pazjenti kkurati b’25 mg alogliptin, kontroll attiv jew plaċebo.

Barra dan, sar studju prospettiv u randomised dwar riżultati ta’ sigurtà kardjovaskulari b’5,380 pazjent b’riskju kardjovaskulari eżistenti għoli biex jeżamina l-effett ta’ alogliptin meta mqabbel mal-plaċebo (meta jiżdied ma’ kura standard) fuq avvenimenti kardjovaskulari avversi maġġuri (MACE - major adverse cardiovascular events) inkluż iż-żmien sal-ewwel okkorrenza ta’ kwalunkwe avveniment fil-kompożitu ta’ mewt kardjovaskulari, infart mijokardijaku mhux fatali u puplesija mhux fatali f’pazjenti b’avveniment koronarju akut reċenti (15 sa 90 jum). Fil-linja bażi, il-pazjenti kellhom età medja ta’ 61 sena, tul medju tad-dijabete ta’ 9.2 snin, u HbA1c medju ta’ 8.0%.

L-istudju wera li alogliptin ma żiedx r-riskju li wieħed ikollu MACE meta mqabbel mal-plaċebo [Proporzjon ta’ Periklu: 0.96; Intervall ta’ Kunfidenza ta’ 99% fuq naħa waħda: 0-1.16]. Fil-grupp ta’ alogliptin, 11.3% tal-pazjenti kellhom MACE meta mqabbel ma’ 11.8% tal-pazjenti fil-grupp tal-plaċebo.

Tabella 7. MACE Irrappurtati fl-istudju dwar riżultati kardjovaskulari

 

Numru ta’ Pazjenti (%)

 

Alogliptin

Plaċebo

 

25 mg

 

 

 

 

 

 

N=2,701

N=2,679

 

 

 

Punt Finali Primarju Kompost

 

 

[L-Ewwel Avveniment ta’ Mewt CV,

305 (11.3)

316 (11.8)

MI Mhux Fatali u Puplesija Mhux

 

 

Fatali]

 

 

Mewt Karjdovaskulari*

89 (3.3)

111 (4.1)

Infart Mijokardijaku Mhux

187 (6.9)

173 (6.5)

Fatali

 

 

Puplesija Mhux Fatali

29 (1.1)

32 (1.2)

* B’kollox kien hemm 153 individwu (5.7%) fil-grupp ta’ alogliptin u

173 individwu (6.5%) fil-grupp tal-plaċebo li mietu (mortalità minn kull kawża)

Kien hemm 703 pazjent li kellhom avveniment fi ħdan il-punt finali sekondarju kompost ta’ MACE (l-ewwel avveniment ta’ mewt kardjovaskulari, infart mijokardijaku mhux fatali, puplesija mhux fatali u vaskularizzazzjoni urġenti mill-ġdid minħabba anġina mhux stabbli). Fil-grupp ta’ alogliptin, 12.7% (344 individwu) kellhom episodju fi ħdan il-punt finali sekondarju kompost ta’ MACE, meta mqabbel ma’ 13.4% (359 individwu) fil-grupp tal-plaċebo [Proporzjon ta’ Periklu = 0.95; Intervall ta’ kunfidenza ta’ 99% fuq naħa waħda: 0-1.14].

Fi provi kliniċi b’kontroll, l-inċidenza ta’ rapporti ta’ insuffiċjenza tal-qalb b’kura bi pioglitazone kienet l-istess bħal tal-gruppi ta’ trattament bi plaċebo, metformin u sulphonylurea, iżda żdiedet meta ntuża f’terapija kombinata ma’ insulina. Fi studju dwar ir-riżultati ta’ pazjenti b’mard makrovaskulari maġġuri li kien jeżisti minn qabel, l-inċidenza ta’ insuffiċjenza kardijaka severa kienet ta’ 1.6% ogħla bi pioglitazone milli bi plaċebo meta dan jiżdied ma’ terapija li kienet jinkludi l-insulina. Madankollu, dan ma wassalx għal żieda fl-imwiet f’dan l-istudju. Insuffiċjenza tal-qalb kienet irrappurtata b’mod rari bl-użu fis-suq ta’ pioglitazone, iżda b’mod aktar frekwenti meta pioglitazone intuża flimkien ma’ insulina jew f’pazjenti bi storja medika ta’ insuffiċjenza kardijaka.

Fi studju dwar ir-riżultati kardjovaskulari, PROactive, 5,238 pazjent b’dijabete mellitus tat-tip 2 u b’mard makrovaskulari maġġuri diġà eżistenti, intagħżlu b’mod każwali għal pioglitazone jew plaċebo flimkien ma’ terapija antidijabetika u kardjovaskulari eżistenti, għal sa 3.5 snin. Il-popolazzjoni tal-istudju kellha età medja ta’ 62 sena; iż-żmien medju ta’ kemm kien ilha d-dijabete kien ta’ 9.5 snin. Madwar terz tal-pazjenti kienu qed jirċievu l-insulina flimkien ma’ metformin u/jew sulphonylurea. Biex ikunu eliġibbli, il-pazjenti ried ikollhom wieħed jew aktar minn dawn li ġejjin: infart mijokardijaku, puplesija, intervent kardijaku perkutanju jew bypass graft tal-arterja koronarja, sindromu koronarju akut, mard tal-arterja koronarja, jew mard ostruttiv tal-arterji periferali. Kważi nofs il-pazjenti kellhom infart mijokardjali preċedenti u madwar 20% kellhom puplesija. Madwar nofs il-popolazzjoni tal-istudju kellhom mill-inqas tnejn mill-kriterji kardjovaskulari fil-passat biex setgħu jiġu arwolati. Kważi l-individwi kollha (95%) kienu qed jirċievu prodotti mediċinali kardjovaskulari (imblokkaturi beta, impedituri għal enzima li tikkonverti angiotensin (ACE-angiotensin-converting-enzyme), antagonisti ta’ angiotensin II, imblokkaturi tal-kanal tal-kalċju, nitrati, dijuretiċi, acetylsalicylic acid, statins, fibrates).

Għalkemm l-istudju falla rigward il-punt aħħari primarju tiegħu, li kien kompost ta’ mortalità dovuta għal kull kawża, infart mijokardjali mhux fatali, puplesija, sindromu koronarju akut, amputazzjoni maġġuri tar-riġlejn, rivaskularizzazzjoni koronarja u rivaskularizzazzjoni tar-riġlejn, ir-riżultati jissuġġerixxu li m’hemm l-ebda tħassib kardjovaskulari fuq tul ta’ żmien dwar l-użu ta’ pioglitazone. Madankollu, l-inċidenzi ta’ edima, żieda fil-piż u insuffiċjenza tal-qalb żdiedu. Ebda żieda fil- mortalità minn insuffiċjenza tal-qalb ma ġiet osservata.

Ipogliċemija

F’analiżi miġbura tat-tagħrif minn 12-il studju, l-inċidenza globali ta’ kull episodju ta’ ipogliċemija kien aktar baxx f’pazjenti kkurati b’alogliptin 25 mg milli f’pazjenti kkurati b’alogliptin 12.5 mg, kontroll attiv jew plaċebo (3.6%, 4.6%, 12.9% u 6.2%, rispettivament). Il-maġġoranza ta’ dawn l-episodji kienu ħfief sa moderati fl-intensità. L-inċidenza globali ta’ episodji ta’ ipogliċemija severa kienet komparabbli f’pazjenti kkurati b’alogliptin 25 mg jew alogliptin 12.5 mg, u inqas mill-inċidenza f’pazjenti kkurati b’kontroll attiv jew plaċebo (0.1%, 0.1%, 0.4% u 0.4%, rispettivament). Fl-istudju prospettiv, randomised u kkontrollat dwar riżultati kardjovaskulari, avvenimenti ta’ ipogliċemija rrappurtati mill-investigatur kienu simili f’pazjenti li rċevew plaċebo (6.5%) u f’pazjenti li rċevew alogliptin (6.7%) flimkien ma’ kura standard.

Prova klinika ta’ alogliptin bħala terapija aġġuntiva bi pioglitazone wriet li ma kienx hemm żieda klinikament rilevanti fir-rata ta’ ipogliċemija meta mqabbla mal-plaċebo. L-inċidenza ta’ ipogliċemija kienet akbar meta alogliptin intuża bħala terapija tripla ma’ pioglitazone u metformin (meta mqabbla ma’ kontroll attiv). Dan ġie osservat ukoll b’impedituri oħra ta’ DPP-4.

Pazjenti (≥ 65 sena) b’dijabete mellitus ta’ tip 2 huma kkunsidrati aktar suxxettibbli għal episodji ta’ ipogliċemija minn pazjenti ta’ < 65 sena. F’analiżi miġbura tad-dejta minn 12-il studju, l-inċidenza globali ta’ kull episodju ta’ ipogliċemija kienet simili f’pazjenti ta’ ≥ 65 sena kkurati b’alogliptin 25 mg (3.8%) bħal dik ta’ pazjenti ta’ < 65 sena (3.6%).

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’Incresync f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fil-kura għal dijabete mellitus ta’ tip 2 (ara sezzjoni

4.2għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Ir-riżultati ta’ studji ta’ bijoekwivalenza f’individwi b’saħħithom wera li l-pilloli miksija b’rita ta’ Incresync huma bijoekwivalenti għad-dożi korrispondenti ta’ alogliptin u pioglitazone meta dawn jiġu mogħtija flimkien bħala pilloli separati.

L-għoti konġunt ta’ 25 mg alogliptin darba kuljum u 45 mg pioglitazone darba kuljum għal 12-il jum f’individwi b’saħħithom ma kellux effetti klinikament rilevanti fuq il-farmakokinetika ta’ alogliptin, pioglitazone jew il-metaboliti attivi tagħhom.

L-għoti ta’ Incresync mal-ikel ma rriżultax f’bidla fl-espożizzjoni totali għal alogliptin jew pioglitazone. Incresync jista’, għalhekk, jingħata ma’ jew mingħajr ikel.

Is-sezzjoni li ġejja tiddeskrivi fil-qosor il-karatteristiċi farmakokinetiċi tal-komponenti individwali ta’ Incresync (alogliptin/pioglitazone) kif irrapportat fis-Sommarju ta’ Karatteristiċi tal-Prodott rispettiv tagħhom.

Alogliptin

Il-farmakokinetika ta’ alogliptin ġiet murija li hija simili f’individwi b’saħħithom u f’pazjenti b’dijabete mellitus ta’ tip 2.

Assorbiment

Il-bijodisponibilità assoluta ta’ alogliptin hija ta’ madwar 100%.

L-għoti mal-ikel b’ħafna xaħam ma rriżulta f’ebda bidla fl-espożizzjoni totali u massima għal alogliptin. Għalhekk, alogliptin jista’ jingħata bi jew mingħajr ikel.

Wara l-għoti ta’ dożi orali waħidhom sa 800 mg f’individwi f’saħħithom, alogliptin kien assorbit malajr bl-ogħla konċentrazzjonijiet fil-plażma jintlaħqu minn siegħa sa sagħtejn (Tmax medjan) wara t-teħid.

L-ebda akkumulazzjoni klinikament rilevanti wara dożaġġ multiplu ma kienet osservata la f’individwi b’saħħithom jew f’pazjenti b’dijabete mellitus ta’ tip 2.

L-esponiment totali u massimu għal alogliptin żdiedu proporzjonalment f’dożi singoli ta’ 6.25 mg sa 100 mg alogliptin (li jkopru medda ta’ dożi terapewtiċi). Il-koeffiċjent ta’ varjabilità bejn individwu u ieħor għal alogliptin AUC kien żgħir (17%).

Distribuzzjoni

Wara doża waħda ta’ alogliptin 12.5 mg ġol-vina lil individwi b’saħħithom, il-volum ta’ distribuzzjoni matul il-fażi terminali kienet ta’ 417 L li jindika li l-mediċina ġiet distribwita tajjeb fit-tessuti.

Alogliptin huwa 20-30% marbut ma’ proteini tal-plażma.

Bijotrasformazzjoni

Alogliptin ma jgħaddix minn metaboliżmu estensiv, b’60-70% tad-doża titneħħa bħala mediċina mhux mibdula fl-awrina.

Żewġ metaboliti minuri nstabu wara l-għoti ta’ doża orali ta’ [14C] alogliptin, N-demethylated alogliptin, M-I (< 1% tal-kompost ġenitur), u N-acetylated alogliptin, M-II (< 6% tal-kompost ġenitur). M-I huwa metabolit attiv u huwa impeditur selettiv ħafna ta’ DPP-4 simili għal alogliptin; M-II ma juri l-ebda attività inibitorja lejn DPP-4 jew enzimi relatati oħra ta’ DPP. Tagħrif in vitro jindika li CYP2D6 u CYP3A4 jikkontribwixxu għall-metabiliżmu ristrett ta’ alogliptin.

Studji in vitro jindikaw li alogliptin ma jinduċix CYP1A2, CYP2B6 u CYP2C9 u ma jinibixxix CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 jew CYP3A4 f’konċentrazzjonijiet miksuba bid-doża rakkomandata ta’ 25 mg alogliptin. Studji in vitro wrew li alogliptin hu induttur ħafif ta’ CYP3A4 iżda ma ntweriex li alogliptin jinduċi CYP3A4 fi studji in vivo.

Fi studji in vitro, alogliptin ma kienx inibitur tat-trasportaturi tal-kliewi li ġejjin; OAT1, OAT3 u OCT2.

Alogliptin jeżisti prinċipalment bħala l-(R)-enantiomer (> 99%) u jgħaddi minn ftit jew xejn konverżjoni kirali in vivo għall-(S)-enantiomer. L-(S)-enantiomer ma jistax jiġi osservat f’dożi terapewtiċi.

Eliminazzjoni

Alogliptin jiġi eliminat b’half-life terminali medju (T1/2) ta’ madwar 21 siegħa.

Wara l-għoti orali ta’ [14C] alogliptin, 76% tar-radjuattività totali ġiet eliminata fl-awrina u 13% kienet irkuprata fl-ippurgar.

It-tneħħija medja mill-kliewi ta’ alogliptin (170 mL/min) kienet akbar mir-rata medja ta’ filtrazzjoni glomerulari stmata (madwar 120 mL/min), li tissuġġerixxi tneħħija renali attiva.

Dipendenza fuq il-ħin

Espożizzjoni totali (AUC(0-inf)) għal alogliptin wara l-għoti ta’ doża waħda kien simili għall-espożizzjoni matul intervall ta’ doża waħda (AUC(0-24)) wara 6 ijiem ta’ dożaġġ ta’ darba kuljum.

Dan jindika li l-kinetiċi ta’ alogliptin mhuwiex dipendenti fuq il-ħin wara dożaġġ multiplu.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-kliewi

Doża waħda ta’ 50 mg alogliptin kienet mogħtija lil 4 gruppi ta’ pazjenti bi gradi diversi ta’ indeboliment tal-kliewi (tneħħija tal-kreatinina (CrCl) permezz tal-formula Cockcroft-Gault): ħfief (CrCl = > 50 sa ≤ 80 mL/min), moderati (CrCl = ≥ 30 sa ≤ 50 mL/min), severi (CrCl = < 30 mL/min) u mard tal-kliewi tal-aħħar stadju fuq emodijalisi.

Ġiet osservata żieda ta’ madwar 1.7 darbiet aktar fl-AUC għal alogliptin f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi ħafif. Madankollu, peress li d-distribuzzjoni ta’ valuri ta’ AUC għal alogliptin f’dawn il-pazjenti kienet fl-istess firxa bħall-individwi ta’ kontroll, l-ebda aġġustament fid-doża ta’ alogliptin għal pazjenti b’indeboliment ħafif tal-kliewi ma hija neċessarja (ara sezzjoni 4.2).

F’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi moderat jew sever, jew b’mard tal-kliewi tal-aħħar stadju fuq emodijaliżi, żieda fl-esponiment sistemiku għal alogliptin ta’ madwar 2 u 4 darbiet kienet osservata, rispettivament. (Pazjenti b’mard tal-kliewi tal-aħħar stadju kellhom dijaliżi tad-demm immedjatament wara d-dożaġġ alogliptin. Fuq il-bażi ta’ konċentrazzjonijiet medji tad-dijalizzat, madwar 7% tal-mediċina kienet mneħħija matul sessjoni ta’ emodijalizi ta’ 3 sigħat. Għalhekk, sabiex jinżammu esponimenti sistemiċi għal alogliptin li huma simili għal dawk osservati f’pazjenti b’funzjoni tal-kliewi normali, dożi aktar baxxi ta’ alogliptin għandhom jintużaw f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi moderat jew sever, jew b’mard tal-kliewi tal-aħħar stadju li jeħtieġu dijaliżi (ara hawn fuq u sezzjoni 4.2).

Indeboliment tal-fwied

L-espożizzjoni totali għal alogliptin kienet ta’ madwar 10% aktar baxxa u l-espożizzjoni massima kienet madwar 8% aktar baxxa f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied moderat meta mqabbel ma’ individwi bħala kontroll. Il-kobor ta’ dan it-tnaqqis ma kienx ikkunsidrat li hu klinikament rilevanti. Għalhekk, l-ebda aġġustament fid-doża ta’ alogliptin mhu meħtieġ għal pazjenti b’indeboliment tal-fwied minn ħafif sa moderat (punteġġi ta’ Child-Pugh ta’ 5 sa 9). Alogliptin ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied sever (punteġġ ta’ Child-Pugh > 9, ara sezzjoni 4.2).

Età, sess, razza, piż tal-ġisem

L-età (65-81 sena), is-sess tal-persuna, ir-razza (bojod, suwed u Asjatiċi) u l-piż tal-ġisem ma kellhom l-ebda effett klinikament rilevanti fuq il-farmakokinetika ta’ alogliptin. L-ebda aġġustament fid-doża mhu meħtieġ (ara sezzjoni 4.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Il-farmakokinetiċi ta’ alogliptin fi tfal u adolexxenti ta’ <18-il sena ma ġiex determinata s’issa. Dejta mhux disponibbli (ara sezzjoni 4.2).

Pioglitazone

Assorbiment

Wara l-għoti mill-ħalq, pioglitazone jiġi assorbit malajr u l-konċentrazzjonijiet massimi ta’ pioglitazone mhux mibdul fis-serum normalment jintlaħqu sagħtejn wara l-għoti. Żidiet proporzjonali fil-konċentrazzjoni fis-serum kienet osservata f’dozi minn 2-60 mg. L-istat fiss jintlaħaq wara

4-7 ijiem ta’ dożaġġ. Dożaġġ ripetut ma jwassalx għal akkumulazzjoni tal-mediċina jew tal-metaboliti. L-assorbiment mhux influwenzat mit-teħid ta’ ikel. Il-bijodisponibilità assoluta hi aktar minn 80%.

Distribuzzjoni

Il-volum stmat ta’ distribuzzjoni fil-bnedmin huwa ta’ 19 L.

Pioglitazone u l-metaboliti attivi huma estensivament marbuta ma’ proteina fil-plażma (> 99%).

Bijotrasformazzjoni

Pioglitazone jgħaddi minn metaboliżmu epatiku estensiv ta’ idroksilazzjoni tal-gruppi ta’ methylene alifatiku. Dan isir prinċipalment permezz ta’ cytochrome P450 2C8 għalkemm iżoformi oħra jistgħu jkunu involuti fi grad inqas. Tlieta mis-sitt metaboliti identifikati ta’ pioglitazone huma attivi (M-II, M-III, u M-IV). Meta l-attività, il-konċentrazzjonijiet u l-irbit mal-proteini jittieħdu inkonsiderazzjoni, pioglitazone u l-metabolit M-III ikkontribwew bl-istess ammont għall-effikaċja. Fuq din il-bażi, il-kontribuzzjoni ta’ M-IV għall-effikaċja huwa madwar 3 darbiet dik ta’ pioglitazone waqt l-effikaċja relattiva ta’ M-II hija minima.

Studji in vitro ma wrew l-ebda evidenza li pioglitazone jimpedixxi xi sottotip ta’ cytochrome P450. M’hemm l-ebda induzzjoni tal-iżoenzimi induċibbli prinċipali ta’ P450, 1A, 2C8/9 u 3A4 fil-bniedem.

Studji dwar interazzjoni wrew li pioglitazone m’għandu l-ebda effett relevanti la fuq il-farmakokinetika jew il-farmakodinamika ta’ digoxin, warfarin, phenprocoumon jew metformin. L-għoti fl-istess ħin ta’ pioglitazone ma’ gemfibrozil (impeditur ta’ cythochrome P450 2C8) jew ma’ rifampicin (induttur taċ-ċitokrom P450 2C8) huwa rrappurtat li jżid jew inaqqas, rispettivament, il-konċentrazzjoni ta’ pioglitazone fis-serum (ara sezzjoni 4.5).

Eliminazzjoni

Wara għoti orali ta’ pioglitazone radjutikkettat lil bniedem, it-tikketta miġbura kienet l-aktar fl-ippurgar (55%) u ammont inqas fl-awrina (45%). Fl-annimali, kien biss ammont żgħir ta’ pioglitazone mhux mibdul seta’ jiġi osservat kemm fl-awrina u kemm fl-ippurgar. Il-medja tal-half-life ta’ eliminazzjoni ta’ pioglitazone mhux mibdul fis-serum fil-bniedem hi ta’ 5 sa 6 sigħat u għall-metaboliti attivi tiegħu hija ta’ bejn 16-il siegħa sa 23 siegħa.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-kliewi

F’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi, il-konċentrazzjonijiet ta’ pioglitazone u l-metaboliti tiegħu fis-serum huma inqas minn dawk li dehru f’individwi b’funzjoni tal-kliewi normali, iżda t-tneħħija mill-ħalq tas-sustanża oriġinali hija simili. Għalhekk, il-konċentrazzjoni ta’ pioglitazone mhux marbut (liberu) ma tinbidilx (ara sezzjoni 4.2).

Indeboliment tal-fwied

Il-konċentrazzjoni totali ta’ pioglitazone fis-serum ma nbidlitx, iżda kien hemm żieda fil-volum ta’ distribuzzjoni. Tneħħija intrinsika hija għalhekk imnaqqsa flimkien ma’ porzjon ogħla ta’ pioglitazone mhux marbut (ara sezzjoni 4.2).

Anzjani (≥ 65 sena)

Il-farmakokinetika fl-istat fiss hija simili f’pazjenti li jkollhom 65 sena jew aktar u ż-żgħażagħ (ara sezzjoni 4.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Il-farmakokinetiċi ta’ pioglitazone fi tfal u adolexxenti ta’ <18-il sena għadhom ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli (ara sezzjoni 4.2).

Incresync

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-kliewi

Għal pazjenti b’indeboliment moderat tal-kliewi, Incresync 12.5 mg/30 mg jew 12.5 mg/45 mg għandu jingħata darba kuljum. Incresync mhuwiex rakkomandat għal pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi jew b’mard tal-kliewi tal-aħħar stadju li jeħtieġ id-dijaliżi. L-ebda aġġustament ta’ Incresync mhu meħtieġ għal pazjenti b’indeboliment ħafif tal-kliewi (ara sezzjoni 4.2).

Indeboliment tal-fwied

Minħabba l-komponent pioglitazone tiegħu, Incresync m’għandux jintuża f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied (ara sezzjoni 4.2).

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Studji fl-annimali li damu sa 13-il ġimgħa saru bis-sustanzi kombinati f’Incresync.

Kura konkomitanti b’alogliptin u pioglitazone ma pproduċietx effetti tossiċi ġodda, u lanqas ma kabbret xi riżultati marbuta ma’ pioglitazone. Ma kien osservat l-ebda effett fuq il-tossikokinetika ta’ kwalunkwe wieħed mill-komposti.

Trattament ta’ kombinazzjoni b’alogliptin u pioglitazone fuq firien tqal żied ftit l-effetti marbuta ma’ pioglitazone ta’ dewmien fl-iżvilupp u varjazzjonijiet vixxerali, imma ma wassalx għal mortalità embrijofetali jew teratoġeniċità.

It-tagħrif li ġej hu riżultat ta’ studji mwettqa b’alogliptin jew pioglitazone individwalment.

Alogliptin

Tagħrif mhux kliniku bbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, u tossikoloġija ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

Il-livell ta’ effetti avversi mhux osservati (NOAEL - no-observed-adverse-effect level) fl-istudji dwar tossiċità b’doża ripetuta fil-firien u l-klieb għal tul ta’ sa 26 u 39 ġimgħa, rispettivament, ipproduċa marġni ta’ esponiment li kienu madwar 147 u 227 darba, rispettivament, tal-esponiment fil-bniedem fid-doża rakkomandata ta’ 25 mg alogliptin.

Alogliptin ma kienx ġenotossiku f’sensiela standard ta’ studji in vitro u in vivo dwar il-ġenotossiċità.

Alogliptin ma kienx karċinoġeniku fi studji dwar il-karċinoġeniċità li damu sentejn li saru fil-firien u l-ġrieden. Iperplasija sempliċi transizzjonali taċ-ċelluli minima sa ħafifa ġiet osservata fil-bużżieqa tal-awrina ta’ firien irġiel fl-inqas doża li ntużat (27 darba tal-esponiment uman) mingħajr ma ġie stabbilit NOEL ċar (livell ta’ ebda effett osservat).

L-ebda effetti avversi ta’ alogliptin ma kienu osservati fuq il-fertilità, prestazzjoni riproduttiva jew żvilupp embrijoniku bikri fil-firien sa esponimenti meqjusa ferm aktar għolja mill-massimu ta’ esponiment fil-bniedem fid-doża rakkomandata. Għalkemm il-fertilità ma kinitx affettwata, żieda statistika żgħira ta’ sperma anormali ġiet osservata fl-irġiel f’esponimenti meqjusa ferm aktar għolja mill-massimu ta’ esponiment fil-bniedem fid-doża rakkomandata.

Trasferiment mill-plaċenta ta’ alogliptin iseħħ fil-firien.

Alogliptin ma kienx teratoġeniku fil-firien jew fniek b’esponiment sistemiku fl-NOAELs meqjus ferm aktar għolja mill-massimu ta’ esponiment fil-bniedem fid-doża rakkomandata. Dożi ogħla ta’ alogliptin ma kinux teratoġeniċi imma rriżultaw f’tossiċità materna, u kienu assoċjati ma’ dewmien u/jew nuqqas ta’ ossifikazzjoni fl-għadam u tnaqqis fil-piż tal-ġisem tal-fetu.

Fi studju ta’ żvilupp qabel u wara t-twelid fil-firien, esponimenti meqjusa ferm aktar għolja mill-massimu ta’ esponiment fil-bniedem fid-doża rakkomandata ma għamlux ħsara lill-embriju li kien qed jiżviluppa jew affettwaw it-tkabbir u l-iżvilupp tal-frieħ. Dożi ogħla ta’ alogliptin naqqsu l-piż tal-ġisem tal-frieħ u eżerċitaw xi effetti ta’ żvilupp kkunsidrati li huma sekondarji għall-piż baxx tal-ġisem.

Studji fuq firien li qed ireddgħu jindikaw li alogliptin jiġi eliminat fil-ħalib.

L-ebda effetti relatati ma’ alogliptin ma kienu osservati f’firien minorenni wara li ngħataw dożi ripetuti għal 4 u 8 ġimgħat.

Pioglitazone

Fi studji tossikoloġiċi, l-espansjoni fil-volum tal-plażma b’emodilwazzjoni, anemija u ipertrofija kardijaka eċċentrika riversibbli kienu konsistentement apparenti wara dożi ripetuti fil-ġrieden, firien, klieb u xadini. Barra minn hekk, kienu osservati depożiti ogħla ta’ grass u infiltrazzjoni. Dawn ir-riżultati kienu osservati fl-ispeċi kollha f’konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ ≤ 4 darbiet tal-espożizzjoni klinika. Restrizzjoni fl-iżvilupp tal-fetu kienet apparenti fi studji fuq annimali bi pioglitazone. Dan kien attribwit għall-azzjoni ta’ pioglitazone li jnaqqas l-iperinsulinemija tal-omm u jżid ir-reżistenza għall-insulina li sseħħ waqt it-tqala, biex b’hekk titnaqqas id-disponibilità ta’ sottostrati metaboliċi għall-iżvilupp tal-fetu.

Pioglitazone ma kellux potenzjal ġenotossiku f’sensiela komprensiva ta’ assaġġi ġenotossiċi in vivo u in vitro. Żjieda fl-inċidenza ta’ iperplażja (irġiel u nisa) u tumuri (irġiel) fl-epitilju tal-bużżieqa tal-awrina kienet apparenti fil-firien ikkurati b’pioglitazone sa sentejn.

Il-formazzjoni u l-preżenza ta’ kalkuli fis-sistema urinarja mal-irritazzjoni sussegwenti u iperplażja ġew ippostulati bħala l-bażi mekkanistika għar-rispons tumuroġeniku osservat fil-firien maskili. Studju mekkanistiku ta’ 24 xahar f’firien irġiel wera li l-għoti ta’ pioglitazone rriżulta f’inċidenza ogħla ta’ bidliet iperplastiċi fil-bużżieqa tal-awrina. Aċidifikazzjoni djetetika naqset b’mod sinifikanti iżda ma eliminatx l-inċidenza ta’ tumuri. Il-preżenza ta’ mikrokristalli aggravat ir-rispons iperplastiku imma ma kinitx meqjus bħala l-kawża primarja ta’ bidliet iperplastiċi. Ir-relevanza għall-bnedmin tar- riżultati tumoriġeniċi fil-firien irġiel ma tistax tiġi eskluża.

Ma kien hemm ebda rispons tumuroġeniku fil-ġrieden ta’ kwalunkwe sess. Iperplażja tal-bużżieqa tal-awrina ma dehritx fil-klieb jew xadini kkurati bi pioglitazone għal sa 12-il xahar.

F’mudell fuq l-annimali ta’ polipożi adenomatuża familjali, kura b’żewġ thiazolidinediones oħra, kien hemm żieda fil-multipliċità ta’ tumuri fil-kolon. Ir-rilevanza ta’ dan ir-riżultat għadu mhux magħruf.

Rapport ta’ Stima tar-Riskju Ambjentali (ERA)

L-ebda impatt ambjentali mhu antiċipat mill-użu kliniku ta’ pioglitazone.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Il-qalba tal-pillola

Mannitol

Microcrystalline cellulose

Hydroxypropylcellulose

Croscarmellose sodium

Magnesium stearate

Lactose monohydrate

Il-kisja tal-pillola

Incresync

Incresync

Incresync

Incresync

12.5 mg/30 mg pilloli

12.5 mg/45 mg pilloli

25 mg/30 mg pilloli

25 mg/45 mg pilloli

miksija b’rita

miksija b’rita

miksija b’rita

miksija b’rita

Hypromellose

Hypromellose

Hypromellose

Hypromellose

Talc

Talc

Talc

Talc

Titanium dioxide

Titanium dioxide

Titanium dioxide

Titanium dioxide

(E171)

(E171)

(E171)

(E171)

Macrogol 8000

Macrogol 8000

Macrogol 8000

Macrogol 8000

Iron oxide red (E172)

Iron oxide red (E172)

Iron oxide red (E172)

Iron oxide red (E172)

Iron oxide yellow

 

Iron oxide yellow

 

(E172)

 

(E172)

 

Linka tal-istampar

 

 

 

Incresync

Incresync

 

Incresync

Incresync

12.5 mg/30 mg pilloli

12.5 mg/45 mg pilloli

 

25 mg/30 mg pilloli

25 mg/45 mg pilloli

miksija b’rita

miksija b’rita

 

miksija b’rita

miksija b’rita

Shellac

Shellac

 

Shellac

Shellac

Iron oxide red (E172)

Iron oxide red (E172)

 

Iron oxide black

Iron oxide black

 

 

 

(E172)

(E172)

Carnauba wax

Carnauba wax

 

 

 

Glycerol mono-oleate

Glycerol mono-oleate

 

 

 

 

 

 

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

4 snin.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn l-ebda kundizzjoni ta' temperatura speċjali għall-ħażna. Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdita’.

6.5In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji ta’ nylon/aluminium polyvinyl chloride (PVC) b’fojl tal-aluminju li tista’ timbuttah biex toħroġ il-pillola. Daqsijiet tal-pakkett ta’ 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98 jew 100 pillola miksija b’rita.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Id-Danimarka

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/13/842/001-036

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 19/09/2013

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati