Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ketoconazole HRA (ketoconazole) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - J02AB02

Updated on site: 08-Oct-2017

Isem tal-MediċinaKetoconazole HRA
Kodiċi ATCJ02AB02
Sustanzaketoconazole
ManifatturLaboratoire HRA Pharma

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Ketoconazole HRA 200 mg pilloli

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola fiha 200 mg ketoconazole.

Eċċipjent b’effett magħruf: kull pillola fiha 19 mg ta’ lactose (bħala lactose monohydrate).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola.

Offwajt għal lewn il-krema ċar, tonda, b’dijametru ta’ 10 mm, bikonvessa.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Ketoconazole HRA huwa indikat għall-kura tas-sindrome endoġenu ta’ Cushing f’persuni adulti u adolexxenti minn 12-il sena ’l fuq.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura għandha tinbeda u tiġi sorveljata minn tobba li jkollhom esperjenza fl-endokrinoloġija jew il-mediċina interna u li jkollhom il-faċilitajiet xierqa għall-monitoraġġ tar-reazzjonijiet bijokimiċi billi d-doża trid tiġi aġġustata biex tilħaq il-ħtieġa terapewtika tal-pazjent, abbażi tan-normalizzazzjoni tal-livelli tal-kortisol.

Pożoloġija

Bidu

Id-doża rakkomandata fil-bidu fl-adulti u l-adolexxenti hija 400-600 mg/jum meħuda b’mod orali f’żewġ jew tliet dożi maqsumin u din id-doża tista’ tiżdied malajr għal 800-1200 mg/jum f’żewġ jew tliet dożi maqsumin.

Fil-bidu tal-kura, kull ftit jiem/ġimgħat għandu jiġi kkontrollat li ma jkunx hemm kortisol għal 24 siegħa fl- awrina.

Aġġustament tal-pożoloġija

Id-doża ta’ kuljum ta’ Ketoconazole HRA għandha tiġi aġġustata b’mod perjodiku fuq bażi individwali bil- għan li jiġu normalizzati l-livelli tal-kortisol liberu fl-awrina u/jew tal-kortisol fil-plażma.

-Tista’ tiġi kkunsidrata żieda ta’ 200 mg/jum fid-doża kull 7 sa 28 ġurnata jekk il-livelli tal-kortisol liberu fl-awrina u/jew tal-kortisol fil-plażma jkunu ogħla mill-firxa normali, sakemm id-doża tkun ittollerata mill-pazjent;

-Tista’ tkun meħtieġa doża ta’ manteniment minn 400 mg/jum sa doża massima ta’ 1200 mg/jum

meħuda b’mod orali fi 2 sa 3 dożi maqsuma biex jerġgħu jiġu stabbiliti livelli normali tal-kortisol. Fil- biċċa l-kbira tal-pubblikazzjonijiet, id-doża ta’ manteniment kienet tvarja bejn 600 mg/jum u

800 mg/jum;

-Meta tiġi stabbilita d-doża effettiva ta’ Ketoconazole HRA, il-monitoraġġ tal-livelli tal-kortisol liberu fl-awrina u/jew tal-kortisol fil-plażma jista’ jitwettaq kull 3 sa 6 xhur (ara sezzjoni 4.4);

-Fil-każ ta’ insuffiċjenza adrenali u skont is-severità tal-avveniment, id-doża ta’ Ketoconazole HRA għandha titnaqqas b’mill-anqas 200 mg/jum jew il-kura għandha tiġi temporanjament imwaqqfa u/jew għandha tiġi miżjuda terapija bil-kortikosterojdi sar-riżoluzzjoni tal-avveniment. Ketoconazole HRA jista’ jerġa’ jiġi introdott wara f’doża aktar baxxa (ara sezzjoni 4.4);

-Il-kura b’Ketoconazole HRA tista’ titwaqqaf f’daqqa mingħajr il-ħtieġa ta’ tnaqqis progressiv fid-doża meta tkun mixtieqa bidla fl-istrateġija terapewtika (eż. kirurġija).

Monitoraġġ tal-funzjoni tal-fwied

Qabel il-bidu tal-kura, huwa obbligatorju li:

-jitkejlu l-enzimi tal-fwied (ASAT, ALAT, gammaGT u alkaline phosphatase) u l-bilirubina

-il-pazjenti jiġu infurmati dwar ir-riskju ta’ epatotossiċità, inkluż li jwaqqfu l-kura u li jikkuntattjaw lit- tabib tagħhom mill-ewwel jekk iħossuhom ma jifilħux jew fil-każ ta’ sintomi bħal anoressija, dardir, rimettar, għeja, suffejra, uġigħ addominali jew awrina skura. Jekk dawn iseħħu, il-kura għandha titwaqqaf minnufih u għandhom isiru testijiet tal-funzjoni tal-fwied.

Minħabba l-epatotossiċità magħrufa ta’ ketoconazole, il-kura m’għandhiex tinbeda f’pazjenti b’livelli ta’ enzimi tal-fwied ogħla mid-doppju tal-limitu ta’ fuq tan-normal (ara sezzjoni 4.3).

Waqt il-kura:

-għandu jsir segwitu kliniku mill-qrib

-għandu jsir kejl tal-enzimi tal-fwied (ASAT, ALAT, gamma GT u alkaline phosphatase) u tal-bilirubina, f’intervalli frekwenti:

o darba fil-ġimgħa għal xahar wara l-bidu tal-kura o kull xahar għal 6 xhur

o darba fil-ġimgħa għal xahar kull meta tiżdied id-doża.

Fil-każ ta’ żieda fl-enzimi tal-fwied ta’ anqas minn 3 darbiet il-limitu ta’ fuq tan-normal, għandu jsir monitoraġġ aktar frekwenti tat-testijiet tal-funzjoni tal-fwied u d-doża ta’ kuljum għandha titnaqqas b’mill- anqas 200 mg.

Fil-każ ta’ żieda fl-enzimi tal-fwied ta’ aktar minn 3 darbiet il-limitu ta’ fuq tan-normal, Ketoconazole HRA għandu jitwaqqaf immedjatament u m’għandux jerġa’ jiġi introdott minħabba r-riskju ta’ tossiċità epatika serja. Ketoconazole HRA għandu jitwaqqaf mingħajr dewmien jekk jiżviluppaw sintomi kliniċi ta’ epatite.

Fil-każ ta’ kura fit-tul (aktar minn 6 xhur):

Għalkemm l-epatotossiċità ġeneralment tiġi osservata fil-bidu tal-kura u fi żmien l-ewwel sitt xhur tal-kura, il- monitoraġġ tal-enzimi tal-fwied għandu jsir skont kriterji mediċi. Bħala miżura ta’ prekawzjoni, fil-każ ta’ żieda fid-doża wara l-ewwel sitt xhur tal-kura, il-monitoraġġ tal-enzimi tal-fwied għandu jiġi ripetut fuq il- bażi ta’ kull ġimgħa għal xahar.

Skedi ta’ dożaġġ għal terapija ta’ manteniment

It-terapija ta’ manteniment sussegwenti tista’ tiġi amministrata b’wieħed minn żewġ modi:

-Reġim ta’ imblokk biss: id-doża ta’ manteniment ta’ Ketoconazole HRA tista’ titkompla kif deskritt hawn fuq;

-Reġim ta’ imblokk u sostituzzjoni: id-doża ta’ manteniment ta’ Ketoconazole HRA għandha tiżdied ulterjorment b’200 mg u għandha tiżdied terapija ta’ sostituzzjoni konkomitanti bil-kortikosterojdi (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjonijiet speċjali

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Ketoconazole HRA fit-tfal ta’ taħt it-12-il sena ma ġewx determinati s’issa. Ma tista’ tingħata l-ebda rakkomandazzjoni dwar il-pożoloġija għat-tfal ta’ taħt it-12-il sena. Il-pożoloġija fl-adolexxenti ta’ ’l fuq minn 12-il sena hija l-istess bħal fl-adulti (ara sezzjoni 5.1 u 5.2).

Pazjenti anzjani

Id-dejta dwar l-użu ta’ Ketoconazole HRA f’pazjenti ta’ ’l fuq minn 65 sena hija limitata, iżda ma hemm l- ebda evidenza sabiex tissuġġerixxi li hemm bżonn aġġustament speċifiku tad-doża f’dawn il-pazjenti (ara sezzjoni 5.2).

Pazjenti b’indeboliment tal-kliewi

Għalkemm id-dejta hija limitata, il-farmakokinetika ta’ Ketoconazole HRA mhijiex differenti b’mod sinifikanti f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi meta mqabbel ma’ individwi b’saħħithom, u ma huwa rakkomandat l-ebda aġġustament speċifiku tad-doża f’din il-popolazzjoni.

Pazjenti b’indeboliment tal-fwied

Ketoconazole huwa kontraindikat f’pazjenti b’indeboliment epatiku akut jew kroniku (ara sezzjonijiet 4.3, 4.4 u 5.3).

Sess, piż u razza

Ma twettqet ebda evalwazzjoni formali biex jiġu investigati d-differenzi potenzjali fil-farmakokinetika ta’ ketoconazole bejn l-irġiel u n-nisa u d-dejta li tevalwa l-effett tal-piż fuq il-farmakokinetika ta’ ketoconazole hija limitata ħafna.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Użu orali.

4.3Kontraindikazzjonijiet

-Sensittività eċċessiva għal ketoconazole u/jew għal kwalunkwe medikazzjoni antifungali b’imidazole, jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1

-Mard tal-fwied akut jew kroniku u/jew jekk il-livelli tal-enzimi tal-fwied qabel il-kura jkunu d-doppju tal-limitu ta’ fuq tan-normal (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4)

-Nisa tqal (ara sezzjoni 4.6)

-Nisa li jkunu qegħdin ireddgħu (ara sezzjoni 4.6)

-Titwil konġenitali jew titwil akkwiżit dokumentat fil-QTc

-Terapija konkomitanti b’xi wieħed mill-prodotti mediċinali li ġejjin li jistgħu jinteraġixxu u jwasslu għal reazzjonijiet avversi li jistgħu jkunu ta’ periklu għall-ħajja (sezzjonijiet 4.4 u 4.5):

oinibituri tal-HMG-CoA reductase metabolizzati minn CYP3A (eż simvastatin, atorvastatin u lovastatin) minħabba żieda fir-riskju ta’ effett tossiku fuq il-muskoli skeletali, inkluż rabdomijoliżi

o eplerenone minħabba żieda fir-riskju ta’ iperkalimja u pressjoni baxxa

osustanzi li l-konċentrazzjonijiet tagħhom fil-plażma jistgħu jiżdiedu u li jkollhom il-potenzjal ta’ titwil tal-QT: methadone, disopyramide, quinidine, dronedarone, pimozide, sertindole, saquinavir (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid), ranolazine, mizolastine, halofantrine

o dabigatran minħabba ż-żieda fir-riskju ta’ fsada

otriazolam, midazolam orali u alprazolam minħabba l-potenzjal għal sedazzjoni mtawla jew miżjuda u depressjoni respiratorja

oalkalojdi tal-ergotina (eż. dihydroergotamine, ergometrine (ergonovine), ergotamine u methylergometrine (methylergonovine) minħabba żieda fir-riskju ta’ ergotiżmu u avvenimenti avversi vażospastiċi serji oħra

o lurasidone

o quetiapine minħabba żieda fir-riskju ta’ tossiċità

otelithromycin u clarithromycin f’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi minħabba żieda fir- riskju ta’ epatotossiċità u titwil tal-intervall QT

o felodipine, nisoldipine minħabba żieda fir-riskju ta’ edima u insuffiċjenza konġestiva tal-qalb

ocolchicine f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi minħabba żieda fir-riskju ta’ reazzjonijiet avversi severi

o irinotecan minħabba bidla fil-metaboliżmu ta’ dan il-prodott mediċinali

oeverolimus, sirolimus (magħruf ukoll bħala rapamycin) minħabba żieda fil-konċentrazzjonijiet fil- plażma ta’ dawn il-prodotti mediċinali

o vardenafil f’irġiel ta’ ’l fuq minn 75 sena minħabba ż-żieda fir-riskju ta’ avvenimenti avversi o paritaprevir/ombitasvir (ritonavir) minħabba ż-żieda fir-riskju ta’ reazzjonijiet avversi

o fesoterodine u solifenacin f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi

- Il-lista ta’ hawn fuq mhijiex lista inklussiva tal-komposti li jistgħu jinteraġixxu ma’ ketoconazole u li jistgħu jirriżultaw f’reazzjonijiet li jkunu ta’ periklu għall-ħajja.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Monitoraġġ tal-funzjoni tal-fwied

L-enzimi tal-fwied għandhom jiġu mmonitorjati fil-pazjenti kollha li jkunu qegħdin jirċievu Ketoconazole HRA. Minħabba r-riskju ta’ tossiċità epatika serja, huwa meħtieġ segwitu mill-qrib tal-pazjenti (ara sezzjoni 4.2).

Monitoraġġ tal-funzjoni adrenali

Il-funzjoni adrenali għandha tiġi mmonitorjata f’intervalli regolari billi l-insuffiċjenza adrenali tista’ sseħħ waqt il-kura f’kundizzjonijiet ta’ defiċjenza relattiva tal-kortisol minħabba żieda fid-domanda għall- glukokortikojdi (eż. fil-każ ta’ stress, kirurġija, jew infezzjoni); u/jew fil-każ ta’ trattament eċċessiv b’Ketoconazole HRA (għall-pazjenti kkurati b’reġim ta’ imblokk biss); jew jekk ikun hemm terapija ta’ sostituzzjoni insuffiċjenti tal-glukokortikojdi (għall-pazjenti kkurati b’reġim ta’ imblokk u sostituzzjoni). Il- livelli tal-kortisol fis-serum jew fil-plażma u/jew fis-saliva u/jew il-livelli tal-kortisol liberu fl-awrina għandhom jiġu mmonitorjati, tal-anqas fi żmien ġimgħa wara l-bidu ta’ Ketoconazole HRA, u wara b’mod perjodiku. Meta l-livelli tal-kortisol liberu fl-awrina/fis-serum/fil-plażma jkunu normalizzati jew qrib il-mira u tiġi stabbilita d-doża effettiva ta’ Ketoconazole HRA, il-monitoraġġ jista’ jitwettaq kull 3 sa 6 xhur (ara sezzjoni 4.2 għall-aġġustament tad-doża fil-każ ta’ insuffiċjenza adrenali).

Il-pazjenti kollha għandhom jiġu mmonitorjati u infurmati dwar is-sinjali u s-sintomi assoċjati ma’ ipokortisoliżmu (eż. dgħufija, għeja, anoressija, dardir, rimettar, telf tal-piż, pressjoni baxxa, iponatrimija, iperkalimja u/jew ipogliċemija).

Jekk is-sinjali kliniċi jissuġġerixxu insuffiċjenza adrenali, il-livelli tal-kortisol għandhom jiġu mkejla u Ketoconazole HRA għandu jitwaqqaf temporanjament jew titnaqqas id-doża u jekk ikun meħtieġ għandha tinbeda sostituzzjoni tal-kortikosterojdi. Ketoconazole HRA jista’ jitkompla wara f’doża aktar baxxa (ara sezzjoni 4.2).

Reġim ta’ imblokk u sostituzzjoni

Il-pazjenti kkurati b’reġim ta’ imblokk u sostituzzjoni għandhom jiġu mgħallma jaġġustaw id-doża tat- terapija tagħhom ta’ sostituzzjoni tal-glukokortikojdi f’kundizzjonijiet ta’ stress (ara sezzjoni 4.2). Barra minn hekk, huma għandhom jirċievu kard tal-emerġenza u għandhom jiġu mgħammra b’sett tal- glukokortikojdi tal-emerġenza.

Monitoraġġ tal-intervall QTc

Huwa rakkomandabbli monitoraġġ għall-effett fuq l-intervall QTc. Għandu jsir ECG:

-Qabel il-bidu ta’ Ketoconazole HRA

-Fi żmien ġimgħa wara l-bidu tal-kura

-Kif ikun klinikament indikat wara.

Fil-każ ta’ għoti fl-istess ħin ta’ sustanza li tkun magħrufa li żżid l-intervall QTc (ara sezzjoni 4.5), huwa rakkomandat monitoraġġ tal-ECG.

Kontraċezzjoni

In-nisa jridu jingħataw informazzjoni komprensiva dwar il-prevenzjoni tat-tqala. Bħala rekwiżit minimu, in- nisa li jistgħu jinqabdu tqal iridu jużaw metodu effettiv ta’ kontraċezzjoni (ara sezzjoni 4.6).

Tnaqqis fl-aċidità gastrika

L-assorbiment jiddgħajjef meta titnaqqas l-aċidità gastrika. M’għandhomx jingħataw mediċini li jinnewtralizzaw l-aċidu (eż. idrossidu tal-aluminju) għal mill-anqas sagħtejn wara t-teħid ta’ Ketoconazole HRA. F’pazjenti b’aklorħajdra, bħal ċerti pazjenti bl-AIDS u pazjenti li jkunu qegħdin jieħdu soppressuri tas- sekrezzjoni tal-aċidu (eż. antagonisti ta’ H2, inibituri tal-pompa tal-proton), huwa rakkomandat li Ketoconazole HRA jingħata ma’ xarba aċiduża, pereżempju xarba tal-cola, meraq tal-larinġ.

Jekk jiġu miżjuda jew jitneħħew suppressuri tas-sekrezzjoni tal-aċidu mill-medikazzjoni konkomitanti, allura d-doża ta’ ketoconazole għandha tiġi aġġustata skont il-livelli ta’ kortisol.

Interazzjoni potenzjali ma’ prodotti mediċinali

Ketoconazole HRA għandu potenzjal għoli ta’ interazzjonijiet klinikament importanti ma’ prodotti mediċinali. Ketoconazole HRA jiġi metabolizzat prinċipalment permezz ta’ CYP3A4. L-għoti fl-istess ħin ta’ indutturi qawwija tal-enzimi ta’ CYP3A4 jista’ jnaqqas il-bijodisponibbiltà ta’ Ketoconazole HRA. Għandha ssir reviżjoni tal-prodotti mediċinali konkomitanti meta tinbeda l-kura b’ketoconazole peress li ketoconazole huwa inibitur b’saħħtu magħruf ta’ CYP3A4. L-SmPC għal prodotti użati b’mod konkomittanti għandha tiġi kkonsultata għar-rakkomandazzjonijiet fir-rigward tal-għoti flimkien ma’ inibituri b’saħħithom ta’ CYP3A4.

Ketoconazole HRA huwa inibitur qawwi ta’ CYP3A4: l-inibizzjoni ta’ CYP3A4 minn Ketoconazole HRA tista’ żżid l-esponiment tal-pazjenti għal numru ta’ prodotti mediċinali li jiġu metabolizzati permezz ta’ din is- sistema enzimatika (ara sezzjoni 4.5).

Ketoconazole HRA huwa wkoll inibitur qawwi tal-P-gp: l-inibizzjoni tal-P-gp minn Ketoconazole HRA tista’ żżid l-esponiment tal-pazjenti għal prodotti mediċinali li huma substrati tal-P-gp (ara sezzjoni 4.5).

Substrati metabolizzati minn CYP3A4 u/jew tal-P-gp li huma magħrufa li jtawlu l-intervall QT jistgħu jkunu kontraindikati ma’ Ketoconazole HRA, billi l-kombinazzjoni tista’ twassal għal żieda fir-riskju ta’ takiarritmiji ventrikolari, fosthom inċidenzi ta’ torsade de pointes, li hija arritmija potenzjalment fatali (ara sezzjoni 4.3).

Użu ma’ prodotti mediċinali epatotossiċi

L-għoti fl-istess ħin ta’ Ketoconazole HRA u medikazzjonijiet oħra li huma magħrufa li għandhom effett potenzjalment epatotossiku (eż. paracetamol) mhuwiex rakkomandat billi l-kombinazzjoni tista’ twassal għal żieda fir-riskju ta’ ħsara fil-fwied.

Użu ma’ Pasireotide

L-għoti fl-istess ħin ta’ Ketoconazole HRA u pasireotide mhuwiex rakkomandat billi l-kombinazzjoni tista’ twassal għal titwil tal-QT f’pazjenti b’disturbi magħrufa fir-ritmu tal-qalb (ara sezzjoni 4.5).

Disturbi infjammatorji/awtoimmuni koeżistenti

It-taħrix jew l-iżvilupp ta’ disturbi infjammatorji/awtoimmuni ġie deskritt wara r-remissjoni tas-sindrome ta’ Cushing, inkluż wara l-kura b’ketoconazole. Il-pazjenti bis-sindrome ta’ Cushing u/jew disturbi infjammatorji/awtoimmuni koeżistenti għandhom jiġu sorveljati wara n-normalizzazzjoni tal-livelli tal- kortisol b’ketoconazole.

Alkoħol

Il-pazjenti għandhom jingħataw parir kontra l-konsum tal-alkoħol waqt li jkunu qegħdin jieħdu l-kura (ara sezzjoni 4.5).

Twissija rigward l-eċċipjenti

Dan il-prodott mediċinali fih lactose. Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall- galactose, nuqqas ta’ Lapp lactase jew malassorbiment tal-glucose-galactose m’għandhomx jieħdu din il- mediċina.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ara sezzjoni 4.3 "Kontraindikazzjonijiet" għal-lista tal-prodotti mediċinali li huma kontraindikati waqt il- kura b’Ketoconazole HRA.

Prodotti mediċinali li jaffettwaw l-assorbiment ta’ Ketoconazole HRA

Il-mediċini li jaffettwaw l-aċidità gastrika jdgħajfu l-assorbiment ta’ Ketoconazole HRA (ara sezzjoni 4.4).

Effetti ta’ prodotti mediċinali oħra fuq il-metaboliżmu ta’ Ketoconazole HRA Ketoconazole HRA jiġi metabolizzat prinċipalment miċ-ċitokromu CYP3A4.

Mediċini li jinduċu l-enzimi bħal rifampicin, rifabutin, carbamazepine, isoniazid, nevirapine, mitotane u phenytoin jistgħu jnaqqsu b’mod sinifikanti l-bijodisponibbiltà ta’ Ketoconazole HRA. L-użu ta’ Ketoconazole HRA ma’ indutturi qawwija tal-enzimi mhuwiex rakkomandat.

L-inibituri qawwija ta’ CYP3A4 (eż. antivirali bħal ritonavir, darunavir imsaħħaħ minn ritonavir u fosamprenavir imsaħħaħ minn ritonavir) jistgħu jżidu l-bijodisponibbiltà ta’ Ketoconazole HRA, dawn il- mediċini għandhom jintużaw b’kawtela meta jingħataw fl-istess ħin ma’ Ketoconazole HRA u l-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib għal sinjali u sintomi ta’ insuffiċjenza adrenali. Id-doża ta’ Ketoconazole HRA għandha tiġi aġġustata kif meħtieġ.

Effetti ta’ Ketoconazole HRA fuq il-metaboliżmu tal-prodotti mediċinali l-oħra

-Ketoconazole HRA huwa inibitur qawwi ta’ CYP3A4 u jista’ jinibixxi l-metaboliżmu tal-mediċini metabolizzati minn din l-enzima. Dan jista’ jirriżulta f’żieda u/jew titwil tal-effetti tagħhom, inklużi effetti avversi.

-Dejta in vitro tindika li ketoconazole huwa inibitur ta’ CYP1A2 u ma jinibixxix CYP 2A6 u 2E1 b’mod sinifikanti. F’konċentrazzjonijiet klinikament rilevanti l-inibizzjoni ta’ CYP2B6, 2C9/C8, 2C19 u 2D6 permezz ta’ ketoconazole ma tistax tiġi eskluża.

-Ketoconazole HRA jista’ jinibixxi t-trasport ta’ mediċini mill-P-gp, li jista’ jirriżulta f’żieda fil- konċentrazzjoni ta’ dawn il-mediċini fil-plażma.

-Ketoconazole jinibixxi l-BCRP (Proteina ta’ Reżistenza għall-Kanċer tas-Sider) fi studji in vitro. Id-dejta tal-inibizzjoni tindika li riskju ta’ interazzjoni ma’ substrati tal-BCRP ma jistax jiġi eskluż fil-livell sistemiku b’dożi għoljin ħafna ta’ ketoconazole. Madankollu ketoconazole jista’ jkun inibitur tal-BCRP fil-livell intestinali f’konċentrazzjonijiet klinikament rilevanti. Fid-dawl tal-assorbiment rapidu ta’ ketoconazole, it-teħid ta’ substrati tal-BCRP għandu jiġi pospost għal sagħtejn wara t-teħid ta’ ketoconazole.

Tabella 1 Interazzjonijiet u rakkomandazzjonijiet għall-għoti fl-istess ħin.

L-interazzjonijiet bejn ketoconazole u prodotti mediċinali oħra huma elenkati fit-tabella ta’ hawn taħt (żieda hija indikata bħala “↑”, tnaqqis bħala “↓”, u l-ebda bidla bħala “↔”). Il-gradi ta’ interazzjoni msemmija hawn taħt mhumiex valuri assoluti u jistgħu jkunu jiddependu fuq id-doża ta’ ketoconazole mogħtija, jiġifieri ħafna mir-riżultati huma rrapportati wara doża ta’ ketoconazole ta’ 200 mg u tista’ tkun mistennija interazzjoni aktar b’saħħitha f’doża ogħla u/jew f’intervall ta’ dożaġġ iqsar. Il-lista li ġejja mhijiex lista inklussiva tal-interazzjonijiet bejn ketconazole u mediċini oħra.

Prodott mediċinali

Effett mistenni fuq il-livelli tal-

Rakkomandazzjoni għall-għoti fl-

skont il-qasam

mediċina

istess ħin

terapewtiku

 

 

Opioid analġesiku

 

 

Methadone

↑ potenzjali fil-konċentrazzjonijiet tal-

Kontraindikat minħabba ż-żieda fir-

 

methadone fil-plażma

riskju ta’ avvenimenti

 

 

kardjovaskulari serji fosthom titwil

 

 

tal-QT u torsade de pointes, jew

 

 

depressjoni respiratorja jew tas-CNS

 

 

(ara sezzjoni 4.3).

Buprenorphine IV u

Buprenorphine:

Monitoraġġ bir-reqqa.

taħt l-ilsien

AUC: ↑ 1.5 darbiet

Id-doża ta’ buprenorphine għandha

 

Cmax: ↑1.7 darbiet

tiġi aġġustata.

Alfentanil, fentanyl

↑ potenzjali fil-konċentrazzjonijiet ta’

Huwa rakkomandat monitoraġġ bir-

 

alfentanil u fentanyl fil-plażma

reqqa tal-effetti avversi (depressjoni

 

 

respiratorja, sedazzjoni). Jista’ jkun

 

 

meħtieġ li titnaqqas id-doża ta’

 

 

alfentanil u fentanyl.

Oxycodone

Kienet osservata ↑ fil-konċentrazzjonijiet

Monitoraġġ bir-reqqa.

 

ta’ oxycodone fil-plażma

Id-doża ta’ oxycodone tista’ tiġi

 

 

aġġustata.

Antiarritmiċi

 

 

Disopyramide

↑ potenzjali fil-konċentrazzjonijiet ta’

Kontraindikati minħabba r-riskju ta’

Quinidine

disopyramide u quinidine fil-plażma

avvenimenti kardjovaskulari serji

 

 

fosthom titwil tal-QT (ara

Dronedarone

Dożi ripetuti ta’ 200 mg ketoconazole

sezzjoni 4.3).

 

kuljum irriżultaw f’żieda ta’ 17-il darba

 

 

fl-esponiment għal dronedarone

 

Digoxin

↑ potenzjali fil-konċentrazzjonijiet ta’

Huwa rakkomandat monitoraġġ bir-

 

digoxin fil-plażma

reqqa tal-livelli ta’ digoxin.

Antikoagulanti u

 

 

mediċini kontra l-

 

 

plejtlits

 

 

Rivaroxaban

Rivaroxaban:

Mhux rakkomandat minħabba ż-

 

AUC: ↑ 2.6 darbiet

żieda fir-riskju ta’ fsada.

 

Cmax: ↑1.7 darbiet

 

Cilostazol

Cilostazol:

Monitoraġġ bir-reqqa

 

AUC: ↑ 2.2 darbiet

Hija rakkomandata doża ta’ 50 mg

 

 

darbtejn kuljum ta’ cilostazol

 

L-attività farmakoloġika globali ta’

flimkien ma’ Ketoconazole HRA.

 

cilostazol tiżdied b’35% meta jingħata fl-

 

 

istess ħin ma’ ketoconazole.

 

Warfarin u mediċini

↑ potenzjali fil-konċentrazzjonijiet tal-

Monitoraġġ bir-reqqa

oħra jixbhu l-coumarin

warfarin fil-plażma

Rakkomandat monitoraġġ tal-INR

 

 

(proporzjon internazzjonali

 

 

normalizzat).

Dabigatran

Dabigatran:

Kontraindikat minħabba żieda fir-

 

AUC: ↑ 2.6 darbiet

riskju ta’ fsada (ara sezzjoni 4.3).

 

Cmax: ↑2.5 darbiet

 

Apixaban

Apixaban

Mhux rakkomandat minħabba żieda

 

AUC: ↑ darbtejn

fir-riskju ta’ fsada.

 

Cmax: ↑1.6 darbiet

 

Antikonvulsanti

 

 

Carbamazepine

↑ potenzjali fil-konċentrazzjonijiet ta’

Mhux rakkomandat.

Phenytoin

carbamazepine u phenytoin fil-plażma

 

 

 

Prodott mediċinali

Effett mistenni fuq il-livelli tal-

Rakkomandazzjoni għall-għoti fl-

skont il-qasam

mediċina

istess ħin

terapewtiku

 

 

 

 

(Ara wkoll “Effetti ta’ prodotti

 

Huma mistennija ↓ potenzjali fil-

mediċinali oħra fuq il-metaboliżmu

 

konċentrazzjonijiet ta’ ketoconazole fil-

ta’ Ketoconazole HRA ”).

 

plażma.

 

 

(induzzjoni tal-enzima CYP3A)

 

Antidijabetiċi

 

 

Repaglinide

Repaglinide:

Monitoraġġ bir-reqqa.

 

AUC: ↑ 1.2 darbiet

Jista’ jkun meħtieġ aġġustament fid-

 

Cmax: ↑ 1.2 darbiet

doża ta’ repaglinide.

Saxagliptin

Saxagliptin:

Monitoraġġ bir-reqqa.

 

AUC: ↑ 2.5 darbiet

Jista’ jkun meħtieġ aġġustament fid-

 

Cmax: ↑ 1.6 darbiet

doża ta’ saxagliptin.

 

Assoċjat ma’ tnaqqis fil-valuri

 

 

korrispondenti għall-metabolit attiv

 

 

Tolbutamide:

Monitoraġġ bir-reqqa.

Tolbutamide

AUC: ↑ 1.7 darbiet

Jista’ jkun meħtieġ aġġustament fid-

 

 

doża ta’ tolbutamide.

Anti-infettivi

 

 

Rifabutin

↑ potenzjali fil-konċentrazzjonijiet ta’

Mhux rakkomandat. (Ara wkoll

Rifampicin

rifabutine fil-plażma.

“Effetti ta’ prodotti mediċinali oħra

Isoniazid

Huwa mistenni ↓ potenzjali fil-

fuq il-metaboliżmu ta’ Ketoconazole

 

konċentrazzjonijiet ta’ ketoconazole fil-

HRA ”)

 

plażma.

 

 

(induzzjoni tal-enzima CYP3A4)

 

Telithromycin

Telithromycine:

Mhux rakkomandat.

Clarithromycin

AUC: ↑ 2 darbiet

Kontraindikat f’pazjenti

 

Cmax: ↑1.5 darbiet

b’indeboliment sever tal-kliewi

 

↑ potenzjali fil-konċentrazzjonijiet ta’

minħabba r-riskju ta’ titwil fl-

 

clarithromycin fil-plażma

intervall QT u reazzjonijiet avversi

 

 

epatiċi serji (ara sezzjoni 4.3).

Praziquantel

Kienet osservata ↑ fil-konċentrazzjonijiet

Monitoraġġ bir-reqqa.

 

ta’ praziquantel fil-plażma

Jista’ jkun meħtieġ aġġustament fid-

 

 

doża ta’ praziquantel.

Mediċini kontra l-

 

 

Emigranja

 

 

Alkalojdi tal-ergotina

↑ potenzjali fil-konċentrazzjonijiet tal-

Kontraindikat minħabba ż-żieda fir-

bħal

alkalojdi tal-ergotina fil-plażma

riskju ta’ ergotiżmu u avvenimenti

dihydroergotamine,

 

avversi vażospastiċi serji oħra (ara

ergometrine

 

sezzjoni 4.3).

(ergonovine),

 

 

ergotamine,

 

 

methylergometrine

 

 

(methylergonovine)

 

 

Eletriptan

Eletriptan:

Mhux rakkomandat.

 

AUC: ↑ 5.9 darbiet

 

 

Cmax: ↑ 2.7 darbiet

 

Antineoplastiċi

 

 

Sunitinib

Sunitinib

Mhux rakkomandat minħabba r-

Dasatinib

AUC: ↑ 1.5 darbiet

riskju ta’ żieda fl-esponiment għal

Lapatinib

Cmax: ↑ 1.5 darbiet

dawn il-mediċini u titwil tal-QT.

Nilotinib

Lapatinib:

 

Erlotinib

AUC: ↑ 3.6 darbiet

 

Dabrafenib

Nilotinib:

 

Prodott mediċinali

Effett mistenni fuq il-livelli tal-

Rakkomandazzjoni għall-għoti fl-

skont il-qasam

mediċina

istess ħin

terapewtiku

 

 

Cabozantinib

AUC: ↑ 3.0 darbiet

 

 

Erlotinib:

 

 

AUC: ↑ 1.9 darbiet

 

 

Cmax: ↑ 1.7 darbiet

 

 

Dasatinib

 

 

Kienet osservata ↑ fil-konċentrazzjonijiet

 

 

ta’ Dasatinib fil-plażma

 

 

Dabrafenib

 

 

AUC: ↑ 1.7 darbiet

 

 

Cmax: ↑ 1.3 darbiet

 

 

Cabozantinib

 

 

AUC: ↑ 1.4 darbiet

 

 

Cmax: ↔

 

Ibrutinib

Ibrutinib :

Mhux rakkomandat minħabba li jista’

 

AUC : ↑ 24 darba

jżid it-tossiċità relatata ma’ ibrutinib

 

Cmax: ↑ 29 darba

 

Crizotinib

Crizotinib :

Mhux rakkomandat minħabba ż-

 

AUC : ↑ 3.2 darbiet

żieda fir-riskju ta’ titwil tal-QT u

 

Cmax: ↑ 1.4 darbiet

reazzjonijiet epatiċi avversi serji.

 

 

Monitoraġġ ta’ titwil tal-QT jekk

 

 

użat b’mod konkomitanti.

Irinotecan

Irinotecan:

Kontraindikat minħabba tibdil fil-

 

AUC: ↑ 2.1 darbiet

metaboliżmu ta’ dan il-prodott

 

 

mediċinali (ara sezzjoni 4.3).

Bortezomib

Bortezomib:

Monitoraġġ bir-reqqa.

Busulfan

AUC: ↑ 1.4 darbiet

Jista’ jkun meħtieġ aġġustament fid-

Docetaxel

Imatinib:

doża ta’ kull mediċina.

Imatinib

AUC: ↑ 1.4 darbiet

 

Cabazitaxel

Cmax: ↑ 1.3 darbiet

 

 

Kienet osservata ↑ fil-konċentrazzjonijiet

 

 

ta’ docetaxel fil-plażma

 

 

↑ potenzjali fil-konċentrazzjonijiet ta’

 

 

busulfan fil-plażma

 

 

Cabazitaxel

 

 

AUC: ↑ 1.3 darbiet

 

Paclitaxel

Paclitaxel:

Monitoraġġ bir-reqqa.

 

Ma dehret l-ebda bidla fil-

Jista’ jkun meħtieġ aġġustament fid-

 

konċentrazzjoni fil-plażma b’konċentrat

doża ta’ paclitaxel.

 

ta’ paclitaxel. Ma sarux studji

 

 

b’monopartiċelli li jeħlu bl-albumina.

 

Vincristine, vinblastine

↑ potenzjali fil-konċentrazzjonijiet tal-

Monitoraġġ bir-reqqa billi jista’

(alkalojdi vinka)

alkalojdi vinka fil-plażma

jikkawża bidu aktar kmieni u/jew

 

 

żieda fis-severità tal-effetti

 

 

sekondarji.

Antipsikotiċi,

 

 

Ansjolitiċi u Ipnotiċi

 

 

Triazolam

AUC: kienet osservata ↑

Kontraindikat minħabba r-riskju ta’

Alprazolam

Cmax: kienet osservata ↑

titwil jew żieda potenzjali fis-

Midazolam orali

 

sedazzjoni u depressjoni respiratorja

 

 

(ara sezzjoni 4.3).

Midazolam IV

Midazolam:

Monitoraġġ bir-reqqa.

 

AUC: ↑ 1.6 darbiet

Jista’ jkun meħtieġ aġġustament fid-

 

 

doża ta’ midazolam IV.

Prodott mediċinali

Effett mistenni fuq il-livelli tal-

Rakkomandazzjoni għall-għoti fl-

skont il-qasam

mediċina

istess ħin

terapewtiku

 

 

Lurasidone

Lurasidone:

Kontraindikat minħabba ż-żieda fir-

 

AUC: ↑ 9 darbiet

riskju ta’ avvenimenti avversi (ara

 

Cmax: ↑ 6 darbiet

sezzjoni 4.3).

Pimozide

↑ potenzjali fil-konċentrazzjonijiet ta’

Kontraindikat minħabba r-riskju ta’

 

pimozide fil-plażma.

avvenimenti kardjovaskulari serji

 

 

fosthom titwil tal-QT (ara

 

 

sezzjoni 4.3).

Buspirone

↑ potenzjali fil-konċentrazzjonijiet ta’

Monitoraġġ bir-reqqa.

 

buspirone fil-plażma.

Jista’ jkun meħtieġ aġġustament fid-

 

 

doża ta’ buspirone.

Aripiprazole

Aripiprazole

Monitoraġġ bir-reqqa.

 

AUC: ↑ 1.6 darbiet

Id-doża ta’ Aripiprazole għandha

 

Cmax: ↑ 1.4 darbiet

titnaqqas għal madwar in-nofs tad-

 

 

doża preskritta tagħha.

Haloperidol

↑ potenzjali fil-konċentrazzjonijiet ta’

Mhux rakkomandat minħabba ż-

 

haloperidol fil-plażma.

żieda fir-riskju ta’ titwil tal-QT u

 

 

sintomi ekstrapiramidali. Jista’ jkun

 

 

meħtieġ li titnaqqas id-doża ta’

 

 

haloperidol.

Sertindole

↑ potenzjali fil-konċentrazzjonijiet ta’

Kontraindikat minħabba r-riskju ta’

 

sertindole fil-plażma.

titwil tal-QT (ara sezzjoni 4.3).

Reboxetine

Reboxetine:

Mhux rakkomandat minħabba l-

 

AUC: ↑ 1.5 darbiet taż-żewġ enantjomers

marġini terapewtiku dejjaq ta’

 

 

reboxetine.

Quetiapine

Quetiapine:

Kontraindikat minħabba li jista’ jżid

 

AUC: ↑ 6.2 darbiet

it-tossiċità relatata ma’ quetiapine

 

Cmax: ↑ 3.4 darbiet

(ara sezzjoni 4.3).

Risperidone

↑ potenzjali fl-AUC ta’ risperidone:

Monitoraġġ bir-reqqa. Jista’ jkun

 

 

meħtieġ aġġustament fid-doża ta’

 

 

risperidone.

Prodotti antivirali

 

 

Maraviroc

Maraviroc:

Monitoraġġ bir-reqqa. Id-doża ta’

 

AUC: ↑ 5 darbiet

Maraviroc għandha titnaqqas għal

 

Cmax: ↑ 3.4 darbiet

150 mg darbtejn kuljum.

Saquinavir

Saquinavir:

Kontraindikat minħabba r-riskju ta’

(saquinavir/ritonavir

AUC: ↔

titwil tal-QT (ara sezzjoni 4.3).

1000/100 mg bid)

Cmax: ↔

 

 

Ketoconazole

 

 

AUC: ↑ 2.7 darbiet

 

 

Cmax:↑ 1.5 darbiet

 

 

(inibizzjoni tal-enzima CYP3A4 minn

 

 

ritonavir)

 

Indinavir

Indinavir (600mg TID):

Monitoraġġ bir-reqqa. Għandu jiġi

 

AUC= 0.8 darbiet

kkunsidrat tnaqqis fid-doża ta’

 

Cmin: ↑ 1.3 darbiet

Indinavir għal 600 mg kull 8 sigħat.

 

(Meta mqabbel ma’ Indinavir 800 mg

 

 

TID waħdu)

 

 

Ketoconazole:

Mhux rakkomandat

 

AUC: ↓0.28 darbiet

 

Nevirapine

Cmax: ↓0.56 darbiet

 

 

Nevirapine: livelli fil-plażma: ↑1.15-1.28

 

 

darbiet meta mqabbel mal-kontrolli

 

 

storiċi

 

Prodott mediċinali

Effett mistenni fuq il-livelli tal-

Rakkomandazzjoni għall-għoti fl-

skont il-qasam

mediċina

istess ħin

terapewtiku

 

 

 

(induzzjoni tal-enzima CYP3A)

 

 

Ketoconazole:

Għandu jiġi kkunsidrat tnaqqis fid-

 

AUC: ↑3.4 darbiet

doża ta’ ketoconazole meta jingħata

 

Cmax: ↑1.6 darbiet

fl-istess ħin ma’ ritonavir mogħti

Ritonavir

 

bħala sustanza antiretrovirali jew

(inibizzjoni tal-enzima CYP3A)

bħala enhancer farmakokinetiku.

 

 

 

(Ara wkoll “Effetti ta’ prodotti

 

 

mediċinali oħra fuq il-metaboliżmu

 

 

ta’ Ketoconazole HRA”).

 

Paritaprevir:

Kontraindikat minħabba ż-żieda fir-

 

AUC: ↑2.2 darbiet

riskju ta’ reazzjonijiet avversi (ara

 

Cmax: ↑1.7 darbiet

sezzjoni 4.3)

 

Ombitasvir:

 

Paritaprevir/Ombitasvir

AUC: ↑1.3 darbiet

 

(ritonavir)

Cmax: ↔

 

 

Ketoconazole:

 

 

AUC: ↑2.1 darbiet

 

 

Cmax: ↑1.1 darbiet

 

 

t1/2: ↑ 4 darbiet

 

Imblokkaturi Beta

 

 

Nadolol

Kienet osservata ↑ fil-konċentrazzjonijiet

Monitoraġġ bir-reqqa. Jista’ jkun

 

ta’ nadolol fil-plażma

meħtieġ aġġustament fid-doża ta’

 

 

nadolol.

Imblokkaturi tal-

 

 

Kanali tal-Kalċju

 

 

Felodipine

AUC: Kienet osservata ↑

Kontraindikat minħabba żieda fir-

Nisoldipine

Cmax: Kienet osservata ↑

riskju ta’ edima u insuffiċjenza

 

 

konġestiva tal-qalb (ara sezzjoni 4.3).

Dihydropyridines oħra

↑ potenzjali fil-konċentrazzjonijiet ta’

Monitoraġġ bir-reqqa. Jista’ jkun

Verapamil

dawn il-mediċini fil-plażma

meħtieġ aġġustament fid-doża tad-

 

 

dihydropyridines u ta’ verapamil.

Mediċini

 

 

kardjovaskulari,

 

 

Mixxellanji

 

 

Ranolazine

Ranolazine:

Kontraindikat minħabba l-potenzjal

 

AUC: ↑ 3.0 sa 3.9 darbiet

għal avvenimenti kardjovaskulari

 

 

serji fosthom titwil tal-QT (ara

 

 

sezzjoni 4.3).

Aliskiren

Aliskiren:

Monitoraġġ bir-reqqa.

 

AUC: ↑ 1.8 darbiet

Jista’ jkun meħtieġ aġġustament fid-

 

 

doża ta’ aliskiren.

Bosentan

Bosentan:

Mhux rakkomandat minħabba l-

 

AUC: ↑ 2 darbiet

potenzjal ta’ tossiċità epatika (ara

 

Cmax: ↑ 2 darbiet

sezzjoni 4.3).

Dijuretiċi

 

 

Eplerenone

Eplerenone:

Kontraindikat minħabba ż-żieda fir-

 

AUC: ↑ 5.5 darbiet

riskju ta’ iperkalimja u pressjoni

 

 

baxxa (ara sezzjoni 4.3).

Mediċini

 

 

gastrointestinali

 

 

Prodott mediċinali

Effett mistenni fuq il-livelli tal-

Rakkomandazzjoni għall-għoti fl-

skont il-qasam

mediċina

istess ħin

terapewtiku

 

 

Aprepitant

Aprepitant:

Monitoraġġ bir-reqqa.

 

AUC: ↑ 5 darbiet

Jista’ jkun meħtieġ aġġustament fid-

 

 

doża ta’ aprepitant

Domperidone

Domperidone:

Mhux rakkomandat minħabba żieda

 

AUC: ↑ 3.0 darbiet

fir-riskju ta’ titwil tal-QT.

 

Cmax: ↑ 3.0 darbiet

 

Naloxegol

Naloxegol

Mhux rakkomandat

 

AUC ↑ 12.9 darbiet

 

 

Cmax ↑ 9.6 darbiet

 

Immunosoppressanti

 

 

Everolimus

Everolimus:

Kontraindikat minħabba ż-żieda

Sirolimus (rapamycin)

AUC: ↑ 15.3 darbiet

kbira fil-konċentrazzjonijiet ta’ dawn

 

Cmax: ↑ 4.1 darbiet

il-mediċini (ara sezzjoni 4.3).

 

Sirolimus (rapamycin):

 

 

AUC: ↑ 10.9 darbiet

 

 

Cmax: ↑ 4.4 darbiet

 

Temsirolimus

Temsirolimus:

Mhux rakkomandat sakemm ma

 

AUC: ↔

jkunx neċessarju. Jista’ jkun meħtieġ

 

Cmax: ↔

monitoraġġ bir-reqqa u aġġustament

Tacrolimus

Metabolit attiv ta’ Ciclesonide:

fid-doża ta’ dawn il-mediċini.

Ciclosporine

AUC: ↑ 3.5 darbiet

 

Budesonide

 

 

Ciclesonide

Bqija tal-mediċini

 

 

Kienet osservata ↑ fil-konċentrazzjonijiet

 

 

ta’ dawn il-mediċini fil-plażma

 

Dexamethasone,

↑ potenzjali fil-konċentrazzjonijiet ta’

Monitoraġġ bir-reqqa.

fluticasone,

dawn il-mediċini fil-plażma

Jista’ jkun meħtieġ aġġustament fid-

methylprednisolone

 

doża ta’ dawn il-mediċini.

Mediċini li Jbaxxu l-

 

 

Lipidi

 

 

Lovastatin, simvastatin,

↑ potenzjali fil-konċentrazzjonijiet ta’

Kontraindikat minħabba żieda fir-

atorvastatin*

dawn il-mediċini fil-plażma

riskju ta’ tossiċità tal-muskoli

 

 

skeletali, inkluż rabdomijoliżi (ara

 

 

sezzjoni 4.3).

Mediċini Respiratorji

 

 

Salmeterol

Salmeterol

Mhux rakkomandat minħabba żieda

 

AUC: ↑ 15 darbiet

fir-riskju ta’ titwil tal-QT.

 

Cmax: ↑ 1.4 darbiet

 

Mediċini Uroloġiċi

 

 

Fesoterodine

Metabolit attiv ta’ Fesoterodine:

Mhux rakkomandat minħabba żieda

Tolterodine

AUC: ↑ 2.3 darbiet

fir-riskju ta’ titwil tal-QT.

Solifenacin

Cmax: ↑ 2.0 darbiet

Fesoterodine u solifenacin huma

 

Solifenacin:

kontraindikati f’pazjenti

 

b’indeboliment tal-kliewi (ara

 

AUC: ↑ 3.0 darbiet

sezzjoni 4.3).

 

Kienet osservata ↑ fil-konċentrazzjonijiet

 

 

ta’ tolterodine fil-plażma

 

Inibituri

 

 

Phosphodiesterase(PD

 

 

E5)

 

 

Prodott mediċinali

Effett mistenni fuq il-livelli tal-

Rakkomandazzjoni għall-għoti fl-

skont il-qasam

mediċina

istess ħin

terapewtiku

 

 

Sildenafil

Tadalafil:

Mhux rakkomandat minħabba ż-

Tadalafil

AUC: ↑ 4 darbiet

żieda fir-riskju ta’ avvenimenti

Vardenafil

Cmax: ↑ 1.2 darbiet

avversi.

 

Vardenafil:

Vardenafil huwa kontraindikat

 

AUC: ↑ 10 darbiet

f’irġiel ta’ ’l fuq minn 75 sena (ara

 

Cmax: ↑ 4 darbiet

sezzjoni 4.3).

 

↑ potenzjali fil-konċentrazzjonijiet ta’

 

 

sildenafil fil-plażma

 

Oħrajn

 

 

Colchicine

Kienet osservata ↑ fil-konċentrazzjonijiet

Mhux rakkomandat minħabba żieda

 

ta’ colchicine fil-plażma

potenzjali fit-tossiċità relatata ma’

 

 

colchicine.

 

 

Kontraindikat f’pazjenti

 

 

b’indeboliment tal-kliewi (ara

 

 

sezzjoni 4.3).

Tolvaptan

Kienet osservata ↑ fil-konċentrazzjonijiet

Kontraindikat minħabba żieda fil-

 

ta’ tolvaptan fil-plażma

konċentrazzjonijiet fil-plażma (ara

 

 

sezzjoni 4.3).

Cinacalcet

Cinacalcet

Monitoraġġ bir-reqqa.

 

AUC: ↑ 2 darbiet

Jista’ jkun meħtieġ aġġustament fid-

 

Cmax: ↑ 2 darbiet

doża ta’ cinacalcet.

Ebastine

Kienet osservata ↑ fil-konċentrazzjonijiet

Mhux rakkomandat minħabba żieda

 

ta’ ebastine fil-plażma

fir-riskju ta’ titwil tal-QT.

Mizolastine

↑ potenzjali fil-konċentrazzjonijiet ta’

Kontraindikat minħabba l-potenzjal

Halofantrine

dawn il-mediċini fil-plażma

ta’ avvenimenti kardjovaskulari serji

 

 

fosthom titwil tal-QT (ara

 

 

sezzjoni 4.3).

* Rosuvastatin mhuwiex substrat ta’ CYP 3A4. Ketoconazole HRA ma pproduċa l-ebda bidla fil-farmakokinetika ta’ rosuvastatin, għalhekk, l-għoti fl-istess ħin ta’ Ketoconazole HRA u rosuvastatin mhuwiex probabbli li jżid ir-riskju ta’ tossiċità ta’ rosuvastatin. Statins oħra li mhumiex substrati ta’ CYP3A4 (pravastatin u fluvastatin) jistgħu jingħataw fl- istess ħin ma’ Ketoconazole HRA.

Interazzjonijiet oħra

Ġew irrappurtati każijiet eċċezzjonali ta’ reazzjoni tixbah lil ta’ disulfiram meta ketoconazole ngħata fl-istess ħin mal-alkoħol, ikkaratterizzata minn fwawar, raxx, edima periferali, dardir u wġigħ ta’ ras. Is-sintomi kollha għaddew fi żmien ftit sigħat.

L-għoti fl-istess ħin ta’ ketoconazole u pasireotide mhuwiex rakkomandat billi l-kombinazzjoni tista’ twassal għal titwil tal-QT f’pazjenti li jkollhom disturbi magħrufa fir-ritmu tal-qalb.

Ma hemm l-ebda evidenza li tissuġġerixxi li hemm interazzjoni bejn Ketoconazole HRA u inibituri oħra tal- isterojdoġenesi (jiġifieri metyrapone).

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta klinika suffiċjenti dwar l-użu ta’ Ketoconazole HRA f’nisa tqal. Dejta ta’ qabel l-użu kliniku turi li Ketoconazole HRA jgħaddi minn ġol-plaċenta u huwa teratoġeniku. Ketoconazole HRA huwa

kontraindikat waqt it-tqala u m’għandux jintuża f’nisa li jistgħu joħorġu tqal li ma jkunux qegħdin jużaw metodu effettiv ta’ kontraċezzjoni (ara sezzjoni 4.3).

Treddigħ

Billi ketoconazole jiġi eliminat fil-ħalib, l-ommijiet li jkunu qegħdin jieħdu l-kura m’għandhomx ireddgħu waqt li jkunu qed jiġu kkurati b’Ketoconazole HRA (ara sezzjoni 4.3).

Fertilità

Studji f’annimali wrew effetti fuq il-parametri riproduttivi tal-irġiel u tan-nisa (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma twettaq ebda studju speċifiku biex jiġi vvalutat l-effett ta’ ketoconazole fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Il-pazjenti għandhom jiġu mwissija dwar il-potenzjal ta’ sturdament u ngħas (ara sezzjoni 4.8) u għandhom jiġu avżati biex ma jsuqux u ma jħaddmux magni jekk iseħħ xi wieħed minn dawn is-sintomi.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Ir-reazzjonijiet avversi l-aktar frekwenti huma insuffiċjenza adrenali, dardir, rimettar, uġigħ addominali, dijarea, ħakk, raxx u żieda fl-enzimi tal-fwied.

L-aktar reazzjoni avversa serji hija l-epatotossiċità, primarjament bħala tossiċità epatoċellulari akuta iżda tista’ tirriżulta wkoll f’korriment kolestatiku jew mudell imħallat ta’ tossiċità. L-ASAT, l-ALAT, il-gammaGT, il- bilirubina u l-alkaline phosphatase għandhom jiġu mmonitorjati f’intervalli frekwenti waqt il-kura (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Lista f’tabella tar-reazzjonijiet avversi

Is-sigurtà ta’ Ketoconazole HRA ġiet evalwata abbażi tal-letteratura ppubblikata u l-użu ta’ ketoconazole bħala kura antifungali.

Ir-reazzjonijiet avversi elenkati hawn taħt fit-tabella 2 huma kklassifikati skont is-Sistema tal-Klassifika tal- Organi. Ir-raggruppamenti tal-frekwenza huma definiti skont il-konvenzjoni li ġejja: komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni: (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari:(≥ 1/10,000 sa < 1/1,000), rari ħafna (< 1/10,000), mhux magħruf: ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli.

F’kull grupp ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma ppreżentati skont is-serjetà tagħhom; l-ewwel jidhru l-aktar serji segwiti minn dawk anqas serji.

Tabella 2: Inċidenza tar-reazzjonijiet avversi u tal-anormalitajiet fir-riżultati tal-laboratorju mmarkati fil- letteratura f’pazjenti adulti u adolexxenti

Sistema tal-

Frekwenza

Reazzjoni avversa

klassifika tal-organi

 

 

Disturbi tad-demm u

Mhux komuni

Tromboċitopenija

tas-sistema limfatika

 

 

Disturbi fis-sistema

Mhux komuni

Kundizzjonijiet allerġiċi fosthom xokk

immuni

 

anafilattiku, reazzjoni anafilattojdi u reazzjoni

 

 

anafilattika u anġjoedima

Disturbi fis-sistema

Komuni

Insuffiċjenza adrenali

endokrinarja

 

 

Disturbi psikjatriċi

Mhux magħruf

Nuqqas ta’ rqad, nervożiżmu

Disturbi fil-

Mhux magħruf

Intolleranza tal-alkoħol, anoressija, żieda fl-aptit

metaboliżmu u n-

 

 

nutrizzjoni

 

 

Disturbi fis-sistema

Mhux komuni

Uġigħ ta’ ras, sturdament, ħedla ta’ ngħas

nervuża

 

 

 

Mhux magħruf

Żieda fil-pressjoni ġol-kranju (papilloedima,

 

 

nefħa tal-fontanelli), parasteżija

Disturbi fl-għajnejn

Mhux magħruf

Fotofobija

Disturbi respiratorji,

Mhux magħruf

Epistassi

toraċiċi u

 

 

medjastinali

 

 

Disturbi gastro-

Komuni

Dardir, uġigħ addominali, rimettar, dijarea

intestinali

Mhux magħruf

Dispepsja, gass fl-istonku, telf tal-kulur fl-ilsien,

 

 

 

ħalq xott, disgewżja

Disturbi fil-fwied u

Komuni ħafna

Testijiet abnormali tal-funzjoni tal-fwied

fil-marrara

Rari

Epatotossiċità serja, inkluża suffejra, epatite,

 

 

 

nekrożi epatika, ċirrożi epatika, insuffiċjenza

 

 

epatika li tinkludi każijiet li jeħtieġu trapjant jew

 

 

li jirriżultaw f’mewt. (ara 4.4 Twissijiet speċjali

 

 

u prekawzjonijiet għall-użu)

Disturbi fil-ġilda u

Komuni

Ħakk, raxx

fit-tessuti ta’ taħt il-

 

 

ġilda

Mhux komuni

Urtikarja, alopeċja

 

 

Mhux magħruf

Sensittività għad-dawl, eritema multiforme,

 

 

dermatite, eritema, , kseroderma

Disturbi muskolu-

Mhux magħruf

Uġigħ fil-muskoli, artralġja

skeletriċi u tat-

 

 

tessuti konnettivi

 

 

Disturbi fis-sistema

Mhux magħruf

Disturb mestrwali, azoospermja, disfunzjoni tal-

riproduttiva u fis-

 

erezzjoni, ginekomastja

sider

 

 

Disturbi ġenerali u

Mhux komuni

Astenja

kondizzjonijiet ta’

 

 

mnejn jingħata

Rari ħafna

Deni

 

 

Mhux magħruf

Edima periferali, telqa, fwawar

Investigazzjonijiet

Komuni ħafna

Żieda fl-enzimi tal-fwied

 

Mhux komuni

Tnaqqis fl-għadd tal-plejtlits

 

Mhux magħruf

Tnaqqis temporanju fil-konċentrazzjonijiet tat-

 

 

testosteron

Deskrizzjoni ta’ għażla ta’ reazzjonijiet avversi

 

Epatotossiċità

Tossiċità epatika serja kkawżata minn kura b’ketoconazole hija rari (1/15000). L-aktar li ġie osservat kien korriment epatoċellulari akut kif kienu osservati wkoll korriment kolestatiku jew mudell imħallat ta’ tossiċità. Każijiet fatali kienu rrappurtati b’mod partikolari meta l-kura tkompliet minkejja żieda fl-enzimi tal-fwied.

Kienu osservati żidiet fl-enzimi tal-fwied (5N u > 5N) fi ~13.5 % u ~2.5% tal-pazjenti rispettivament, u dawn seħħew l-aktar fl-ewwel 6 xhur tal-kura. Il-livelli tal-enzimi tal-fwied reġgħu lura għan-normal fi żmien 2-12- il ġimgħa wara tnaqqis fid-doża jew it-twaqqif ta’ ketoconazole. L-epatotossiċità ma tidhirx li hija dipendenti fuq id-doża. Il-fatturi assoċjati potenzjali kollha ta’ epatotossiċità, u l-livelli abnormali ta’ enzimi tal-fwied misjuba qabel il-bidu ta’ Ketoconazole HRA, għandhom jittieħdu inkonsiderazzjoni qabel ma tiġi kkunsidrata kura b’Ketoconazole HRA. Ketoconazole HRA m’għandux jingħata meta l-enzimi tal-fwied ikunu aktar mid- doppju tal-limitu ta’ fuq tan-normal jew flimkien ma’ mediċini epatotossiċi oħra. Il-monitoraġġ tal-enzimi tal- fwied għandu jitwettaq darba fil-ġimgħa matul l-ewwel xahar tal-kura u mbagħad darba fix-xahar għal 6 xhur. F’każ li tinstab żieda fl-enzimi tal-fwied li tkun anqas minn 3 darbiet il-limitu ta’ fuq tan-normal, għandu jsir monitoraġġ mill-qrib tal-funzjoni tal-fwied u d-doża ta’ kuljum għandha titnaqqas b’mill-anqas 200 mg. Jekk

l-enzimi tal-fwied jiżdiedu għal aktar minn 3 darbiet il-limitu ta’ fuq tan-normal, Ketoconazole HRA għandu jitwaqqaf immedjatament u m’għandux jerġa’ jiġi introdott minħabba r-riskju ta’ tossiċità epatika serja.

Insuffiċjenza adrenali

Tista’ sseħħ insuffiċjenza adrenali f’pazjenti li jkunu qegħdin jieħdu ketoconazole mingħajr sostituzzjoni tal- kortikosterjodi (reġim ta’ imblokk biss) jew jekk ma jkunx hemm terapija ta’ sostituzzjoni suffiċjenti bil- glukokortikojdi (għall-pazjenti ttrattati b’reġim ta’ imblokk u sostituzzjoni). Immonitorja u avża lill-pazjenti dwar is-sinjali u s-sintomi assoċjati ma’ ipokortisoliżmu (eż. dgħufija, għeja, anoressija, dardir, rimettar, pressjoni baxxa, iperkalimja, iponatrimija, iperkalimja jew ipogliċemija). L-insuffiċjenza adrenali tista’ tinstab permezz ta’ valutazzjoni klinika perjodika u monitoraġġ tal-livelli tal-kortisol fil-plażma/serum jew fis-saliva. F’każ ta’ insuffiċjenza adrenali, il-kura b’Ketoconazole HRA għandha titwaqqaf b’mod temporanju jew titnaqqas id-doża u, jekk ikun meħtieġ, tiżdied terapija ta’ sostituzzjoni tal-kortikosterojdi.

Popolazzjoni pedjatrika

Il-frekwenza tal-epatotossiċità tista’ tkun ogħla fl-adolexxenti milli fl-adulti. Fil-letteratura, fost 24 pazjent pedjatriku li ngħataw ketoconazole, tnejn żviluppaw epatotossiċità severa. Tifla ta’ 14-il sena li kienet qed tiġi kkurata għall-marda ta’ Cushing b’ketoconazole 200 mg darbtejn kuljum, xahar wara ppreżentat suffejra, anoressija bid-deni, dardir u rimettar. Ketoconazole twaqqaf iżda hija ddeterjorat malajr u mietet. Tifla ta’ 17- il sena ngħatat kura b’ketoconazole 1200 mg/jum għal karċinoma adrenali b’metastesi fil-fwied u kellha testijiet mibdula tal-funzjoni tal-fwied wara 22 ġurnata. Wara t-twaqqif ta’ ketoconazole, l-enzimi tal-fwied reġgħu lura għal livelli normali fi żmien 3 ġimgħat (sezzjoni 5.1).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

M’hemm l-ebda antidotu magħruf għal Ketoconazole HRA. Id-doża massima li ntużat għall-kura tas-sindrome ta’ Cushing hija 1600 mg/jum.

F’każ ta’ doża eċċessiva aċċidentali, il-kura tikkonsisti f’miżuri ta’ sostenn. Sal-ewwel siegħa wara l- inġestjoni, jista’ jsir ħasil tal-istonku. Jista’ jingħata faħam attivat jekk jitqies xieraq.

Fil-każ ta’ sinjali li jissuġġerixxu insuffiċjenza adrenali, minbarra l-miżuri ġenerali sabiex tiġi eliminata l- mediċina u jitnaqqas l-assorbiment tagħha, għandha tiġi amministrata mill-ewwel doża ta’ 100 mg ta’ hydrocortisone, flimkien ma’ infużjonijiet ta’ ilma bil-melħ u glukożju. Se tkun meħtieġa sorveljanza mill- qrib: il-pressjoni tad-demm u l-bilanċ tal-fluwidi u l-elettroliti għandhom jiġu mmonitorjati għal ftit jiem.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Derivattivi ta’ imidazole, Kodiċi ATC: J02AB02

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Ketoconazole huwa inibitur tal-isterojdoġenesi. Ketoconazole huwa derivattiv ta’ imidazole li huwa inibitur qawwi tas-sintesi tal-kortisol li jirriżulta mill-abilità tiegħu li jinibixxi diversi enzimi taċ-ċitokromu P450 fil-

glandoli adrenali. Ketoconazole jinibixxi primarjament l-attività ta’ 17α-hydroxylase, iżda jinibixxi wkoll passi ta’ 11-hydroxylation, u f’dożi aktar għoljin il-cholesterol side-chain cleavage enzyme. Għalhekk, ketoconazole huwa inibitur tas-sintesi tal-kortisol u tal-aldosterone. Ketoconazole huwa wkoll inibitur qawwi tas-sintesi tal-androġeni, billi jimpedixxi l-attività ta’ C17-20 lyase fl-adrenali u anki fiċ-ċelloli Leydig.

Apparti mill-effett ta’ imblokk adrenali, ketoconazole jista’ jkollu wkoll effetti diretti fuq iċ-ċelloli ta’ tumuri kortikotropiċi f’pazjenti bil-marda ta’ Cushing.

Effikaċja klinika

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ ketoconazole fil-kura tas-sindrome ta’ Cushing mill-kawżi kollha ġew deskritti permezz ta’ diversi studji retrospettivi ppubblikati, analiżi ta’ ċarts u rapporti ta’ każijiet. Il-kontroll tal-livelli tal-kortisol, fis-serum/plażma jew fl-awrina, intuża sabiex tiġi valutata l-effikaċja tal-kura, flimkien mal- evalwazzjoni tas-sintomi kliniċi tas-sindrome ta’ Cushing. Aktar minn 800 pazjent ingħataw ketoconazole b’tul ta’ żmien u modalitajiet varjabbli tal-kura. Madwar 200 pazjent ingħataw il-kura għal aktar minn 6 xhur u xi wħud minnhom ingħataw il-kura għal diversi snin.

Il-livelli tal-kortisol liberu fl-awrina (UFC) kienu normalizzati f’madwar 50% tal-pazjenti li kienu qed jieħdu ketoconazole. Ir-rati ta’ rispons varjaw bejn 43 u 80% skont l-istudji u l-kriterji għad-definizzjoni ta’ rispons. Madwar 75% tal-pazjenti kisbu tnaqqis ta’ aktar minn 50% fil-livelli ta’ UFC b’ketoconazole, meta mqabbel mal-livelli ta’ qabel il-kura

Terapija kombinata

Ketoconazole ntuża kemm bħala terapija medika unika jew f’kombinazzjoni ma’ mediċini oħra, l-aktar ma’ metyrapone, f’pazjenti b’marda aktar severa jew f’dawk li ma kinux qegħdin jirrispondu b’mod sħiħ għal sustanza waħda jew f’dawk li kienu jeħtieġu tnaqqis fid-doża ta’ mill-anqas waħda mill-mediċini sabiex itejbu t-tollerabbiltà. Ketoconazole ntuża wkoll ma’ terapiji oħra fosthom kirurġija u radjazzjoni pitwitarja. B’mod ġenerali, ketoconazole ntwera li huwa mediċina effettiva sabiex jiġu normalizzati l-livelli tal-kortisol fil-kawżi kollha tas-sindrome ta’ Cushing u, jekk tiġi ttollerata, il-kura b’ketoconazole tista’ tinżamm għal perjodu twil.

Fenomenu tal-ħarba

F’madwar 10 sa 15 % tal-pazjenti kkurati b’ketoconazole, huwa osservat "fenomenu tal-ħarba" u jirrinforza l- ħtieġa ta’ segwitu kliniku u bijokimiku fit-tul ta’ dawn il-pazjenti. Jekk iseħħ dan il-fenomenu, tista’ tkun meħtieġa żieda ulterjuri fid-doża, sabiex il-livelli tal-kortisol jinżammu fil-medda normali.

Użu fil-marda ta’ Cushing

Fil-letteratura hija disponibbli dejta minn 535 pazjent bil-marda ta’ Cushing li ngħataw kura b’ketoconazole, flimkien ma’ 13-il rapport ta’ każijiet individwali. Fi studju retrospettiv imwettaq f’diversi ċentri Franċiżi, 200 pazjent bil-marda ta’ Cushing kienu segwiti bejn l-1995 u l-2012. Fl-aħħar viżta, 78 pazjent (49.3%) kienu kkontrollati, 37 pazjent (23.4%) kellhom kontroll parzjali bi tnaqqis ta’ mill-anqas 50% fl-UFC (mingħajr normalizzazzjoni), u 43 pazjent (27.2%) kellhom livelli ta’ UFC mhux mibdula. Fl-aħħar segwitu, is-sinjali kienu tjiebu f’74/134 pazjent (55.2%), pressjoni għolja f’36/90 pazjent (40%), ipokalimja f’10/26 pazjent (38.4%), u dijabete mellitus fi 23/39 pazjent (59%).

Użu fis-sindrome ta’ ACTH ektopiku

Kienet eżaminata dejta minn 91 pazjent bis-sindrome ta’ ACTH ektopiku li ngħataw kura b’ketoconazole, flimkien ma’ 18-il rapport ta’ każijiet individwali. Fi studju Kanadiż, mit-12-il pazjent valutabbli (minn 15), 10 wrew tnaqqis fil-livelli ta’ kortisol liberu fl-awrina, iżda ħamsa biss kellhom riżoluzzjoni kompleta fuq dożi ta’ ketoconazole ta’ 400 sa 1200 mg/jum. Seħħ titjib kliniku fl-ipokalimja, l-alkalożi metabolika, id-dijabete mellitus, u l-pressjoni għolja anki fin-nuqqas ta’ rispons ormonali komplet.

Użu fis-sindrome ta’ Cushing indipendenti mill-ACTH

Fil-letteratura hija disponibbli dejta minn 17-il pazjent b’tumuri adrenali u minn 2 pazjenti b’iperplasija adrenokortikali nodulari (NAH) primarja li ngħataw kura b’ketoconazole, flimkien ma’ 17-il rapport ta’ każijiet individwali ta’ pazjenti b’tumuri beninni jew malinni jew NAH u 2 każijiet pedjatriċi tas-sindrome ta’ McCune Albright. Ġie nnotat titjib tas-sintomi kliniċi fil-biċċa l-kbira tal-pazjenti wara l-bidu tal-kura. Madankollu f’pazjenti b’karċinoma adrenali kortikali, it-titjib tal-iperkortisoliżmu b’ketoconazole kien limitat f’xi każijiet.

Popolazzjoni pedjatrika

Fil-letteratura hija disponibbli dejta dwar 24 pazjent pedjatriku b’sindrome ta’ Cushing endoġenu li ngħataw kura b’ketoconazole, li 16 minnhom kellhom aktar minn 12-il sena u 8 kellhom anqas minn 12-il sena. Il-kura b’ketoconazole f’pazjenti pedjatriċi ppermettiet in-normalizzazzjoni tal-livelli tal-kortisol liberu fl- awrina u titjib kliniku, inkluż l-irkupru tar-rata tat-tkabbir u l-funzjoni gonadali, in-normalizzazzjoni tal- pressjoni tad-demm, il-karatteristiċi tas-sindrome ta’ Cushing u t-telf tal-piż fil-biċċa l-kbira tal-każijiet. Id-

dożi użati f’persuni adolexxenti ta’ ’l fuq minn 12-il sena kienu simili għad-dożi użati f’pazjenti adulti li kellhom sindrome ta’ Cushing ta’ nisel endoġenu.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Ketoconazole huwa sustanza dibażika dgħajfa u għalhekk jeħtieġ aċidità għad-dissoluzzjoni u l-assorbiment. Konċentrazzjonijiet massimi medji fil-plażma ta’ madwar 3.5 μg/ml jintlaħqu fi żmien siegħa sa sagħtejn, wara l-għoti orali ta’ doża waħda ta’ 200 mg meħuda ma’ ikla.

Is-Cmax u l-AUC jiżdiedu b’mod aktar milli proporzjonali mad-doża. Fl-istat fiss, kienu rrappurtati konċentrazzjonijiet massimi medji ta’ 1.7µg/mL sa 15.6µg/mL għal dożi totali ta’ kuljum ta’ 200mg sa 1200mg.

Distribuzzjoni

In vitro, it-twaħħil mal-proteini tal-plażma huwa ta’ madwar 99% l-aktar mal-frazzjon tal-albumina. Ketoconazole jiġi distribwit b’mod estensiv fit-tessuti; madankollu, proporzjon negliġibbli biss ta’ ketoconazole jilħaq il-fluwidu ċerebrospinali.

Bijotrasformazzjoni

Ketoconazole jiġi metabolizzat b’mod estensiv f’numru kbir ta’ metaboliti inattivi. Studji in vitro wrew li CYP3A4 hija l-enzima prinċipali involuta fil-metaboliżmu ta’ ketoconazole.

Ir-rotot metaboliċi prinċipali identifikati huma l-ossidazzjoni u d-degradazzjoni taċ-ċrieki imidazole u piperazine, l-O-dealkilazzjoni ossidattiva u l-idrossilazzjoni aromatika.

Ketoconazole huwa inibitur qawwi ta’ CYP3A4 u tal-P-gp. Ketoconazole ma ntweriex li jinduċi l-metaboliżmu tiegħu stess.

Eliminazzjoni

L-eliminazzjoni mill-plażma hija bifażika b’half-life ta’ sagħtejn matul l-ewwel 10 sigħat u wara ta’ 8 sigħat. Il-half-life ta’ ketoconazole tiżdied mad-doża u t-tul tal-kura. B’dożi ta’ > 400 mg/jum, kienu rrappurtati half- lives ta’ 3 sa 10 sigħat. Madwar 13% tad-doża tiġi eliminata fl-awrina, li 2 sa 4% minnha tkun mediċina mhux mibdula. Ir-rotta prinċipali tal-eliminazzjoni hija permezz tal-bila fl-apparat intestinali.

Popolazzjoni speċjali

Tfal

Fuq il-bażi ta’ dejta limitata, il-parametri farmakokinetiċi (AUC, Cmax u half-life) ta’ ketoconazole għal dożi ta’ 5 sa 10 mg/kg/jum, li jikkorrispondu bejn wieħed u ieħor għal dożi ta’ 200-800 mg fil-ġurnata, huma simili fil-popolazzjoni pedjatrika u dik adulta.

Indeboliment tal-kliewi

Il-farmakokinetika ta’ ketoconazole ma kinitx differenti b’mod sinifikanti f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi meta mqabbel ma’ individwi b’saħħithom.

Pazjenti anzjani

Ma saret l-ebda evalwazzjoni formali tal-effett tal-età fuq il-farmakokinetika ta’ Ketoconazole HRA. Ma hemm l-ebda dejta li tissuġġerixxi ħtieġa ta’ aġġustament speċifiku għad-doża f’din il-popolazzjoni.

Dejta in vitro tindika li ketoconazole hu inibitur qawwi ta’ OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT1 u OCT2 u xi ftit inqas ta’ OAT1 u BSEP. L-inibizzjoni ta’ dawn it-trasportaturi differenti f’konċentrazzjonijiet klinikament rilevanti ta’ ketoconazole ma tistax tiġi eskluża.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Il-profil tossikoloġiku ta’ ketoconazole ġie stabbilit minn studji fit-tul fuq il-firien u l-klieb.

Fraġilità tal-għadam u saqajn miksurin kienu rrappurtati fil-firien iżda ma kinux osservati fi speċijiet oħra.

B’mod konsistenti mal-azzjoni farmakoloġika ta’ ketaconazole, l-effetti kienu osservati fuq iċ-ċelloli adrenali u l-gonadi fil-firien u l-klieb.

Fil-firien u l-klieb kienu rrappurtati żidiet fl-enzimi tal-fwied u bidliet istoloġiċi fil-fwied li kienu jikkonsistu minn akkumulazzjoni ta’ lipofuscin relatata mad-doża wara għoti ripetut ta’ ketoconazole.

Studji elettrofiżjoloġiċi wrew li ketoconazole jinibixxi l-komponent ta’ attivazzjoni rapida tal-kurrent rettifikatur ittardjat tal-potassju tal-qalb, itawwal id-dewmien potenzjali tal-azzjoni, u jista’ jtawwal l-intervall

QT. Madankollu ma kinux irreġistrati modifiki tal-ECG fil-klieb b’dożi kuljum sa 40 mg/kg mogħtija għal 12- il xahar.

Ketoconazole ma kienx ġenotossiku in vitro u in vivo. Madankollu, il-potenzjal ġenotossiku ma ġiex determinat sewwa għar-reġim ta’ dożaġġ propost fil-kura tas-sindrome endoġenu ta’ Cushing. Ketoconazole mhuwiex karċinoġeniku.

Fi studji dwar ir-riproduzzjoni, ketoconazole dgħajjef il-fertilità maskili u femminili. Dożi ta’ 25 mg/kg u ogħla f’firien u klieb maskili ipproduċew abnormalitajiet fl-isperma u naqqsu l-fertilità fil-firien. Ketoconazole f’dożi sa 40 mg/kg ma kellux effetti fuq il-fertilità femminili fil-firien, filwaqt li dożi ta’ 75 mg/kg u ogħla naqqsu r-rata tat-tqala u n-numru ta’ siti tal-impjant. Dożi ta’ 80 u 160 mg/kg impedew l-ovulazzjoni f’firien immaturi. Ketoconazole f’dożi ta’ 40 mg/kg/jum u ogħla pproduċa evidenza ta’ embrijotossiċità u teratoġeniċità fil-firien u l-fniek. L-effetti teratoġeniċi osservati kienu prinċipalment anormalitajiet skeletali, fosthom palat mixquq, swaba’ qosra (brachydactylia), nuqqas ta’ xi swaba’ (ectrodactylia) u swaba’ mwaħħlin flimkien (syndactylia). Il-kura ta’ firien żgħar għal 30 ġurnata minn meta kellhom 21 jum ittardjat il-bidu tal- pubertà. Ma jistgħux jiġu esklużi effetti fuq ir-riproduzzjoni umana.

Studji f’firien tqal u fi fniek tal-Indi bi 3H-ketoconazole jindikaw li ketoconazole jgħaddi minn ġol-plaċenta.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Lamtu tal-qamħirrum

Lactose monohydrate

Povidone

Microcrystalline cellulose

Silica colloidal

Magnesium stearate

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn ħażna speċjali.

6.5In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folja tal-PVC/Aluminju ta’ 10 pilloli

Pakketti li fihom 6 folji ta’ 10 pilloli.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali għar-rimi.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Laboratoire HRA Pharma 15 rue Béranger

75003 Paris Franza

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/14/965/001

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 19 ta’ Novembru, 2014

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati