Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Javlor (vinflunine) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L01CA05

Updated on site: 08-Oct-2017

Isem tal-MediċinaJavlor
Kodiċi ATCL01CA05
Sustanzavinflunine
ManifatturPierre Fabre Médicament

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIêINALI

Javlor 25 mg/mL konëentrat għal soluzzjoni għall-infuŜjoni

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Millilitru wieħed ta’ konëentrat fih 25 mg ta’ vinflunine (bħala ditartrat).

Kunjett wieħed ta’ 2 mL fih 50 mg ta’ vinflunine (b ħala ditartrat).

Kunjett wieħed ta’ 4 mL fih 100 mg ta’ vinflunine (b ħala ditartrat).

Kunjett wieħed ta’ 10 mL fih 250 mg ta’ vinflunine (b ħala ditartrat).

Għal-lista kompluta ta’ eëëipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAêEWTIKA

Konëentrat għall-soluzzjoni għall-infuŜjoni (konëentrat sterili).

Soluzzjoni ëara, bla kulur għal isfar ëar.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiëi

Javlor huwa indikat fil-monoterapija għall-kura ta’ pazjenti adulti b’kar ëinoma fië-ëelloli transizzjonali avvanzat jew metastatiku tal-apparat uroteljali wara falliment ta’ dieta preëedenti li fih il-platinu.

L-effikaëja u s-sigurtà ta’ vinflunine ma āietx studjata f’pazjenti b’ skala ta’ kapa ëità 2.

PoŜoloāija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura ta’ vinflunine għandha tiāi inizzjata taħt ir-responsabbiltà ta’ tabib kwalifikat f’u Ŝu ta’ kimoterapija kontra l-kanëer u hija limitata għall-unitajiet speëjalizzati fl-għoti tal-kimoterapija ëitotossika.

Qabel kull ëiklu, il-monitoraāā adegwat ta’ l-għadd komplet tad-demm għandu jsir biex jiāi vverifikat l-għadd assolut tan-newtrofili (ANC), plejtlits u emoglobina bħala newtropenja, tromboëitopenja u anemija huma reazzjonijiet avversi frekwenti tal-vinflunine.

PoŜoloāija

Id-doŜa rakkomandata hi 320 mg/m² ta’ vinflunine f’infuŜjoni āol-vina ta’ 20 minuta kull 3 āimgħat.

F’kaŜ ta’ Skala ta’ Kapa ëità WHO/ECOG (PS) ta’ 1 jew PS ta’ 0 u irradjazzjon i preëedenti fil-pelvi, il-kura għandha tinbeda b’doŜa ta’ 280 mg/m². Fl-assenza ta’ xi tossiëità ematolo āika waqt l-ewwel ëiklu li jikkawŜa dewmien fil-kura jew tnaqqis fid-doŜa, id-doŜa għandha tiŜdied għal 320 mg/m² kull 3 āimgħat għall-ëikli sussegwenti.

Komedikazjoni rakkomandata

Sabiex tevita stitikezza, lassattivi u miŜuri tad-dieta inkluŜ idratazzjoni orali huma rakkomandati minn jum 1 sa jum 5 jew 7 wara kull amministrazzjoni ta’ vinflunine (ara sezzjoni 4.4).

Aāāustament jew twaqqif tad-doŜa minħabba tossiëità

Tabella 1: Dewmien tad-doŜa għall-ëikli sussegwenti minħabba tossiëità

 

Tossiëità

 

 

 

 

Jum 1 g ħoti tat-trattament

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Neutropenja (ANC < 1000 /mm3 )

 

- Dewmien sa l-fejqan (ANC 1,000/mm3 u plejtlits

 

jew

 

 

100,000/mm3) u aāāusta d-doŜa jekk hemm bŜonn (ara

 

 

Tromboëitopenja (plejtlets <

 

 

 

lista 2)

 

 

 

100,000/mm3)

 

 

- Twaqqif jekk ma seħħx fejqan fiŜ-Ŝmien āimgħatejn

 

 

 

 

 

 

- Dewmien sa l-fejqan minn tossiëità ħafifa jew xejn, jew

 

 

Tossiëità fl-organi: moderata, serja jew

 

biex tibda l-istat tal-linja ta’ baŜi u aāāusta d-doŜa jekk

 

 

ta’ theddida għall-ħajja

 

 

hemm bŜonn (ara lista 2)

 

 

 

 

 

 

 

 

- Twaqqif jekk ma seħħx fejqan fiŜ-Ŝmien āimgħatejn

 

 

Iskemija kardijaka f’pazjenti b’storja

 

 

 

 

 

 

 

 

minn qabel ta’ infart mijokardjali jew

 

 

 

- Twaqqif

 

 

 

anāina pettori

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aāāustamenti tad-doŜa minħabba tossiëità

 

 

 

 

 

 

Tabella 2: Aāāustamenti tad-doŜa minħabba tossiëità

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tossiëità

 

 

 

 

Aāāustament tad-doŜa

 

 

 

 

 

DoŜa inizzjali ta’ vinflunine ta’ 320 mg/m²

DoŜa inizzjali ta’ vinflunine ta’

 

 

 

 

 

 

 

 

280 mg/m²

 

(NCI CTC v 2.0)

 

L-Ewwel

 

It-tieni

 

It-tielet

L-Ewwel

It-tieni

 

 

 

Okkorrenza

okkorrenza

 

okkorrenza

Okkorrenza

okkorrenza

 

 

 

 

konsekuttiva

 

konsekuttiva

 

konsekuttiva

 

Newtropenja Grad

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4 (ANC< 500/mm3)> 7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ijiem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Newtropenja bid-deni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(ANC< 1,000/mm3 u

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

deni 38,5 °C)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MukoŜite jew

 

 

 

 

 

Interruzzjoni

 

Interruzzjoni

 

Stitikezza Grad

 

280 mg/m²

250 mg/m²

 

Definittiva tal-

250 mg/m²

Definittiva tal-

 

2 5 ijiem jew Grad

 

 

 

 

 

Kura

 

Kura

 

3 kull dewmien1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kull tossiëità o ħra

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Grad 3 (serja jew ta’

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

theddida għall-ħajja)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(b’eëëezzjoni ta’ Grad

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3 rimettar jew dardir) 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Istitut Nazzjonali tal-Kanëer, Kriterji ta’ Tossiëità Komuni Ver Ŝjoni 2.0 (NCI –CTC v 2.0)

1 NCI CTC Grad 2 stitikezza hi definita bħala bŜonn ta’ lassattivi, Grad 3 b ħala stitikezza esaāerata li jkollha bŜonn evakwazzjoni manwali jew enema, Grad 4 bħala ostruzzjoni jew megakolon tossika.MukoŜite Grad 2 hi definita bħala “moderata”, Grad 3 b ħala “serja” u Grad 4 b ħala “theddida g ħall-ħajja”

2 NCI CTC Grad 3 dardir hu definit bħala ebda teħid sinifikanti, li jirrikjedi fluwidi āol-vini. Grad 3 rimettar bħala 6 episodji fi 24 siegħa fuq pretrattament; jew bŜonn ta’ fluwidi āol-vini.

Populazzjonijiet speëjali

Pazjeni b’indeboliment epatiku

Intemm studju ta’ faŜi I dwar il-farmakokinetika u t-tollerabbiltà f’paz jenti b’test tal-funzjonijiet tal- fwied mibdul (ara sezzjoni 5.2). Il-farmakokinetiëi tal-vinflunine ma āiex immodifikat f’dawk il- pazjenti, madankollu bbaŜata fuq modifikazzjonijiet ta’ parametri epatiëi bijoloāiëi wara l-

amministrazzjoni tal-vinflunine (gamma glutamyl transferasi (GGT), transaminasi, bilirubin), ir- rakkomandazzjonijiet tad-doŜi huma kif āejjin:

-Ma hemm bŜonn ta’ ebda aāāustament fid-doŜa f’pazjenti

-b’ħin prothrombin > 70% NV (Valur Normali) u li jippreŜentaw għallinqas wieħed mill- kriterji li āejjin [ ULN (Limitu ta’ Fuq tan-Normal) < bilirubin 1.5×ULN u/jew 1.5xULN < transaminasi 2.5×ULN u/jew ULN < GGT 5×ULN ],

-b’transaminasi 2.5xULN (< 5xULN biss f’kaŜ ta’ metastasi fil-fwied)

-Id-doŜa rakkomandata ta’ vinflunine hi 250mg/m² mogħtija darba kull 3 āimgħat f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied ħafif (Child-Pugh grad A) jew f’pazjenti b’ ħin protrombin 60% NV u 1.5×ULN < bilirubin 3×ULN u li jippreŜentaw għallinqas wieħed mill-kriterji li āejjin:

[ transaminasi > ULN u/jew GGT > 5×ULN ],

-Id-doŜa rakkomandata ta’ vinflunine hi 200mg/m² mogħtija darba kull 3 āimgħat f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied moderat (Child-Pugh grad B) jew f’pazjenti b’ ħin protrombin 50% NV u bilirubin > 3×ULN u transaminases > ULN u GGT > ULN,

Il-vinflunine ma āiex evalwat f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied sev er (b’grad Child-Pugh C), jew f’pazjenti b’ ħin protrombin < 50% NV jew b’bilirubin >5xULN jew b’transaminasi i Ŝolati > 2.5xULN ( 5xULN biss f’kaŜ ta’ metastasi fil-fwied) b’GGT > 15xULN.

Pazjenti b’indeboliment renali

Fi studji kliniëi, pazjenti b’CrCl (kreatinine clearance)> 60 mL/min kienu inkluŜi u kkurati bid-doŜa rakkomandata.

F’pazjenti b’indeboliment renali moderat (40 mL/min CrCl 60 mL/min), id-doŜa rakkomandata hi ta’ 280 mg/m² mogħtija darba kull tliet āimgħat.

F’pazjenti b’indeboliment renali sever (20 mL/min CrCl < 40 mL/min), id-doŜa rakkomandata hi ta’ 250 mg/m² kull tlietāimgħat. (ara sezzjoni 5.2).

Għall-aktar ëikli, id-doŜa tiāi aāāustata f’kaŜ ta’ tossi ëita’ kif jidher fil-Lista 3 hawn taħt.

Anzjani (75 sena)

Ebda modifika tad-doŜa relatata mal-età ma hija me ħtieāa f’pazjenti li għandhom inqas minn 75 sena (ara sezzjoni 5.2).

Id-doŜi rakkomandati f’pazjenti ta’ mill-inqas 75 sena hu ma kif āej:

-f’pazjenti ta’ mill-inqas 75 sena i Ŝda iŜgħar minn 80 sena, id-doŜa ta’ vinflunine li għandha tingħata hija ta’ 280 mg/m² kull 3 āimgħat.

-f’pazjenti ta’ 80 sena u iktar, id-do Ŝa ta’ vinflunine li għandha tingħata hija ta’ 250 mg/m² kull 3

āimgħat.

Għal aktar ëikli, id-doŜa għandha tiāi aāāustata fil-kaŜ ta’ tossiëitajiet, kif muri fit-tabella 3 taħt:

Tabella 3: Aāāustament tad-doŜa minħabba tossiëità f’pazjenti b’indeboliment renali jew anzjani

Tossiëità

 

Aāāustament tad-doŜa

 

DoŜa inizjali ta’ Vinflunine ta’

DoŜa inizjali ta’ Vinflunine ta’

(NCI CTC v 2.0)*

280 mg/m²

250 mg/m²

 

 

L-ewwel

It-2 episodju

L-ewwel

It-2 episodju

 

episodju

konsekuttiv

episodju

konsekuttiv

Newtropenja

 

 

 

 

Grad 4

 

 

 

 

(ANC< 500/mm3) > 7 ijiem

 

 

 

 

Newtropenja bid-deni (ANC

 

 

 

 

< 1,000/mm3 u deni 38,5°C)

250 mg/m²

Waqfien

225 mg/m²

Waqfien

Grad ta’ Mukosite jew Stitikezza

 

definittiv tal-kura

 

definittiv tal-kura

2 5 ijiem

 

 

 

 

 

 

jew Grad 3 kull tul ta’ Ŝmien1

 

 

 

 

Kull Grad ieħor ta’ tossiëità 3(serju

 

 

 

 

jew ta’ theddida għall-ħajja)

 

 

 

 

(għajr rimettar jew dardir ta’ Grad 3) 2

 

 

 

 

*Istitut Nazzjonali tal-Kanëer, Kriterji ta’ Tossiëità Komuni Ver Ŝjoni 2.0 (NCI –CTC v 2.0)

1 NCI CTC Grad 2 stitikezza hi definita bħala bŜonn ta’ lassattivi, Grad 3 b ħala stitikezza esaāerata li jkollha bŜonn evakwazzjoni manwali jew enema, Grad 4 bħala ostruzzjoni jew megakolon tossika.MukoŜite Grad 2 hi definita bħala “moderata”, Grad 3 b ħala “serja” u Grad 4 b ħala “theddida g ħall-ħajja”

2 NCI CTC Grad 3 dardir hu definit bħala ebda teħid sinifikanti, li jirrikjedi fluwidi āol-vini. Grad 3 rimettar bħala 6 episodji fi 24 siegħa fuq pretrattament; jew bŜonn ta’ fluwidi āol-vini.

Popolazzjoni pedjatrika

Fil-popolazzjoni pedjatrika Javlor m’għandux uŜu rilevanti.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Prekawzjonijiet li għandhom jittieħdu qabel tmiss jew tagћti l-prodott mediëinali

Javlor għandu jkun dilwit qabel ma jingħata. Javlor hu għal uŜu ta’ darba biss.

Għal struzzjonijiet fuq id-dilwizzjoni tal-prodott mediëinali qabel l-amministrazzjoni, ara sezzjoni 6.6.

Javlor GĦANDU BISS jingħata āol-vina.

Javlor għandu jingħata b’infuŜjoni āol-vina ta’ 20 minuta u MA JINGĦATAX b’bolus rapidu āol-vini.

Linji periferali jew kateter ëentrali jistgħu jintuŜaw għall-amministrazzjoni tal-vinflunine. Meta infuŜat minn vina periferali, vinflunine jista’ jikkaāuna irritazzjoni āol-vina (ara sezzjoni 4.4). F’kaŜ ta’ vini Ŝgħar jew milquta mill-isklerosi, limfoedima jew tniāāiŜ venali reëenti tal-istess vina, l-uŜu ta’ kateter ëentrali jista’ jkun preferut. Biex tevita estravaŜjonijiet huwa mportanti li taëëerta li l-labbra tkun introdotta b’mod korrett qabel ma jinbeda l-infuŜjoni.

Sabiex tifflaxxja l-vina, l-għoti ta’ Javlor dilwit, għandha dejjem tiāi segwita mill-inqas b’volum ugwali ta’ klorur tas-sodju 9 mg/mL (0.9%) soluzzjoni għall-infuŜjoni jew ta’ glukosju 50 mg/mL (5%) soluzzjoni għall-infuŜjoni.

Għall-istruzzjonijiet dettaljati dwar l-amministrazzjoni, ara sezzjoni 6.6.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività e ëëessiva għas-sustanza attiva jew vinka alkalojdi oħrajn. Reëenti (fi Ŝmien āimgħatejn) jew infezzjoni severa kurrenti.

Linja tal-baŜi ANC < 1,500/mm3 għall-ewwel amministrazzjoni, linja tal-baŜi ANC < 1,000/mm3 għal amministrazzjonijiet sussegwenti (ara sezzjoni 4.4).

Plejtlits < 100,000/mm3 (ara sezzjoni 4.4). Treddigħ (ara sezzjoni 4.6).

4.4Twissijiet speëjali u prekawzjonijiet għall-uŜu

Tossiëità ematolo āika

Newtropenja, lewkopenja, anemija u tromboëitopenja huma reazzjonijiet avversa frekwenti ta’ vinflunine. Monitoraāā adegwat tal-għadd komplet tad-demm għandu isir sabiex il-valuri ANC, plejtlits u emoglobina jiāu vverifikati qabel kull infuŜjoni bil-vinflunine (ara sezzjoni 4.3). L-introduzzjoni ta’ vinflunine huwa kontraindikat f’suāāetti b’linja ta’ ba Ŝi ANC < 1,500/mm3 jew plejtlits <100,000/mm3. Għall-amministrazzjonijiet sussegwenti, vinflunine hu kontraindikat

f’suāāetti b’ linja ta’ ba Ŝi ANC < 1,000/mm3 jew plejtlits <100,000/mm3.

Id-doŜa rakkomandata għandha tiāi mnaqqsa f’pazjenti b’tossi ëità ematolo āika) ara sezzjoni 4.2).

Disturbi gastro-intestinali

Grad 3 Stitikezza seħħet f’15.3% tal-pazjenti kkurati. NCI CTC Grad 3 stitikezza hi definita bħala stitikezza esaāerata li jkollha bŜonn evakwazzjoni manwali jew enema, Grad 4 stitikezza bħala ostruzzjoni jew megakolon tossika. L-istitikezza hi riversibbli u tista’ ti āi evitata permezz ta’ mi Ŝuri tad-dieta speëjali bħal idrazzjoni orali u teħid ta’ fibra, u bl-għoti ta’ lassattivi bħala lassattivi stimulanti jew sustanzi biex irattbu l-ħara mill-ewwel āurnata sal-ħames jew is-seba’ āurnata taë-ëiklu tal-kura. Pazjenti b’riskju għoli ta’ stitikezza (kura konkomitanti bil-loppju, karëinoma tal-peritonew, mases addominali, qabel kirurāija serja tal-addome) għandhom jiāu medikati b’lassattiv oŜmotiku mill-ewwel āurnata sas-seba’ āurnata mogħtija darba kuljum filgħodu qabel il-kolazzjon.

Fil-kaŜ ta’ stitikezza Grad 2, definita bħala bŜonn ta’ lassattivi, għal 5 ijiem jew aktar jew Grad 3 ta’ kull dewmien, id-doŜa ta’ vinflunine għandha tiāi aāāustata (ara sezzjoni 4.2).

Fil-kaŜ ta’ kull tossi ëità gastro-intestinali Grad 3 (bl-eëëezzjoni ta’ rimettar u dardir) jew ta’ mukoŜite (Grad 2 għal 5 ijiem jew aktar jew Grad 3 ta’ kull dewmien) l-aāāustament tad-doŜa hi meħtieāa. Grad 2 hu definit bħala “moderat”, Grad 3 b ħala “serju” u Grad 4 b ħala “theddida g ħall- ħajja” (ara Lista 2 fis-sezzjoni 4.2).

Disturbi fil-qalb

Ftit dewmien ta’ l-intervall QT kienu osservati wara l-amministrazzjoni ta’ vinflunine. Dan l-effett jista’ jwassal għal Ŝieda fir-riskju ta’ arritmija ventrikulari għalkemm ma āew osservati l-ebda arritmija ventrikulari bil- vinflunine. Madankollu, vinflunine għandu jintuŜa b’attenzjoni f’pazjenti b’Ŝieda ta’ riskju proarritmiku (eŜ insuffiëjenza konāestiva tal-qalb, storja magħrufa ta’ dewmien fl- intervall QT, hipokalemija) (ara sezzjoni 4.8). L-uŜu konkomitani ta’ tnejn jew aktar drogi li jdewmu l-intervall QT/QTc mhux rakkomandat (ara sezzjoni 4.5).

Attenzjoni speëjali hi rakkomandata meta vinflunine hu mogħti lil pazjenti b’storja preëedenti ta’ infart mijokardijaku/iskemija jew anāina pettoris (ara sezzjoni 4.8). Okkorrenzi iskemiëi kardijaëi jistgħu iseħħu, speëjalment f’pazjenti li għandhom baŜi ta’ mard tal-qalb. B’hekk, pazjenti li jir ëievu Javlor għandhom ikunu mmonitorjati b’sahra attenta mit-tobba għal okkorrenzi kardijaëi. L-attenzjoni għandha tiāi eŜerëitata f’pazjenti b’storja ta’ mard tal-qalb u valut azzjoni tal-benefiëëju / riskju għandha tkun evalwata b’attenzjoni regolarment. L-interruzzjoni ta’ Javlor għandha tiāi kkunsiderata f’pazjenti li ji Ŝviluppaw iskemija kardijaka.

Sindromu ta’ Enëefalopatija Posterjuri Riversibbli (PRES) KaŜijiet ta' PRES āew osservati wara l-għoti ta' vinflunine.

Is-sintomi kliniëi tipiëi huma, bi gradi varji: newroloāiëi (uāigħ ta' ras, konfuŜjoni,

attakk ta’ puplesija, disturbi vi Ŝwali), sistemiëi (pressjoni għolja), u gastro-intestinali (dardir, rimettar). Sinjali radjoloāiëi huma anormalitajiet fil-materja bajda fir-reājuni posterjuri tal-moħħ. Il-pressjoni tad-demm għandha tkun ikkontrollata f'pazjenti li jiŜviluppaw sintomi ta' PRES. Biex tikkonferma d- dijanjosi, l-immaāini tal-moħħ huwa rakkomandat.

Karatteristiëi kliniëi u radjoloāiëi normalment jiāu solvuti malajr mingħajr sekuweli wara t-twaqqif tat-trattament.

It-twaqqif ta’ vinflunine għandu jiāi kkunsidrat f'pazjenti li jiŜviluppaw sinjali newroloāiëi tal-PRES (ara sezzjoni 4.8).

Iponatremija

Iponatremija severa, li tinkludi kaŜijiet minħabba s-sindrome ta’ tnixxija mhux kif suppost tal-ormon antidijuretiku (SIADH), āiet osservata bl-uŜu ta’ vinflunine (ara sezzjoni 4.8). Għalhekk, monitoraāā regolari tal-livelli tas-sodium fis-serum hu rakkomandat matul il-kura b’vinflunine.

Indeboliment epatiku

Id-doŜa rakkomandata għandha tiāi mnaqqsa f’pazjenti b’indeboliment epatiku (ara se zzjoni 4.2)

Indeboliment renali

Id-doŜa rakkomandata għandha tiāi mnaqqsa f’pazjenti b’indeboliment renali moderat jew sever (ara sezzjoni 4.2).

Pazjenti anzjani (75 sena)

Id-doŜa rakkomandata għandha titnaqqas f’pazjenti ta’ 75 sena u iktar (ara sezzjoni 4.2).

Interazzjonijiet

L-uŜu konkomitanti ta’ inibituri potenti jew stimulanti potenti ta’ CYP3A4 bil-vinflunine għandu jiāi evitat (ara sezzjoni 4.5).

Għoti

L-għoti ta’ Javlor āot-teka jista’ jkun fatali.

Meta tiāi infuŜata āo vina periferali, il-vinflunine jista’ jikkaāuna Grad 1 (22% tal-pazjenti, 14.1% taë- ëikli), Grad 2 (11.0% tal-pazjenti, 6.8% taë-ëikli) jew Grad 3 (0.8% tal-pazjenti, 0.2% taë-ëikli) irritazzjoni fil-vini. Il-kaŜijiet kollha āew rriŜolvati b’mod rapidu mingħajr l-interruzzjoni tal-kura. Istruzzjonijiet għall-amministrazzjoni għandha tkun segwita kif deskritt f’sezzjoni 6.6.

Kontraëezzjoni

Irāiel u nisa b’potenzjali riproduttivi għandhom juŜaw metodu effettiv ta’ kontraëezzjoni waqt il-kura u sa tliet xhur wara l-aħħar amministrazzjoni tal-vinflunine (ara sezzjoni 4.6).

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediëinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Studji in vitro wrew li l-vinflunine ma kellux effetti stimulanti fuq l-attività CYP1A2, CYP2B6 jew CYP3A4 u lanqas effetti stimulanti fuq CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 u CYP3A4.

Studji in vitro wrew li l-vinflunine hu Pgp-substrat simili għal vinka alkalojdi oħra, imma b’affinità iktar baxxa. B’hekk, riskji ta’ effetti sinifikanti kliniëi jistgħu ma jkunux probabbli.

L-ebda interazzjoni farmakokinetika ma āiet osservata f’pazjenti meta l-vinflunine ingħaqad kemm ma’ ëisplatin, karboplatin, kapeëitabin, jew āemëitabin.

L’ebda interazzjoni farmakokinetika ma kienet osservata f’pazjenti meta l-vinflunine kienet kumbinata ma’ doksorubi ëin. Madankollu, din il-kumbinazzjoni kienet assoëjata ma’ riskju partikolarment għoli ta’ tossiëità ematolo āikali.

Studju f’faŜi I evalwa l-effett tal-kura ketokonaŜol (inibitur CYP3A4 potenti) fuq farmakokinetiëi tal- vinflunine indikaw li l-ko-amministrazzjoni ta’ ketokonaŜol (400 mg orali darba kuljum għal tmint ijiem) irriŜulta f’30% u 50% Ŝieda f’espoŜizzjonijiet tad-demm lejn vinflunine u l-metabolit tiegħu 4Odeaëetilvinflunine DVFL, rispettivament.

B’hekk l-uŜu konkomitanti ma’ vinflunine ta’ inibituri CYP3A4 potenti (bħal ritonavir, ketokonaŜol u itrakonaŜol u meraq tal-grejpfrut) jew stimulanti (bħal rifampiëin u Hypericum perforatum (St John’s wort)) għandhom ikunu evitati minħabba li jistgħu iŜidu jew inaqqsu l-konëentrazzjonijiet tal- vinflunine u DVFL (ara sezzjoni 4.4 u 5.2).

L-uŜu konkomitani ta’ vinflunine ma’ prodotti medi ëinali oħrajn li idewmu l-intervall QT/QTc għandu jiāi evitat (ara sezzjoni 4.4).

Interazzjoni farmakokinetika bejn vinflunine u doksorubiëin peāilat/liposomali āiet osservata, u tirriŜulta f’Ŝieda apparenti ta’15% sa 30% ta’ espo Ŝizzjoni tal-vinflunine u tnaqqis apparenti ta’ doksorubiëin AUC minn 2 sa 3 darbiet, filwaqt li għal doksorubiëinol, il-konëentrazzjonijiet tal- metabolit ma kinux affettwati. Skont studju in vitro, tibdiliet bħal dawn jistgħu jkunu relatati ma’ assorbiment ta’ vinflunine fuq il-liposomi u distribuzzjoni modifikata tad-demm taŜ-Ŝewā kompoŜizzjonijiet. B’hekk, attenzjoni għandha tiāi eŜerëitata meta din it-tip ta’ taħlita tiāi uŜata.

Interazzjoni possibbli ma’ paklitaksel u doëetaksel (CYP3 substrati) āiet issuāāerita minn studju in vitro (inibizzjoni ħafifa tal-metaboliŜmu ta’ vinflunine). L-ebda studji kliniëi speëifiëi ta’ vinflunine flimkien ma’ dawn il-kompoŜizzjonijiet għadhom ma twettqu.

L-uŜu konkomitanti ta’ opjoidi jistgħu ikabbru r-riskju ta’ stitikezza.

4.6Fertilità, tqala u treddig ħ

Kontraëezzjoni fl-irāiel u n-nisa

Kemm pazjenti rāiel kif ukoll nisa għandhom jieħdu miŜuri kontraëettivi adegwati sa tliet xhur wara t- twaqqif tat-terapija.

Tqala

M’hemmx dejta dwar l-uŜu ta’ vinflunine f’nisa tqal. Studji f’annimali ure w embrijutossiëità u teratoāeniëità (ara sezzjoni 5.3). Fuq il-ba Ŝi tar-riŜultati ta’ studji fuq annimali u l-azzjoni farmakoloāika tal-prodott mediëinali, hemm riskju qawwi ta’ anormalitajiet embrijoniëi u fetali. B’hekk vinflunine m’g ħandux jintuŜa waqt it-tqala, sakemm mhix neëessarja b’mod strett. Jekk tinqabad tqila waqt il-kura, il-pazjenta għandha tkun infurmata dwar ir-riskju tat-tarbija f’āufha u għandha tkun immonitorjata b’attenzjoni. Il-possibilità tal-g ħoti ta’ pariri āenetiëi għandha tkun ikkunsidrata. L-għoti ta’ pariri āenetiëi hi rrakkomandata wkoll għal pazjenti li jixtiequ jkollhom it-tfal wara t-terapija.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk vinflunine/metaboliti jiāux eliminati fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Minħabba l- effetti possibbli ta’ ħafna ħsara fuq it-trabi, treddigħ waqt kura bil-vinflunine hu kontra-indikat (ara sezzjoni 4.3).

Fertilità

Pariri dwar il-konservazzjoni tal-isperma għandha tkun miksuba qabel il-kura minħabba l-possibbilità ta’ infertilità irriversabbli min ħabba t-terapija bil-vinflunine.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Javlor jista’ jikkawŜa reazzjonijiet avversi bħal għeja (komuni ħafna) u sturdament (komuni) li jistgħu jwasslu għal influwenza minuri jew moderata fuq il-ħila li wieħed isuq u jħaddem magni. Il-pazjenti għandhom ikunu avŜati biex ma jsuqux jew juŜaw magni jekk iāarrbu xi reazzjoni avversi b’impatt qawwi fuq l-abilità li ja ħdmu dawn l-attivitajiet (ara sezzjoni 4.8).

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-aktar reazzjonijiet avversi frekwenti li huma relatati mal-kura li āew irrapportati fiŜ-Ŝewā provi ta’ faŜi II u f’prova waħda ta’ faŜi III f’pazjenti bil-karëinoma fië-ëelloli transizzjonali tal-urotelju (450 pazjent ikkurat bil-vinflunine) kienu disturbi ematoloāiëi, il-biëëa l-kbira newtropenja u anemija; disturbi gastro-intestinali, speëjalment stitikezza, anoreksja, dardir, stomatite/mukoŜite, rimettar, uāigħ addominali u dijarea; u disturbi āenerali bħal astenija/għeja.

Lista tabulta ta’ reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet avversi huma mniŜŜlin f’lista hawn taħt mill-Klassi tas-Sistema tal-Organu, frekwenza u grad ta’ severità (NCI CTC ver Ŝjoni 2.0). Frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi huma definiti bl-uŜu tal- konvenzjoni kif āej: komuni ħafna (1/10); komuni (1/100, < 1/10); mhux komuni

(1/1,000,< 1/100); rari (1/10,000 sa < 1/1,000); rari ħafna (< 1/10,000); mhux magħrufa (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli). F’kull grupp ta’ fr ekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma ppreŜentati f’ordni dixxendenti ta’ severità/serjetà.

Tabella 4 Reazzjonijiet avversi osservati f’pazjenti b’karëinoma taë-ëelluli transizzjonali tal- urotelju ikkurat bil-vinflunine

Klassi tas-Sistema tal-

Frequency

Reazzjoniijiet

L-agħar Grad NCI għal kull pazjent

Organu

 

Avversi

 

(%)

 

 

 

Gradi kollha

 

Infezzjonijiet u

Komuni

Infezzjoni

2.4

 

2.4

infestazzjonijiet

 

newtropeniku

 

 

 

 

 

Infezzjonijiet

7.6

 

3.6

 

 

(virali, batterjali,

 

 

 

 

 

fungali)

 

 

 

 

Mhux komuni

Sepsi

0.2

 

0.2

 

 

newtropeniku

 

 

 

NeoplaŜmi beninni,

Mhux komuni

Uāigħ ta’ tumur

 

 

 

malinni u dawk mhux

 

 

0.2

 

0.2

speëifikati

 

 

 

 

 

Disturbi tad-demm u

Komuni ħafna

Newtropenja

79.6

 

54.6

tas-sistema limfatika

 

Lewkopenja

84.5

 

45.2

 

 

Anemija

92.8

 

17.3

 

 

Tromboëitopenja

53.5

 

4.9

 

Komuni

Newtropenja bid-

6.7

 

6.7

 

 

deni

 

 

 

Disturbi fis-sistema

Komuni

Sensittività

1.3

 

0.2

immuni

 

eëëessiva

 

 

 

Disturbi fis-sistema

Mhux komuni

Sindromu ta’

 

 

 

endokrinarja

 

Tnixxija

0.4 b

 

0.4 b

 

 

Antidijuretika

 

 

 

mhux Addattata

 

 

 

 

 

(SIADH) a

 

 

 

Disturbi fil-

Komuni ħafna

Iponatremija

39.8

 

11.7

metaboliŜmu u n-

 

Tnaqqis fl-aptit

34.2

 

2.7

nutrizzjoni

Komuni

Deidrazzjoni

4.4

 

2.0

Disturbi psikjatriëi

Komuni

Insonnja

5.1

 

0.2

Disturbi fis-sistema

Komuni ħafna

Newropatija tas-

11.3

 

0.9

nervuŜa

 

sensi periferali

 

 

 

 

 

Sinkope

1.1

 

1.1

 

 

Uāigħ ta’ ras

6.2

 

0.7

 

 

Sturdament

5.3

 

0.4

 

 

Newralāija

4.4

 

0.4

 

 

Disgewsja

3.3

 

 

 

Newropatija

1.3

 

 

Mhux komuni

Newropatija tal-

0.4

 

 

 

mutur periferali

 

 

 

 

Rari

Sindromu ta’

 

 

 

 

 

Enëefalopatija

0.03b

 

0.03b

 

 

Posterjuri

 

 

 

 

 

Riversibblia

 

 

 

Disturbi fl-għajnejn

Mhux komuni

Disturbi fil-vista

0.4

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-widnejn u

Komuni

Uāigħ fil-widnejn

1.1

fis-sistema labirintika

Mhux komuni

Vertigo

0.9

0.4

 

 

śanŜin fil-widnejn

0.9

Disturbi fil-qalb

Komuni

Takikardja

1.8

0.2

 

Mhux komuni

Iskemija

0.7

0.7

 

 

mijokardijaka

 

 

 

 

Infart

0.2

0.2

 

 

mijokardijaku

 

 

Disturbi vaskulari

Komuni

Pressjoni għolja

3.1

1.6

 

 

b’mod anormali

 

 

 

 

TromboŜi fil-vini

3.6

0.4

 

 

Infjammazzjoni

2.4

 

 

fil-vini

 

 

 

 

Pressjoni baxxa

1.1

0.2

 

 

ħafna

 

 

Disturbi respiratorji,

Komuni

Dispnea

4.2

0.4

toraëiëi u medjastinali

 

Sogħla

2.2

 

Mhux komuni

Sindromu ta’ għeja

0.2

0.2

 

 

respiratorja akuta

 

 

 

 

Uāigħ

0.9

 

 

faringolarināi

 

 

Disturbi gastro-

Komuni ħafna

Stitikezza

54.9

15.1

intestinali

 

Uāigħ addominali

21.6

4.7

 

 

Rimettar

27.3

2.9

 

 

Dardir

40.9

2.9

 

 

Stomatite

27.1

2.7

 

 

Dijarea

12.9

0.9

 

Komuni

Ileus

2.7

2.2

 

 

Disfaāja

2.0

0.4

 

 

Disturbi fil-ħalq

4.0

0.2

 

 

Dispepsja

5.1

0.2

 

Mhux komuni

Odinofaāia

0.4

0.2

 

 

Disturbi Gastriëi

0.8

 

 

Esofaāite

0.4

0.2

 

 

Disturbi āenāivali

0.7

Disturbi fil-āilda u fit-

Komuni ħafna

Alopeëja

28.9

NA

tessuti ta’ taħt il-āilda

Komuni

Raxx

1.8

 

 

Urtikarja

1.1

 

 

Ħakk tal-āilda

1.1

 

 

IperidroŜi

1.1

 

Mhux komuni

Āilda niexfa

0.9

 

 

Eritema

0.4

Disturbi muskolu-

Komuni ħafna

Mijalāja

16.7

3.1

skeletriëi u tat-tessuti

Komuni

Dgħjufija

1.8

0.7

konnettivi

 

muskolari

 

 

 

 

Artralāja

7.1

0.4

 

 

Uāigħ fid-dahar

4.9

0.4

 

 

Uāigħ fix-xedaq

5.6

 

 

 

 

 

 

 

Uāigħ fl-estremità

2.4

 

 

Uāigħ fl-għadam

2.9

 

 

Uāigħ muskolo-

2.7

0.2

 

 

skeltrali

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-kliewi u fis-

Mhux komuni

Falliment renali

0.2

0.2

sistema urinarja

 

 

 

 

Disturbi āenerali u

Komuni ħafna

Astenja/Għeja

55.3

15.8

kondizzjonijiet ta’

 

kbira

 

 

mnejn jingħata

 

Reazzjoni fuq is-

26.4

0.4

 

 

sit tal-injezzjoni

 

 

 

 

Pajreksja

11.7

0.4

 

Komuni

Uāigħ fis-sider

4.7

0.9

 

 

Irjiħat

2.2

0.2

 

 

Uāigħ

3.1

0.2

 

 

Edema

1.1

 

Mhux komuni

EstravaŜazzjoni

0.7

Investigazzjonijiet

Komuni ħafna

Nuqqas fil-piŜ

24.0

0.4

 

Mhux komuni

śieda fit-

0.4

 

 

transaminasi

 

 

 

 

śieda fil-piŜ

0.2

areazzjonijiet avversi rrapportati minn esperjenzi wara li ntqiegħed fuq is-suq bfrekwenza maħduma fuq il-baŜi ta’ provi kliniëi mhux TCCU

Reazzjonijiet avversi fl-indikazzjonijiet kollha

Reazzjonijiet avversi li jseħħu f’pazjenti bil-karëinoma fië-ëelloli transizzjonali tal-urotelju u f’pazjenti b’mard ie ħor għajr din l-indikazzjoni u reazzjonijiet potenzjalment severi jew avversi li huma effett tal-klassi tal-vinka alkalojdi huma deskritti hawn taħt:

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Newtropenja ta’ grad 3/4 kienet osservata fi 43.8% tal-pazjenti. Anemija severa u tromboëitopenja kienu inqas komuni (8.8 u 3.1% rispettivament). Newtropenja bid-deni definita bħala ANC

< 1,000/mm3 u deni 38.5°C ta’ ori āini mhux magħrufa mingħajr infezzjoni mikrobijoloāika klinikament dokumentata (NCI CTC verŜjoni 2.0) kienet osservata f’5.2% tal-pazjenti. Infezzjoni b’newtropenja ta’ Grad 3/4 kienet osservata fi 2.8% tal-pazjenti.

B’kollox 8 pazjenti (0.6% tal-popolazzjoni kkurata) mietu kawŜa ta’ infezzjoni bħala komplikazzjoni li seħħet waqt newtropenja.

Disturbi gastro-intestinali

L-istitikezza hi effett tal-klassi tal-vinka alkalojdi: 11.8% tal-pazjenti āarrbu stitikezza severa waqt il- kura bil-vinflunine. Ileus grad 3/4 irraportata f’1.9% tal-pazjenti kienet riversibbli meta tmexxiet mill- assistenza medika. L-istitikezza titmexxa mill-assistenza medika (ara sezzjoni 4.4).

Disturbi fis-sistema nervuŜa

Newropatija tas-sensi periferali hi effett tal-klassi tal-vinka alkalojdi. Grad 3 kienet māarrba minn 0.6% tal-pazjenti. Kollox āie riŜolt waqt l-istudju.

KaŜijiet rari ta’ Sindromu ta’ En ëefalopatija Posterjuri Riversibbli kienu rapportati (ara sezzjoni 4.4).

Disturbi kardjovaskulari

Effetti fuq il-qalb huma effetti magħrufa tal-klassi tal-vinka alkalojdi. Infart mijokardijaku jew iskemija kienu māarrba minn 0.5% tal-pazjenti u l-parti l-kbira minnhom kellhom mard kardjovaskulari pre-eŜistenti jew fatturi ta’ riskju. Pazjent wieħed miet wara infart mijokardijaku u ieħor minħabba arrest kardjopulmonari.

Ftit dewmien fl-intervall QT kienu osservati wara l-amministrazzjoni tal-vinflunine.

Disturbi respiratorji, toraëiëi u medjastinali

Dispnea seħħet f’3.2% tal-pazjenti imma rari kienet severa (Grad 3/4: 1.2%).

SpaŜmu fil-bronki kien irraportat f’pazjent wieħed ikkurat bil-vinflunine għal sett differenti mill- indikazzjoni.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiāu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediëinali. Dan jippermetti monitoraāā kontinwu tal-bilanë bejn il-benefiëëju u r-riskju tal-prodott mediëinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniŜŜla f’Appendiëi V.

4.9DoŜa eëëessiva

L-effett ewlieni tossiku minħabba doŜa eëëessiva bil-vinflunine hu soppressjoni tal-mudullun b’riskju ta’ infezzjoni severa.

M’hemmx antidotu magħruf għal doŜa eëëessiva bil-vinflunine. F’kaŜ ta’ doŜa eëëessiva, il-pazjent għandu jinŜamm f’taqsima speëjaliŜŜata u l-funzjonijiet vitali għandhom ikunu monitorjati mill-viëin. MiŜuri oħra addatti għandhom jittieħdu, bħal trasfuŜjonijiet tad-demm, l-għoti ta’ antibijoti ëi u fatturi tal-iŜvilupp.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĀIêI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiëi

Kategorija farmakoterapewtika: aāenti neoplastiëi, vinka alkalojdi u analogi, Kodiëi ATC: L01CA05

MekkaniŜmu ta’ azzjoni

Vinflunine jingħaqad ma’ tubulin āo jew ħdejn is-siti li jagħqdu l-vinka jimpedixxu l- polimerizzazzjoni f’mikrotuboli, li jirri Ŝultaw f’soppressjoni monotona li tegħji, tħarbit taë-ëelloli dinamiëi, twaqqif mitotiku u apoptosi. Vinflunine in vivo jesponi attività antitumorika sinifikanti kontra spettru wiesa’ ta’ xenograft uman fil-ārieden kemm fil-forma ta’ titwil ta’ sopravivenza k if ukoll fil-forma ta’ inibizzjoni tal-i Ŝvilupp ta’ tumur.

Effikaëja klinika u sigurtà

Prova waħda faŜi III u Ŝewā provi faŜi II jappoāājaw l-uŜu ta’ Javlor għall-kura tal-karëinoma fië- ëelloli transizzjonali ta’l-urotelju avvanzat jew metastatiku bħala terapija tat-tieni linja wara falliment ta’ dieta preëedenti li kkuntiena il-platinu.

FiŜ-Ŝewg provi kliniëi miftuħa multi-ëentrali, ta’ fergħa waħda ta’faŜi II total ta’ 202 pazjent kienu kkurati bil-vinflunine.

Fil-prova klinika multi-ëentrali, miftuħa u kkontrollata ta’ faŜi III, 253 pazjent kienu magħŜula bl- addoëë għall-kura bil-vinflunine + BSC (l-aħjar assistenza ta’ għajnuna) u 117 pazjent għad-driegħ BSC).

Is-sopravivenza medjana fuq kollha bl-intenzjoni li tikkura (ITT) popolazzjoni kienet 6.9 xhur (vinflunine + BSC) kontra 4.6 xhur (BSC); imma d-differenza ma laħħqitx sinifikat statistiku; proporzjon ta’ riskju 0.88 (95% CI 0.69, 1.12). Madankollu effett statistikament sinifikattiv deher fuq sopravivenza ħielsa mill-progressjoni. PFS medjan kien ta’ 3 xhur (vinflunine + BSC) kontra 1.5 xhur (BSC) (p=0.0012).

Barra dan, analiŜi pre-speëifikata multivarjata li saret fuq il-popolazzjoni tal-ITT wriet li l-vinflunine kellu effett ta’ kura statistikament sinjifikanti (p=0.036) fuq is-sopravivenza totali meta fatturi prognostiëi (PS, involviment tal-vixxri, fosfatasi alkalini, emoglobina, irradjazzjoni fil-pelvi) kienu meħuda f’konsiderazzjoni; proporzjon ta’ riskju 0.77 ( 95% CI 0.61,0.98). Differenza statistikament sinifikattiva fuq is-sopravivenza totali (p=0.040) dehret fil-popolazzjoni eliāibbli (li jeskludi 13-il pazjent b’vjolazzjonijiet ta’ protokoll klinikament sinifikanti fuq il-linja ta baŜi li ma kienux eliāibbli għall-kura); proporzjon ta’ riskju 0.78 (95% CI 0.61,0.99). Din hi kkunsidrata bħala l-iktar popolazzjoni rilevanti għall-analiŜi effikaëi, minħabba li tirrifletti mill-iktar viëin il-popolazzjoni maħsuba għall-kura.

L-effikaëja kienet dimostrata kemm f’pazjenti bi jew mingħajr l-uŜu preëedenti ta’ ëisplastin. Fil-popolazzjoni eliāibbli, is-sotto-grupp janalizza skont l-uŜu preëedenti kontra BSC fuq sopravivenza totali (OS) wera HR (95% CI) = [0.64 (0.40 – 1.03); p=0.0821] fl-assenza ta’ ëisplastin preëedenti. Meta aāāustat fuq fatturi prognostiëi, l-analiŜi tal-OS fis-sotto-gruppi ta’ f’pazjenti mingħajr jew bl-uŜu preëedenti ta’ ëisplastin urew HR (95% CI) = [0.53 (0.32 – 0.88); p =0.0143] u HR (95% CI) = [0.70 (0.53 – 0.94); p=0.0174], rispe ttivament.

Fis-sotto-grupp analiŜi tal-uŜu preëedenti tal-uŜu ta’ ëisplastin kontra BSC ghall-sopravivenza ħielsa mill-progessjoni (PFS), ir-riŜultati kienu: HR (95% CI) = [0.55 (0.34 – 0.89); p= 0.0129] in the absence of prior ëisplatin, u HR (95% CI) = [0.64 (0.48 – 0.85); p=0. 0040] fl’assenza ta’ ëisplastin preëedenti. Meta aāāustat fuq fatturi prognostiëi, , l-analiŜi tal-PFS fis-sotto-gruppi ta’ f’pazjenti mingħajr jew bl-uŜu preëedenti ta’ ëisplastin urew HR (95% CI) = [0.51(0.31 – 0.86); p= 0.0111] u HR (95% CI) = [0.63(0.48 – 0.84); p=0.0016], rispettiv ament.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aāenzija Ewropea għall-Mediëini irrinunzjat għall-obbligu li jigu ppreŜentati r-riŜultati tal-istudji b’Javlor f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fi l-kura ta’ karëinoma tal-ureteru u tal-buŜŜieqa tal- awrina u l-kura ta’ karëinoma tas-sider {ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-uŜu pedjatriku}

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Il-farmakokinetiëi tal-vinflunine hu lineari fis-sensiela ta’ doŜi mogħtija (minn 30 mg/m² sa 400 mg/m2) f’pazjenti bil-kanëer.

EspoŜizzjoni tad-demm għall-vinflunine (AUC), ikkorrelata sinjifikament mas-severità tal-lewkopenji, newtropenji u għeja.

Distribuzzjoni

Vinflunine hu moderatament marbut mal-proteini tal-plaŜma umani (67.2±1.1%) b’proportzjon bejn il- plaŜma u l-konëentrazzjonijiet sħaħ ta’ 0.80±0.12. L-għaqda tal-proteini tinvolvi l-biëëa l-kbira lipoproteini ta’ densità qawwija u albumina tas-ser um u mhux saturabbli fis-sensiela ta’ konëentrazzjonijiet ta’ vinflunine osservati f’pazjenti . Ir-rabta ma’ l-aëidu glikoproteina alfa-1 u mal- plejtlits hi negliāibbli (< 5%).

Il-volum terminali tad-distribuzzjoni hu kbir, 2422±676 litri (bejn wieħed u ieħor 35 l/kg) li jissuggerixxi distribuzzjoni fit-tessut.

Bijotrasformazzjoni

Il-metaboliti kollha identifikati huma ffurmati mill-iŜoenŜima ëitokroma CYP3A4, ħlief għall- 4Odeaëetilvinflunine (DVFL), l-uniku metabolit attiv u metabolit ewlieni fid-demm li jifforma minn esterasi multipli.

Eliminazzjoni

Vinflunine hu eliminat wara taħsir tal-konëentrazzjoni multi-esponjali b’nofs ħajja terminali (t1/2) qrib l-40 siegħa. DVFL hu ffurmat bil-mod u eliminat aktar bil-mod mill-vinflunine (t1/2 ta’ bejn wieħed u ieħor 120 siegħa). It-tneħħija tal-vinflunine u l-metaboliti tiegħu tgħaddi mill-ħara (2/3) u l-awrina (1/3).

F’anali Ŝi farmakokinetika ta’ popolazzjoni f’372 pazjent (6 56 profili farmakokinetiëi), it-tneħħija totali mid-demm kienet ta’ 40 l/siegħa b’varjabilità inter- u intra-ndividwali (25% u 8% , rispettivament, imfissra bħala koeffiëjent ta’ varjazzjoni).

Farmakokinetiëi f’popolazzjonijiet speëjali

Indeboliment epatiku

L-ebda modifikazzjoni tal-farmakokinetiëi tal-vinflunine u DVFL ma kienu osservati fil-25 pazjent li ppreŜentaw gradi varji ta’ indeboliment epatiku, meta kkumparat ma’ pazjenti b’funzjoni epatika normali. Din āiet ikkonfermata aktar mill-analiŜi farmakokinetika tal-popolazzjoni (assenza ta’ relazzjoni bejn it-tneħħija tal-vinflunine u markaturi tal-bijoloāija ta’ indeboliment epatiku).

Madankollu, aāāustamenti tad-doŜa huma rrakkomandati f’pazjenti b’indeboliment tal- fwied (ara sezzjoni 4.2).

Indeboliment renali

Studju farmakokinetiku ta’ faŜi I sar f’Ŝewā gruppi ta’pazjenti b’indeboliment renali ikklassif ikati skont il-valuri kkalkulati tat-tneħħija tal-krejatinine (CrCl): grupp 1 (n= 13-il pazjent) b’indeboliment moderat (40 mL/min CrCl 60 mL/min) u grupp 2 (n=20 pazjent) b’indeboliment sever

(20 mL/min CrCl < 40 mL/min). Ir-riŜultati farmakokinetiëi ta’ dan l-istudju indikaw tnaqqis ta’ tneħħija ta’ vinflunine meta CrCl kienet imnaqqsa. Din hi ikkomfermata aktar mill-analiŜi farmakokinetika tal-popolazzjoni (56 pazjent b’CrCl bejn 20 mL/min u 60 mL/min), li juru li t- tneħħija tal-vinflunine hi nfuwenzata bil-valur tat-tneħħija tal-kreatinine (Formula Cockcroft u Gault). Aāāustamenti tad-doŜa huma rrakkomandati f’pazjenti b’indeboliment rena li moderat jew sever (ara sezzjoni 4.2).

Anzjani (75 sena)

Twettaq studju farmakokinetiku ta’ faŜi I ta’ vinflunine f’pazjenti anzjani (n=46). Do Ŝi ta’ Vinflunine āew aāāustati skont 3 gruppi ta’ età kif muri ta ħt:

Età (y)

Numru ta’

Vinflunine (mg/m²)

pazjenti

 

 

[ 70 – 75 [

 

 

 

[ 75 – 80 [

 

 

 

80

 

 

 

L-eliminazzjoni ta’ Vinflunine tnaqqset b’mod sinif ikanti f’pazjenti 80 sena meta mqabbel ma’ grupp ta’ kontroll ta’ pazjenti i Ŝgħar < 70 sena. Il-farmakokinetiëi ta’ VFL ma nbidlux għal pazjenti ta’ 70 età < 75 sena u 75 età < 80 sena.

Fuq il-baŜi kemm tad-dejta PK kif ukoll tad-dejta dwar is-sigurtà, huwa rrakkomandat tnaqqis fid-do Ŝa fil-gruppi ikbar fl-età: 75 età < 80 sena; u età 80 sena.

Għal aktar ëikli, id-doŜa għandha tiāi aāāustata fil-kaŜ ta’ tossiëitajiet (ara sezzjoni 4.2).

Oħrajn

Skont l-analiŜi farmakokinetika tal-popolazzjoni, la s-sess u lanqas l-istatus ta’ kapaëità (numru ta’ punti ECOG) ma kellhom impatt fuq it-tneħħija tal-vinflunine li hi direttament proporzjonati ma’ l- erja ta’ superfi ëju tal-āisem.

5.3Tagħrif ta' qabel l-uŜu kliniku dwar is-sigurtà

L-istudji ta’ distribuzzjoni ta’imma ānijiet wara vinflunine radjuattiv fil-firien urew li l-livelli komposti fil-pulmuni, kliewi, fwied, il-glandoli salivarji u endokrinarji, l-apparat gastro-intestinali kienu veloëement ogħla minn dawk fid-demm.

Dejta preklinikali Ŝvelat newtropenja moderata għal severa u anemija mhux severa, f’kull speëi eŜaminat, b’tossi ëità fil-fwied fil-klieb u firien (karatterizzata b’ Ŝidiet dipendenti fuq id-doŜi fit- transaminasi tal-fwied u nekrosi epatika/alterazzjonijiet epatoëellulari b’doŜi qawwija). L-effetti tossiëi kienu relatati mad-doŜa u kompletament jew parzjalment riversibbli wara perjodu ta’ fejqan ta’ xahar. Vinflunine ma kkaāunax newropatija periferali fl-annimali.

Vinflunine wera li hu klastoāeniku (jikkaāuna ksur kromosomali) fl-eŜami in vivo multinukleo fil-far kif ukoll mutaāeniku u klastoāeniku fl-analiŜi ta’ limfoma fil-ārieden (mingħajr attivazzjoni metabolika).

Il-potenzjal karëinoāeniku ta’ vinflunine ma āiex studjat.

Fl-istudji ta’ riproduzzjoni, il-vinflunine deher embrijoloāiku u teratoāeniku fil-ferien. Tul l-istudju tal-iŜvilupp qabel u wara t-twelid fil-far, vinflunine ikkaāuna malformazzjonijiet tal-utru u l-vaāina

f’Ŝewā femmini, u effettwat b’mod avvers it-tagħmir u/jew it-taħwil tal-ovulu u sinjifikament naqqset in-numru ta’ konëetii.

6.TAGĦRIF FARMAêEWTIKU

6.1Lista ta’ eëëipjenti

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2Inkompatibbiltajiet

Dan il-prodott mediëinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti medi ëinali oħrajn ħlief dawk imsemmija f’sezzjoni 6.6.

6.3śmien kemm idum tajjeb il-prodott mediëinali

Kunjett mhux miftuħ 3 snin.

Soluzzjoni dilwita

Stabbilità fl-u Ŝu kimikali u fiŜikali kienet dimostrata għall-prodott mediëinali dilwit kif āej:

-protett mid-dawl f’borza tal-infuŜjoni tal-politin jew polivinilkloridu sa 6 ijiem fi friāā (2°C - 8°C) jew sa 24 sieg ħa f’temperatura ta’ 25°C

-espost għad-dawl f’infuŜjoni tal-politin jew polivinilkloridu fissa għal massimu ta’ siegħa f’25°C.

Mill-aspett mikrobijoloāiku, il-prodott għandu jintuŜa immedjatament wara li jkun dilwit. Jekk ma jintuŜax immedjatament, il-ħinijiet u l-kondizzjonijiet fl-uŜu tal-ħaŜna qabel ma jintuŜa hu r- responsabbiltà ta’ min qed jag ħmel uŜu minnu u normalment ma jkunx itwal minn 24 siegħa f’temperatura ta’ 2°C sa 8°C, sakemm ma jkunx se ħħ dilwit f’kondizzjonijiet mhux settiëi kontrollati u validati.

6.4Prekawzjonijiet speëjali għall-ħaŜna

AħŜen fi friāā (2°C - 8°C).

AħŜen fil-pakkett oriāinali sabiex tilqa’ mid-dawl.

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħaŜna wara d-dilwizzjoni tal-prodott mediëinali, ara sezzjoni 6.3.

6.5In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm āo fih

Kunjetti tal-ħāieā trasparenti tat-tip I magħluqin tapp tal-lastku tal-butyl griz jew klorobutil iswed mgħotti b’ëirku tal-aluminju ppjegat u kapsula. Kull kunjett fih jew 2 mL (50 mg vinflunine), 4 mL (100 mg vinflunine) u 10 mL (250 mg vinflunine) ta’ konëentrat għas-soluzzjoni għall-infuŜjoni.

Daqsijiet tal-pakketti ta’ kunjett wieħed u għaxar kunjetti

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speëjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniāāar ieħor

Prekawzjonijiet āenerali għall-preparazzjoni u għall-amministrazzjoni.

Vinflunine hu prodott mediëinali ëitotossiku kontra l-kanëer u, bħal kompoŜizzjonijiet potenzjalment tossiëi oħra, l-attenzjoni għandha tkun eŜerëitata meta tmiss Javlor. Il-proëedura tal-maniāājar kif suppost u r-rimi tal-prodotti mediëinali kontra l-kanëer għandu jkun ikkunsidrat. Il-proëeduri tat- trasferimenti kollha jeħtieāu adeŜjoni stretta ma’ tekniëi mhux settiëi, preferibbilment li jimpjegaw

kappun tas-sigurtà g ħal-fluss vertikali tal-lamin. Is-soluzzjoni għall-infuŜjoni Javlor għandha tiāi ppreparata u mogħtija biss minn staff imħarreā kif suppost fl-immaniāājar ta’ sustanzai ëitotossiëi. Impjegati tqal m’għandhomx imissu Javlor. L-uŜu ta’ ngwanti, nuëëalijiet u lbies protett hu rrakkomandat.

Jekk is-soluzzjoni tiāi f’kuntatt mal-āilda, din għandha tinħasel immedjatament u b’mod komplet bis- sapun u ilma. Jekk tiāi f’kuntatt mal-membrani muko Ŝi, il-membrani għandhom ikunu fflaxxjati b’mod komplet bl-ilma.

Dilwit tal-konëentrat

Il-volum ta’ Javlor (konëentrat) li jikkorrespondi mad-doŜa kkalkulata ta’ vinflunine għandu jitħallat āo borza ta’ 100ml klorur tas-sodju 9 mg/mL (0.9%) soluzzjoni għall-infuŜjoni. Glukosju 50 mg/mL (5%) soluzzjoni għall-infuŜjoni jista’ wkoll jintuŜa. Is-soluzzjoni dilwita għandha tkun protetta mid- dawl sal-għoti (ara sezzjoni 6.3).

Metodu ta’ kif għandu jingħata Għall-uŜu BISS āol-vini.

Javlor hu għall-uŜu ta’ darba biss.

Wara li il-konëentrat tal-Javlor jiāi dilwit, is-soluzzjoni għall-infuŜjoni Javlor għandha tingħata kif āej:

Aëëess għal āol-vina għandu jiāi stabbilit għal borŜa ta’ 500ml klorur tas-sodju 9 mg/mL (0.9%) soluzzjoni għall-infuŜjoni jew glukosju 50 mg/mL (5%) soluzzjoni għall-infuŜjoni, fuq vina kbira preferibbilment fil-parti ta’ fuq tad-driegħ mill-minkeb ’l isfel jew billi tintuŜa linja venuŜa ëentrali.

Il-vini tal-id dorsum u dawk viëin il-āogi għandhom jiāu evitati

L-infuŜjoni āol-vina għandha tinbeda b’nofs il-borŜa ta’ 500ml klorur tas-sodju 9 mg/mL (0.9%) soluzzjoni għall-infuŜjoni jew glukosju 50 mg/mL (5%) soluzzjoni għall-infuŜjoni, jiāifieri

250 mL, b’rata ta’ fluss liberu biex tifflaxxja l-v ina.

Is-soluzzjoni għall-infuŜjoni Javlor għandu jitpoāāa fuq l-ispalla fuq in-naħa tal-port tal- injezzjoni l-aktar viëin lejn il-borza ta’ 500 mL sabiex tiddilwi aktar il-Javlor waqt l- amministrazzjoni.

Is-soluzzjoni għall-infuŜjoni Javlor għandha tkun infuŜata għal aktar minn 20 minuta.

il-kondizzjoni għandha tkun evalwata b’mod frekwenti u l-prekawzjonijiet ta’ estravaŜjoni għandhom jinŜammu tul l-infuŜjoni.

Wara li l-infuŜjoni titlesta, il-250 mL li jkun fadal fil-borŜa mill-klorur tas-sodju 9 mg/mL (0.9%) soluzzjoni għall-infuŜjoni jew tal-glukosju 50 mg/mL (5%) soluzzjoni għall-borza tal- infuŜjoni għandha titħalla tiāri b’rata ta’ fluss ta’ 300 mL/sieg ħa. Sabiex tifflaxxja l-vina, l- amministrazzjoni tas-soluzzjoni għall-infuŜjoni Javlor għandha dejjem tiāi segwita b’mill-inqas volum ugwali ta’ klorur tas-sodju 9 mg/mL (0.9%) soluzzjoni għall-infuŜjoni jew tal-glukosju 50 mg/mL (5%) soluzzjoni għall-infuŜjoni.

Rimi

Kull fdal tal-prodott mediëinali li ma jkunx intuŜa jew skart li jibqa’ wara l-uŜu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liāijiet lokali għall-prodotti mediëinali ëitotossiëi.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Pierre Fabre Médicament 45, place Abel Gance F-92100 Boulogne Franza

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/09/550/001-012

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĀDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 21 ta’ Settembru 2009

Data tal-aħħar tiādid:

10.DATA TA’ REVI śJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediëinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aāenzija Ewropea għall-Mediëini http://www.ema.europa.eu/

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati