Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Jentadueto (linagliptin / metformin) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - A10BD11

Updated on site: 08-Oct-2017

Isem tal-MediċinaJentadueto
Kodiċi ATCA10BD11
Sustanzalinagliptin / metformin
ManifatturBoehringer Ingelheim International GmbH

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Jentadueto 2.5 mg/850 mg pilloli miksija b’rita

Jentadueto 2.5 mg/1,000 mg pilloli miksija b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Jentadueto 2.5 mg/850 mg pilloli miksija b’rita

Kull pillola fiha 2.5 mg ta’ linagliptin u 850 mg ta’ metformin hydrochloride.

Jentadueto 2.5 mg/1,000 mg pilloli miksija b’rita

Kull pillola fiha 2.5 mg ta’ linagliptin u 1,000 mg ta’ metformin hydrochloride.

Għal-lista sħiħa ta' eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola).

Jentadueto 2.5 mg/850 mg pilloli miksija b’rita

Pillola miksija b’rita, ovali, bikonvessa, ta’ lewn oranġjo ċar, ta’ 19.2 mm x 9.4 mm imnaqqxa b’"D2/850" fuq naħa waħda u l-logo tal-kumpanija fuq in-naħa l-oħra.

Jentadueto 2.5 mg/1,000 mg pilloli miksija b’rita

Pillola miksija b’rita, ovali, bikonvessa, ta’ lewn roża ċar, ta’ 21.1 mm x 9.7 mm imnaqqxa b’"D2/1000" fuq naħa waħda u l-logo tal-kumpanija fuq in-naħa l-oħra.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Jentadueto huwa indikat fl-adulti b'dijabete mellitus tip 2 bħala aġġuntiv għad-dieta u l-eżerċizzju biex itejjeb il-kontroll gliċemiku:

f'pazjenti kkontrollati b'mod mhux adegwat fuq id-doża ttollerata b'mod massimali tagħhom ta' metformin waħdu.

f'kombinazzjoni ma' prodotti mediċinali oħrajn għall-kura tad-dijabete, inkluż l-insulina, f'pazjent li huma kkontrollati b'mod mhux adegwat b'metformin u dawn il-prodotti mediċinali.

f’pazjenti li diġà qegħdin jiġu kkurati bil-kombinazzjoni ta’ linagliptin u metformin bħala pilloli separati.

(ara s-sezzjonijiet 4.4, 4.5 u 5.1 għal data disponibbli dwar kombinazzjonijiet differenti).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Adulti b’funzjoni renali normali (GFR≥ 90 mL/min)

Id-doża ta’ terapija antiipergliċemika b’Jentadueto għandha tiġi individwalizzata fuq il-bażi tal-programm tal-kura attwali, l-effettività, u t-tollerabilità tal-pazjent filwaqt li ma taqbiżx id-doża massima rrakkomandata ta’ kuljum ta’ 5 mg ta’ linagliptin flimkien ma’ 2,000 mg ta’ metformin hydrochloride.

Pazjenti li mhumiex ikkontrollati b’mod adegwat fuq id-doża massima ttollerata ta’ metformin mogħti waħdu

Għal pazjenti li mhumiex ikkontrollati b’mod adegwat fuq metformin waħdu, id-doża tal-bidu tas-soltu ta’ Jentadueto għandha tipprovdi linagliptin iddożat bħala 2.5 mg darbtejn kuljum (5 mg doża totali ta’ kuljum) flimkien mad-doża ta’ metformin li diġà tkun qed tittieħed.

Pazjenti li jkunu qed jaqilbu mill-għoti flimkien ta’ linagliptin u metformin

Għal pazjenti li jkunu qed jaqilbu mill-għoti flimkien ta’ linagliptin u metformin, Jentadueto għandu jinbeda fid-doża ta’ linagliptin u metformin li diġà tkun qed tittieħed.

Pazjenti li mhumiex ikkontrollati b’mod adegwat fuq terapija kombinata doppja bid-doża massima ttollerata ta’ metformin u sulphonylurea

Id-doża ta’ Jentadueto għandha tipprovdi linagliptin iddożat bħala 2.5 mg darbtejn kuljum (5 mg doża totali ta’ kuljum) u doża ta’ metformin simili għad-doża li diġà tkun qed tittieħed. Meta linagliptin flimkien ma’ metformin hydrochloride jintuża flimkien ma’ sulphonylurea, doża iktar baxxa ta’ sulphonylurea tista’ tkun meħtieġa biex jitnaqqas ir-riskju ta’ ipogliċemija (ara sezzjoni 4.4).

Pazjenti li mhumiex ikkontrollati b’mod adegwat fuq terapija kombinata doppja b’insulina u bid-doża massima ttollerata ta’ metformin

Id-doża ta’ Jentadueto għandha tipprovdi linagliptin iddożat bħala 2.5 mg darbtejn kuljum (5 mg doża totali ta’ kuljum) u doża ta’ metformin simili għad-doża li diġà tkun qed tittieħed. Meta linagliptin ma’ metformin hydrochloride jintużaw flimkien mal-insulina, doża iktar baxxa ta’ insulina tista’ tkun meħtieġa biex jitnaqqas ir-riskju ta’ ipogliċemija (ara sezzjoni 4.4).

Għad-dożi differenti ta’ metformin, Jentadueto hu disponibbli f’qawwiet ta’ 2.5 mg ta’ linagliptin flimkien ma’ 850 mg ta’ metformin hydrochloride u 2.5 mg ta’ linagliptin flimkien ma’ 1,000 mg ta’ metformin hydrochloride.

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani

Billi metformin jitneħħa mill-kliewi, Jentadueto għandu jintuża b’kawtela hekk kif l-età tiżdied. Il-monitoraġġ tal-funzjoni tal-kliewi hu meħtieġ biex jgħin fil-prevenzjoni ta’ aċidożi lattika assoċjata ma’ metformin, partikularment fl-anzjani (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4). Esperjenza klinika f’pazjenti li għandhom > 80 sena hi limitata u għandu jkun hemm kawtela meta tingħata kura lil din il-popolazzjoni.

Indeboliment tal-kliewi

Il-GFR għandha tiġi evalwata qabel jinbeda t-trattament bi prodotti li jkun fihom metformin u mill- inqas kull sena wara dan. F’pazjenti b’riskju akbar ta’ aktar progressjoni ta’ indeboliment renali u fl- anzjani, il-funzjoni renali għandha tkun evalwata b’mod aktar frekwenti, eż. kull 3-6 xhur. F’pazjenti b’GFR <60 mL/min fatturi li jistgħu jżidu r-riskju ta’ aċidożi lattika (ara 4.4) għandhom jiġu analizzati qabel ma jiġi kkunsidrat il-bidu ta’ metformin.

Jekk ma tkunx disponibbli qawwa adegwata ta’ Jentadueto, għandhom jiġu użati monokomponenti individwali minflok il-kombinazzjoni ta’ doża fissa.

Tabella 1:

Pożoloġija għal pazjenti b’indeboliment tal-kliewi

 

 

 

 

GFR mL/min

 

Metformin

Linagliptin

 

 

 

 

60-89

 

Doża massima ta’ kuljum hi 3000 mg

Ebda aġġustament tad-doża

 

 

F’konnessjoni ma’ funzjoni renali li

 

 

 

qed tonqos, jista’ jiġi kkunsidrat

 

 

 

tnaqqis fid-doża.

 

 

 

 

 

45-59

 

Doża massima ta’ kuljum hi 2000 mg

Ebda aġġustament tad-doża

 

 

L-ogħla doża inizjali hi daqs nofs id-

 

 

 

doża massima.

 

 

 

 

 

30-44

 

Doża massima ta’ kuljum hi 1000 mg.

Ebda aġġustament tad-doża

 

 

L-ogħla doża inizjali hi daqsnofs id-

 

 

 

doża massima.

 

 

 

 

 

<30

 

Metformin huwa kontraindikat

Ebda aġġustament tad-doża

 

 

 

 

Indeboliment tal-fwied

Jentadueto mhuwiex irrakkomandat f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied minħabba s-sustanza attiva metformin (ara sezzjonijiet 4.3 u 5.2). M’hemmx esperjenza klinika b’Jentadueto f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied.

Popolazzjoni pedjatrika

Jentadueto huwa kontraindikat fit-tfal u adolexxenti minn età ta’ 0 sa 18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Jentadueto għandu jittieħed darbtejn kuljum mal-ikel biex inaqqas ir-reazzjonijiet avversi gastrointestinali assoċjati ma’ metformin.

Il-pazjenti kollha għandhom ikomplu d-dieta tagħhom b’distribuzzjoni adegwata ta’ teħid ta’ karboidrati matul il-jum. Pazjenti b’piż żejjed għandhom ikomplu d-dieta ta’ enerġija ristretta tagħhom.

Jekk wieħed jinsa jieħu doża, din għandha tittieħed hekk kif il-pazjent jiftakar. Madankollu, m’għandhiex tittieħed doża doppja fl-istess ħin. F’dak il-każ, id-doża li ma tkunx ittieħdet għandha tinqabeż.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanzi attivi jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Kull tip ta’ aċidożi metabolika akuta (bħal aċidożi lattika, ketoaċidożi dijabetika)

Prekoma dijabetika.

Insuffiċjenza renali severa (GFR < 30 ml/min).

Kundizzjonijiet akuti bil-potenzjal li jibdlu l-funzjoni tal-kliewi bħal: deidratazzjoni, infezzjoni severa, xokk.

Marda li tista’ tikkawża nuqqas ta’ ossiġnu fit-tessuti (b’mod speċjali marda akuta, jew aggravament ta’ marda kronika) bħal insuffiċjenza kardijaka mhux kumpensata, insuffiċjenza respiratorja, infart mijokardijaku riċenti, u xokk.

Indeboliment tal-fwied, intossikazzjoni akuta tal-alkoħol, alkoħoliżmu (ara sezzjoni 4.5).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Ġenerali

Jentadueto m’għandux jintuża f’pazjenti b’dijabete ta’ tip 1.

Ipogliċemija

Meta linagliptin żdied ma’ sulphonylurea fuq sfond ta’ metformin, l-inċidenza ta’ ipogliċemija żdiedet fuq dik tal-plaċebo.

Hu magħruf li sulphonylureas u l-insulina jikkawżaw l-ipogliċemija. Għalhekk, wieħed għandu joqgħod attent meta Jentadueto jintuża flimkien ma’ sulphonylurea u/jew insulina. Tnaqqis fid-doża tas-sulphonylurea jew ta’ insulina tista’ tiġi kkunsidrata (ara sezzjoni 4.2).

L-ipogliċemija mhijiex identifikata bħala reazzjoni avversa għal linagliptin, metformin, jew linagliptin flimkien ma’ metformin. Fil-provi kliniċi, ir-rati ta’ inċidenza ta’ ipogliċemija kienu komparattivament baxxi f’pazjenti li kienu qed jieħdu linagliptin flimkien ma’ metformin jew metformin waħdu.

Aċidożi lattika

Aċidożi lattika, komplikazzjoni metabolika rari ħafna iżda serja, il-biċċa l-kbira sseħħ ma’ aggravar akut tal-funzjoni renali jew mard kardjorespiratorju jew sepsi. Akkumulazzjoni ta’ metformin isseħħ ma’ aggravar akut tal-funzjoni renali u żżid ir-riskju ta’ aċidożi lattika.

F’każ ta’ deidratazzjoni (dijarea severa jew rimettar, deni jew tnaqqis fit-teħid ta’ fluwidu), metformin għandu jitwaqqaf b’mod temporanju u huwa rakkomandat kuntatt ma’ professjonist fil-kura tas-saħħa.

Prodotti mediċinali li jistgħu jfixklu l-funzjoni renali b’mod akut (bħal sustanzi kontra l-pressjoni għolja, dijuretiċi u NSAIDs) għandhom jinbdew b’kawtela f’pazjenti ttrattati b’metformin. Fatturi oħra ta’ riskju għal aċidożi lattika huma konsum eċċessiv ta’ alkoħol, insuffiċjenza epatika, dijabete ikkontrollata b’mod mhux adegwat, ketożi, sawm fit-tul u kwalunkwe kundizzjoni assoċjata ma’ nuqqas ta’ ossiġnu fit-tessuti, kif ukoll l-użu fl-istess waqt ta’ prodotti mediċinali li jistgħu jikkawżaw aċidożi lattika (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.5).

Pazjenti u/jew dawk li jikkurawhom għandhom jiġu infurmati dwar ir-riskju ta’ aċidożi lattika. Aċidożi lattika hija kkaratterizzata minn qtugħ ta’ nifs aċidotiku, uġigħ addominali, bugħawwieġ fil- muskoli, astenija u ipotermija segwiti minn koma. F’każ ta’ sintomi suspettati, il-pazjent għandu jieqaf jieħu metformin u jfittex attenzjoni medika immedjata. Sejbiet dijanjostiċi tal-laboratorju huma tnaqqis fil-pH tad-demm (< 7.35), żieda fil-livelli ta’ lactate fil-plażma (>5 mmol/l) u żieda fl-anion gap u l-proporzjon ta’ lactate/pyruvate.

Għoti ta’ sustanzi ta’ kuntrast jodinati

Għoti intravaskulari ta’ sustanzi ta’ kuntrast jodinati jista’ jwassal għal nefropatija kkawżata mill- kuntrast, li twassal għal akkumulazzjoni ta’ metformin u riskju akbar ta’ aċidożi lattika. Metformin għandu jitwaqqaf qabel jew fil-ħin tal-proċedura tat-teħid tal-immaġni u m’għandux jerġa’ jinbeda qabel mill-inqas 48 siegħa wara, bil-patt li l-funzjoni renali tkun ġiet evalwata mill-ġdid u nstabet li hija stabbli, ara sezzjonijiet 4.2 u 4.5.

Funzjoni renali

Il-GFR għandha tiġi evalwata qabel jinbeda t-trattament u b’mod regolari wara dan, ara sezzjoni 4.2. Metformin huwa kontraindikat f’pazjenti b’GFR <30 mL/min u għandu jitwaqqaf temporanjament fil- preżenza ta’ kundizzjonijiet li jibdlu l-funzjoni renali, ara sezzjoni 4.3).

Funzjoni tal-qalb

Pazjenti b’insuffiċjenza tal-qalb huma f’riskju ogħla ta’ nuqqas ta’ ossiġenu fit-tessuti u ta’ insuffiċjenza tal-kliewi. F’pazjenti b’insuffiċjenza tal-qalb kronika stabbli, Jentadueto jista’ jintuża filwaqt li jitwettaq monitoraġġ regolari tal-funzjoni tal-qalb u tal-kliewi. Għal pazjenti b’insuffiċjenza tal-qalb akuta u mhux stabbli, Jentadueto mhuwiex rakkomandat (ara sezzjoni 4.3).

Intervent kirurġiku

Metformin għandu jitwaqqaf fil-ħin ta’ kirurġija taħt anestesija ġenerali, fis-sinsla tad-dahar jew epidurali. It-terapija tista’ terġa’ tinbeda mill-ġdid mhux qabel 48 siegħa wara l-kirurġija jew wara li tinbeda mill-ġdid nutrizzjoni orali u bil-patt li l-funzjoni renali tkun ġiet evalwata mill-ġdid u nstabet li hija stabbli.

Anzjani

Għandu jkun hemm kawtela meta tingħata kura lil pazjenti li għandhom 80 sena u aktar (ara sezzjoni 4.2).

Tibdil fl-istat kliniku ta’ pazjenti b’dijabete ta’ tip 2 ikkontrollata fil-passat

Billi Jentadueto fih metformin, pazjent b’dijabete ta' tip 2 li fil-passat kienet ikkontrollata tajjeb b’ Jentadueto li jiżviluppa anormalitajiet fir-riżultati tal-laboratorju jew mard kliniku (b’mod speċjali mard vag li ma jkunx definit tajjeb) għandu jiġi evalwat fil-pront għal evidenza ta' ketoaċidożi jew aċidożi lattika. L-evalwazzjoni għandha tinkludi l-livell ta’ elettroliti u ketoni fis-serum, il-livell tal-glucose fid-demm u, jekk indikat, il-pH tad-demm, u l-livelli ta’ lactate, pyruvate, u metformin. Jekk isseħħ aċidożi ta’ kwalunkwe waħda minn dawn iż-żewġ forom, Jentadueto jrid jitwaqqaf immedjatament u jinbdew miżuri korrettivi adattati oħrajn.

Pankreatite akuta

L-użu ta' Jentadueto ġie assoċjat ma' riskju li tiżviluppa pankreatite akuta. Il-pazjenti għandhom jiġu infurmati dwar is-sintomi karatteristiċi ta’ pankreatite akuta. Jekk ikun hemm suspett ta’ pankreatite, Jentadueto għandu jitwaqqaf; jekk pankreatite akuta tiġi kkonfermata, Jentadueto m'għandux jinbeda mill-ġdid. Għandu jkun hemm kawtela f'pazjenti bi storja medika ta' pankreatite.

Pemfigojd bulluża

Kien hemm rapporti ta’ wara t-tqegħid fis-suq ta’ pemfigojd bulluża f’pazjenti li kienu qegħdin jieħdu linagliptin. Jekk ikun hemm suspett ta’ pemfigojd bulluża, Jentadueto għandu jitwaqqaf.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma twettaq l-ebda studju ta’ interazzjoni. Madankollu, studji bħal dawn saru bis-sustanzi attivi individwali, i.e. linagliptin u metformin. L-għoti flimkien ta’ dożi multipli ta’ linagliptin u metformin ma bidlux b’mod sinifikanti l-farmakokinetika ta’ linagliptin jew metformin f’voluntiera b’saħħithom u pazjenti.

Linagliptin

Evalwazzjoni in vitro tal-interazzjonijiet

Linagliptin hu impeditur kompetittiv dgħajjef u impeditur minn dgħajjef sa moderat ibbażat fuq mekkaniżmu ta’ isożima CYP, CYP3A4, iżda ma jimpedixxix isożimi oħrajn ta' CYP. Mhuwiex induttur ta’ isożimi ta' CYP.

Linagliptin hu substrat ta’ P-glikoproteina, u jinibixxi t-trasport ta’ digoxin li jsir permezz ta' P-glikoproteina b’potenza baxxa. Ibbażat fuq dawn ir-riżultati u studji dwar l-interazzjoni tal-mediċina in vivo, linagliptin hu kkunsidrat li mhux probabbli jikkawża interazzjonijiet ma’ substrati oħrajn ta’ P-gp.

Evalwazzjoni in vivo ta’ interazzjonijiet tal-mediċina

L-effetti ta’ prodotti mediċinali oħrajn fuq linagliptin

Dejta klinika deskritta hawn taħt tissuġġerixxi li hemm riskju żgħir għal interazzjonijiet klinikament sinifikanti minn prodotti mediċinali mogħtija flimkien miegħu.

Metformin:

L-għoti flimkien ta’ dożi multipli tliet darbiet kuljum ta’ 850 mg ta’ metformin hydrochloride ma’ 10 mg ta’ linagliptin darba kuljum ma bidlux b’mod klinikament sinifikanti l-farmakokinetika ta’ linagliptin f’persuni b’saħħithom.

Sulphonylureas:

Il-farmakokinetika fl-istat fiss ta’ 5 mg ta’ linagliptin ma nbidlitx mill-għoti fl-istess ħin ta’ doża waħda ta’ 1.75 mg ta’ glibenclamide (glyburide).

Ritonavir:

L-għoti flimkien ta’ doża waħda orali ta’ 5 mg ta’ linagliptin u dożi orali multipli ta’ 200 mg ta’ ritonavir, impetitur potenti ta’ P-glikoproteina u CYP3A4, żiedu l-AUC u s-Cmax ta’ linagliptin b’madwar id-doppju u triplu, rispettivament. Il-konċentrazzjonijiet mhux imwaħħla, li normalment ikunu inqas minn 1% fid-doża terapewtika ta’ linagliptin, żdiedu b’4-5-darbiet wara l-għoti flimkien ma’ ritanovir. Simulazzjonijiet tal-konċentrazzjonijiet ta’ linagliptin fil-plażma fl-istat fiss bi u mingħajr ritonavir indikaw li ż-żieda fl-espożizzjoni mhux se tkun assoċjata ma’ żieda fl-akkumulazzjoni. Dan it-tibdil fil-farmakokinetika ta’ linagliptin ma kienx ikkunsidrat li kien klinikament rilevanti. Għalhekk, interazzjonijiet klinikament rilevanti mhux se jkunu mistennija ma’ impedituri oħrajn ta’ P-glikoproteina/CYP3A4

Rifampicin:

L-għoti flimkien multiplu ta’ 5 mg ta’ linagliptin ma’ rifampicin, induttur potenti ta’ P-glikoproteina u CYP3A4, irriżulta fi tnaqqis ta’ 39.6% u 43.8% fl-AUC u fis-Cmax ta’ linagliptin fl-istat fiss rispettivament, u tnaqqis ta’ madwar 30% fl-inibizzjoni ta’ DPP-4 fl-iktar livell baxx. Għaldaqstant, l-effikaċja sħiħa ta’ linagliptin flimkien ma’ indutturi qawwija ta’ P-gp tista’ ma tintlaħaqx, partikularment jekk dawn jingħataw fit-tul. L-għoti flimkien ma’ indutturi qawwija oħrajn ta’ P-glikoproteina u CYP3A4, bħal carbamazepine, phenobarbital u phenytoin ma ġiex studjat.

L-effetti ta’ linagliptin fuq prodotti mediċinali oħrajn

Fl-istudji kliniċi, kif deskritt hawn taħt, linagliptin ma kellu l-ebda effett klinikament rilevanti fuq il-farmakokinetika ta’ metformin, glyburide, simvastatin, warfarin, digoxin jew kontraċettivi orali, u pprovda evidenza in vivo ta’ propensità baxxa biex jikkawża interazzjonijiet tal-mediċina ma’ substrati ta’ CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-glikoproteina, u t-trasportatur katajoniku organiku (OCT).

Metformin:

L-għoti flimkien ta’ dożi multipli ta’ kuljum ta’ 10 mg ta’ linagliptin ma’ 850 mg ta’ metformin hydrochloride, substrat ta’ OCT, ma kellu l-ebda effett rilevanti fuq il-farmakokinetika ta’ metformin f’persuni b’saħħithom. Għalhekk, linagliptin mhuwiex impeditur tat-trasport li jsir permezz ta' OCT.

Sulphonylureas:

L-għoti flimkien ta’ dożi multipli orali ta’ 5 mg ta’ linagliptin u doża orali waħda ta’ 1.75 mg ta’ glibenclamide (glyburide) irriżulta fi tnaqqis klinikament mhux rilevanti ta’ 14% kemm tal-AUC kif ukoll tas-Cmax ta’ glibenclamide. Minħabba li glibenclamide jiġi mmetabolizzat prinċipalment minn CYP2C9, din id-dejta tkompli ssostni l-konklużjoni li linagliptin mhuwiex impeditur ta’ CYP2C9. Interazzjonijiet klinikament sinifikanti mhux se jkunu mistennija ma’ sulphonylureas oħrajn (eż., glipizide, tolbutamide, u glimepiride) li, bħal glibenclamide, jiġu eliminati prinċipalment minn CYP2C9.

Digoxin:

L-għoti flimkien ta’ dożi multipli ta’ 5 mg ta’ linagliptin ma’ dożi multipli ta’ 0.25 mg ta’ digoxin ma kellu l-ebda effett fuq il-farmakokinetika ta’ digoxin f’persuni b’saħħithom. Għalhekk, linagliptin mhuwiex impeditur tat-trasport li jsir permezz ta' glikoproteina-P in vivo.

Warfarin:

Dożi multipli ta’ kuljum ta’ 5 mg ta’ linagliptin ma bidlux il-farmakokinetika ta’ S(-) jew R(+) warfarin, ssubstrat ta’ CYP2C9, li jingħata f’doża waħda.

Simvastatin:

Dożi multipli ta’ kuljum ta’ linagliptin kellhom effett minimu fuq l-istat fiss tal-farmakokinetika ta’ simvastatin, substrat sensittiv ta’ CYP3A4, f’persuni b’saħħithom. Wara l-għoti ta’ doża supraterapewtika ta’ 10 mg ta’ linagliptin fl-istess ħin ma’ 40 mg ta’ simvastatin kuljum għal 6 ijiem, l-AUC ta’ simvastatin fil-plażma żdiedet b’34%, u s-Cmax tal-plażma b’10%.

Kontraċettivi orali:

L-għoti flimkien ma’ 5 mg ta’ linagliptin ma bidilx il-farmakokinetika fl-istat fiss ta’ levonorgestrel jew ethinylestradiol.

Metformin

Kombinazzjoni li teħtieġ prekawzjonijiet għall-użu

Glukokortikojdi (li jingħataw permezz ta’ rotot sistemiċi u lokali) agonisti beta-2, u dijuretiċi, għandhom attività iperglikemika intrinsika. Il-pazjent għandu jiġi infurmat dwar dan, u għandu jitwettaq monitoraġġ iktar frekwenti tal-livell tal-glucose fid-demm, b’mod speċjali fil-bidu tal-kura bi prodotti mediċinali bħal dawn. Jekk ikun meħtieġ, id-doża tal-prodott mediċinali antiipergliċemiku għandha tiġi aġġustata waqt it-terapija bil-prodott mediċinali l-ieħor u meta jitwaqqaf.

Xi prodotti mediċinali jistgħu jaffettwaw il-funzjoni renali b’mod ħażin u dan jista’ jżid ir-riskju ta’ aċidożi lattika, eż. NSAIDs, inklużi inibituri selettivi ta’ cyclo-oxygenase (COX) II, inibituri ta’ ACE, antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II u dijuretiċi, speċjalment dijuretiċi loop. Meta tibda jew tuża prodotti bħal dawn flimkien ma’ metformin, huwa meħtieġ monitoraġġ mill-qrib tal-funzjoni renali.

Trasportaturi ta’ ketajins organiċi (OCT - organic cation transporters)

Metformin huwa sottostrat kemm tat-trasportaturi OCT1 kif ukoll ta’ OCT2. L-għoti ta’ metformin ma’

Inibituri ta’ OCT1 (bħal verapamil) jista’ jnaqqas l-effikaċja ta’ metformin.

Indutturi ta’ OCT1 (bħal rifampicin) jista’ jżid l-assorbiment gastrointestinali u l-effikaċja ta’ metformin.

Inibituri ta’ OCT2 (bħal cimetidine, dolutegravir, ranolazine, trimethoprime, vandetanib, isavuconazole) jista’ jnaqqas l-eliminazzjoni renali ta’ metformin u b’hekk iwassal għal żieda fil-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ metformin.

Inibituri kemm ta’ OCT1 kif ukoll ta’ OCT2 (bħal crizotinib, olaparib) jistgħu jibdlu l-effikaċja u l-eliminazzjoni renali ta’ metformin.

Għalhekk hija rakkomandata kawtela, speċjalment f’pazjenti b’indeboliment renali, meta dawn il- mediċini jingħataw flimkien ma’ metformin, għax il-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ metformin tista’ tiżdied. Jekk ikun hemm bżonn, jista’ jiġi kkunsidrat aġġustament fid-doża ta’ metformin għax inibituri/indutturi ta’ OCT jistgħu jibdlu l-effikaċja ta’ metformin.

Użu fl-istess waqt mhuwiex rakkomandat Alkoħol

Intossikazzjoni bl-alkoħol hija assoċjata ma’ riskju akbar ta’ aċidożi lattika, b’mod partikulari f’każijiet ta’ sawm, malnutrizzjoni jew indeboliment epatiku.

Sustanzi ta’ kuntrast jodinati

Jentadueto irid jitwaqqaf qabel jew fil-ħin tal-proċedura tat-teħid tal-immaġni u m’għandux jerġa’ jinbeda qabel mill-inqas 48 siegħa wara, bil-patt li l-funzjoni renali tkun ġiet evalwata mill-ġdid u nstabet li hija stabbli, ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

L-użu ta’ linagliptin ma ġiex studjat f’nisa tqal. Studji f’annimali ma urewx effetti tossiċi diretti jew indiretti fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3).

Ammont limitat ta’dejta dwar l-użu ta' metformin waqt it-tqala jissuġġerixxi li l-użu ta’ metformin waqt it-tqala mhuwiex assoċjat ma żieda fir-riskju ta’ formazzjoni difettuża. Studji f’annimali b’metformin ma jurux effetti ħżiena fuq it-tossiċità għar-riproduzzjoni (ara sezzjoni 5.3).

Studji mhux kliniċi dwar ir-riproduzzjoni ma jindikawx effett teratoġeniku addittiv attribwit għall-għoti flimkien ta’ linagliptin u metformin.

Jentadueto m’għandux jingħata waqt it-tqala. Jekk il-pazjenta tkun qed tippjana li toħroġ tqila, jew jekk it-tqala sseħħ, il-kura b’Jentadueto għandha titwaqqaf u tinqaleb għall-kura b’insulina kemm jista’ jkun malajr sabiex jitnaqqas ir-riskju ta’ malformazzjonijiet tal-fetu assoċjati ma’ livelli anormali tal-glucose fid-demm.

Treddigħ

Studji f'annimali urew l-eliminazzjoni kemm ta’ metformin kif ukoll ta’ linagliptin fil-ħalib ta’ firien li kienu qed ireddgħu. Metformin hu eliminat mill-ħalib tas-sider tal-bniedem f’ammonti żgħar. Mhux magħruf jekk linagliptin jiġix eliminat mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Gћandha tittieћed deċiżjoni jekk il-mara twaqqafx it-treddigћ jew twaqqafx it-trattament b’Jentadueto, wara li jigi kkunsidrat il-benefiċċju ta’ treddigћ gћat-tarbija u l-benefiċċju tat-trattament gћall-mara.

Fertilità

L-effett ta’ Jentadueto fuq il-fertilità tal-bniedem ma ġiex studjat. Ma ġew osservati l-ebda effetti li jagħmlu ħsara ta’ linagliptin fuq il-fertilità f’firien irġiel jew nisa (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Jentadueto m’għandu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Madankollu, il-pazjenti għandhom jiġu avżati dwar ir-riskju ta’ ipogliċemija meta Jentadueto jintuża flimkien ma’ prodotti mediċinali oħrajn kontra d-dijabete li huma magħrufa li jikkawżaw ipogliċemija (eż. sulphonylureas).

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Is-sigurtà ta’ linagliptin 2.5 mg darbtejn kuljum (jew il-bijoekwivalenti tiegħu ta’ 5 mg darba kuljum) flimkien ma’ metformin ġiet evalwata f’aktar minn 6,800 pazjent b’dijabete mellitus ta’ tip 2. Fi studji bi plaċebo bħala kontroll, iktar minn 1,800 pazjent ġew ikkurati bid-doża terapewtika ta’ 2.5 mg ta’ linagliptin darbtejn kuljum (jew il-bijoekwivalenti tagħha ta’ 5 mg ta’ linagliptin darba kuljum) flimkien ma’ metformin għal ≥ 12/24 ġimgħa.

Fl-analiżi miġbura tas-seba’ provi bi plaċebo bħala kontroll, l-inċidenza globali ta’ każijiet avversi f’pazjenti ttrattati bi plaċebo u metformin kienet simili għal dak li ġie osservat b’linagliptin 2.5 mg u metformin (54.3 u 49.0%). It-twaqqif tat-terapija minħabba każijiet avversi kienet komparabbli f’pazjenti li rċivew plaċebo u metformin ma’ pazjenti kkurati b’linagliptin u metformin (3.8% u 2.9%).

L-iktar reazzjoni avversa li ġiet irrappurtata b’mod frekwenti għal linagliptin flimkien ma’ metformin kienet id-dijarea (1.6%) b’rata komparabbli fuq metformin flimkien ma’ plaċebo (2.4%).

L-ipogliċemija tista’ sseħħ meta Jentadueto jingħata flimkien ma’ sulphonylurea (≥ 1 każ kull 10 pazjenti).

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet avversi rrappurtati fil-provi kliniċi kollha b’linagliptin+metformin waħedhom jew bħala terapija aġġuntiva ma’ terapiji ta’ sfond oħra kontra d-dijabete qed jintwerew hawn taħt skont is-sistema tal-klassifika tal-organi.

Ir-reazzjonijiet avversi huma elenkati skont is-sistema tal-klassifika tal-organi u l-frekwenza assoluta. Il-frekwenzi huma definiti bħala komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni

(≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000), jew rari ħafna (< 1/10,000) u mhux magħrufa (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

Tabella 2 Reazzjonijiet avversi rrappurtati f’pazjenti li rċivew linagliptin+metformin waħedhom jew bħala terapija aġġuntiva ma’ terapiji oħra kontra d-dijabete

(frekwenzi identifikati minn analiżi miġbura ta’ studji kkontrollati bi plaċebo) fi prova klinika u minn esperjenza wara t-tqegħid fis-suq

 

Reazzjonijiet

Reazzjonijiet

Reazzjonijiet

Reazzjonijiet

 

avversi skont

avversi skont il-

avversi skont il-

avversi skont il-

Sistema tal-klassifika

il-kors ta’ kura

kors ta’ kura

kors ta’ kura

kors ta’ kura

tal-organi

linagliptin

linagliptin

linagliptin

linagliptin

Reazzjoni avversa

flimkien ma’

flimkien ma’

flimkien ma’

flimkien ma’

 

metformin

metformin u

metformin u

metformin u

 

 

sulphonylurea

insulina***

empagliflozin

Infezzjonijiet u

 

 

 

 

infestazzjonijiet

 

 

 

 

Nażofarinġite

mhux komuni

mhux magħrufa

mhux komuni

mhux magħrufa

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema

 

 

 

 

immuni

 

 

 

 

Sensittività eċċessiva

 

 

 

 

(eż. iperreattività

mhux komuni

mhux komuni

mhux komuni

mhux magħrufa

tal-bronki)

 

 

 

 

Disturbi respiratorji,

 

 

 

 

toraċiċi u medjastinali

 

 

 

 

Sogħla

mhux komuni

mhux magħrufa

mhux komuni

mhux magħrufa

 

 

 

 

 

Disturbi

 

 

 

 

gastro-intestinali

 

 

 

 

Nuqqas ta’ aptit

mhux komuni

mhux magħrufa

mhux magħrufa

mhux magħrufa

 

 

 

 

 

Dijarea

komuni

mhux komuni

mhux komuni

mhux magħrufa

 

 

 

 

 

Dardir

mhux komuni

mhux komuni

komuni

mhux magħrufa

 

 

 

 

 

Pankreatite

mhux magħrufa

mhux magħrufa

mhux komuni

mhux magħrufa

 

 

 

 

 

Rimettar

mhux komuni

mhux komuni

mhux magħrufa

mhux komuni

 

 

 

 

 

Stitikezza

 

 

mhux komuni

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-fwied u fil-

 

 

 

 

marrara

 

 

 

 

Disturbi fil-funzjoni tal-

 

 

mhux komuni

 

fwied

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-

 

 

 

 

metboliżmu u n-

 

 

 

 

nutrizzjoni

 

 

 

 

Ipogliċemija

 

komuni ħafna

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u

 

 

 

 

 

fit-tessuti ta’ taħt

 

 

 

 

 

il-ġilda

 

 

 

 

 

Anġjoedema*

 

 

rari

 

 

 

 

 

 

Urtikarja*

 

 

rari

 

 

 

 

 

Raxx*

 

mhux komuni

 

 

 

 

 

 

 

Ħakk

mhux komuni

mhux komuni

 

mhux komuni

mhux magħrufa

 

 

 

 

 

Pemfigojd bulloża*

 

mhux magħrufa

 

 

 

 

 

 

 

Investigazzjonijiet

 

 

 

 

 

Żieda f’amylase

mhux komuni

mhux komuni

 

mhux magħrufa

mhux komuni

fid-demm

 

 

 

 

 

 

Żieda fil-lipase**

 

komuni

 

 

 

 

 

 

 

*Ibbażat fuq esperjenza wara t-tqegħid fis-suq, jinkludi studji kkontrollati bi plaċebo ta’ linagliptin+metformin bi sfondi: sulphonylurea, insulina +/- antidijabetiċi orali u empagliflozin

**Ibbażat fuq żidiet fil-lipase >3xULN osservati fi provi kliniċi

***Il-frekwenza hija kkalkulata minn sett tad-data miġbura flimkien ta’ 549 pazjent

Informazzjoni addizzjonali dwar komponenti individwali

Ir-reazzjonijiet avversi li kienu rrappurtati qabel b’waħda mis-sustanzi attivi individwali jistgħu ikunu reazzjonijiet avversi b’Jentadueto, anki jekk dawn ma kinux osservati fil-provi kliniċi li saru fuq dan il-prodott mediċinali.

Metformin:

Reazzjonijiet avversi magħrufa għal metformin, li ma kinux irrappurtati f’pazjenti li rċivew Jentadueto huma elenkati f’Tabella 3.

Tabella 3 Reazzjonijiet avversi rrappurtati f’pazjenti li rċivew metformin* mogħti waħdu u li ma kinux osservati f’pazjenti li kienu qed jirċievu Jentadueto

Sistema tal-klassifika tal-organi

Reazzjonijiet avversi skont il-programm ta’

Reazzjoni avversa

trattament ta' metformin mogħti waħdu

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

Aċidożi lattika

rari ħafna

 

 

Defiċjenza ta’ vitamina B12

rari ħafna

 

 

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Disturbi fit-togħma

komuni

 

 

Disturbi gastro-intestinali

 

Uġigħ ta’ żaqq

komuni ħafna

 

 

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

 

 

Epatite

rari ħafna

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt

 

il-ġilda

 

Reazzjonijiet allerġiċi fil-ġilda, bħal eritema u

rari ħafna

urtikarja

 

* Għal informazzjoni addizzjonali rreferi għas-Sommarju tal-Karattersitiċi tal-Prodott għal metformin

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Ipogliċemija

Fi studju wieħed linagliptin ingħata bħala terapija aġġuntiva ma’ metformin flimkien ma’ sulphonylurea. Meta linagliptin u metformin ngħataw flimkien ma’ sulphonylurea, ipogliċemija kienet

l-avveniment avvers irrappurtat l-aktar frekwentament (linagliptin flimkien ma’ metformin u sulphonylurea 23.9% u 16.0% għal plaċebo flimkien ma’ metformin u sulphonylurea).

Meta linagliptin u metformin ingħataw flimkien mal-insulina, ipogliċemija kienet l-avveniment avvers irrapportat l-aktar frekwentament, iżda seħħet b’rata komparabbli meta l-plaċebo u metformin ingħataw flimkien mal-insulina (linagliptin flimkien ma’ metformin u insulina 29.5% u 30.9% fil- grupp tal-plaċebo flimkien ma’ metformin u insulina) b’rata baxxa ta’ episodji severi (1.5% u 0.9%).

Reazzjonijiet avversi oħra

Disturbi gastrointestinali bħal dardir, rimettar, dijarea u nuqqas ta’ aptit (Tabella 2) u wġigħ ta’ żaqq (Tabella 3) iseħħu bl-iktar mod frekwenti matul il-bidu tat-terapija b’Jentadueto jew metformin hydrochloride u jfiequ spontanjament fil-biċċa l-kbira tal-każijiet. Għal prevenzjoni, hu rrakkomandat li Jentadueto jittieħed f’2 dożi ta’ kuljum waqt jew wara l-ikel. Żieda bil-mod fid-doża tista’ wkoll ittejjeb it-tollerabilità gastrointestinali.

Kura fit-tul b’metformin ġiet assoċjata ma’ tnaqqis fl-assorbiment ta’ vitamina B12 (Tabella 3) li b’mod rari ħafna jista’ jirriżulta f’defiċjenza klinikament sinifikanti ta’ vitamina B12 (eż., anemija megaloblastika).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Linagliptin

Waqt il-provi kliniċi kkontrollati f’persuni b’saħħithom, dożi waħidhom sa 600 mg ta’ linagliptin (ekwivalenti għal 120 darba tad-doża rrakkomandata) ma kinux assoċjati ma’ żieda li tiddependi mid-doża f’avvenimenti avversi. M’hemmx esperjenza b’dożi ta’ aktar minn 600 mg fil-bnedmin.

Metformin

L-ipogliċemija ma ġietx osservata b’dożi ta’ metformin hydrochloride sa 85 g, għalkemm l-aċidożi lattika seħħet f’ċirkustanzi bħal dawn. Doża eċċessiva għolja ta’ metformin hydrochloride jew riskji fl-istess ħin jistgħu jwasslu għal aċidożi lattika. L-aċidożi lattika hi emerġenza medika u trid tiġi kkurata fi sptar. L-iktar metodu effettiv biex tneħħi lactate u metformin hydrochloride hi l-emodijalisi.

Terapija

F’każ ta’ doża eċċessiva, hu raġonevoli li jintużaw il-miżuri ta’ appoġġ tas-soltu, eż. jitneħħa l-materjal mhux assorbit mill-apparat gastrointestinali, jintuża monitoraġġ kliniku u jinbdew miżuri kliniċi jekk ikun meħtieġ.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini li jintużaw kontra d-dijabete, kombinazzjonijiet ta’ mediċini orali li jbaxxu l-livelli tal-glucose fid-demm, Kodiċi ATC: A10BD11.

Jentadueto jgħaqqad żewġ prodotti mediċinali antiipergliċemiċi ma’ mekkaniżmi kumplimentari ta’ azzjoni biex itejjeb il-kontroll taz-zokkor fid-demm f’pazjenti b’dijabete ta’ tip 2: linagliptin, inibitur ta’ dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4), u metformin hydrochloride, membru tal-klassi biguanide.

Linagliptin

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Linagliptin hu impeditur tal-enzima DPP-4 (Dipeptidyl peptidase 4) enzima li hi involuta fl-inattivazzjoni tal-ormoni ta’ incretin GLP-1 u GIP (peptide-1 jixbah lil glucagon, polypeptide insulinotropiku dipendenti fuq il-glucose). Dawn l-ormoni malajr jiġu ddegradati mill-enzima DPP-4. Iż-żewġ ormoni ta’ incretin huma involuti fir-regolazzjoni fiżjoloġika tal-omeostażi tal-glucose. Incretins jitnixxu f’livell bażali baxx matul il-jum u l-livelli jiżdiedu immedjatament wara l-ikel. GLP-1 u GIP iżidu l-bijosintesi tal-insulina u t-tnixxija miċ-ċelluli beta pankreatiċi fil-preżenza ta’ livelli normali u għolja ta’ glucose fid-demm. Flimkien ma’ dan, GLP-1 inaqqas ukoll it-tnixxija ta’ glucagon minn ċelluli alpha pankreatiċi, u dan jirriżulta fi tnaqqis tal-produzzjoni ta’ glucose fil-fwied. Linagliptin jeħel b’mod effettiv ħafna ma’ DPP-4 b’mod riversibbli u għaldaqstant iwassal għal żieda sostnuta u t-titwil tal-livelli attivi ta’ incretin. Linagliptin iżid, b’mod dipendenti fuq il-glucose, it-tnixxija tal-insulina u jnaqqas it-tnixxija ta’ glucagon, u b’hekk jirriżulta f’titjib globali fl-omeostażi tal-glucose. Linagliptin jeħel b’mod selettiv ma’ DPP-4 u juri selettività ta’ > 10,000 darba kontra attività ta’ DPP-8 jew DPP-9 in vitro.

Metformin

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Metformin hydrochloride hu biguanide b’effetti antiipergliċemiċi, u jbaxxi kemm il-livell tal-glucose bażali kif ukoll dak ta’ wara l-ikel fil-plażma. Ma jistimulax it-tnixxija tal-insulina u għalhekk ma jipproduċix l-ipogliċemija.

Metformin hydrochloride jista’ jaġixxi permezz ta’ 3 mekkaniżmi:

(1)tnaqqis fil-produzzjoni tal-glucose fil-fwied billi jinibixxi glukoneoġenesi u glikoġenolisi,

(2)fil-muskoli, billi jżid is-sensittività għall-insulina, u jtejjeb l-assorbiment u l-użu tal-glucose periferali,

(3)u d-dewmien tal-assorbiment tal-glucose intestinali.

Metformin hydrochloride jistimula s-sintesi ta’ glycogen intraċellulari billi jaġixxi fuq glycogen synthase.

Metformin hydrochloride iżid il-kapaċità tat-trasport tat-tipi kollha ta’ trasportaturi tal-glucose fir-riti (GLUTs) li huma magħrufa sal-lum.

Fil-bnedmin, indipendentement mill-azzjoni tiegħu fuq il-gliċemija, metformin hydrochloride għandu effetti favorevoli fuq il-metaboliżmu tal-lipidi. Dan intwera f’dożi terapewtiċi fi studji kliniċi kkontrollati, li damu għal żmien medju jew twil: metformin hydrochloride inaqqas il-livelli tal-kolesterol totali, ta’ LDL kolesterol u tat-triglycerides.

Effikaċja klinika u sigurtà

Linagliptin bħala mediċina addizzjonali mat-terapija b’metformin

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ linagliptin flimkien ma’ metformin f’pazjenti b’kontroll insuffiċjenti taz-zokkor fid-demm fuq metformin waħdu, ġew evalwati fi studju double-blind bi plaċebo bħala kontroll li dam 24 ġimgħa. Linagliptin miżjud ma’ metformin ipprovda titjib sinifikanti f’HbA1c, (bidla ta’ -0.64% meta mqabbel mal-plaċebo), minn medja ta’ HbA1c fil-linja bażi ta’ 8%. Linagliptin wera wkoll titjib sinifikanti fil-livell tal-glucose fil-plażma fl-istat sajjem (FPG) b’-21.1 mg/dl u fil-livell tal-glucose sagħtejn wara l-ikel (PPG) b’-67.1 mg/dl meta mqabbel ma’ plaċebo, kif ukoll porzjon akbar ta’ pazjenti li kisbu mira ta’ HbA1c ta’ < 7.0% (28.3% fuq linagliptin versus 11.4% fuq plaċebo). L-inċidenza osservata ta’ ipogliċemija f’pazjenti kkurati b’linagliptin kienet simili għal plaċebo. Il-piż tal-ġisem ma varjax b’mod sinifikanti bejn il-gruppi.

Fi studju fattorjali dwar it-terapija inizjali li dam 24 ġimgħa, bi plaċebo bħala kontroll, linagliptin 2.5 mg darbtejn kuljum flimkien ma’ metformin (500 mg jew 1,000 mg darbtejn kuljum) ipprovda

titjib sinifikanti fil-parametri glikemiċi meta mqabbel jew ma’ xi waħda mill-mediċini mogħtija waħidha kif deskritt fil-qosor f’Tabella 4 (medja ta' HbA1c fil-linja bażi ta' 8.65%).

Tabella 4: Parametri glikemiċi fil-viżta finali (studju li dam 24 ġimgħa) għal linagliptin u metformin, waħidhom u flimkien f’pazjenti b’dijabete mellitus ta’ tip 2 li mhumiex ikkontrollati b’mod adegwat bid-dieta u l-eżerċizzju

 

Plaċebo

Linagliptin

Metformin

Linagliptin

Metformin

Linagliptin 2.5 mg

 

 

5 mg

HCl

2.5 mg

HCl

Darbtejn Kuljum1 +

 

 

Darba

500 mg

Darbtejn

1,000 mg

Metformin HCl

 

 

Kuljum1

Darbtejn

Kuljum1 +

Darbtejn

1,000 mg

 

 

 

Kuljum

Metformin HCl

Kuljum

Darbtejn Kuljum

 

 

 

 

500 mg

 

 

 

 

 

 

Darbtejn Kuljum

 

 

HbA1c (%)

 

 

 

 

 

 

Numru ta’ pazjenti

n = 65

n = 135

n = 141

n = 137

n = 138

n = 140

Linja Bażi (medja)

8.7

8.7

8.7

8.7

8.5

8.7

Bidla mil-linja bażi (medja

0.1

-0.5

-0.6

-1.2

-1.1

-1.6

aġġustata)

 

 

 

 

 

 

Differenza mill-plaċebo (medja

--

-0.6

-0.8

-1.3

-1.2

-1.7

aġġustata) (95% CI)

 

(-0.9, -0.3)

(-1.0, -0.5)

(-1.6, -1.1)

(-1.5, -0.9)

(-2.0, -1.4)

Pazjenti (n, %) li kisbu HbA1c

7 (10.8)

14 (10.4)

27 (19.1)

42 (30.7)

43 (31.2)

76 (54.3)

< 7%

 

 

 

 

 

 

Pazjenti (%) li kienu qed jirċievu

29.2

11.1

13.5

7.3

8.0

4.3

kura ta’ salvataġġ

 

 

 

 

 

 

FPG (mg/dL)

 

 

 

 

 

 

Numru ta’ pazjenti

n = 61

n = 134

n = 136

n = 135

n = 132

n = 136

Linja Bażi (medja)

Bidla mil-linja bażi (medja

-9

-16

-33

-32

-49

aġġustata)

 

 

 

 

 

 

Differenza mill-plaċebo (medja

--

-19

-26

-43

-42

-60

aġġustata) (95% CI)

 

(-31, -6)

(-38, -14)

(-56, -31)

(-55, -30)

(-72, -47)

1 Id-doża totali ta’ linagliptin hi ta’ 5 mg kuljum.

Il-medja tat-tnaqqis mil-linja bażi f’HbA1c kienet ġeneralment akbar għal pazjenti b’valuri ogħla ta’ HbA1c fil-linja bażi. L-effetti fuq il-lipidi fil-plażma kienu ġeneralment newtrali. It-tnaqqis fil-piż tal-ġisem bil-kombinazzjoni ta’ linagliptin u metformin kien simili għal dak li ġie osservat għal metformin waħdu jew plaċebo; ma kien hemm l-ebda bidla fil-piż mil-linja bażi għal pazjenti fuq linagliptin waħdu. L-inċidenza ta’ ipogliċemija kienet simili fil-gruppi ta’ kura (plaċebo 1.4%, linagliptin 5 mg 0%, metformin 2.1%, u linagliptin 2.5 mg flimkien ma’ metformin darbtejn

kuljum 1.4%).

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ linagliptin 2.5 mg darbtejn kuljum versus 5 mg darba kuljum flimkien ma’ metformin f’pazjenti b’kontroll insuffiċjenti taz-zokkor fid-demm fuq metformin mogħti waħdu ġew evalwati fi studju double-blind bi plaċebo bħala kontrollli dam 12-il ġimgħa. Linagliptin 5 mg darba kuljum u 2.5 mg darbtejn kuljum ipprovda tnaqqis komparabbli sinifikanti (CI: -0.07; 0.19) f’HbA1c ta’ -0.80% (mil-linja bażi 7.98%), u -0.74% (mil-linja bażi 7.96%) meta mqabbel mal-plaċebo.

L-inċidenza osservata ta’ ipogliċemija f’pazjenti kkurati b’linagliptin kienet simili għal plaċebo. Il-piż tal-ġisem ma varjax b’mod sinifikanti bejn il-gruppi.

Linagliptin bħala mediċina addizzjonali ma’ kombinazzjoni ta’ terapija b’metformin u sulphonylurea

Sar studju bi plaċebo bħala kontroll li dam 24 ġimgħa biex jevalwa l-effikaċja u s-sigurtà ta’ linagliptin 5 mg mal-plaċebo, f’pazjenti mhux ittrattati biżżejjed b’kumbinazzjoni ma’ metformin u sulphonylurea. Linagliptin ipprovda titjib sinifikanti fl-HbA1c, (bidla ta’ -0.62% meta mqabbel mal-plaċebo), minn medja ta’ HbA1c fil-linja bażi ta’ 8.14%. Linagliptin wera wkoll titjib sinifikanti f’pazjenti li laħqu mira ta’ HbA1c ta’ < 7.0% (31.2% fuq linagliptin versus 9.2% fuq plaċebo), u wkoll għall-glucose fil-plażma fl-istat sajjem (FPG) bi tnaqqis ta’ -12.7 mg/dl meta mqabbel mal-plaċebo. Il-piż tal-ġisem ma varjax b’mod sinifikanti bejn il-gruppi.

Linagliptin bħala mediċina addizjonali ma’ kombinazzjoni ta’ terapija b’metformin u empagliflozin

F’pazjenti li mhumiex ikkontrollati b’mod adegwat b’metformin u empagliflozin (10 mg (n=247) jew 25 mg (n=217)), trattament ta’ 24 ġimgħa b’mediċina addizzjonali ta’ linagliptin 5 mg irriżulta fi tnaqqis medju fl-HbA1c aġġustat mil-linja bażi b’-0.53% (differenza sinifikanti għal plaċebo aġġuntiv

-0.32% (95% CI -0.52, -0.13) u -0.58% (differenza sinifikanti għal plaċebo aġġuntiv -0.47% (95% CI - 0.66; -0.28), rispettivament. Proporzjon li huwa statistikament ferm akbar ta’ pazjenti b’linja bażi HbA1c ≥ 7.0% u kkurati b’linagliptin 5 mg kiseb HbA1c fil-mira ta’ < 7% meta mqabbel ma’ plaċebo.

Linagliptin f’kombinazzjoni ma’ metformin u l-insulina

Sar studju bi plaċebo bħala kontroll li dam 24 ġimgħa biex jevalwa l-effikaċja u s-sigurtà ta’ linagliptin (5 mg darba kuljum) miżjud mal-insulina bi jew mingħajr metformin. F’din il-prova 83% tal-pazjenti kienu qed jieħdu metformin flimkien mal-insulina. B’linagliptin flimkien ma’ metformin flimkien mal-insulina kien hemm titjib sinifikanti fl-HbA1c f’dan is-sottogrupp b’-0.68% (CI: -0.78; -0.57) ta’ bidla medja aġġustata mil-linja bażi (medja tal-linja bażi ta’ HbA1c 8.28%) meta mqabbla mal-plaċebo flimkien ma’ metformin flimkien mal-insulina. Fl-ebda grupp minn dawn iż-żewġ gruppi ma kien hemm tibdil sinifikanti mil-linja bażi fil-piż tal-ġisem.

Dejta ta’ 24 xahar minn linagliptin, bħala mediċina addizzjonali ma’ metformin meta mqabbel ma’ glimepiride

Fi studju li qabbel l-effikaċja u s-sigurtà taż-żieda ta’ linagliptin 5 mg jew glimepiride (doża medja ta’ 3 mg) f’pazjenti b’kontroll gliċemiku inadegwat li kienu fuq terapija b’metformin mogħti waħdu, it-tnaqqis medju f’HbA1c kien ta’ -0.16% b’linagliptin (medja fil-linja bażi ta’ HbA1c ta’ 7.69%) u -0.36% bi glimepiride (medja tal-linja bażi ta’ HbA1c ta’ 7.69%) b’medja ta’ differenza fit-trattament ta’ 0.20% (97.5% CI: 0.09, 0.299). L-inċidenza ta’ ipogliċemija fil-grupp ta’ linagliptin (7.5%) kienet iktar baxxa b’mod sinifikanti minn dik fil-grupp ta’ glimepiride (36.1%). Il-pazjenti ttrattati b’linagliptin urew tnaqqis medju sinifikanti mil-linja bażi fil-piż tal-ġisem meta mqabbel ma’ żieda sinifikanti fil-piż ta’ pazjenti li ngħataw glimepiride (-1.39 versus +1.29 kg).

Linagliptin bħala terapija addizzjonali fl-anzjani (età ta’ ≥ 70 sena) b’dijabete ta’ tip 2

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ linagliptin fl-anzjani (età ta’ ≥ 70 sena) b’dijabete ta’ tip 2 ġew evalwati fi studju double blind li dam 24 ġimgħa. Il-pazjenti rċivew metformin u/jew sulphonylurea u/jew insulina bħala terapija fl-isfond. Id-dożi ta’ terapija kontra d-dijabete fl-isfond inżammu stabbli matul l-ewwel 12-il ġimgħa, u wara dan il-perjodu, aġġustamenti kienu permessi. Linagliptin ipprovda titjib sinifikanti fl-HbA1c (bidla ta’ -0.64% meta mqabbel mal-plaċebo wara 24 ġimgħa), minn medja ta’ HbA1c fil-linja bażi ta’ 7.8%. Linagliptin wera wkoll titjib sinifikanti fil-livell ta’ glucose fil-plażma (FPG) fl-istat sajjem meta mqabbel ma’ plaċebo. Il-piż tal-ġisem ma varjax b’mod sinifikanti bejn il-gruppi.

F’analiżi miġbura ta’ pazjenti anzjani (età ta’ ≥ 70 sena) b’dijabete ta’ tip 2 (n=183) li kienu qed jieħdu kemm metformin u kif ukoll insulina bażali bħala terapija fl-isfond, linagliptin flimkien ma’ metformin flimkien mal-insulina pprovdew titjib sinifikanti fil-parametri ta’ HbA1c b’-0.81% (CI: -1.01; -0.61) ta’ bidla medja aġġustata mil-linja bażi (medja tal-linja bażi ta’ HbA1c 8.13%) meta mqabbla mal-plaċebo flimkien ma’ metformin flimkien mal-insulina.

Riskju kardjovaskulari

F’metaanaliżi prospettiva ta’ każijiet kardjovaskulari aġġudikati minn 19-il studju kliniku (li t-tul tagħhom varja minn 18-il ġimgħa sa 24 xahar) li kienu jinvolvu 9,459 pazjent b’dijabete ta’ tip 2, il-kura b’linagliptin ma kinitx assoċjata ma’ żieda fir-riskju kardjovaskulari. Il-punt aħħari primarju, il-kompost tal-okkorrenza jew iż-żmien sal-ewwel okkorrenza ta’ mewt CV, infart mijokardijaku mhux fatali, jew puplesija mhux fatali jew ammissjoni fl-isptar minħabba anġina instabbli, kien aktar baxx b’mod mhux sinifikanti għal linagliptin versus komparaturi kombinati attivi u tal-plaċebo [Proporzjon ta’ periklu ta’ 0.78 (95% intervall ta’ kunfidenza 0.55; 1.12)]. B’kollox kien hemm 60 każ primarju fuq linagliptin u 62 fuq il-komparaturi. Sal-lum m’hemm l-ebda evidenza għal żieda fir-riskju CV, iżda n-numru ta’ każijiet fl-istudji kliniċi jipprekludi konklużjonijiet ta’ min jorbot fuqhom. Madankollu, l-avvenimenti kardjovaskulari kienu simili bejn linagliptin u plaċebo (1.03% b’linagliptin versus 1.35% bi plaċebo).

Metformin

L-istudju prospettiv li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali (UKPDS) stabbilixxa l-benefiċċju fit-tul ta’ kontroll intensiv tal-glucose fid-demm f’dijabete ta’ tip 2. Analiżi tar-riżultati għal pazjenti b’piż żejjed ikkurati b’metformin wara li dieta waħidha ma tkunx irnexxiet uriet:

tnaqqis sinifikanti tar-riskju assolut ta’ kwalunkwe kumplikazzjoni assoċjata mad-dijabete fil-grupp ta’ metformin (29.8 avvenimenti/1,000 sena ta’ pazjenti) versus id-dieta waħidha (43.3 avvenimenti/1,000 sena ta’ pazjenti), p=0.0023, u versus il-gruppi kombinati ta’ sulphonylurea u insulina mogħtija waħidhom (40.1/1,000 sena ta’ pazjenti), p=0.0034,

tnaqqis sinifikanti tar-riskju assolut ta’ kwalunkwe mortalità assoċjata mad-dijabete: metformin

7.5avvenimenti/1,000 sena ta’ pazjenti, dieta waħidha 12.7 avvenimenti/1,000 sena ta’ pazjenti, p=0.017,

tnaqqis sinifikanti tar-riskju assolut ta’ mortalità totali: metformin (13.5 avvenimenti/1,000 sena ta’ pazjenti) versus id-dieta waħidha (20.6 avvenimenti/1,000 sena ta’ pazjenti), p=0.011, u versus il-gruppi kombinati ta’ sulphonylurea u insulina mogħtija waħidhom

18.9avvenimenti/1,000 sena ta’ pazjenti (p=0.021),

tnaqqis sinifikanti tar-riskju assolut ta’ infart mijokardijaku: metformin 11-il

11 avveniment/1,000 sena ta’ pazjenti, dieta waħidha 18-il avveniment/1,000 sena ta’ pazjenti, (p=0.01).

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jigu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’Jentadueto f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika b’Dijabete ta’ tip 2 {ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku}.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Studji dwar il-bijoekwivalenza f’persuni b’saħħithom urew li l-pilloli kombinati ta’ Jentadueto (linagliptin/metformin hydrochloride) huma bijoekwivalenti għall-għoti flimkien ta’ linagliptin u metformin hydrochloride bħala pilloli individwali.

L-għoti ta’ Jentadueto 2.5/1,000 mg mal-ikel ma rriżulta fl-ebda tibdil fl-esponiment totali ta’ linagliptin. B’metformin ma kien hemm l-ebda tibdil fl-AUC, madankollu l-medja tal-konċentrazzjoni massima ta’ metformin fis-serum naqset bi 18% meta ngħata mal-ikel. Għal metformin, ġie osservat dewmien ta’ sagħtejn fil-ħin meta ntlaħqu l-konċentrazzjonijiet massimi fis-serum, f’kundizzjonijiet meta l-persuna tkun kielet. Dan it-tibdil mhuwiex ikkunsidrat li hu klinikament sinifikanti.

Id-dikjarazzjonijiet li ġejjin jirriflettu l-propjetajiet farmakokinetiċi tas-sustanzi attivi individwali ta’ Jentadueto

Linagliptin

Il-farmakokinetika ta' linagliptin kienet kkaraterizzata b’mod estensiv f’pazjenti b’saħħithom u pazjenti b’dijabete ta’ tip 2. Wara l-għoti mill-ħalq ta’ doża ta’ 5 mg lil voluntiera b’saħħithom jew pazjenti, linagliptin ġie assorbit malajr, b’konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma (Tmax medjan) li seħħew 1.5 sigħat wara d-doża.

Il-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ linagliptin jonqsu b’mod trifażiku b’half-life terminali twila (half-life terminali għal linagliptin ta’ iktar minn 100 siegħa), u dan fil-biċċa l-kbira tiegħu hu relatat mat-twaħħil saturabbli u ssikkat ta’ linagliptin ma’ DPP-4 u ma jikkontribwixxix għall-akkumulazzjoni tas-sustanza attiva. Il-half-life effettiva għall-akkumulazzjoni ta’ linagliptin, kif stabbilit mill-għoti orali ta’ dożi multipli ta’ 5 mg ta’ linagliptin, hi ta’ madwar 12-il siegħa. Wara l-għoti darba kuljum ta’ dożaġġ ta’ 5 mg ta’ linagliptin, il-konċentrazzjonijiet fil-plażma fl-istat fiss jintlaħqu sat-tielet doża. L-AUC fil-plażma ta’ linagliptin żdiedet b’madwar 33% wara dożi ta’ 5 mg fl-istat fiss meta mqabbla mal-ewwel doża. Il-koeffiċjenti ta’ varjazzjoni fl-individwi nfishom u bejn l-individwi għall-AUC ta’ linagliptin kienu żgħar (12.6% u 28.5%, rispettivament). Minħabba t-twaħħil ta’ linagliptin ma’ DPP-IV li jiddependi fuq il-konċentrazzjoni, il-farmakokinetika ta’ linagliptin ibbażata fuq l-espożizzjoni totali mhijiex lineari; fil-fatt l-AUC tal-plażma ta’ linagliptin

żdiedet b’mod inqas minn dak proporzjonali għad-doża, filwaqt li l-AUC mhux imwaħħla tiżdied bejn wieħed u ieħor b’mod proporzjonali għad-doża. Il-farmakokinetika ta’ linagliptin kienet ġeneralment simili f’pazjenti b’saħħithom u f’pazjenti b’dijabete ta’ tip 2.

Assorbiment

Il-bijodisponibilità assoluta ta’ linagliptin hi ta’ madwar 30%. L-għoti flimkien ta’ ikla b’livell għoli ta’ xaħam ma’ linagliptin, tawwal iż-żmien biex jintlaħaq is-Cmax b’sagħtejn u baxxa s-Cmax bi 15%, iżda l-ebda influwenza fuq l-AUC 0-72 siegħa ma ġiet osservata. L-ebda effett klinikament rilevanti tat-tibdil fis-Cmax u t-Tmax mhu mistenni; għalhekk linagliptin jista’ jingħata mal-ikel jew fuq stonku vojt.

Distribuzzjoni

B’riżultat tat-twaħħil mat-tessut, il-medja apparenti tal-volum tad-distribuzzjoni fl-istat fiss wara doża waħda ta’ 5 mg ġol-vini ta’ linagliptin lil persuni b’saħħithom hi ta’ madwar 1,110 litri, u dan jindika li linagliptin jiġi ddistribwit b’mod estensiv lit-tessut. It-twaħħil ta’ linagliptin mal-proteini fil-plażma jiddependi mill-konċentrazzjoni, u jonqos minn madwar 99% f’1 nmol/l għal 75-89% f’≥ 30 nmol/l, li jirrifletti saturazzjoni tat-twaħħil ma’ DPP-4 maż-żieda fil-konċentrazzjoni ta’ linagliptin.

F’konċentrazzjonijiet għolja, fejn DPP-4 ikun saturat b’mod sħiħ, 70-80% ta’ linagliptin weħel ma’ proteini oħra fil-plażma li mhumiex DPP-4, u għaldaqstant 20-30% ma kinux imwaħħlin fil-plażma.

Bijotrasformazzjoni

Wara doża ta’ [14C] linagliptin orali ta’ 10 mg, madwar 5% tar-radjuattività ġiet eliminata fl-awrina. Il-metaboliżmu għandu rwol subordinat fl-eliminazzjoni ta’ linagliptin. Metabolit ewlieni wieħed b’esponiment relattiv ta’ 13.3% ta’ linagliptin fl-istat fiss, ġie osservat u nstab li kien farmakoloġikament inattiv u għaldaqstant ma jikkontribwixxix għall-attività impeditorja ta’ DPP-4 ta’ linagliptin fil-plażma.

Eliminazzjoni

Wara l-għoti ta’ doża orali ta’ linagliptin [14C] lil persuni b’saħħithom, madwar 85% tar-radjuattività mogħtija ġiet eliminata fl-ippurgar (80%) jew fl-awrina (5%) fi żmien 4 ijiem mid-dożaġġ. It-tneħħija mill-kliewi fl-istat fiss kienet ta’ madwar 70 ml/min.

Indeboliment tal-kliewi

Taħt kondizzjonijiet fl-istat fiss, l-esponiment ta’ linagliptin f’pazjenti b’indeboliment ħafif tal-kliewi kien komparabbli għal dik ta’ persuni b’saħħithom. F’pazjenti b’indeboliment moderat tal-kliewi, ġiet osservata żieda moderata fl-esponiment ta’ madwar 1.7 darbiet meta mqabbla mal-kontroll.

L-esponiment f’pazjenti b'T2DM b’ b’indeboliment sever tal-kliewi żdiedet b’madwar 1.4 darbiet meta mqabbla ma’ pazjenti b'T2DM b’funzjoni normali tal-kliewi. It-tbassir fl-istat fiss għall-AUC ta’ linagliptin f’pazjenti b’ESRD indika esponiment komparabbli għal dik ta’ pazjenti b’indeboliment moderat jew sever tal-kliewi. Madankollu, linagliptin mhuwiex mistenni li jitneħħa bi grad terapewtikament sinifikanti mill-emodijalisi jew dijalisi peritoneali. L-ebda aġġustament fid-doża ta’ linagliptin mhu rrakkomandat f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi; għalhekk, linagliptin jista’ jitkompla bħala pillola ta’ entità waħda fl-istess doża totali ta’ kuljum ta’ 5 mg jekk Jentadueto jitwaqqaf minħabba evidenza ta’ indeboliment tal-kliewi.

Indeboliment tal-fwied

F’pazjenti b’indeboliment ħafif, moderat u sever tal-fwied (skont il-klassifikazzjoni ta’ Child-Pugh), il-medja tal-AUC u tas-Cmax ta’ linagliptin kienet simili għal kontrolli mqabbla b’saħħithom wara l-għoti ta’ dożi multipli ta’ 5 mg ta’ linagliptin.

Indiċi tal-Piż tal-Ġisem (BMI)

L-indiċi tal-piż tal-ġisem ma kellu l-ebda effett klinikament rilevanti fuq il-farmakokinetika ta’ linagliptin ibbażat fuq analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ta’ dejta minn Fażi I u Fażi II. Il-provi kliniċi ta’ qabel l-awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq twettqu fuq BMI ekwivalenti għal sa 40 kg/m2.

Sess

Is-sess tal-persuna ma kellu l-ebda effett klinikament rilevanti fuq il-farmakokinetika ta’ linagliptin ibbażat fuq analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ta’ dejta minn Fażi I u Fażi II.

Anzjani

L-età ma kellha l-ebda impatt klinikament rilevanti fuq il-farmakokinetika ta’ linagliptin ibbażat fuq analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ta’ dejta minn Fażi I u Fażi II. Persuni aktar anzjani (65 sa 80 sena, l-ixjeħ pazjent kellu 78 sena) kellhom konċentrazzjonijiet ta’ linagliptin fil-plażma li kienu komparabbli ma’ dawk ta’ persuni iżgħar. Il-konċentrazzjonijiet minimi ta’ linagliptin tkejlu wkoll fl- anzjani (età ta’ ≥ 70 sena) b’dijabete ta’ tip 2 fi studju ta’ fażi III li dam 24 ġimgħa. Il-konċentrazzjonijiet ta’ linagliptin f’dan l-istudju kienu fil-medda ta’ valuri li ġew osservati qabel f’pazjenti iżgħar b’dijabete ta’ tip 2.

Popolazzjoni pedjatrika

Studju pedjatriku ta’ Fażi 2 eżamina l-farmakokinetika u l-farmakodinamika ta’ 1 mg u 5 mg linagliptin fi tfal u adolexxenti b’età ta’ ≥ 10 snin sa < 18-il sena b’dijabete mellitus tat-tip 2. Ir- risponsi farmakokinetiċi u farmakodinamiċi osservati kienu konsistenti ma’ dawk li nstabu f’individwi adulti. Linagliptin 5 mg wera superjorità fuq 1 mg fir-rigward tal-inqas inibizzjoni ta’ DPP-4 (72% vs 32%, p=0.0050) u tnaqqis numerikament akbar fir-rigward tal-bidla medja aġġustata mil-linja bażi f’HbA1c (-0.63% vs -0.48%, n.s.). Minħabba n-natura limitata tas-sett ta’ dejta r-riżultati għandhom jiġu interpretati b’kawtela.

Razza

Ir-razza ma kellha l-ebda effett ovvju fuq il-konċentrazzjonijiet ta’ linagliptin fil-plażma abbażi tal-analiżi komposta ta’ dejta farmakokinetika disponibbli, li tinkludi pazjenti ta’ oriġini Kawkasi, Ispanika, Afrikana, u Asjatika. Flimkien ma’ dan, instab li l-karatteristiċi farmakokinetiċi ta’ linagliptin kienu simili fl-istudji ddedikati ta’ fażi I fuq persuni Ġappuniżi, Ċiniżi u Kawkasi b’saħħithom, u pazjenti Afrikani Amerikani li kellhom dijabete ta’ tip 2.

Metformin

Assorbiment

Wara doża orali ta’ metformin, it-Tmax jintlaħaq fi żmien 2.5 sigħat. Il-bijodisponibilità assoluta ta’ 500 mg jew 850 mg ta’ pillola ta’ metformin hydrochloride hi ta’ madwar 50-60% f’persuni b’saħħithom. Wara doża orali, il-porzjon mhux assorbit irkuprat fl-ippurgar kien ta’ 20-30%.

Wara l-għoti orali, l-assorbiment ta’ metformin hydrochloride hu saturabbli u inkomplet. Hu ssoponut li l-farmakokinetika tal-assorbiment ta’ metformin hydrochloride mhijiex lineari.

Fid-dożi rrakkomandati ta’ metformin hydrochloride u l-iskedi tad-dożaġġ, il-konċentrazzjonijiet fil-plażma l-istat fiss jintlaħqu fi żmien 24 sa 48 siegħa u huma ġeneralment inqas minn

1 mikrogramma/ml. Fi provi kliniċi kkontrollati, il-livelli massimi ta’ metformin hydrochloride fil-plażma (Cmax) ma qabżux 5 mikrogrammi/ml, anki fid-dożi massimi.

L-ikel inaqqas il-grad u jittardja bi ftit l-assorbiment ta’ metformin hydrochloride. Wara l-għoti ta’ doża ta’ 850 mg, ġie osservat tnaqqis ta’ 40% fil-konċentrazzjoni massima fil-plażma, tnaqqis ta’ 25% fl-AUC (żona taħt il-kurva) u titwil ta’ 35 minuta fil-ħin biex intlaħqet il-konċentrazzjoni massima fil-plażma. Ir-rilevanza klinika ta’ dan it-tnaqqis mhijiex magħrufa.

Distribuzzjoni

It-twaħħil mal-proteina fil-plażma hu negliġibbli. Metformin hydrochloride jinqasam għal ġol-eritroċiti. Il-massimu fid-demm hu inqas mill-massimu fil-plażma u jidher bejn wieħed u ieħor fl-istess ħin. Iċ-ċelluli ħomor tad-demm x’aktarx li l-aktar jirrappreżentaw kompartiment sekondarju ta’ distribuzzjoni. Il-medja tal-volum ta’ distribuzzjoni (Vd) varjat bejn 63-276 l.

Bijotrasformazzjoni

Metformin hydrochloride jitneħħa mhux mibdul fl-awrina. L-ebda metaboliti ma ġew identifikati fil-bnedmin.

Eliminazzjoni

It-tneħħija ta’ metformin hydrochloride mill-kliewi hi ta’ > 400 ml/min, u dan jindika li metformin hydrochloride jitneħħa permezz ta’ filtrazzjoni glomerulari u tnixxija tubulari. Wara doża orali, il-half-life terminali apparenti tal-eliminazzjoni hi ta’ madwar 6.5 sigħat.

Meta l-funzjoni tal-kliewi tkun indebolita, it-tneħħija mill-kliewi tonqos proporzjonalment għal dik tal-krejatinina u għaldaqstant il-half-life tal-eliminazzjoni titwal, u dan iwassal għal żieda fil-livelli ta’ metformin hydrochloride fil-plażma.

Popolazzjoni pedjatrika

Studju dwar dożi waħidhom: wara dożi waħidhom ta’ metformin hydrochloride 500 mg, pazjenti pedjatriċi wrew profil farmakokinetiku simili għal dak li ġie osservat f’persuni adulti b’saħħithom.

Studju dwar dożi multipli: id-dejta hi ristretta għal studju wieħed. Wara dożi ripetuti ta’ 500 mg darbtejn kuljum għal 7 ijiem f’pazjenti pedjatriċi, il-konċentrazzjoni massima fil-plażma (Cmax) u l-esponiment sistemiku (AUC0-t) tnaqqsu b’madwar 33% u 40%, rispettivament meta mqabbla ma’ persuni adulti dijabetiċi li rċivew dożi ripetuti ta’ 500 mg darbtejn kuljum għal 14-il jum. Billi d-doża tiġi ttritata individwalment ibbażat fuq il-kontroll taz-zokkor fid-demm, dan hu ta’ rilevanza klinika limitata.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Linagliptin flimkien ma’ metformin

Studji dwar it-tossiċità ġenerali fil-firien li damu sa 13-il ġimgħa twettqu bl-għoti flimkien ta’ linagliptin u metformin. L-unika interazzjoni osservata bejn linagliptin u metformin kienet tnaqqis fiż-żieda tal-piż tal-ġisem. Ma ġiet osservata l-ebda tossiċità addizzjonali oħra kkawżata mill-kombinazzjoni ta’ linagliptin u metformin f’livelli ta’ esponiment tal-AUC sa darbtejn u 23 darba tal-esponiment fil-bniedem, rispettivament.

Studju dwar l-iżvilupp embrijufetali f’firien tqal ma indikax effett teratoġeniku attribwit għall-għoti flimkien ta’ linagliptin u metformin f’livelli ta’ esponiment tal-AUC sa 4 u 30 darba tal-esponiment fil-bniedem, rispettivament.

Linagliptin

Il-fwied, il-kliewi u l-apparat gastrointestinali huma l-organi prinċipali fil-mira ta’ tossiċità fil-ġrieden u fil-firien b’dożi ripetuti ta’ linagliptin ta’ iktar minn 300 darba tal-esponiment uman.

Fil-firien, l-effetti fuq l-organi riproduttivi, it-tirojde u l-organi limfojde ġew osservati f’livell ta’ iktar minn 1,500 darba tal-esponiment uman. Reazzjonijiet psewdoallerġiċi qawwija ġew osservati fil-klieb f’dożi medji, li, b’mod sekondarju, ikkawżaw tibdil kardjovaskulari, li kien ikkunsidrat li hu speċifiku għall-klieb. Il-fwied, il-kliewi, l-istonku, l-organi riproduttivi, it-timu, il-milsa, u l-għoqod tal-limfa kienu organi fil-mira ta’ tossiċità f’xadini Cynomolgus f’iktar minn 450 darba tal-esponiment uman. F’iktar minn 100 darba tal-esponiment uman, l-irritazzjoni tal-istonku kien ir-riżultat maġġuri f’dawn ix-xadini.

Linagliptin u l-metabolit ewlieni tiegħu ma wrewx potenzjal ġenotossiku.

Studji li damu sentejn dwar il-karċinoġeneċità orali fil-firien u l-ġrieden ma żvelaw l-ebda evidenza ta’ karċinoġeneċità fil-firien jew fi ġrieden irġiel. Inċidenza ogħla b’mod sinifikanti ta’ limfomi malinni f’nisa ġrieden biss fl-ogħla doża (> 200 darba tal-esponiment uman) mhijiex ikkunsidrata rilevanti għall-bnedmin (spjegazzjoni: mhux relatata mat-trattament iżda minħabba inċidenza varjabbli ħafna fl-isfond). Ibbażat fuq dawn l-istudji, m’hemm l-ebda tħassib għal karċinoġeneċità fil-bniedem.

L-NOAEL għal fertilità, żvilupp bikri embrijoniku u teratoġeniċità fil-firien ġie deċiż li jkun ta’ > 900 darba tal-esponiment uman. L-NOAEL għal tossiċità materna, embriju-fetali, u tal-frieħ fil-firien kienet ta’ 49 darba tal-esponiment uman. L-ebda effetti teratoġeniċi ma’ ġew osservati

fil-fniek f’> 1,000 darba tal-esponiment uman. NOAEL ta’ 78 darba tal-esponiment uman inkiseb għal tossiċità embrijufetali fil-fniek, u għal tossiċità materna l-NOAEL kien ta’ 2.1 darbiet tal-esponiment uman. Għalhekk, hu kkunsidrat li mhux mistenni li linagliptin jaffettwa r-riproduzzjoni f’esponiment terapewtiku fil-bnedmin.

Metformin

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni, riskju ta’ kanċer, effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva u l-iżvilupp, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola

Arginine

Copovidone

Magnesium stearate

Maize starch

Silica, colloidal anhydrous

Jentadueto 2.5 mg/850 mg pilloli miksija b’rita

Kisja tar-rita

Hypromellose

Titanium dioxide (E171)

Talc

Yellow iron oxide (E172)

Red iron oxide (E172)

Propylene glycol

Jentadueto 2.5 mg/1,000 mg pilloli miksija b’rita

Kisja tar-rita

Hypromellose

Titanium dioxide (E171)

Talc

Red iron oxide (E172)

Propylene glycol

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn l-ebda kundizzjoni ta’ temperatura speċjali għall-ħażna.

Folja

Żommu fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdita’.

Flixkun

Żomm il-flixkun magħluq sewwa sabiex tilqa’ mill-umdita’.

6.5In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

-Daqsijiet tal-pakkett ta’ 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 u 120 x 1 pillola miksija b’rita u pakketti multipli li fihom 120 (2 pakketti ta’ 60 x 1), 180 (2 pakketti ta’ 90 x 1) u 200 (2 pakketti ta’ 100 x 1) pillola miksija b’rita f’folji perforati tad-doża waħda li jikkonsistu minn lidding foil tal-aluminju u forming foil magħmul minn PVC/polychlorotrifluoro ethylene/PVC.

-Flixkun tal-High-Density PolyEthylene (HDPE) b'għatu bil-kamin tal-plastik u kisja siġillanti minn ġewwa (laminat tal-fojl tal-aluminium-polyester) u dessikant tas-silica gel. Daqs tal-pakketti ta’ 14, 60 u 180 pillola miksija b’rita.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Boehringer Ingelheim International GmbH,

Binger Str. 173,

D-55216 Ingelheim am Rhein,

Il-Ġermanja.

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Jentadueto 2.5 mg/850 mg pilloli miksija b’rita

EU/1/12/780/001 (10 x 1 pilloli miksija b’rita)

EU/1/12/780/002 (14-il pillola x 1 pillola miksija b’rita)

EU/1/12/780/003 (28 x 1 pillola miksija b’rita)

EU/1/12/780/004 (30 x 1 pillola miksija b’rita)

EU/1/12/780/005 (56 x 1 pillola miksija b’rita)

EU/1/12/780/006 (60 x 1 pillola miksija b’rita)

EU/1/12/780/007 (84 x 1 pillola miksija b’rita)

EU/1/12/780/008 (90 x 1 pillola miksija b’rita)

EU/1/12/780/009 (98 x 1 pillola miksija b’rita)

EU/1/12/780/010 (100 x 1 pillola miksija b’rita)

EU/1/12/780/011 (120 x 1 pillola miksija b’rita)

EU/1/12/780/012 (14-il pillola miksija b’rita, flixkun)

EU/1/12/780/013 (60 pillola miksija b’rita, flixkun)

EU/1/12/780/014 (180 pillola miksija b’rita, flixkun)

EU/1/12/780/029 (120 (2 x 60 x 1) pillola miksija b’rita)

EU/1/12/780/030 (180 (2 x 90 x 1) pillola miksija b’rita)

EU/1/12/780/031 (200 (2 x 100 x 1) pillola miksija b’rita)

Jentadueto 2.5 mg/1,000 mg pilloli miksija b’rita

EU/1/12/780/015 (10 x 1 pilloli miksija b’rita)

EU/1/12/780/016 (14-il pillola x 1 pillola miksija b’rita)

EU/1/12/780/017 (28 x 1 pillola miksija b’rita)

EU/1/12/780/018 (30 x 1 pillola miksija b’rita)

EU/1/12/780/019 (56 x 1 pillola miksija b’rita)

EU/1/12/780/020 (60 x 1 pillola miksija b’rita)

EU/1/12/780/021 (84 x 1 pillola miksija b’rita)

EU/1/12/780/022 (90 x 1 pillola miksija b’rita)

EU/1/12/780/023 (98 x 1 pillola miksija b’rita)

EU/1/12/780/024 (100 x 1 pillola miksija b’rita)

EU/1/12/780/025 (120 x 1 pillola miksija b’rita)

EU/1/12/780/026 (14-il pillola miksija b’rita, flixkun)

EU/1/12/780/027 (60 pillola miksija b’rita, flixkun)

EU/1/12/780/028 (180 pillola miksija b’rita, flixkun)

EU/1/12/780/032 (120 (2 x 60 x 1) pillola miksija b’rita)

EU/1/12/780/033 (180 (2 x 90 x 1) pillola miksija b’rita)

EU/1/12/780/034 (200 ( 2 x 100 x 1) pillola miksija b’rita)

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 20 ta’ Lulju, 2012

Data tal-aħħar tiġdid:

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati