Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Integrilin (eptifibatide) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - B01AC16

Updated on site: 08-Oct-2017

Isem tal-MediċinaIntegrilin
Kodiċi ATCB01AC16
Sustanzaeptifibatide
ManifatturGlaxo Group Ltd

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

INTEGRILIN 0.75 mg/ml, soluzzjoni għall-infużjoni

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull ml ta’ soluzzjoni għall-infużjoni fih 0.75 mg ta’ eptifibatide.

Kunjett wieħed ta’ 100 ml ta’ soluzzjoni g ħall-infużjoni fih 75 mg ta’ eptifibatide.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-infużjoni.

Soluzzjoni ċara u bla kulur.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

INTEGRILIN huwa maħsub għall-użu flimkien ma’ acetylsalicylic acid u heparin mhux frazzjonat.

INTEGRILIN huwa maħsub għall-prevenzjoni ta’ infart mijokardijaku bikri f’ad ulti li jbatu minn anġina mhux stabbli jew infart mijokardijaku tat-tip tal-mewġa li mhix Q (non-Q-wave), bl-aħħar episodju ta’ uġigħ tas-sider li seħħ fl-aħħar 24 siegħa u b’bidliet fl-elettrokardjogramm (ECG) u/jew enzimi kardijaċi elevati.

Pazjenti li aktarx li jibbenefikaw l-aktar mill-kura b’INTEGRILIN huma dawk li qegħdin f’riskju għoli li jiżviluppaw infart mijokardijaku matul l-ewwel 3-4 ijiem wara l-bidu ta’ sintomi akuti ta’ anġina li jinkludu, per eżempju, dawk li aktarx ikollhom jagħmlu PTCA (Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty) bikrija (ara sezzjoni 5.1).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Dan il-prodott huwa għall-użu fl-isptar biss. Għandu jingħata minn tobba speċjalisti b’esperjenza fl- immaniġġjar ta’ sindromi koronarji akuti.

Is-soluzzjoni għall-infużjoni ta’ INTEGRILIN għandha tintuża flimkien mas-soluzzjoni għall- injezzjoni ta’ INTEGRILIN.

Għoti fl-istess waqt ta’ heparin huwa rrakkomandat sakemm dan mhux kontra-indikat għall-raġunijiet bħal passat ta’ tromboċitopenija assoċjata ma’ l-użu ta’ heparin (ara ‘L-g ħoti ta’ heparin’, sezzjoni 4.4). INTEGRILIN huwa maħsub ukoll għall-użu fl-istess waqt ma’ acetylsalicylic acid, peress li huwa parti mill-immaniġġjar stàndard ta’ pazjenti b’sindromi koronarji akut i, sakemm l-użu tiegħu mhux kontra- indikat.

Pożoloġija

Adulti (età ta’ 18-il sena) li jbatu minn anġina mhux stabbli (UA) jew infart mijokardijaku tat-tip tal- mewġa li mhix Q (NQMI)

Id-dożaġġ irrakkomandat huwa bolus fil-vini ta’ 180 mikrogramma/kg mogħtija kemm jista’ jkun malajr wara d-dijanjosi, segwita minn infużjoni kontinwa ta’ 2 mikrogrammi/kg/min sa 72 siegħa, sakemm tinbeda l-operazzjoni coronary artery bypass graft (CABG), jew sakemm il-pazjent joħroġ mill-isptar (skond liema waħda sseħħ l-ewwel). Jekk ikun imwettaq Intervent Koronarju Perkutanju (PCI) waqt it-terapija b’eptifibatide, kompli l-infużjoni għal 20-24 siegħa wara l-PCI għal tul totali massimu tat-terapija ta’ 96 siegħa.

Operazzjoni ta’ emerġenza jew operazzjoni semi-elettiva

Jekk il-pazjent ikun jeħtieġ operazzjoni ta’ emerġenza jew operazzjoni urġenti kardijaka waqt il-kors tat-terapija b’eptifibatide, waqqaf l-infużjoni minnufih. Jekk il-pazjent ikun jeħtieġ operazzjoni semi- elettiva, waqqaf l-infużjoni ta’ eptifibatide fi żmien xieraq biex tagħti ħin lill-funzjoni tal-plejtlits tirritorna għan-normal.

Indeboliment tal-fwied

Esperjenza f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied hija limitata ħafna. Oqgħod attent meta tagħti l-mediċina lill-pazjenti b’indeboliment tal-fwied għax tista’ taffettwa il-koagulazzjoni tagħhom (ara sezzjoni 4.3, il- ħin ta’ prothrombin). Huwa kontra-indikat f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied ta’ sinifikanza klinika.

Indeboliment renali

F’pazjenti b’indeboliment renali moderat (tne ħħija tal-krejatinina ta’ 30 - < 50 ml/min), għandu jingħata bolus fil-vini ta’ 180 mikrogramma/kg segwit minn doża ta’ infużjoni kontinwa ta’

1.0 mikrogramma/kg/min għat-tul tat-terapija. Din ir-rakkomandazzjoni hija bbażata fuq dejta farmakodinamika u farmakokinetika. Madankollu l-evidenza klinika disponibbli ma tistax tikkonferma li din il-modifika fid-doża tirriżulta f’benefiċċju dejjiemi (ara sezzjoni 5.1). L-użu f’pazjenti b’indeboliment renali aktar sever huwa kontra-indikat (ara sezzjoni 4.3).

Popolazzjoni pedjatrika

Mhux irrakkomandat għall-użu fit-tfal u l-adoloxxenti taħt l-età ta’ 18-il sena, peress li m’hemmx biżżejjed informazzjoni dwar is-sigurtà u l-effika ċja.

4.3Kontra-indikazzjonijiet

INTEGRILIN m’għandux jintuża biex jikkura pazjenti bi:

sensittività e ċċessiva għas-sustanza attiva jew għal xi sustanzi mhux attivi elenkati f’sezzjoni 6.1

evidenza ta’ fsada gastro-intestinali, fsada qawwija ġenitourinarja jew xi fsada oħra mhux normali attiva li seħħ matul it-30 jum ta’ qabel il-kura

puplesija fl-aħħar 30 jum jew passat ta’ puplesija emorraġika

passat magħruf ta’ mard ġol-kranju (neoplażmu, formazzjoni difettuża arterjovenuża, anewriżma)

operazzjoni serja jew trawma severa matul l-aħħar 6 ġimgħat

passat ta’ dijatesi emorraġika

tromboċitopenija (< 100,000 ċellula/mm3)

ħin ta’ prothrombin > 1.2 darbiet dak tal-kontroll, jew Proporzjon Normalizzat Internazzjonali (INR) ta’ 2.0

pressjoni għolja severa (pressjoni sistolika tad-demm ta’ > 200 mm Hg jew pressjoni dijastolika tad- demm ta’ > 110 mm Hg waqt terapija kontra l-pressjoni għolja)

indeboliment sever tal-kliewi (tneħħija tal-krejatinina < 30 ml/min) jew dipendenza fuq dijalisi tal- kliewi

indeboliment tal-fwied ta’ sinifikanza klinika

l-għoti flimkien jew l-għoti ppjanat ta’ impeditur ieħor tal-glikoproteini (GP) IIb/IIIa mogħti b’mod parenterali

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Fsada

INTEGRILIN huwa sustanza antitrombotika li taġixxi permezz ta’ l-impedizzjoni ta’ l-aggregazzjoni tal- plejtlits; għalhekk il-pazjent għandu jkun osservat b’attenzjoni għal indikazzjonijiet ta’ fsada waqt il-kura (ara sezzjoni 4.8). In-nisa, l-anzjani, pazjenti b’piż baxx tal-ġisem jew b’indeboliment renali moderat (tneħħija tal-krejatinina > 30 - < 50 ml/min) għandu mnejn ikollhom riskju miżjud ta’ fsada. Osserva dawn il-pazjenti mill-qrib f’dak li jirrigwarda l-fsada.

Żieda fir-riskju ta’ fsada jista’ jkun osservat ukol l f’pazjenti li jir ċievu għoti bikri ta’ INTEGRILIN (eż. mad-dijanjosi) meta mqabbel ma’ dawk li jir ċivuh immedjatament qabel PCI, kif deher fil-prova Early ACS. Għal kuntrarju tal-pożoloġija approvata fl-UE, il-pazjenti kollha f’din il-prova ngħataw doża doppja f’daqqa qabel l-infużjoni (ara sezzjoni 5.1).

Il-fsada hija l-aktar komuni fil-parti ta’ l-aċċess arterjali f’pazjenti li jkunu sottoposti għall-proċeduri arterjali perkutanji. Il-partijiet kollha b’potenzjal ta’ fsada, (eż., partijiet minn fejn iddaħħal il-kateter; partijiet arterjali u tal-vini jew minn fejn daħlet il-labra; sit fejn issir inċiżjoni; l-apparat gastro-intestinali u dak ġenitourinarju) għandhom ikunu osservati b’attenzjoni. Partijiet oħra b’potenzjal ta’ fsada b ħas- sistema nervuża ċentrali u periferali u l-partijiet retroperitonali, għandhom ikunu kkunsidrati b’attenzjoni wkoll.

Peress li INTEGRILIN jimpedixxi l-aggregazzjoni tal-plejtlits, wieħed għandu joqgħod attent meta jkun użat ma’ prodotti medi ċinali li jaffettwaw l-emostasi, li jinkludu ticlopidine, clopidogrel, trombolitiċi, mediċini li jittieħdu mill-ħalq kontra il-koagulazzjoni, soluzzjonijiet ta’ dextran, adenosine, sulfinpyrazone, prostacycline, sustanzi anti-infjammatorji mhux sterojdi, jew dipyridamole (ara sezzjoni 4.5).

M’hemmx esperjenza dwar l-użu ta’ INTEGRILIN u heparin li għandhom piż molekulari baxx.

Hemm esperjenza terapewtika limitata dwar l-użu ta’ INTEGRILIN f’pazjenti li ġeneralment għandhom bżonn terapija trombolitika (eż. infart mijokardijaku transmurali akut b’mewġiet patoloġiċi tat-tip Q ġodda jew setturi ST (ST-segments) elevati jew imblokk tal-bundle branch tax-xellug fl-ECG). Konsegwentement l-użu ta’ INTEGRILIN mhux irrakkomandat f’dawn i ċ-ċirkustanzi (ara sezzjoni 4.5).

L-infużjoni ta’ INTEGRILIN għandha titwaqqaf minnufih jekk iseħħu ċirkustanzi li jeħtieġu terapija trombolitika jew jekk il-pazjent ikollu bżonn ta’ operazzjoni tas-CABG urġenti jew ikun jeħtieġ pompa intra-aortika bil-bużżieqa.

Jekk ikun hemm fsada serja li ma tkunx ikkontrollata bil-pressjoni, l-infużjoni ta’ INTEGRILIN u kwalunkwe heparin mhux frazzjonat li jkun qed tingħata flimkien miegħu għandhom jitwaqqfu minnufih.

Proċeduri arterjali

Waqt il-kura b’eptifibatide jkun hemm żjieda sinifikanti fir-rati ta’ fsada, speċjalment fl-erja ta’ l-arterja femorali, fejn jiddaħħal l-għant tal-kateter. Ħu ħsieb biex tiżgura li l-ħajt anterjuri biss ta’ l-arterja femorali jkun imtaqqab. L-għantijiet arterjali jistgħu jitneħħew meta l-koagulazzjoni tirritorna għan- normal (eż., meta l-ħin ta’ tagħqid tad-demm attivat (ACT) huwa inqas minn 180 sekonda (normalment 2- 6 sigħat wara li heparin titwaqqaf). Wara t-tneħħija ta’ l-għant introduttorju, għandha tkun żgurata emostasi b’attenzjoni taħt osservazzjoni mill-viċin.

Tromboċitopenija u Immunoġeniċità relatati ma’ inibituri ta’ GP IIb/IIIa

INTEGRILIN jimpedixxi l-aggregazzjoni tal-plejtlits, iżda ma jidhirx li jaffettwa l-vijabilità tal-plejtli ts. Kif intwera fi provi kliniċi, l-inċidenza ta’ tromboċitopenija kienet baxxa, u kienet simili f’pazjenti li kienu kkurati b’eptifibatide jew bil-plaċebo. B’għoti wara t-tqegħid fis-suq ta’ eptifibatide kienet osservata tromboċitopenija, inkluż tromboċitopenija akuta profonda (ara sezzjoni 4.8).

Il-mekkaniżmu, medjat mill-immunità u/jew mhux medjat mill-imm unità, li permezz tieg ħu eptifibatide jista’ jinduċi tromboċitopenija mhux mifhum għal kollox. Madankollu, kura b’eptifibatide kienet assoċjata ma’ antikorpi li jirrikonoxxu GPIIb/IIIa okkupati minn eptifibatide, u dan jissuġġerixxi mekkaniżmu medjat mill-immunità. Trombo ċitopenija li seħħet wara l-ewwel esponiment għall-inibitur ta’ GPIIb/IIIa tista’ tkun spjegata mill-fatt li antikorpi huma preżenti b’mod normali f’xi individwi normali.

Peress li esponiment ripetut għal kwalunkwe sustanza li timmimika l-ligand GP IIb/IIIa (bħal abciximab jew eptifibatide) jew espożizzjoni għall-ewwel darba għall-inibitur ta’ GP IIb/IIIa jista’ jkun asso ċjat ma’ risponsi tromboċitopeniċi medjati mill-immunità, sorveljanza hija me ħtieġa, i.e. l-għadd tal-plejtlits għandhom jiġu ssorveljati qabel il-kura, fi żmien 6 sigħat mill-għoti, u wara dan mill-inqas darba kuljum waqt it-terapija u minnufih meta jkun hemm sinjali kliniċi ta’ tendenza ta’ fsada mhux mistennija.

Jekk ikun osservat tnaqqis ikkonfermat tal-plejtlits għal < 100,000/mm3 jew tromboċitopenija akuta profonda, għandu jiġi kkunsidrat minnufih il-waqfien ta’ kull medi ċina li tikkura li għandha jew hemm suspett li għandha effetti tromboċitopeniċi, inkluż eptifibatide, heparin u clopidogrel. Id-deċiżjoni biex jintużaw trasfużjonijiet tal-plejtlits għandha tkun bbażata fuq ġudizzju kliniku li jsir fuq bażi individwali. M’hemmx dejta bl-użu ta’ INTEGRILIN f’pazjenti b’passat ta’ trombo ċitopenija medjata mill-immunità kkawżata minn inibituri ta’ GP IIb/IIIa parenterali oħra. Għalhekk, mhux irrakkomandat li eptifibatide jingħata lill-pazjenti li fil-passat kellhom tromboċitopenija medjata mill-immunità kkaw żata minn inibituri ta’ GP IIb/IIIa, inkluż eptifibatide.

L-għoti ta’ heparin

L-għoti ta’ heparin huwa rrakkomandat sakemm ma jkunx hemm xi kontra-indikazzjoni (bħal passat ta’ tromboċitopenija assoċjata ma’ l-u żu ta’ heparin).

UA/NQMI: Għal pazjent li jiżen 70 kg, huwa rrakkomandat li tingħata doża bolus ta’ 5,000 unità, segwita minn infużjoni kontinwa fil-vini ta’ 1,000 unità/hr. Jekk il- pazjent jiżen < 70 kg, huwa rrakkomandat li tingħata doża bolus ta’ 60 unità/kg, segwita minn infu żjoni ta’ 12-il unità/kg/hr. Il- ħin ta’ thromboplastin parzjali attivat (activated partial thromboplastin time)(aPTT) irid ikun osservat sabiex jinżamm valur ta’ bejn 50 u 70 sekonda; jista’ jkun hem m riskju miżjud ta’ fsada ’l fuq minn 70 sekonda.

Jekk il-PCI se ssir fl-ambjent ta’ UA/NQMI, osserva l-ħin ta’ tagħqid tad-demm attivat (ACT) biex jinżamm valur ta’ bejn 300-350 sekondi. Waqqaf l-għoti ta’ heparin jekk l-ACT jaqbeż it-300 sekonda; tagħtix qabel l-ACT jaqa’ taħt it-300 sekonda.

Is-sorveljanza ta’ valuri tal-laboratorju

Qabel l-infużjoni ta’ INTEGRILIN, dawn it-testijiet tal-laboratorju li ġejjin huma rrakkomandati biex ikunu identifikati anormalitajiet emostatiċi li kienu jeżistu minn qabel: ħin ta’ prothrombin (PT) u aPTT, krejatinina fis-serum, għadd tal-plejtlits, u livelli ta’ l-emoglobina u ta’ l-ematokrit. L-emoglobina, l- ematokrit u l-għadd tal-plejtlits iridu jkunu osservati wkoll sa 6 sigħat wara l-bidu tat-terapija u mill-inqas darba kuljum wara dan waqt il-kura (jew iktar ta’ spiss jekk hemm evidenza ta’ tnaqqis sinifikanti). Jekk l- għadd tal-plejtlits jaqa’ taħt 100,000/mm3, għadd tal-plejtlits addizzjonali huma meħtieġa biex tkun eskluża l-possibbiltà ta’ psewdotrombo ċitopenija. Waqqaf heparin mhux frazzjonat. F’pazjenti li qed jagħmlu PCI, kejjel ukoll l-ACT.

4.5Prodotti mediċinali oħra li ma jaqblux ma’ dan il-prodott u affarijiet oħra li jistgħu jibdlu l- effett farmaċewtiku tal-prodott

Warfarin u dipyridamole

INTEGRILIN ma deherx li jżid ir-riskju ta’ fsada maġġuri u minuri assoċjata ma’ l-u żu flimkien ta’ warfarin u dipyridamole. Pazjenti kkurati b’INTEGRILIN li kellhom ħin ta’ prothrombin (PT) ta’

> 14.5 sekondi u li rċevew ukoll warfarin, ma dehrux li kienu f’riskju mi żjud ta’ fsada.

INTEGRILIN u sustanzi trombolitiċi

Tagħrif dwar l-użu ta’ INTEGRILIN f’pazjenti li qed jir ċievu sustanzi trombolitiċi huwa limitat. Ma kien hemm l-ebda evidenza konsistenti li eptifibatide jżid ir-riskju ta’ fsada maġġuri jew minuri assoċjata ma’ attivatur ta’ plażminoġen fit-tessut la fi studju dwar il-PCI u lanqas f’ieħor dwar infart mijokardijaku akut. Fi studju dwar infart mijokardijaku akut, eptifibatide deher li jżid ir-riskju ta’ fsada meta jkun mogħti flimkien ma’ streptokinase. Fi studju dwar infart mijokardijaku akut b’elevazzjoni ta’ ST, kien hemm riskju miżjud sinifikattiv ta’ fsada maġġuri u fsada minuri meta tenecteplase b’doża mnaqqsa u eptifibatide ngħataw flimkien meta kkomparat mat-teħid ta’ plaċebo u eptifibatide.Fi studju dwar infart mijokardijaku akut li kien jinvolvi 181 pazjent, eptifibatide (f’korsijiet ta’ injezzjoni bolus sa

180 mikrogramma/kg, segwita minn infużjoni sa 2 mikrogrammi/kg/min sa 72 siegħa) kien mogħti flimkien ma’ streptokinase (1.5 miljun unità matul perijodu ta’ 60 minuta). Fl-ogħla rati ta’ infużjoni (1.3 mikrogrammi/kg/min u 2.0 mikrogrammi/kg/min) studjati, eptifibatide kien assoċjat ma’ inċidenza

miżjuda ta’ fsada u trasfużjonijiet meta mqabbel ma’ l-inċidenza osservata meta streptokinase kien mogħti waħdu.

4.6Fertilità, tqala u treddig ħ

Tqala

M’hemmx tgħarif biżżejjed dwar l-użu ta’ eptifibatide waqt it-tqala.

Studji fuq il-bhejjem m’humiex bi żżejjed rigward l-effetti fuq it-tqala, fuq l-iżvilupp ta’ l-embriju/fetu, ħlas jew żvilupp wara t-twelid (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju li jista’ jkun hemm fuq in-nies, mhux magħruf. INTEGRILIN m’għandux jintuża waqt it-tqala jekk m’hemmx bżonn ċar.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk eptifibatide huwiex imneħħi fil-ħalib uman. Il-waqfien tat-treddigħ waqt il-perijodu ta’ kura huwa rrakkomandat.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Mhux rilevanti, peress li INTEGRILIN huwa maħsub biss għall-użu f’pazjenti li qegħdin l-isptar.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Il-maġġoranza tar-reazzjonijiet avversi mġarrba minn pazjenti kkurati b’eptifibatide ġeneralment kienu konnessi ma’ fsada jew ma’ avvenimenti kardjovaskul ari li jseħħu b’mod frekwenti f’din il-popolazzjoni ta’ pazjenti.

Provi kliniċi

Il-fonti ta’ tagħrif użat biex jiġu determinati id-deskritturi tal-frekwenza tar-reazzjonijiet avversi kienu jinkludu żewġ studji kliniċi ta’ fażi III (PURSUIT u ESPRIT). Dawn il-provi huma deskritti fil-qosor isfel.

PURSUIT: Din kienet valutazzjoni randomised u double-blind ta’ l-effikaċja u s-sigurtà ta’ Integrilin kontra l-plaċebo biex titnaqqas il-mortalità u infart mijokardij aku (mill-ġdid) f’pazjenti b’an ġina mhux stabbli jew infart mijokardijaku mhux tal-mewġa Q.

ESPRIT: Din kienet prova double-blind, multicentre, randomised, b’parallel-group u kkontrollata bil- plaċebo li evalwat is-sigurtà u l-effika ċja ta’ terapija b’eptifibatide f’pazjenti li kellho m jagħmlu intervent koronarju perkutanju (PCI) mhux emerġenti b’impjantazzjoni ta’ stent.

F’PURSUIT, avvenimenti ta’ fsada u dawk mhux ta’ fs ada kienu miġbura minn meta l-pazjenti ħarġu mill-isptar sal-vista ta’ wara 30 ġurnata. F’ESPRIT, avvenimenti ta’ fsada kienu rrap purtati wara 48 siegħa, u avvenimenti mhux ta’ fsada kienu rrappurtati wara 30 ġurnata. Filwaqt li kemm fil-prova PURSUIT kif ukoll f’ESPRIT intuża kriterju ta’ fsada ta’ Trombolisi f’Infart Mijoka rdijaku TIMI biex tiġi kklassifikata l-inċidenza ta’ fsada maġġuri u minuri, tagħrif minn PURSUIT inġabar fi żmien 30 ġurnata waqt li tagħrif minn ESPRIT kien limitat għal avvenimenti li seħħew fi żmien 48 siegħa jew sa meta l- pazjenti ħarġu mill-isptar, skond liema seħħ l-ewwel.

L-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont is-sistema tal-ġisem u l-frekwenza. Il-frekwenzi huma definiti bħala komuni ħafna (1/10); komuni (1/100 sa < 1/10); mhux komuni (1/1,000 sa < 1/100); rari (1/10,000 sa < 1/1,000); rari ħafna (< 1/10,000). Dawn huma frekwenzi assoluti ta’ rapporti mingħajr konsiderazzjoni tar-rati għall-plaċebo. Għal reazzjoni avversa partikulari, jekk tagħrif kien disponibbli kemm minn PURSUIT kif ukoll minn ESPRIT, kienet użata l-ogħla inċidenza rrappurtata biex tiġi ffissata l-frekwenza tar-reazzjoni avversa.

Innota li l-kawża ma ġietx iddeterminata għar-reazzjonijiet avversi kollha.

Disturbi tad-Demm u tas-Sistema Limfatika

Komuni ħafna

Fsada (fsada maġġuri u minuri inkluż aċċess ta’ l-arterja femorali, konnessa ma’

 

CABG, gastro-intestinali, genitourinarja, retroperitonali, fil-kranju, rimettar ta’

 

demm, ematurja, orali/orofarinġali, tnaqqis fl-emoglobina/ematokrit u oħrajn).

Mhux komuni

Tromboċitopenija.

Disturbi fis-Sistema Nervuża

Mhux komuni

Iskemija ċerebrali.

Disturbi fil-Qalb

 

Komuni

Waqfien tal-qalb, fibrillazzjoni ventrikulari, takikardija ventrikulari, insuffiċjenza

 

konġestiva tal-qalb, imblokk atrijoventrikulari, fibrillazzjoni atrijali.

Disturbi Vaskulari

Komuni

Pressjoni baxxa, xokk, flebite.

Waqfien tal-qalb, insuffiċjenza konġestiva tal-qalb, fibrillazzjoni atrijali, pressjoni baxxa, u xokk, li huma avvenimenti irrappurtati b’mod komuni fil-prova PURSUIT, kienu avvenimenti relatati mal-marda eżistenti minn qabel.

L-għoti ta’ eptifibatide huwa assoċjat ma’ żjieda fi fsada maġġuri u minuri kif ikklassifikat bil-kriterju tal-grupp ta’ studju TIMI. Fid-doża terapewtika irrakkomandata, kif mogħti fil-prova PURSUIT li kienet tinvolvi kważi 11,000 pazjent, l-aktar komplikazzjoni frekwenti osservata waqt terpaija b’eptifibatide kienet fsada. L-aktar komplikazzjonijiet frekwenti ta’ fsada kienu assoċjati ma’ proċeduri kardijaċi invażivi (relatati ma’ coronary artery bypass grafting (CABG) jew fis-sit ta’ aċċess ta’ l-arterja femorali).

Fil-prova PURSUIT, fsada minuri kienet imfissra bħala ematurja spontanja qawwija, rimettar spontanju ta’ demm, telf ta’ demm osservat bi tnaqqis fl-emog lobina ta’ iktar minn 3 g/dl, jew tnaqqis fl-emoglobina ta’ iktar minn 4 g/dl mingħajr osservazzjoni ta’ sit ta’ fsada. Waqt kura b’In tegrilin f’dan l-istudju, fsada minuri kien komplikazzjoni komuni ħafna (>1/10, jew 13.1% għal Integrilin kontra 7.6% għall-plaċebo).

Avvenimenti ta’ fsada kienu aktar spissi f’pazjenti li kienu qed jirċievu wkoll heparin waqt li kienu sottoposti għall-PCI, meta l-ACT qabeż it-350 sekonda (ara sezzjoni 4.4, l-użu ta’ heparin).

Fil-prova PURSUIT, fsada maġġuri kienet imfissra bħala emorraġija fil-kranju jew tnaqqis fil- konċentrazzjonijiet ta’ l-emoglobina ta’ iktar minn 5 g /dl. Fsada maġġuri kienet ukoll komuni ħafna u rrappurtata b’mod aktar frekwenti b’Integrilin mill i bil-plaċebo fl-istudju PURSUIT (>1/10 jew 10.8% kontra 9.3%), iżda ma kienetx frekwenti fil-maġġoranza l-kbira ta’ pazjenti li ma għamlux CABG fi żmien 30 ġurnata minn meta iddaħħlu fl-istudju. F’pazjenti li għamlu CABG, l-inċidenza ta’ fsada ma kienetx miżjuda b’Integrilin meta mqabbel ma’ pazjenti kkurati bil-plaċebo. Fis-sottogrupp ta’ pazjenti li għamlu PCI, fsada maġġuri kienet osservata b’mod komuni, f’9.7 % tal-pazj enti kkurati b’Integrilin vs. 4.6 % tal-pazjenti kkurati bil-plaċebo.

L-inċidenza ta’ avvenimenti ta’ fsada severa jew ta’ per iklu għall-ħajja b’Integrilin kienet ta’ 1.9% meta mqabbel ma’ 1.1% bil-plaċebo. Il-ħtieġa ta’ trasfużjonijiet tad-demm żdiedet kemmxejn bil-kura ta’ Integrilin (11.8% kontra 9.3% għall-plaċebo).

Bidliet waqt kura b’eptifibatide iri żultaw mill-azzjoni farmakoloġika magħrufa tiegħu, i.e., inibizzjoni ta’ l-aggregazzjoni tal-plejtlits. Għalhekk, bidliet fil-parametri tal-laboratorju assoċjati ma’ fsada (eż. ħin ta’ fsada) huma komuni u mistennija. Ma kienet osservata l-ebda differenza evidenti bejn pazjenti kkurati b’eptifibatide u dawk bil-plaċebo fil-valuri tal-funzjoni tal-fwied (SGOT/AST, SGPT/ALT, bilirubin, alkaline phosphatase) jew tal-funzjoni tal-kliewi (krejatinina fis-serum, nitroġenu bħala ureja fid-demm).

Esperjenza wara t-tqegħid fis-suq

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Rari ħafnaFsada fatali (il-maġġoranza kienet tinvolvi disturbi ċentrali u periferali fis- sistema nervuża: emorraġiji ċerebrali jew fil-kranju); emorraġija pulmonari, tromboċitopenija akuta profonda, ematoma.

Disturbi fis-sistema immuni

Rari ħafna

Reazzjonijiet anafilattiċi.

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Rari ħafna

Raxx, disturbi fil-lok ta’ l-applikazzjoni bħall-urtikarja.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’ Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

L-esperjenza fil-bnedmin dwar doża eċċessiva ta’ eptifibatide hija limitata ħafna. Ma kien hemm l-ebda indikazzjoni ta’ reazzjonijiet avversi serji assoċjati ma’ l-għoti aċċidentali ta’ dożi bolus kbar, infużjoni rapida rrappurtata bħala doża eċċessiva jew dożi kumulattivi kbar. Fil-prova PURSUIT, kien hemm 9 pazjenti li rċevew dożi bolus u/jew dożi ta’ infużjoni aktar mid-doppju tad-doża rrakkomandata, jew li kienu identifikati mill-investigatur li kienu rċevew doża eċċessiva. Ma kien hemm l-ebda fsada eċċessiva fl-ebda wieħed minn dawn il-pazjenti, għalkemm pazjent wieħed li kien qed jagħmel operazzjoni tal- CABG kien irrappurtat li kellu fsada moderata. Speċifikament, ħadd mill-pazjenti ma kellu fsada fil- kranju.

Potenzjalment, doża eċċessiva ta’ eptifibatide tista’ tirri żulta fi fsada. Minħabba l-half-life qasira tiegħu u t-tneħħija ta’ malajr, l-attività ta’ eptifibatide tista’ titwaqqaf fil-pront billi titwaqqaf l-infużjoni.

Għalhekk, għalkemm eptifibatide jista’ jitneħħa permezz ta’ dijalisi, x’aktarx li ma jkunx hemm b żonn ta’ dijalisi.

5.TAGĦRIF FARMAKOLOĠIKU

5.1Tagħrif farmakodinamiku

Kategorija farmakoterapewtika: Sustanza antitrombotika (impedituri ta’ l-aggregazzjoni tal-plejtlits, ħlief heparin), Kodiċi ATC: B01AC16

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Eptifibatide, li huwa eptapeptid ċikliku sintetiku li fih sitt aċidi amminiċi, li jinkludu cysteine amide wieħed u residwu ta’ mercaptopropionyl (desamino cysteinyl) wieħed, huwa impeditur ta’ l-aggregazzjoni tal-plejtlits u jappartieni għall-klassi ta’ mimeti ċi ta’ RGD (arginine-glycine-aspartate).

Eptifibatide jimpedixxi b’mod riversibbli l-aggregazzjoni tal-plejtlits billi jipprevjeni ir-rabta ta’ fibrinoġen, tal-fattur von Willebrand u ta’ ligandi oħra li jeħlu, mar-riċetturi tal-glikoproteini (GP) IIb/IIIa.

Effetti farmakodinamiċi

Eptifibatide jimpedixxi l-aggregazzjoni tal-plejtlits b’mod li jiddependi mid-do ża u mill-konċentrazzjoni kif intwera minn aggregazzjoni tal-plejtlits ex vivo bl-użu ta’ adenosine diphosphate (ADP) u agonisti oħra biex tkun kkaġunata l-aggregazzjoni tal-plejtlits. L-effett ta’ eptifibatide huwa osservat immedjatament wara l-għoti ta’ bolus fil-vini ta’ 180 mikrogramma/kg. Meta segwit minn infużjoni kontinwa ta’

2.0 mikrogrammi/kg/min, dan il-kors jipproduċi impedizzjoni ta’ > 80 % ta’ l-aggregazzjoni tal-p lejtlits ex vivo kkaġunata minn ADP, f’konċentrazzjonijiet fiżjoloġiċi tal-kalċju, f’aktar minn 80 % tal-pazjenti.

L-impedizzjoni tal-plejtlits kienet riversibbli malajr, b’ritorn tal-funzjoni tal-plejtlits lejn il-linja bażi (aggregazzjoni tal-plejtlits ta’ > 50 %) 4 sigħat wara li l-infużjoni kontinwa ta’ 2.0 mikrogrammi/kg/min twaqqfet. Il-kejl ta’ l-aggregazzjoni tal-plejtlits ex vivo kkaġunata minn ADP f’konċentrazzjonijiet fiżjoloġiċi tal-kalċju (sustanza kontra l-koaġulazzjoni D-phenylalanyl-L-prolyl-L-arginine chloromethyl ketone) f’pazjenti li kellhom an ġina mhux stabbli jew Infart Mijokardijaku tat-tip Mhux tal-Mewġa Q (Non-Q-Wave), wera impedizzjoni b’mod li jiddependi mill-konċentrazzjoni, b’IC50 (konċentrazzjoni li timpedixxi 50 %) ta’ madwar 550 ng/ml u IC80 (konċentrazzjoni li timpedixxi 80 %) ta’ madwar

1,100 ng/ml.

Hemm dejta limitata rigward l-inibizzjoni tal-plejtlits f’pazjenti b’indeboliment renali. F’pazjenti b’indeboliment renali moderat, (tneħħija tal-krejatinina 30 - 50mL/min) inkisbet inibizzjoni ta’ 100% fi żmien 24 siegħa wara għoti ta’ 2 ug/kg/min. F’pazjenti b’indeboliment rena li sever (tneħħija tal- krejatinina < 30mL/min) li ngħataw 1 ug/kg/min, inkisbet inibizzjoni ta’ 80% f’ak tar minn 80% tal- pazjenti fi żmien 24 siegħa.

Effikaċja klinika u sigurtà

Prova PURSUIT

Il-prova pivitali klinika għall-Anġina mhux Stabbli (UA)/Infart Mijokardijaku tat-tip Mhux tal-Mewġa Q (NQMI) kien PURSUIT. Dan l-istudju kien jikkonsisti f’726 ċentru, 27 pajjiż, double-blind, randomised, ikkontrollat bil-plaċebo, u sar fuq 10,948 pazjent li kellhom UA jew NQMI. Il-pazjenti setgħu jkunu rreġistrati biss jekk kellhom iskemija kardijaka waqt li kienu jistrieħu (10 minuti) fl-aħħar 24 siegħa u kellhom:

bidliet fis-setturi ST: tnaqqis ta’ > 0.5 mm ta’ ST ta’ inqas minn 30 minuta jew elevazzjoni persistenti ta’ > 0.5 mm ta’ ST li ma kinetx te ħtieġ terapija ta’ restawrazzjoni taċ-ċirkolazzjoni tad- demm jew sustanzi trombolitiċi, inverżjoni tal-mewġa T (> 1 mm),

jew żjieda ta’ CK-MB.

Il-pazjenti kienu randomised għall-plaċebo, bolus ta’ 180 mikrogramma/kg ta’ eptifibatide segwit minn infużjoni ta’ 2.0 mikrogrammi/kg/min (180/2.0), jew bolus ta’ 180 mikrogramma/kg ta’ eptifibatide segwit minn infużjoni ta’ 1.3 mikrogrammi/kg/min (180/1.3).

L-infużjoni tkompliet sakemm il-pazjent inħareġ mill-isptar, sal-ħin meta sar il-coronary artery bypass grafting (CABG) jew sa 72 siegħa, skond liema seħħ l-ewwel. Jekk saret PCI, l-infużjoni ta’ eptifibatide tkompliet għal 24 siegħa wara l-proċedura, u dan jippermetti tul ta’ l-infużjoni sa 96 siegħa.

Il-grupp 180/1.3 twaqqaf wara analiżi interim, kif speċifikat minn qabel fil-protokoll, meta ż-żewġ gruppi ta’ kura attiva dehru li kellhom inċidenzi simili ta’ fsada.

Il-pazjenti kienu mmaniġġjati skond stàndards normali tal-lok ta’ l-investig azzjoni; il-frekwenzi ta’ l- anġjografija, ta’ PCI u ta’ CABG, g ħalhekk, varjaw ħafna minn lok għal-lok, u minn pajjiż għal-pajjiż. Mill-pazjenti ta’ PURSUIT, 13 % kienu mmani ġġjati b’PCI waqt l-infużjoni ta’ eptifibatide, li minnhom madwar 50 % irċivew stents intrakoronarji; 87 % kienu mmaniġġjati b’mod mediku (mingħajr PCI waqt l- infużjoni ta’ eptifibatide).

Il-maġġoranza l-kbira tal-pazjenti rċevew acetylsalicylic acid (75-325 mg darba kuljum).

Heparin mhux frazzjonat kien mogħti fil-vini jew taħt il-ġilda skond id-diskrezzjoni tat-tabib, l-aktar mod komuni bħala bolus ta’ 5,000 U fil-vini segwit minn infużjoni kontinwa ta’ 1,000 U/h. Kien irrakkomandat targit ta’ aPTT ta’ 50-70 sekondi. To tal ta’ 1,250 pazjent għamlu PCI fi żmien 72 siegħa wara r-randomisation, u f’dan il-każ irċevew heparin mhux frazzjonat fil-vini biex ikun miżmum il-ħin ta’ tagħqid tad-demm attivat (ACT) ta’ 300-350 sekondi.

Il-punt finali primarju ta’ l-istudju kien l-okkorrenza ta’ mewt m inn kwalunkwe kawża jew infart mijokardijaku (MI) ġdid (evalwat minn Kumitat ta’ Avvenimenti Klini ċi li ma kienx jaf x’kura ngħatat) fi żmien 30 jum mir-randomisation. L-MI komponent jista’ jkun imfisser bħala bla sintomi b’elevazzjoni fl- enzimi ta’ CK-MB jew ta’ mew ġa Q ġdida.

Imqabbel mal-plaċebo, eptifibatide mogħti bħala 180/2.0 naqqas b’mod sinifikanti l-inċidenza tal-punt finali primarju (tabella 1): dan jirrappreżenta madwar 15-il avveniment li kienu evitati għal 1,000 pazjent li kienu kkurati:

Tabella 1:

Inċidenza ta’ Mewt/MI Stmata minn CEC (Popolazzjoni «Meqjusa bħala

Randomised»)

Żmien

Plaċebo

Eptifibatide

Valur p

 

 

 

 

30 jum

743/4,697

667/4,680

0.034a

 

(15.8 %)

(14.3 %)

 

 

 

 

 

a: Test chi-square ta’ Pearson tad-differenza bejn il-plaċebo u eptifibatide.

Ir-riżultati fuq il-punt finali primarju kienu prinċipalment attribwiti għall-okkorrenza ta’ infart mijokardijaku.

It-tnaqqis fl-inċidenza ta’ avvenimenti ta’ punt finali f’pazjenti l i kienu qed jirċievu eptifibatide deher kmieni waqt il-kura (matul l-ewwel 72-96 siegħa) u dan it-tnaqqis inżamm sa 6 xhur, mingħajr l-ebda effett sinifikanti fuq il-mortalità.

Pazjenti li aktarx li jibbenifikaw l-aktar minn kura b’eptifibatide huma dawk li għandhom riskju għoli li jiżviluppaw infart mijokardijaku matul l-ewwel 3-4 ijiem wara l-bidu ta’ anġina akuta.

Skond is-sejbiet epidemjoloġiċi, inċidenza ogħla ta’ avvenimenti kardjovaskulari kienet assoċjata ma’ ċerti indikaturi, per eżempju:

età

taħbit tal-qalb jew pressjoni tad-demm elevati

uġigħ kardijaku iskemiku persistenti jew rikorrenti

bidliet sinifikanti fl-ECG (partikularment anormalitajiet fis-segment ta’ ST)

żjieda fl-enzimi jew markaturi kardijaċi (eż. CK-MB, troponins) u

insuffiċjenza tal-qalb

PURSUIT twettaq fi żmien meta l-istandard ta’ kura għal-immaniġġar ta’ sindromi akuti tal-qalb kienet differenti minn dik taż-żminijiet attwali f’termini ta’ u żu ta’ antagonisti tar-ri ċetturi ADP tal-plejtlits (P2Y12) u użu b’rutina ta’ stents intrakoronarji.

Prova ESPRIT

ESPRIT (Enhanced Suppression of the Platelet IIb/IIIa Receptor with EptifibatideTherapy) kienet prova double-blind, randomised, ikkontrollata bil-plaċebo (n= 2,064) għall-PCI mhux urġenti bi stenting intrakoronarju.

Il-pazjenti kollha rċevew standard rutina tal-kura u kienu randomised għall-plaċebo jew għal eptifibatide (2 dożi bolus ta’180 mikrogramma/kg u infużjoni kontinwa sakemm il-pazjent ħareġ mill-isptar jew massimu ta’ 18-24 siegħa).

L-ewwel bolus u l-infużjoni inbdew fl-istess ħin, immedjatament qabel il-proċedura ta’ PCI u kienu segwiti mit-tieni bolus 10 minuti wara l-ewwel waħda. Ir-rata ta’ l-infużjoni kienet ta’

2.0 mikrogrammi/kg/min għall-pazjenti bi krejatinina fis-serum ta’ 175 mikromols/l jew ta’ 1.0 mikrogramma/kg/min għall-krejatinina fis-serum ta’ > 175 sa 350 mikromols/l.

Fil-grupp tal-prova ta’ eptifibatide, kważi l-pazjenti kollha rċevew aspirin (99.7 %), u 98.1 % irċevew thienopyridine, (clopidogrel f’95.4 % u ticlopidine fi 2.7 %). Fil-jum tal-PCI, qabel il-proċess tad-dħul tal- kateter, 53.2 % irċevew thienopyridine (clopidogrel 52.7 %; ticlopidine 0.5 %) – il-bi ċċa l-kbira bħala doża għolja tal-bidu (300 mg jew iżjed). Il-grupp tal-plaċebo kien komparabbli (aspirin 99.7 %, clopidogrel 95.9 %, ticlopidine 2.6 %).

Il-prova ESPRIT użat kors simplifikat ta’ heparin waqt il-PCI li kien jikkonsisti f’bolus inizjali ta’

60 unità/kg, b’targit ta’ ACT ta’ 200 - 300 sekonda . Il-punt finali primarju tal-prova kien il-mewt (D), MI, urgent target vessel revascularisation (UTVR), u salvataġġ antitrombotiku akut b’terapija ta’ impeditur ta’ GP IIb/IIIa (RT) sa 48 siegħa mir-randomisation.

MI kien identifikat skond il-kriterji prinċipali tal-laboratorju ta’ CK-MB. Għal din id-dijanjosi, fi żmien 24 siegħa wara il-proċedura PCI index, ried ikun hemm mill-inqas żewġ valuri ta’ CK-MB ta’ 3 x il- limitu ta’ fuq tan-normal; għalhekk, tisħiħ mis-CEC ma kienx meħtieġ. MI seta’ wkoll ikun irrappurtat wara l-ġudizzju tas-CEC ta’ rapport ta’ l-investigatur.

L-analiżi tal-punt finali primarju [kombinat kwadruplu ta’ mewt, MI, urgent target vessel revascularisation (UTVR) u salvataġg trombolitiku (TBO) fit-48 siegħa] uriet tnaqqis relattiv ta’ 37 % u tnaqqis assolut ta’ 3.9 % fil-grupp ta’ eptifibatid e (6.6 % avvenimenti kontra 10.5 %, p = 0.0015). Ir- riżultati tal-punt finali primarju kienu prinċipalment attribwiti għat-tnaqqis ta’ l-okkorrenza ta’ MI

enzimatika, identifikata bħala l-okkorrenza ta’ elevazzjoni bikrija ta’ enzimi kardijaċi wara PCI (80 minn 92 MIs fil-grupp tal-plaċebo vs. 47 minn 56 MIs fil-grupp ta’ eptifibatide). Ir-rilevanza klinika ta’ MIs enzimatiċi bħal dawn għadha kontroversjali.

Riżultati simili kienu miksuba għaż-żewġ punti finali sekondarji assessjati fit-30 jum: kompost triplu ta’ mewt, MI u UTVR, u t-taħlita iktar robusta ta’ mewt u MI.

It-tnaqqis fl-inċidenza ta’ avvenimenti ta’ punt finali f’pazjenti li kienu qed jir ċievu eptifibatide dehret kmieni waqt il-kura. Ma kien hemm l-ebda żjieda fil-benefiċċju wara dan, sa sena.

Titwil tal-ħin ta’ fsada

L-għoti ta’ eptifibatide bħala bolus fil-vini u infużjoni jikkawża żjieda sa 5 darbiet iktar fil-ħin ta’ fsada. Din iż-żjieda hi riversibbli malajr malli titwaqqaf l-infużjoni bil-ħinijiet ta’ fsada li jirritornaw lejn il-linja bażi f’madwar 6 (2-8) sigħat. Meta jingħata waħdu, eptifibatide m’għandu l-ebda effett li jista’ jitkejjel fuq il-ħin ta’ prothrombin (PT) jew fuq il-ħin ta’ thromboplastin parzjali attivat (aPTT).

Il-prova EARLY-ACS

EARLY ACS (Impediment Bikri tal-Glikoproteina IIb/IIIa f’Sindrome Koronarju Akut b’Elevazzjoni tas- segment li Mhux ST) kien studju ta’ għoti bikri ta’ eptifibatide bħala rutina versus plaċebo (b’użu provviżorju mdewwem ta’ eptifibatide fil-laboratorju ta’ k ateterizzazzjoni) użati flimkien ma’ terapiji antitrombotiċi (ASA, UFH, bivalirudin, fondaparinux jew heparin b’pi ż molekulari baxx), f’individwi b’riskju għoli ta’ NSTE ACS. Il-pazjenti kienet se ssirilhom strateġija invażiva għal aktar immaniġġar wara li jirċievu l-mediċina tal-istudju għal 12 sa 96 siegħa. Il-pazjenti setgħu jiġu mmaniġġati b’mod mediku, jgħaddu għal trapjant ta’ arterja madwar arterja koronarja imblukkata (CABG). jew isirilhom intervent koronarju perkutanju (PCI). Għal kuntrarju tal-pożoloġija approvata fl-UE, l-istudju uża doża doppja f’daqqa tal-medi ċina tal-istudju (b’10 minuti bejn doża u oħra) qabel l-infużjoni.

Għoti bikri ta’ eptifibatide bħala rutina f’din il-popolazzjoni NSTE-ACS b’riskju għoli u kkurata bl-aħjar mod li kienu mmaniġġati bi strateġija invażiva ma wassalx għal tnaqqis sinifikanti b’mod statistiku fl- iskop primarju kompost fl-aħħar tal-istudju ta’ rata ta’ mewt, MI, RI-UR, u TBO fi żmien 96 siegħa meta mqabbel ma’ skeda ta’ g ħoti provviżorju mdewwem ta’ eptifibatide (9.3% f’pazjenti b’g ħoti bikri ta’ eptifibatide vs. 10.0% f’pazjenti li kienu assenjati għal għoti provviżorju mdewwem ta’ eptifibatide; proporzjon ta’ probabbiltà =0.920; 95% CI=0.802-1.0 55; p=0.234). Fsada GUSTO qawwija/ta’ periklu għall-ħajja ma kinitx komuni u kienet tixxiebah fiż-żewġ gruppi ta’ kura (0.8%). Fsada GUSTO moderata jew qawwija/ta’ periklu għall-ħajja seħħet b’mod sinifikanti aktar ta’ spiss b’g ħoti bikri ta’ eptifibatide bħala rutina (7.4% vs. 5.0% fil-grupp ta’ għoti provviżorju mdewwem ta’ eptifibatide; p <0.001). Differenzi jixxiebhu ġew innutati għal emorraġija kbira TIMI (118 [2.5%] f’użu bikri ta’ rutina vs. 83 [1.8%] b’użu provviżorju mdewwem; p=0.016).

Ma ntwera l-ebda benefiċċju sinifikanti b’mod statistiku tal-istrateġija ta’ għoti bikri ta’ eptifibatide bħala rutina fis-sottogrupp ta’ pazjenti li kienu mmani ġġati b’mod mediku jew waqt il-perijodi ta’ immani ġġar mediku qabel PCI jew CABG.

F’anali żi post hoc tal-prova EARLY ACS l-benefiċċji u r-riskji ta’ tnaqqis fid-doża f’pazjenti b’indeboliment renali moderat ma kienux konklussivi . Ir-rata primarja ta’ avvenimenti finali kienet ta’ 11.9% f’pazjenti li r ċevew doża mnaqqsa (1 mikrogramma/kg/min) vs 11.2% f’pazjenti li rċevew doża standard (2 mikrogrammi/kg/min) meta eptifibatide ingħata f’rutina bikrija (p = 0.81). B’g ħoti proviżorju ttardjat ta’ eptifibatide, ir-rati ta’ avvenimenti kienu ta’ 10% vs 11.5% f’pazjenti li r ċevew doża mnaqqsa u doża standard rispettivament (p = 0.61 ). Fsada maġġuri TIMI seħħet fi 2.7 % tal-pazjenti li rċevew doża mnaqqsa (1 mikrogramma/kg/min) kontra 4.2 % tal-pazjenti li rċevew doża standard

(2 mikrogrammi/kg/min) meta eptifibatide ingħata f’rutina bikrija (p = 0.36). B’g ħoti proviżorju ttardjat ta’ eptifibatide, l-avvenimenti maġġuri TIMI kienu ta’ 1.4 % vs 2.0% f’pazjenti li r ċevew doża mnaqqsa u

doża standard rispettivament (p = 0.54). Ma kien hemm l-ebda differenza notevoli osservata b’rati severi ta’ fsada GUSTO.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Il-farmakokinetika ta’ eptifibatide hija lineari u proporzjonali mad-doża għal dożi bolus li jvarjaw minn 90 sa 250 mikrogramma/kg u rati ta’ infużjoni minn 0.5 sa 3.0 mikrogrammi/kg/min. Għal infużjoni ta’ 2.0 mikrogrammi/kg/min, il-konċentrazzjonijiet medji fil-plażma ta’ eptifibatide fi stat fiss ivarjaw minn 1.5 sa 2.2 mikrogrammi/ml f’pazjenti b’mard ta’ l-a rterja koronarja. Dawn il-konċentrazzjonijiet fil- plażma jintlaħqu malajr meta l-infużjoni tkun preċeduta minn bolus ta’ 180 mikrogramma/kg. Il-grad ta’ l- irbit ta’ eptifibatide mal-proteini tal-plażma umana huwa ta’ madwar 25 %. Fl-istess popolazzjoni, il-half- life ta’ l-eliminazzjoni tal-plażma hija ta’ madwar 2.5 sigħat, it-tneħħija tal-plażma hija minn 55 sa

80 ml/kg/kull siegħa u l-volum ta’ distribuzzjoni ta’ madwar 185 sa 26 0 ml/kg.

F’individwi b’sa ħħithom, it-tneħħija mill-kliewi kopriet madwar 50 % tat-tneħħija totali mill-ġisem; madwar 50 % ta’ l-ammont imneħħi, jitneħħa b’mod mhux mibdul. F’pazjenti b’insuffi ċjenza moderata sa severa tal-kliewi (tneħħija tal-krejatinina ta’ < 50 ml/min), it-tneħħija ta’ eptifibatide tonqos b’madwar 50% u l-livelli fil-plażma fi stat fiss ftit jew wisq jirduppjaw.

Ma saru l-ebda studji formali dwar l-interazzjoni farmakokinetika. Madankollu, fi studju farmakokinetiku ta’ popolazzjoni, ma kien hemm l-ebda evidenza ta’ interazzjoni farmakokinetika bejn eptifibatideu l- prodotti mediċinali li ġejjin li kienu qed jittieħdu flimkien: amlodipine, atenolol, atropine, captopril, cefazolin, diazepam, digoxin, diltiazem, diphenhydramine, enalapril, fentanyl, furosemide, heparin, lidocaine, lisinopril, metoprolol, midazolam, morphine, nitrates, nifedipine u warfarin.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà tal-medi ċina

Studji tossikoloġiċi b’eptifibatide jinkludu studji dwar dożi waħidhom u ripetuti fil-firien, fniek u xadini, studji dwar ir-riproduzzjoni fil-firien u fil-fniek, studji dwar it-tossiċità ġenetika in vitro u in vivo, u studji dwar l-irritazzjoni, is-sensittività e ċċessiva u l-antiġeneċità. Ma kienu osservati l-ebda effetti tossi ċi mhux mistennija għal sustanza b’dan il-profil farmakoloġiku, u s-sejbiet bassru l-esperjenza klinika, bl-effetti ta’ fsada jkunu l-avveniment avvers prinċipali. Ma kienu osservati l-ebda effetti ġenotossiċi b’eptifibatide.

Studji dwar it-teratoloġija saru b’infużjoni kontinwa fil-vini ta’ eptifibatide f’firien tq al b’dożi totali ta’ kuljum sa 72 mg/kg/kuljum (madwar 4 darbiet aktar mid-doża massima ta’ kuljum rrakkomandata għall- bnedmin fuq bażi ta’ l-erja tas-superfi ċje tal-ġisem) u fi fniek tqal b’dożi totali ta’ kuljum sa

36 mg/kg/kuljum (madwar 4 darbiet aktar mid-doża massima ta’ kuljum rrakkomandata għall-bnedmin fuq bażi ta’ l-erja tal-superfi ċje tal-ġisem). Dawn l-istudji ma wrew l-ebda evidenza ta’ effetti negattivi fuq il-fertilità jew ta’ ħsara lill-fetu minħabba eptifibatide. Studji dwar ir-riproduzzjoni fi speċi t’annimali fejn eptifibatide juri attività farmakolo ġika li tixbah lil dik fil-bnedmin, mhux disponibbli. Konsegwentement dawn l-istudji mhux adattati biex jevalwaw it-tossiċità ta’ eptifibatide fuq il-funzjoni riproduttiva (ara sessjoni 4.6).

Il-potenzjal karċinoġeniku ta’ eptifibatide ma kienx evalwat fi studji li saru għal tul ta’ żmien.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ sustanzi mhux attivi

Citric acid monohydrate

Sodium hydroxide

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2Inkompatibilitajiet

INTEGRILIN mhux kompatibli ma’ furosemide.

Peress li ma sarux studji li juru liema huma l-prodotti li ma jaqblux miegħu, INTEGRILIN m’għandux jitħallat ma’ prodotti medi ċinali oħrajn ħlief dawk imsemmija f’6.6.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2°C – 8 °C).

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kunjett wieħed tal-ħġieġ tat-Tip I ta’ 100 ml, magħluq b’tapp tal-lastku butyl u ssiġillat b’si ġill ippjegat ta’ l-aluminju.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Testijiet fiżiċi u kimiċi dwar il-kompatibilità jindikaw li INTEGRILIN jist a’ jingħata minn linja għal ġol- vini ma’ atropine sulfate, dobutamine, heparin, lidocaine, meperidine, metoprolol, midazolam, morphine, nitroglycerin, attivatur ta’ plażminoġen fit-tessut, jew verapamil. INTEGRILIN huwa kompatibbli ma’ soluzzjoni għall-infużjoni ta’ 0.9 % sodium chloride u ma’ 5 % dextrose f ’Normosol R, bi jew mingħajr potassium chloride. Jekk jogħġbok ara is-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott ta’ Normasol R għal dettalji dwar l-għamla tiegħu.

Qabel tuża, eżamina l-kontenut tal-kunjett. Tużax jekk ikun hemm xi frak jew bidla fil-kulur. Il- protezzjoni tas-soluzzjoni ta’ INTEGRILIN mid-dawl waqt l-għoti mhux neċessarja.

Armi kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża wara li jinfetaħ.

7.ID-DETENTUR TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Glaxo Group Ltd

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/99/109/001

9.DATA TA’ L-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TA’ L-AWTORIZZAZZJONI

Data ta’ l-ewwel awtorizzazzjoni: 01.07.1999

Data ta’ l-aħħar tiġdid: 09.07.2009

10.DATA TA’ META ĠIET RIVEDUTA L-KITBA

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott tinsab fuq is-sit elettroniku ta’ l-A ġenzija Ewropea dwar il- Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

INTEGRILIN 2 mg/ml soluzzjoni għall-injezzjoni

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull ml ta’ soluzzjoni għall-infużjoni fih 2 mg ta’ eptifibatide.

Kunjett wieħed ta’ 10 ml ta’ soluzzjoni g ħall-infużjoni fih 20 mg ta’ eptifibatide.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-injezzjoni

Soluzzjoni ċara u bla kulur

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

INTEGRILIN huwa maħsub għall-użu flimkien ma’ acetylsalicylic acid u heparin mhux frazzjonat.

INTEGRILIN huwa maħsub għall-prevenzjoni ta’ infart mijokardijaku bikri f’ad ulti li jbatu minn anġina mhux stabbli jew infart mijokardijaku tat-tip tal-mewġa li mhix Q (non-Q-wave), bl-aħħar episodju ta’ uġigħ tas-sider li seħħ fl-aħħar 24 siegħa u b’bidliet fl-elettrokardjogramm (ECG) u/jew enzimi kardijaċi elevati.

Pazjenti li aktarx li jibbenefikaw l-aktar mill-kura b’INTEGRILIN huma dawk li qegħdin f’riskju għoli li jiżviluppaw infart mijokardijaku matul l-ewwel 3-4 ijiem wara l-bidu ta’ sintomi akuti ta’ an ġina li jinkludu, per eżempju, dawk li aktarx ikollhom jagħmlu PTCA (Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty) bikrija (ara sezzjoni 5.1).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Dan il-prodott huwa għall-użu fl-isptar biss. Għandu jingħata minn tobba speċjalisti b’esperjenza fl- immaniġġjar ta’ sindromi koronarji akuti.

Is-soluzzjoni għall-injezzjoni ta’ INTEGRILIN għandha tintuża flimkien mas-soluzzjoni għall- infużjoni ta’ INTEGRILIN.

Għoti fl-istess waqt ta’ heparin huwa rrakkomandat sakemm dan mhux kontra-indikat għall-raġunijiet bħal passat ta’ tromboċitopenija assoċjata ma’ l-użu ta’ heparin (ara ‘L-g ħoti ta’ heparin’, sezzjoni 4.4). INTEGRILIN huwa maħsub ukoll għall-użu fl-istess waqt ma’ acetylsalicylic acid, peress li huwa parti mill-immaniġġjar stàndard ta’ pazjenti b’sindromi koronarji akut i, sakemm l-użu tiegħu mhux kontra- indikat.

Pożoloġija

Adulti (età ta’ 18-il sena) li jbatu minn anġina mhux stabbli (UA) jew infart mijokardijaku tat-tip tal- mewġa li mhix Q (NQMI)

Id-dożaġġ irrakkomandat huwa bolus fil-vini ta’ 180 mikrogramma/kg mogħtija kemm jista’ jkun malajr wara d-dijanjosi, segwita minn infużjoni kontinwa ta’ 2 mikrogrammi/kg/min sa 72 siegħa, sakemm tinbeda l-operazzjoni coronary artery bypass graft(CABG), jew sakemm il-pazjent joħroġ mill-isptar (skond liema waħda sseħħ l-ewwel). Jekk ikun imwettaq Intervent Koronarju Perkutanju (PCI) waqt it-terapija b’eptifibatide, kompli l-infużjoni għal 20-24 siegħa wara l-PCI għal tul totali massimu tat-terapija ta’ 96 siegħa.

Operazzjoni ta’ emerġenza jew operazzjoni semi-elettiva

Jekk il-pazjent ikun jeħtieġ operazzjoni ta’ emerġenza jew operazzjoni urġenti kardijaka waqt il-kors tat-terapija b’eptifibatide, waqqaf l-infużjoni minnufih. Jekk il-pazjent ikun jeħtieġ operazzjoni semi- elettiva, waqqaf l-infużjoni ta’ eptifibatide fi żmien xieraq biex tagħti ħin lill-funzjoni tal-plejtlits tirritorna għan-normal.

Indeboliment tal-fwied

Esperjenza f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied hija limitata ħafna. Oqgħod attent meta tagħti l-mediċina lill-pazjenti b’indeboliment tal-fwied għax tista’ taffettwa il-koagulazzjoni tagħhom (ara sezzjoni 4.3, il- ħin ta’ prothrombin). Huwa kontra-indikat f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied ta’ sinifikanza klinika.

Indeboliment renali

F’pazjenti b’indeboliment renali moderat (tne ħħija tal-krejatinina ta’ 30 - < 50 ml/min), għandu jingħata bolus fil-vini ta’ 180 mikrogramma/kg segwit minn doża ta’ infużjoni kontinwa ta’

1.0 mikrogramma/kg/min għat-tul tat-terapija. Din ir-rakkomandazzjoni hija bbażata fuq dejta farmakodinamika u farmakokinetika. Madankollu l-evidenza klinika disponibbli ma tistax tikkonferma li din il-modifika fid-doża tirriżulta f’benefiċċju dejjiemi (ara sezzjoni 5.1). L-użu f’pazjenti b’indeboliment renali aktar sever huwa kontra-indikat (ara sezzjoni 4.3).

Popolazzjoni pedjatrikaMhux irrakkomandat għall-użu fit-tfal u l-adoloxxenti taħt l-età ta’ 18-il sena, peress li m’hemmx bi żżejjed informazzjoni dwar is-sigurtà u l-effika ċja.

4.3 Kontra-indikazzjonijiet

INTEGRILIN m’għandux jintuża biex jikkura pazjenti bi:

sensittività e ċċessiva għas-sustanza attiva jew għal xi sustanzi mhux attivi elenkati f’sezzjoni 6.1

evidenza ta’ fsada gastro-intestinali, fsada qawwija ġenitourinarja jew xi fsada oħra mhux normali attiva li seħħ matul it-30 jum ta’ qabel il-kura

puplesija fl-aħħar 30 jum jew passat ta’ puplesija emorraġika

passat magħruf ta’ mard ġol-kranju (neoplażmu, formazzjoni difettuża arterjovenuża, anewriżma)

operazzjoni serja jew trawma severa matul l-aħħar 6 ġimgħat

passat ta’ dijatesi emorraġika

tromboċitopenija (< 100,000 ċellula/mm3)

ħin ta’ prothrombin > 1.2 darbiet dak tal-kontroll, jew Proporzjon Normalizzat Internazzjonali (INR) ta’ 2.0

pressjoni għolja severa (pressjoni sistolika tad-demm ta’ > 200 mm Hg jew pressjoni dijastolika tad- demm ta’ > 110 mm Hg waqt terapija kontra l-pressjoni għolja)

indeboliment sever tal-kliewi (tneħħija tal-krejatinina < 30 ml/min) jew dipendenza fuq dijalisi tal- kliewi

indeboliment tal-fwied ta’ sinifikanza klinika

l-għoti flimkien jew l-għoti ppjanat ta’ impeditur ieħor tal-glikoproteini (GP) IIb/IIIa mogħti b’mod parenterali

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Fsada

INTEGRILIN huwa sustanza antitrombotika li taġixxi permezz ta’ l-impedizzjoni ta’ l-aggregazzjoni tal- plejtlits; għalhekk il-pazjent għandu jkun osservat b’attenzjoni għal indikazzjonijiet ta’ fsada waqt il-kura (ara sezzjoni 4.8). In-nisa, l-anzjani, pazjenti b’piż baxx tal-ġisem jew b’indeboliment renali moderat (tneħħija tal-krejatinina > 30 - < 50 ml/min) għandu mnejn ikollhom riskju miżjud ta’ fsada. Osserva dawn il-pazjenti mill-qrib f’dak li jirrigwarda l-fsada.

Żieda fir-riskju ta’ fsada jista’ jkun osservat ukol l f’pazjenti li jir ċievu għoti bikri ta’ INTEGRILIN (eż. mad-dijanjosi) meta mqabbel ma’ dawk li jir ċivuh immedjatament qabel PCI, kif deher fil-prova Early ACS. Għal kuntrarju tal-pożoloġija approvata fl-UE, il-pazjenti kollha f’din il-prova ngħataw doża doppja f’daqqa qabel l-infużjoni (ara sezzjoni 5.1).

Il-fsada hija l-aktar komuni fil-parti ta’ l-aċċess arterjali f’pazjenti li jkunu sottoposti għall-proċeduri arterjali perkutanji. Il-partijiet kollha b’potenzjali ta’ fsada, (eż., partijiet minn fejn iddaħħal il-kateter; partijiet arterjali u tal-vini jew minn fejn daħlet il-labra; sit fejn issir inċiżjoni; l-apparat gastro-intestinali u dak ġenitourinarju) għandhom ikunu osservati b’attenzjoni. Partijiet oħra b’potenzjal ta’ fsada b ħas- sistema nervuża ċentrali u periferali u l-partijiet retroperitonali, għandhom ikunu kkunsidrati b’attenzjoni wkoll.

Peress li INTEGRILIN jimpedixxi l-aggregazzjoni tal-plejtlits, wieħed għandu joqgħod attent meta jkun użat ma’ prodotti medi ċinali li jaffettwaw l-emostasi, li jinkludu ticlopidine, clopidogrel, trombolitiċi, mediċini li jittieħdu mill-ħalq kontra il-koagulazzjoni, soluzzjonijiet ta’ dextran, adenosine, sulfinpyrazone, prostacycline, sustanzi anti-infjammatorji mhux sterojdi, jew dipyridamol (ara sezzjoni 4.5).

M’hemmx esperjenza dwar l-użu ta’ INTEGRILIN u heparin li għandhom piż molekulari baxx.

Hemm esperjenza terapewtika limitata dwar l-użu ta’ INTEGRILIN f’pazjenti li ġeneralment għandhom bżonn terapija trombolitika (eż., infart mijokardijaku transmurali akut b’mewġiet patoloġiċi tat-tip Q ġodda jew setturi ST (ST-segments) elevati jew imblokk tal-bundle branch tax-xellug fl-ECG). Konsegwentement l-użu ta’ INTEGRILIN mhux irrakkomandat f’dawn i ċ-ċirkustanzi (ara sezzjoni 4.5).

L-infużjoni ta’ INTEGRILIN għandha titwaqqaf minnufih jekk iseħħu ċirkustanzi li jeħtieġu terapija trombolitika jew jekk il-pazjent ikollu bżonn ta’ operazzjoni tas-CABG urġenti jew ikun jeħtieġ pompa intra-aortika bil-bużżieqa.

Jekk ikun hemm fsada serja li ma tkunx ikkontrollata bil-pressjoni, waqqaf l-infużjoni ta’ INTEGRILIN minnufih u kwalunkwe heparin mhux frazzjonat li jkun qed tingħata flimkien miegħu.

Proċeduri arterjali

Waqt il-kura b’eptifibatide jkun hemm żjieda sinifikanti fir-rati ta’ fsada, speċjalment fl-erja ta’ l-arterja femorali, fejn jiddaħħal l-għant tal-kateter. Ħu ħsieb biex tiżgura li l-ħajt anterjuri biss ta’ l-arterja femorali jkun imtaqqab. L-għantijiet arterjali jistgħu jitneħħew meta l-koagulazzjoni tirritorna għan- normal (eż., meta l-ħin ta’ tagħqid tad-demm attivat (ACT) huwa inqas minn 180 sekonda (normalment 2- 6 sigħat wara li heparin titwaqqaf). Wara t-tneħħija ta’ l-għant introduttorju, għandha tkun żgurata emostasi b’attenzjoni taħt osservazzjoni mill-viċin.

Tromboċitopenija u Immunoġeniċità relatati ma’ inibituri ta’ GP IIb/IIIa

INTEGRILIN jimpedixxi l-aggregazzjoni tal-plejtlits, iżda ma jidhirx li jaffettwa l-vijabilità tal-plejtli ts. Kif intwera fi provi kliniċi, l-inċidenza ta’ tromboċitopenija kienet baxxa, u kienet simili f’pazjenti li kienu kkurati b’eptifibatide jew bil-plaċebo. B’għoti wara t-tqegħid fis-suq ta’ eptifibatide kienet osservata tromboċitopenija, inkluż tromboċitopenija akuta profonda (ara sezzjoni 4.8).

Il-mekkaniżmu, medjat mill-immunità u/jew mhux medjat mill-imm unità, li permezz tieg ħu eptifibatide jista’ jinduċi tromboċitopenija mhux mifhum għal kollox. Madankollu, kura b’eptifibatide kienet assoċjata ma’ antikorpi li jirrikonoxxu GPIIb/IIIa okkupati minn eptifibatide, u dan jissuġġerixxi mekkaniżmu medjat mill-immunità. Trombo ċitopenija li seħħet wara l-ewwel esponiment għall-inibitur ta’ GPIIb/IIIa tista’ tkun spjegata mill-fatt li antikorpi huma preżenti b’mod normali f’xi individwi normali.

Peress li esponiment ripetut għal kwalunkwe sustanza li timmimika l-ligand GP IIb/IIIa (bħal abciximab jew eptifibatide) jew espożizzjoni għall-ewwel darba għall-inibitur ta’ GP IIb/IIIa jista’ jkun asso ċjat ma’ risponsi tromboċitopeniċi medjati mill-immunità, sorveljanza hija me ħtieġa, i.e. l-għadd tal-plejtlits għandhom jiġu ssorveljati qabel il-kura, fi żmien 6 sigħat mill-għoti, u wara dan mill-inqas darba kuljum waqt it-terapija u minnufih meta jkun hemm sinjali kliniċi ta’ tendenza ta’ fsada mhux mistennija.

Jekk ikun osservat tnaqqis ikkonfermat tal-plejtlits għal < 100,000/mm3 jew tromboċitopenija akuta profonda, għandu jiġi kkunsidrat minnufih il-waqfien ta’ kull medi ċina li tikkura li għandha jew hemm suspett li għandha effetti tromboċitopeniċi, inkluż eptifibatide, heparin u clopidogrel. Id-deċiżjoni biex jintużaw trasfużjonijiet tal-plejtlits għandha tkun bbażata fuq ġudizzju kliniku li jsir fuq bażi individwali. M’hemmx dejta bl-użu ta’ INTEGRILIN f’pazjenti b’passat ta’ trombo ċitopenija medjata mill-immunità kkawżata minn inibituri ta’ GP IIb/IIIa parenterali oħra. Għalhekk, mhux irrakkomandat li eptifibatide jingħata lill-pazjenti li fil-passat kellhom tromboċitopenija medjata mill-immunità kkaw żata minn inibituri ta’ GP IIb/IIIa, inkluż eptifibatide.

L-għoti ta’ heparin

L-għoti ta’ heparin huwa rrakkomandat sakemm ma jkunx hemm xi kontra-indikazzjoni (bħal passat ta’ tromboċitopenija assoċjata ma’ l-u żu ta’ heparin).

UA/NQMI: Għal pazjent li jiżen 70 kg, huwa rrakkomandat li tingħata doża bolus ta’ 5,000 unità, segwita minn infużjoni kontinwa fil-vini ta’ 1,000 unità/hr. Jekk il- pazjent jiżen < 70 kg, huwa rrakkomandat li tingħata doża bolus ta’ 60 unità/kg, segwita minn infu żjoni ta’ 12-il unità/kg/hr. Il- ħin ta’ thromboplastin parzjali attivat (activated partial thromboplastin time)(aPTT) irid ikun osservat sabiex jinżamm valur ta’ bejn 50 u 70 sekonda; jista’ jkun hem m riskju miżjud ta’ fsada ’l fuq minn 70 sekonda.

Jekk il-PCI se ssir fl-ambjent ta’ UA/NQMI, osserva l-ħin ta’ tagħqid tad-demm attivat (ACT) biex jinżamm valur ta’ bejn 300-350 sekondi. Waqqaf l-għoti ta’ heparin jekk l-ACT jaqbeż it-300 sekonda; tagħtix qabel l-ACT jaqa’ taħt it-300 sekonda.

Is-sorveljanza ta’ valuri tal-laboratorju

Qabel l-infużjoni ta’ INTEGRILIN, dawn it-testijiet tal-laboratorju li ġejjin huma rrakkomandati biex ikunu identifikati anormalitajiet emostatiċi li kienu jeżistu minn qabel: ħin ta’ prothrombin (PT) u aPTT, krejatinina fis-serum, għadd tal-plejtlits, u livelli ta’ l-emoglobina u ta’ l-ematokrit. L-emoglobina, l- ematokrit u l-għadd tal-plejtlits iridu jkunu osservati wkoll sa 6 sigħat wara l-bidu tat-terapija u mill-inqas darba kuljum wara dan waqt il-kura (jew iktar ta’ spiss jekk hemm evidenza ta’ tnaqqis sinifikanti). Jekk l- għadd tal-plejtlits jaqa’ taħt 100,000/mm3, għadd tal-plejtlits addizzjonali huma meħtieġa biex tkun eskluża l-possibbiltà ta’ psewdotrombo ċitopenija. Waqqaf heparin mhux frazzjonat. F’pazjenti li qed jagħmlu PCI, kejjel ukoll l-ACT.

4.5 Prodotti mediċinali oħra li ma jaqblux ma’ dan il-prodott u affarijiet oħra li jistgħu jibdlu l- effett farmaċewtiku tal-prodott

Warfarin u dipyridamole

INTEGRILIN ma deherx li jżid ir-riskju ta’ fsada maġġuri u minuri assoċjata ma’ l-u żu flimkien ta’ warfarin u dipyridamole. Pazjenti kkurati b’INTEGRILIN li kellhom ħin ta’ prothrombin (PT) ta’

> 14.5 sekondi u li rċevew ukoll warfarin, ma dehrux li kienu f’riskju mi żjud ta’ fsada.

INTEGRILIN u sustanzi trombolitiċi

Tagħrif dwar l-użu ta’ INTEGRILIN f’pazjenti li qed jir ċievu sustanzi trombolitiċi huwa limitat. Ma kien hemm l-ebda evidenza konsistenti li eptifibatide jżid ir-riskju ta’ fsada maġġuri jew minuri assoċjata ma’ attivatur ta’ plażminoġen fit-tessut la fi studju dwar il-PCI u lanqas f’ieħor dwar infart mijokardijaku akut. Fi studju dwar infart mijokardijaku akut, eptifibatide deher li jżid ir-riskju ta’ fsada meta jkun mogħti flimkien ma’ streptokinase. Fi studju dwar infart mijokardijaku akut b’elevazzjoni ta’ ST, kien hemm riskju miżjud sinifikattiv ta’ fsada maġġuri u fsada minuri meta tenecteplase b’doża mnaqqsa u eptifibatide ngħataw flimkien meta kkomparat mat-teħid ta’ plaċebo u eptifibatide.Fi studju dwar infart mijokardijaku akut li kien jinvolvi 181 pazjent, eptifibatide (f’korsijiet ta’ injezzjoni bolus sa

180 mikrogramma/kg, segwita minn infużjoni sa 2 mikrogrammi/kg/min sa 72 siegħa) kien mogħti flimkien ma’ streptokinase (1.5 miljun unità matul perijodu ta’ 60 minuta). Fl-ogħla rati ta’ infużjoni (1.3 mikrogrammi/kg/min u 2.0 mikrogrammi/kg/min) studjati, eptifibatide kien assoċjat ma’ inċidenza

miżjuda ta’ fsada u trasfużjonijiet meta mqabbel ma’ l-inċidenza osservata meta streptokinase kien mogħti waħdu.

4.6 Fertilità, tqala u treddig ħ

Tqala

M’hemmx tgħarif biżżejjed dwar l-użu ta’ eptifibatide waqt it-tqala.

Studji fuq il-bhejjem m’humiex bi żżejjed rigward l-effetti fuq it-tqala, fuq l-iżvilupp ta’ l-embriju/fetu, ħlas jew żvilupp wara t-twelid (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju li jista’ jkun hemm fuq in-nies, mhux magħruf. INTEGRILIN m’għandux jintuża waqt it-tqala jekk m’hemmx bżonn ċar.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk eptifibatide huwiex imneħħi fil-ħalib uman. Il-waqfien tat-treddigħ waqt il-perijodu ta’ kura huwa rrakkomandat.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Mhux rilevanti, peress li INTEGRILIN huwa maħsub biss għall-użu f’pazjenti li qegħdin l-isptar.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Il-maġġoranza tar-reazzjonijiet avversi mġarrba minn pazjenti kkurati b’eptifibatide ġeneralment kienu konnessi ma’ fsada jew ma’ avvenimenti kardjovaskul ari li jseħħu b’mod frekwenti f’din il-popolazzjoni ta’ pazjenti.

Provi kliniċi

Il-fonti ta’ tagħrif użat biex jiġu determinati id-deskritturi tal-frekwenza tar-reazzjonijiet avversi kienu jinkludu żewġ studji kliniċi ta’ fażi III (PURSUIT u ESPRIT). Dawn il-provi huma deskritti fil-qosor isfel.

PURSUIT: Din kienet valutazzjoni randomised u double-blind ta’ l-effikaċja u s-sigurtà ta’ Integrilin kontra l-plaċebo biex titnaqqas il-mortalità u infart mijokardij aku (mill-ġdid) f’pazjenti b’an ġina mhux stabbli jew infart mijokardijaku mhux tal-mewġa Q.

ESPRIT: Din kienet prova double-blind, multicentre, randomised, b’parallel-group u kkontrollata bil- plaċebo li evalwat is-sigurtà u l-effika ċja ta’ terapija b’eptifibatide f’pazjenti li kellho m jagħmlu intervent koronarju perkutanju (PCI) mhux emerġenti b’impjantazzjoni ta’ stent.

F’PURSUIT, avvenimenti ta’ fsada u dawk mhux ta’ fs ada kienu miġbura minn meta l-pazjenti ħarġu mill-isptar sal-vista ta’ wara 30 ġurnata. F’ESPRIT, avvenimenti ta’ fsada kienu rrap purtati wara 48 siegħa, u avvenimenti mhux ta’ fsada kienu rrappurtati wara 30 ġurnata. Filwaqt li kemm fil-prova PURSUIT kif ukoll f’ESPRIT intuża kriterju ta’ fsada ta’ Trombolisi f’Infart Mijoka rdijaku TIMI biex tiġi kklassifikata l-inċidenza ta’ fsada maġġuri u minuri, tagħrif minn PURSUIT inġabar fi żmien 30 ġurnata waqt li tagħrif minn ESPRIT kien limitat għal avvenimenti li seħħew fi żmien 48 siegħa jew sa meta l- pazjenti ħarġu mill-isptar, skond liema seħħ l-ewwel.

L-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont is-sistema tal-ġisem u l-frekwenza. Il-frekwenzi huma definiti bħala komuni ħafna (1/10); komuni (1/100 sa < 1/10); mhux komuni (1/1,000 sa < 1/100); rari (1/10,000 sa < 1/1,000); rari ħafna (< 1/10,000). Dawn huma frekwenzi assoluti ta’ rapporti mingħajr konsiderazzjoni tar-rati għall-plaċebo. Għal reazzjoni avversa partikulari, jekk tagħrif kien disponibbli kemm minn PURSUIT kif ukoll minn ESPRIT, kienet użata l-ogħla inċidenza rrappurtata biex tiġi ffissata l-frekwenza tar-reazzjoni avversa.

Innota li l-kawża ma ġietx iddeterminata għar-reazzjonijiet avversi kollha.

Disturbi tad-Demm u tas-Sistema Limfatika

Komuni ħafna

Fsada (fsada maġġuri u minuri inkluż aċċess ta’ l-arterja femorali, konnessa ma’

 

CABG, gastro-intestinali, genitourinarja, retroperitonali, fil-kranju, rimettar ta’

 

demm, ematurja, orali/orofarinġali, tnaqqis fl-emoglobina/ematokrit u oħrajn).

Mhux komuni

Tromboċitopenija.

Disturbi fis-Sistema Nervuża

Mhux komuni

Iskemija ċerebrali.

Disturbi fil-Qalb

 

Komuni

Waqfien tal-qalb, fibrillazzjoni ventrikulari, takikardija ventrikulari, insuffiċjenza

 

konġestiva tal-qalb, imblokk atrijoventrikulari, fibrillazzjoni atrijali.

Disturbi Vaskulari

Komuni

Pressjoni baxxa, xokk, flebite.

Waqfien tal-qalb, insuffiċjenza konġestiva tal-qalb, fibrillazzjoni atrijali, pressjoni baxxa, u xokk, li huma avvenimenti irrappurtati b’mod komuni fil-prova PURSUIT, kienu avvenimenti relatati mal-marda eżistenti minn qabel.

L-għoti ta’ eptifibatide huwa assoċjat ma’ żjieda fi fsada maġġuri u minuri kif ikklassifikat bil-kriterju tal-grupp ta’ studju TIMI. Fid-doża terapewtika irrakkomandata, kif mogħti fil-prova PURSUIT li kienet tinvolvi kważi 11,000 pazjent, l-aktar komplikazzjoni frekwenti osservata waqt terpaija b’eptifibatide kienet fsada. L-aktar komplikazzjonijiet frekwenti ta’ fsada kienu assoċjati ma’ proċeduri kardijaċi invażivi (relatati ma’ coronary artery bypass grafting (CABG) jew fis-sit ta’ aċċess ta’ l-arterja femorali).

Fil-prova PURSUIT, fsada minuri kienet imfissra bħala ematurja spontanja qawwija, rimettar spontanju ta’ demm, telf ta’ demm osservat bi tnaqqis fl-emog lobina ta’ iktar minn 3 g/dl, jew tnaqqis fl-emoglobina ta’ iktar minn 4 g/dl mingħajr osservazzjoni ta’ sit ta’ fsada. Waqt kura b’In tegrilin f’dan l-istudju, fsada minuri kien komplikazzjoni komuni ħafna (>1/10, jew 13.1% għal Integrilin kontra 7.6% għall-plaċebo).

Avvenimenti ta’ fsada kienu aktar spissi f’pazjenti li kienu qed jirċievu wkoll heparin waqt li kienu sottoposti għall-PCI, meta l-ACT qabeż it-350 sekonda (ara sezzjoni 4.4, l-użu ta’ heparin).

Fil-prova PURSUIT, fsada maġġuri kienet imfissra bħala emorraġija fil-kranju jew tnaqqis fil- konċentrazzjonijiet ta’ l-emoglobina ta’ iktar minn 5 g /dl. Fsada maġġuri kienet ukoll komuni ħafna u rrappurtata b’mod aktar frekwenti b’Integrilin mill i bil-plaċebo fl-istudju PURSUIT (>1/10 jew 10.8% kontra 9.3%), iżda ma kienetx frekwenti fil-maġġoranza l-kbira ta’ pazjenti li ma għamlux CABG fi żmien 30 ġurnata minn meta iddaħħlu fl-istudju. F’pazjenti li għamlu CABG, l-inċidenza ta’ fsada ma kienetx miżjuda b’Integrilin meta mqabbel ma’ pazjenti kkurati bil-plaċebo. Fis-sottogrupp ta’ pazjenti li għamlu PCI, fsada maġġuri kienet osservata b’mod komuni, f’9.7 % tal-pazj enti kkurati b’Integrilin vs. 4.6 % tal-pazjenti kkurati bil-plaċebo.

L-inċidenza ta’ avvenimenti ta’ fsada severa jew ta’ per iklu għall-ħajja b’Integrilin kienet ta’ 1.9% meta mqabbel ma’ 1.1% bil-plaċebo. Il-ħtieġa ta’ trasfużjonijiet tad-demm żdiedet kemmxejn bil-kura ta’ Integrilin (11.8% kontra 9.3% għall-plaċebo).

Bidliet waqt kura b’eptifibatide iri żultaw mill-azzjoni farmakoloġika magħrufa tiegħu, i.e., inibizzjoni ta’ l-aggregazzjoni tal-plejtlits. Għalhekk, bidliet fil-parametri tal-laboratorju assoċjati ma’ fsada (eż. ħin ta’ fsada) huma komuni u mistennija. Ma kienet osservata l-ebda differenza evidenti bejn pazjenti kkurati b’eptifibatide u dawk bil-plaċebo fil-valuri tal-funzjoni tal-fwied (SGOT/AST, SGPT/ALT, bilirubin, alkaline phosphatase) jew tal-funzjoni tal-kliewi (krejatinina fis-serum, nitroġenu bħala ureja fid-demm).

Esperjenza wara t-tqegħid fis-suq

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Rari ħafnaFsada fatali (il-maġġoranza kienet tinvolvi disturbi ċentrali u periferali fis- sistema nervuża: emorraġiji ċerebrali jew fil-kranju); emorraġija pulmonari, tromboċitopenija akuta profonda, ematoma.

Disturbi fis-sistema immuni

Rari ħafna

Reazzjonijiet anafilattiċi.

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Rari ħafna

Raxx, disturbi fil-lok ta’ l-applikazzjoni bħall-urtikarja.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’ Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

L-esperjenza fil-bnedmin dwar doża eċċessiva ta’ eptifibatide hija limitata ħafna. Ma kien hemm l-ebda indikazzjoni ta’ reazzjonijiet avversi serji assoċjati ma’ l-għoti aċċidentali ta’ dożi bolus kbar, infużjoni rapida rrappurtata bħala doża eċċessiva jew dożi kumulattivi kbar. Fil-prova PURSUIT, kien hemm 9 pazjenti li rċevew dożi bolus u/jew dożi ta’ infużjoni aktar mid-doppju tad-doża rrakkomandata, jew li kienu identifikati mill-investigatur li kienu rċevew doża eċċessiva. Ma kien hemm l-ebda fsada eċċessiva fl-ebda wieħed minn dawn il-pazjenti, għalkemm pazjent wieħed li kien qed jagħmel operazzjoni tal- CABG kien irrappurtat li kellu fsada moderata. Speċifikament, ħadd mill-pazjenti ma kellu fsada fil- kranju.

Potenzjalment, doża eċċessiva ta’ eptifibatide tista’ tirri żulta fi fsada. Minħabba l-half-life qasira tiegħu u t-tneħħija ta’ malajr, l-attività ta’ eptifibatide tista’ titwaqqaf fil-pront billi titwaqqaf l-infużjoni.

Għalhekk, għalkemm eptifibatide jista’ jitneħħa permezz ta’ dijalisi, x’aktarx li ma jkunx hemm b żonn ta’ dijalisi.

5. TAGĦRIF FARMAKOLOĠIKU

5.1 Tagħrif farmakodinamiku

Kategorija farmakoterapewtika: Sustanza antitrombotika (impedituri ta’ l-aggregazzjoni tal-plejtlits, ħlief heparin), Kodiċi ATC: B01A C16

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Eptifibatide, li huwa eptapeptid ċikliku sintetiku li fih sitt aċidi amminiċi, li jinkludu cysteine amide wieħed u residwu ta’ mercaptopropionyl (desamino cysteinyl) wieħed, huwa impeditur ta’ l-aggregazzjoni tal-plejtlits u jappartieni għall-klassi ta’ mimeti ċi ta’ RGD (arginine-glycine-aspartate).

Eptifibatide jimpedixxi b’mod riversibbli l-aggregazzjoni tal-plejtlits billi jipprevjeni ir-rabta ta’ fibrinoġen, tal-fattur von Willebrand u ta’ ligandi oħra li jeħlu, mar-riċetturi tal-glikoproteini (GP) IIb/IIIa.

Effetti farmakodinamiċi

Eptifibatide jimpedixxi l-aggregazzjoni tal-plejtlits b’mod li jiddependi mid-do ża u mill-konċentrazzjoni kif intwera minn aggregazzjoni tal-plejtlits ex vivo bl-użu ta’ adenosine diphosphate (ADP) u agonisti oħra biex tkun kkaġunata l-aggregazzjoni tal-plejtlits. L-effett ta’ eptifibatide huwa osservat immedjatament wara l-għoti ta’ bolus fil-vini ta’ 180 mikrogramma/kg. Meta segwit minn infużjoni kontinwa ta’

2.0 mikrogrammi/kg/min, dan il-kors jipproduċi impedizzjoni ta’ > 80 % ta’ l-aggregazzjoni tal-p lejtlits ex vivo kkaġunata minn ADP, f’konċentrazzjonijiet fiżjoloġiċi tal-kalċju, f’aktar minn 80 % tal-pazjenti.

L-impedizzjoni tal-plejtlits kienet riversibbli malajr, b’ritorn tal-funzjoni tal-plejtlits lejn il-linja bażi (aggregazzjoni tal-plejtlits ta’ > 50 %) 4 sigħat wara li l-infużjoni kontinwa ta’ 2.0 mikrogrammi/kg/min twaqqfet. Il-kejl ta’ l-aggregazzjoni tal-plejtlits ex vivo kkaġunata minn ADP f’konċentrazzjonijiet fiżjoloġiċi tal-kalċju (sustanza kontra l-koaġulazzjoni D-phenylalanyl-L-prolyl-L-arginine chloromethyl ketone) f’pazjenti li kellhom an ġina mhux stabbli jew Infart Mijokardijaku tat-tip Mhux tal-Mewġa Q (Non-Q-Wave), wera impedizzjoni b’mod li jiddependi mill-konċentrazzjoni, b’IC50 (konċentrazzjoni li timpedixxi 50 %) ta’ madwar 550 ng/ml u IC80 (konċentrazzjoni li timpedixxi 80 %) ta’ madwar

1,100 ng/ml.

Hemm dejta limitata rigward l-inibizzjoni tal-plejtlits f’pazjenti b’indeboliment renali. F’pazjenti b’indeboliment renali moderat, (tneħħija tal-krejatinina 30 - 50mL/min) inkisbet inibizzjoni ta’ 100% fi żmien 24 siegħa wara għoti ta’ 2 ug/kg/min. F’pazjenti b’indeboliment rena li sever (tneħħija tal- krejatinina < 30mL/min) li ngħataw 1 ug/kg/min, inkisbet inibizzjoni ta’ 80% f’ak tar minn 80% tal- pazjenti fi żmien 24 siegħa.

Effikaċja klinika u sigurtà

Prova PURSUIT

Il-prova pivitali klinika għall-Anġina mhux Stabbli (UA)/Infart Mijokardijaku tat-tip Mhux tal-Mewġa Q (NQMI) kien PURSUIT. Dan l-istudju kien jikkonsisti f’726 ċentru, 27 pajjiż, double-blind, randomised, ikkontrollat bil-plaċebo, u sar fuq 10,948 pazjent li kellhom UA jew NQMI. Il-pazjenti setgħu jkunu rreġistrati biss jekk kellhom iskemija kardijaka waqt li kienu jistrieħu (10 minuti) fl-aħħar 24 siegħa u kellhom:

bidliet fis-setturi ST: tnaqqis ta’ > 0.5 mm ta’ ST ta’ inqas m inn 30 minuta jew elevazzjoni persistenti ta’ > 0.5 mm ta’ ST li ma kinetx te ħtieġ terapija ta’ restawrazzjoni taċ-ċirkolazzjoni tad- demm jew sustanzi trombolitiċi, inverżjoni tal-mewġa T (> 1 mm),

jew żjieda ta’ CK-MB.

Il-pazjenti kienu randomised għall-plaċebo, bolus ta’ 180 mikrogramma/kg ta’ eptifibatide segwit minn infużjoni ta’ 2.0 mikrogrammi/kg/min (180/2.0), jew bolus ta’ 180 mikrogramma/kg ta’ eptifibatide segwit minn infużjoni ta’ 1.3 mikrogrammi/kg/min (180/1.3).

L-infużjoni tkompliet sakemm il-pazjent inħareġ mill-isptar, sal-ħin meta sar il-coronary artery bypass grafting (CABG) jew sa 72 siegħa, skond liema seħħ l-ewwel. Jekk saret PCI, l-infużjoni ta’ eptifibatide tkompliet għal 24 siegħa wara l-proċedura, u dan jippermetti tul ta’ l-infużjoni sa 96 siegħa.

Il-grupp 180/1.3 twaqqaf wara analiżi interim, kif speċifikat minn qabel fil-protokoll, meta ż-żewġ gruppi ta’ kura attivi dehru li kellhom inċidenzi simili ta’ fsada.

Il-pazjenti kienu mmaniġġjati skond stàndards normali tal-lok ta’ l-investig azzjoni; il-frekwenzi ta’ l- anġjografija, ta’ PCI u ta’ CABG, g ħalhekk, varjaw ħafna minn lok għal-lok, u minn pajjiż għal-pajjiż. Mill-pazjenti ta’ PURSUIT, 13 % kienu mmani ġġjati b’PCI waqt l-infużjoni ta’ eptifibatide, li minnhom madwar 50 % irċivew stents intrakoronarji; 87 % kienu mmaniġġjati b’mod mediku (mingħajr PCI waqt l- infużjoni ta’ eptifibatide).

Il-maġġoranza l-kbira tal-pazjenti rċevew acetylsalicylic acid (75-325 mg darba kuljum).

Heparin mhux frazzjonat kien mogħti fil-vini jew taħt il-ġilda skond id-diskrezzjoni tat-tabib, l-aktar mod komuni bħala bolus ta’ 5,000 U fil-vini segwit minn infużjoni kontinwa ta’ 1,000 U/h. Kien irrakkomandat targit ta’ aPTT ta’ 50-70 sekondi. To tal ta’ 1,250 pazjent għamlu PCI fi żmien 72 siegħa wara r-randomisation, u f’dan il-każ irċevew heparin mhux frazzjonat fil-vini biex ikun miżmum il-ħin ta’ tagħqid tad-demm attivat (ACT) ta’ 300-350 sekondi.

Il-punt finali primarju ta’ l-istudju kien l-okkorrenza ta’ mewt m inn kwalunkwe kawża jew infart mijokardijaku (MI) ġdid (evalwat minn Kumitat ta’ Avvenimenti Klini ċi li ma kienx jaf x’kura ngħatat) fi żmien 30 jum mir-randomisation. L-MI kompost jista’ jkun imfisser bħala bla sintomi b’elevazzjoni fl- enzimi ta’ CK-MB jew ta’ mew ġa Q ġdida.

Imqabbel mal-plaċebo, eptifibatide mogħti bħala 180/2.0 naqqas b’mod sinifikanti l-inċidenza tal-punt finali primarju (tabella 1): dan jirrappreżenta madwar 15-il avveniment li kienu evitati għal 1,000 pazjent li kienu kkurati:

Tabella 1:

Inċidenza ta’ Mewt/MI Stmata minn CEC (Popolazzjoni «Meqjusa bħala

Randomised»)

Żmien

Plaċebo

Eptifibatide

Valur p

 

 

 

 

30 jum

743/4,697

667/4,680

0.034a

 

(15.8 %)

(14.3 %)

 

 

 

 

 

a: Test chi-square ta’ Pearson tad-differenza bejn il-plaċebo u eptifibatide

Ir-riżultati fuq il-punt finali primarju kienu prinċipalment attribwiti għall-okkorrenza ta’ infart mijokardijaku.

It-tnaqqis fl-inċidenza ta’ avvenimenti ta’ punt finali f’pazjenti l i kienu qed jirċievu eptifibatide deher kmieni waqt il-kura (matul l-ewwel 72-96 siegħa) u dan it-tnaqqis inżamm sa 6 xhur, mingħajr l-ebda effett sinifikanti fuq il-mortalità.

Pazjenti li aktarx li jibbenifikaw l-aktar minn kura b’eptifibatide huma dawk li għandhom riskju għoli li jiżviluppaw infart mijokardijaku matul l-ewwel 3-4 ijiem wara l-bidu ta’ anġina akuta.

Skond is-sejbiet epidemjoloġiċi, inċidenza ogħla ta’ avvenimenti kardjovaskulari kienet assoċjata ma’ ċerti indikaturi, per eżempju:

età

taħbit tal-qalb jew pressjoni tad-demm elevati

uġigħ kardijaku iskemiku persistenti jew rikorrenti

bidliet sinifikanti fl-ECG (partikularment anormalitajiet fis-segment ta’ ST)

żjieda fl-enzimi jew markaturi kardijaċi (eż. CK-MB, troponins) u

insuffiċjenza tal-qalb

PURSUIT twettaq fi żmien meta l-istandard ta’ kura għal-immaniġġar ta’ sindromi akuti tal-qalb kienet differenti minn dik taż-żminijiet attwali f’termini ta’ u żu ta’ antagonisti tar-ri ċetturi ADP tal-plejtlits (P2Y12) u użu b’rutina ta’ stents intrakoronarji.

Prova ESPRIT

ESPRIT (Enhanced Suppression of the Platelet IIb/IIIa Receptor with Eptifibatide Therapy) kienet prova double-blind, randomised, ikkontrollata bil-plaċebo (n= 2,064) għall-PCI mhux urġenti bi stenting intrakoronarju.

Il-pazjenti kollha rċevew standard rutina tal-kura u kienu randomised għall-plaċebo jew għal eptifibatide (2 dożi bolus ta’180 mikrogramma/kg u infużjoni kontinwa sakemm il-pazjent ħareġ mill-isptar jew massimu ta’ 18-24 siegħa).

L-ewwel bolus u l-infużjoni inbdew fl-istess ħin, immedjatament qabel il-proċedura ta’ PCI u kienu segwiti mit-tieni bolus 10 minuti wara l-ewwel waħda. Ir-rata ta’ l-infużjoni kienet ta’

2.0 mikrogrammi/kg/min għall-pazjenti bi krejatinina fis-serum ta’ 175 mikromols/l jew ta’ 1.0 mikrogramma/kg/min għall-krejatinina fis-serum ta’ > 175 sa 350 mikromols/l.

Fil-grupp tal-prova ta’ eptifibatide, kważi l-pazjenti kollha rċevew aspirin (99.7 %), u 98.1 % irċevew thienopyridine, (clopidogrel f’95.4 % u ticlopidine fi 2.7 %). Fil-jum tal-PCI, qabel il-proċess tad-dħul tal- kateter, 53.2 % irċevew thienopyridine (clopidogrel 52.7 %; ticlopidine 0.5 %) – il-bi ċċa l-kbira bħala doża għolja tal-bidu (300 mg jew iżjed). Il-grupp tal-plaċebo kien komparabbli (aspirin 99.7 %, clopidogrel 95.9 %, ticlopidine 2.6 %).

Il-prova ESPRIT użat kors simplifikat ta’ heparin waqt il-PCI li kien jikkonsisti f’bolus inizjali ta’

60 unità/kg, b’targit ta’ ACT ta’ 200 - 300 sekonda . Il-punt finali primarju tal-prova kien il-mewt (D), MI, urgent target vessel revascularisation (UTVR), u salvataġġ antitrombotiku akut b’terapija ta’ impeditur ta’ GP IIb/IIIa (RT) sa 48 siegħa mir-randomisation.

L-MI kien identifikat skond il-kriterji prinċipali tal-laboratorju ta’ CK-MB. Għal din id-dijanjosi, fi żmien 24 siegħa wara il-proċedura PCI index, ried ikun hemm mill-inqas żewġ valuri ta’ CK-MB ta’ 3 x il- limitu ta’ fuq tan-normal; għalhekk, tisħiħ mis-CEC ma kienx meħtieġ. MI seta’ wkoll ikun irrappurtat wara l-ġudizzju tas-CEC ta’ rapport ta’ l-investigatur.

L-analiżi tal-punt finali primarju [kombinat kwadruplu ta’ mewt, MI, urgent target vessel revascularisation (UTVR) u salvataġg trombolitiku (TBO) fit-48 siegħa] uriet tnaqqis relattiv ta’ 37 % u tnaqqis assolut ta’ 3.9 % fil-grupp ta’ eptifibatid e (6.6 % avvenimenti kontra 10.5 %, p = 0.0015). Ir- riżultati tal-punt finali primarju kienu prinċipalment attribwiti għat-tnaqqis ta’ l-okkorrenza ta’ MI

enzimatika, identifikata bħala l-okkorrenza ta’ elevazzjoni bikrija ta’ enzimi kardijaċi wara PCI (80 minn 92 MIs fil-grupp tal-plaċebo vs. 47 minn 56 MIs fil-grupp ta’ eptifibatide). Ir-rilevanza klinika ta’ MIs enzmatiċi bħal dawn għadha kontroversjali.

Riżultati simili kienu miksuba għaż- żewġ punti finali sekondarji assessjati fit-30 jum: kompost triplu ta’ mewt, MI u UTVR, u t-taħlita iktar robusta ta’ mewt u MI.

It-tnaqqis fl-inċidenza ta’ avveniment ta’ punt finali f’pazjenti li kienu qed jir ċievu eptifibatide dehret kmieni waqt il-kura. Ma kien hemm l-ebda żjieda fil-benefiċċju wara dan, sa sena.

Titwil tal-ħin ta’ fsada

L-għoti ta’ eptifibatide bħala bolus fil-vini u infużjoni jikkawża żjieda sa 5 darbiet iktar fil-ħin ta’ fsada. Din iż-żjieda hi riversibbli malajr malli titwaqqaf l-infużjoni bil-ħinijiet ta’ fsada li jirritornaw lejn il-linja bażi f’madwar 6 (2-8) sigħat. Meta jingħata waħdu, eptifibatide m’għandu l-ebda effett li jista’ jitkejjel fuq il-ħin ta’ prothrombin (PT) jew fuq il-ħin ta’ thromboplastin parzjali attivat (aPTT).

Il-prova EARLY-ACS

EARLY ACS (Impediment Bikri tal-Glikoproteina IIb/IIIa f’Sindrome Koronarju Akut b’Elevazzjoni tas- segment li Mhux ST) kien studju ta’ għoti bikri ta’ eptifibatide bħala rutina versus plaċebo (b’użu provviżorju mdewwem ta’ eptifibatide fil-laboratorju ta’ k ateterizzazzjoni) użati flimkien ma’ terapiji antitrombotiċi (ASA, UFH, bivalirudin, fondaparinux jew heparin b’pi ż molekulari baxx), f’individwi b’riskju għoli ta’ NSTE ACS. Il-pazjenti kienet se ssirilhom strateġija invażiva għal aktar immaniġġar wara li jirċievu l-mediċina tal-istudju għal 12 sa 96 siegħa. Il-pazjenti setgħu jiġu mmaniġġati b’mod mediku, jgħaddu għal trapjant ta’ arterja madwar arterja koronarja imblukkata (CABG). jew isirilhom intervent koronarju perkutanju (PCI). Għal kuntrarju tal-pożoloġija approvata fl-UE, l-istudju uża doża doppja f’daqqa tal-medi ċina tal-istudju (b’10 minuti bejn doża u oħra) qabel l-infużjoni.

Għoti bikri ta’ eptifibatide bħala rutina f’din il-popolazzjoni NSTE-ACS b’riskju għoli u kkurata bl-aħjar mod li kienu mmaniġġati bi strateġija invażiva ma wassalx għal tnaqqis sinifikanti b’mod statistiku fl- iskop primarju kompost fl-aħħar tal-istudju ta’ rata ta’ mewt, MI, RI-UR, u TBO fi żmien 96 siegħa meta mqabbel ma’ skeda ta’ g ħoti provviżorju mdewwem ta’ eptifibatide (9.3% f’pazjenti b’g ħoti bikri ta’ eptifibatide vs. 10.0% f’pazjenti li kienu assenjati għal għoti provviżorju mdewwem ta’ eptifibatide; proporzjon ta’ probabbiltà =0.920; 95% CI=0.802-1.0 55; p=0.234). Fsada GUSTO qawwija/ta’ periklu għall-ħajja ma kinitx komuni u kienet tixxiebah fiż-żewġ gruppi ta’ kura (0.8%). Fsada GUSTO moderata jew qawwija/ta’ periklu għall-ħajja seħħet b’mod sinifikanti aktar ta’ spiss b’g ħoti bikri ta’ eptifibatide bħala rutina (7.4% vs. 5.0% fil-grupp ta’ għoti provviżorju mdewwem ta’ eptifibatide; p <0.001). Differenzi jixxiebhu ġew innutati għal emorraġija kbira TIMI (118 [2.5%] f’użu bikri ta’ rutina vs. 83 [1.8%] b’użu provviżorju mdewwem; p=0.016).

Ma ntwera l-ebda benefiċċju sinifikanti b’mod statistiku tal-istrateġija ta’ għoti bikri ta’ eptifibatide bħala rutina fis-sottogrupp ta’ pazjenti li kienu mmani ġġati b’mod mediku jew waqt il-perijodi ta’ immani ġġar mediku qabel PCI jew CABG.

F’anali żi post hoc tal-prova EARLY ACS l-benefiċċji u r-riskji ta’ tnaqqis fid-doża f’pazjenti b’indeboliment renali moderat ma kienux konklussivi . Ir-rata primarja ta’ avvenimenti finali kienet ta’ 11.9% f’pazjenti li r ċevew doża mnaqqsa (1 mikrogramma/kg/min) vs 11.2% f’pazjenti li rċevew doża standard (2 mikrogrammi/kg/min) meta eptifibatide ingħata f’rutina bikrija (p = 0.81). B’g ħoti proviżorju ttardjat ta’ eptifibatide, ir-rati ta’ avvenimenti kienu ta’ 10% vs 11.5% f’pazjenti li r ċevew doża mnaqqsa u doża standard rispettivament (p = 0.61 ). Fsada maġġuri TIMI seħħet fi 2.7 % tal-pazjenti li rċevew doża mnaqqsa (1 mikrogramma/kg/min) kontra 4.2 % tal-pazjenti li rċevew doża standard

(2 mikrogrammi/kg/min) meta eptifibatide ingħata f’rutina bikrija (p = 0.36). B’g ħoti proviżorju ttardjat ta’ eptifibatide, l-avvenimenti maġġuri TIMI kienu ta’ 1.4 % vs 2.0% f’pazjenti li r ċevew doża mnaqqsa u

doża standard rispettivament (p = 0.54). Ma kien hemm l-ebda differenza notevoli osservata b’rati severi ta’ fsada GUSTO.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Il-farmakokinetika ta’ eptifibatide hija lineari u proporzjonjali mad-doża għal dożi bolus li jvarjaw minn 90 sa 250 mikrogramma/kg u rati ta’ infużjoni minn 0.5 sa 3.0 mikrogrammi/kg/min. Għal infużjoni ta’ 2.0 mikrogrammi/kg/min, il-konċentrazzjonijiet medji fil-plażma ta’ eptifibatide fi stat fiss ivarjaw minn 1.5 sa 2.2 mikrogrammi/ml f’pazjenti b’mard ta’ l-a rterja koronarja. Dawn il-konċentrazzjonijiet fil- plażma jintlaħqu malajr meta l-infużjoni tkun preċeduta minn bolus ta’ 180 mikrogramma/kg. Il-grad ta’ l- irbit ta’ eptifibatide mal-proteini tal-plażma umana huwa ta’ madwar 25 %. Fl-istess popolazzjoni, il-half- life ta’ l-eliminazzjoni tal-plażma hija ta’ madwar 2.5 sigħat, it-tneħħija tal-plażma hija minn 55 sa

80 ml/kg/kull siegħa u l-volum ta’ distribuzzjoni ta’ madwar 185 sa 26 0 ml/kg.

F’individwi b’sa ħħithom, it-tneħħija mill-kliewi kopriet madwar 50 % tat-tneħħija totali mill-ġisem; madwar 50 % ta’ l-ammont imneħħi, jitneħħa b’mod mhux mibdul. F’pazjenti b’insuffi ċjenza moderata sa severa tal-kliewi (tneħħija tal-krejatinina ta’ < 50 ml/min), it-tneħħija ta’ eptifibatide tonqos b’madwar 50% u l-livelli fil-plażma fi stat fiss ftit jew wisq jirduppjaw.

Ma saru l-ebda studji formali dwar l-interazzjoni farmakokinetika. Madankollu, fi studju farmakokinetiku ta’ popolazzjoni, ma kien hemm l-ebda evidenza ta’ interazzjoni farmakokinetika bejn eptifibatide u l- prodotti mediċinali li ġejjin li kienu qed jittieħdu flimkien: amlodipine, atenolol, atropine, captopril, cefazolin, diazepam, digoxin, diltiazem, diphenhydramine, enalapril, fentanyl, furosemide, heparin, lidocaine, lisinopril, metoprolol, midazolam, morphine, nitrates, nifedipine, u warfarin.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà tal-medi ċina

Studji tossikoloġiċi b’eptifibatide jinkludu studji dwar dożi waħidhom u ripetuti fil-firien, fniek u xadini, studji dwar ir-riproduzzjoni fil-firien u fil-fniek, studji dwar it-tossiċità ġenetika in vitro u in vivo, u studji dwar l-irritazzjoni, is-sensittività e ċċessiva u l-antiġeneċità. Ma kienu osservati l-ebda effetti tossi ċi mhux mistennija għal sustanza b’dan il-profil farmakoloġiku, u s-sejbiet bassru l-esperjenza klinika, bl-effetti ta’ fsada jkunu l-avveniment avvers prinċipali. Ma kienu osservati l-ebda effetti ġenotossiċi b’eptifibatide.

Studji dwar it-teratoloġija saru b’infużjoni kontinwa fil-vini ta’ eptifibatide f’firien tq alb’dożi totali ta’ kuljum sa 72 mg/kg/kuljum (madwar 4 darbiet aktar mid-doża massima ta’ kuljum rrakkomandata għall- bnedmin fuq bażi ta’ l-erja tas-superfi ċje tal-ġisem) u fi fniek tqal b’dożi totali ta’ kuljum sa

36 mg/kg/kuljum (madwar 4 darbiet aktar mid-doża massima ta’ kuljum rrakkomandata għall-bnedmin fuq bażi ta’ l-erja tal-superfi ċje tal-ġisem). Dawn l-istudji ma wrew l-ebda evidenza ta’ effetti negattivi fuq il-fertilità jew ta’ ħsara lill-fetu minħabba eptifibatide. Studji dwar ir-riproduzzjoni fi speċi t’annimali fejn eptifibatide juri attività farmakolo ġika li tixbah lil dik fil-bnedmin, mhux disponibbli. Konsegwentement dawn l-istudji mhux adattati biex jevalwaw it-tossiċità ta’ eptifibatide fuq il-funzjoni riproduttiva (ara sezzjoni 4.6).

Il-potenzjal karċinoġeniku ta’ eptifibatide ma kienx evalwat fi studji li saru għal tul ta’ żmien.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ sustanzi mhux attivi

Citric acid monohydrate

Sodium hydroxide

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2 Inkompatibilitajiet

INTEGRILIN mhux kompatibli ma’ furosemide.

Peress li ma sarux studji li juru liema huma l-prodotti li ma jaqblux miegħu, INTEGRILIN m’għandux jitħallat ma’ prodotti medi ċinali oħrajn ħlief dawk imsemmija f’6.6.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2°C – 8 °C). Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kunjett wieħed tal-ħġieġ tat-Tip I ta’ 10 ml, magħluq b’tapp tal-lastku butyl u ssiġillat b’si ġill ippjegat ta’ l-aluminju.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Testijiet fiżiċi u kimiċi dwar il-kompatibilità jindikaw li INTEGRILIN jist a’ jingħata minn pajp għal ġol- vini ma’ atropine sulfate, dobutamine, heparin, lidocaine, meperidine, metoprolol, midazolam, morphine, nitroglycerin, attivatur ta’ plażminoġen fit-tessut, jew verapamil. INTEGRILIN huwa kompatibbli ma’ soluzzjoni għall-injezzjoni ta’ 0.9 % sodium chloride u ma’ 5 % dextrose f’Normosol R, bi jew mingħajr potassium chloride. Jekk jogħġbok ara is-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott ta’ Normasol R għal dettalji dwar l-għamla tiegħu.

Qabel tuża, eżamina l-kontenut tal-kunjett. Tużax jekk ikun hemm xi frak jew hemm bidla fil-kulur. Il- protezzjoni tas-soluzzjoni ta’ INTEGRILIN mid-dawl waqt l-għoti mhux neċessarja.

Armi kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża wara li jinfetaħ.

7. ID-DETENTUR TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Glaxo Group Ltd

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/99/109/002

9. DATA TA’ L-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TA’ L-AWTORIZZAZZJONI

Data ta’ l-ewwel awtorizzazzjoni: 01.07.1999

Data ta’ l-aħħar tiġdid: 09.07.2009

10. DATA TA’ META ĠIET RIVEDUTA L-KITBA

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott tinsab fuq is-sit elettroniku ta’ l-A ġenzija Ewropea dwar il- Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati