Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Jinarc (tolvaptan) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - C03XA01

Updated on site: 08-Oct-2017

Isem tal-MediċinaJinarc
Kodiċi ATCC03XA01
Sustanzatolvaptan
ManifatturOtsuka Pharmaceutical Europe Ltd

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas- saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Jinarc 15 mg pilloli

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola fiha 15 mg ta’ tolvaptan.

Eċċipjent(i) b’effett magħruf:

Kull pillola ta’ 15 mg fiha madwar 35 mg lactose (bħala monohydrate).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola

Blu, trijangulari (assi maġġuri: 6.58 mm, assi minuri: 6.20 mm), kemmxejn konvessa, imnaqqxa b’“OTSUKA” u “15” fuq naħa waħda.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Jinarc hu indikat biex inaqqas il-progressjoni tal-iżvilupp ta’ ċesti u ta’ insuffiċjenza tal-kliewi tal-marda tal-kliewi poliċistiċi li hija awtosomalment dominanti (ADPKD - autosomal dominant polycystic kidney disease) f’adulti b’CKD stadju 1 sa 3 fil-bidu tal-kura b’evidenza ta’ progressjoni mgħaġġla tal-marda (ara Sezzjoni 5.1).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Kura b’tolvaptan għandha tinbeda’ u tiġi mmonitorjata taħt is-superviżjoni ta’ tobba b’esperjenza fl-immaniġġjar ta’ ADPKD u b’għarfien komplut tar-riskji ta’ terapija b’tolvaptan inkluż tossiċità epatika u ħtiġijiet ta’ monitoraġġ (ara sezzjoni 4.4).

Pożoloġija

Jinarc għandu jingħata darbtejn kuljum f’korsijiet ta’ doża maqsuma ta’ 45 mg + 15 mg, 60 mg +

30 mg jew 90 mg + 30 mg. Id-doża ta’ filgħodu għandha tittieħed mill-inqas 30 minuta qabel l-ikla ta’ filgħodu. It-tieni doża ta’ kuljum tista’ tittieħed mal-ikel jew mingħajr ikel. Skont dawn il-korsijiet ta’ doża maqsuma d-dożi totali ta’ kuljum huma ta’ 60, 90, jew 120 mg.

Titrazzjoni tad-doża

Id-doża tal-bidu hija ta’ 60 mg tolvaptan kuljum bħala kors ta’ doża maqsuma ta’ 45 mg + 15 mg (45 mg meħuda hekk kif wieħed iqum u qabel l-ikla ta’ filgħodu u 15 mg meħuda 8 sigħat wara). Id-doża tal-bidu għandha tiġi ttitrata ’l fuq għall-kors ta’ doża maqsuma ta’ 90 mg tolvaptan (60 mg + 30 mg) kuljum u wara għall-kors ta’ doża maqsuma mmirata ta’ 120 mg tolvaptan (90 mg + 30 mg) kuljum, jekk ikun ittollerat, b’intervalli ta’ mill-inqas ġimgħa bejn it-titrazzjonijiet. It-titrazzjoni tad-doża għandha ssir b’attenzjoni biex jiġi żgurat li dożi għoljin mhumiex ittollerati ħażin minħabba

titrazzjoni ’l fuq mgħaġġla ħafna. Abbażi tat-tolleranza l-pazjenti jistgħu jittitraw ’l isfel għal dożi aktar baxxi. Il-pazjenti għandhom jinżammu fuq l-ogħla doża ttollerata ta’ tolvaptan.

L-għan ta’ titrazzjoni tad-doża huwa li titwaqqaf l-attività ta’ vasopressin fuq ir-riċettur V2 tal-kliewi bl-aktar mod komplut u kostanti possibli, filwaqt li jinżamm bilanċ ta’ fluwidi aċċettabbli (ara sezzjoni

4.4). Huwa rakkomandat li jsir kejl tal-osmolalità tal-awrina biex tiġi mmonitorjata s-suffiċjenza tal-inibizzjoni ta’ vasopressin. Għandu jiġi kkunsidrat monitoraġġ perjodiku tal-osmolalità tal-plażma jew ta’ sodium fis-serum (biex tiġi kkalkulata l-osmolarità tal-plażma) u/jew tal-piż tal-ġisem biex jiġi mmonitorjat ir-riskju ta’ deidratazzjoni sekondarja għall-effett ta’ tolvaptan li jneħħi l-ilma mingħajr telf ta’ elettroliti f’każ li l-pazjent ma jieħux biżżejjed ilma.

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Jinarc f’CKD stadju 5 ma kinux esplorati b’mod xieraq u għalhekk kura b’tolvaptan għandha titwaqqaf jekk l-insuffiċjenza tal-kliewi timxi għal CKD stadju 5.

Id-doża ta’ filgħodu ta’ Jinarc għandha tittieħed mill-inqas 30 minuta qabel l-ikla ta’ filgħodu. It-tieni doża ta’ kuljum tista’ tittieħed mal-ikel jew mingħajr ikel.

It-terapija għandha tiġi interrotta jekk il-ħila li tixrob jew l-aċċessibilità għall-ilma huma limitati (ara sezzjoni 4.4). Tolvaptan m’għandux jittieħed ma’ meraq tal-grejpfrut (ara sezzjoni 4.5). Il-pazjenti għandhom jingħataw istruzzjonijiet biex jixorbu biżżejjed ilma jew fluwidi akweji oħra (ara sezzjoni

4.4).

Aġġustament fid-doża għall-pazjenti li qed jieħdu inibituri qawwija ta’ CYP3A.

F’pazjenti li qed jieħdu inibituri qawwijin ta’ CYP3A (ara sezzjoni 4.5), id-dożi ta’ tolvaptan għandhom jiġu mnaqqsa kif ġej:

Doża maqsuma ta’ kuljum ta’

Doża mnaqqsa (darba kuljum)

Tolvaptan

 

90+30 mg

30 mg

 

(aktar tnaqqis għal 15 mg jekk 30 mg

 

ma jkunux ittollerati sew)

60+30 mg

30 mg

 

(aktar tnaqqis għal 15 mg jekk 30 mg

 

ma jkunux ittollerati sew)

45+15 mg

15 mg

Aġġustament fid-doża għall-pazjenti li qed jieħdu inibituri moderati ta’ CYP3A

F’pazjenti li qed jieħdu inibituri moderati ta’ CYP3A, id-dożi ta’ tolvaptan għandhom jiġu mnaqqsa kif ġej:

Doża maqsuma ta’ kuljum ta’

Doża maqsuma mnaqqsa

Tolvaptan

 

90+30 mg

45+15 mg

60+30 mg

30+15 mg

45+15 mg

15+15 mg

Għandu jiġi kkunsidrat aktar tnaqqis jekk il-pazjenti ma jkunux jistgħu jittolleraw id-dożi mnaqqsa ta’ tolvaptan.

Popolazzjoni anzjana

Żieda fl-età m’għandha l-ebda effett fuq il-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ tolvaptan. Madankollu, is-sigurtà u l-effikaċja ta’ tolvaptan f’pazjenti b’ADPKD li għandhom età ta’ aktar minn 50 sena ma ġewx determinati s’issa.

Indeboliment tal-kliewi

Tolvaptan huwa kontraindikat f’pazjenti anuriċi (ara sezzjoni 4.3).

Mhux meħtieġ aġġustament fid-doża f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi. Ma twettqux provi kliniċi f’individwi bi tneħħija tal-krejatinina ta’ <10 mL/min jew f’pazjenti li jagħmlu d-dijalisi. Ir-riskju ta’ ħsara epatika f’pazjenti b’funzjoni tal-kliewi mnaqqsa b’mod sever (jiġifieri eGFR <20) jista’ jiżdied; dawn il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati b’attenzjoni għal tossiċità epatika. Dejta għal pazjenti b’CKD ta’ stadju 3 hija aktar limitata milli għal pazjenti fi stadju 1 jew 2 (ara sezzjoni 5.1).

Indeboliment tal-fwied

F’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied il-benefiċċji u r-riskji ta’ kura b’Jinarc għandhom jiġu evalwati b’attenzjoni. Il-pazjenti għandhom jiġu mmaniġġati b’attenzjoni u l-enzimi tal-fwied għandhom jiġu mmonitorjati b’mod regolari (ara sezzjoni 4.4).

Jinarc huwa kontraindikat f’pazjenti b’enzimi tal-fwied elevati u/jew b’sinjali jew sintomi ta’ ħsara fil-fwied qabel tinbeda l-kura li jissodisfaw ir-rekwiżiti għall-waqfien permanenti ta’ tolvaptan (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Mhux meħtieġ aġġustament fid-doża f’pazjenti b’indeboliment ħafif jew moderat tal-fwied (Child-Pugh klassijiet A u B).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ tolvaptan fi tfal u adolexxenti ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli. Tolvaptan mhux rakkomandat fil-grupp ta’ età pedjatrika.

Metodu ta’ kif għandu jingħata Għall-użu orali.

Il-pilloli għandhom jinbelgħu mingħajr ma jintmagħdu flimkien ma’ tazza ilma.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Enzimi tal-fwied elevati u/jew sinjali jew sintomi ta’ ħsara fil-fwied qabel ma tinbeda l-kura li jissodisfaw ir-rekwiżiti għall-waqfien permanenti ta’ tolvaptan (ara sezzjoni 4.4)

Anurja

Tnaqqis qawwi fil-volum

Ipernatrimija

Pazjenti li ma jistgħux jipperċepixxu jew jirrispondu għall-għatx

Tqala (ara sezzjoni 4.6)

Treddigħ (ara sezzjoni 4.6)

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Tossiċità idjosinkratika tal-fwied

Tolvaptan kien assoċjat ma’ żidiet idjosinkratiċi ta’ alanine u aspartate aminotransferases (ALT u AST) fid-demm ma’ każijiet mhux frekwenti ta’ żidiet fl-istess waqt fil-bilirubina totali

(BT - bilirubin-total).

Fi prova double-blind, ikkontrollata bil-plaċebo f’pazjenti b’ADPKD, żidiet (>3 x il-limitu ta’ fuq tan-normal [ULN - upper limit of normal]) ta’ ALT kienu osservati f’4.4% (42/958) tal-pazjenti fuq tolvaptan u f’1.0% (5/484) tal-pazjenti fuq il-plaċebo, filwaqt li żieda (>3xULN) ta’ AST kienet osservata fi 3.1% (30/958) tal-pazjenti fuq tolvaptan u f’0.8% (4/484) tal-pazjenti fuq plaċebo. Tnejn

(2/957, 0.2%) minn dawn il-pazjenti kkurati b’tolvaptan, kif ukoll pazjent ieħor minn prova ta’ estensjoni open label, urew żidiet fl-enzimi epatiċi (>3xULN) b’żidiet fl-istess waqt f’BT (>2xULN). Il-perjodu tal-bidu ta’ ħsara epatoċellulari (b’żidiet fl-ALT ta’ >3xULN) kien fi żmien 3 sa 14-il xahar mill-bidu tal-kura u dawn iż-żidiet kienu riversibbli, b’ALT jerġa’ lura għal <3xULN fi żmien xahar sa 4 xhur. Filwaqt li dawn iż-żidiet fl-istess waqt kienu riversibbli bi twaqqif fil-pront ta’ tolvaptan, dawn jirrappreżentaw potenzjal ta’ ħsara sinifikanti fil-fwied. Bidliet simili bi prodotti mediċinali oħra kienu assoċjati mal-potenzjal li jikkawżaw ħsara irriversibbli fil-fwied u li tista’ tkun ta’ periklu għall-ħajja.

Tobba li jippreskrivu għandhom jikkonformaw kompletament mal-miżuri ta’ sigurtà meħtieġa ta’ hawn taħt.

Biex jitnaqqas ir-riskju ta’ ħsara sinifikanti u/jew irriversibbli fil-fwied, huwa meħtieġ ittestjar tad- demm għal transaminases tal-fwied u bilirubina qabel jinbeda Jinarc, dan għandu jitkompla kull xahar għal 18-il xahar u wara dan f’intervalli regolari ta’ 3 xhur. Huwa rakkomandat li jsir monitoraġġ fl-istess waqt għal sintomi li jistgħu jindikaw ħsara fil-fwied (bħal għeja, anoreksja, dardir, skumdità fil-parti ta’ fuq tal-lemin tal-addome, rimettar, deni, raxx, ħakk, awrina skura jew suffejra).

Jekk pazjent juri livelli mhux normali ta’ ALT, AST jew BT qabel tinbeda l-kura li jissodisfaw il-kriterji għal twaqqif permanenti (ara taħt) l-użu ta’ tolvaptan huwa kontraindikat (ara sezzjoni 4.3). F’każ ta’ livelli fil-linja bażi mhux normali taħt il-limiti għal twaqqif permanenti il-kura tista’ tinbeda biss jekk il-benefiċċji potenzjali tal-kura jiżbqu r-riskji potenzjali u l-ittestjar tal-funzjoni tal-fwied għandu jitkompla aktar spiss. Huwa rakkomandat il-parir ta’ epatologu.

Matul l-ewwel 18-il xahar ta’ kura, Jinarc jista’ jiġi pprovdut biss lill-pazjenti li t-tabib tagħhom ikun iddetermina li l-funzjoni tal-fwied tappoġġja kontinwazzjoni tat-terapija.

Malli jfeġġu sintomi jew sinjali konsistenti ma’ ħsara fil-fwied jew jekk jiġu osservati żidiet mhux normali f’ALT jew AST waqt il-kura, l-għoti ta’ Jinarc għandu jiġi interrot u għandhom jinkisbu testijiet ripetuti inkluż ALT, AST, BT u alkaline phosphatase (AP) kemm jista’ jkun malajr (idealment fi żmien 48-72 siegħa). L-ittestjar għandu jitkompla aktar spiss sakemm is- sintomi/sinjali/anormalitajiet tal-laboratorju jistabbilizzaw jew jissolvew, u f’dan il-punt Jinarc jista’ jinbeda mill-ġdid.

Jekk il-livelli ta’ ALT u AST jibqgħu taħt 3 darbiet il-limitu ta’ fuq tan-normal (ULN), it-terapija b’Jinarc tista’ titkompla b’attenzjoni, b’monitoraġġ frekwenti bl-istess dożi jew b’dożi aktar baxxi, peress li l-livelli ta’ transaminase jidhru li jistabbilizzaw waqt terapija kontinwa f’xi pazjenti.

Prattika klinika kurrenti tissuġġerixxi li terapija b’Jinarc għandha tiġi interrotta wara konferma ta’ livelli sostenuti jew li qed jiżdiedu ta’ transaminase u għandha titwaqqaf għal kollox jekk jippersistu żidiet sinifikanti u/jew sintomi kliniċi ta’ ħsara fil-fwied.

Linji gwida rakkomandati għall-waqfien permanenti jinkludu:

ALT jew AST >8 darbiet ULN

ALT jew AST >5 darbiet ULN għal aktar minn ġimagħtejn

ALT jew AST >3 darbiet ULN u (BT >darbtejn ULN jew Proporzjon Normalizzat Internazzjonali [INR - International Normalized Ratio] >1.5)

ALT jew AST >3 darbiet ULN b’sintomi persistenti ta’ ħsara fil-fwied innutati fuq.

Aċċess għall-ilma

Tolvaptan jista’ jikkawża reazzjonijiet avversi relatati ma’ telf ta’ ilma bħal għatx, poliurja, nokturja, u pollakjurja (ara sezzjoni 4.8). Għalhekk, il-pazjenti għandu jkollhom aċċess għall-ilma (jew fluwidi akweji oħra) u jkunu kapaċi tixorbu ammonti suffiċjenti ta’ dawn il-fluwidi (ara sezzjoni 4.2). Il-pazjenti għandhom jingħataw istruzzjonijiet biex jixorbu l-ilma jew fluwidi akweji oħra mal-ewwel sinjal ta’ għatx sabiex jiġi evitat għatx eċċessiv jew deidratazzjoni.

Barra dan, il-pazjenti jridu jixorbu 1-2 tazzi ta’ fluwidu qabel jorqdu irrispettivament mill-perċezzjoni ta’ għatx u għandhom jerġgħu jixorbu fluwidi matul il-lejl ma’ kull episodju ta’ nokturja.

Deidratazzjoni

L-istat tal-volum għandu jiġi mmonitorjat f’pazjenti li qed jieħdu tolvaptan peress li kura b’tolvaptan tista’ twassal għal deidratazzjoni severa li tikkostitwixxi fattur ta’ riskju għal disfunzjoni tal-kliewi. Jekk deidratazzjoni ssir evidenti, għandha tittieħed azzjoni xierqa li tista’ tinkludi l-ħtieġa li tinterrompi jew tnaqqas id-doża ta’ tolvaptan u żżid it-teħid ta’ fluwidi. Għandu jkun hemm attenzjoni speċjali f’pazjenti li jkollhom mard li jfixkel it-teħid xieraq ta’ fluwidu jew li huma f’riskju akbar ta’ telf ta’ ilma eż. f’każ ta’ rimettar jew dijarea.

Ostruzzjoni tal-ħruġ tal-awrina

Il-ħruġ tal-awrina għandu jiġi żgurat. Pazjenti b’ostruzzjoni parzjali tal-ħruġ tal-awrina, per eżempju pazjenti b’ipertrofija tal-prostata jew indeboliment biex jgħaddu l-awrina, għandhom riskju akbar li jiżviluppaw żamma akuta.

Bilanċ ta’ fluwidi u elettroliti

L-istat tal-fluwidi u tal-elettroliti għandu jiġi mmonitorjat fil-pazjenti kollha. L-għoti ta’ tolvaptan jinduċi akwaresi (tneħħija ta’ ilma mingħajr telf ta’ elettroliti) abbundanti u jista’ jikkawża deidratazzjoni u żidiet ta’ sodium fis-serum (ara sezzjoni 4.8) u huwa kontraindikat f’pazjenti ipernatrimiċi (ara sezzjoni 4.3). Għalhekk, krejatinina fis-serum, elettroliti u sintomi ta’ żbilanċ fl-elettroliti (eż. sturdament, ħass ħażin, palpitazzjonijiet, konfużjoni, dgħjufija, mixja mhux stabbli, iper-riflessja (hyper-reflexia), aċċessjonijiet, koma) għandhom ikunu evalwati qabel u wara l-bidu ta’ tolvaptan biex isir monitoraġġ għal deidratazzjoni.

Matul kura fit-tul l-elettroliti għandhom jiġu mmonitorjati mill-inqas kull tliet xhur.

Anormalitajiet ta’ sodium fis-serum

Anormalitajiet ta’ sodium (iponatrimja jew ipernatrimja) qabel il-kura għandhom jiġu kkoreġuti qabel il-bidu ta’ terapija b’tolvaptan.

Anafilassi

Fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq, anafilassi (inkluż xokk anafilattiku u raxx ġeneralizzat) kienet irrappurtata b’mod rari ħafna wara l-għoti ta’ tolvaptan. Din it-tip ta’ reazzjoni seħħet wara l-ewwel għoti ta’ tolvaptan. Jekk isseħħu reazzjoni anafilattika jew reazzjonijiet allerġiċi serji oħra, l-għoti ta’ tolvaptan għandu jitwaqqaf minnufih u għandha tinbeda terapija adattata. Peress li sensittività eċċessiva hija kontraindikazzjoni (ara sezzjoni 4.3) il-kura qatt m’għandha terġa’ tinbeda wara reazzjoni anafilattika jew wara reazzjonijiet allerġiċi serji oħra.

Lactose

Jinarc fih lactose bħala eċċipjent. Pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galactose, id-defiċjenza ta’ Lapp lactase jew assorbiment ħażin ta’ glucose-galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

Dijabete mellitus

Pazjenti dijabetiċi b’konċentrazzjoni għolja ta’ glucose (eż. ta’ aktar minn 300 mg/dl) jista’ jkollhom psewdoiponatrimja. Din il-kondizzjoni għandha tiġi eskluża qabel u waqt il-kura b’tolvaptan.

Tolvaptan jista’ jikkawża ipergliċemija (ara sezzjoni 4.8). Għalhekk, pazjenti dijabetiċi kkurati b’tolvaptan għandhom jiġu mmaniġġjati b’attenzjoni. B’mod partikolari, dan japplika għal pazjenti b’dijabete tat-tip II mhux ikkontrollata b’mod adegwat.

Żidiet fl-aċidu uriku

Tnaqqis fit-tneħħija ta’ aċidu uriku mill-kliewi huwa effett magħruf ta’ tolvaptan. Fi prova double blind, ikkontrollata bi plaċebo b’pazjenti li għandhom ADPKD, żidiet potenzjalment klinikament sinifikanti fl-aċidu uriku (ta’ aktar minn 10 mg/dL) kienu rrappurtati b’rata ogħla f’pazjenti fuq tolvaptan (6.2%) meta mqabbel ma’ pazjenti kkurati bil-plaċebo (1.7%). Reazzjonijiet avversi ta’ gotta kienu rrappurtati b’mod aktar frekwenti f’pazjenti kkurati b’tolvaptan (28/961, 2.9%) milli f’pazjenti li kienu qed jirċievu l-plaċebo (7/483, 1.4%). Barra dan, kien osservat użu akbar ta’ allopurinol u ta’ prodotti mediċinali oħra li jintużaw biex jimmaniġġjaw il-gotta fil-prova double blind ikkontrollata bil-plaċebo. L-effetti fuq l-aċidu uriku fis-serum huma attribwiti għall-bidliet emodinamiċi riversibbli fil-kliewi li jseħħu bħala rispons għall-effetti ta’ tolvaptan fuq l-osmolalità tal-awrina u jistgħu jkunu klinikament rilevanti. Madankollu, avvenimenti ta’ żieda fl-aċidu uriku u/jew gotta ma kinux serji u ma kkawżawx waqfien tat-terapija fil-prova double blind ikkontrollata bil-plaċebo. Konċentrazzjonijiet ta’ aċidu uriku għandhom jiġu evalwati qabel ma tinbeda t-terapija b’Jinarc, u kif indikat waqt il-kura abbażi tas-sintomi.

Effett ta’ tolvaptan fuq ir-rata ta’ filtrazzjoni glomerulari (GFR - glomerular filtration rate) Kien osservat tnaqqis riversibbli fil-GFR fi provi dwar ADPKD fil-bidu tal-kura b’tolvaptan.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Effett ta’ prodotti mediċinali oħra fuq il-farmakokinetika ta’ tolvaptan

Inibituri ta’ CYP3A

L-użu fl-istess waqt ta’ prodotti mediċinali li huma inibituri moderati (eż. amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacin, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, erythromycin, fluconazole, fosamprenavir, imatinib, verapamil) jew qawwija (eż. itraconazole, ketoconazole, ritonavir, clarithromycin) ta’ CYP3A iżid l-espożizzjoni għal tolvaptan. L-għoti ta’ tolvaptan flimkien ma’ ketoconazole wassal għal żieda ta’ 440% fl-erja taħt il-kurva (AUC - area under the curve) tal-konċentrazzjoni-ħin u żieda ta’ 248% fil-konċentrazzjoni massima osservata fil-plażma

(Cmax - maximum plasma concentration) ta’ tolvaptan.

L-għoti ta’ tolvaptan flimkien ma’ meraq tal-grejpfrut, inibitur moderat sa qawwi ta’ CYP3A, ipproduċa irduppjar tal-konċentrazzjonijiet massimi ta’ tolvaptan (Cmax).

Tnaqqis fid-doża ta’ tolvaptan hu rakkomandat għal pazjenti waqt li jkunu qed jieħdu inibituri moderati jew qawwija ta’ CYP3A (ara sezzjoni 4.2). Pazjenti li qed jieħdu inibituri moderati jew qawwija ta’ CYP3A għandhom jiġu mmaniġġjati b’attenzjoni, b’mod partikolari jekk l-inibituri jkunu qed jittieħdu b’mod aktar frekwenti minn darba kuljum.

Indutturi ta’ CYP3A

L-użu fl-istess waqt ta’ prodotti mediċinali li huma indutturi qawwija ta’ CYP3A (eż. rifampicin) inaqqas l-espożizzjoni u l-effikaċja ta’ tolvaptan. L-għoti ta’ tolvaptan flimkien ma’ rifampicin inaqqas is-Cmax u l-AUC ta’ tolvaptan b’madwar 85%. Għalhekk, l-għoti ta’ tolvaptan flimkien ma’ indutturi qawwija ta’ CYP3A (eż., rifampicin, rifabutin, rifapentin, phenytoin, carbamazepine, u St.

John’s Wort) għandu jiġi evitat.

Għoti flimkien ma’ prodotti mediċinali li jżidu l-konċentrazzjoni ta’ sodium fis-serum

M’hemmx esperjenza minn provi kliniċi kkontrollati bl-użu ta’ tolvaptan flimkien ma’ soluzzjoni ipertonika ta’ ilma bil-melħ, formulazzjonijiet orali ta’ sodium, u prodotti mediċinali li jżidu l-konċentrazzjoni tas-sodium fis-serum. Prodotti mediċinali b’kontenut għoli ta’ sodium bħal preparazzjonijiet analġeżiċi effervexxenti u ċertu kura għal dispepsja li fiha s-sodium ukoll jistgħu jżidu l-konċentrazzjoni tas-sodium fis-serum. L-użu ta’ tolvaptan flimkien ma’ prodotti mediċinali li jżidu l-konċentrazzjoni tas-sodium fis-serum jista’ jwassal għal riskju ogħla għall-iżvilupp ta’ ipernatrimja (ara sezzjoni 4.4) u għalhekk mhux rakkomandat.

Dijuretiċi

Tolvaptan ma ġiex studjat b’mod estensiv flimkien ma’ dijuretiċi f’ADPKD. Filwaqt li ma jidhirx li hemm effett sinerġistiku jew addittiv bl-użu ta’ tolvaptan flimkien ma’ dijuretiċi loop u thiazide, kull klassi ta’ sustanza għandha l-potenzjal li twassal għal deidratazzjoni severa, li tikkostitwixxi fattur ta’ riskju għal disfunzjoni tal-kliewi. Jekk deidratazzjoni jew disfunzjoni tal-kliewi ssir evidenti, għandha tittieħed azzjoni xierqa li tista’ tinkludi l-ħtieġa li dożi ta’ tolvaptan u/jew ta’ dijuretici jiġu interrotti jew imnaqqsa u żieda fit-teħid ta’ fluwidi. Kawżi potenzjali oħrajn ta’ disfunzjoni tal-kliewi jew ta’ deidratazzjoni għandhom jiġu evalwati u ndirizzati.

Effett ta’ tolvaptan fuq il-farmakokinetika ta’ prodotti oħra

Sottostrati ta’ CYP3A

F’individwi f’saħħithom, tolvaptan, sottostrat ta’ CYP3A, ma kellu l-ebda effett fuq il- konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ xi sottostrati oħra ta’ CYP3A (eż. warfarin jew amiodarone). Tolvaptan żied il-livelli fil-plażma ta’ lovastatin b’1.3 sa 1.5 darbiet. Għalkemm din iż-żieda m’għandhiex rilevanza klinika, tindika li tolvaptan potenzjalment jista’ jżid l-espożizzjoni għal sottostrati ta’ CYP3A4.

Sottostrati ta’ trasportaturi

Studji in vitro jindikaw li tolvaptan huwa sottostrat u inibitur kompetittiv ta’ P-glycoprotein (P-gp). Studji in vitro jindikaw li tolvaptan jew il-metabolit oxobutyric tiegħu jista’ jkollhom il-potenzjal li jinibixxu t-trasportaturi OATP1B1, OATP1B3, OAT3, BCRP u OCT1.

Konċentrazzjonijiet fi stat fiss (steady state concentrations) ta’ digoxin żdiedu (b’1.3 darbiet fil-konċentrazzjoni massima [Cmax] osservata fil-plażma u b’1.2 darbiet fl-erja taħt il-kurva tal-konċentrazzjoni-ħin tul l-intervall tad-dożaġġ [AUCτ]) meta jingħata flimkien ma’ dożi multipli ta’ 60 mg kuljum ta’ tolvaptan. Pazjenti li jirċievu digoxin jew sottostrati oħra ta’ P-gp b’indiċi terapewtiku (therapeutic index) dejjaq (eż. dabigatran) għalhekk għandhom jiġu mmaniġġjati b’attenzjoni u evalwati għal effetti eċċessivi meta kkurati b’tolvaptan.

Statins li ntużaw l-aktar spiss fil-prova pivitali ta’ fażi 3 ta’ tolvaptan (eż., rosuvastatin u pitavastatin) huma sottostrati ta’ OATP1B1 jew OATP1B3, madankollu ma kienet osservata l-ebda differenza fil-profil ta’ AE matul il-prova pivitali ta’ fażi 3 għal tolvaptan f’ADPKD.

Jekk sottostrati ta’ OATP1B1 u OATP1B3 (eż., statins bħal rosuvastatin u pitavastatin), sottostrati ta’ OAT3 (eż., methotrexate, ciprofloxacin), sottostrati ta’ BCRP (eż. sulfasalazine) jew sottostrati ta’ OCT1 (eż. metformin) jingħataw flimkien ma’ tolvaptan, il-pazjenti għandhom jiġu mmaniġġjati b’attenzjoni u evalwati għal effetti eċċessivi ta’ dawn il-mediċini.

Dijuretiċi jew mediċina(i) kontra l-pressjoni għolja mhux dijuretiċi

Il-pressjoni tad-demm meta wieħed ikun wieqaf ma kienetx imkejla b’rutina fi provi b’ADPKD, għalhekk riskju ta’ pressjoni ortostatika/tal-pożizzjoni baxxa minħabba interazzjoni farmakodinamika ma’ tolvaptan ma jistax jiġi eskluż.

Għoti flimkien ma’ analogi ta’ vasopressin

Minbarra l-effett tiegħu fuq il-kliewi li jneħħi l-ilma mingħajr telf ta’ elettroliti, tolvaptan huwa kapaċi li jimblokka r-riċetturi vaskulari V2 ta’ vasopressin involuti fir-reħa ta’ fatturi ta’ koagulazzjoni (eż. fattur von Willebrand) miċ-ċelluli tal-endotelju. Għalhekk, l-effett ta’ analogi ta’ vasopressin bħal desmopressin jistgħu jiġu attenwati f’pazjenti li jużaw dawn l-analogi biex jipprevjenu jew jikkontrollaw fsada meta jingħataw flimkien ma’ tolvaptan. Mhux rakkomandat li Jinarc jingħata flimkien ma’ analogi ta’ vasopressin.

Tipjip u alkoħol

Dejta relatata ma’ storja ta’ tipjip jew ta’ teħid ta’ alkoħol fi provi dwar ADPKD hija wisq limitata biex jiġu determinati interazzjonijiet possibbli ta’ tipjip jew alkoħol mal-effikaċja u mas-sigurtà ta’ kura għal ADPKD b’tolvaptan.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta biżżejjed dwar l-użu ta’ tolvaptan f’nisa tqal. Studji fl-annimali urew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju potenzjali għall-bnedmin mhux magħruf.

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw metodi adegwati ta’ kontraċezzjoni waqt l-użu ta’ Jinarc. Jinarc m’għandux jintuża waqt it-tqala (ara sezzjoni 4.3).

Treddigħ

Mhux magħruf jekk tolvaptan jiġix eliminat mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Studji fil-firien urew eliminazzjoni ta’ tolvaptan fil-ħalib.

Ir-riskju potenzjali għall-bnedmin mhux magħruf. Jinarc hu kontraindikat waqt it-treddigħ (ara sezzjoni 4.3).

Fertilità

Studji fl-annimali urew effetti fuq il-fertilità (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju potenzjali għall-bnedmin mhux magħruf.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Jinarc għandu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Madankollu, meta ssuq vetturi jew tuża magni wieħed għandu jikkunsidra li kultant jistgħu jseħħu sturdament, astenja jew għeja.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Ir-reazzjonijiet avversi rrappurtati bl-aktar mod komuni u li huma farmakodinamikament prevedibbli huma għatx, poliurja, nokturja, u pollakjurja li jseħħu f’madwar 55%, 38%, 29% u 23% tal-pazjenti, rispettivament. Barra dan, tolvaptan kien assoċjat ma’ żidiet idjosinkratiċi ta’ alanine u aspartate aminotransferases (ALT u AST) fid-demm b’każijiet mhux frekwenti ta’ żidiet fl-istess waqt fil-bilirubina totali (BT).

Lista ta’ reazzjonijiet avversi f’tabella

Il-profil ta’ reazzjonijiet avversi ta’ tolvaptan fl-indikazzjoni ta’ ADPKD huwa bbażat fuq dejtabażi minn provi kliniċi ta’ 1444 pazjent ikkurat (961 pazjent ikkurat b’tolvaptan, 483 ikkurat bil-plaċebo) u huwa konsistenti mal-farmakoloġija tas-sustanza attiva. Reazzjonijiet avversi assoċjati ma’ tolvaptan miksuba minn studji kliniċi ta’ ADPKD huma miġbura f’tabella hawn taħt.

Il-frekwenzi tar-reazzjonijiet avversi jikkorrispondu ma’ komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa

<1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100) u mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma ppreżentati skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Klassi tas-Sistemi u tal-

Frekwenza

 

Organi

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu u

Komuni ħafna: Polidipsija

n-nutrizzjoni

Komuni:

Deidratazzjoni, Ipernatrimija, Tnaqqis fl-aptit,

 

 

Iperuriċemija, Ipergliċemija

 

 

 

Disturbi psikjatriċi

Komuni:

Insomnja

 

 

Disturbi fis-sistema

Komuni ħafna: Uġigħ ta’ ras, Sturdament

nervuża

 

 

Disturbi fil-qalb

Komuni:

Palpitazzjonijiet

 

 

 

Disturbi respiratorji,

Komuni:

Qtugħ ta’ nifs

toraċiċi u medjastinali

 

 

 

 

Disturbi gastro-intestinali

Komuni ħafna: Dijarea, Ħalq xott

 

Komuni:

Nefħa addominali, Stitikezza, Dispepsja, Marda ta’

 

 

rifluss gastroesofagali

 

 

 

Disturbi fil-fwied u fil-

Komuni:

Funzjoni tal-fwied mhux normali

marrara

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-

Komuni:

Raxx, Ħakk

tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

 

 

Disturbi muskolu-skeletriċi

Komuni:

Spażmi fil-muskoli

u tat-tessuti konnettivi

 

 

 

 

Disturbi fil-kliewi u fis-

Komuni ħafna: Nokturja, Pollakjurja, Poliurja

sistema urinarja

 

 

Disturbi ġenerali u

Komuni ħafna: Għeja, għatx

kondizzjonijiet ta’ mnejn

Komuni:

Astenja

jingħata

 

 

 

 

 

Klassi tas-Sistemi u tal-

Frekwenza

 

Organi

 

 

Investigazzjonijiet

Komuni:

Żieda ta’ alanine aminotransferase, Żieda ta’ aspartate

 

 

aminotransferase, Tnaqqis fil-piż

 

Mhux komuni: Żieda fil-bilirubina

 

 

 

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Biex jitnaqqas ir-riskju ta’ ħsara sinifikanti jew irriversibbli fil-fwied, huwa meħtieġ ittestjar tad- demm għal transaminases tal-fwied qabel tinbeda l-kura b’Jinarc, dan għandu jitkompla kull xahar għal 18-il xahar u wara dan f’intervalli regolari ta’ 3 xhur (ara sezzjoni 4.4).

L-aktar reazzjonijiet avversi frekwenti huma relatati ma’ telf ta’ ilma. Għalhekk huwa importanti ħafna li l-pazjenti jkollhom aċċess għall-ilma u li jkunu kapaċi jixorbu ammonti suffiċjenti ta’ fluwidi. L-istat ta’ volum tal-pazjenti li qed jieħdu tolvaptan għandu jiġi mmonitorjat biex wieħed jipprevjeni deidratazzjoni (ara sezzjoni 4.4).

Wara t-Tqegħid fis-Suq

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin kienu rrappurtati waqt sorveljanza wara t-tqegħid fis-suq ta’ tolvaptan approvat għal indikazzjonijiet oħra.

Klassi tas-Sistemi u tal-

Frekwenza

 

Organi

 

 

Disturbi fis-sistema

Mhux magħrufa:

Xokk anafilattiku, raxx ġeneralizzat

immuni

 

 

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Dożi orali singoli sa 480 mg (4 darbiet id-doża massima rakkomandata ta’ kuljum) u dożi multipli sa 300 mg darba kuljum għal 5 ijiem ġew ittollerati tajjeb fi provi f’individwi f’saħħithom. M’hemm l-ebda antidotu speċifiku għal intossikazzjoni b’tolvaptan. Is-sinjali u s-sintomi ta’ doża eċċessiva akuta jistgħu jiġu antiċipati li jkunu dawk ta’ effett farmakoloġiku eċċessiv: żieda fil-konċentrazzjoni tas-sodium fis-serum, poliurja, għatx u deidratazzjoni/ipovolemija.

Ma kienet osservata l-ebda mortalità fil-firien jew klieb wara dożi orali singoli ta’ 2,000 mg/kg (l-ogħla doża possibbli). Doża orali waħda ta’ 2,000 mg/kg kienet letali fil-ġrieden u sintomi ta’ tossiċità fil-ġrieden affettwati inkludew tnaqqis fl-attività lokomotorja, mixja mxengla, rogħda u ipotermja.

F’pazjenti b’suspett ta’ doża eċċessiva ta’ tolvaptan, hija rakkomandata valutazzjoni tas-sinjali vitali, tal-konċentrazzjonijiet tal-elettroliti, tal-ECG u tal-istat tal-fluwidi. Sostituzzjoni xierqa tal-ilma u/jew tal-elettroliti għandha tikompla sakemm l-akwaresi tbatti. Id-dijalisi tista’ ma tkunx effettiva biex tneħħi tolvaptan minħabba l-affinità għolja tiegħu li jeħel ma’ proteini fil-plażma umana (>98%).

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: mhux assenjata, Kodiċi ATC: mhux assenjat.

Tolvaptan huwa antagonist ta’ vasopressin li jimblokka speċifikament l-irbit ta’ arginine vasopressin (AVP) fir-riċetturi V2 tal-porzjonijiet tat-tarf (distal portions) tan-nefron. L-affinità ta’ tolvaptan għar-riċettur V2 tal-bniedem hija 1.8 darbiet aktar minn dik ta’ AVP indiġenu.

L-effetti farmakodinamiċi ta’ tolvaptan kienu determinati f’individwi f’saħħithom u f’individwi b’ADPKD tul stadji 1 sa 4 ta’ CKD. L-effetti fuq it-tneħħija ta’ ilma ħieles u fuq il-volum tal-awrina huma evidenti tul l-istadji kollha ta’ CKD b’effetti assoluti iżgħar osservati fi stadji aktar avanzati, konsistenti man-numru dejjem jonqos ta’ nefroni li jiffunzjonaw b’mod sħiħ. Tnaqqis akut fil-medja tal-volum totali tal-kliewi kien osservat ukoll wara 3 ġimgħat ta’ terapija fl-istadji kollha ta’ CKD, li varja minn -4.6% għal stadju 1 ta’ CKD sa -1.9% għal stadju 4 ta’ CKD.

Il-fokus primarju tal-programm kliniku għall-iżvilupp ta’ pilloli tolvaptan għall-kura ta’ ADPKD huwa prova pivitali waħda, multinazzjonali, ta’ fażi 3, randomised, ikkontrollata bil-plaċebo li fiha is-sigurtà u l-effikaċja fit-tul ta’ korsijiet ta’ doża orali maqsuma ta’ tolvaptan (ittitrata bejn 60 mg/jum u 120 mg/jum) kienu mqabbla mal-plaċebo f’1,445 individwu adult b’ADPKD. B’kollox, madwar id-dinja tlestew 14-il prova klinika li kienu jinvolvu tolvaptan bħala appoġġ għall-indikazzjoni ta’ ADPKD , li jinkludu 8 provi fl-Istati Uniti, waħda fl-Olanda, 3 fil-Ġappun, waħda fil-Korea u l-prova pivitali multinazzjonali ta’ fażi 3.

Il-prova pivitali ta’ fażi 3 (TEMPO 3:4, 156-04-251) inkludiet individwi minn 129 ċentru fl-Ameriki, il-Ġappun, l-Ewropa u pajjiżi oħra. L-għan primarju ta’ din il-prova kien li tiġi evalwata l-effikaċja fit-tul ta’ tolvaptan f’ADPKD permezz tar-rata ta’ bidla fil-volum totali tal-kliewi (TKV - total kidney volume) (%) għall-individwi kkurati b’tolvaptan meta mqabbel ma’ individwi kkurati bil-plaċebo. F’din il-prova total ta’ 1,445 pazjent adult (età ta’ 18-50 sena) b’evidenza ta’ ADPKD bikrija u li qed tavanza malajr (li tissodisfa l-kriterju ta’ Ravine modifikat, volum totali tal-kliewi (TKV) ta’

≥ 750 mL, tneħħija stmata tal-krejatinina ≥ 60 mL/min) kienu randomised 2:1 għall-kura b’tolvaptan jew bi plaċebo. Il-pazjenti kienu kkurati għal perjodu massimu ta’ 3 snin.

Il-gruppi ta’ tolvaptan (N=961) u ta’ plaċebo (N=484) kienu mqabbla tajjeb f’termini ta’ sess b’età medja ta’ 39 sena. Il-kriterji ta’ inklużjoni identifikaw pazjenti li fil-linja bażi kellhom evidenza ta’ progressjoni bikrija tal-marda. Fil-linja bażi, il-pazjenti kellhom rata medja ta’ filtrazzjoni glomerulari stmata (eGFR - estimated glomerular filtration rate) ta’ 82 mL/min/1.73m2 (CKD-EPI) b’79% li kellhom pressjoni għolja u TKV medju ta’ 1692 mL (aġġustat għat-tul 972 mL/m). Madwar 35% tal-individwi kellhom marda kronika tal-kliewi (CKD) ta’ stadju 1, 48% kellhom CKD stadju 2, u 17% kellhom CKD stadju 3 (eGFRCKD-EPI). Filwaqt li dawn il-kriterji kienu utli biex issaħħu l-popolazzjoni tal-istudju b’pazjenti li kienu qed javvanzaw b’mod rapidu, analiżi tas-sottogrupp ibbażata fuq kriterji ta’ stratifikazzjoni (età, TKV, GFR, Albuminurja, Pressjoni għolja) tindika li l-preżenza ta’ fatturi ta’ riskju bħal dawn f’età iżgħar tbassar progressjoni tal-marda aktar rapida.

Ir-riżultati tal-punt finali primarju (primary endpoint), ir-rata ta’ bidla f’TKV għall-individwi randomised għal tolvaptan (normalizzati bħala persentaġġ) imqabbla mar-rata ta’ bidla għall-individwi fuq il-plaċebo, kienu statistikament sinifikanti ħafna. Ir-rata ta’ żieda f’TKV fuq 3 snin kienet inqas b’mod sinifikanti għall-individwi kkurati b’tolvaptan milli għall-individwi li ngħataw plaċebo: 2.80% kull sena kontra 5.51% kull sena, rispettivament (proporzjon ta’ medja ġeometrika (ratio of geometric mean) 0.974; CI ta’ 95% 0.969 sa 0.980; p <0.0001).

Il-punti finali sekondarji (secondary endpoints) speċifikati minn qabel kienu ttestjati b’mod sekwenzjali. Il-punt finali sekondarju kompost kruċjali (key secondary composite endpoint) (progressjoni ta’ ADPKD) kien iż-żmien sakemm seħħew avvenimenti multipli ta’ progressjoni klinika ta’:

1)funzjoni tal-kliewi aktar gravi (definita bħala tnaqqis persistenti [riprodott fuq mill-inqas ġimagħtejn] ta’ 25% fil-krejatinina reċiproka fis-serum waqt il-kura [mit-tmiem tat-titrazzjoni sal-aħħar vista waqt li fuq il-mediċina])

2)uġigħ fil-kliewi li huwa medikament sinifikanti (definit bħala li jeħtieġ lif mix-xogħol bl-ordni tat-tabib, analġeżiċi tal-aħħar għażla, interventi narkotiċi u anti-noċiċettivi, radjuloġiċi jew kirurġiċi)

3)aggravar ta’ pressjoni għolja

4)aggravar ta’ albuminurja

Ir-rata relattiva ta’ avvenimenti relatati ma’ ADPKD naqset bi 13.5% f’pazjenti kkurati b’tolvaptan, (proporzjon ta’ periklu (hazard ratio), 0.87; CI ta’ 95%, 0.78 sa 0.97; p=0.0095).

Ir-riżultat tal-punt finali sekondarju kompost kruċjali (key secondary composite endpoint) huwa primarjament attribwit għall-effetti fuq funzjoni tal-kliewi li qed taggrava u fuq uġigħ fil-kliewi li huwa medikament sinifikanti. L-avvenimenti tal-funzjoni tal-kliewi kienu 61.4% inqas probabbli għal tolvaptan meta mqabbel ma’ plaċebo (proporzjon ta’ periklu (hazard ratio), 0.39; CI ta’ 95%, 0.26 sa 0.57; p nominali ta’ <0.0001), filwaqt li avvenimenti ta’ uġigħ fil-kliewi kienu 35.8% inqas probabbli f’pazjenti kkurati b’tolvaptan (proporzjon ta’ periklu (hazard ratio), 0.64; CI ta’ 95%, 0.47 sa 0.89; p nominali=0.007). B’kuntrast, ma kien hemm l-ebda effett ta’ tolvaptan fuq il-progressjoni ta’ pressjoni għolja jew ta’ albuminurja.

Bħalissa mhux disponibbli dejta li turi jekk terapija fit-tul b’Jinarc tkomplix tnaqqas ir-rata ta’ tnaqqis tal-funzjoni renali u jekk taffettwax l-effetti kliniċi ta’ ADPKD, inkluż dewmien għall-bidu tal-marda tal-kliewi tal-aħħar stadju.

Il-pazjenti ma kinux ġenotipati biex jiġu separati f’ADPKD tip 1 u 2 u mhux magħruf jekk Jinarc għandux effikaċja komparabbli f’dawn is-sottogruppi.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini iddifferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’tolvaptan f’wieħed jew iktar settijiet tal-popolazzjoni pedjatrika fil-marda poliċistika tal-kliewi (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment u distribuzzjoni

Wara għoti orali, tolvaptan jiġi assorbit malajr bl-ogħla konċentrazzjonijiet fil-plażma jseħħu madwar sagħtejn wara d-dożaġġ. Il-bijodisponibilità assoluta (absolute bioavailability) ta’ tolvaptan hija madwar 56%.

Għoti ta’ tolvaptan ma’ ikla b’ħafna xaħam żied il-konċentrazzjonijiet massimi ta’ tolvaptan sa darbtejn iżda ma biddilx l-AUC. Għalkemm ir-rilevanza klinika ta’ din is-sejba mhix magħrufa, biex jitnaqqas ir-riskju mhux neċessarju ta’ żieda fl-espożizzjoni massima id-doża ta’ filgħodu għandha tittieħed fuq stonku vojt (ara sezzjoni 4.2).

Wara dożi orali singoli ta’ ≥ 300 mg, il-konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma jidhru li jilħqu l- quċċata, possibilment minħabba saturazzjoni ta’ assorbiment. Tolvaptan jeħel b’mod riversibbli (98%) mal-proteini tal-plażma.

Metaboliżmu u eliminazzjoni

Tolvaptan huwa metabolizzat b’mod estensiv fil-fwied kważi esklussivament minn CYP3A. Tolvaptan huwa sottostrat dgħajjef ta’ CYP3A4 u ma jidhirx li għandhu xi attività inibitorja.

Studji in vitro indikaw li tolvaptan m’għandu l-ebda attività inibitorja għal CYP3A. Kienu identifikati erbatax-il metabolit fil-plażma, fl-awrina u fl-ippurgar; kollha ħlief wieħed kienu metabolizzati wkoll minn CYP3A. Il-metabolit oxobutyric acid biss huwa preżenti f’aktar minn 10% tar-radjuattività totali fil-plażma; l-oħrajn kollha huma preżenti f’konċentrazzjonijiet aktar baxxi minn tolvaptan.

Il-metaboliti ta’ tolvaptan għandhom kontribuzzjoni żgħira jew m’għandhom l-ebda kontribuzzjoni għall-effett farmakoloġiku ta’ tolvaptan; il-metaboliti kollha m’għandhom l-ebda attività antagonista jew għandhom attività antagonista żgħira għar-riċetturi V2 umani meta mqabbla ma’ tolvaptan.

Il-half-life ta’ eliminazzjoni terminali hija ta’ madwar 8 sigħat u konċentrazzjonijiet fi stat fiss (steady state concentrations) ta’ tolvaptan jinkisbu wara l-ewwel doża.

Inqas minn 1% tas-sustanza attiva intatta titneħħa mhux mibdula fl-awrina. Esperimenti b’tolvaptan radjutikkettjat urew li 40% tar-radjuattività kienet irkuprata fl-awrina u 59% kienet irkuprata fl-ippurgar, fejn tolvaptan mhux mibdul kien jammonta għal 32% tar-radjuattività. Tolvaptan huwa biss komponent minuri fil-plażma (3%).

Linearità

Wara dożi orali singoli, il-valuri ta’ Cmax juru żidiet inqas minn proporzjonali mad-doża minn 30 sa 240 mg u wara jilħqu quċċata b’dożi minn 240 sa 480 mg, l-AUC tiżdied b’mod lineari.

Wara dożaġġ multiplu darba kuljum ta’ 300 mg, l-espożizzjoni għal tolvaptan żdiedet biss b’6.4 darbiet meta mqabbel ma’ doża ta’ 30 mg. Għal korsijiet ta’ doża maqsuma ta’ 30, 60 u 120 mg/jum f’pazjenti b’ADPKD, l-espożizzjoni għal tolvaptan (AUC) tiżdied b’mod lineari.

Farmakokinetika f’popolazzjonijiet speċjali

It-tneħħija ta’ tolvaptan mhux affettwata b’mod sinifikanti mill-età.

L-effett ta’ funzjoni tal-fwied indebolita b’mod ħafif jew moderat (Child-Pugh klassijiet A u B) fuq il-farmakokinetika ta’ tolvaptan kien investigat f’87 pazjent b’marda tal-fwied ta’ oriġini varji. Ma kinux osservati bidliet klinikament sinifikanti fit-tneħħija ta’ dożi li jvarjaw minn 5 sa 60 mg. Hemm disponibbli tagħrif limitat ħafna f’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied (Child-Pugh klassi C).

F’analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni f’pazjenti b’edima tal-fwied, l-AUC ta’ tolvaptan f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever (Child-Pugh klassi C) u ħafif jew moderat (Child-Pugh klassijiet A u B) kienet 3.1 u 2.3 darbiet ogħla minn dik f’individwi f’saħħithom.

F’analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni għall-pazjenti b’ADPKD, il-konċentrazzjonijiet ta’ tolvaptan żdiedu, meta mqabbla ma’ individwi f’saħħithom, hekk kif il-funzjoni tal-kliewi naqset taħt eGFR ta’ 60 mL/min/1.73m2. Tnaqqis ta’ eGFRCKD-EPI minn 72.2 sa 9.79 (mL/min/1.73m2) kien assoċjat ma’ tnaqqis ta’ 32% fit-tneħħija totali mill-ġisem.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku bbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni jew riskju ta’ kanċer ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

Teratoġeniċità kienet osservata fi fniek li ngħataw 1000 mg/kg/jum (7.5 darbiet l-espożizzjoni mid-doża umana ta’ 120 mg/jum fuq bażi ta’ AUC). Ma kinux osservati effetti teratoġeniċi fil-fniek bi 300 mg/kg/jum (madwar 1.25 sa 2.65 darba l-espożizzjoni fil-bnedmin bid-doża ta’ 120 mg/jum, ibbażat fuq l-AUC).

Fi studju qabel u wara t-twelid fil-firien, kienu osservati ossifikazzjoni ttardjata u piż tal-ġisem tal-frieħ imnaqqas bid-doża għolja ta’ 1000 mg/kg/jum.

Żewġ studji dwar il-fertilità fil-firien urew effetti fuq il-ġenerazzjoni tal-ġenituri (tnaqqis fil-konsum tal-ikel u fiż-żieda fil-piż tal-ġisem, salivazzjoni), iżda tolvaptan ma kellux effett fuq l-eżekuzzjoni riproduttiva fl-irġiel u ma kienx hemm effetti fuq il-feti. Fin-nisa, kienu osservati ċikli oestrus mhux normali fiż-żewġ studji.

Il-livell fejn ma kien osservat l-ebda effett avvers (NOAEL - no observed adverse effect level) għall-effetti fuq ir-riproduzzjoni fin-nisa (100 mg/kg/jum) kien madwar 8 darbiet id-doża massima rakkomandata fil-bniedem ta’ 120 mg/jum fuq bażi ta’ mg/m2.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Maize starch

Hydroxypropylcellulose

Lactose monohydrate

Magnesium stearate

Microcrystalline cellulose

Indigo carmine aluminium lake

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

4 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl u mill-umdità.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

7 jew 28 pillola f’folja tal-PVC/fojl tal-aluminju

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs

Framewood Road

Wexham

SL3 6PJ

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/15/1000/001-002

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni:

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Jinarc 30 mg pilloli

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola fiha 30 mg ta’ tolvaptan.

Eċċipjent(i) b’effett magħruf:

Kull pillola ta’ 30 mg fiha madwar 70 mg lactose (bħala monohydrate).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola

Blu, tonda (dijametru: 8 mm), kemmxejn konvessa, imnaqqxa b’“OTSUKA” u “30” fuq naħa waħda.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Jinarc hu indikat biex inaqqas il-progressjoni tal-iżvilupp ta’ ċesti u ta’ insuffiċjenza tal-kliewi tal-marda tal-kliewi poliċistiċi li hija awtosomalment dominanti (ADPKD - autosomal dominant polycystic kidney disease) f’adulti b’CKD stadju 1 sa 3 fil-bidu tal-kura b’evidenza ta’ progressjoni mgħaġġla tal-marda (ara Sezzjoni 5.1).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Kura b’tolvaptan għandha tinbeda’ u tiġi mmonitorjata taħt is-superviżjoni ta’ tobba b’esperjenza fl-immaniġġjar ta’ ADPKD u b’għarfien komplut tar-riskji ta’ terapija b’tolvaptan inkluż tossiċità epatika u ħtiġijiet ta’ monitoraġġ (ara sezzjoni 4.4).

Pożoloġija

Jinarc għandu jingħata darbtejn kuljum f’korsijiet ta’ doża maqsuma ta’ 45 mg + 15 mg, 60 mg +

30 mg jew 90 mg + 30 mg. Id-doża ta’ filgħodu għandha tittieħed mill-inqas 30 minuta qabel l-ikla ta’ filgħodu. It-tieni doża ta’ kuljum tista’ tittieħed mal-ikel jew mingħajr ikel. Skont dawn il-korsijiet ta’ doża maqsuma d-dożi totali ta’ kuljum huma ta’ 60, 90, jew 120 mg.

Titrazzjoni tad-doża

Id-doża tal-bidu hija ta’ 60 mg tolvaptan kuljum bħala kors ta’ doża maqsuma ta’ 45 mg + 15 mg (45 mg meħuda hekk kif wieħed iqum u qabel l-ikla ta’ filgħodu u 15 mg meħuda 8 sigħat wara). Id-doża tal-bidu għandha tiġi ttitrata ’l fuq għall-kors ta’ doża maqsuma ta’ 90 mg tolvaptan (60 mg + 30 mg) kuljum u wara għall-kors ta’ doża maqsuma mmirata ta’ 120 mg tolvaptan (90 mg + 30 mg) kuljum, jekk ikun ittollerat, b’intervalli ta’ mill-inqas ġimgħa bejn it-titrazzjonijiet. It-titrazzjoni tad-doża għandha ssir b’attenzjoni biex jiġi żgurat li dożi għoljin mhumiex ittollerati ħażin minħabba

titrazzjoni ’l fuq mgħaġġla ħafna. Abbażi tat-tolleranza l-pazjenti jistgħu jittitraw ’l isfel għal dożi aktar baxxi. Il-pazjenti għandhom jinżammu fuq l-ogħla doża ttollerata ta’ tolvaptan.

L-għan ta’ titrazzjoni tad-doża huwa li titwaqqaf l-attività ta’ vasopressin fuq ir-riċettur V2 tal-kliewi bl-aktar mod komplut u kostanti possibli, filwaqt li jinżamm bilanċ ta’ fluwidi aċċettabbli (ara sezzjoni

4.4). Huwa rakkomandat li jsir kejl tal-osmolalità tal-awrina biex tiġi mmonitorjata s-suffiċjenza tal-inibizzjoni ta’ vasopressin. Għandu jiġi kkunsidrat monitoraġġ perjodiku tal-osmolalità tal-plażma jew ta’ sodium fis-serum (biex tiġi kkalkulata l-osmolarità tal-plażma) u/jew tal-piż tal-ġisem biex jiġi mmonitorjat ir-riskju ta’ deidratazzjoni sekondarja għall-effett ta’ tolvaptan li jneħħi l-ilma mingħajr telf ta’ elettroliti f’każ li l-pazjent ma jieħux biżżejjed ilma.

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Jinarc f’CKD stadju 5 ma kinux esplorati b’mod xieraq u għalhekk kura b’tolvaptan għandha titwaqqaf jekk l-insuffiċjenza tal-kliewi timxi għal CKD stadju 5.

Id-doża ta’ filgħodu ta’ Jinarc għandha tittieħed mill-inqas 30 minuta qabel l-ikla ta’ filgħodu. It-tieni doża ta’ kuljum tista’ tittieħed mal-ikel jew mingħajr ikel.

It-terapija għandha tiġi interrotta jekk il-ħila li tixrob jew l-aċċessibilità għall-ilma huma limitati (ara sezzjoni 4.4). Tolvaptan m’għandux jittieħed ma’ meraq tal-grejpfrut (ara sezzjoni 4.5). Il-pazjenti għandhom jingħataw istruzzjonijiet biex jixorbu biżżejjed ilma jew fluwidi akweji oħra (ara sezzjoni

4.4).

Aġġustament fid-doża għall-pazjenti li qed jieħdu inibituri qawwija ta’ CYP3A.

F’pazjenti li qed jieħdu inibituri qawwijin ta’ CYP3A (ara sezzjoni 4.5), id-dożi ta’ tolvaptan għandhom jiġu mnaqqsa kif ġej:

Doża maqsuma ta’ kuljum ta’

Doża mnaqqsa (darba kuljum)

Tolvaptan

 

90+30 mg

30 mg

 

(aktar tnaqqis għal 15 mg jekk 30 mg

 

ma jkunux ittollerati sew)

60+30 mg

30 mg

 

(aktar tnaqqis għal 15 mg jekk 30 mg

 

ma jkunux ittollerati sew)

45+15 mg

15 mg

Aġġustament fid-doża għall-pazjenti li qed jieħdu inibituri moderati ta’ CYP3A

F’pazjenti li qed jieħdu inibituri moderati ta’ CYP3A, id-dożi ta’ tolvaptan għandhom jiġu mnaqqsa kif ġej:

Doża maqsuma ta’ kuljum ta’

Doża maqsuma mnaqqsa

Tolvaptan

 

90+30 mg

45+15 mg

60+30 mg

30+15 mg

45+15 mg

15+15 mg

Għandu jiġi kkunsidrat aktar tnaqqis jekk il-pazjenti ma jkunux jistgħu jittolleraw id-dożi mnaqqsa ta’ tolvaptan.

Popolazzjoni anzjana

Żieda fl-età m’għandha l-ebda effett fuq il-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ tolvaptan. Madankollu, is-sigurtà u l-effikaċja ta’ tolvaptan f’pazjenti b’ADPKD li għandhom età ta’ aktar minn 50 sena ma ġewx determinati s’issa.

Indeboliment tal-kliewi

Tolvaptan huwa kontraindikat f’pazjenti anuriċi (ara sezzjoni 4.3).

Mhux meħtieġ aġġustament fid-doża f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi. Ma twettqux provi kliniċi f’individwi bi tneħħija tal-krejatinina ta’ <10 mL/min jew f’pazjenti li jagħmlu d-dijalisi. Ir-riskju ta’

ħsara epatika f’pazjenti b’funzjoni tal-kliewi mnaqqsa b’mod sever (jiġifieri eGFR <20) jista’ jiżdied; dawn il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati b’attenzjoni għal tossiċità epatika. Dejta għal pazjenti b’CKD ta’ stadju 3 hija aktar limitata milli għal pazjenti fi stadju 1 jew 2 (ara sezzjoni 5.1).

Indeboliment tal-fwied

F’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied il-benefiċċji u r-riskji ta’ kura b’Jinarc għandhom jiġu evalwati b’attenzjoni. Il-pazjenti għandhom jiġu mmaniġġati b’attenzjoni u l-enzimi tal-fwied għandhom jiġu mmonitorjati b’mod regolari (ara sezzjoni 4.4).

Jinarc huwa kontraindikat f’pazjenti b’enzimi tal-fwied elevati u/jew b’sinjali jew sintomi ta’ ħsara fil-fwied qabel tinbeda l-kura li jissodisfaw ir-rekwiżiti għall-waqfien permanenti ta’ tolvaptan (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Mhux meħtieġ aġġustament fid-doża f’pazjenti b’indeboliment ħafif jew moderat tal-fwied (Child-Pugh klassijiet A u B).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ tolvaptan fi tfal u adolexxenti ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli. Tolvaptan mhux rakkomandat fil-grupp ta’ età pedjatrika.

Metodu ta’ kif għandu jingħata Għall-użu orali.

Il-pilloli għandhom jinbelgħu mingħajr ma jintmagħdu flimkien ma’ tazza ilma.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Enzimi tal-fwied elevati u/jew sinjali jew sintomi ta’ ħsara fil-fwied qabel ma tinbeda l-kura li jissodisfaw ir-rekwiżiti għall-waqfien permanenti ta’ tolvaptan (ara sezzjoni 4.4)

Anurja

Tnaqqis qawwi fil-volum

Ipernatrimija

Pazjenti li ma jistgħux jipperċepixxu jew jirrispondu għall-għatx

Tqala (ara sezzjoni 4.6)

Treddigħ (ara sezzjoni 4.6)

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Tossiċità idjosinkratika tal-fwied

Tolvaptan kien assoċjat ma’ żidiet idjosinkratiċi ta’ alanine u aspartate aminotransferases (ALT u

AST) fid-demm ma’ każijiet mhux frekwenti ta’ żidiet fl-istess waqt fil-bilirubina totali (BT - bilirubin-total).

Fi prova double-blind, ikkontrollata bil-plaċebo f’pazjenti b’ADPKD, żidiet (>3 x il-limitu ta’ fuq tan-normal [ULN - upper limit of normal]) ta’ ALT kienu osservati f’4.4% (42/958) tal-pazjenti fuq tolvaptan u f’1.0% (5/484) tal-pazjenti fuq il-plaċebo, filwaqt li żieda (>3xULN) ta’ AST kienet osservata fi 3.1% (30/958) tal-pazjenti fuq tolvaptan u f’0.8% (4/484) tal-pazjenti fuq plaċebo. Tnejn (2/957, 0.2%) minn dawn il-pazjenti kkurati b’tolvaptan, kif ukoll pazjent ieħor minn prova ta’ estensjoni open label, urew żidiet fl-enzimi epatiċi (>3xULN) b’żidiet fl-istess waqt f’BT (>2xULN). Il-perjodu tal-bidu ta’ ħsara epatoċellulari (b’żidiet fl-ALT ta’ >3xULN) kien fi żmien 3 sa 14-il xahar mill-bidu tal-kura u dawn iż-żidiet kienu riversibbli, b’ALT jerġa’ lura għal <3xULN fi żmien xahar sa 4 xhur. Filwaqt li dawn iż-żidiet fl-istess waqt kienu riversibbli bi twaqqif fil-pront ta’ tolvaptan, dawn jirrappreżentaw potenzjal ta’ ħsara sinifikanti fil-fwied. Bidliet simili bi prodotti mediċinali oħra kienu assoċjati mal-potenzjal li jikkawżaw ħsara irriversibbli fil-fwied u li tista’ tkun ta’ periklu għall-ħajja.

Tobba li jippreskrivu għandhom jikkonformaw kompletament mal-miżuri ta’ sigurtà meħtieġa ta’ hawn taħt.

Biex jitnaqqas ir-riskju ta’ ħsara sinifikanti u/jew irriversibbli fil-fwied, huwa meħtieġ ittestjar tad- demm għal transaminases tal-fwied u bilirubina qabel jinbeda Jinarc, dan għandu jitkompla kull xahar għal 18-il xahar u wara dan f’intervalli regolari ta’ 3 xhur. Huwa rakkomandat li jsir monitoraġġ fl- istess waqt għal sintomi li jistgħu jindikaw ħsara fil-fwied (bħal għeja, anoreksja, dardir, skumdità fil- parti ta’ fuq tal-lemin tal-addome, rimettar, deni, raxx, ħakk, awrina skura jew suffejra).

Jekk pazjent juri livelli mhux normali ta’ ALT, AST jew BT qabel tinbeda l-kura li jissodisfaw il- kriterji għal twaqqif permanenti (ara taħt) l-użu ta’ tolvaptan huwa kontraindikat (ara sezzjoni 4.3). F’każ ta’ livelli fil-linja bażi mhux normali taħt il-limiti għal twaqqif permanenti il-kura tista’ tinbeda biss jekk il-benefiċċji potenzjali tal-kura jiżbqu r-riskji potenzjali u l-ittestjar tal-funzjoni tal-fwied għandu jitkompla aktar spiss. Huwa rakkomandat il-parir ta’ epatologu.

Matul l-ewwel 18-il xahar ta’ kura, Jinarc jista’ jiġi pprovdut biss lill-pazjenti li t-tabib tagħhom ikun iddetermina li l-funzjoni tal-fwied tappoġġja kontinwazzjoni tat-terapija.

Malli jfeġġu sintomi jew sinjali konsistenti ma’ ħsara fil-fwied jew jekk jiġu osservati żidiet mhux normali f’ALT jew AST waqt il-kura, l-għoti ta’ Jinarc għandu jiġi interrot u għandhom jinkisbu testijiet ripetuti inkluż ALT, AST, BT u alkaline phosphatase (AP) kemm jista’ jkun malajr (idealment fi żmien 48-72 siegħa). L-ittestjar għandu jitkompla aktar spiss sakemm is- sintomi/sinjali/anormalitajiet tal-laboratorju jistabbilizzaw jew jissolvew, u f’dan il-punt Jinarc jista’ jinbeda mill-ġdid.

Jekk il-livelli ta’ ALT u AST jibqgħu taħt 3 darbiet il-limitu ta’ fuq tan-normal (ULN), it-terapija b’Jinarc tista’ titkompla b’attenzjoni, b’monitoraġġ frekwenti bl-istess dożi jew b’dożi aktar baxxi, peress li l-livelli ta’ transaminase jidhru li jistabbilizzaw waqt terapija kontinwa f’xi pazjenti.

Prattika klinika kurrenti tissuġġerixxi li terapija b’Jinarc għandha tiġi interrotta wara konferma ta’ livelli sostenuti jew li qed jiżdiedu ta’ transaminase u għandha titwaqqaf għal kollox jekk jippersistu żidiet sinifikanti u/jew sintomi kliniċi ta’ ħsara fil-fwied.

Linji gwida rakkomandati għall-waqfien permanenti jinkludu:

ALT jew AST >8 darbiet ULN

ALT jew AST >5 darbiet ULN għal aktar minn ġimagħtejn

ALT jew AST >3 darbiet ULN u (BT >darbtejn ULN jew Proporzjon Normalizzat Internazzjonali [INR - International Normalized Ratio] >1.5)

ALT jew AST >3 darbiet ULN b’sintomi persistenti ta’ ħsara fil-fwied innutati fuq.

Aċċess għall-ilma

Tolvaptan jista’ jikkawża reazzjonijiet avversi relatati ma’ telf ta’ ilma bħal għatx, poliurja, nokturja, u pollakjurja (ara sezzjoni 4.8). Għalhekk, il-pazjenti għandu jkollhom aċċess għall-ilma (jew fluwidi akweji oħra) u jkunu kapaċi tixorbu ammonti suffiċjenti ta’ dawn il-fluwidi (ara sezzjoni 4.2). Il-pazjenti għandhom jingħataw istruzzjonijiet biex jixorbu l-ilma jew fluwidi akweji oħra mal-ewwel sinjal ta’ għatx sabiex jiġi evitat għatx eċċessiv jew deidratazzjoni.

Barra dan, il-pazjenti jridu jixorbu 1-2 tazzi ta’ fluwidu qabel jorqdu irrispettivament mill-perċezzjoni ta’ għatx u għandhom jerġgħu jixorbu fluwidi matul il-lejl ma’ kull episodju ta’ nokturja.

Deidratazzjoni

L-istat tal-volum għandu jiġi mmonitorjat f’pazjenti li qed jieħdu tolvaptan peress li kura b’tolvaptan tista’ twassal għal deidratazzjoni severa li tikkostitwixxi fattur ta’ riskju għal disfunzjoni tal-kliewi. Jekk deidratazzjoni ssir evidenti, għandha tittieħed azzjoni xierqa li tista’ tinkludi l-ħtieġa li tinterrompi jew tnaqqas id-doża ta’ tolvaptan u żżid it-teħid ta’ fluwidi. Għandu jkun hemm attenzjoni speċjali f’pazjenti li jkollhom mard li jfixkel it-teħid xieraq ta’ fluwidu jew li huma f’riskju akbar ta’ telf ta’ ilma eż. f’każ ta’ rimettar jew dijarea.

Ostruzzjoni tal-ħruġ tal-awrina

Il-ħruġ tal-awrina għandu jiġi żgurat. Pazjenti b’ostruzzjoni parzjali tal-ħruġ tal-awrina, per eżempju pazjenti b’ipertrofija tal-prostata jew indeboliment biex jgħaddu l-awrina, għandhom riskju akbar li jiżviluppaw żamma akuta.

Bilanċ ta’ fluwidi u elettroliti

L-istat tal-fluwidi u tal-elettroliti għandu jiġi mmonitorjat fil-pazjenti kollha. L-għoti ta’ tolvaptan jinduċi akwaresi (tneħħija ta’ ilma mingħajr telf ta’ elettroliti) abbundanti u jista’ jikkawża deidratazzjoni u żidiet ta’ sodium fis-serum (ara sezzjoni 4.8) u huwa kontraindikat f’pazjenti ipernatrimiċi (ara sezzjoni 4.3). Għalhekk, krejatinina fis-serum, elettroliti u sintomi ta’ żbilanċ fl-elettroliti (eż. sturdament, ħass ħażin, palpitazzjonijiet, konfużjoni, dgħjufija, mixja mhux stabbli, iper-riflessja (hyper-reflexia), aċċessjonijiet, koma) għandhom ikunu evalwati qabel u wara l-bidu ta’ tolvaptan biex isir monitoraġġ għal deidratazzjoni.

Matul kura fit-tul l-elettroliti għandhom jiġu mmonitorjati mill-inqas kull tliet xhur.

Anormalitajiet ta’ sodium fis-serum

Anormalitajiet ta’ sodium (iponatrimja jew ipernatrimja) qabel il-kura għandhom jiġu kkoreġuti qabel il-bidu ta’ terapija b’tolvaptan.

Anafilassi

Fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq, anafilassi (inkluż xokk anafilattiku u raxx ġeneralizzat) kienet irrappurtata b’mod rari ħafna wara l-għoti ta’ tolvaptan. Din it-tip ta’ reazzjoni seħħet wara l-ewwel għoti ta’ tolvaptan. Jekk isseħħu reazzjoni anafilattika jew reazzjonijiet allerġiċi serji oħra, l-għoti ta’ tolvaptan għandu jitwaqqaf minnufih u għandha tinbeda terapija adattata. Peress li sensittività eċċessiva hija kontraindikazzjoni (ara sezzjoni 4.3) il-kura qatt m’għandha terġa’ tinbeda wara reazzjoni anafilattika jew wara reazzjonijiet allerġiċi serji oħra.

Lactose

Jinarc fih lactose bħala eċċipjent. Pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galactose, id-defiċjenza ta’ Lapp lactase jew assorbiment ħażin ta’ glucose-galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

Dijabete mellitus

Pazjenti dijabetiċi b’konċentrazzjoni għolja ta’ glucose (eż. ta’ aktar minn 300 mg/dl) jista’ jkollhom psewdoiponatrimja. Din il-kondizzjoni għandha tiġi eskluża qabel u waqt il-kura b’tolvaptan.

Tolvaptan jista’ jikkawża ipergliċemija (ara sezzjoni 4.8). Għalhekk, pazjenti dijabetiċi kkurati b’tolvaptan għandhom jiġu mmaniġġjati b’attenzjoni. B’mod partikolari, dan japplika għal pazjenti b’dijabete tat-tip II mhux ikkontrollata b’mod adegwat.

Żidiet fl-aċidu uriku

Tnaqqis fit-tneħħija ta’ aċidu uriku mill-kliewi huwa effett magħruf ta’ tolvaptan. Fi prova double blind, ikkontrollata bi plaċebo b’pazjenti li għandhom ADPKD, żidiet potenzjalment klinikament sinifikanti fl-aċidu uriku (ta’ aktar minn 10 mg/dL) kienu rrappurtati b’rata ogħla f’pazjenti fuq tolvaptan (6.2%) meta mqabbel ma’ pazjenti kkurati bil-plaċebo (1.7%). Reazzjonijiet avversi ta’ gotta kienu rrappurtati b’mod aktar frekwenti f’pazjenti kkurati b’tolvaptan (28/961, 2.9%) milli f’pazjenti li kienu qed jirċievu l-plaċebo (7/483, 1.4%). Barra dan, kien osservat użu akbar ta’ allopurinol u ta’ prodotti mediċinali oħra li jintużaw biex jimmaniġġjaw il-gotta fil-prova double blind ikkontrollata bil-plaċebo. L-effetti fuq l-aċidu uriku fis-serum huma attribwiti għall-bidliet emodinamiċi riversibbli fil-kliewi li jseħħu bħala rispons għall-effetti ta’ tolvaptan fuq l-osmolalità tal-awrina u jistgħu jkunu klinikament rilevanti. Madankollu, avvenimenti ta’ żieda fl-aċidu uriku u/jew gotta ma kinux serji u ma kkawżawx waqfien tat-terapija fil-prova double blind ikkontrollata bil-plaċebo. Konċentrazzjonijiet ta’ aċidu uriku għandhom jiġu evalwati qabel ma tinbeda t-terapija b’Jinarc, u kif indikat waqt il-kura abbażi tas-sintomi.

Effett ta’ tolvaptan fuq ir-rata ta’ filtrazzjoni glomerulari (GFR - glomerular filtration rate) Kien osservat tnaqqis riversibbli fil-GFR fi provi dwar ADPKD fil-bidu tal-kura b’tolvaptan.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Effett ta’ prodotti mediċinali oħra fuq il-farmakokinetika ta’ tolvaptan

Inibituri ta’ CYP3A

L-użu fl-istess waqt ta’ prodotti mediċinali li huma inibituri moderati (eż. amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacin, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, erythromycin, fluconazole, fosamprenavir, imatinib, verapamil) jew qawwija (eż. itraconazole, ketoconazole, ritonavir, clarithromycin) ta’ CYP3A iżid l-espożizzjoni għal tolvaptan. L-għoti ta’ tolvaptan flimkien ma’ ketoconazole wassal għal żieda ta’ 440% fl-erja taħt il-kurva (AUC - area under the curve) tal-konċentrazzjoni-ħin u żieda ta’ 248% fil-konċentrazzjoni massima osservata fil-plażma

(Cmax - maximum plasma concentration) ta’ tolvaptan.

L-għoti ta’ tolvaptan flimkien ma’ meraq tal-grejpfrut, inibitur moderat sa qawwi ta’ CYP3A, ipproduċa irduppjar tal-konċentrazzjonijiet massimi ta’ tolvaptan (Cmax).

Tnaqqis fid-doża ta’ tolvaptan hu rakkomandat għal pazjenti waqt li jkunu qed jieħdu inibituri moderati jew qawwija ta’ CYP3A (ara sezzjoni 4.2). Pazjenti li qed jieħdu inibituri moderati jew qawwija ta’ CYP3A għandhom jiġu mmaniġġjati b’attenzjoni, b’mod partikolari jekk l-inibituri jkunu qed jittieħdu b’mod aktar frekwenti minn darba kuljum.

Indutturi ta’ CYP3A

L-użu fl-istess waqt ta’ prodotti mediċinali li huma indutturi qawwija ta’ CYP3A (eż. rifampicin) inaqqas l-espożizzjoni u l-effikaċja ta’ tolvaptan. L-għoti ta’ tolvaptan flimkien ma’ rifampicin inaqqas is-Cmax u l-AUC ta’ tolvaptan b’madwar 85%. Għalhekk, l-għoti ta’ tolvaptan flimkien ma’ indutturi qawwija ta’ CYP3A (eż., rifampicin, rifabutin, rifapentin, phenytoin, carbamazepine, u St.

John’s Wort) għandu jiġi evitat.

Għoti flimkien ma’ prodotti mediċinali li jżidu l-konċentrazzjoni ta’ sodium fis-serum

M’hemmx esperjenza minn provi kliniċi kkontrollati bl-użu ta’ tolvaptan flimkien ma’ soluzzjoni ipertonika ta’ ilma bil-melħ, formulazzjonijiet orali ta’ sodium, u prodotti mediċinali li jżidu l-konċentrazzjoni tas-sodium fis-serum. Prodotti mediċinali b’kontenut għoli ta’ sodium bħal preparazzjonijiet analġeżiċi effervexxenti u ċertu kura għal dispepsja li fiha s-sodium ukoll jistgħu jżidu l-konċentrazzjoni tas-sodium fis-serum. L-użu ta’ tolvaptan flimkien ma’ prodotti mediċinali li jżidu l-konċentrazzjoni tas-sodium fis-serum jista’ jwassal għal riskju ogħla għall-iżvilupp ta’ ipernatrimja (ara sezzjoni 4.4) u għalhekk mhux rakkomandat.

Dijuretiċi

Tolvaptan ma ġiex studjat b’mod estensiv flimkien ma’ dijuretiċi f’ADPKD. Filwaqt li ma jidhirx li hemm effett sinerġistiku jew addittiv bl-użu ta’ tolvaptan flimkien ma’ dijuretiċi loop u thiazide, kull klassi ta’ sustanza għandha l-potenzjal li twassal għal deidratazzjoni severa, li tikkostitwixxi fattur ta’ riskju għal disfunzjoni tal-kliewi. Jekk deidratazzjoni jew disfunzjoni tal-kliewi ssir evidenti, għandha tittieħed azzjoni xierqa li tista’ tinkludi l-ħtieġa li dożi ta’ tolvaptan u/jew ta’ dijuretici jiġu interrotti jew imnaqqsa u żieda fit-teħid ta’ fluwidi. Kawżi potenzjali oħrajn ta’ disfunzjoni tal-kliewi jew ta’ deidratazzjoni għandhom jiġu evalwati u ndirizzati.

Effett ta’ tolvaptan fuq il-farmakokinetika ta’ prodotti oħra

Sottostrati ta’ CYP3A

F’individwi f’saħħithom, tolvaptan, sottostrat ta’ CYP3A, ma kellu l-ebda effett fuq il- konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ xi sottostrati oħra ta’ CYP3A (eż. warfarin jew amiodarone). Tolvaptan żied il-livelli fil-plażma ta’ lovastatin b’1.3 sa 1.5 darbiet. Għalkemm din iż-żieda m’għandhiex rilevanza klinika, tindika li tolvaptan potenzjalment jista’ jżid l-espożizzjoni għal sottostrati ta’ CYP3A4.

Sottostrati ta’ trasportaturi

Studji in vitro jindikaw li tolvaptan huwa sottostrat u inibitur kompetittiv ta’ P-glycoprotein (P-gp). Studji in vitro jindikaw li tolvaptan jew il-metabolit oxobutyric tiegħu jista’ jkollhom il-potenzjal li jinibixxu t-trasportaturi OATP1B1, OATP1B3, OAT3, BCRP u OCT1.

Konċentrazzjonijiet fi stat fiss (steady state concentrations) ta’ digoxin żdiedu (b’1.3 darbiet fil-konċentrazzjoni massima [Cmax] osservata fil-plażma u b’1.2 darbiet fl-erja taħt il-kurva tal-konċentrazzjoni-ħin tul l-intervall tad-dożaġġ [AUCτ]) meta jingħata flimkien ma’ dożi multipli ta’ 60 mg kuljum ta’ tolvaptan. Pazjenti li jirċievu digoxin jew sottostrati oħra ta’ P-gp b’indiċi terapewtiku (therapeutic index) dejjaq (eż. dabigatran) għalhekk għandhom jiġu mmaniġġjati b’attenzjoni u evalwati għal effetti eċċessivi meta kkurati b’tolvaptan.

Statins li ntużaw l-aktar spiss fil-prova pivitali ta’ fażi 3 ta’ tolvaptan (eż., rosuvastatin u pitavastatin) huma sottostrati ta’ OATP1B1 jew OATP1B3, madankollu ma kienet osservata l-ebda differenza fil-profil ta’ AE matul il-prova pivitali ta’ fażi 3 għal tolvaptan f’ADPKD.

Jekk sottostrati ta’ OATP1B1 u OATP1B3 (eż., statins bħal rosuvastatin u pitavastatin), sottostrati ta’ OAT3 (eż., methotrexate, ciprofloxacin), sottostrati ta’ BCRP (eż. sulfasalazine) jew sottostrati ta’ OCT1 (eż. metformin) jingħataw flimkien ma’ tolvaptan, il-pazjenti għandhom jiġu mmaniġġjati b’attenzjoni u evalwati għal effetti eċċessivi ta’ dawn il-mediċini.

Dijuretiċi jew mediċina(i) kontra l-pressjoni għolja mhux dijuretiċi

Il-pressjoni tad-demm meta wieħed ikun wieqaf ma kienetx imkejla b’rutina fi provi b’ADPKD, għalhekk riskju ta’ pressjoni ortostatika/tal-pożizzjoni baxxa minħabba interazzjoni farmakodinamika ma’ tolvaptan ma jistax jiġi eskluż.

Għoti flimkien ma’ analogi ta’ vasopressin

Minbarra l-effett tiegħu fuq il-kliewi li jneħħi l-ilma mingħajr telf ta’ elettroliti, tolvaptan huwa kapaċi li jimblokka r-riċetturi vaskulari V2 ta’ vasopressin involuti fir-reħa ta’ fatturi ta’ koagulazzjoni (eż. fattur von Willebrand) miċ-ċelluli tal-endotelju. Għalhekk, l-effett ta’ analogi ta’ vasopressin bħal desmopressin jistgħu jiġu attenwati f’pazjenti li jużaw dawn l-analogi biex jipprevjenu jew jikkontrollaw fsada meta jingħataw flimkien ma’ tolvaptan. Mhux rakkomandat li Jinarc jingħata flimkien ma’ analogi ta’ vasopressin.

Tipjip u alkoħol

Dejta relatata ma’ storja ta’ tipjip jew ta’ teħid ta’ alkoħol fi provi dwar ADPKD hija wisq limitata biex jiġu determinati interazzjonijiet possibbli ta’ tipjip jew alkoħol mal-effikaċja u mas-sigurtà ta’ kura għal ADPKD b’tolvaptan.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta biżżejjed dwar l-użu ta’ tolvaptan f’nisa tqal. Studji fl-annimali urew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju potenzjali għall-bnedmin mhux magħruf.

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw metodi adegwati ta’ kontraċezzjoni waqt l-użu ta’ Jinarc. Jinarc m’għandux jintuża waqt it-tqala (ara sezzjoni 4.3).

Treddigħ

Mhux magħruf jekk tolvaptan jiġix eliminat mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Studji fil-firien urew eliminazzjoni ta’ tolvaptan fil-ħalib.

Ir-riskju potenzjali għall-bnedmin mhux magħruf. Jinarc hu kontraindikat waqt it-treddigħ (ara sezzjoni 4.3).

Fertilità

Studji fl-annimali urew effetti fuq il-fertilità (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju potenzjali għall-bnedmin mhux magħruf.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Jinarc għandu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Madankollu, meta ssuq vetturi jew tuża magni wieħed għandu jikkunsidra li kultant jistgħu jseħħu sturdament, astenja jew għeja.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Ir-reazzjonijiet avversi rrappurtati bl-aktar mod komuni u li huma farmakodinamikament prevedibbli huma għatx, poliurja, nokturja, u pollakjurja li jseħħu f’madwar 55%, 38%, 29% u 23% tal-pazjenti, rispettivament. Barra dan, tolvaptan kien assoċjat ma’ żidiet idjosinkratiċi ta’ alanine u aspartate aminotransferases (ALT u AST) fid-demm b’każijiet mhux frekwenti ta’ żidiet fl-istess waqt fil- bilirubina totali (BT).

Lista ta’ reazzjonijiet avversi f’tabella

Il-profil ta’ reazzjonijiet avversi ta’ tolvaptan fl-indikazzjoni ta’ ADPKD huwa bbażat fuq dejtabażi minn provi kliniċi ta’ 1444 pazjent ikkurat (961 pazjent ikkurat b’tolvaptan, 483 ikkurat bil-plaċebo) u huwa konsistenti mal-farmakoloġija tas-sustanza attiva. Reazzjonijiet avversi assoċjati ma’ tolvaptan miksuba minn studji kliniċi ta’ ADPKD huma miġbura f’tabella hawn taħt.

Il-frekwenzi tar-reazzjonijiet avversi jikkorrispondu ma’ komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa

<1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100) u mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma ppreżentati skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Klassi tas-Sistemi u tal-

Frekwenza

 

Organi

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu u

Komuni ħafna: Polidipsija

n-nutrizzjoni

Komuni:

Deidratazzjoni, Ipernatrimija, Tnaqqis fl-aptit,

 

 

Iperuriċemija, Ipergliċemija

 

 

 

Disturbi psikjatriċi

Komuni:

Insomnja

 

 

Disturbi fis-sistema

Komuni ħafna: Uġigħ ta’ ras, Sturdament

nervuża

 

 

Disturbi fil-qalb

Komuni:

Palpitazzjonijiet

 

 

 

Disturbi respiratorji,

Komuni:

Qtugħ ta’ nifs

toraċiċi u medjastinali

 

 

 

 

Disturbi gastro-intestinali

Komuni ħafna: Dijarea, Ħalq xott

 

Komuni:

Nefħa addominali, Stitikezza, Dispepsja, Marda ta’

 

 

rifluss gastroesofagali

 

 

 

Disturbi fil-fwied u fil-

Komuni:

Funzjoni tal-fwied mhux normali

marrara

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-

Komuni:

Raxx, Ħakk

tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

 

 

Disturbi muskolu-skeletriċi

Komuni:

Spażmi fil-muskoli

u tat-tessuti konnettivi

 

 

 

 

Disturbi fil-kliewi u fis-

Komuni ħafna: Nokturja, Pollakjurja, Poliurja

sistema urinarja

 

 

Disturbi ġenerali u

Komuni ħafna: Għeja, għatx

kondizzjonijiet ta’ mnejn

Komuni:

Astenja

jingħata

 

 

 

 

 

Klassi tas-Sistemi u tal-

Frekwenza

 

Organi

 

 

Investigazzjonijiet

Komuni:

Żieda ta’ alanine aminotransferase, Żieda ta’ aspartate

 

 

aminotransferase, Tnaqqis fil-piż

 

Mhux komuni: Żieda fil-bilirubina

 

 

 

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Biex jitnaqqas ir-riskju ta’ ħsara sinifikanti jew irriversibbli fil-fwied, huwa meħtieġ ittestjar tad- demm għal transaminases tal-fwied qabel tinbeda l-kura b’Jinarc, dan għandu jitkompla kull xahar għal 18-il xahar u wara dan f’intervalli regolari ta’ 3 xhur (ara sezzjoni 4.4).

L-aktar reazzjonijiet avversi frekwenti huma relatati ma’ telf ta’ ilma. Għalhekk huwa importanti ħafna li l-pazjenti jkollhom aċċess għall-ilma u li jkunu kapaċi jixorbu ammonti suffiċjenti ta’ fluwidi. L-istat ta’ volum tal-pazjenti li qed jieħdu tolvaptan għandu jiġi mmonitorjat biex wieħed jipprevjeni deidratazzjoni (ara sezzjoni 4.4).

Wara t-Tqegħid fis-Suq

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin kienu rrappurtati waqt sorveljanza wara t-tqegħid fis-suq ta’ tolvaptan approvat għal indikazzjonijiet oħra.

Klassi tas-Sistemi u tal-

Frekwenza

 

Organi

 

 

Disturbi fis-sistema

Mhux magħrufa:

Xokk anafilattiku, raxx ġeneralizzat

immuni

 

 

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Dożi orali singoli sa 480 mg (4 darbiet id-doża massima rakkomandata ta’ kuljum) u dożi multipli sa 300 mg darba kuljum għal 5 ijiem ġew ittollerati tajjeb fi provi f’individwi f’saħħithom. M’hemm l-ebda antidotu speċifiku għal intossikazzjoni b’tolvaptan. Is-sinjali u s-sintomi ta’ doża eċċessiva akuta jistgħu jiġu antiċipati li jkunu dawk ta’ effett farmakoloġiku eċċessiv: żieda fil-konċentrazzjoni tas-sodium fis-serum, poliurja, għatx u deidratazzjoni/ipovolemija.

Ma kienet osservata l-ebda mortalità fil-firien jew klieb wara dożi orali singoli ta’ 2,000 mg/kg (l-ogħla doża possibbli). Doża orali waħda ta’ 2,000 mg/kg kienet letali fil-ġrieden u sintomi ta’ tossiċità fil-ġrieden affettwati inkludew tnaqqis fl-attività lokomotorja, mixja mxengla, rogħda u ipotermja.

F’pazjenti b’suspett ta’ doża eċċessiva ta’ tolvaptan, hija rakkomandata valutazzjoni tas-sinjali vitali, tal-konċentrazzjonijiet tal-elettroliti, tal-ECG u tal-istat tal-fluwidi. Sostituzzjoni xierqa tal-ilma u/jew tal-elettroliti għandha tikompla sakemm l-akwaresi tbatti. Id-dijalisi tista’ ma tkunx effettiva biex tneħħi tolvaptan minħabba l-affinità għolja tiegħu li jeħel ma’ proteini fil-plażma umana (>98%).

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: mhux assenjata, Kodiċi ATC: mhux assenjat.

Tolvaptan huwa antagonist ta’ vasopressin li jimblokka speċifikament l-irbit ta’ arginine vasopressin (AVP) fir-riċetturi V2 tal-porzjonijiet tat-tarf (distal portions) tan-nefron. L-affinità ta’ tolvaptan għar-riċettur V2 tal-bniedem hija 1.8 darbiet aktar minn dik ta’ AVP indiġenu.

L-effetti farmakodinamiċi ta’ tolvaptan kienu determinati f’individwi f’saħħithom u f’individwi b’ADPKD tul stadji 1 sa 4 ta’ CKD. L-effetti fuq it-tneħħija ta’ ilma ħieles u fuq il-volum tal-awrina huma evidenti tul l-istadji kollha ta’ CKD b’effetti assoluti iżgħar osservati fi stadji aktar avanzati, konsistenti man-numru dejjem jonqos ta’ nefroni li jiffunzjonaw b’mod sħiħ. Tnaqqis akut fil-medja tal-volum totali tal-kliewi kien osservat ukoll wara 3 ġimgħat ta’ terapija fl-istadji kollha ta’ CKD, li varja minn -4.6% għal stadju 1 ta’ CKD sa -1.9% għal stadju 4 ta’ CKD.

Il-fokus primarju tal-programm kliniku għall-iżvilupp ta’ pilloli tolvaptan għall-kura ta’ ADPKD huwa prova pivitali waħda, multinazzjonali, ta’ fażi 3, randomised, ikkontrollata bil-plaċebo li fiha is-sigurtà u l-effikaċja fit-tul ta’ korsijiet ta’ doża orali maqsuma ta’ tolvaptan (ittitrata bejn 60 mg/jum u 120 mg/jum) kienu mqabbla mal-plaċebo f’1,445 individwu adult b’ADPKD. B’kollox, madwar id-dinja tlestew 14-il prova klinika li kienu jinvolvu tolvaptan bħala appoġġ għall-indikazzjoni ta’ ADPKD , li jinkludu 8 provi fl-Istati Uniti, waħda fl-Olanda, 3 fil-Ġappun, waħda fil-Korea u l-prova pivitali multinazzjonali ta’ fażi 3.

Il-prova pivitali ta’ fażi 3 (TEMPO 3:4, 156-04-251) inkludiet individwi minn 129 ċentru fl-Ameriki, il-Ġappun, l-Ewropa u pajjiżi oħra. L-għan primarju ta’ din il-prova kien li tiġi evalwata l-effikaċja fit-tul ta’ tolvaptan f’ADPKD permezz tar-rata ta’ bidla fil-volum totali tal-kliewi (TKV - total kidney volume) (%) għall-individwi kkurati b’tolvaptan meta mqabbel ma’ individwi kkurati bil-plaċebo. F’din il-prova total ta’ 1,445 pazjent adult (età ta’ 18-50 sena) b’evidenza ta’ ADPKD bikrija u li qed tavanza malajr (li tissodisfa l-kriterju ta’ Ravine modifikat, volum totali tal-kliewi (TKV) ta’

≥ 750 mL, tneħħija stmata tal-krejatinina ≥ 60 mL/min) kienu randomised 2:1 għall-kura b’tolvaptan jew bi plaċebo. Il-pazjenti kienu kkurati għal perjodu massimu ta’ 3 snin.

Il-gruppi ta’ tolvaptan (N=961) u ta’ plaċebo (N=484) kienu mqabbla tajjeb f’termini ta’ sess b’età medja ta’ 39 sena. Il-kriterji ta’ inklużjoni identifikaw pazjenti li fil-linja bażi kellhom evidenza ta’ progressjoni bikrija tal-marda. Fil-linja bażi, il-pazjenti kellhom rata medja ta’ filtrazzjoni glomerulari stmata (eGFR - estimated glomerular filtration rate) ta’ 82 mL/min/1.73m2 (CKD-EPI) b’79% li kellhom pressjoni għolja u TKV medju ta’ 1692 mL (aġġustat għat-tul 972 mL/m). Madwar 35% tal-individwi kellhom marda kronika tal-kliewi (CKD) ta’ stadju 1, 48% kellhom CKD stadju 2, u 17% kellhom CKD stadju 3 (eGFRCKD-EPI). Filwaqt li dawn il-kriterji kienu utli biex issaħħu l-popolazzjoni tal-istudju b’pazjenti li kienu qed javvanzaw b’mod rapidu, analiżi tas-sottogrupp ibbażata fuq kriterji ta’ stratifikazzjoni (età, TKV, GFR, Albuminurja, Pressjoni għolja) tindika li l-preżenza ta’ fatturi ta’ riskju bħal dawn f’età iżgħar tbassar progressjoni tal-marda aktar rapida.

Ir-riżultati tal-punt finali primarju (primary endpoint), ir-rata ta’ bidla f’TKV għall-individwi randomised għal tolvaptan (normalizzati bħala persentaġġ) imqabbla mar-rata ta’ bidla għall-individwi fuq il-plaċebo, kienu statistikament sinifikanti ħafna. Ir-rata ta’ żieda f’TKV fuq 3 snin kienet inqas b’mod sinifikanti għall-individwi kkurati b’tolvaptan milli għall-individwi li ngħataw plaċebo: 2.80% kull sena kontra 5.51% kull sena, rispettivament (proporzjon ta’ medja ġeometrika (ratio of geometric mean) 0.974; CI ta’ 95% 0.969 sa 0.980; p <0.0001).

Il-punti finali sekondarji (secondary endpoints) speċifikati minn qabel kienu ttestjati b’mod sekwenzjali. Il-punt finali sekondarju kompost kruċjali (key secondary composite endpoint)

(progressjoni ta’ ADPKD) kien iż-żmien sakemm seħħew avvenimenti multipli ta’ progressjoni klinika ta’:

1)funzjoni tal-kliewi aktar gravi (definita bħala tnaqqis persistenti [riprodott fuq mill-inqas

ġimagħtejn] ta’ 25% fil-krejatinina reċiproka fis-serum waqt il-kura [mit-tmiem tat-titrazzjoni sal-aħħar vista waqt li fuq il-mediċina])

2)uġigħ fil-kliewi li huwa medikament sinifikanti (definit bħala li jeħtieġ lif mix-xogħol bl-ordni tat-tabib, analġeżiċi tal-aħħar għażla, interventi narkotiċi u anti-noċiċettivi, radjuloġiċi jew kirurġiċi)

3)aggravar ta’ pressjoni għolja

4)aggravar ta’ albuminurja

Ir-rata relattiva ta’ avvenimenti relatati ma’ ADPKD naqset bi 13.5% f’pazjenti kkurati b’tolvaptan, (proporzjon ta’ periklu (hazard ratio), 0.87; CI ta’ 95%, 0.78 sa 0.97; p=0.0095).

Ir-riżultat tal-punt finali sekondarju kompost kruċjali (key secondary composite endpoint) huwa primarjament attribwit għall-effetti fuq funzjoni tal-kliewi li qed taggrava u fuq uġigħ fil-kliewi li huwa medikament sinifikanti. L-avvenimenti tal-funzjoni tal-kliewi kienu 61.4% inqas probabbli għal tolvaptan meta mqabbel ma’ plaċebo (proporzjon ta’ periklu (hazard ratio), 0.39; CI ta’ 95%, 0.26 sa 0.57; p nominali ta’ <0.0001), filwaqt li avvenimenti ta’ uġigħ fil-kliewi kienu 35.8% inqas probabbli f’pazjenti kkurati b’tolvaptan (proporzjon ta’ periklu (hazard ratio), 0.64; CI ta’ 95%, 0.47 sa 0.89; p nominali=0.007). B’kuntrast, ma kien hemm l-ebda effett ta’ tolvaptan fuq il-progressjoni ta’ pressjoni għolja jew ta’ albuminurja.

Bħalissa mhux disponibbli dejta li turi jekk terapija fit-tul b’Jinarc tkomplix tnaqqas ir-rata ta’ tnaqqis tal-funzjoni renali u jekk taffettwax l-effetti kliniċi ta’ ADPKD, inkluż dewmien għall-bidu tal-marda tal-kliewi tal-aħħar stadju.

Il-pazjenti ma kinux ġenotipati biex jiġu separati f’ADPKD tip 1 u 2 u mhux magħruf jekk Jinarc għandux effikaċja komparabbli f’dawn is-sottogruppi.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini iddifferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’tolvaptan f’wieħed jew iktar settijiet tal-popolazzjoni pedjatrika fil-marda poliċistika tal-kliewi (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment u distribuzzjoni

Wara għoti orali, tolvaptan jiġi assorbit malajr bl-ogħla konċentrazzjonijiet fil-plażma jseħħu madwar sagħtejn wara d-dożaġġ. Il-bijodisponibilità assoluta (absolute bioavailability) ta’ tolvaptan hija madwar 56%.

Għoti ta’ tolvaptan ma’ ikla b’ħafna xaħam żied il-konċentrazzjonijiet massimi ta’ tolvaptan sa darbtejn iżda ma biddilx l-AUC. Għalkemm ir-rilevanza klinika ta’ din is-sejba mhix magħrufa, biex jitnaqqas ir-riskju mhux neċessarju ta’ żieda fl-espożizzjoni massima id-doża ta’ filgħodu għandha tittieħed fuq stonku vojt (ara sezzjoni 4.2).

Wara dożi orali singoli ta’ ≥ 300 mg, il-konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma jidhru li jilħqu l-quċċata, possibilment minħabba saturazzjoni ta’ assorbiment. Tolvaptan jeħel b’mod riversibbli

(98%) mal-proteini tal-plażma.

Metaboliżmu u eliminazzjoni

Tolvaptan huwa metabolizzat b’mod estensiv fil-fwied kważi esklussivament minn CYP3A. Tolvaptan huwa sottostrat dgħajjef ta’ CYP3A4 u ma jidhirx li għandhu xi attività inibitorja.

Studji in vitro indikaw li tolvaptan m’għandu l-ebda attività inibitorja għal CYP3A. Kienu identifikati erbatax-il metabolit fil-plażma, fl-awrina u fl-ippurgar; kollha ħlief wieħed kienu metabolizzati wkoll minn CYP3A. Il-metabolit oxobutyric acid biss huwa preżenti f’aktar minn 10% tar-radjuattività totali fil-plażma; l-oħrajn kollha huma preżenti f’konċentrazzjonijiet aktar baxxi minn tolvaptan.

Il-metaboliti ta’ tolvaptan għandhom kontribuzzjoni żgħira jew m’għandhom l-ebda kontribuzzjoni għall-effett farmakoloġiku ta’ tolvaptan; il-metaboliti kollha m’għandhom l-ebda attività antagonista jew għandhom attività antagonista żgħira għar-riċetturi V2 umani meta mqabbla ma’ tolvaptan.

Il-half-life ta’ eliminazzjoni terminali hija ta’ madwar 8 sigħat u konċentrazzjonijiet fi stat fiss (steady state concentrations) ta’ tolvaptan jinkisbu wara l-ewwel doża.

Inqas minn 1% tas-sustanza attiva intatta titneħħa mhux mibdula fl-awrina. Esperimenti b’tolvaptan radjutikkettjat urew li 40% tar-radjuattività kienet irkuprata fl-awrina u 59% kienet irkuprata fl-ippurgar, fejn tolvaptan mhux mibdul kien jammonta għal 32% tar-radjuattività. Tolvaptan huwa biss komponent minuri fil-plażma (3%).

Linearità

Wara dożi orali singoli, il-valuri ta’ Cmax juru żidiet inqas minn proporzjonali mad-doża minn 30 sa 240 mg u wara jilħqu quċċata b’dożi minn 240 sa 480 mg, l-AUC tiżdied b’mod lineari.

Wara dożaġġ multiplu darba kuljum ta’ 300 mg, l-espożizzjoni għal tolvaptan żdiedet biss b’6.4 darbiet meta mqabbel ma’ doża ta’ 30 mg. Għal korsijiet ta’ doża maqsuma ta’ 30, 60 u

120 mg/jum f’pazjenti b’ADPKD, l-espożizzjoni għal tolvaptan (AUC) tiżdied b’mod lineari.

Farmakokinetika f’popolazzjonijiet speċjali

It-tneħħija ta’ tolvaptan mhux affettwata b’mod sinifikanti mill-età.

L-effett ta’ funzjoni tal-fwied indebolita b’mod ħafif jew moderat (Child-Pugh klassijiet A u B) fuq il-farmakokinetika ta’ tolvaptan kien investigat f’87 pazjent b’marda tal-fwied ta’ oriġini varji. Ma kinux osservati bidliet klinikament sinifikanti fit-tneħħija ta’ dożi li jvarjaw minn 5 sa 60 mg. Hemm disponibbli tagħrif limitat ħafna f’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied (Child-Pugh klassi C).

F’analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni f’pazjenti b’edima tal-fwied, l-AUC ta’ tolvaptan f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever (Child-Pugh klassi C) u ħafif jew moderat (Child-Pugh klassijiet A u B) kienet 3.1 u 2.3 darbiet ogħla minn dik f’individwi f’saħħithom.

F’analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni għall-pazjenti b’ADPKD, il-konċentrazzjonijiet ta’ tolvaptan żdiedu, meta mqabbla ma’ individwi f’saħħithom, hekk kif il-funzjoni tal-kliewi naqset taħt eGFR ta’ 60 mL/min/1.73m2. Tnaqqis ta’ eGFRCKD-EPI minn 72.2 sa 9.79 (mL/min/1.73m2) kien assoċjat ma’ tnaqqis ta’ 32% fit-tneħħija totali mill-ġisem.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku bbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni jew riskju ta’ kanċer ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

Teratoġeniċità kienet osservata fi fniek li ngħataw 1000 mg/kg/jum (7.5 darbiet l-espożizzjoni mid-doża umana ta’ 120 mg/jum fuq bażi ta’ AUC). Ma kinux osservati effetti teratoġeniċi fil-fniek bi 300 mg/kg/jum (madwar 1.25 sa 2.65 darba l-espożizzjoni fil-bnedmin bid-doża ta’ 120 mg/jum, ibbażat fuq l-AUC).

Fi studju qabel u wara t-twelid fil-firien, kienu osservati ossifikazzjoni ttardjata u piż tal-ġisem tal-frieħ imnaqqas bid-doża għolja ta’ 1000 mg/kg/jum.

Żewġ studji dwar il-fertilità fil-firien urew effetti fuq il-ġenerazzjoni tal-ġenituri (tnaqqis fil-konsum tal-ikel u fiż-żieda fil-piż tal-ġisem, salivazzjoni), iżda tolvaptan ma kellux effett fuq l-eżekuzzjoni riproduttiva fl-irġiel u ma kienx hemm effetti fuq il-feti. Fin-nisa, kienu osservati ċikli oestrus mhux normali fiż-żewġ studji.

Il-livell fejn ma kien osservat l-ebda effett avvers (NOAEL - no observed adverse effect level) għall-effetti fuq ir-riproduzzjoni fin-nisa (100 mg/kg/jum) kien madwar 8 darbiet id-doża massima rakkomandata fil-bniedem ta’ 120 mg/jum fuq bażi ta’ mg/m2.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Maize starch

Hydroxypropylcellulose

Lactose monohydrate

Magnesium stearate

Microcrystalline cellulose

Indigo carmine aluminium lake

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

4 snin

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl u mill-umdità.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

7 jew 28 pillola f’folja tal-PVC/fojl tal-aluminju

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs

Framewood Road

Wexham

SL3 6PJ

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/15/1000/003-004

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni:

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Jinarc 45 mg pilloli

Jinarc 15 mg pilloli

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola ta’ 45 mg fiha 45 mg ta’ tolvaptan.

Kull pillola ta’ 15 mg fiha 15 mg ta’ tolvaptan.

Eċċipjent(i) b’effett magħruf:

Kull pillola ta’ 45 mg fiha madwar 12 mg lactose (bħala monohydrate).

Kull pillola ta’ 15 mg fiha madwar 35 mg lactose (bħala monohydrate).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola

Pillola ta’ 45 mg: blu, kwadra (6.8 mm fuq naħa, assi maġġuri 8.2 mm), kemmxejn konvessa, imnaqqxa b’“OTSUKA” u “45” fuq naħa waħda.

Pillola ta’ 15 mg: blu, trijangulari (assi maġġuri: 6.58 mm, assi minuri: 6.20 mm), kemmxejn konvessa, imnaqqxa b’“OTSUKA” u “15” fuq naħa waħda.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Jinarc hu indikat biex inaqqas il-progressjoni tal-iżvilupp ta’ ċesti u ta’ insuffiċjenza tal-kliewi tal-marda tal-kliewi poliċistiċi li hija awtosomalment dominanti (ADPKD - autosomal dominant polycystic kidney disease) f’adulti b’CKD stadju 1 sa 3 fil-bidu tal-kura b’evidenza ta’ progressjoni mgħaġġla tal-marda (ara Sezzjoni 5.1).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Kura b’tolvaptan għandha tinbeda’ u tiġi mmonitorjata taħt is-superviżjoni ta’ tobba b’esperjenza fl-immaniġġjar ta’ ADPKD u b’għarfien komplut tar-riskji ta’ terapija b’tolvaptan inkluż tossiċità epatika u ħtiġijiet ta’ monitoraġġ (ara sezzjoni 4.4).

Pożoloġija

Jinarc għandu jingħata darbtejn kuljum f’korsijiet ta’ doża maqsuma ta’ 45 mg + 15 mg, 60 mg +

30 mg jew 90 mg + 30 mg. Id-doża ta’ filgħodu għandha tittieħed mill-inqas 30 minuta qabel l-ikla ta’ filgħodu. It-tieni doża ta’ kuljum tista’ tittieħed mal-ikel jew mingħajr ikel. Skont dawn il-korsijiet ta’ doża maqsuma d-dożi totali ta’ kuljum huma ta’ 60, 90, jew 120 mg.

Titrazzjoni tad-doża

Id-doża tal-bidu hija ta’ 60 mg tolvaptan kuljum bħala kors ta’ doża maqsuma ta’ 45 mg + 15 mg (45 mg meħuda hekk kif wieħed iqum u qabel l-ikla ta’ filgħodu u 15 mg meħuda 8 sigħat wara). Id-doża tal-bidu għandha tiġi ttitrata ’l fuq għall-kors ta’ doża maqsuma ta’ 90 mg tolvaptan (60 mg + 30 mg) kuljum u wara għall-kors ta’ doża maqsuma mmirata ta’ 120 mg tolvaptan (90 mg + 30 mg) kuljum, jekk ikun ittollerat, b’intervalli ta’ mill-inqas ġimgħa bejn it-titrazzjonijiet. It-titrazzjoni tad-doża għandha ssir b’attenzjoni biex jiġi żgurat li dożi għoljin mhumiex ittollerati ħażin minħabba titrazzjoni ’l fuq mgħaġġla ħafna. Abbażi tat-tolleranza l-pazjenti jistgħu jittitraw ’l isfel għal dożi aktar baxxi. Il-pazjenti għandhom jinżammu fuq l-ogħla doża ttollerata ta’ tolvaptan.

L-għan ta’ titrazzjoni tad-doża huwa li titwaqqaf l-attività ta’ vasopressin fuq ir-riċettur V2 tal-kliewi bl-aktar mod komplut u kostanti possibli, filwaqt li jinżamm bilanċ ta’ fluwidi aċċettabbli (ara sezzjoni

4.4). Huwa rakkomandat li jsir kejl tal-osmolalità tal-awrina biex tiġi mmonitorjata s-suffiċjenza tal-inibizzjoni ta’ vasopressin. Għandu jiġi kkunsidrat monitoraġġ perjodiku tal-osmolalità tal-plażma jew ta’ sodium fis-serum (biex tiġi kkalkulata l-osmolarità tal-plażma) u/jew tal-piż tal-ġisem biex jiġi mmonitorjat ir-riskju ta’ deidratazzjoni sekondarja għall-effett ta’ tolvaptan li jneħħi l-ilma mingħajr telf ta’ elettroliti f’każ li l-pazjent ma jieħux biżżejjed ilma.

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Jinarc f’CKD stadju 5 ma kinux esplorati b’mod xieraq u għalhekk kura b’tolvaptan għandha titwaqqaf jekk l-insuffiċjenza tal-kliewi timxi għal CKD stadju 5.

Id-doża ta’ filgħodu ta’ Jinarc għandha tittieħed mill-inqas 30 minuta qabel l-ikla ta’ filgħodu. It-tieni doża ta’ kuljum tista’ tittieħed mal-ikel jew mingħajr ikel.

It-terapija għandha tiġi interrotta jekk il-ħila li tixrob jew l-aċċessibilità għall-ilma huma limitati (ara sezzjoni 4.4). Tolvaptan m’għandux jittieħed ma’ meraq tal-grejpfrut (ara sezzjoni 4.5). Il-pazjenti għandhom jingħataw istruzzjonijiet biex jixorbu biżżejjed ilma jew fluwidi akweji oħra (ara sezzjoni

4.4).

Aġġustament fid-doża għall-pazjenti li qed jieħdu inibituri qawwija ta’ CYP3A.

F’pazjenti li qed jieħdu inibituri qawwijin ta’ CYP3A (ara sezzjoni 4.5), id-dożi ta’ tolvaptan għandhom jiġu mnaqqsa kif ġej:

Doża maqsuma ta’ kuljum ta’

Doża mnaqqsa (darba kuljum)

Tolvaptan

 

90+30 mg

30 mg

 

(aktar tnaqqis għal 15 mg jekk 30 mg

 

ma jkunux ittollerati sew)

60+30 mg

30 mg

 

(aktar tnaqqis għal 15 mg jekk 30 mg

 

ma jkunux ittollerati sew)

45+15 mg

15 mg

Aġġustament fid-doża għall-pazjenti li qed jieħdu inibituri moderati ta’ CYP3A

F’pazjenti li qed jieħdu inibituri moderati ta’ CYP3A, id-dożi ta’ tolvaptan għandhom jiġu mnaqqsa kif ġej:

Doża maqsuma ta’ kuljum ta’

Doża maqsuma mnaqqsa

Tolvaptan

 

90+30 mg

45+15 mg

60+30 mg

30+15 mg

45+15 mg

15+15 mg

Għandu jiġi kkunsidrat aktar tnaqqis jekk il-pazjenti ma jkunux jistgħu jittolleraw id-dożi mnaqqsa ta’ tolvaptan.

Popolazzjoni anzjana

Żieda fl-età m’għandha l-ebda effett fuq il-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ tolvaptan. Madankollu, is-sigurtà u l-effikaċja ta’ tolvaptan f’pazjenti b’ADPKD li għandhom età ta’ aktar minn 50 sena ma ġewx determinati s’issa.

Indeboliment tal-kliewi

Tolvaptan huwa kontraindikat f’pazjenti anuriċi (ara sezzjoni 4.3).Mhux meħtieġ aġġustament fid- doża f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi. Ma twettqux provi kliniċi f’individwi bi tneħħija tal- krejatinina ta’ <10 mL/min jew f’pazjenti li jagħmlu d-dijalisi. Ir-riskju ta’ ħsara epatika f’pazjenti b’funzjoni tal-kliewi mnaqqsa b’mod sever (jiġifieri eGFR <20) jista’ jiżdied; dawn il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati b’attenzjoni għal tossiċità epatika. Dejta għal pazjenti b’CKD ta’ stadju 3 hija aktar limitata milli għal pazjenti fi stadju 1 jew 2 (ara sezzjoni 5.1).

Indeboliment tal-fwied

F’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied il-benefiċċji u r-riskji ta’ kura b’Jinarc għandhom jiġu evalwati b’attenzjoni. Il-pazjenti għandhom jiġu mmaniġġati b’attenzjoni u l-enzimi tal-fwied għandhom jiġu mmonitorjati b’mod regolari (ara sezzjoni 4.4).

Jinarc huwa kontraindikat f’pazjenti b’enzimi tal-fwied elevati u/jew b’sinjali jew sintomi ta’ ħsara fil-fwied qabel tinbeda l-kura li jissodisfaw ir-rekwiżiti għall-waqfien permanenti ta’ tolvaptan (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Mhux meħtieġ aġġustament fid-doża f’pazjenti b’indeboliment ħafif jew moderat tal-fwied (Child-Pugh klassijiet A u B).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ tolvaptan fi tfal u adolexxenti ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli. Tolvaptan mhux rakkomandat fil-grupp ta’ età pedjatrika.

Metodu ta’ kif għandu jingħata Għall-użu orali.

Il-pilloli għandhom jinbelgħu mingħajr ma jintmagħdu flimkien ma’ tazza ilma.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Enzimi tal-fwied elevati u/jew sinjali jew sintomi ta’ ħsara fil-fwied qabel ma tinbeda l-kura li jissodisfaw ir-rekwiżiti għall-waqfien permanenti ta’ tolvaptan (ara sezzjoni 4.4)

Anurja

Tnaqqis qawwi fil-volum

Ipernatrimija

Pazjenti li ma jistgħux jipperċepixxu jew jirrispondu għall-għatx

Tqala (ara sezzjoni 4.6)

Treddigħ (ara sezzjoni 4.6)

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Tossiċità idjosinkratika tal-fwied

Tolvaptan kien assoċjat ma’ żidiet idjosinkratiċi ta’ alanine u aspartate aminotransferases (ALT u

AST) fid-demm ma’ każijiet mhux frekwenti ta’ żidiet fl-istess waqt fil-bilirubina totali (BT - bilirubin-total).

Fi prova double-blind, ikkontrollata bil-plaċebo f’pazjenti b’ADPKD, żidiet (>3 x il-limitu ta’ fuq tan-normal [ULN - upper limit of normal]) ta’ ALT kienu osservati f’4.4% (42/958) tal-pazjenti fuq tolvaptan u f’1.0% (5/484) tal-pazjenti fuq il-plaċebo, filwaqt li żieda (>3xULN) ta’ AST kienet osservata fi 3.1% (30/958) tal-pazjenti fuq tolvaptan u f’0.8% (4/484) tal-pazjenti fuq plaċebo. Tnejn

(2/957, 0.2%) minn dawn il-pazjenti kkurati b’tolvaptan, kif ukoll pazjent ieħor minn prova ta’ estensjoni open label, urew żidiet fl-enzimi epatiċi (>3xULN) b’żidiet fl-istess waqt f’BT (>2xULN).

Il-perjodu tal-bidu ta’ ħsara epatoċellulari (b’żidiet fl-ALT ta’ >3xULN) kien fi żmien 3 sa 14-il xahar mill-bidu tal-kura u dawn iż-żidiet kienu riversibbli, b’ALT jerġa’ lura għal <3xULN fi żmien xahar sa

4 xhur. Filwaqt li dawn iż-żidiet fl-istess waqt kienu riversibbli bi twaqqif fil-pront ta’ tolvaptan, dawn jirrappreżentaw potenzjal ta’ ħsara sinifikanti fil-fwied. Bidliet simili bi prodotti mediċinali oħra kienu assoċjati mal-potenzjal li jikkawżaw ħsara irriversibbli fil-fwied u li tista’ tkun ta’ periklu għall-ħajja.

Tobba li jippreskrivu għandhom jikkonformaw kompletament mal-miżuri ta’ sigurtà meħtieġa ta’ hawn taħt.

Biex jitnaqqas ir-riskju ta’ ħsara sinifikanti u/jew irriversibbli fil-fwied, huwa meħtieġ ittestjar tad-demm għal transaminases tal-fwied u bilirubina qabel jinbeda Jinarc, dan għandu jitkompla kull xahar għal 18-il xahar u wara dan f’intervalli regolari ta’ 3 xhur. Huwa rakkomandat li jsir monitoraġġ fl-istess waqt għal sintomi li jistgħu jindikaw ħsara fil-fwied (bħal għeja, anoreksja, dardir, skumdità fil-parti ta’ fuq tal-lemin tal-addome, rimettar, deni, raxx, ħakk, awrina skura jew suffejra).

Jekk pazjent juri livelli mhux normali ta’ ALT, AST jew BT qabel tinbeda l-kura li jissodisfaw il-kriterji għal twaqqif permanenti (ara taħt) l-użu ta’ tolvaptan huwa kontraindikat (ara sezzjoni 4.3). F’każ ta’ livelli fil-linja bażi mhux normali taħt il-limiti għal twaqqif permanenti il-kura tista’ tinbeda biss jekk il-benefiċċji potenzjali tal-kura jiżbqu r-riskji potenzjali u l-ittestjar tal-funzjoni tal-fwied għandu jitkompla aktar spiss. Huwa rakkomandat il-parir ta’ epatologu.

Matul l-ewwel 18-il xahar ta’ kura, Jinarc jista’ jiġi pprovdut biss lill-pazjenti li t-tabib tagħhom ikun iddetermina li l-funzjoni tal-fwied tappoġġja kontinwazzjoni tat-terapija.

Malli jfeġġu sintomi jew sinjali konsistenti ma’ ħsara fil-fwied jew jekk jiġu osservati żidiet mhux normali f’ALT jew AST waqt il-kura, l-għoti ta’ Jinarc għandu jiġi interrot u għandhom jinkisbu testijiet ripetuti inkluż ALT, AST, BT u alkaline phosphatase (AP) kemm jista’ jkun malajr (idealment fi żmien 48-72 siegħa). L-ittestjar għandu jitkompla aktar spiss sakemm is- sintomi/sinjali/anormalitajiet tal-laboratorju jistabbilizzaw jew jissolvew, u f’dan il-punt Jinarc jista’ jinbeda mill-ġdid.

Jekk il-livelli ta’ ALT u AST jibqgħu taħt 3 darbiet il-limitu ta’ fuq tan-normal (ULN), it-terapija b’Jinarc tista’ titkompla b’attenzjoni, b’monitoraġġ frekwenti bl-istess dożi jew b’dożi aktar baxxi, peress li l-livelli ta’ transaminase jidhru li jistabbilizzaw waqt terapija kontinwa f’xi pazjenti.

Prattika klinika kurrenti tissuġġerixxi li terapija b’Jinarc għandha tiġi interrotta wara konferma ta’ livelli sostenuti jew li qed jiżdiedu ta’ transaminase u għandha titwaqqaf għal kollox jekk jippersistu żidiet sinifikanti u/jew sintomi kliniċi ta’ ħsara fil-fwied.

Linji gwida rakkomandati għall-waqfien permanenti jinkludu:

ALT jew AST >8 darbiet ULN

ALT jew AST >5 darbiet ULN għal aktar minn ġimagħtejn

ALT jew AST >3 darbiet ULN u (BT >darbtejn ULN jew Proporzjon Normalizzat Internazzjonali [INR - International Normalized Ratio] >1.5)

ALT jew AST >3 darbiet ULN b’sintomi persistenti ta’ ħsara fil-fwied innutati fuq.

Aċċess għall-ilma

Tolvaptan jista’ jikkawża reazzjonijiet avversi relatati ma’ telf ta’ ilma bħal għatx, poliurja, nokturja, u pollakjurja (ara sezzjoni 4.8). Għalhekk, il-pazjenti għandu jkollhom aċċess għall-ilma (jew fluwidi akweji oħra) u jkunu kapaċi tixorbu ammonti suffiċjenti ta’ dawn il-fluwidi (ara sezzjoni 4.2). Il-pazjenti għandhom jingħataw istruzzjonijiet biex jixorbu l-ilma jew fluwidi akweji oħra mal-ewwel sinjal ta’ għatx sabiex jiġi evitat għatx eċċessiv jew deidratazzjoni.

Barra dan, il-pazjenti jridu jixorbu 1-2 tazzi ta’ fluwidu qabel jorqdu irrispettivament mill-perċezzjoni ta’ għatx u għandhom jerġgħu jixorbu fluwidi matul il-lejl ma’ kull episodju ta’ nokturja.

Deidratazzjoni

L-istat tal-volum għandu jiġi mmonitorjat f’pazjenti li qed jieħdu tolvaptan peress li kura b’tolvaptan tista’ twassal għal deidratazzjoni severa li tikkostitwixxi fattur ta’ riskju għal disfunzjoni tal-kliewi.

Jekk deidratazzjoni ssir evidenti, għandha tittieħed azzjoni xierqa li tista’ tinkludi l-ħtieġa li tinterrompi jew tnaqqas id-doża ta’ tolvaptan u żżid it-teħid ta’ fluwidi. Għandu jkun hemm attenzjoni speċjali f’pazjenti li jkollhom mard li jfixkel it-teħid xieraq ta’ fluwidu jew li huma f’riskju akbar ta’ telf ta’ ilma eż. f’każ ta’ rimettar jew dijarea.

Ostruzzjoni tal-ħruġ tal-awrina

Il-ħruġ tal-awrina għandu jiġi żgurat. Pazjenti b’ostruzzjoni parzjali tal-ħruġ tal-awrina, per eżempju pazjenti b’ipertrofija tal-prostata jew indeboliment biex jgħaddu l-awrina, għandhom riskju akbar li jiżviluppaw żamma akuta.

Bilanċ ta’ fluwidi u elettroliti

L-istat tal-fluwidi u tal-elettroliti għandu jiġi mmonitorjat fil-pazjenti kollha. L-għoti ta’ tolvaptan jinduċi akwaresi (tneħħija ta’ ilma mingħajr telf ta’ elettroliti) abbundanti u jista’ jikkawża deidratazzjoni u żidiet ta’ sodium fis-serum (ara sezzjoni 4.8) u huwa kontraindikat f’pazjenti ipernatrimiċi (ara sezzjoni 4.3). Għalhekk, krejatinina fis-serum, elettroliti u sintomi ta’ żbilanċ fl-elettroliti (eż. sturdament, ħass ħażin, palpitazzjonijiet, konfużjoni, dgħjufija, mixja mhux stabbli, iper-riflessja (hyper-reflexia), aċċessjonijiet, koma) għandhom ikunu evalwati qabel u wara l-bidu ta’ tolvaptan biex isir monitoraġġ għal deidratazzjoni.

Matul kura fit-tul l-elettroliti għandhom jiġu mmonitorjati mill-inqas kull tliet xhur.

Anormalitajiet ta’ sodium fis-serum

Anormalitajiet ta’ sodium (iponatrimja jew ipernatrimja) qabel il-kura għandhom jiġu kkoreġuti qabel il-bidu ta’ terapija b’tolvaptan.

Anafilassi

Fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq, anafilassi (inkluż xokk anafilattiku u raxx ġeneralizzat) kienet irrappurtata b’mod rari ħafna wara l-għoti ta’ tolvaptan. Din it-tip ta’ reazzjoni seħħet wara l-ewwel għoti ta’ tolvaptan. Jekk isseħħu reazzjoni anafilattika jew reazzjonijiet allerġiċi serji oħra, l-għoti ta’ tolvaptan għandu jitwaqqaf minnufih u għandha tinbeda terapija adattata. Peress li sensittività eċċessiva hija kontraindikazzjoni (ara sezzjoni 4.3) il-kura qatt m’għandha terġa’ tinbeda wara reazzjoni anafilattika jew wara reazzjonijiet allerġiċi serji oħra.

Lactose

Jinarc fih lactose bħala eċċipjent. Pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galactose, id-defiċjenza ta’ Lapp lactase jew assorbiment ħażin ta’ glucose-galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

Dijabete mellitus

Pazjenti dijabetiċi b’konċentrazzjoni għolja ta’ glucose (eż. ta’ aktar minn 300 mg/dl) jista’ jkollhom psewdoiponatrimja. Din il-kondizzjoni għandha tiġi eskluża qabel u waqt il-kura b’tolvaptan.

Tolvaptan jista’ jikkawża ipergliċemija (ara sezzjoni 4.8). Għalhekk, pazjenti dijabetiċi kkurati b’tolvaptan għandhom jiġu mmaniġġjati b’attenzjoni. B’mod partikolari, dan japplika għal pazjenti b’dijabete tat-tip II mhux ikkontrollata b’mod adegwat.

Żidiet fl-aċidu uriku

Tnaqqis fit-tneħħija ta’ aċidu uriku mill-kliewi huwa effett magħruf ta’ tolvaptan. Fi prova double blind, ikkontrollata bi plaċebo b’pazjenti li għandhom ADPKD, żidiet potenzjalment klinikament sinifikanti fl-aċidu uriku (ta’ aktar minn 10 mg/dL) kienu rrappurtati b’rata ogħla f’pazjenti fuq tolvaptan (6.2%) meta mqabbel ma’ pazjenti kkurati bil-plaċebo (1.7%). Reazzjonijiet avversi ta’ gotta kienu rrappurtati b’mod aktar frekwenti f’pazjenti kkurati b’tolvaptan (28/961, 2.9%) milli f’pazjenti li kienu qed jirċievu l-plaċebo (7/483, 1.4%). Barra dan, kien osservat użu akbar ta’ allopurinol u ta’ prodotti mediċinali oħra li jintużaw biex jimmaniġġjaw il-gotta fil-prova double blind ikkontrollata bil-plaċebo. L-effetti fuq l-aċidu uriku fis-serum huma attribwiti għall-bidliet emodinamiċi riversibbli fil-kliewi li jseħħu bħala rispons għall-effetti ta’ tolvaptan fuq l-osmolalità tal-awrina u jistgħu jkunu klinikament rilevanti. Madankollu, avvenimenti ta’ żieda fl-aċidu uriku u/jew gotta ma kinux serji u ma kkawżawx waqfien tat-terapija fil-prova double blind ikkontrollata bil-plaċebo.

Konċentrazzjonijiet ta’ aċidu uriku għandhom jiġu evalwati qabel ma tinbeda t-terapija b’Jinarc, u kif indikat waqt il-kura abbażi tas-sintomi.

Effett ta’ tolvaptan fuq ir-rata ta’ filtrazzjoni glomerulari (GFR - glomerular filtration rate) Kien osservat tnaqqis riversibbli fil-GFR fi provi dwar ADPKD fil-bidu tal-kura b’tolvaptan.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Effett ta’ prodotti mediċinali oħra fuq il-farmakokinetika ta’ tolvaptan

Inibituri ta’ CYP3A

L-użu fl-istess waqt ta’ prodotti mediċinali li huma inibituri moderati (eż. amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacin, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, erythromycin, fluconazole, fosamprenavir, imatinib, verapamil) jew qawwija (eż. itraconazole, ketoconazole, ritonavir, clarithromycin) ta’ CYP3A iżid l-espożizzjoni għal tolvaptan. L-għoti ta’ tolvaptan flimkien ma’ ketoconazole wassal għal żieda ta’ 440% fl-erja taħt il-kurva (AUC - area under the curve) tal-konċentrazzjoni-ħin u żieda ta’ 248% fil-konċentrazzjoni massima osservata fil-plażma

(Cmax - maximum plasma concentration) ta’ tolvaptan.

L-għoti ta’ tolvaptan flimkien ma’ meraq tal-grejpfrut, inibitur moderat sa qawwi ta’ CYP3A, ipproduċa irduppjar tal-konċentrazzjonijiet massimi ta’ tolvaptan (Cmax).

Tnaqqis fid-doża ta’ tolvaptan hu rakkomandat għal pazjenti waqt li jkunu qed jieħdu inibituri moderati jew qawwija ta’ CYP3A (ara sezzjoni 4.2). Pazjenti li qed jieħdu inibituri moderati jew qawwija ta’ CYP3A għandhom jiġu mmaniġġjati b’attenzjoni, b’mod partikolari jekk l-inibituri jkunu qed jittieħdu b’mod aktar frekwenti minn darba kuljum.

Indutturi ta’ CYP3A

L-użu fl-istess waqt ta’ prodotti mediċinali li huma indutturi qawwija ta’ CYP3A (eż. rifampicin) inaqqas l-espożizzjoni u l-effikaċja ta’ tolvaptan. L-għoti ta’ tolvaptan flimkien ma’ rifampicin inaqqas is-Cmax u l-AUC ta’ tolvaptan b’madwar 85%. Għalhekk, l-għoti ta’ tolvaptan flimkien ma’ indutturi qawwija ta’ CYP3A (eż., rifampicin, rifabutin, rifapentin, phenytoin, carbamazepine, u St.

John’s Wort) għandu jiġi evitat.

Għoti flimkien ma’ prodotti mediċinali li jżidu l-konċentrazzjoni ta’ sodium fis-serum

M’hemmx esperjenza minn provi kliniċi kkontrollati bl-użu ta’ tolvaptan flimkien ma’ soluzzjoni ipertonika ta’ ilma bil-melħ, formulazzjonijiet orali ta’ sodium, u prodotti mediċinali li jżidu l-konċentrazzjoni tas-sodium fis-serum. Prodotti mediċinali b’kontenut għoli ta’ sodium bħal preparazzjonijiet analġeżiċi effervexxenti u ċertu kura għal dispepsja li fiha s-sodium ukoll jistgħu jżidu l-konċentrazzjoni tas-sodium fis-serum. L-użu ta’ tolvaptan flimkien ma’ prodotti mediċinali li jżidu l-konċentrazzjoni tas-sodium fis-serum jista’ jwassal għal riskju ogħla għall-iżvilupp ta’ ipernatrimja (ara sezzjoni 4.4) u għalhekk mhux rakkomandat.

Dijuretiċi

Tolvaptan ma ġiex studjat b’mod estensiv flimkien ma’ dijuretiċi f’ADPKD. Filwaqt li ma jidhirx li hemm effett sinerġistiku jew addittiv bl-użu ta’ tolvaptan flimkien ma’ dijuretiċi loop u thiazide, kull klassi ta’ sustanza għandha l-potenzjal li twassal għal deidratazzjoni severa, li tikkostitwixxi fattur ta’ riskju għal disfunzjoni tal-kliewi. Jekk deidratazzjoni jew disfunzjoni tal-kliewi ssir evidenti, għandha tittieħed azzjoni xierqa li tista’ tinkludi l-ħtieġa li dożi ta’ tolvaptan u/jew ta’ dijuretici jiġu interrotti jew imnaqqsa u żieda fit-teħid ta’ fluwidi. Kawżi potenzjali oħrajn ta’ disfunzjoni tal-kliewi jew ta’ deidratazzjoni għandhom jiġu evalwati u ndirizzati.

Effett ta’ tolvaptan fuq il-farmakokinetika ta’ prodotti oħra

Sottostrati ta’ CYP3A

F’individwi f’saħħithom, tolvaptan, sottostrat ta’ CYP3A, ma kellu l-ebda effett fuq il- konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ xi sottostrati oħra ta’ CYP3A (eż. warfarin jew amiodarone). Tolvaptan żied il-livelli fil-plażma ta’ lovastatin b’1.3 sa 1.5 darbiet. Għalkemm din iż-żieda

m’għandhiex rilevanza klinika, tindika li tolvaptan potenzjalment jista’ jżid l-espożizzjoni għal sottostrati ta’ CYP3A4.

Sottostrati ta’ trasportaturi

Studji in vitro jindikaw li tolvaptan huwa sottostrat u inibitur kompetittiv ta’ P-glycoprotein (P-gp). Studji in vitro jindikaw li tolvaptan jew il-metabolit oxobutyric tiegħu jista’ jkollhom il-potenzjal li jinibixxu t-trasportaturi OATP1B1, OATP1B3, OAT3, BCRP u OCT1.

Konċentrazzjonijiet fi stat fiss (steady state concentrations) ta’ digoxin żdiedu (b’1.3 darbiet fil-konċentrazzjoni massima [Cmax] osservata fil-plażma u b’1.2 darbiet fl-erja taħt il-kurva tal- konċentrazzjoni-ħin tul l-intervall tad-dożaġġ [AUCτ]) meta jingħata flimkien ma’ dożi multipli ta’ 60 mg kuljum ta’ tolvaptan. Pazjenti li jirċievu digoxin jew sottostrati oħra ta’ P-gp b’indiċi terapewtiku (therapeutic index) dejjaq (eż. dabigatran) għalhekk għandhom jiġu mmaniġġjati b’attenzjoni u evalwati għal effetti eċċessivi meta kkurati b’tolvaptan.

Statins li ntużaw l-aktar spiss fil-prova pivitali ta’ fażi 3 ta’ tolvaptan (eż., rosuvastatin u pitavastatin) huma sottostrati ta’ OATP1B1 jew OATP1B3, madankollu ma kienet osservata l-ebda differenza fil-profil ta’ AE matul il-prova pivitali ta’ fażi 3 għal tolvaptan f’ADPKD.

Jekk sottostrati ta’ OATP1B1 u OATP1B3 (eż., statins bħal rosuvastatin u pitavastatin), sottostrati ta’ OAT3 (eż., methotrexate, ciprofloxacin), sottostrati ta’ BCRP (eż. sulfasalazine) jew sottostrati ta’ OCT1 (eż. metformin) jingħataw flimkien ma’ tolvaptan, il-pazjenti għandhom jiġu mmaniġġjati b’attenzjoni u evalwati għal effetti eċċessivi ta’ dawn il-mediċini.

Dijuretiċi jew mediċina(i) kontra l-pressjoni għolja mhux dijuretiċi

Il-pressjoni tad-demm meta wieħed ikun wieqaf ma kienetx imkejla b’rutina fi provi b’ADPKD, għalhekk riskju ta’ pressjoni ortostatika/tal-pożizzjoni baxxa minħabba interazzjoni farmakodinamika ma’ tolvaptan ma jistax jiġi eskluż.

Għoti flimkien ma’ analogi ta’ vasopressin

Minbarra l-effett tiegħu fuq il-kliewi li jneħħi l-ilma mingħajr telf ta’ elettroliti, tolvaptan huwa kapaċi li jimblokka r-riċetturi vaskulari V2 ta’ vasopressin involuti fir-reħa ta’ fatturi ta’ koagulazzjoni (eż. fattur von Willebrand) miċ-ċelluli tal-endotelju. Għalhekk, l-effett ta’ analogi ta’ vasopressin bħal desmopressin jistgħu jiġu attenwati f’pazjenti li jużaw dawn l-analogi biex jipprevjenu jew jikkontrollaw fsada meta jingħataw flimkien ma’ tolvaptan. Mhux rakkomandat li Jinarc jingħata flimkien ma’ analogi ta’ vasopressin.

Tipjip u alkoħol

Dejta relatata ma’ storja ta’ tipjip jew ta’ teħid ta’ alkoħol fi provi dwar ADPKD hija wisq limitata biex jiġu determinati interazzjonijiet possibbli ta’ tipjip jew alkoħol mal-effikaċja u mas-sigurtà ta’ kura għal ADPKD b’tolvaptan.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta biżżejjed dwar l-użu ta’ tolvaptan f’nisa tqal. Studji fl-annimali urew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju potenzjali għall-bnedmin mhux magħruf.

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw metodi adegwati ta’ kontraċezzjoni waqt l-użu ta’ Jinarc. Jinarc m’għandux jintuża waqt it-tqala (ara sezzjoni 4.3).

Treddigħ

Mhux magħruf jekk tolvaptan jiġix eliminat mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Studji fil-firien urew eliminazzjoni ta’ tolvaptan fil-ħalib.

Ir-riskju potenzjali għall-bnedmin mhux magħruf. Jinarc hu kontraindikat waqt it-treddigħ (ara sezzjoni 4.3).

Fertilità

Studji fl-annimali urew effetti fuq il-fertilità (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju potenzjali għall-bnedmin mhux magħruf.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Jinarc għandu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Madankollu, meta ssuq vetturi jew tuża magni wieħed għandu jikkunsidra li kultant jistgħu jseħħu sturdament, astenja jew għeja.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Ir-reazzjonijiet avversi rrappurtati bl-aktar mod komuni u li huma farmakodinamikament prevedibbli huma għatx, poliurja, nokturja, u pollakjurja li jseħħu f’madwar 55%, 38%, 29% u 23% tal-pazjenti, rispettivament. Barra dan, tolvaptan kien assoċjat ma’ żidiet idjosinkratiċi ta’ alanine u aspartate aminotransferases (ALT u AST) fid-demm b’każijiet mhux frekwenti ta’ żidiet fl-istess waqt fil-bilirubina totali (BT).

Lista ta’ reazzjonijiet avversi f’tabella

Il-profil ta’ reazzjonijiet avversi ta’ tolvaptan fl-indikazzjoni ta’ ADPKD huwa bbażat fuq dejtabażi minn provi kliniċi ta’ 1444 pazjent ikkurat (961 pazjent ikkurat b’tolvaptan, 483 ikkurat bil-plaċebo) u huwa konsistenti mal-farmakoloġija tas-sustanza attiva. Reazzjonijiet avversi assoċjati ma’ tolvaptan miksuba minn studji kliniċi ta’ ADPKD huma miġbura f’tabella hawn taħt.

Il-frekwenzi tar-reazzjonijiet avversi jikkorrispondu ma’ komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa

<1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100) u mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma ppreżentati skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Klassi tas-Sistemi u tal-

Frekwenza

 

Organi

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu u

Komuni ħafna: Polidipsija

n-nutrizzjoni

Komuni:

Deidratazzjoni, Ipernatrimija, Tnaqqis fl-aptit,

 

 

Iperuriċemija, Ipergliċemija

 

 

 

Disturbi psikjatriċi

Komuni:

Insomnja

 

 

Disturbi fis-sistema

Komuni ħafna: Uġigħ ta’ ras, Sturdament

nervuża

 

 

Disturbi fil-qalb

Komuni:

Palpitazzjonijiet

 

 

 

Disturbi respiratorji,

Komuni:

Qtugħ ta’ nifs

toraċiċi u medjastinali

 

 

 

 

Disturbi gastro-intestinali

Komuni ħafna: Dijarea, Ħalq xott

 

Komuni:

Nefħa addominali, Stitikezza, Dispepsja, Marda ta’

 

 

rifluss gastroesofagali

 

 

 

Disturbi fil-fwied u fil-

Komuni:

Funzjoni tal-fwied mhux normali

marrara

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-

Komuni:

Raxx, Ħakk

tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

 

 

Disturbi muskolu-skeletriċi

Komuni:

Spażmi fil-muskoli

u tat-tessuti konnettivi

 

 

 

 

Disturbi fil-kliewi u fis-

Komuni ħafna: Nokturja, Pollakjurja, Poliurja

sistema urinarja

 

 

Klassi tas-Sistemi u tal-

Frekwenza

 

Organi

 

 

Disturbi ġenerali u

Komuni ħafna: Għeja, għatx

kondizzjonijiet ta’ mnejn

Komuni:

Astenja

jingħata

 

 

 

 

 

Investigazzjonijiet

Komuni:

Żieda ta’ alanine aminotransferase, Żieda ta’ aspartate

 

 

aminotransferase, Tnaqqis fil-piż

 

Mhux komuni: Żieda fil-bilirubina

 

 

 

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Biex jitnaqqas ir-riskju ta’ ħsara sinifikanti jew irriversibbli fil-fwied, huwa meħtieġ ittestjar tad-demm għal transaminases tal-fwied qabel tinbeda l-kura b’Jinarc, dan għandu jitkompla kull xahar għal 18-il xahar u wara dan f’intervalli regolari ta’ 3 xhur (ara sezzjoni 4.4).

L-aktar reazzjonijiet avversi frekwenti huma relatati ma’ telf ta’ ilma. Għalhekk huwa importanti ħafna li l-pazjenti jkollhom aċċess għall-ilma u li jkunu kapaċi jixorbu ammonti suffiċjenti ta’ fluwidi. L-istat ta’ volum tal-pazjenti li qed jieħdu tolvaptan għandu jiġi mmonitorjat biex wieħed jipprevjeni deidratazzjoni (ara sezzjoni 4.4).

Wara t-Tqegħid fis-Suq

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin kienu rrappurtati waqt sorveljanza wara t-tqegħid fis-suq ta’ tolvaptan approvat għal indikazzjonijiet oħra.

Klassi tas-Sistemi u tal-

Frekwenza

 

Organi

 

 

Disturbi fis-sistema

Mhux magħrufa:

Xokk anafilattiku, raxx ġeneralizzat

immuni

 

 

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Dożi orali singoli sa 480 mg (4 darbiet id-doża massima rakkomandata ta’ kuljum) u dożi multipli sa 300 mg darba kuljum għal 5 ijiem ġew ittollerati tajjeb fi provi f’individwi f’saħħithom. M’hemm l-ebda antidotu speċifiku għal intossikazzjoni b’tolvaptan. Is-sinjali u s-sintomi ta’ doża eċċessiva akuta jistgħu jiġu antiċipati li jkunu dawk ta’ effett farmakoloġiku eċċessiv: żieda fil-konċentrazzjoni tas-sodium fis-serum, poliurja, għatx u deidratazzjoni/ipovolemija.

Ma kienet osservata l-ebda mortalità fil-firien jew klieb wara dożi orali singoli ta’ 2,000 mg/kg (l-ogħla doża possibbli). Doża orali waħda ta’ 2,000 mg/kg kienet letali fil-ġrieden u sintomi ta’ tossiċità fil-ġrieden affettwati inkludew tnaqqis fl-attività lokomotorja, mixja mxengla, rogħda u ipotermja.

F’pazjenti b’suspett ta’ doża eċċessiva ta’ tolvaptan, hija rakkomandata valutazzjoni tas-sinjali vitali, tal-konċentrazzjonijiet tal-elettroliti, tal-ECG u tal-istat tal-fluwidi. Sostituzzjoni xierqa tal-ilma u/jew tal-elettroliti għandha tikompla sakemm l-akwaresi tbatti. Id-dijalisi tista’ ma tkunx effettiva biex tneħħi tolvaptan minħabba l-affinità għolja tiegħu li jeħel ma’ proteini fil-plażma umana (>98%).

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: mhux assenjata, Kodiċi ATC: mhux assenjat.

Tolvaptan huwa antagonist ta’ vasopressin li jimblokka speċifikament l-irbit ta’ arginine vasopressin (AVP) fir-riċetturi V2 tal-porzjonijiet tat-tarf (distal portions) tan-nefron. L-affinità ta’ tolvaptan għar- riċettur V2 tal-bniedem hija 1.8 darbiet aktar minn dik ta’ AVP indiġenu.

L-effetti farmakodinamiċi ta’ tolvaptan kienu determinati f’individwi f’saħħithom u f’individwi b’ADPKD tul stadji 1 sa 4 ta’ CKD. L-effetti fuq it-tneħħija ta’ ilma ħieles u fuq il-volum tal-awrina huma evidenti tul l-istadji kollha ta’ CKD b’effetti assoluti iżgħar osservati fi stadji aktar avanzati, konsistenti man-numru dejjem jonqos ta’ nefroni li jiffunzjonaw b’mod sħiħ. Tnaqqis akut fil-medja tal-volum totali tal-kliewi kien osservat ukoll wara 3 ġimgħat ta’ terapija fl-istadji kollha ta’ CKD, li varja minn -4.6% għal stadju 1 ta’ CKD sa -1.9% għal stadju 4 ta’ CKD.

Il-fokus primarju tal-programm kliniku għall-iżvilupp ta’ pilloli tolvaptan għall-kura ta’ ADPKD huwa prova pivitali waħda, multinazzjonali, ta’ fażi 3, randomised, ikkontrollata bil-plaċebo li fiha is- sigurtà u l-effikaċja fit-tul ta’ korsijiet ta’ doża orali maqsuma ta’ tolvaptan (ittitrata bejn 60 mg/jum u 120 mg/jum) kienu mqabbla mal-plaċebo f’1,445 individwu adult b’ADPKD. B’kollox, madwar id- dinja tlestew 14-il prova klinika li kienu jinvolvu tolvaptan bħala appoġġ għall-indikazzjoni ta’ ADPKD , li jinkludu 8 provi fl-Istati Uniti, waħda fl-Olanda, 3 fil-Ġappun, waħda fil-Korea u l-prova pivitali multinazzjonali ta’ fażi 3.

Il-prova pivitali ta’ fażi 3 (TEMPO 3:4, 156-04-251) inkludiet individwi minn 129 ċentru fl-Ameriki, il-Ġappun, l-Ewropa u pajjiżi oħra. L-għan primarju ta’ din il-prova kien li tiġi evalwata l-effikaċja fit-tul ta’ tolvaptan f’ADPKD permezz tar-rata ta’ bidla fil-volum totali tal-kliewi (TKV - total kidney volume) (%) għall-individwi kkurati b’tolvaptan meta mqabbel ma’ individwi kkurati bil-plaċebo. F’din il-prova total ta’ 1,445 pazjent adult (età ta’ 18-50 sena) b’evidenza ta’ ADPKD bikrija u li qed tavanza malajr (li tissodisfa l-kriterju ta’ Ravine modifikat, volum totali tal-kliewi (TKV) ta’

≥ 750 mL, tneħħija stmata tal-krejatinina ≥ 60 mL/min) kienu randomised 2:1 għall-kura b’tolvaptan jew bi plaċebo. Il-pazjenti kienu kkurati għal perjodu massimu ta’ 3 snin.

Il-gruppi ta’ tolvaptan (N=961) u ta’ plaċebo (N=484) kienu mqabbla tajjeb f’termini ta’ sess b’età medja ta’ 39 sena. Il-kriterji ta’ inklużjoni identifikaw pazjenti li fil-linja bażi kellhom evidenza ta’ progressjoni bikrija tal-marda. Fil-linja bażi, il-pazjenti kellhom rata medja ta’ filtrazzjoni glomerulari stmata (eGFR - estimated glomerular filtration rate) ta’ 82 mL/min/1.73m2 (CKD-EPI) b’79% li kellhom pressjoni għolja u TKV medju ta’ 1692 mL (aġġustat għat-tul 972 mL/m). Madwar 35% tal-individwi kellhom marda kronika tal-kliewi (CKD) ta’ stadju 1, 48% kellhom CKD stadju 2, u 17% kellhom CKD stadju 3 (eGFRCKD-EPI). Filwaqt li dawn il-kriterji kienu utli biex issaħħu l-popolazzjoni tal-istudju b’pazjenti li kienu qed javvanzaw b’mod rapidu, analiżi tas-sottogrupp ibbażata fuq kriterji ta’ stratifikazzjoni (età, TKV, GFR, Albuminurja, Pressjoni għolja) tindika li l-preżenza ta’ fatturi ta’ riskju bħal dawn f’età iżgħar tbassar progressjoni tal-marda aktar rapida.

Ir-riżultati tal-punt finali primarju (primary endpoint), ir-rata ta’ bidla f’TKV għall-individwi randomised għal tolvaptan (normalizzati bħala persentaġġ) imqabbla mar-rata ta’ bidla għall-individwi fuq il-plaċebo, kienu statistikament sinifikanti ħafna. Ir-rata ta’ żieda f’TKV fuq 3 snin kienet inqas b’mod sinifikanti għall-individwi kkurati b’tolvaptan milli għall-individwi li ngħataw plaċebo: 2.80% kull sena kontra 5.51% kull sena, rispettivament (proporzjon ta’ medja ġeometrika (ratio of geometric mean) 0.974; CI ta’ 95% 0.969 sa 0.980; p <0.0001).

Il-punti finali sekondarji (secondary endpoints) speċifikati minn qabel kienu ttestjati b’mod sekwenzjali. Il-punt finali sekondarju kompost kruċjali (key secondary composite endpoint) (progressjoni ta’ ADPKD) kien iż-żmien sakemm seħħew avvenimenti multipli ta’ progressjoni klinika ta’:

1)funzjoni tal-kliewi aktar gravi (definita bħala tnaqqis persistenti [riprodott fuq mill-inqas

ġimagħtejn] ta’ 25% fil-krejatinina reċiproka fis-serum waqt il-kura [mit-tmiem tat-titrazzjoni sal-aħħar vista waqt li fuq il-mediċina])

2)uġigħ fil-kliewi li huwa medikament sinifikanti (definit bħala li jeħtieġ lif mix-xogħol bl-ordni tat-tabib, analġeżiċi tal-aħħar għażla, interventi narkotiċi u anti-noċiċettivi, radjuloġiċi jew kirurġiċi)

3)aggravar ta’ pressjoni għolja

4)aggravar ta’ albuminurja

Ir-rata relattiva ta’ avvenimenti relatati ma’ ADPKD naqset bi 13.5% f’pazjenti kkurati b’tolvaptan, (proporzjon ta’ periklu (hazard ratio), 0.87; CI ta’ 95%, 0.78 sa 0.97; p=0.0095).

Ir-riżultat tal-punt finali sekondarju kompost kruċjali (key secondary composite endpoint) huwa primarjament attribwit għall-effetti fuq funzjoni tal-kliewi li qed taggrava u fuq uġigħ fil-kliewi li huwa medikament sinifikanti. L-avvenimenti tal-funzjoni tal-kliewi kienu 61.4% inqas probabbli għal tolvaptan meta mqabbel ma’ plaċebo (proporzjon ta’ periklu (hazard ratio), 0.39; CI ta’ 95%, 0.26 sa 0.57; p nominali ta’ <0.0001), filwaqt li avvenimenti ta’ uġigħ fil-kliewi kienu 35.8% inqas probabbli f’pazjenti kkurati b’tolvaptan (proporzjon ta’ periklu (hazard ratio), 0.64; CI ta’ 95%, 0.47 sa 0.89; p nominali=0.007). B’kuntrast, ma kien hemm l-ebda effett ta’ tolvaptan fuq il-progressjoni ta’ pressjoni għolja jew ta’ albuminurja.

Bħalissa mhux disponibbli dejta li turi jekk terapija fit-tul b’Jinarc tkomplix tnaqqas ir-rata ta’ tnaqqis tal-funzjoni renali u jekk taffettwax l-effetti kliniċi ta’ ADPKD, inkluż dewmien għall-bidu tal-marda tal-kliewi tal-aħħar stadju.

Il-pazjenti ma kinux ġenotipati biex jiġu separati f’ADPKD tip 1 u 2 u mhux magħruf jekk Jinarc għandux effikaċja komparabbli f’dawn is-sottogruppi.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini iddifferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’tolvaptan f’wieħed jew iktar settijiet tal-popolazzjoni pedjatrika fil-marda poliċistika tal-kliewi (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment u distribuzzjoni

Wara għoti orali, tolvaptan jiġi assorbit malajr bl-ogħla konċentrazzjonijiet fil-plażma jseħħu madwar sagħtejn wara d-dożaġġ. Il-bijodisponibilità assoluta (absolute bioavailability) ta’ tolvaptan hija madwar 56%.

Għoti ta’ tolvaptan ma’ ikla b’ħafna xaħam żied il-konċentrazzjonijiet massimi ta’ tolvaptan sa darbtejn iżda ma biddilx l-AUC. Għalkemm ir-rilevanza klinika ta’ din is-sejba mhix magħrufa, biex jitnaqqas ir-riskju mhux neċessarju ta’ żieda fl-espożizzjoni massima id-doża ta’ filgħodu għandha tittieħed fuq stonku vojt (ara sezzjoni 4.2).

Wara dożi orali singoli ta’ ≥ 300 mg, il-konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma jidhru li jilħqu l- quċċata, possibilment minħabba saturazzjoni ta’ assorbiment. Tolvaptan jeħel b’mod riversibbli (98%) mal-proteini tal-plażma.

Metaboliżmu u eliminazzjoni

Tolvaptan huwa metabolizzat b’mod estensiv fil-fwied kważi esklussivament minn CYP3A. Tolvaptan huwa sottostrat dgħajjef ta’ CYP3A4 u ma jidhirx li għandhu xi attività inibitorja.

Studji in vitro indikaw li tolvaptan m’għandu l-ebda attività inibitorja għal CYP3A. Kienu identifikati erbatax-il metabolit fil-plażma, fl-awrina u fl-ippurgar; kollha ħlief wieħed kienu metabolizzati wkoll minn CYP3A. Il-metabolit oxobutyric acid biss huwa preżenti f’aktar minn 10% tar-radjuattività totali fil-plażma; l-oħrajn kollha huma preżenti f’konċentrazzjonijiet aktar baxxi minn tolvaptan.

Il-metaboliti ta’ tolvaptan għandhom kontribuzzjoni żgħira jew m’għandhom l-ebda kontribuzzjoni għall-effett farmakoloġiku ta’ tolvaptan; il-metaboliti kollha m’għandhom l-ebda attività antagonista jew għandhom attività antagonista żgħira għar-riċetturi V2 umani meta mqabbla ma’ tolvaptan.

Il-half-life ta’ eliminazzjoni terminali hija ta’ madwar 8 sigħat u konċentrazzjonijiet fi stat fiss (steady state concentrations) ta’ tolvaptan jinkisbu wara l-ewwel doża.

Inqas minn 1% tas-sustanza attiva intatta titneħħa mhux mibdula fl-awrina. Esperimenti b’tolvaptan radjutikkettjat urew li 40% tar-radjuattività kienet irkuprata fl-awrina u 59% kienet irkuprata fl-ippurgar, fejn tolvaptan mhux mibdul kien jammonta għal 32% tar-radjuattività. Tolvaptan huwa biss komponent minuri fil-plażma (3%).

Linearità

Wara dożi orali singoli, il-valuri ta’ Cmax juru żidiet inqas minn proporzjonali mad-doża minn 30 sa 240 mg u wara jilħqu quċċata b’dożi minn 240 sa 480 mg, l-AUC tiżdied b’mod lineari.

Wara dożaġġ multiplu darba kuljum ta’ 300 mg, l-espożizzjoni għal tolvaptan żdiedet biss b’6.4 darbiet meta mqabbel ma’ doża ta’ 30 mg. Għal korsijiet ta’ doża maqsuma ta’ 30, 60 u

120 mg/jum f’pazjenti b’ADPKD, l-espożizzjoni għal tolvaptan (AUC) tiżdied b’mod lineari.

Farmakokinetika f’popolazzjonijiet speċjali

It-tneħħija ta’ tolvaptan mhux affettwata b’mod sinifikanti mill-età.

L-effett ta’ funzjoni tal-fwied indebolita b’mod ħafif jew moderat (Child-Pugh klassijiet A u B) fuq il-farmakokinetika ta’ tolvaptan kien investigat f’87 pazjent b’marda tal-fwied ta’ oriġini varji. Ma kinux osservati bidliet klinikament sinifikanti fit-tneħħija ta’ dożi li jvarjaw minn 5 sa 60 mg. Hemm disponibbli tagħrif limitat ħafna f’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied (Child-Pugh klassi C).

F’analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni f’pazjenti b’edima tal-fwied, l-AUC ta’ tolvaptan f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever (Child-Pugh klassi C) u ħafif jew moderat (Child-Pugh klassijiet A u B) kienet 3.1 u 2.3 darbiet ogħla minn dik f’individwi f’saħħithom.

F’analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni għall-pazjenti b’ADPKD, il-konċentrazzjonijiet ta’ tolvaptan żdiedu, meta mqabbla ma’ individwi f’saħħithom, hekk kif il-funzjoni tal-kliewi naqset taħt eGFR ta’ 60 mL/min/1.73m2. Tnaqqis ta’ eGFRCKD-EPI minn 72.2 sa 9.79 (mL/min/1.73m2) kien assoċjat ma’ tnaqqis ta’ 32% fit-tneħħija totali mill-ġisem.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku bbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni jew riskju ta’ kanċer ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

Teratoġeniċità kienet osservata fi fniek li ngħataw 1000 mg/kg/jum (7.5 darbiet l-espożizzjoni mid-doża umana ta’ 120 mg/jum fuq bażi ta’ AUC). Ma kinux osservati effetti teratoġeniċi fil-fniek bi 300 mg/kg/jum (madwar 1.25 sa 2.65 darba l-espożizzjoni fil-bnedmin bid-doża ta’ 120 mg/jum, ibbażat fuq l-AUC).

Fi studju qabel u wara t-twelid fil-firien, kienu osservati ossifikazzjoni ttardjata u piż tal-ġisem tal-frieħ imnaqqas bid-doża għolja ta’ 1000 mg/kg/jum.

Żewġ studji dwar il-fertilità fil-firien urew effetti fuq il-ġenerazzjoni tal-ġenituri (tnaqqis fil-konsum tal-ikel u fiż-żieda fil-piż tal-ġisem, salivazzjoni), iżda tolvaptan ma kellux effett fuq l-eżekuzzjoni riproduttiva fl-irġiel u ma kienx hemm effetti fuq il-feti. Fin-nisa, kienu osservati ċikli oestrus mhux normali fiż-żewġ studji.

Il-livell fejn ma kien osservat l-ebda effett avvers (NOAEL - no observed adverse effect level) għall-effetti fuq ir-riproduzzjoni fin-nisa (100 mg/kg/jum) kien madwar 8 darbiet id-doża massima rakkomandata fil-bniedem ta’ 120 mg/jum fuq bażi ta’ mg/m2.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Maize starch

Hydroxypropylcellulose

Lactose monohydrate

Magnesium stearate

Microcrystalline cellulose

Indigo carmine aluminium lake

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

4 snin

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl u mill-umdità.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

14-il pillola f’folja waħda tal-PVC/fojl tal-aluminju f’kartuna għall-kartiera b’7 x 15 mg u 7x 45 mg pilloli

28 pillola f’2 folji tal-PVC/fojl tal-aluminju f’kartuna għall-kartiera b’7 x 15 mg u 7x 45 mg pilloli 56 pillola f’4 folji tal-PVC/fojl tal-aluminju f’kartuna għall-kartiera b’7 x 15 mg u 7x 45 mg pilloli

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs

Framewood Road

Wexham

SL3 6PJ

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/15/1000/005-007

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni:

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Jinarc 60 mg pilloli

Jinarc 30 mg pilloli

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola ta’ 60 mg fiha 60 mg ta’ tolvaptan.

Kull pillola ta’ 30 mg fiha 30 mg ta’ tolvaptan.

Eċċipjent(i) b’effett magħruf:

Kull pillola ta’ 60 mg fiha madwar 16 mg lactose (bħala monohydrate).

Kull pillola ta’ 30 mg fiha madwar 70 mg lactose (bħala monohydrate).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola

Pillola ta’ 60 mg: blu, forma ta’ rettangolu modifikat (assi maġġuri 9.9 mm, assi minuri 5.6 mm), kemmxejn konvessa, imnaqqxa b’“OTSUKA” u “60” fuq naħa waħda.

Pillola ta’ 30 mg: blu, tonda (dijametru: 8 mm), kemmxejn konvessa, imnaqqxa b’“OTSUKA” u “30” fuq naħa waħda.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Jinarc hu indikat biex inaqqas il-progressjoni tal-iżvilupp ta’ ċesti u ta’ insuffiċjenza tal-kliewi tal-marda tal-kliewi poliċistiċi li hija awtosomalment dominanti (ADPKD - autosomal dominant polycystic kidney disease) f’adulti b’CKD stadju 1 sa 3 fil-bidu tal-kura b’evidenza ta’ progressjoni mgħaġġla tal-marda (ara Sezzjoni 5.1).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Kura b’tolvaptan għandha tinbeda’ u tiġi mmonitorjata taħt is-superviżjoni ta’ tobba b’esperjenza fl-immaniġġjar ta’ ADPKD u b’għarfien komplut tar-riskji ta’ terapija b’tolvaptan inkluż tossiċità epatika u ħtiġijiet ta’ monitoraġġ (ara sezzjoni 4.4).

Pożoloġija

Jinarc għandu jingħata darbtejn kuljum f’korsijiet ta’ doża maqsuma ta’ 45 mg + 15 mg, 60 mg +

30 mg jew 90 mg + 30 mg. Id-doża ta’ filgħodu għandha tittieħed mill-inqas 30 minuta qabel l-ikla ta’ filgħodu. It-tieni doża ta’ kuljum tista’ tittieħed mal-ikel jew mingħajr ikel. Skont dawn il-korsijiet ta’ doża maqsuma d-dożi totali ta’ kuljum huma ta’ 60, 90, jew 120 mg.

Titrazzjoni tad-doża

Id-doża tal-bidu hija ta’ 60 mg tolvaptan kuljum bħala kors ta’ doża maqsuma ta’ 45 mg + 15 mg (45 mg meħuda hekk kif wieħed iqum u qabel l-ikla ta’ filgħodu u 15 mg meħuda 8 sigħat wara). Id-doża tal-bidu għandha tiġi ttitrata ’l fuq għall-kors ta’ doża maqsuma ta’ 90 mg tolvaptan (60 mg + 30 mg) kuljum u wara għall-kors ta’ doża maqsuma mmirata ta’ 120 mg tolvaptan (90 mg + 30 mg) kuljum, jekk ikun ittollerat, b’intervalli ta’ mill-inqas ġimgħa bejn it-titrazzjonijiet. It-titrazzjoni tad-doża għandha ssir b’attenzjoni biex jiġi żgurat li dożi għoljin mhumiex ittollerati ħażin minħabba titrazzjoni ’l fuq mgħaġġla ħafna. Abbażi tat-tolleranza l-pazjenti jistgħu jittitraw ’l isfel għal dożi aktar baxxi. Il-pazjenti għandhom jinżammu fuq l-ogħla doża ttollerata ta’ tolvaptan.

L-għan ta’ titrazzjoni tad-doża huwa li titwaqqaf l-attività ta’ vasopressin fuq ir-riċettur V2 tal-kliewi bl-aktar mod komplut u kostanti possibli, filwaqt li jinżamm bilanċ ta’ fluwidi aċċettabbli (ara sezzjoni

4.4). Huwa rakkomandat li jsir kejl tal-osmolalità tal-awrina biex tiġi mmonitorjata s-suffiċjenza tal-inibizzjoni ta’ vasopressin. Għandu jiġi kkunsidrat monitoraġġ perjodiku tal-osmolalità tal-plażma jew ta’ sodium fis-serum (biex tiġi kkalkulata l-osmolarità tal-plażma) u/jew tal-piż tal-ġisem biex jiġi mmonitorjat ir-riskju ta’ deidratazzjoni sekondarja għall-effett ta’ tolvaptan li jneħħi l-ilma mingħajr telf ta’ elettroliti f’każ li l-pazjent ma jieħux biżżejjed ilma.

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Jinarc f’CKD stadju 5 ma kinux esplorati b’mod xieraq u għalhekk kura b’tolvaptan għandha titwaqqaf jekk l-insuffiċjenza tal-kliewi timxi għal CKD stadju 5.

Id-doża ta’ filgħodu ta’ Jinarc għandha tittieħed mill-inqas 30 minuta qabel l-ikla ta’ filgħodu. It-tieni doża ta’ kuljum tista’ tittieħed mal-ikel jew mingħajr ikel.

It-terapija għandha tiġi interrotta jekk il-ħila li tixrob jew l-aċċessibilità għall-ilma huma limitati (ara sezzjoni 4.4). Tolvaptan m’għandux jittieħed ma’ meraq tal-grejpfrut (ara sezzjoni 4.5). Il-pazjenti għandhom jingħataw istruzzjonijiet biex jixorbu biżżejjed ilma jew fluwidi akweji oħra (ara sezzjoni

4.4).

Aġġustament fid-doża għall-pazjenti li qed jieħdu inibituri qawwija ta’ CYP3A.

F’pazjenti li qed jieħdu inibituri qawwijin ta’ CYP3A (ara sezzjoni 4.5), id-dożi ta’ tolvaptan għandhom jiġu mnaqqsa kif ġej:

Doża maqsuma ta’ kuljum ta’

Doża mnaqqsa (darba kuljum)

Tolvaptan

 

90+30 mg

30 mg

 

(aktar tnaqqis għal 15 mg jekk 30 mg

 

ma jkunux ittollerati sew)

60+30 mg

30 mg

 

(aktar tnaqqis għal 15 mg jekk 30 mg

 

ma jkunux ittollerati sew)

45+15 mg

15 mg

Aġġustament fid-doża għall-pazjenti li qed jieħdu inibituri moderati ta’ CYP3A

F’pazjenti li qed jieħdu inibituri moderati ta’ CYP3A, id-dożi ta’ tolvaptan għandhom jiġu mnaqqsa kif ġej:

Doża maqsuma ta’ kuljum ta’

Doża maqsuma mnaqqsa

Tolvaptan

 

90+30 mg

45+15 mg

60+30 mg

30+15 mg

45+15 mg

15+15 mg

Għandu jiġi kkunsidrat aktar tnaqqis jekk il-pazjenti ma jkunux jistgħu jittolleraw id-dożi mnaqqsa ta’ tolvaptan.

Popolazzjoni anzjana

Żieda fl-età m’għandha l-ebda effett fuq il-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ tolvaptan. Madankollu, is-sigurtà u l-effikaċja ta’ tolvaptan f’pazjenti b’ADPKD li għandhom età ta’ aktar minn 50 sena ma ġewx determinati s’issa.

Indeboliment tal-kliewi

Tolvaptan huwa kontraindikat f’pazjenti anuriċi (ara sezzjoni 4.3).Mhux meħtieġ aġġustament fid- doża f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi. Ma twettqux provi kliniċi f’individwi bi tneħħija tal- krejatinina ta’ <10 mL/min jew f’pazjenti li jagħmlu d-dijalisi. Ir-riskju ta’ ħsara epatika f’pazjenti b’funzjoni tal-kliewi mnaqqsa b’mod sever (jiġifieri eGFR <20) jista’ jiżdied; dawn il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati b’attenzjoni għal tossiċità epatika. Dejta għal pazjenti b’CKD ta’ stadju 3 hija aktar limitata milli għal pazjenti fi stadju 1 jew 2 (ara sezzjoni 5.1).

Indeboliment tal-fwied

F’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied il-benefiċċji u r-riskji ta’ kura b’Jinarc għandhom jiġu evalwati b’attenzjoni. Il-pazjenti għandhom jiġu mmaniġġati b’attenzjoni u l-enzimi tal-fwied għandhom jiġu mmonitorjati b’mod regolari (ara sezzjoni 4.4).

Jinarc huwa kontraindikat f’pazjenti b’enzimi tal-fwied elevati u/jew b’sinjali jew sintomi ta’ ħsara fil-fwied qabel tinbeda l-kura li jissodisfaw ir-rekwiżiti għall-waqfien permanenti ta’ tolvaptan (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Mhux meħtieġ aġġustament fid-doża f’pazjenti b’indeboliment ħafif jew moderat tal-fwied (Child-Pugh klassijiet A u B).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ tolvaptan fi tfal u adolexxenti ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli. Tolvaptan mhux rakkomandat fil-grupp ta’ età pedjatrika.

Metodu ta’ kif għandu jingħata Għall-użu orali.

Il-pilloli għandhom jinbelgħu mingħajr ma jintmagħdu flimkien ma’ tazza ilma.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Enzimi tal-fwied elevati u/jew sinjali jew sintomi ta’ ħsara fil-fwied qabel ma tinbeda l-kura li jissodisfaw ir-rekwiżiti għall-waqfien permanenti ta’ tolvaptan (ara sezzjoni 4.4)

Anurja

Tnaqqis qawwi fil-volum

Ipernatrimija

Pazjenti li ma jistgħux jipperċepixxu jew jirrispondu għall-għatx

Tqala (ara sezzjoni 4.6)

Treddigħ (ara sezzjoni 4.6)

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Tossiċità idjosinkratika tal-fwied

Tolvaptan kien assoċjat ma’ żidiet idjosinkratiċi ta’ alanine u aspartate aminotransferases (ALT u

AST) fid-demm ma’ każijiet mhux frekwenti ta’ żidiet fl-istess waqt fil-bilirubina totali (BT - bilirubin-total).

Fi prova double-blind, ikkontrollata bil-plaċebo f’pazjenti b’ADPKD, żidiet (>3 x il-limitu ta’ fuq tan- normal [ULN - upper limit of normal]) ta’ ALT kienu osservati f’4.4% (42/958) tal-pazjenti fuq tolvaptan u f’1.0% (5/484) tal-pazjenti fuq il-plaċebo, filwaqt li żieda (>3xULN) ta’ AST kienet osservata fi 3.1% (30/958) tal-pazjenti fuq tolvaptan u f’0.8% (4/484) tal-pazjenti fuq plaċebo. Tnejn

(2/957, 0.2%) minn dawn il-pazjenti kkurati b’tolvaptan, kif ukoll pazjent ieħor minn prova ta’ estensjoni open label, urew żidiet fl-enzimi epatiċi (>3xULN) b’żidiet fl-istess waqt f’BT (>2xULN).

Il-perjodu tal-bidu ta’ ħsara epatoċellulari (b’żidiet fl-ALT ta’ >3xULN) kien fi żmien 3 sa 14-il xahar mill-bidu tal-kura u dawn iż-żidiet kienu riversibbli, b’ALT jerġa’ lura għal <3xULN fi żmien xahar sa 4 xhur. Filwaqt li dawn iż-żidiet fl-istess waqt kienu riversibbli bi twaqqif fil-pront ta’ tolvaptan, dawn jirrappreżentaw potenzjal ta’ ħsara sinifikanti fil-fwied. Bidliet simili bi prodotti mediċinali oħra kienu assoċjati mal-potenzjal li jikkawżaw ħsara irriversibbli fil-fwied u li tista’ tkun ta’ periklu għall-ħajja.

Tobba li jippreskrivu għandhom jikkonformaw kompletament mal-miżuri ta’ sigurtà meħtieġa ta’ hawn taħt.

Biex jitnaqqas ir-riskju ta’ ħsara sinifikanti u/jew irriversibbli fil-fwied, huwa meħtieġ ittestjar tad-demm għal transaminases tal-fwied u bilirubina qabel jinbeda Jinarc, dan għandu jitkompla kull xahar għal 18-il xahar u wara dan f’intervalli regolari ta’ 3 xhur. Huwa rakkomandat li jsir monitoraġġ fl-istess waqt għal sintomi li jistgħu jindikaw ħsara fil-fwied (bħal għeja, anoreksja, dardir, skumdità fil-parti ta’ fuq tal-lemin tal-addome, rimettar, deni, raxx, ħakk, awrina skura jew suffejra).

Jekk pazjent juri livelli mhux normali ta’ ALT, AST jew BT qabel tinbeda l-kura li jissodisfaw il-kriterji għal twaqqif permanenti (ara taħt) l-użu ta’ tolvaptan huwa kontraindikat (ara sezzjoni 4.3). F’każ ta’ livelli fil-linja bażi mhux normali taħt il-limiti għal twaqqif permanenti il-kura tista’ tinbeda biss jekk il-benefiċċji potenzjali tal-kura jiżbqu r-riskji potenzjali u l-ittestjar tal-funzjoni tal-fwied għandu jitkompla aktar spiss. Huwa rakkomandat il-parir ta’ epatologu.

Matul l-ewwel 18-il xahar ta’ kura, Jinarc jista’ jiġi pprovdut biss lill-pazjenti li t-tabib tagħhom ikun iddetermina li l-funzjoni tal-fwied tappoġġja kontinwazzjoni tat-terapija.

Malli jfeġġu sintomi jew sinjali konsistenti ma’ ħsara fil-fwied jew jekk jiġu osservati żidiet mhux normali f’ALT jew AST waqt il-kura, l-għoti ta’ Jinarc għandu jiġi interrot u għandhom jinkisbu testijiet ripetuti inkluż ALT, AST, BT u alkaline phosphatase (AP) kemm jista’ jkun malajr (idealment fi żmien 48-72 siegħa). L-ittestjar għandu jitkompla aktar spiss sakemm is- sintomi/sinjali/anormalitajiet tal-laboratorju jistabbilizzaw jew jissolvew, u f’dan il-punt Jinarc jista’ jinbeda mill-ġdid.

Jekk il-livelli ta’ ALT u AST jibqgħu taħt 3 darbiet il-limitu ta’ fuq tan-normal (ULN), it-terapija b’Jinarc tista’ titkompla b’attenzjoni, b’monitoraġġ frekwenti bl-istess dożi jew b’dożi aktar baxxi, peress li l-livelli ta’ transaminase jidhru li jistabbilizzaw waqt terapija kontinwa f’xi pazjenti.

Prattika klinika kurrenti tissuġġerixxi li terapija b’Jinarc għandha tiġi interrotta wara konferma ta’ livelli sostenuti jew li qed jiżdiedu ta’ transaminase u għandha titwaqqaf għal kollox jekk jippersistu żidiet sinifikanti u/jew sintomi kliniċi ta’ ħsara fil-fwied.

Linji gwida rakkomandati għall-waqfien permanenti jinkludu:

ALT jew AST >8 darbiet ULN

ALT jew AST >5 darbiet ULN għal aktar minn ġimagħtejn

ALT jew AST >3 darbiet ULN u (BT >darbtejn ULN jew Proporzjon Normalizzat Internazzjonali [INR - International Normalized Ratio] >1.5)

ALT jew AST >3 darbiet ULN b’sintomi persistenti ta’ ħsara fil-fwied innutati fuq.

Aċċess għall-ilma

Tolvaptan jista’ jikkawża reazzjonijiet avversi relatati ma’ telf ta’ ilma bħal għatx, poliurja, nokturja, u pollakjurja (ara sezzjoni 4.8). Għalhekk, il-pazjenti għandu jkollhom aċċess għall-ilma (jew fluwidi akweji oħra) u jkunu kapaċi tixorbu ammonti suffiċjenti ta’ dawn il-fluwidi (ara sezzjoni 4.2). Il-pazjenti għandhom jingħataw istruzzjonijiet biex jixorbu l-ilma jew fluwidi akweji oħra mal-ewwel sinjal ta’ għatx sabiex jiġi evitat għatx eċċessiv jew deidratazzjoni.

Barra dan, il-pazjenti jridu jixorbu 1-2 tazzi ta’ fluwidu qabel jorqdu irrispettivament mill-perċezzjoni ta’ għatx u għandhom jerġgħu jixorbu fluwidi matul il-lejl ma’ kull episodju ta’ nokturja.

Deidratazzjoni

L-istat tal-volum għandu jiġi mmonitorjat f’pazjenti li qed jieħdu tolvaptan peress li kura b’tolvaptan tista’ twassal għal deidratazzjoni severa li tikkostitwixxi fattur ta’ riskju għal disfunzjoni tal-kliewi.

Jekk deidratazzjoni ssir evidenti, għandha tittieħed azzjoni xierqa li tista’ tinkludi l-ħtieġa li tinterrompi jew tnaqqas id-doża ta’ tolvaptan u żżid it-teħid ta’ fluwidi. Għandu jkun hemm attenzjoni speċjali f’pazjenti li jkollhom mard li jfixkel it-teħid xieraq ta’ fluwidu jew li huma f’riskju akbar ta’ telf ta’ ilma eż. f’każ ta’ rimettar jew dijarea.

Ostruzzjoni tal-ħruġ tal-awrina

Il-ħruġ tal-awrina għandu jiġi żgurat. Pazjenti b’ostruzzjoni parzjali tal-ħruġ tal-awrina, per eżempju pazjenti b’ipertrofija tal-prostata jew indeboliment biex jgħaddu l-awrina, għandhom riskju akbar li jiżviluppaw żamma akuta.

Bilanċ ta’ fluwidi u elettroliti

L-istat tal-fluwidi u tal-elettroliti għandu jiġi mmonitorjat fil-pazjenti kollha. L-għoti ta’ tolvaptan jinduċi akwaresi (tneħħija ta’ ilma mingħajr telf ta’ elettroliti) abbundanti u jista’ jikkawża deidratazzjoni u żidiet ta’ sodium fis-serum (ara sezzjoni 4.8) u huwa kontraindikat f’pazjenti ipernatrimiċi (ara sezzjoni 4.3). Għalhekk, krejatinina fis-serum, elettroliti u sintomi ta’ żbilanċ fl-elettroliti (eż. sturdament, ħass ħażin, palpitazzjonijiet, konfużjoni, dgħjufija, mixja mhux stabbli, iper-riflessja (hyper-reflexia), aċċessjonijiet, koma) għandhom ikunu evalwati qabel u wara l-bidu ta’ tolvaptan biex isir monitoraġġ għal deidratazzjoni.

Matul kura fit-tul l-elettroliti għandhom jiġu mmonitorjati mill-inqas kull tliet xhur.

Anormalitajiet ta’ sodium fis-serum

Anormalitajiet ta’ sodium (iponatrimja jew ipernatrimja) qabel il-kura għandhom jiġu kkoreġuti qabel il-bidu ta’ terapija b’tolvaptan.

Anafilassi

Fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq, anafilassi (inkluż xokk anafilattiku u raxx ġeneralizzat) kienet irrappurtata b’mod rari ħafna wara l-għoti ta’ tolvaptan. Din it-tip ta’ reazzjoni seħħet wara l-ewwel għoti ta’ tolvaptan. Jekk isseħħu reazzjoni anafilattika jew reazzjonijiet allerġiċi serji oħra, l-għoti ta’ tolvaptan għandu jitwaqqaf minnufih u għandha tinbeda terapija adattata. Peress li sensittività eċċessiva hija kontraindikazzjoni (ara sezzjoni 4.3) il-kura qatt m’għandha terġa’ tinbeda wara reazzjoni anafilattika jew wara reazzjonijiet allerġiċi serji oħra.

Lactose

Jinarc fih lactose bħala eċċipjent. Pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galactose, id-defiċjenza ta’ Lapp lactase jew assorbiment ħażin ta’ glucose-galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

Dijabete mellitus

Pazjenti dijabetiċi b’konċentrazzjoni għolja ta’ glucose (eż. ta’ aktar minn 300 mg/dl) jista’ jkollhom psewdoiponatrimja. Din il-kondizzjoni għandha tiġi eskluża qabel u waqt il-kura b’tolvaptan.

Tolvaptan jista’ jikkawża ipergliċemija (ara sezzjoni 4.8). Għalhekk, pazjenti dijabetiċi kkurati b’tolvaptan għandhom jiġu mmaniġġjati b’attenzjoni. B’mod partikolari, dan japplika għal pazjenti b’dijabete tat-tip II mhux ikkontrollata b’mod adegwat.

Żidiet fl-aċidu uriku

Tnaqqis fit-tneħħija ta’ aċidu uriku mill-kliewi huwa effett magħruf ta’ tolvaptan. Fi prova double blind, ikkontrollata bi plaċebo b’pazjenti li għandhom ADPKD, żidiet potenzjalment klinikament sinifikanti fl-aċidu uriku (ta’ aktar minn 10 mg/dL) kienu rrappurtati b’rata ogħla f’pazjenti fuq tolvaptan (6.2%) meta mqabbel ma’ pazjenti kkurati bil-plaċebo (1.7%). Reazzjonijiet avversi ta’ gotta kienu rrappurtati b’mod aktar frekwenti f’pazjenti kkurati b’tolvaptan (28/961, 2.9%) milli f’pazjenti li kienu qed jirċievu l-plaċebo (7/483, 1.4%). Barra dan, kien osservat użu akbar ta’ allopurinol u ta’ prodotti mediċinali oħra li jintużaw biex jimmaniġġjaw il-gotta fil-prova double blind ikkontrollata bil-plaċebo. L-effetti fuq l-aċidu uriku fis-serum huma attribwiti għall-bidliet emodinamiċi riversibbli fil-kliewi li jseħħu bħala rispons għall-effetti ta’ tolvaptan fuq l-osmolalità tal-awrina u jistgħu jkunu klinikament rilevanti. Madankollu, avvenimenti ta’ żieda fl-aċidu uriku u/jew gotta ma kinux serji u ma kkawżawx waqfien tat-terapija fil-prova double blind ikkontrollata bil-plaċebo.

Konċentrazzjonijiet ta’ aċidu uriku għandhom jiġu evalwati qabel ma tinbeda t-terapija b’Jinarc, u kif indikat waqt il-kura abbażi tas-sintomi.

Effett ta’ tolvaptan fuq ir-rata ta’ filtrazzjoni glomerulari (GFR - glomerular filtration rate) Kien osservat tnaqqis riversibbli fil-GFR fi provi dwar ADPKD fil-bidu tal-kura b’tolvaptan.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Effett ta’ prodotti mediċinali oħra fuq il-farmakokinetika ta’ tolvaptan

Inibituri ta’ CYP3A

L-użu fl-istess waqt ta’ prodotti mediċinali li huma inibituri moderati (eż. amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacin, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, erythromycin, fluconazole, fosamprenavir, imatinib, verapamil) jew qawwija (eż. itraconazole, ketoconazole, ritonavir, clarithromycin) ta’ CYP3A iżid l-espożizzjoni għal tolvaptan. L-għoti ta’ tolvaptan flimkien ma’ ketoconazole wassal għal żieda ta’ 440% fl-erja taħt il-kurva (AUC - area under the curve) tal-konċentrazzjoni-ħin u żieda ta’ 248% fil-konċentrazzjoni massima osservata fil-plażma

(Cmax - maximum plasma concentration) ta’ tolvaptan.

L-għoti ta’ tolvaptan flimkien ma’ meraq tal-grejpfrut, inibitur moderat sa qawwi ta’ CYP3A, ipproduċa irduppjar tal-konċentrazzjonijiet massimi ta’ tolvaptan (Cmax).

Tnaqqis fid-doża ta’ tolvaptan hu rakkomandat għal pazjenti waqt li jkunu qed jieħdu inibituri moderati jew qawwija ta’ CYP3A (ara sezzjoni 4.2). Pazjenti li qed jieħdu inibituri moderati jew qawwija ta’ CYP3A għandhom jiġu mmaniġġjati b’attenzjoni, b’mod partikolari jekk l-inibituri jkunu qed jittieħdu b’mod aktar frekwenti minn darba kuljum.

Indutturi ta’ CYP3A

L-użu fl-istess waqt ta’ prodotti mediċinali li huma indutturi qawwija ta’ CYP3A (eż. rifampicin) inaqqas l-espożizzjoni u l-effikaċja ta’ tolvaptan. L-għoti ta’ tolvaptan flimkien ma’ rifampicin inaqqas is-Cmax u l-AUC ta’ tolvaptan b’madwar 85%. Għalhekk, l-għoti ta’ tolvaptan flimkien ma’ indutturi qawwija ta’ CYP3A (eż., rifampicin, rifabutin, rifapentin, phenytoin, carbamazepine, u St.

John’s Wort) għandu jiġi evitat.

Għoti flimkien ma’ prodotti mediċinali li jżidu l-konċentrazzjoni ta’ sodium fis-serum

M’hemmx esperjenza minn provi kliniċi kkontrollati bl-użu ta’ tolvaptan flimkien ma’ soluzzjoni ipertonika ta’ ilma bil-melħ, formulazzjonijiet orali ta’ sodium, u prodotti mediċinali li jżidu l-konċentrazzjoni tas-sodium fis-serum. Prodotti mediċinali b’kontenut għoli ta’ sodium bħal preparazzjonijiet analġeżiċi effervexxenti u ċertu kura għal dispepsja li fiha s-sodium ukoll jistgħu jżidu l-konċentrazzjoni tas-sodium fis-serum. L-użu ta’ tolvaptan flimkien ma’ prodotti mediċinali li jżidu l-konċentrazzjoni tas-sodium fis-serum jista’ jwassal għal riskju ogħla għall-iżvilupp ta’ ipernatrimja (ara sezzjoni 4.4) u għalhekk mhux rakkomandat.

Dijuretiċi

Tolvaptan ma ġiex studjat b’mod estensiv flimkien ma’ dijuretiċi f’ADPKD. Filwaqt li ma jidhirx li hemm effett sinerġistiku jew addittiv bl-użu ta’ tolvaptan flimkien ma’ dijuretiċi loop u thiazide, kull klassi ta’ sustanza għandha l-potenzjal li twassal għal deidratazzjoni severa, li tikkostitwixxi fattur ta’ riskju għal disfunzjoni tal-kliewi. Jekk deidratazzjoni jew disfunzjoni tal-kliewi ssir evidenti, għandha tittieħed azzjoni xierqa li tista’ tinkludi l-ħtieġa li dożi ta’ tolvaptan u/jew ta’ dijuretici jiġu interrotti jew imnaqqsa u żieda fit-teħid ta’ fluwidi. Kawżi potenzjali oħrajn ta’ disfunzjoni tal-kliewi jew ta’ deidratazzjoni għandhom jiġu evalwati u ndirizzati.

Effett ta’ tolvaptan fuq il-farmakokinetika ta’ prodotti oħra

Sottostrati ta’ CYP3A

F’individwi f’saħħithom, tolvaptan, sottostrat ta’ CYP3A, ma kellu l-ebda effett fuq il- konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ xi sottostrati oħra ta’ CYP3A (eż. warfarin jew amiodarone). Tolvaptan żied il-livelli fil-plażma ta’ lovastatin b’1.3 sa 1.5 darbiet. Għalkemm din iż-żieda

m’għandhiex rilevanza klinika, tindika li tolvaptan potenzjalment jista’ jżid l-espożizzjoni għal sottostrati ta’ CYP3A4.

Sottostrati ta’ trasportaturi

Studji in vitro jindikaw li tolvaptan huwa sottostrat u inibitur kompetittiv ta’ P-glycoprotein (P-gp). Studji in vitro jindikaw li tolvaptan jew il-metabolit oxobutyric tiegħu jista’ jkollhom il-potenzjal li jinibixxu t-trasportaturi OATP1B1, OATP1B3, OAT3, BCRP u OCT1.

Konċentrazzjonijiet fi stat fiss (steady state concentrations) ta’ digoxin żdiedu (b’1.3 darbiet fil-konċentrazzjoni massima [Cmax] osservata fil-plażma u b’1.2 darbiet fl-erja taħt il-kurva tal- konċentrazzjoni-ħin tul l-intervall tad-dożaġġ [AUCτ]) meta jingħata flimkien ma’ dożi multipli ta’ 60 mg kuljum ta’ tolvaptan. Pazjenti li jirċievu digoxin jew sottostrati oħra ta’ P-gp b’indiċi terapewtiku (therapeutic index) dejjaq (eż. dabigatran) għalhekk għandhom jiġu mmaniġġjati b’attenzjoni u evalwati għal effetti eċċessivi meta kkurati b’tolvaptan.

Statins li ntużaw l-aktar spiss fil-prova pivitali ta’ fażi 3 ta’ tolvaptan (eż., rosuvastatin u pitavastatin) huma sottostrati ta’ OATP1B1 jew OATP1B3, madankollu ma kienet osservata l-ebda differenza fil-profil ta’ AE matul il-prova pivitali ta’ fażi 3 għal tolvaptan f’ADPKD.

Jekk sottostrati ta’ OATP1B1 u OATP1B3 (eż., statins bħal rosuvastatin u pitavastatin), sottostrati ta’ OAT3 (eż., methotrexate, ciprofloxacin), sottostrati ta’ BCRP (eż. sulfasalazine) jew sottostrati ta’ OCT1 (eż. metformin) jingħataw flimkien ma’ tolvaptan, il-pazjenti għandhom jiġu mmaniġġjati b’attenzjoni u evalwati għal effetti eċċessivi ta’ dawn il-mediċini.

Dijuretiċi jew mediċina(i) kontra l-pressjoni għolja mhux dijuretiċi

Il-pressjoni tad-demm meta wieħed ikun wieqaf ma kienetx imkejla b’rutina fi provi b’ADPKD, għalhekk riskju ta’ pressjoni ortostatika/tal-pożizzjoni baxxa minħabba interazzjoni farmakodinamika ma’ tolvaptan ma jistax jiġi eskluż.

Għoti flimkien ma’ analogi ta’ vasopressin

Minbarra l-effett tiegħu fuq il-kliewi li jneħħi l-ilma mingħajr telf ta’ elettroliti, tolvaptan huwa kapaċi li jimblokka r-riċetturi vaskulari V2 ta’ vasopressin involuti fir-reħa ta’ fatturi ta’ koagulazzjoni (eż. fattur von Willebrand) miċ-ċelluli tal-endotelju. Għalhekk, l-effett ta’ analogi ta’ vasopressin bħal desmopressin jistgħu jiġu attenwati f’pazjenti li jużaw dawn l-analogi biex jipprevjenu jew jikkontrollaw fsada meta jingħataw flimkien ma’ tolvaptan. Mhux rakkomandat li Jinarc jingħata flimkien ma’ analogi ta’ vasopressin.

Tipjip u alkoħol

Dejta relatata ma’ storja ta’ tipjip jew ta’ teħid ta’ alkoħol fi provi dwar ADPKD hija wisq limitata biex jiġu determinati interazzjonijiet possibbli ta’ tipjip jew alkoħol mal-effikaċja u mas-sigurtà ta’ kura għal ADPKD b’tolvaptan.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta biżżejjed dwar l-użu ta’ tolvaptan f’nisa tqal. Studji fl-annimali urew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju potenzjali għall-bnedmin mhux magħruf.

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw metodi adegwati ta’ kontraċezzjoni waqt l-użu ta’ Jinarc. Jinarc m’għandux jintuża waqt it-tqala (ara sezzjoni 4.3).

Treddigħ

Mhux magħruf jekk tolvaptan jiġix eliminat mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Studji fil-firien urew eliminazzjoni ta’ tolvaptan fil-ħalib.

Ir-riskju potenzjali għall-bnedmin mhux magħruf. Jinarc hu kontraindikat waqt it-treddigħ (ara sezzjoni 4.3).

Fertilità

Studji fl-annimali urew effetti fuq il-fertilità (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju potenzjali għall-bnedmin mhux magħruf.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Jinarc għandu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Madankollu, meta ssuq vetturi jew tuża magni wieħed għandu jikkunsidra li kultant jistgħu jseħħu sturdament, astenja jew għeja.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Ir-reazzjonijiet avversi rrappurtati bl-aktar mod komuni u li huma farmakodinamikament prevedibbli huma għatx, poliurja, nokturja, u pollakjurja li jseħħu f’madwar 55%, 38%, 29% u 23% tal-pazjenti, rispettivament. Barra dan, tolvaptan kien assoċjat ma’ żidiet idjosinkratiċi ta’ alanine u aspartate aminotransferases (ALT u AST) fid-demm b’każijiet mhux frekwenti ta’ żidiet fl-istess waqt fil-bilirubina totali (BT).

Lista ta’ reazzjonijiet avversi f’tabella

Il-profil ta’ reazzjonijiet avversi ta’ tolvaptan fl-indikazzjoni ta’ ADPKD huwa bbażat fuq dejtabażi minn provi kliniċi ta’ 1444 pazjent ikkurat (961 pazjent ikkurat b’tolvaptan, 483 ikkurat bil-plaċebo) u huwa konsistenti mal-farmakoloġija tas-sustanza attiva. Reazzjonijiet avversi assoċjati ma’ tolvaptan miksuba minn studji kliniċi ta’ ADPKD huma miġbura f’tabella hawn taħt.

Il-frekwenzi tar-reazzjonijiet avversi jikkorrispondu ma’ komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa

<1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100) u mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma ppreżentati skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Klassi tas-Sistemi u tal-

Frekwenza

 

Organi

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu u

Komuni ħafna: Polidipsija

n-nutrizzjoni

Komuni:

Deidratazzjoni, Ipernatrimija, Tnaqqis fl-aptit,

 

 

Iperuriċemija, Ipergliċemija

 

 

 

Disturbi psikjatriċi

Komuni:

Insomnja

 

 

Disturbi fis-sistema

Komuni ħafna: Uġigħ ta’ ras, Sturdament

nervuża

 

 

Disturbi fil-qalb

Komuni:

Palpitazzjonijiet

 

 

 

Disturbi respiratorji,

Komuni:

Qtugħ ta’ nifs

toraċiċi u medjastinali

 

 

 

 

Disturbi gastro-intestinali

Komuni ħafna: Dijarea, Ħalq xott

 

Komuni:

Nefħa addominali, Stitikezza, Dispepsja, Marda ta’

 

 

rifluss gastroesofagali

 

 

 

Disturbi fil-fwied u fil-

Komuni:

Funzjoni tal-fwied mhux normali

marrara

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-

Komuni:

Raxx, Ħakk

tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

 

 

Disturbi muskolu-skeletriċi

Komuni:

Spażmi fil-muskoli

u tat-tessuti konnettivi

 

 

 

 

Disturbi fil-kliewi u fis-

Komuni ħafna: Nokturja, Pollakjurja, Poliurja

sistema urinarja

 

 

Klassi tas-Sistemi u tal-

Frekwenza

 

Organi

 

 

Disturbi ġenerali u

Komuni ħafna: Għeja, għatx

kondizzjonijiet ta’ mnejn

Komuni:

Astenja

jingħata

 

 

 

 

 

Investigazzjonijiet

Komuni:

Żieda ta’ alanine aminotransferase, Żieda ta’ aspartate

 

 

aminotransferase, Tnaqqis fil-piż

 

Mhux komuni: Żieda fil-bilirubina

 

 

 

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Biex jitnaqqas ir-riskju ta’ ħsara sinifikanti jew irriversibbli fil-fwied, huwa meħtieġ ittestjar tad- demm għal transaminases tal-fwied qabel tinbeda l-kura b’Jinarc, dan għandu jitkompla kull xahar għal 18-il xahar u wara dan f’intervalli regolari ta’ 3 xhur (ara sezzjoni 4.4).

L-aktar reazzjonijiet avversi frekwenti huma relatati ma’ telf ta’ ilma. Għalhekk huwa importanti ħafna li l-pazjenti jkollhom aċċess għall-ilma u li jkunu kapaċi jixorbu ammonti suffiċjenti ta’ fluwidi. L-istat ta’ volum tal-pazjenti li qed jieħdu tolvaptan għandu jiġi mmonitorjat biex wieħed jipprevjeni deidratazzjoni (ara sezzjoni 4.4).

Wara t-Tqegħid fis-Suq

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin kienu rrappurtati waqt sorveljanza wara t-tqegħid fis-suq ta’ tolvaptan approvat għal indikazzjonijiet oħra.

Klassi tas-Sistemi u tal-

Frekwenza

 

Organi

 

 

Disturbi fis-sistema

Mhux magħrufa:

Xokk anafilattiku, raxx ġeneralizzat

immuni

 

 

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Dożi orali singoli sa 480 mg (4 darbiet id-doża massima rakkomandata ta’ kuljum) u dożi multipli sa 300 mg darba kuljum għal 5 ijiem ġew ittollerati tajjeb fi provi f’individwi f’saħħithom. M’hemm l-ebda antidotu speċifiku għal intossikazzjoni b’tolvaptan. Is-sinjali u s-sintomi ta’ doża eċċessiva akuta jistgħu jiġu antiċipati li jkunu dawk ta’ effett farmakoloġiku eċċessiv: żieda fil-konċentrazzjoni tas-sodium fis-serum, poliurja, għatx u deidratazzjoni/ipovolemija.

Ma kienet osservata l-ebda mortalità fil-firien jew klieb wara dożi orali singoli ta’ 2,000 mg/kg (l-ogħla doża possibbli). Doża orali waħda ta’ 2,000 mg/kg kienet letali fil-ġrieden u sintomi ta’ tossiċità fil-ġrieden affettwati inkludew tnaqqis fl-attività lokomotorja, mixja mxengla, rogħda u ipotermja.

F’pazjenti b’suspett ta’ doża eċċessiva ta’ tolvaptan, hija rakkomandata valutazzjoni tas-sinjali vitali, tal-konċentrazzjonijiet tal-elettroliti, tal-ECG u tal-istat tal-fluwidi. Sostituzzjoni xierqa tal-ilma u/jew tal-elettroliti għandha tikompla sakemm l-akwaresi tbatti. Id-dijalisi tista’ ma tkunx effettiva biex tneħħi tolvaptan minħabba l-affinità għolja tiegħu li jeħel ma’ proteini fil-plażma umana (>98%).

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: mhux assenjata, Kodiċi ATC: mhux assenjat.

Tolvaptan huwa antagonist ta’ vasopressin li jimblokka speċifikament l-irbit ta’ arginine vasopressin (AVP) fir-riċetturi V2 tal-porzjonijiet tat-tarf (distal portions) tan-nefron. L-affinità ta’ tolvaptan għar-riċettur V2 tal-bniedem hija 1.8 darbiet aktar minn dik ta’ AVP indiġenu.

L-effetti farmakodinamiċi ta’ tolvaptan kienu determinati f’individwi f’saħħithom u f’individwi b’ADPKD tul stadji 1 sa 4 ta’ CKD. L-effetti fuq it-tneħħija ta’ ilma ħieles u fuq il-volum tal-awrina huma evidenti tul l-istadji kollha ta’ CKD b’effetti assoluti iżgħar osservati fi stadji aktar avanzati, konsistenti man-numru dejjem jonqos ta’ nefroni li jiffunzjonaw b’mod sħiħ. Tnaqqis akut fil-medja tal-volum totali tal-kliewi kien osservat ukoll wara 3 ġimgħat ta’ terapija fl-istadji kollha ta’ CKD, li varja minn -4.6% għal stadju 1 ta’ CKD sa -1.9% għal stadju 4 ta’ CKD.

Il-fokus primarju tal-programm kliniku għall-iżvilupp ta’ pilloli tolvaptan għall-kura ta’ ADPKD huwa prova pivitali waħda, multinazzjonali, ta’ fażi 3, randomised, ikkontrollata bil-plaċebo li fiha is-sigurtà u l-effikaċja fit-tul ta’ korsijiet ta’ doża orali maqsuma ta’ tolvaptan (ittitrata bejn 60 mg/jum u 120 mg/jum) kienu mqabbla mal-plaċebo f’1,445 individwu adult b’ADPKD. B’kollox, madwar id-dinja tlestew 14-il prova klinika li kienu jinvolvu tolvaptan bħala appoġġ għall-indikazzjoni ta’ ADPKD , li jinkludu 8 provi fl-Istati Uniti, waħda fl-Olanda, 3 fil-Ġappun, waħda fil-Korea u l-prova pivitali multinazzjonali ta’ fażi 3.

Il-prova pivitali ta’ fażi 3 (TEMPO 3:4, 156-04-251) inkludiet individwi minn 129 ċentru fl-Ameriki, il-Ġappun, l-Ewropa u pajjiżi oħra. L-għan primarju ta’ din il-prova kien li tiġi evalwata l-effikaċja fit-tul ta’ tolvaptan f’ADPKD permezz tar-rata ta’ bidla fil-volum totali tal-kliewi (TKV - total kidney volume) (%) għall-individwi kkurati b’tolvaptan meta mqabbel ma’ individwi kkurati bil-plaċebo. F’din il-prova total ta’ 1,445 pazjent adult (età ta’ 18-50 sena) b’evidenza ta’ ADPKD bikrija u li qed tavanza malajr (li tissodisfa l-kriterju ta’ Ravine modifikat, volum totali tal-kliewi (TKV) ta’

≥ 750 mL, tneħħija stmata tal-krejatinina ≥ 60 mL/min) kienu randomised 2:1 għall-kura b’tolvaptan jew bi plaċebo. Il-pazjenti kienu kkurati għal perjodu massimu ta’ 3 snin.

Il-gruppi ta’ tolvaptan (N=961) u ta’ plaċebo (N=484) kienu mqabbla tajjeb f’termini ta’ sess b’età medja ta’ 39 sena. Il-kriterji ta’ inklużjoni identifikaw pazjenti li fil-linja bażi kellhom evidenza ta’ progressjoni bikrija tal-marda. Fil-linja bażi, il-pazjenti kellhom rata medja ta’ filtrazzjoni glomerulari stmata (eGFR - estimated glomerular filtration rate) ta’ 82 mL/min/1.73m2 (CKD-EPI) b’79% li kellhom pressjoni għolja u TKV medju ta’ 1692 mL (aġġustat għat-tul 972 mL/m). Madwar 35% tal-individwi kellhom marda kronika tal-kliewi (CKD) ta’ stadju 1, 48% kellhom CKD stadju 2, u 17% kellhom CKD stadju 3 (eGFRCKD-EPI). Filwaqt li dawn il-kriterji kienu utli biex issaħħu l-popolazzjoni tal-istudju b’pazjenti li kienu qed javvanzaw b’mod rapidu, analiżi tas-sottogrupp ibbażata fuq kriterji ta’ stratifikazzjoni (età, TKV, GFR, Albuminurja, Pressjoni għolja) tindika li l-preżenza ta’ fatturi ta’ riskju bħal dawn f’età iżgħar tbassar progressjoni tal-marda aktar rapida.

Ir-riżultati tal-punt finali primarju (primary endpoint), ir-rata ta’ bidla f’TKV għall-individwi randomised għal tolvaptan (normalizzati bħala persentaġġ) imqabbla mar-rata ta’ bidla għall-individwi fuq il-plaċebo, kienu statistikament sinifikanti ħafna. Ir-rata ta’ żieda f’TKV fuq 3 snin kienet inqas b’mod sinifikanti għall-individwi kkurati b’tolvaptan milli għall-individwi li ngħataw plaċebo: 2.80% kull sena kontra 5.51% kull sena, rispettivament (proporzjon ta’ medja ġeometrika (ratio of geometric mean) 0.974; CI ta’ 95% 0.969 sa 0.980; p <0.0001).

Il-punti finali sekondarji (secondary endpoints) speċifikati minn qabel kienu ttestjati b’mod sekwenzjali. Il-punt finali sekondarju kompost kruċjali (key secondary composite endpoint) (progressjoni ta’ ADPKD) kien iż-żmien sakemm seħħew avvenimenti multipli ta’ progressjoni klinika ta’:

1)funzjoni tal-kliewi aktar gravi (definita bħala tnaqqis persistenti [riprodott fuq mill-inqas

ġimagħtejn] ta’ 25% fil-krejatinina reċiproka fis-serum waqt il-kura [mit-tmiem tat-titrazzjoni sal-aħħar vista waqt li fuq il-mediċina])

2)uġigħ fil-kliewi li huwa medikament sinifikanti (definit bħala li jeħtieġ lif mix-xogħol bl-ordni tat-tabib, analġeżiċi tal-aħħar għażla, interventi narkotiċi u anti-noċiċettivi, radjuloġiċi jew kirurġiċi)

3)aggravar ta’ pressjoni għolja

4)aggravar ta’ albuminurja

Ir-rata relattiva ta’ avvenimenti relatati ma’ ADPKD naqset bi 13.5% f’pazjenti kkurati b’tolvaptan, (proporzjon ta’ periklu (hazard ratio), 0.87; CI ta’ 95%, 0.78 sa 0.97; p=0.0095).

Ir-riżultat tal-punt finali sekondarju kompost kruċjali (key secondary composite endpoint) huwa primarjament attribwit għall-effetti fuq funzjoni tal-kliewi li qed taggrava u fuq uġigħ fil-kliewi li huwa medikament sinifikanti. L-avvenimenti tal-funzjoni tal-kliewi kienu 61.4% inqas probabbli għal tolvaptan meta mqabbel ma’ plaċebo (proporzjon ta’ periklu (hazard ratio), 0.39; CI ta’ 95%, 0.26 sa 0.57; p nominali ta’ <0.0001), filwaqt li avvenimenti ta’ uġigħ fil-kliewi kienu 35.8% inqas probabbli f’pazjenti kkurati b’tolvaptan (proporzjon ta’ periklu (hazard ratio), 0.64; CI ta’ 95%, 0.47 sa 0.89; p nominali=0.007). B’kuntrast, ma kien hemm l-ebda effett ta’ tolvaptan fuq il-progressjoni ta’ pressjoni għolja jew ta’ albuminurja.

Bħalissa mhux disponibbli dejta li turi jekk terapija fit-tul b’Jinarc tkomplix tnaqqas ir-rata ta’ tnaqqis tal-funzjoni renali u jekk taffettwax l-effetti kliniċi ta’ ADPKD, inkluż dewmien għall-bidu tal-marda tal-kliewi tal-aħħar stadju.

Il-pazjenti ma kinux ġenotipati biex jiġu separati f’ADPKD tip 1 u 2 u mhux magħruf jekk Jinarc għandux effikaċja komparabbli f’dawn is-sottogruppi.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini iddifferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’tolvaptan f’wieħed jew iktar settijiet tal-popolazzjoni pedjatrika fil-marda poliċistika tal-kliewi (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment u distribuzzjoni

Wara għoti orali, tolvaptan jiġi assorbit malajr bl-ogħla konċentrazzjonijiet fil-plażma jseħħu madwar sagħtejn wara d-dożaġġ. Il-bijodisponibilità assoluta (absolute bioavailability) ta’ tolvaptan hija madwar 56%.

Għoti ta’ tolvaptan ma’ ikla b’ħafna xaħam żied il-konċentrazzjonijiet massimi ta’ tolvaptan sa darbtejn iżda ma biddilx l-AUC. Għalkemm ir-rilevanza klinika ta’ din is-sejba mhix magħrufa, biex jitnaqqas ir-riskju mhux neċessarju ta’ żieda fl-espożizzjoni massima id-doża ta’ filgħodu għandha tittieħed fuq stonku vojt (ara sezzjoni 4.2).

Wara dożi orali singoli ta’ ≥ 300 mg, il-konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma jidhru li jilħqu l- quċċata, possibilment minħabba saturazzjoni ta’ assorbiment. Tolvaptan jeħel b’mod riversibbli (98%) mal-proteini tal-plażma.

Metaboliżmu u eliminazzjoni

Tolvaptan huwa metabolizzat b’mod estensiv fil-fwied kważi esklussivament minn CYP3A. Tolvaptan huwa sottostrat dgħajjef ta’ CYP3A4 u ma jidhirx li għandhu xi attività inibitorja.

Studji in vitro indikaw li tolvaptan m’għandu l-ebda attività inibitorja għal CYP3A. Kienu identifikati erbatax-il metabolit fil-plażma, fl-awrina u fl-ippurgar; kollha ħlief wieħed kienu metabolizzati wkoll minn CYP3A. Il-metabolit oxobutyric acid biss huwa preżenti f’aktar minn 10% tar-radjuattività totali fil-plażma; l-oħrajn kollha huma preżenti f’konċentrazzjonijiet aktar baxxi minn tolvaptan.

Il-metaboliti ta’ tolvaptan għandhom kontribuzzjoni żgħira jew m’għandhom l-ebda kontribuzzjoni għall-effett farmakoloġiku ta’ tolvaptan; il-metaboliti kollha m’għandhom l-ebda attività antagonista jew għandhom attività antagonista żgħira għar-riċetturi V2 umani meta mqabbla ma’ tolvaptan.

Il-half-life ta’ eliminazzjoni terminali hija ta’ madwar 8 sigħat u konċentrazzjonijiet fi stat fiss (steady state concentrations) ta’ tolvaptan jinkisbu wara l-ewwel doża.

Inqas minn 1% tas-sustanza attiva intatta titneħħa mhux mibdula fl-awrina. Esperimenti b’tolvaptan radjutikkettjat urew li 40% tar-radjuattività kienet irkuprata fl-awrina u 59% kienet irkuprata fl-ippurgar, fejn tolvaptan mhux mibdul kien jammonta għal 32% tar-radjuattività. Tolvaptan huwa biss komponent minuri fil-plażma (3%).

Linearità

Wara dożi orali singoli, il-valuri ta’ Cmax juru żidiet inqas minn proporzjonali mad-doża minn 30 sa 240 mg u wara jilħqu quċċata b’dożi minn 240 sa 480 mg, l-AUC tiżdied b’mod lineari.

Wara dożaġġ multiplu darba kuljum ta’ 300 mg, l-espożizzjoni għal tolvaptan żdiedet biss b’6.4 darbiet meta mqabbel ma’ doża ta’ 30 mg. Għal korsijiet ta’ doża maqsuma ta’ 30, 60 u

120 mg/jum f’pazjenti b’ADPKD, l-espożizzjoni għal tolvaptan (AUC) tiżdied b’mod lineari.

Farmakokinetika f’popolazzjonijiet speċjali

It-tneħħija ta’ tolvaptan mhux affettwata b’mod sinifikanti mill-età.

L-effett ta’ funzjoni tal-fwied indebolita b’mod ħafif jew moderat (Child-Pugh klassijiet A u B) fuq il-farmakokinetika ta’ tolvaptan kien investigat f’87 pazjent b’marda tal-fwied ta’ oriġini varji. Ma kinux osservati bidliet klinikament sinifikanti fit-tneħħija ta’ dożi li jvarjaw minn 5 sa 60 mg. Hemm disponibbli tagħrif limitat ħafna f’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied (Child-Pugh klassi C).

F’analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni f’pazjenti b’edima tal-fwied, l-AUC ta’ tolvaptan f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever (Child-Pugh klassi C) u ħafif jew moderat (Child-Pugh klassijiet A u B) kienet 3.1 u 2.3 darbiet ogħla minn dik f’individwi f’saħħithom.

F’analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni għall-pazjenti b’ADPKD, il-konċentrazzjonijiet ta’ tolvaptan żdiedu, meta mqabbla ma’ individwi f’saħħithom, hekk kif il-funzjoni tal-kliewi naqset taħt eGFR ta’ 60 mL/min/1.73m2. Tnaqqis ta’ eGFRCKD-EPI minn 72.2 sa 9.79 (mL/min/1.73m2) kien assoċjat ma’ tnaqqis ta’ 32% fit-tneħħija totali mill-ġisem.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku bbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni jew riskju ta’ kanċer ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

Teratoġeniċità kienet osservata fi fniek li ngħataw 1000 mg/kg/jum (7.5 darbiet l-espożizzjoni mid-doża umana ta’ 120 mg/jum fuq bażi ta’ AUC). Ma kinux osservati effetti teratoġeniċi fil-fniek bi 300 mg/kg/jum (madwar 1.25 sa 2.65 darba l-espożizzjoni fil-bnedmin bid-doża ta’ 120 mg/jum, ibbażat fuq l-AUC).

Fi studju qabel u wara t-twelid fil-firien, kienu osservati ossifikazzjoni ttardjata u piż tal-ġisem tal-frieħ imnaqqas bid-doża għolja ta’ 1000 mg/kg/jum.

Żewġ studji dwar il-fertilità fil-firien urew effetti fuq il-ġenerazzjoni tal-ġenituri (tnaqqis fil-konsum tal-ikel u fiż-żieda fil-piż tal-ġisem, salivazzjoni), iżda tolvaptan ma kellux effett fuq l-eżekuzzjoni riproduttiva fl-irġiel u ma kienx hemm effetti fuq il-feti. Fin-nisa, kienu osservati ċikli oestrus mhux normali fiż-żewġ studji.

Il-livell fejn ma kien osservat l-ebda effett avvers (NOAEL - no observed adverse effect level) għall-effetti fuq ir-riproduzzjoni fin-nisa (100 mg/kg/jum) kien madwar 8 darbiet id-doża massima rakkomandata fil-bniedem ta’ 120 mg/jum fuq bażi ta’ mg/m2.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Maize starch

Hydroxypropylcellulose

Lactose monohydrate

Magnesium stearate

Microcrystalline cellulose

Indigo carmine aluminium lake

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

4 snin

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl u mill-umdità.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

14-il pillola f’folja waħda tal-PVC/fojl tal-aluminju f’kartuna għall-kartiera b’7 x 30 mg u 7x 60 mg pilloli

28 pillola f’2 folji tal-PVC/fojl tal-aluminju f’kartuna għall-kartiera b’7 x 30 mg u 7x 60 mg pilloli 56 pillola f’4 folji tal-PVC/fojl tal-aluminju f’kartuna għall-kartiera b’7 x 30 mg u 7x 60 mg pilloli

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs

Framewood Road

Wexham

SL3 6PJ

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/15/1000/008-010

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni:

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas- saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Jinarc 90 mg pilloli

Jinarc 30 mg pilloli

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola ta’ 90 mg fiha 90 mg ta’ tolvaptan.

Kull pillola ta’ 30 mg fiha 30 mg ta’ tolvaptan.

Eċċipjent(i) b’effett magħruf:

Kull pillola ta’ 90 mg fiha madwar 24 mg lactose (bħala monohydrate).

Kull pillola ta’ 30 mg fiha madwar 70 mg lactose (bħala monohydrate).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola

Pillola ta’ 90 mg: blu, pentagonali (assi maġġuri 9.7 mm, assi minuri 9.5 mm), kemmxejn konvessa, imnaqqxa b’“OTSUKA” u “90” fuq naħa waħda.

Pillola ta’ 30 mg: blu, tonda (dijametru: 8 mm), kemmxejn konvessa, imnaqqxa b’“OTSUKA” u “30” fuq naħa waħda.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Jinarc hu indikat biex inaqqas il-progressjoni tal-iżvilupp ta’ ċesti u ta’ insuffiċjenza tal-kliewi tal-marda tal-kliewi poliċistiċi li hija awtosomalment dominanti (ADPKD - autosomal dominant polycystic kidney disease) f’adulti b’CKD stadju 1 sa 3 fil-bidu tal-kura b’evidenza ta’ progressjoni mgħaġġla tal-marda (ara Sezzjoni 5.1).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Kura b’tolvaptan għandha tinbeda’ u tiġi mmonitorjata taħt is-superviżjoni ta’ tobba b’esperjenza fl-immaniġġjar ta’ ADPKD u b’għarfien komplut tar-riskji ta’ terapija b’tolvaptan inkluż tossiċità epatika u ħtiġijiet ta’ monitoraġġ (ara sezzjoni 4.4).

Pożoloġija

Jinarc għandu jingħata darbtejn kuljum f’korsijiet ta’ doża maqsuma ta’ 45 mg + 15 mg, 60 mg +

30 mg jew 90 mg + 30 mg. Id-doża ta’ filgħodu għandha tittieħed mill-inqas 30 minuta qabel l-ikla ta’ filgħodu. It-tieni doża ta’ kuljum tista’ tittieħed mal-ikel jew mingħajr ikel. Skont dawn il-korsijiet ta’ doża maqsuma d-dożi totali ta’ kuljum huma ta’ 60, 90, jew 120 mg.

Titrazzjoni tad-doża

Id-doża tal-bidu hija ta’ 60 mg tolvaptan kuljum bħala kors ta’ doża maqsuma ta’ 45 mg + 15 mg (45 mg meħuda hekk kif wieħed iqum u qabel l-ikla ta’ filgħodu u 15 mg meħuda 8 sigħat wara). Id-doża tal-bidu għandha tiġi ttitrata ’l fuq għall-kors ta’ doża maqsuma ta’ 90 mg tolvaptan (60 mg + 30 mg) kuljum u wara għall-kors ta’ doża maqsuma mmirata ta’ 120 mg tolvaptan (90 mg + 30 mg) kuljum, jekk ikun ittollerat, b’intervalli ta’ mill-inqas ġimgħa bejn it-titrazzjonijiet. It-titrazzjoni tad-doża għandha ssir b’attenzjoni biex jiġi żgurat li dożi għoljin mhumiex ittollerati ħażin minħabba titrazzjoni ’l fuq mgħaġġla ħafna. Abbażi tat-tolleranza l-pazjenti jistgħu jittitraw ’l isfel għal dożi aktar baxxi. Il-pazjenti għandhom jinżammu fuq l-ogħla doża ttollerata ta’ tolvaptan.

L-għan ta’ titrazzjoni tad-doża huwa li titwaqqaf l-attività ta’ vasopressin fuq ir-riċettur V2 tal-kliewi bl-aktar mod komplut u kostanti possibli, filwaqt li jinżamm bilanċ ta’ fluwidi aċċettabbli (ara sezzjoni

4.4). Huwa rakkomandat li jsir kejl tal-osmolalità tal-awrina biex tiġi mmonitorjata s-suffiċjenza tal-inibizzjoni ta’ vasopressin. Għandu jiġi kkunsidrat monitoraġġ perjodiku tal-osmolalità tal-plażma jew ta’ sodium fis-serum (biex tiġi kkalkulata l-osmolarità tal-plażma) u/jew tal-piż tal-ġisem biex jiġi mmonitorjat ir-riskju ta’ deidratazzjoni sekondarja għall-effett ta’ tolvaptan li jneħħi l-ilma mingħajr telf ta’ elettroliti f’każ li l-pazjent ma jieħux biżżejjed ilma.

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Jinarc f’CKD stadju 5 ma kinux esplorati b’mod xieraq u għalhekk kura b’tolvaptan għandha titwaqqaf jekk l-insuffiċjenza tal-kliewi timxi għal CKD stadju 5.

Id-doża ta’ filgħodu ta’ Jinarc għandha tittieħed mill-inqas 30 minuta qabel l-ikla ta’ filgħodu. It-tieni doża ta’ kuljum tista’ tittieħed mal-ikel jew mingħajr ikel.

It-terapija għandha tiġi interrotta jekk il-ħila li tixrob jew l-aċċessibilità għall-ilma huma limitati (ara sezzjoni 4.4). Tolvaptan m’għandux jittieħed ma’ meraq tal-grejpfrut (ara sezzjoni 4.5). Il-pazjenti għandhom jingħataw istruzzjonijiet biex jixorbu biżżejjed ilma jew fluwidi akweji oħra (ara sezzjoni

4.4).

Aġġustament fid-doża għall-pazjenti li qed jieħdu inibituri qawwija ta’ CYP3A.

F’pazjenti li qed jieħdu inibituri qawwijin ta’ CYP3A (ara sezzjoni 4.5), id-dożi ta’ tolvaptan għandhom jiġu mnaqqsa kif ġej:

Doża maqsuma ta’ kuljum ta’

Doża mnaqqsa (darba kuljum)

Tolvaptan

 

90+30 mg

30 mg

 

(aktar tnaqqis għal 15 mg jekk 30 mg

 

ma jkunux ittollerati sew)

60+30 mg

30 mg

 

(aktar tnaqqis għal 15 mg jekk 30 mg

 

ma jkunux ittollerati sew)

45+15 mg

15 mg

Aġġustament fid-doża għall-pazjenti li qed jieħdu inibituri moderati ta’ CYP3A

F’pazjenti li qed jieħdu inibituri moderati ta’ CYP3A, id-dożi ta’ tolvaptan għandhom jiġu mnaqqsa kif ġej:

Doża maqsuma ta’ kuljum ta’

Doża maqsuma mnaqqsa

Tolvaptan

 

90+30 mg

45+15 mg

60+30 mg

30+15 mg

45+15 mg

15+15 mg

Għandu jiġi kkunsidrat aktar tnaqqis jekk il-pazjenti ma jkunux jistgħu jittolleraw id-dożi mnaqqsa ta’ tolvaptan.

Popolazzjoni anzjana

Żieda fl-età m’għandha l-ebda effett fuq il-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ tolvaptan. Madankollu, is-sigurtà u l-effikaċja ta’ tolvaptan f’pazjenti b’ADPKD li għandhom età ta’ aktar minn 50 sena ma ġewx determinati s’issa.

Indeboliment tal-kliewi

Tolvaptan huwa kontraindikat f’pazjenti anuriċi (ara sezzjoni 4.3).Mhux meħtieġ aġġustament fid- doża f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi. Ma twettqux provi kliniċi f’individwi bi tneħħija tal- krejatinina ta’ <10 mL/min jew f’pazjenti li jagħmlu d-dijalisi. Ir-riskju ta’ ħsara epatika f’pazjenti b’funzjoni tal-kliewi mnaqqsa b’mod sever (jiġifieri eGFR <20) jista’ jiżdied; dawn il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati b’attenzjoni għal tossiċità epatika. Dejta għal pazjenti b’CKD ta’ stadju 3 hija aktar limitata milli għal pazjenti fi stadju 1 jew 2 (ara sezzjoni 5.1).

Indeboliment tal-fwied

F’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied il-benefiċċji u r-riskji ta’ kura b’Jinarc għandhom jiġu evalwati b’attenzjoni. Il-pazjenti għandhom jiġu mmaniġġati b’attenzjoni u l-enzimi tal-fwied għandhom jiġu mmonitorjati b’mod regolari (ara sezzjoni 4.4).

Jinarc huwa kontraindikat f’pazjenti b’enzimi tal-fwied elevati u/jew b’sinjali jew sintomi ta’ ħsara fil-fwied qabel tinbeda l-kura li jissodisfaw ir-rekwiżiti għall-waqfien permanenti ta’ tolvaptan (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Mhux meħtieġ aġġustament fid-doża f’pazjenti b’indeboliment ħafif jew moderat tal-fwied (Child-Pugh klassijiet A u B).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ tolvaptan fi tfal u adolexxenti ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli. Tolvaptan mhux rakkomandat fil-grupp ta’ età pedjatrika.

Metodu ta’ kif għandu jingħata Għall-użu orali.

Il-pilloli għandhom jinbelgħu mingħajr ma jintmagħdu flimkien ma’ tazza ilma.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Enzimi tal-fwied elevati u/jew sinjali jew sintomi ta’ ħsara fil-fwied qabel ma tinbeda l-kura li jissodisfaw ir-rekwiżiti għall-waqfien permanenti ta’ tolvaptan (ara sezzjoni 4.4)

Anurja

Tnaqqis qawwi fil-volum

Ipernatrimija

Pazjenti li ma jistgħux jipperċepixxu jew jirrispondu għall-għatx

Tqala (ara sezzjoni 4.6)

Treddigħ (ara sezzjoni 4.6)

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Tossiċità idjosinkratika tal-fwied

Tolvaptan kien assoċjat ma’ żidiet idjosinkratiċi ta’ alanine u aspartate aminotransferases (ALT u AST) fid-demm ma’ każijiet mhux frekwenti ta’ żidiet fl-istess waqt fil-bilirubina totali

(BT - bilirubin-total).

Fi prova double-blind, ikkontrollata bil-plaċebo f’pazjenti b’ADPKD, żidiet (>3 x il-limitu ta’ fuq tan-normal [ULN - upper limit of normal]) ta’ ALT kienu osservati f’4.4% (42/958) tal-pazjenti fuq tolvaptan u f’1.0% (5/484) tal-pazjenti fuq il-plaċebo, filwaqt li żieda (>3xULN) ta’ AST kienet osservata fi 3.1% (30/958) tal-pazjenti fuq tolvaptan u f’0.8% (4/484) tal-pazjenti fuq plaċebo. Tnejn

(2/957, 0.2%) minn dawn il-pazjenti kkurati b’tolvaptan, kif ukoll pazjent ieħor minn prova ta’ estensjoni open label, urew żidiet fl-enzimi epatiċi (>3xULN) b’żidiet fl-istess waqt f’BT (>2xULN).

Il-perjodu tal-bidu ta’ ħsara epatoċellulari (b’żidiet fl-ALT ta’ >3xULN) kien fi żmien 3 sa 14-il xahar mill-bidu tal-kura u dawn iż-żidiet kienu riversibbli, b’ALT jerġa’ lura għal <3xULN fi żmien xahar sa 4 xhur. Filwaqt li dawn iż-żidiet fl-istess waqt kienu riversibbli bi twaqqif fil-pront ta’ tolvaptan, dawn jirrappreżentaw potenzjal ta’ ħsara sinifikanti fil-fwied. Bidliet simili bi prodotti mediċinali oħra kienu assoċjati mal-potenzjal li jikkawżaw ħsara irriversibbli fil-fwied u li tista’ tkun ta’ periklu għall-ħajja.

Tobba li jippreskrivu għandhom jikkonformaw kompletament mal-miżuri ta’ sigurtà meħtieġa ta’ hawn taħt.

Biex jitnaqqas ir-riskju ta’ ħsara sinifikanti u/jew irriversibbli fil-fwied, huwa meħtieġ ittestjar tad-demm għal transaminases tal-fwied u bilirubina qabel jinbeda Jinarc, dan għandu jitkompla kull xahar għal 18-il xahar u wara dan f’intervalli regolari ta’ 3 xhur. Huwa rakkomandat li jsir monitoraġġ fl-istess waqt għal sintomi li jistgħu jindikaw ħsara fil-fwied (bħal għeja, anoreksja, dardir, skumdità fil-parti ta’ fuq tal-lemin tal-addome, rimettar, deni, raxx, ħakk, awrina skura jew suffejra).

Jekk pazjent juri livelli mhux normali ta’ ALT, AST jew BT qabel tinbeda l-kura li jissodisfaw il-kriterji għal twaqqif permanenti (ara taħt) l-użu ta’ tolvaptan huwa kontraindikat (ara sezzjoni 4.3). F’każ ta’ livelli fil-linja bażi mhux normali taħt il-limiti għal twaqqif permanenti il-kura tista’ tinbeda biss jekk il-benefiċċji potenzjali tal-kura jiżbqu r-riskji potenzjali u l-ittestjar tal-funzjoni tal-fwied għandu jitkompla aktar spiss. Huwa rakkomandat il-parir ta’ epatologu.

Matul l-ewwel 18-il xahar ta’ kura, Jinarc jista’ jiġi pprovdut biss lill-pazjenti li t-tabib tagħhom ikun iddetermina li l-funzjoni tal-fwied tappoġġja kontinwazzjoni tat-terapija.

Malli jfeġġu sintomi jew sinjali konsistenti ma’ ħsara fil-fwied jew jekk jiġu osservati żidiet mhux normali f’ALT jew AST waqt il-kura, l-għoti ta’ Jinarc għandu jiġi interrot u għandhom jinkisbu testijiet ripetuti inkluż ALT, AST, BT u alkaline phosphatase (AP) kemm jista’ jkun malajr (idealment fi żmien 48-72 siegħa). L-ittestjar għandu jitkompla aktar spiss sakemm is- sintomi/sinjali/anormalitajiet tal-laboratorju jistabbilizzaw jew jissolvew, u f’dan il-punt Jinarc jista’ jinbeda mill-ġdid.

Jekk il-livelli ta’ ALT u AST jibqgħu taħt 3 darbiet il-limitu ta’ fuq tan-normal (ULN), it-terapija b’Jinarc tista’ titkompla b’attenzjoni, b’monitoraġġ frekwenti bl-istess dożi jew b’dożi aktar baxxi, peress li l-livelli ta’ transaminase jidhru li jistabbilizzaw waqt terapija kontinwa f’xi pazjenti.

Prattika klinika kurrenti tissuġġerixxi li terapija b’Jinarc għandha tiġi interrotta wara konferma ta’ livelli sostenuti jew li qed jiżdiedu ta’ transaminase u għandha titwaqqaf għal kollox jekk jippersistu żidiet sinifikanti u/jew sintomi kliniċi ta’ ħsara fil-fwied.

Linji gwida rakkomandati għall-waqfien permanenti jinkludu:

ALT jew AST >8 darbiet ULN

ALT jew AST >5 darbiet ULN għal aktar minn ġimagħtejn

ALT jew AST >3 darbiet ULN u (BT >darbtejn ULN jew Proporzjon Normalizzat Internazzjonali [INR - International Normalized Ratio] >1.5)

ALT jew AST >3 darbiet ULN b’sintomi persistenti ta’ ħsara fil-fwied innutati fuq.

Aċċess għall-ilma

Tolvaptan jista’ jikkawża reazzjonijiet avversi relatati ma’ telf ta’ ilma bħal għatx, poliurja, nokturja, u pollakjurja (ara sezzjoni 4.8). Għalhekk, il-pazjenti għandu jkollhom aċċess għall-ilma (jew fluwidi akweji oħra) u jkunu kapaċi tixorbu ammonti suffiċjenti ta’ dawn il-fluwidi (ara sezzjoni 4.2). Il-pazjenti għandhom jingħataw istruzzjonijiet biex jixorbu l-ilma jew fluwidi akweji oħra mal-ewwel sinjal ta’ għatx sabiex jiġi evitat għatx eċċessiv jew deidratazzjoni.

Barra dan, il-pazjenti jridu jixorbu 1-2 tazzi ta’ fluwidu qabel jorqdu irrispettivament mill-perċezzjoni ta’ għatx u għandhom jerġgħu jixorbu fluwidi matul il-lejl ma’ kull episodju ta’ nokturja.

Deidratazzjoni

L-istat tal-volum għandu jiġi mmonitorjat f’pazjenti li qed jieħdu tolvaptan peress li kura b’tolvaptan tista’ twassal għal deidratazzjoni severa li tikkostitwixxi fattur ta’ riskju għal disfunzjoni tal-kliewi.

Jekk deidratazzjoni ssir evidenti, għandha tittieħed azzjoni xierqa li tista’ tinkludi l-ħtieġa li tinterrompi jew tnaqqas id-doża ta’ tolvaptan u żżid it-teħid ta’ fluwidi. Għandu jkun hemm attenzjoni speċjali f’pazjenti li jkollhom mard li jfixkel it-teħid xieraq ta’ fluwidu jew li huma f’riskju akbar ta’ telf ta’ ilma eż. f’każ ta’ rimettar jew dijarea.

Ostruzzjoni tal-ħruġ tal-awrina

Il-ħruġ tal-awrina għandu jiġi żgurat. Pazjenti b’ostruzzjoni parzjali tal-ħruġ tal-awrina, per eżempju pazjenti b’ipertrofija tal-prostata jew indeboliment biex jgħaddu l-awrina, għandhom riskju akbar li jiżviluppaw żamma akuta.

Bilanċ ta’ fluwidi u elettroliti

L-istat tal-fluwidi u tal-elettroliti għandu jiġi mmonitorjat fil-pazjenti kollha. L-għoti ta’ tolvaptan jinduċi akwaresi (tneħħija ta’ ilma mingħajr telf ta’ elettroliti) abbundanti u jista’ jikkawża deidratazzjoni u żidiet ta’ sodium fis-serum (ara sezzjoni 4.8) u huwa kontraindikat f’pazjenti ipernatrimiċi (ara sezzjoni 4.3). Għalhekk, krejatinina fis-serum, elettroliti u sintomi ta’ żbilanċ fl-elettroliti (eż. sturdament, ħass ħażin, palpitazzjonijiet, konfużjoni, dgħjufija, mixja mhux stabbli, iper-riflessja (hyper-reflexia), aċċessjonijiet, koma) għandhom ikunu evalwati qabel u wara l-bidu ta’ tolvaptan biex isir monitoraġġ għal deidratazzjoni.

Matul kura fit-tul l-elettroliti għandhom jiġu mmonitorjati mill-inqas kull tliet xhur.

Anormalitajiet ta’ sodium fis-serum

Anormalitajiet ta’ sodium (iponatrimja jew ipernatrimja) qabel il-kura għandhom jiġu kkoreġuti qabel il-bidu ta’ terapija b’tolvaptan.

Anafilassi

Fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq, anafilassi (inkluż xokk anafilattiku u raxx ġeneralizzat) kienet irrappurtata b’mod rari ħafna wara l-għoti ta’ tolvaptan. Din it-tip ta’ reazzjoni seħħet wara l-ewwel għoti ta’ tolvaptan. Jekk isseħħu reazzjoni anafilattika jew reazzjonijiet allerġiċi serji oħra, l-għoti ta’ tolvaptan għandu jitwaqqaf minnufih u għandha tinbeda terapija adattata. Peress li sensittività eċċessiva hija kontraindikazzjoni (ara sezzjoni 4.3) il-kura qatt m’għandha terġa’ tinbeda wara reazzjoni anafilattika jew wara reazzjonijiet allerġiċi serji oħra.

Lactose

Jinarc fih lactose bħala eċċipjent. Pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galactose, id-defiċjenza ta’ Lapp lactase jew assorbiment ħażin ta’ glucose-galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

Dijabete mellitus

Pazjenti dijabetiċi b’konċentrazzjoni għolja ta’ glucose (eż. ta’ aktar minn 300 mg/dl) jista’ jkollhom psewdoiponatrimja. Din il-kondizzjoni għandha tiġi eskluża qabel u waqt il-kura b’tolvaptan.

Tolvaptan jista’ jikkawża ipergliċemija (ara sezzjoni 4.8). Għalhekk, pazjenti dijabetiċi kkurati b’tolvaptan għandhom jiġu mmaniġġjati b’attenzjoni. B’mod partikolari, dan japplika għal pazjenti b’dijabete tat-tip II mhux ikkontrollata b’mod adegwat.

Żidiet fl-aċidu uriku

Tnaqqis fit-tneħħija ta’ aċidu uriku mill-kliewi huwa effett magħruf ta’ tolvaptan. Fi prova double blind, ikkontrollata bi plaċebo b’pazjenti li għandhom ADPKD, żidiet potenzjalment klinikament sinifikanti fl-aċidu uriku (ta’ aktar minn 10 mg/dL) kienu rrappurtati b’rata ogħla f’pazjenti fuq tolvaptan (6.2%) meta mqabbel ma’ pazjenti kkurati bil-plaċebo (1.7%). Reazzjonijiet avversi ta’ gotta kienu rrappurtati b’mod aktar frekwenti f’pazjenti kkurati b’tolvaptan (28/961, 2.9%) milli f’pazjenti li kienu qed jirċievu l-plaċebo (7/483, 1.4%). Barra dan, kien osservat użu akbar ta’ allopurinol u ta’ prodotti mediċinali oħra li jintużaw biex jimmaniġġjaw il-gotta fil-prova double blind ikkontrollata bil-plaċebo. L-effetti fuq l-aċidu uriku fis-serum huma attribwiti għall-bidliet emodinamiċi riversibbli fil-kliewi li jseħħu bħala rispons għall-effetti ta’ tolvaptan fuq l-osmolalità tal-awrina u jistgħu jkunu klinikament rilevanti. Madankollu, avvenimenti ta’ żieda fl-aċidu uriku u/jew gotta ma kinux serji u ma kkawżawx waqfien tat-terapija fil-prova double blind ikkontrollata bil-plaċebo.

Konċentrazzjonijiet ta’ aċidu uriku għandhom jiġu evalwati qabel ma tinbeda t-terapija b’Jinarc, u kif indikat waqt il-kura abbażi tas-sintomi.

Effett ta’ tolvaptan fuq ir-rata ta’ filtrazzjoni glomerulari (GFR - glomerular filtration rate) Kien osservat tnaqqis riversibbli fil-GFR fi provi dwar ADPKD fil-bidu tal-kura b’tolvaptan.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Effett ta’ prodotti mediċinali oħra fuq il-farmakokinetika ta’ tolvaptan

Inibituri ta’ CYP3A

L-użu fl-istess waqt ta’ prodotti mediċinali li huma inibituri moderati (eż. amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacin, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, erythromycin, fluconazole, fosamprenavir, imatinib, verapamil) jew qawwija (eż. itraconazole, ketoconazole, ritonavir, clarithromycin) ta’ CYP3A iżid l-espożizzjoni għal tolvaptan. L-għoti ta’ tolvaptan flimkien ma’ ketoconazole wassal għal żieda ta’ 440% fl-erja taħt il-kurva (AUC - area under the curve) tal-konċentrazzjoni-ħin u żieda ta’ 248% fil-konċentrazzjoni massima osservata fil-plażma

(Cmax - maximum plasma concentration) ta’ tolvaptan.

L-għoti ta’ tolvaptan flimkien ma’ meraq tal-grejpfrut, inibitur moderat sa qawwi ta’ CYP3A, ipproduċa irduppjar tal-konċentrazzjonijiet massimi ta’ tolvaptan (Cmax).

Tnaqqis fid-doża ta’ tolvaptan hu rakkomandat għal pazjenti waqt li jkunu qed jieħdu inibituri moderati jew qawwija ta’ CYP3A (ara sezzjoni 4.2). Pazjenti li qed jieħdu inibituri moderati jew qawwija ta’ CYP3A għandhom jiġu mmaniġġjati b’attenzjoni, b’mod partikolari jekk l-inibituri jkunu qed jittieħdu b’mod aktar frekwenti minn darba kuljum.

Indutturi ta’ CYP3A

L-użu fl-istess waqt ta’ prodotti mediċinali li huma indutturi qawwija ta’ CYP3A (eż. rifampicin) inaqqas l-espożizzjoni u l-effikaċja ta’ tolvaptan. L-għoti ta’ tolvaptan flimkien ma’ rifampicin inaqqas is-Cmax u l-AUC ta’ tolvaptan b’madwar 85%. Għalhekk, l-għoti ta’ tolvaptan flimkien ma’ indutturi qawwija ta’ CYP3A (eż., rifampicin, rifabutin, rifapentin, phenytoin, carbamazepine, u St.

John’s Wort) għandu jiġi evitat.

Għoti flimkien ma’ prodotti mediċinali li jżidu l-konċentrazzjoni ta’ sodium fis-serum

M’hemmx esperjenza minn provi kliniċi kkontrollati bl-użu ta’ tolvaptan flimkien ma’ soluzzjoni ipertonika ta’ ilma bil-melħ, formulazzjonijiet orali ta’ sodium, u prodotti mediċinali li jżidu l-konċentrazzjoni tas-sodium fis-serum. Prodotti mediċinali b’kontenut għoli ta’ sodium bħal preparazzjonijiet analġeżiċi effervexxenti u ċertu kura għal dispepsja li fiha s-sodium ukoll jistgħu jżidu l-konċentrazzjoni tas-sodium fis-serum. L-użu ta’ tolvaptan flimkien ma’ prodotti mediċinali li jżidu l-konċentrazzjoni tas-sodium fis-serum jista’ jwassal għal riskju ogħla għall-iżvilupp ta’ ipernatrimja (ara sezzjoni 4.4) u għalhekk mhux rakkomandat.

Dijuretiċi

Tolvaptan ma ġiex studjat b’mod estensiv flimkien ma’ dijuretiċi f’ADPKD. Filwaqt li ma jidhirx li hemm effett sinerġistiku jew addittiv bl-użu ta’ tolvaptan flimkien ma’ dijuretiċi loop u thiazide, kull klassi ta’ sustanza għandha l-potenzjal li twassal għal deidratazzjoni severa, li tikkostitwixxi fattur ta’ riskju għal disfunzjoni tal-kliewi. Jekk deidratazzjoni jew disfunzjoni tal-kliewi ssir evidenti, għandha tittieħed azzjoni xierqa li tista’ tinkludi l-ħtieġa li dożi ta’ tolvaptan u/jew ta’ dijuretici jiġu interrotti jew imnaqqsa u żieda fit-teħid ta’ fluwidi. Kawżi potenzjali oħrajn ta’ disfunzjoni tal-kliewi jew ta’ deidratazzjoni għandhom jiġu evalwati u ndirizzati.

Effett ta’ tolvaptan fuq il-farmakokinetika ta’ prodotti oħra

Sottostrati ta’ CYP3A

F’individwi f’saħħithom, tolvaptan, sottostrat ta’ CYP3A, ma kellu l-ebda effett fuq il-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ xi sottostrati oħra ta’ CYP3A (eż. warfarin jew amiodarone). Tolvaptan żied il-livelli fil-plażma ta’ lovastatin b’1.3 sa 1.5 darbiet. Għalkemm din iż-żieda

m’għandhiex rilevanza klinika, tindika li tolvaptan potenzjalment jista’ jżid l-espożizzjoni għal sottostrati ta’ CYP3A4.

Sottostrati ta’ trasportaturi

Studji in vitro jindikaw li tolvaptan huwa sottostrat u inibitur kompetittiv ta’ P-glycoprotein (P-gp). Studji in vitro jindikaw li tolvaptan jew il-metabolit oxobutyric tiegħu jista’ jkollhom il-potenzjal li jinibixxu t-trasportaturi OATP1B1, OATP1B3, OAT3, BCRP u OCT1.

Konċentrazzjonijiet fi stat fiss (steady state concentrations) ta’ digoxin żdiedu (b’1.3 darbiet fil- konċentrazzjoni massima [Cmax] osservata fil-plażma u b’1.2 darbiet fl-erja taħt il-kurva tal- konċentrazzjoni-ħin tul l-intervall tad-dożaġġ [AUCτ]) meta jingħata flimkien ma’ dożi multipli ta’ 60 mg kuljum ta’ tolvaptan. Pazjenti li jirċievu digoxin jew sottostrati oħra ta’ P-gp b’indiċi terapewtiku (therapeutic index) dejjaq (eż. dabigatran) għalhekk għandhom jiġu mmaniġġjati b’attenzjoni u evalwati għal effetti eċċessivi meta kkurati b’tolvaptan.

Statins li ntużaw l-aktar spiss fil-prova pivitali ta’ fażi 3 ta’ tolvaptan (eż., rosuvastatin u pitavastatin) huma sottostrati ta’ OATP1B1 jew OATP1B3, madankollu ma kienet osservata l-ebda differenza fil-profil ta’ AE matul il-prova pivitali ta’ fażi 3 għal tolvaptan f’ADPKD.

Jekk sottostrati ta’ OATP1B1 u OATP1B3 (eż., statins bħal rosuvastatin u pitavastatin), sottostrati ta’ OAT3 (eż., methotrexate, ciprofloxacin), sottostrati ta’ BCRP (eż. sulfasalazine) jew sottostrati ta’ OCT1 (eż. metformin) jingħataw flimkien ma’ tolvaptan, il-pazjenti għandhom jiġu mmaniġġjati b’attenzjoni u evalwati għal effetti eċċessivi ta’ dawn il-mediċini.

Dijuretiċi jew mediċina(i) kontra l-pressjoni għolja mhux dijuretiċi

Il-pressjoni tad-demm meta wieħed ikun wieqaf ma kienetx imkejla b’rutina fi provi b’ADPKD, għalhekk riskju ta’ pressjoni ortostatika/tal-pożizzjoni baxxa minħabba interazzjoni farmakodinamika ma’ tolvaptan ma jistax jiġi eskluż.

Għoti flimkien ma’ analogi ta’ vasopressin

Minbarra l-effett tiegħu fuq il-kliewi li jneħħi l-ilma mingħajr telf ta’ elettroliti, tolvaptan huwa kapaċi li jimblokka r-riċetturi vaskulari V2 ta’ vasopressin involuti fir-reħa ta’ fatturi ta’ koagulazzjoni (eż. fattur von Willebrand) miċ-ċelluli tal-endotelju. Għalhekk, l-effett ta’ analogi ta’ vasopressin bħal desmopressin jistgħu jiġu attenwati f’pazjenti li jużaw dawn l-analogi biex jipprevjenu jew jikkontrollaw fsada meta jingħataw flimkien ma’ tolvaptan. Mhux rakkomandat li Jinarc jingħata flimkien ma’ analogi ta’ vasopressin.

Tipjip u alkoħol

Dejta relatata ma’ storja ta’ tipjip jew ta’ teħid ta’ alkoħol fi provi dwar ADPKD hija wisq limitata biex jiġu determinati interazzjonijiet possibbli ta’ tipjip jew alkoħol mal-effikaċja u mas-sigurtà ta’ kura għal ADPKD b’tolvaptan.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta biżżejjed dwar l-użu ta’ tolvaptan f’nisa tqal. Studji fl-annimali urew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju potenzjali għall-bnedmin mhux magħruf.

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw metodi adegwati ta’ kontraċezzjoni waqt l-użu ta’ Jinarc. Jinarc m’għandux jintuża waqt it-tqala (ara sezzjoni 4.3).

Treddigħ

Mhux magħruf jekk tolvaptan jiġix eliminat mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Studji fil-firien urew eliminazzjoni ta’ tolvaptan fil-ħalib.

Ir-riskju potenzjali għall-bnedmin mhux magħruf. Jinarc hu kontraindikat waqt it-treddigħ (ara sezzjoni 4.3).

Fertilità

Studji fl-annimali urew effetti fuq il-fertilità (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju potenzjali għall-bnedmin mhux magħruf.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Jinarc għandu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Madankollu, meta ssuq vetturi jew tuża magni wieħed għandu jikkunsidra li kultant jistgħu jseħħu sturdament, astenja jew għeja.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Ir-reazzjonijiet avversi rrappurtati bl-aktar mod komuni u li huma farmakodinamikament prevedibbli huma għatx, poliurja, nokturja, u pollakjurja li jseħħu f’madwar 55%, 38%, 29% u 23% tal-pazjenti, rispettivament. Barra dan, tolvaptan kien assoċjat ma’ żidiet idjosinkratiċi ta’ alanine u aspartate aminotransferases (ALT u AST) fid-demm b’każijiet mhux frekwenti ta’ żidiet fl-istess waqt fil- bilirubina totali (BT).

Lista ta’ reazzjonijiet avversi f’tabella

Il-profil ta’ reazzjonijiet avversi ta’ tolvaptan fl-indikazzjoni ta’ ADPKD huwa bbażat fuq dejtabażi minn provi kliniċi ta’ 1444 pazjent ikkurat (961 pazjent ikkurat b’tolvaptan, 483 ikkurat bil-plaċebo) u huwa konsistenti mal-farmakoloġija tas-sustanza attiva. Reazzjonijiet avversi assoċjati ma’ tolvaptan miksuba minn studji kliniċi ta’ ADPKD huma miġbura f’tabella hawn taħt.

Il-frekwenzi tar-reazzjonijiet avversi jikkorrispondu ma’ komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa

<1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100) u mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma ppreżentati skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Klassi tas-Sistemi u tal-

Frekwenza

 

Organi

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu u

Komuni ħafna: Polidipsija

n-nutrizzjoni

Komuni:

Deidratazzjoni, Ipernatrimija, Tnaqqis fl-aptit,

 

 

Iperuriċemija, Ipergliċemija

 

 

 

Disturbi psikjatriċi

Komuni:

Insomnja

 

 

Disturbi fis-sistema

Komuni ħafna: Uġigħ ta’ ras, Sturdament

nervuża

 

 

Disturbi fil-qalb

Komuni:

Palpitazzjonijiet

 

 

 

Disturbi respiratorji,

Komuni:

Qtugħ ta’ nifs

toraċiċi u medjastinali

 

 

 

 

Disturbi gastro-intestinali

Komuni ħafna: Dijarea, Ħalq xott

 

Komuni:

Nefħa addominali, Stitikezza, Dispepsja, Marda ta’

 

 

rifluss gastroesofagali

 

 

 

Disturbi fil-fwied u fil-

Komuni:

Funzjoni tal-fwied mhux normali

marrara

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-

Komuni:

Raxx, Ħakk

tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

 

 

Disturbi muskolu-skeletriċi

Komuni:

Spażmi fil-muskoli

u tat-tessuti konnettivi

 

 

 

 

Disturbi fil-kliewi u fis-

Komuni ħafna: Nokturja, Pollakjurja, Poliurja

sistema urinarja

 

 

Klassi tas-Sistemi u tal-

Frekwenza

 

Organi

 

 

Disturbi ġenerali u

Komuni ħafna: Għeja, għatx

kondizzjonijiet ta’ mnejn

Komuni:

Astenja

jingħata

 

 

 

 

 

Investigazzjonijiet

Komuni:

Żieda ta’ alanine aminotransferase, Żieda ta’ aspartate

 

 

aminotransferase, Tnaqqis fil-piż

 

Mhux komuni: Żieda fil-bilirubina

 

 

 

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Biex jitnaqqas ir-riskju ta’ ħsara sinifikanti jew irriversibbli fil-fwied, huwa meħtieġ ittestjar tad- demm għal transaminases tal-fwied qabel tinbeda l-kura b’Jinarc, dan għandu jitkompla kull xahar għal 18-il xahar u wara dan f’intervalli regolari ta’ 3 xhur (ara sezzjoni 4.4).

L-aktar reazzjonijiet avversi frekwenti huma relatati ma’ telf ta’ ilma. Għalhekk huwa importanti ħafna li l-pazjenti jkollhom aċċess għall-ilma u li jkunu kapaċi jixorbu ammonti suffiċjenti ta’ fluwidi. L-istat ta’ volum tal-pazjenti li qed jieħdu tolvaptan għandu jiġi mmonitorjat biex wieħed jipprevjeni deidratazzjoni (ara sezzjoni 4.4).

Wara t-Tqegħid fis-Suq

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin kienu rrappurtati waqt sorveljanza wara t-tqegħid fis-suq ta’ tolvaptan approvat għal indikazzjonijiet oħra.

Klassi tas-Sistemi u tal-

Frekwenza

 

Organi

 

 

Disturbi fis-sistema

Mhux magħrufa:

Xokk anafilattiku, raxx ġeneralizzat

immuni

 

 

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Dożi orali singoli sa 480 mg (4 darbiet id-doża massima rakkomandata ta’ kuljum) u dożi multipli sa 300 mg darba kuljum għal 5 ijiem ġew ittollerati tajjeb fi provi f’individwi f’saħħithom. M’hemm l-ebda antidotu speċifiku għal intossikazzjoni b’tolvaptan. Is-sinjali u s-sintomi ta’ doża eċċessiva akuta jistgħu jiġu antiċipati li jkunu dawk ta’ effett farmakoloġiku eċċessiv: żieda fil-konċentrazzjoni tas-sodium fis-serum, poliurja, għatx u deidratazzjoni/ipovolemija.

Ma kienet osservata l-ebda mortalità fil-firien jew klieb wara dożi orali singoli ta’ 2,000 mg/kg (l-ogħla doża possibbli). Doża orali waħda ta’ 2,000 mg/kg kienet letali fil-ġrieden u sintomi ta’ tossiċità fil-ġrieden affettwati inkludew tnaqqis fl-attività lokomotorja, mixja mxengla, rogħda u ipotermja.

F’pazjenti b’suspett ta’ doża eċċessiva ta’ tolvaptan, hija rakkomandata valutazzjoni tas-sinjali vitali, tal-konċentrazzjonijiet tal-elettroliti, tal-ECG u tal-istat tal-fluwidi. Sostituzzjoni xierqa tal-ilma u/jew tal-elettroliti għandha tikompla sakemm l-akwaresi tbatti. Id-dijalisi tista’ ma tkunx effettiva biex tneħħi tolvaptan minħabba l-affinità għolja tiegħu li jeħel ma’ proteini fil-plażma umana (>98%).

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: mhux assenjata, Kodiċi ATC: mhux assenjat.

Tolvaptan huwa antagonist ta’ vasopressin li jimblokka speċifikament l-irbit ta’ arginine vasopressin (AVP) fir-riċetturi V2 tal-porzjonijiet tat-tarf (distal portions) tan-nefron. L-affinità ta’ tolvaptan għar-riċettur V2 tal-bniedem hija 1.8 darbiet aktar minn dik ta’ AVP indiġenu.

L-effetti farmakodinamiċi ta’ tolvaptan kienu determinati f’individwi f’saħħithom u f’individwi b’ADPKD tul stadji 1 sa 4 ta’ CKD. L-effetti fuq it-tneħħija ta’ ilma ħieles u fuq il-volum tal-awrina huma evidenti tul l-istadji kollha ta’ CKD b’effetti assoluti iżgħar osservati fi stadji aktar avanzati, konsistenti man-numru dejjem jonqos ta’ nefroni li jiffunzjonaw b’mod sħiħ. Tnaqqis akut fil-medja tal-volum totali tal-kliewi kien osservat ukoll wara 3 ġimgħat ta’ terapija fl-istadji kollha ta’ CKD, li varja minn -4.6% għal stadju 1 ta’ CKD sa -1.9% għal stadju 4 ta’ CKD.

Il-fokus primarju tal-programm kliniku għall-iżvilupp ta’ pilloli tolvaptan għall-kura ta’ ADPKD huwa prova pivitali waħda, multinazzjonali, ta’ fażi 3, randomised, ikkontrollata bil-plaċebo li fiha is-sigurtà u l-effikaċja fit-tul ta’ korsijiet ta’ doża orali maqsuma ta’ tolvaptan (ittitrata bejn 60 mg/jum u 120 mg/jum) kienu mqabbla mal-plaċebo f’1,445 individwu adult b’ADPKD. B’kollox, madwar id-dinja tlestew 14-il prova klinika li kienu jinvolvu tolvaptan bħala appoġġ għall-indikazzjoni ta’ ADPKD , li jinkludu 8 provi fl-Istati Uniti, waħda fl-Olanda, 3 fil-Ġappun, waħda fil-Korea u l-prova pivitali multinazzjonali ta’ fażi 3.

Il-prova pivitali ta’ fażi 3 (TEMPO 3:4, 156-04-251) inkludiet individwi minn 129 ċentru fl-Ameriki, il-Ġappun, l-Ewropa u pajjiżi oħra. L-għan primarju ta’ din il-prova kien li tiġi evalwata l-effikaċja fit-tul ta’ tolvaptan f’ADPKD permezz tar-rata ta’ bidla fil-volum totali tal-kliewi (TKV - total kidney volume) (%) għall-individwi kkurati b’tolvaptan meta mqabbel ma’ individwi kkurati bil-plaċebo. F’din il-prova total ta’ 1,445 pazjent adult (età ta’ 18-50 sena) b’evidenza ta’ ADPKD bikrija u li qed tavanza malajr (li tissodisfa l-kriterju ta’ Ravine modifikat, volum totali tal-kliewi (TKV) ta’

≥ 750 mL, tneħħija stmata tal-krejatinina ≥ 60 mL/min) kienu randomised 2:1 għall-kura b’tolvaptan jew bi plaċebo. Il-pazjenti kienu kkurati għal perjodu massimu ta’ 3 snin.

Il-gruppi ta’ tolvaptan (N=961) u ta’ plaċebo (N=484) kienu mqabbla tajjeb f’termini ta’ sess b’età medja ta’ 39 sena. Il-kriterji ta’ inklużjoni identifikaw pazjenti li fil-linja bażi kellhom evidenza ta’ progressjoni bikrija tal-marda. Fil-linja bażi, il-pazjenti kellhom rata medja ta’ filtrazzjoni glomerulari stmata (eGFR - estimated glomerular filtration rate) ta’ 82 mL/min/1.73m2 (CKD-EPI) b’79% li kellhom pressjoni għolja u TKV medju ta’ 1692 mL (aġġustat għat-tul 972 mL/m). Madwar 35% tal-individwi kellhom marda kronika tal-kliewi (CKD) ta’ stadju 1, 48% kellhom CKD stadju 2, u 17% kellhom CKD stadju 3 (eGFRCKD-EPI). Filwaqt li dawn il-kriterji kienu utli biex issaħħu l-popolazzjoni tal-istudju b’pazjenti li kienu qed javvanzaw b’mod rapidu, analiżi tas-sottogrupp ibbażata fuq kriterji ta’ stratifikazzjoni (età, TKV, GFR, Albuminurja, Pressjoni għolja) tindika li l-preżenza ta’ fatturi ta’ riskju bħal dawn f’età iżgħar tbassar progressjoni tal-marda aktar rapida.

Ir-riżultati tal-punt finali primarju (primary endpoint), ir-rata ta’ bidla f’TKV għall-individwi randomised għal tolvaptan (normalizzati bħala persentaġġ) imqabbla mar-rata ta’ bidla għall-individwi fuq il-plaċebo, kienu statistikament sinifikanti ħafna. Ir-rata ta’ żieda f’TKV fuq 3 snin kienet inqas b’mod sinifikanti għall-individwi kkurati b’tolvaptan milli għall-individwi li ngħataw plaċebo: 2.80% kull sena kontra 5.51% kull sena, rispettivament (proporzjon ta’ medja ġeometrika (ratio of geometric mean) 0.974; CI ta’ 95% 0.969 sa 0.980; p <0.0001).

Il-punti finali sekondarji (secondary endpoints) speċifikati minn qabel kienu ttestjati b’mod sekwenzjali. Il-punt finali sekondarju kompost kruċjali (key secondary composite endpoint) (progressjoni ta’ ADPKD) kien iż-żmien sakemm seħħew avvenimenti multipli ta’ progressjoni klinika ta’:

1)funzjoni tal-kliewi aktar gravi (definita bħala tnaqqis persistenti [riprodott fuq mill-inqas ġimagħtejn] ta’ 25% fil-krejatinina reċiproka fis-serum waqt il-kura [mit-tmiem tat-titrazzjoni sal-aħħar vista waqt li fuq il-mediċina])

2)uġigħ fil-kliewi li huwa medikament sinifikanti (definit bħala li jeħtieġ lif mix-xogħol bl-ordni tat-tabib, analġeżiċi tal-aħħar għażla, interventi narkotiċi u anti-noċiċettivi, radjuloġiċi jew kirurġiċi)

3)aggravar ta’ pressjoni għolja

4)aggravar ta’ albuminurja

Ir-rata relattiva ta’ avvenimenti relatati ma’ ADPKD naqset bi 13.5% f’pazjenti kkurati b’tolvaptan, (proporzjon ta’ periklu (hazard ratio), 0.87; CI ta’ 95%, 0.78 sa 0.97; p=0.0095).

Ir-riżultat tal-punt finali sekondarju kompost kruċjali (key secondary composite endpoint) huwa primarjament attribwit għall-effetti fuq funzjoni tal-kliewi li qed taggrava u fuq uġigħ fil-kliewi li huwa medikament sinifikanti. L-avvenimenti tal-funzjoni tal-kliewi kienu 61.4% inqas probabbli għal tolvaptan meta mqabbel ma’ plaċebo (proporzjon ta’ periklu (hazard ratio), 0.39; CI ta’ 95%, 0.26 sa 0.57; p nominali ta’ <0.0001), filwaqt li avvenimenti ta’ uġigħ fil-kliewi kienu 35.8% inqas probabbli f’pazjenti kkurati b’tolvaptan (proporzjon ta’ periklu (hazard ratio), 0.64; CI ta’ 95%, 0.47 sa 0.89; p nominali=0.007). B’kuntrast, ma kien hemm l-ebda effett ta’ tolvaptan fuq il-progressjoni ta’ pressjoni għolja jew ta’ albuminurja.

Bħalissa mhux disponibbli dejta li turi jekk terapija fit-tul b’Jinarc tkomplix tnaqqas ir-rata ta’ tnaqqis tal-funzjoni renali u jekk taffettwax l-effetti kliniċi ta’ ADPKD, inkluż dewmien għall-bidu tal-marda tal-kliewi tal-aħħar stadju.

Il-pazjenti ma kinux ġenotipati biex jiġu separati f’ADPKD tip 1 u 2 u mhux magħruf jekk Jinarc għandux effikaċja komparabbli f’dawn is-sottogruppi.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini iddifferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’tolvaptan f’wieħed jew iktar settijiet tal-popolazzjoni pedjatrika fil-marda poliċistika tal-kliewi (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment u distribuzzjoni

Wara għoti orali, tolvaptan jiġi assorbit malajr bl-ogħla konċentrazzjonijiet fil-plażma jseħħu madwar sagħtejn wara d-dożaġġ. Il-bijodisponibilità assoluta (absolute bioavailability) ta’ tolvaptan hija madwar 56%.

Għoti ta’ tolvaptan ma’ ikla b’ħafna xaħam żied il-konċentrazzjonijiet massimi ta’ tolvaptan sa darbtejn iżda ma biddilx l-AUC. Għalkemm ir-rilevanza klinika ta’ din is-sejba mhix magħrufa, biex jitnaqqas ir-riskju mhux neċessarju ta’ żieda fl-espożizzjoni massima id-doża ta’ filgħodu għandha tittieħed fuq stonku vojt (ara sezzjoni 4.2).

Wara dożi orali singoli ta’ ≥ 300 mg, il-konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma jidhru li jilħqu l- quċċata, possibilment minħabba saturazzjoni ta’ assorbiment. Tolvaptan jeħel b’mod riversibbli (98%) mal-proteini tal-plażma.

Metaboliżmu u eliminazzjoni

Tolvaptan huwa metabolizzat b’mod estensiv fil-fwied kważi esklussivament minn CYP3A. Tolvaptan huwa sottostrat dgħajjef ta’ CYP3A4 u ma jidhirx li għandhu xi attività inibitorja.

Studji in vitro indikaw li tolvaptan m’għandu l-ebda attività inibitorja għal CYP3A. Kienu identifikati erbatax-il metabolit fil-plażma, fl-awrina u fl-ippurgar; kollha ħlief wieħed kienu metabolizzati wkoll minn CYP3A. Il-metabolit oxobutyric acid biss huwa preżenti f’aktar minn 10% tar-radjuattività totali fil-plażma; l-oħrajn kollha huma preżenti f’konċentrazzjonijiet aktar baxxi minn tolvaptan.

Il-metaboliti ta’ tolvaptan għandhom kontribuzzjoni żgħira jew m’għandhom l-ebda kontribuzzjoni għall-effett farmakoloġiku ta’ tolvaptan; il-metaboliti kollha m’għandhom l-ebda attività antagonista jew għandhom attività antagonista żgħira għar-riċetturi V2 umani meta mqabbla ma’ tolvaptan.

Il-half-life ta’ eliminazzjoni terminali hija ta’ madwar 8 sigħat u konċentrazzjonijiet fi stat fiss (steady state concentrations) ta’ tolvaptan jinkisbu wara l-ewwel doża.

Inqas minn 1% tas-sustanza attiva intatta titneħħa mhux mibdula fl-awrina. Esperimenti b’tolvaptan radjutikkettjat urew li 40% tar-radjuattività kienet irkuprata fl-awrina u 59% kienet irkuprata fl-ippurgar, fejn tolvaptan mhux mibdul kien jammonta għal 32% tar-radjuattività. Tolvaptan huwa biss komponent minuri fil-plażma (3%).

Linearità

Wara dożi orali singoli, il-valuri ta’ Cmax juru żidiet inqas minn proporzjonali mad-doża minn 30 sa 240 mg u wara jilħqu quċċata b’dożi minn 240 sa 480 mg, l-AUC tiżdied b’mod lineari.

Wara dożaġġ multiplu darba kuljum ta’ 300 mg, l-espożizzjoni għal tolvaptan żdiedet biss b’6.4 darbiet meta mqabbel ma’ doża ta’ 30 mg. Għal korsijiet ta’ doża maqsuma ta’ 30, 60 u

120 mg/jum f’pazjenti b’ADPKD, l-espożizzjoni għal tolvaptan (AUC) tiżdied b’mod lineari.

Farmakokinetika f’popolazzjonijiet speċjali

It-tneħħija ta’ tolvaptan mhux affettwata b’mod sinifikanti mill-età.

L-effett ta’ funzjoni tal-fwied indebolita b’mod ħafif jew moderat (Child-Pugh klassijiet A u B) fuq il-farmakokinetika ta’ tolvaptan kien investigat f’87 pazjent b’marda tal-fwied ta’ oriġini varji. Ma kinux osservati bidliet klinikament sinifikanti fit-tneħħija ta’ dożi li jvarjaw minn 5 sa 60 mg. Hemm disponibbli tagħrif limitat ħafna f’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied (Child-Pugh klassi C). F’analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni f’pazjenti b’edima tal-fwied, l-AUC ta’ tolvaptan f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever (Child-Pugh klassi C) u ħafif jew moderat (Child-Pugh klassijiet A u B) kienet 3.1 u 2.3 darbiet ogħla minn dik f’individwi f’saħħithom.

F’analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni għall-pazjenti b’ADPKD, il-konċentrazzjonijiet ta’ tolvaptan żdiedu, meta mqabbla ma’ individwi f’saħħithom, hekk kif il-funzjoni tal-kliewi naqset taħt eGFR ta’ 60 mL/min/1.73m2. Tnaqqis ta’ eGFRCKD-EPI minn 72.2 sa 9.79 (mL/min/1.73m2) kien assoċjat ma’ tnaqqis ta’ 32% fit-tneħħija totali mill-ġisem.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku bbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni jew riskju ta’ kanċer ma juri l-ebda periklu speċjali għall- bnedmin.

Teratoġeniċità kienet osservata fi fniek li ngħataw 1000 mg/kg/jum (7.5 darbiet l-espożizzjoni mid- doża umana ta’ 120 mg/jum fuq bażi ta’ AUC). Ma kinux osservati effetti teratoġeniċi fil-fniek bi 300 mg/kg/jum (madwar 1.25 sa 2.65 darba l-espożizzjoni fil-bnedmin bid-doża ta’ 120 mg/jum, ibbażat fuq l-AUC).

Fi studju qabel u wara t-twelid fil-firien, kienu osservati ossifikazzjoni ttardjata u piż tal-ġisem tal- frieħ imnaqqas bid-doża għolja ta’ 1000 mg/kg/jum.

Żewġ studji dwar il-fertilità fil-firien urew effetti fuq il-ġenerazzjoni tal-ġenituri (tnaqqis fil-konsum tal-ikel u fiż-żieda fil-piż tal-ġisem, salivazzjoni), iżda tolvaptan ma kellux effett fuq l-eżekuzzjoni riproduttiva fl-irġiel u ma kienx hemm effetti fuq il-feti. Fin-nisa, kienu osservati ċikli oestrus mhux normali fiż-żewġ studji.

Il-livell fejn ma kien osservat l-ebda effett avvers (NOAEL - no observed adverse effect level) għall-effetti fuq ir-riproduzzjoni fin-nisa (100 mg/kg/jum) kien madwar 8 darbiet id-doża massima rakkomandata fil-bniedem ta’ 120 mg/jum fuq bażi ta’ mg/m2.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Maize starch

Hydroxypropylcellulose

Lactose monohydrate

Magnesium stearate

Microcrystalline cellulose

Indigo carmine aluminium lake

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

4 snin

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl u mill-umdità.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

14-il pillola f’folja waħda tal-PVC/fojl tal-aluminju f’kartuna għall-kartiera b’7 x 30 mg u 7x 90 mg pilloli

28 pillola f’2 folji tal-PVC/fojl tal-aluminju f’kartuna għall-kartiera b’7 x 30 mg u 7x 90 mg pilloli 56 pillola f’4 folji tal-PVC/fojl tal-aluminju f’kartuna għall-kartiera b’7 x 30 mg u 7x 90 mg pilloli

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs

Framewood Road

Wexham

SL3 6PJ

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/15/1000/011-013

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni:

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati