Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kolbam (cholic acid) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - A05AA03

Updated on site: 08-Oct-2017

Isem tal-MediċinaKolbam
Kodiċi ATCA05AA03
Sustanzacholic acid
ManifatturRetrophin Europe Ltd

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas- saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Kolbam 50 mg kapsuli ibsin.

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kapsula iebsa fiha 50 mg ta’ aċidu koliku.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa.

Kapsula ta’ 50 mg: Kapsula b’daqs numru 2 b’għatu u korp ta’ lewn Swedish orange (marka sewda "ASK001" u "50mg").. Il-kapsuli fihom trab abjad.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Kolbam huwa indikat għall-kura ta’ difetti konġeniti fis-sintesi tal-aċidu biljari primarja fi trabi, fi tfal ,fl-adoloxxenti li għandhom bejn xahar sa 18-il sena u fl-adulti dovuti għal defiċjenzi fiSterol 27-

hydroxylase li jippreżenta ruħu bħala cerebrotendinous xanthomatosis, CTX), 2- (or α-) methylacyl- CoA racemase (AMACR) jew Kolesterol 7α-hydroxylase (CYP7A1)

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura għandha tinbeda u għandha tkun immonitorjata minn tobba, inklużi pedjatriċi li għandhom esperjenza fit-trattament ta’ defiċjenzi speċifiċi.

Pożoloġija

Id-doża rakkomandata għall-aċidu koliku għall-kura ta’ difetti konġeniti fis-sintesi primarja tal-aċidu biljari hija ta’ 10-15 mg/kg kuljum, jew bħala doża unika kuljum jew f’dożi maqsumin, kemm għal pazjenti adulti u kif ukoll għal dawk pedjatriċi. Sussegwentement id-doża għandha tiġi titrata għall- effett mixtieq iżda m’għandhiex taqbeż massimu ta’ 15 mg/kg/kuljum.

Fejn id-doża kkalkolata ma tkunx multiplu ta’ 50, għandha tintgħażel l-eqreb doża taħt il-massimu

ta’ 15 mg/kg/kuljum, sakemm din tkun biżżejjed biex trażżan l-aċidi biljari fl-awrina. Jekk le, għandha tintgħażel id-doża ogħla li jmiss.

Inizjalment, il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati kull 3 xhur matul l-ewwel sena u mbagħad kull 6 xhur matul it-tliet snin sussegwenti u kull sena wara dan. Fil-każ ta’ nuqqas persistenti ta’ rispons

terapewtiku għal monoterapija bl-aċidu koliku, għandhom jiġi kkunsidrati għażliet oħra ta’ kura, ara sezzjoni 4.4.

Matul il-bidu tat-terapija u l-aġġustament tad-doża, il-livelli tal-aċidu biljari fis-serum u fl-awrina għandhom jiġu mmonitorjati b’mod intensiv permezz ta’ tekniki analitiċi adegwati. Għandhom jiġu stabbiliti l-konċentrazzjonijiet tal-metaboliti anormali tal-aċidu biljari sussegwentement sintetizzati. Għandha tintgħażel l-aktar doża baxxa ta’ aċidu koliku li b’mod effettiv tnaqqas il-metaboliti tal-aċidu biljari kemm jista' jkun lejn iż-żero.

Il-pazjenti li rċevew kura preċedenti b’aċidi biljari oħra jew bi preparazzjonijiet oħra ta’ aċidu koliku għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib bl-istess mod matul il-bidu tal-kura b’Kolbam. Id-doża għandha tiġi aġġustata kif xieraq, kif deskritt hawn fuq.

Il-parametri tal-fwied għandhom ukoll jiġu mmonitorjati. Żidiet fl-istess ħin tal-gamma glutamyltransferase (Gamma GT) fis-serum, alanine aminotransferase (ALT) u/jew aċidi biljari fis- serum ’il fuq mil-livelli normali jistgħu jindikaw doża eċċessiva. Żidiet temporanji fit-transaminażi fil- bidu tal-kura bl-aċidu koliku ġew osservati u ma jindikawx il-ħtieġa għal tnaqqis tad-doża jekk il- Gamma GT ma jkunx għoli u jekk il-livelli tal-aċidu biljari fis-serum ikunu qed jonqsu jew ikunu fil- medda normali.

Wara l-perjodu tal-bidu, il-parametri tal-aċidi biljari fis-serum u fl-awrina (bl-użu ta’ tekniki analitiċi adegwati) u fil-fwied għandhom jiġu stabbiliti għallinqas kull sena, u d-doża għadha tiġi aġġustata kif xieraq. Għandhom isiru investigazzjonijiet addizzjonali jew aktar frekwenti biex it-terapija tiġi mmonitorjata matul perjodi ta’ tkabbir mgħaġġel, mard konkomittanti u tqala (ara sezzjoni 4.6).

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti b’ipertrigliċeridemija familjali

Pazjenti li jkunu għadhom kemm ġew dijanjostikati jew bi storja fil-familja ta’ ipertrigliċeridemija familjali huma mistennija li ma tantx jassorbu l-aċidu koliku fl-intestini. Id-doża tal-aċidu koliku għal pazjenti b’ipertrigliċeridemija familjali se jkollha tiġi stabbilita u aġġustata kif meħtieġ, jista' jkun hemm il-ħtieġa ta’ doża ogħla biex trażżan l-aċidi biljari fl-awrina (ara sezzjoni 4.4)

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja tal-aċidu koliku fi trabi tat-twelid ta’ età ta’ anqas minn xahar ma ġewx determinati s’issa.

Dejta mhux disponibbli.

Pazjenti anzjani (’il fuq minn 65 sena)

Is-sigurtà u l-effikaċja tal-aċidu koliku f’pazjenti anzjani ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Indeboliment renali

Dejta mhux disponibbli għal pazjenti b’indeboliment renali. Madankollu, dawn il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati bir-reqqa u d-doża tal-aċidu koliku għandha tiġi titrata b’mod individwali

Indeboliment epatiku

Il-maġġoranza tal-pazjenti b’difetti konġeniti fil-metaboliżmu tal-aċidu biljari ppreżentaw b’ċertu grad ta’ indeboliment epatiku fil-ħin tad-dijanjosi; f’ħafna mill-pazjenti, l-indeboliment epatiku tjieb jew irriżolva bil-kura. Id-doża tal-aċidu koliku għandha tiġi aġġustata b’mod individwali.

Ma hemm l-ebda dejta disponibbli dwar kura bl-aċidu koliku f’pazjenti b’difetti konġeniti fil- metaboliżmu tal-aċidu biljari li għandhom indeboliment epatiku li mhux relatat mal-marda primarja tagħhom. Fin-nuqqas ta’ esperjenza klinika f’popolazzjoni ta’ pazjenti bħal dawn, ma tista’ ssir l-ebda rakkomandazzjoni dwar l-aġġustament tad-doża. Pazjenti b’indeboliment epatiku li mhux relatat mal- marda primarja tagħhom li jirċievu kura bl-aċidu koliku jiġu mmonitorjati mill-qrib.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Huwa rrakkomandat li l-aċidu koliku jittieħed mal-ikel (ara sezzjoni 4.5) f’madwar l-istess ħin kuljum, filgħodu u/jew filgħaxija. Il-kapsuli għandhom jinbelgħu sħaħ mal-ilma.

Għal trabi u tfal li ma jistgħux jibilgħu l-kapsuli, il-kapsuli jistgħu jinfetħu u l-kontenut jiżdied mal- ħalib tat-trabi jew mal-meraq. Għal aktar informazzjoni, ara sezzjoni 6.6.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

Użu konkomitanti ma’ phenobarbital (ara sezzjoni 4.5).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Il-kura bl-aċidu koliku għandha titwaqqaf jekk il-funzjoni epatoċellulari anormali, kif imkejla permezz tal-ħin prothrombin, ma titjiebx fi żmien 3 xhur minn meta tinbeda l-kura bl-aċidu koliku. Għandu jiġi osservat tnaqqis konkomitanti tal-aċidi biljari totali fl-awrina.

Il-kura għandha titwaqqaf qabel jekk ikun hemm indikazzjonijiet ċari ta’ insuffiċjenza epatika severa.

Ipertrigliċeridemija familjali

Pazjenti li jkunu għadhom kemm ġew dijanjostikati, jew bi storja fil-familja ta’, ipertrigliċeridemija familjali jista' jkollhom assorbiment fqir tal-aċidu koliku mill-intestini. Id-doża tal-aċidu koliku għal pazjenti bi trigliċeridemija familjali se jkollha tiġi stabbilita u tiġi aġġustata kif meħtieġ (ara sezzjoni 4.2).

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma twettaq l-ebda studju ta’ interazzjoni bl-aċidu koliku u prodotti mediċinali jew ikel mogħtija b’mod konkomitanti.

Phenobarbital intwera li jżid l-ammont u t-trasformazzjoni tal-aċidu koliku u għalhekk għandu effett antagonistiku għall-azzjoni mixtieqa tal-aċidu koliku fil-pazjenti. Għalhekk l-użu ta’ phenobarbital f'pazjenti li qed jirċievu kura bl-aċidu koliku huwa kontra-indikat (ara sezzjoni 4.3).

L-interazzjonijiet tal-aċidu koliku ma’ mediċini oħra huma prinċipalment relatati ma’ prodotti mediċinali li kapaċi jinterrompu ċ-ċirkulazzjoni enteroepatika tal-aċidi biljari, bħall-aġenti sekwestranti cholestyramine, colestipol, jew colesevalem. Antiaċidi b’bażi ta’ aluminju ntwerew li jassorbu l-aċidi biljari in vitro u jistgħu jkunu mistennija li jnaqqsu l-livelli tal-aċidu koliku bl-istess mod bħall-aġenti sekwestranti tal-aċidu biljari. Jekk ikun meħtieġ l-użu ta’ preparazzjoni li jkun fiha waħda minn dawn is-sustanzi, għandha tittieħed mill-inqas 5 sigħat qabel jew wara l-aċidu koliku.

Ciclosporin ibiddel il-farmakokinetika tal-aċidu koliku permezz tal-inibizzjoni tat-teħid epatiku u s- sekrezzjoni epatobiljari tal-aċidi biljari, kif ukoll permezz tal-farmakodinamika tiegħu billi jinibixxi l- kolesterol 7α-hydroxylase. L-għoti flimkien għandu jiġi evitat. Jekk jitqies li l-għoti ta’ ciclosporin ikun meħtieġ, il-livelli tal-aċidu biljari fis-serum u fl-awrina għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib u d-doża tal-aċidu koliku tiġi aġġustata kif meħtieġ.

Estroġeni, kontraċettivi orali, u clofibrate (u forsi sustanzi oħra li jbaxxu l-lipidi) jżidu s-sekrezzjoni tal-kolesterol fil-fwied, u jinkoraġġixxu l-formazzjoni ta’ ġebla tal-kolesterol fil-marrara u għalhekk jistgħu jinnewtralizzaw l-effikaċja tal-aċidu koliku. Kwalunkwe prodott mediċinali implikat f’kolestasi indotta mill-mediċina permezz tal-inibizzjoni tat-trasportaturi jista’ jnaqqas l-effikaċja tal- kura bl-aċidu koliku meta dawn jingħataw flimkien. F’dawn il-każijiet, il-livelli tal-aċidu koliku fis- serum/bili għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib u d-doża tiġi aġġustata kif meħtieġ.

L-effett tal-ikel fuq il-bijodisponibilità tal-aċidu koliku ma ġiex studjat. Hemm possibbiltà teoretika li l-għoti tal-ikel jista' jżid il-bijodisponibilità tal-aċidu koliku u jtejjeb it-tollerabilità. Huwa rakkomandat li l-aċidu koliku jittieħed mal-ikel (ara sezzjoni 4.2).

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Hemm dejta limitata dwar is-sigurtà mill-użu tal-aċidu koliku fuq nisa tqal. Ġew irrapportati tqaliet b’riżultati normali f’nisa li kienu qed jieħdu l-aċidu koliku.

Id-dejta limitata minn studji fuq l-annimali ma tindikax tossiċità riproduttiva diretta (ara sezzjoni 5.3). L-użu tal-aċidu koliku jista' jiġi kkunsidrat matul it-tqala jekk it-tabib iqis li l-benefiċċji għall-pazjenta jegħlbu r-riskju potenzjali.

Treddigħ

Ma hemmx biżżejjed informazzjoni dwar it-tneħħija tal-aċidu koliku u l-metaboliti tiegħu fil-ħalib uman. Dejta disponibbli fuq l-annimali wriet li l-aċidu koliku jitneħħa fil-ħalib (ara sezzjoni 5.3). F’dożi terapewtiċi, l-ebda effetti fuq it-tarbija tat-twelid li qed titredda' ma huma antiċipati peress li l- espożizzjoni sistemika tal-omm li tkun qed tredda għall-aċidu koliku hija negliġibbli (ara

sezzjoni 5.2). L-aċidu koliku jista' jintuża waqt it-treddigħ jekk it-tabib iqis li l-benefiċċji għall- pazjenta jegħlbu r-riskju potenzjali.

Fertilità

Ma hemm l-ebda dejta dwar l-effetti tal-aċidu koliku fuq il-fertilità. F’dożi terapewtiċi, l-ebda effett fuq il-fertilità ma huwa antiċipat.

4.7Effetti fuq il-ħila għas-sewqan u t-tħaddim ta’ magni

Ma sar l-ebda studju fuq l-effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. L-aċidu koliku m’għandu l- ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni .

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Ir-reazzjonijiet avversi fuq pazjenti (kemm adulti u tfal) li qed jirċievu l-aċidu koliku huma ġeneralment ħfief għal moderati fis-severità; ir-reazzjonijiet ewlenin osservati huma pprovduti fit- tabella hawn taħt. L-avvenimenti kienu tranżitorji u ġeneralment ma interferewx mat-terapija.

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Abbażi ta’ dejta minn provi kliniċi, ir-reazzjonijiet avversi fuq pazjenti (kemm adulti u tfal) li qed jirċievu l-aċidu koliku huma ġeneralment ħfief għal moderati fis-severità u huma pprovduti fit-tabella li ġejja.

Ir-reazzjonijiet avversi huma kklassifikati skont is-sistema tal-klassifika tal-organi, bl-użu tal- konvenzjoni li ġejja: komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux

komuni (≥1/1,000 sa <1/100), rari (≥1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000) u mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli).

Ir-reazzjonijiet avversi rrapportati fil-letteratura li l-frekwenza tagħhom mhijiex magħrufa huma rrappurtati wkoll f'din it-tabella.

Sistema tal-Klassifika tal-Organi

Terminu Ppreferut

Frekwenza

MedDRA

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema nervuża

Newropatija periferali

Komuni

 

ħafifa

 

Disturbi gastrointestinali

Dijarea

Komuni

 

Dardir ħafif

Komuni

 

Rifluss ħafif

Komuni

 

Dijarea moderata

Komuni

 

Esofaġite ta’ rifluss

Komuni

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Suffejra

Komuni

 

Żieda fit-transaminażi

Mhux magħruf

 

fis-serum

 

 

Ġebla fil-marrara

Mhux magħruf

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt

Leżjonijiet fil-ġilda

Komuni

il-ġilda

Ħakk

Mhux magħruf

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta'

Telqa

Komuni

mnejn jingħata

 

 

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Ir-reazzjonijiet avversi rrapportati fil-letteratura huma ħakk u żieda fit-transaminażi fis-serum f’tifel/tifla waħda jew tnejn li kienu qed jirċievu kura b’dożi għoljin ta’ aċidu koliku, madankollu dawn ir-reazzjonijiet avversi sparixxew hekk kif id-doża tnaqqset. Id-dijarea hija wkoll magħrufa li sseħħ f’każijiet ta’ doża eċċessiva bl-aċidu koliku.

Il-ġebla fil-marrara ġiet irrapportata wara kura fit-tul

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali mniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Ġew irrapportati sintomi waqt episodji ta’ doża eċċessiva (jew reġimen eċċessiv ta’ dożaġġ), fosthom dożi eċċessivi aċċidentali. Il-karatteristiċi kliniċi kienu limitati għal ħakk u dijarea. Testijiet fil- laboratorju wrew żieda fil-gamma glutamyltransferase (GammaGT) transaminażi fis-serum u fil- konċentrazzjonijiet tal-aċidu biljari fis-serum. It-tnaqqis tad-doża wassal għar-riżoluzzjoni tas-sinjali kliniċi u l-korrezzjoni tal-parametri anormali tal-laboratorju.

F’każ ta’ doża eċċessiva l-pazjent għandu jiġi mmonitorjat u jirċievi kura sintomatika.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Terapija tal-bili u tal-fwied, preparazzjonijiet bl-aċidu biljari; Kodiċi ATC: A05AA03

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Wara l-għoti tal-aċidu koliku isseħħ regolazzjoni ’l isfel tas-sinteżi tal-aċidu biljari u jkun hemm tnaqqis qawwi jew kważi l-għajbien komplet tal-aċidi biljari anormali. Flimkien mal-għajbien tal- metaboliti atipiċi tal-aċidu biljari, ikun hemm tnaqqis konsistenti u normalizzazzjoni fl-enzimi tal- fwied fis-serum. Il-kura bl-aċidu koliku mill-ħalq tistimula t-tnixxija u s-sekrezzjoni tal-bili, tinibixxi

l-produzzjoni u l-akkumulazzjoni ta’ prekursuri epatotossiċi u kolestatiċi tal-aċidu biljari u tiffaċilita l- assorbiment tax-xaħam mingħajr effetti sekondarji tossiċi f'dożi terapewtiċi.

Effetti farmakodinamiċi

Difetti konġeniti fis-sintesi primarja tal-aċidu biljari jinvolvu difetti konġenitali fl-enzimi primarji responsabbli għall-katalizzazzjoni ta’ reazzjonijiet ewlenin fis-sintesi tal-aċidu koliku u l-aċidu chenodeoxycholic. Hemm diversi difetti fl-enzimi deskritti fil-letteratura. Uħud mid-difetti primarji jinkludu iżda mhux limitati għal:

Defiċjenza ta’ sterol 27-hydroxylase (li tippreżenta bħala cerebrotendinous xanthomatosis, CTX)

Defiċjenza ta’ 2- (jew α-) methylacyl-CoA racemase (AMACR)

Defiċjenza ta’ kolesterol 7α-hydroxylase (CYP7A1)

Il-kura bl-aċidu koliku esoġenu hija maħsuba biex tissostitwixxi l-aċidu biljari fiżjoloġiku f'każijiet ta’ difetti konġeniti fis-sintesi tal-aċidu biljari. L-aċidu koliku huwa wieħed mill-aċidi biljari primarji fil- bniedem li fuqu jiddependu l-funzjonijiet fiżjoloġiċi essenzjali. L-għan tas-sostituzzjoni tal-aċidu koliku li jkun nieqes huwa sabiex jiġu restawrati l-funzjonijiet ewlenin ta’ dan l-aċidu biljari li jikkonsistu fit-trasport tal-lipidi fil-forma ta’ miċelli mħallta, l-attivazzjoni tal-ko-lipażi u d-diġestjoni u l-assorbiment tax-xaħam, l-assorbiment ta’ vitamini li jinħallu fix-xaħam, u l-induzzjoni tal-fluss tal- bili, biex b’hekk tiġi evitata l-kolestasi.

L-azzjoni farmakodinamika tal-aċidu koliku hija l-inibizzjoni tal-feedback tas-sintesi ta’ prodotti tossiċi mill-bijosintesi parzjali tal-aċidu biljari b’riżultat ta’ imblukkar fil-passaġġ sintetiku normali tal-aċidu biljari. L-aċidu koliku jirregola ’l isfel il-bijosintesi tal-aċidu biljari permezz tal-attivazzjoni tar-riċettur farnesoid X, li jrażżan it-traskrizzjoni tal-ġene CYP7A1 li jikkodifika l-kolesterol 7α- hydroxylase, l-enzima li tillimita r-rata tas-sintesi tal-aċidu biljari. F’kull defiċjenza tal-aċidu biljari primarju minħabba difetti fl-enzimi fil-passaġġ bijosintetiku, in-nuqqas ta’ aċidi biljari primarji jwassal għal kolestasi u l-akkumulazzjoni mhux ikkontrollata ta’ prekursuri ta’ aċidi biljari tossiċi. Ir- raġuni għal terapija bl-aċidu koliku hija t-titjib tal-fluss tal-bili u l-assorbiment tax-xaħam u r-restawr tal-inibizzjoni ta’ feedback fiżjoloġiku fuq is-sintesi tal-aċidu biljari, li dan inaqqas il-produzzjoni ta’ prekursuri ta’ aċidi biljari tossiċi.

Effikaċja klinika u sigurtà

L-istudju CAC-91-10-10, (Investigazzjoni tal-patoġenesi ta’ mard tal-fwied f’pazjenti b’difetti konġeniti fil-metaboliżmu tal-aċidu biljari) sar mill-1992-2009 biex jevalwa l-effikaċja terapewtika u s-sigurtà tal-aċidu koliku fil-kura ta’ pazjenti b’difetti konġeniti identifikati fil-metaboliżmu tal-aċidu biljari. L-istudju kien b’disinn b’tikketta miftuħa, b’fergħa waħda, mhux randomizzat. Fl-istudju kliniku ħadu sehem total ta’ 85 pazjent. Minn dawn il-85 pazjent, 52 ippreżentaw b’disturbi fis-sintesi tal-aċidu biljari primarju inkluż it-3 enzimi uniċi li ġejjin:

Defiċjenza ta’ sterol 27-hydroxylase (li tippreżenta bħala cerebrotendinous xanthomatosis, CTX) (n=5)

Defiċjenza ta’ 2- (jew α-) methylacyl-CoA racemase (AMACR) (n=1)

Defiċjenza ta’ kolesterol 7α-hydroxylase (CYP7A1) (n=1)

Total ta’ 79 pazjent irċevew kura bl-aċidu koliku, li 49 minnhom kienu jbatu minn difett primarju f’enzima.

L-istudju CAC-002-01, (Studju ta’ kontinwazzjoni b’tikketta miftuħa, b’ċentru uniku, mhux randomizzat tal-kapsuli tal-aċidu koliku f’individwi b’difetti konġeniti fis-sintesi tal-aċidu biljari), kien il-kontinwazzjoni tal-istudju CAC-91-10-10 u beda fl-1 ta’ Jannar 2010. L-istudju segwa disinn b’tikketta miftuħa, b’fergħa unika, mhux randomizzat u kien jinkludi individwi eliġibbli li preċedentement kienu irċevew l-aċidu koliku permezz ta’ CAC-91-10-10 u individwi li kienu għadhom kif ġew dijanjostikati. L-effikaċja terapewtika u s-sigurtà tal-kura bl-aċidu koliku f’pazjenti b’difetti konġeniti fil-metaboliżmu tal-aċidu biljari kienu vvalutati. Total ta’ 41 pazjent ħadu sehem fl- istudju kliniku u rċevew mill-inqas doża waħda ta’ aċidu koliku. Minn dawn il-41 pazjent,

29 ippreżentaw b’disturbi fis-sintesi tal-aċidu biljari primarja inkluż: Defiċjenza ta’ sterol 27- hydroxylase (li tippreżenta bħala cerebrotendinous xanthomatosis, CTX) (n=4).

Fl-istudji kollha, ingħatat doża ta’ 10-15 mg/kg/kuljum.

L-effikaċja intweriet f’żewġ modi:

(a)kura bl-aċidu koliku twassal għal titjib fil-funzjoni tal-fwied kif tidher minn titjib fil-valuri tat- test tal-funzjoni tal-fwied,

(b)dejta FAB-MS uriet effikaċja billi wriet li kura bl-aċidu koliku wasslet għal trażżin tal-aċidi biljari anormali fl-awrina li inizjalment kienu wasslu għad-dijanjosi.

Mill-pazjenti kollha li rċevew kura fl-Istudju CAC-91-10-10, 49 pazjent ippreżentaw b’difett f’enzima waħda. F’dan is-sett ta’ pazjenti, madwar kwart kellhom anqas minn 6 xhur jew l-aktar li setgħu kellhom hu ta’ 6 xhur waqt id-dijanjosi, u madwar terz kellhom bejn is-7 u 36 xahar. Fuq medja, il- pazjenti f'dan is-sottogrupp kellhom 3 snin fil-bidu tal-kura, l-etajiet minimi u massimi kienu

ta’ 0 u 14-il sena, rispettivament.

Fl-Istudju CAC-002-01, l-età medja tal-pazjenti fil-linja bażi kienet ta 9.0 snin, b'etajiet li jvarjaw minn 0.3 sa 35 sena. Ħafna drabi l-pazjenti affettwati jippreżentaw b’komorbiditajiet sinifikanti, fosthom indeboliment tas-CNS, li mhux se jkunu ttrattati billi jiġu indirizzati l-effetti tad-difetti fil- bili.

Mid-49 pazjent b’difett f’enzima waħda li kienu rċevew kura fl-Istudju CAC-91-10-10 u kienu ġew inklużi fl-analiżi tas sigurtà, 42 kellhom mill-inqas valutazzjoni waħda qabel u wara l-kura għall-aċidi biljari fl-awrina, testijiet tal-funzjoni tal-fwied, u t-tul u l-piż u kienu nklużi fl-analiżi tal-effikaċja primarja.

Mit-52 pazjent deskritti fuq li ħadu sehem fl-Istudju CAC-91-10-10 matul il-perjodu tal-istudju ta’ 17- il sena, 6 mietu, 3 ma kellhom l-ebda evidenza ta’ kura, 4 temmew l-istudju, 10 ma kienux disponibbli għal segwitu, u għal wieħed l-irkupru tad-dejta ma kienx ta’ suċċess.

Mid-29 pazjent deskritti fuq li kienu rċevew kura fl-Istudju CAC-002-01 3 pazjenti waqfu (kollha minħabba avvenimenti avversi), u pazjent wieħed miet.

Fl-Istudju CAC-91-10-10 l-analiżi tal-effikaċja wriet li l-kura bl-aċidu koliku tejbet b’mod sinifikanti, jiġifieri naqqset it-tneħħija tal-aċidu biljari fl-awrina f’pazjenti b’difetti f’enzim uniku. Fil-gruppi ta’ difetti individwali deher ukoll titjib ġenerali fil-grad tal-aċidi biljari atipiċi fl-awrina.

L-analiżi tal-effikaċja wriet ukoll li l-kura bl-aċidu koliku tejbet b’mod sinifikanti l-valuri ALT u AST għal pazjenti stratifikati b’difetti f’enzim uniku. Fir-rigward tad-dijanjosi primarja, intwera tibdil lejn titjib fil-valuri ALT u AST fil-gruppi ta’ difetti individwali.

F’analiżi interim tal-Istudju CAC-002-01, l-analiżi tal-effikaċja tal-aċidi biljari u t-transaminażi fl- awrina permezz tat-tqabbil tal-valur mil-linja bażi sal-agħar valur wara l-linja bażi għall-popolazzjoni ġenerali li kienet tinkludi kemm pazjenti fuq l-aċidu koliku fil-bidu tal-istudju u pazjenti li ma kienux irċevew kura preċedenti ma wriet l-ebda tibdil statistikament sinifikanti. Intwerew riżultati simili għall-analiżi tat-tul u l-piż. Il-valuri medji tal-bilirubina totali baqgħu ukoll stabbli fl-analiżi tal-valur mil-linja bażi sal-agħar valur wara l-linja bażi.

Popolazzjoni pedjatrika

L-esperjenza klinika rrappurtata hija minn popolazzjoni ta’ pazjenti b’disturbi fis-sintesi primarja tal- aċidu biljari li prinċipalment tinkludi trabi minn età ta’ xahar, tfal u adolexxenti.

Informazzjoni oħra

Dan il-prodott mediċinali kien awtorizzat taħt ‘ċirkostanzi ta’ eċċezzjoni’. Dan ifisser li minħabba li l- marda hija rari u għal raġunijiet etiċi kien impossibbli li tinkiseb informazzjoni kompluta dwar dan il- prodott mediċinali.

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini ser tirrevedi kull tip ta’ informazzjoni ġdida dwar din il-mediċina kull sena u dan il-fuljett ser jiġi aġġornat kif meħtieġ.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Id-distribuzzjoni u l-effetti farmakoloġiċi tal-aċidi biljari bħall-aċidu koliku huma prinċipalment limitati għaċ-ċirkolazzjoni enteroepatika, li tinkludi l-musrana, il-vina portali, il-fwied u l-passaġġ biljari.

L-aċidu koliku li jingħata mill-ħalq jiġi assorbit permezz ta’ diffużjoni passiva tul il-passaġġ gastro- intestinali. Ladarba jiġi assorbit, l-aċidu koliku esoġenuż jidħol fl-aċidu biljari li jkun hemm fil-ġisem u jgħaddi minn bosta ċikli ta’ ċirkulazzjoni enteroepatika. L-aċidu koliku jgħaddi fil-fwied mid-demm portali, li fih jintrabat b’mod moderat mal-albumina. Fil-fwied, l-aċidu koliku jiġi estratt mid-demm portali permezz ta’ bosta mekkaniżmi, inkluż diffużjoni passiva u trasportaturi. Fil-fwied, l-aċidu koliku jiġi amidat fi proporzjonijiet speċifiċi għall-ispeċi, bil-gliċina u/jew tawrina, f’forma aktar konjugata u idrofilika. L-aċidu koliku konjugat jitneħħa fil-bili u jgħaddi fil-musrana ż-żgħira fejn, flimkien ma’ komponenti oħra tal-bili, iwettaq il-funzjoni diġestiva prinċipali tiegħu. L-aċidu koliku konjugat jiġi assorbit fl-ileu permezz ta’ trasportaturi, jgħaddi lura fil-fwied u jidħol f’ċiklu ieħor ta’ ċirkolazzjoni enteroepatika.

Kwalunkwe aċidu koliku konjugat li ma jiġix assorbit fl-ileu jgħaddi fil-musrana t’isfel fejn jista’ jgħaddi minn metaboliżmu batterjali, prinċipalment dekonjugazzjoni u 7-dehydroxylation. L-aċidu koliku dekonjugat u deoxycholic acid, il-prodott ta’ 7-dehydroxylation, jiġu assorbiti b’mod passiv fil- musrana t’isfel u jinġarru lura fil-fwied mid-demm portali, fejn isseħħ rikonjugazzjoni. B'dan il-mod il-maġġoranza vasta tal-ammont tal-aċidu biljari tiġi konservata u tgħaddi minn bosta ċikli matul it- teħid tal-ikel. Kwalunkwe aċidu koliku li ma jiġix assorbit jiġi eliminat fl-ippurgar, jew mhux mibdul jew wara deidrossilazzjoni permezz ta’ metaboliżmu batterjali.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Ma sar l-ebda studju formali qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà madankollu dejta fil-letteratura tindika li abbażi ta’ studji ta’ sigurtà farmakoloġika, tossiċità minn dożi ripetuti, ġenotossiċità, potenzjal karċinoġeniku, tossiċità għar-riproduzzjoni, ma hemm l-ebda periklu speċjali għall-bniedem.

Hemm għadd limitat ta’ studji li wrew li l-aċidu koliku li jingħata mill-ħalq għal 26 ġimgħa f’dożi li jkunu sostanzjalment ogħla mid-doża terapewtika, kien ittollerat sew fl-annimali bl-ebda mwiet, l- ebda effett fuq il-piż tal-ġisem jew fuq il-konsum tal-ikel u l-ebda evidenza ta’ sejbiet makroskopiċi jew mikroskopiċi sinifikanti fil-fwied. Fi studji b’dożi ripetuti, l-effetti tal-aċidu koliku rrappurtati b’mod frekwenti kienu jinkludu tnaqqis fil-piż tal-ġisem, dijarea u ħsara fil-fwied b’transaminażi elevati għalkemm dawn huma meqjusa li huma marbuta mal-effetti farmakoloġiċi fil-metaboliżmu tal- aċidu biljari. Fi studji b’dożi ripetuti li fihom l-aċidu koliku ingħata flimkien mal-kolesterol kienu rrappurtati żieda fil-piż tal-fwied u ġebla fil-marrara.

Żieda żgħira fil-pressjoni tad-demm kienet evidenti fil-firien wara 30 jum ta’ aċidu koliku f’madwar 4 darbiet id-doża terapewtika b’żieda fir-rispons vażokostrittur għal noradrenaline, flimkien ma’ tnaqqis fil-livelli ta’ aldosterone u żieda fil-corticosterone, iżda ma ġie osservat l-ebda sinjal kliniku avvers.

L-aċidu koliku mhuwiex mutaġeniku, madankollu l-għoti tal-aċidu koliku flimkien ma’ karċinoġeni magħrufa wera żieda fil-formazzjoni ta’ tumuri meta mqabbla mal-karċinoġenu magħruf waħdu. Dan wassal għall-identifikazzjoni tal-aċidu koliku bħala promotur ta’ tumuri, meqjus li dan isir permezz tal-iperproliferazzjoni tal-epitelju tal-kolorektum fil-preżenza ta’ aċidi biljari sekondarji.

L-għoti ta’ doża unika ta’ aċidu koliku ġol-vina lil nagħaġ tqal tard fit-tqala wera espożizzjoni sistemika tal-aċidu koliku fil-fetu bl-ebda effett kemm fuq l-omm kif ukoll fuq il-feti minbarra żieda fil-ħlas bikri. Ir-rilevanza tad-dejta fuq l-annimali fir-rigward tas-sigurtà ta’ terapija bl-aċidu koliku

mhijiex ċerta minħabba l-varjabbiltà kbira magħrufa tal-omeostażi tal-aċidu biljari bejn l-annimali. L- alkoħol tal-bili biljari u l-aċidi biljari juru diversità strutturali notevoli fost l-ispeċi tal-annimali.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Kontenut tal-kapsula

Silicified microcrystalline cellulose

Magnesium stearate

Qoxra tal-kapsula ta’ 50 mg

Gelatin

Titanium dioxide (E171)

Red iron oxide (E172)

Linka għall-istampar

Shellac Glaze (E904)

Propylene Glycol (E1520)

Strong Ammonia Solution (E527)

Potassium Hydroxide (E525)

Iron Oxide iswed (E172)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

Ladarba l-flixkun jinfetaħ, il-prodott mediċinali għandu jintuża fi żmien 3 xhur.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ta’ aktar minn 30°C.

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Flixkun abjad tal-HDPE ta’ 185 ml issiġillat permezz ta’ induzzjoni b’għeluq abjad, reżistenti għat-tfal ta’ 38 mm li jikkonsisti minn tapp imħaffer bil-kamin tal-HDPE u folja ssiġillata permezz ta’ induzzjoni (kartun, xema’ u fojl tal-aluminju).

Daqsijiet tal-pakkett: 90 kapsula.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Użu fil-popolazzjoni pedjatrika

Għal trabi u tfal li ma jistgħux jibilgħu l-kapsuli, il-kapsuli jistgħu jinfetħu bil-mod u l-kontenut jitħallat mal-ikel. Għal trabi żgħar, il-kontenut jista' jitħallat mal-ħalib tat-tfal, mal-ħalib tas-sider li jkun ġie espress jew mal-puree tal-frott u għal trabi u tfal taħt is-6 snin, jitħallat ma’ ikel artab bħal patata maxx jew puree tat-tuffieħ minnufih. It-taħlita għandha tingħata immedjatament wara li tiġi ppreparata. It-taħlit tal-kontenut tal-kapsula huwa maħsub biex jaħbi kwalunkwe togħma spjaċevoli minħabba li l-kapsuli jkunu nfetħu iżda ma hemm l-ebda dejta disponibbli dwar il-kompatibilità jew it- togħma. Il-kontenut tal-kapsula se jibqa’ bħala granuli rqaq fil-ħalib jew fl-ikel.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Retrophin Europe Limited, Palmerston House, Fenian Street

Dublin 2, Irlanda

8.NUMRU TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/13/895/001

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI

20 Novembru, 2015

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

<{XX/SSSS}> <{JJ/XX/SSSS}> <{JJ xahar SSSS}>

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas- saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Kolbam 250 mg kapsuli ibsin.

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kapsula iebsa fiha 250 mg ta’ aċidu koliku.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa.

Kapsula ta’ 250 mg: Kapsula b’daqs numru 0 b’għatu u korp abjad (marka sewda "ASK002" u "250mg"). Il-kapsuli fihom trab abjad.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Kolbam huwa indikat għall-kura ta’ difetti konġeniti fis-sintesi tal-aċidu biljari primarja fi trabi, fi tfal ,fl-adoloxxenti li għandhom bejn xahar sa 18-il sena u fl-adulti dovuti għal defiċjenzi fiSterol 27- hydroxylase li jippreżenta ruħu bħala cerebrotendinous xanthomatosis, CTX), 2- (or α-) methylacyl- CoA racemase (AMACR) jew Kolesterol 7α-hydroxylase (CYP7A1).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura għandha tinbeda u għandha tkun immonitorjata minn tobba, inklużi pedjatriċi li għandhom esperjenza fit-trattament ta’ defiċjenzi speċifiċi.

Pożoloġija

Id-doża rakkomandata għall-aċidu koliku għall-kura ta’ difetti konġeniti fis-sintesi primarja tal-aċidu biljari hija ta’ 10-15 mg/kg kuljum, jew bħala doża unika kuljum jew f’dożi maqsumin, kemm għal pazjenti adulti u kif ukoll għal dawk pedjatriċi. Sussegwentement id-doża għandha tiġi titrata għall- effett mixtieq iżda m’għandhiex taqbeż massimu ta’ 15 mg/kg/kuljum.

Fejn id-doża kkalkolata ma tkunx multiplu ta’ 50, għandha tintgħażel l-eqreb doża taħt il-massimu

ta’ 15 mg/kg/kuljum, sakemm din tkun biżżejjed biex trażżan l-aċidi biljari fl-awrina. Jekk le, għandha tintgħażel id-doża ogħla li jmiss.

Inizjalment, il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati kull 3 xhur matul l-ewwel sena u mbagħad kull 6 xhur matul it-tliet snin sussegwenti u kull sena wara dan. Fil-każ ta’ nuqqas persistenti ta’ rispons

terapewtiku għal monoterapija bl-aċidu koliku, għandhom jiġi kkunsidrati għażliet oħra ta’ kura, ara sezzjoni 4.4.

Matul il-bidu tat-terapija u l-aġġustament tad-doża, il-livelli tal-aċidu biljari fis-serum u fl-awrina għandhom jiġu mmonitorjati b’mod intensiv permezz ta’ tekniki analitiċi adegwati. Għandhom jiġu stabbiliti l-konċentrazzjonijiet tal-metaboliti anormali tal-aċidu biljari sussegwentement sintetizzati. Għandha tintgħażel l-aktar doża baxxa ta’ aċidu koliku li b’mod effettiv tnaqqas il-metaboliti tal-aċidu biljari kemm jista' jkun lejn iż-żero.

Il-pazjenti li rċevew kura preċedenti b’aċidi biljari oħra jew bi preparazzjonijiet oħra ta’ aċidu koliku għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib bl-istess mod matul il-bidu tal-kura b’Kolbam. Id-doża għandha tiġi aġġustata kif xieraq, kif deskritt hawn fuq.

Il-parametri tal-fwied għandhom ukoll jiġu mmonitorjati. Żidiet fl-istess ħin tal-gamma glutamyltransferase (Gamma GT) fis-serum, alanine aminotransferase (ALT) u/jew aċidi biljari fis- serum ’il fuq mil-livelli normali jistgħu jindikaw doża eċċessiva. Żidiet temporanji fit-transaminażi fil- bidu tal-kura bl-aċidu koliku ġew osservati u ma jindikawx il-ħtieġa għal tnaqqis tad-doża jekk il- Gamma GT ma jkunx għoli u jekk il-livelli tal-aċidu biljari fis-serum ikunu qed jonqsu jew ikunu fil- medda normali.

Wara l-perjodu tal-bidu, il-parametri tal-aċidi biljari fis-serum u fl-awrina (bl-użu ta’ tekniki analitiċi adegwati) u fil-fwied għandhom jiġu stabbiliti għallinqas kull sena, u d-doża għadha tiġi aġġustata kif xieraq. Għandhom isiru investigazzjonijiet addizzjonali jew aktar frekwenti biex it-terapija tiġi mmonitorjata matul perjodi ta’ tkabbir mgħaġġel, mard konkomittanti u tqala (ara sezzjoni 4.6).

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti b’ipertrigliċeridemija familjali

Pazjenti li jkunu għadhom kemm ġew dijanjostikati jew bi storja fil-familja ta’ ipertrigliċeridemija familjali huma mistennija li ma tantx jassorbu l-aċidu koliku fl-intestini. Id-doża tal-aċidu koliku għal pazjenti b’ipertrigliċeridemija familjali se jkollha tiġi stabbilita u aġġustata kif meħtieġ, jista' jkun hemm il-ħtieġa ta’ doża ogħla biex trażżan l-aċidi biljari fl-awrina (ara sezzjoni 4.4)

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja tal-aċidu koliku fi trabi tat-twelid ta’ età ta’ anqas minn xahar ma ġewx determinati s’issa.

Dejta mhux disponibbli.

Pazjenti anzjani (’il fuq minn 65 sena)

Is-sigurtà u l-effikaċja tal-aċidu koliku f’pazjenti anzjani ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Indeboliment renali

Dejta mhux disponibbli għal pazjenti b’indeboliment renali. Madankollu, dawn il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati bir-reqqa u d-doża tal-aċidu koliku għandha tiġi titrata b’mod individwali

Indeboliment epatiku

Il-maġġoranza tal-pazjenti b’difetti konġeniti fil-metaboliżmu tal-aċidu biljari ppreżentaw b’ċertu grad ta’ indeboliment epatiku fil-ħin tad-dijanjosi; f’ħafna mill-pazjenti, l-indeboliment epatiku tjieb jew irriżolva bil-kura. Id-doża tal-aċidu koliku għandha tiġi aġġustata b’mod individwali.

Ma hemm l-ebda dejta disponibbli dwar kura bl-aċidu koliku f’pazjenti b’difetti konġeniti fil- metaboliżmu tal-aċidu biljari li għandhom indeboliment epatiku li mhux relatat mal-marda primarja tagħhom. Fin-nuqqas ta’ esperjenza klinika f’popolazzjoni ta’ pazjenti bħal dawn, ma tista’ ssir l-ebda rakkomandazzjoni dwar l-aġġustament tad-doża. Pazjenti b’indeboliment epatiku li mhux relatat mal- marda primarja tagħhom li jirċievu kura bl-aċidu koliku jiġu mmonitorjati mill-qrib.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Huwa rrakkomandat li l-aċidu koliku jittieħed mal-ikel (ara sezzjoni 4.5) f’madwar l-istess ħin kuljum, filgħodu u/jew filgħaxija. Il-kapsuli għandhom jinbelgħu sħaħ mal-ilma.

Għal trabi u tfal li ma jistgħux jibilgħu l-kapsuli, il-kapsuli jistgħu jinfetħu u l-kontenut jiżdied mal- ħalib tat-trabi jew mal-meraq. Għal aktar informazzjoni, ara sezzjoni 6.6.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

Użu konkomitanti ma’ phenobarbital (ara sezzjoni 4.5).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Il-kura bl-aċidu koliku għandha titwaqqaf jekk il-funzjoni epatoċellulari anormali, kif imkejla permezz tal-ħin prothrombin, ma titjiebx fi żmien 3 xhur minn meta tinbeda l-kura bl-aċidu koliku. Għandu jiġi osservat tnaqqis konkomitanti tal-aċidi biljari totali fl-awrina.

Il-kura għandha titwaqqaf qabel jekk ikun hemm indikazzjonijiet ċari ta’ insuffiċjenza epatika severa.

Ipertrigliċeridemija familjali

Pazjenti li jkunu għadhom kemm ġew dijanjostikati, jew bi storja fil-familja ta’, ipertrigliċeridemija familjali jista' jkollhom assorbiment fqir tal-aċidu koliku mill-intestini. Id-doża tal-aċidu koliku għal pazjenti bi trigliċeridemija familjali se jkollha tiġi stabbilita u tiġi aġġustata kif meħtieġ (ara sezzjoni 4.2).

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma twettaq l-ebda studju ta’ interazzjoni bl-aċidu koliku u prodotti mediċinali jew ikel mogħtija b’mod konkomitanti.

Phenobarbital intwera li jżid l-ammont u t-trasformazzjoni tal-aċidu koliku u għalhekk għandu effett antagonistiku għall-azzjoni mixtieqa tal-aċidu koliku fil-pazjenti. Għalhekk l-użu ta’ phenobarbital f'pazjenti li qed jirċievu kura bl-aċidu koliku huwa kontra-indikat (ara sezzjoni 4.3).

L-interazzjonijiet tal-aċidu koliku ma’ mediċini oħra huma prinċipalment relatati ma’ prodotti mediċinali li kapaċi jinterrompu ċ-ċirkulazzjoni enteroepatika tal-aċidi biljari, bħall-aġenti sekwestranti cholestyramine, colestipol, jew colesevalem. Antiaċidi b’bażi ta’ aluminju ntwerew li jassorbu l-aċidi biljari in vitro u jistgħu jkunu mistennija li jnaqqsu l-livelli tal-aċidu koliku bl-istess mod bħall-aġenti sekwestranti tal-aċidu biljari. Jekk ikun meħtieġ l-użu ta’ preparazzjoni li jkun fiha waħda minn dawn is-sustanzi, għandha tittieħed mill-inqas 5 sigħat qabel jew wara l-aċidu koliku.

Ciclosporin ibiddel il-farmakokinetika tal-aċidu koliku permezz tal-inibizzjoni tat-teħid epatiku u s- sekrezzjoni epatobiljari tal-aċidi biljari, kif ukoll permezz tal-farmakodinamika tiegħu billi jinibixxi l- kolesterol 7α-hydroxylase. L-għoti flimkien għandu jiġi evitat. Jekk jitqies li l-għoti ta’ ciclosporin ikun meħtieġ, il-livelli tal-aċidu biljari fis-serum u fl-awrina għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib u d-doża tal-aċidu koliku tiġi aġġustata kif meħtieġ.

Estroġeni, kontraċettivi orali, u clofibrate (u forsi sustanzi oħra li jbaxxu l-lipidi) jżidu s-sekrezzjoni tal-kolesterol fil-fwied, u jinkoraġġixxu l-formazzjoni ta’ ġebla tal-kolesterol fil-marrara u għalhekk jistgħu jinnewtralizzaw l-effikaċja tal-aċidu koliku. Kwalunkwe prodott mediċinali implikat f’kolestasi indotta mill-mediċina permezz tal-inibizzjoni tat-trasportaturi jista’ jnaqqas l-effikaċja tal- kura bl-aċidu koliku meta dawn jingħataw flimkien. F’dawn il-każijiet, il-livelli tal-aċidu koliku fis- serum/bili għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib u d-doża tiġi aġġustata kif meħtieġ.

L-effett tal-ikel fuq il-bijodisponibilità tal-aċidu koliku ma ġiex studjat. Hemm possibbiltà teoretika li l-għoti tal-ikel jista' jżid il-bijodisponibilità tal-aċidu koliku u jtejjeb it-tollerabilità. Huwa rakkomandat li l-aċidu koliku jittieħed mal-ikel (ara sezzjoni 4.2).

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Hemm dejta limitata dwar is-sigurtà mill-użu tal-aċidu koliku fuq nisa tqal. Ġew irrapportati tqaliet b’riżultati normali f’nisa li kienu qed jieħdu l-aċidu koliku.

Id-dejta limitata minn studji fuq l-annimali ma tindikax tossiċità riproduttiva diretta (ara sezzjoni 5.3). L-użu tal-aċidu koliku jista' jiġi kkunsidrat matul it-tqala jekk it-tabib iqis li l-benefiċċji għall-pazjenta jegħlbu r-riskju potenzjali.

Treddigħ

Ma hemmx biżżejjed informazzjoni dwar it-tneħħija tal-aċidu koliku u l-metaboliti tiegħu fil-ħalib uman. Dejta disponibbli fuq l-annimali wriet li l-aċidu koliku jitneħħa fil-ħalib (ara sezzjoni 5.3). F’dożi terapewtiċi, l-ebda effetti fuq it-tarbija tat-twelid li qed titredda' ma huma antiċipati peress li l- espożizzjoni sistemika tal-omm li tkun qed tredda għall-aċidu koliku hija negliġibbli (ara

sezzjoni 5.2). L-aċidu koliku jista' jintuża waqt it-treddigħ jekk it-tabib iqis li l-benefiċċji għall- pazjenta jegħlbu r-riskju potenzjali.

Fertilità

Ma hemm l-ebda dejta dwar l-effetti tal-aċidu koliku fuq il-fertilità. F’dożi terapewtiċi, l-ebda effett fuq il-fertilità ma huwa antiċipat.

4.7 Effetti fuq il-ħila għas-sewqan u t-tħaddim ta’ magni

Ma sar l-ebda studju fuq l-effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. L-aċidu koliku m’għandu l- ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni .

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Ir-reazzjonijiet avversi fuq pazjenti (kemm adulti u tfal) li qed jirċievu l-aċidu koliku huma ġeneralment ħfief għal moderati fis-severità; ir-reazzjonijiet ewlenin osservati huma pprovduti fit- tabella hawn taħt. L-avvenimenti kienu tranżitorji u ġeneralment ma interferewx mat-terapija.

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Abbażi ta’ dejta minn provi kliniċi, ir-reazzjonijiet avversi fuq pazjenti (kemm adulti u tfal) li qed jirċievu l-aċidu koliku huma ġeneralment ħfief għal moderati fis-severità u huma pprovduti fit-tabella li ġejja.

Ir-reazzjonijiet avversi huma kklassifikati skont is-sistema tal-klassifika tal-organi, bl-użu tal- konvenzjoni li ġejja: komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux

komuni (≥1/1,000 sa <1/100), rari (≥1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000) u mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli).

Ir-reazzjonijiet avversi rrapportati fil-letteratura li l-frekwenza tagħhom mhijiex magħrufa huma rrappurtati wkoll f'din it-tabella.

Sistema tal-Klassifika tal-Organi

Terminu Ppreferut

Frekwenza

MedDRA

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema nervuża

Newropatija periferali

Komuni

 

ħafifa

 

Disturbi gastrointestinali

Dijarea

Komuni

 

Dardir ħafif

Komuni

 

Rifluss ħafif

Komuni

 

Dijarea moderata

Komuni

 

Esofaġite ta’ rifluss

Komuni

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Suffejra

Komuni

 

Żieda fit-transaminażi

Mhux magħruf

 

fis-serum

 

 

Ġebla fil-marrara

Mhux magħruf

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt

Leżjonijiet fil-ġilda

Komuni

il-ġilda

Ħakk

Mhux magħruf

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta'

Telqa

Komuni

mnejn jingħata

 

 

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Ir-reazzjonijiet avversi rrapportati fil-letteratura huma ħakk u żieda fit-transaminażi fis-serum f’tifel/tifla waħda jew tnejn li kienu qed jirċievu kura b’dożi għoljin ta’ aċidu koliku, madankollu dawn ir-reazzjonijiet avversi sparixxew hekk kif id-doża tnaqqset. Id-dijarea hija wkoll magħrufa li sseħħ f’każijiet ta’ doża eċċessiva bl-aċidu koliku.

Il-ġebla fil-marrara ġiet irrapportata wara kura fit-tul

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali mniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Ġew irrapportati sintomi waqt episodji ta’ doża eċċessiva (jew reġimen eċċessiv ta’ dożaġġ), fosthom dożi eċċessivi aċċidentali. Il-karatteristiċi kliniċi kienu limitati għal ħakk u dijarea. Testijiet fil- laboratorju wrew żieda fil-gamma glutamyltransferase (GammaGT) transaminażi fis-serum u fil- konċentrazzjonijiet tal-aċidu biljari fis-serum. It-tnaqqis tad-doża wassal għar-riżoluzzjoni tas-sinjali kliniċi u l-korrezzjoni tal-parametri anormali tal-laboratorju.

F’każ ta’ doża eċċessiva l-pazjent għandu jiġi mmonitorjat u jirċievi kura sintomatika.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Terapija tal-bili u tal-fwied, preparazzjonijiet bl-aċidu biljari; Kodiċi ATC: A05AA03

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Wara l-għoti tal-aċidu koliku isseħħ regolazzjoni ’l isfel tas-sinteżi tal-aċidu biljari u jkun hemm tnaqqis qawwi jew kważi l-għajbien komplet tal-aċidi biljari anormali. Flimkien mal-għajbien tal- metaboliti atipiċi tal-aċidu biljari, ikun hemm tnaqqis konsistenti u normalizzazzjoni fl-enzimi tal- fwied fis-serum. Il-kura bl-aċidu koliku mill-ħalq tistimula t-tnixxija u s-sekrezzjoni tal-bili, tinibixxi

l-produzzjoni u l-akkumulazzjoni ta’ prekursuri epatotossiċi u kolestatiċi tal-aċidu biljari u tiffaċilita l- assorbiment tax-xaħam mingħajr effetti sekondarji tossiċi f'dożi terapewtiċi.

Effetti farmakodinamiċi

Difetti konġeniti fis-sintesi primarja tal-aċidu biljari jinvolvu difetti konġenitali fl-enzimi primarji responsabbli għall-katalizzazzjoni ta’ reazzjonijiet ewlenin fis-sintesi tal-aċidu koliku u l-aċidu chenodeoxycholic. Hemm diversi difetti fl-enzimi deskritti fil-letteratura. Uħud mid-difetti primarji jinkludu iżda mhux limitati għal:

Defiċjenza ta’ sterol 27-hydroxylase (li tippreżenta bħala cerebrotendinous xanthomatosis, CTX)

Defiċjenza ta’ 2- (jew α-) methylacyl-CoA racemase (AMACR)

Defiċjenza ta’ kolesterol 7α-hydroxylase (CYP7A1)

Il-kura bl-aċidu koliku esoġenu hija maħsuba biex tissostitwixxi l-aċidu biljari fiżjoloġiku f'każijiet ta’ difetti konġeniti fis-sintesi tal-aċidu biljari. L-aċidu koliku huwa wieħed mill-aċidi biljari primarji fil- bniedem li fuqu jiddependu l-funzjonijiet fiżjoloġiċi essenzjali. L-għan tas-sostituzzjoni tal-aċidu koliku li jkun nieqes huwa sabiex jiġu restawrati l-funzjonijiet ewlenin ta’ dan l-aċidu biljari li jikkonsistu fit-trasport tal-lipidi fil-forma ta’ miċelli mħallta, l-attivazzjoni tal-ko-lipażi u d-diġestjoni u l-assorbiment tax-xaħam, l-assorbiment ta’ vitamini li jinħallu fix-xaħam, u l-induzzjoni tal-fluss tal- bili, biex b’hekk tiġi evitata l-kolestasi.

L-azzjoni farmakodinamika tal-aċidu koliku hija l-inibizzjoni tal-feedback tas-sintesi ta’ prodotti tossiċi mill-bijosintesi parzjali tal-aċidu biljari b’riżultat ta’ imblukkar fil-passaġġ sintetiku normali tal-aċidu biljari. L-aċidu koliku jirregola ’l isfel il-bijosintesi tal-aċidu biljari permezz tal-attivazzjoni tar-riċettur farnesoid X, li jrażżan it-traskrizzjoni tal-ġene CYP7A1 li jikkodifika l-kolesterol 7α- hydroxylase, l-enzima li tillimita r-rata tas-sintesi tal-aċidu biljari. F’kull defiċjenza tal-aċidu biljari primarju minħabba difetti fl-enzimi fil-passaġġ bijosintetiku, in-nuqqas ta’ aċidi biljari primarji jwassal għal kolestasi u l-akkumulazzjoni mhux ikkontrollata ta’ prekursuri ta’ aċidi biljari tossiċi. Ir- raġuni għal terapija bl-aċidu koliku hija t-titjib tal-fluss tal-bili u l-assorbiment tax-xaħam u r-restawr tal-inibizzjoni ta’ feedback fiżjoloġiku fuq is-sintesi tal-aċidu biljari, li dan inaqqas il-produzzjoni ta’ prekursuri ta’ aċidi biljari tossiċi.

Effikaċja klinika u sigurtà

L-istudju CAC-91-10-10, (Investigazzjoni tal-patoġenesi ta’ mard tal-fwied f’pazjenti b’difetti konġeniti fil-metaboliżmu tal-aċidu biljari) sar mill-1992-2009 biex jevalwa l-effikaċja terapewtika u s-sigurtà tal-aċidu koliku fil-kura ta’ pazjenti b’difetti konġeniti identifikati fil-metaboliżmu tal-aċidu biljari. L-istudju kien b’disinn b’tikketta miftuħa, b’fergħa waħda, mhux randomizzat. Fl-istudju kliniku ħadu sehem total ta’ 85 pazjent. Minn dawn il-85 pazjent, 52 ippreżentaw b’disturbi fis-sintesi tal-aċidu biljari primarju inkluż it-3 enzimi uniċi li ġejjin:

Defiċjenza ta’ sterol 27-hydroxylase (li tippreżenta bħala cerebrotendinous xanthomatosis, CTX) (n=5)

Defiċjenza ta’ 2- (jew α-) methylacyl-CoA racemase (AMACR) (n=1)

Defiċjenza ta’ kolesterol 7α-hydroxylase (CYP7A1) (n=1)

Total ta’ 79 pazjent irċevew kura bl-aċidu koliku, li 49 minnhom kienu jbatu minn difett primarju f’enzima.

L-istudju CAC-002-01, (Studju ta’ kontinwazzjoni b’tikketta miftuħa, b’ċentru uniku, mhux randomizzat tal-kapsuli tal-aċidu koliku f’individwi b’difetti konġeniti fis-sintesi tal-aċidu biljari), kien il-kontinwazzjoni tal-istudju CAC-91-10-10 u beda fl-1 ta’ Jannar 2010. L-istudju segwa disinn b’tikketta miftuħa, b’fergħa unika, mhux randomizzat u kien jinkludi individwi eliġibbli li preċedentement kienu irċevew l-aċidu koliku permezz ta’ CAC-91-10-10 u individwi li kienu għadhom kif ġew dijanjostikati. L-effikaċja terapewtika u s-sigurtà tal-kura bl-aċidu koliku f’pazjenti b’difetti konġeniti fil-metaboliżmu tal-aċidu biljari kienu vvalutati. Total ta’ 41 pazjent ħadu sehem fl- istudju kliniku u rċevew mill-inqas doża waħda ta’ aċidu koliku. Minn dawn il-41 pazjent,

29 ippreżentaw b’disturbi fis-sintesi tal-aċidu biljari primarju inkluż: Defiċjenza ta’ sterol 27- hydroxylase (li tippreżenta bħala cerebrotendinous xanthomatosis, CTX) (n=4).

Fl-istudji kollha, ingħatat doża ta’ 10-15 mg/kg/kuljum.

L-effikaċja intweriet f’żewġ modi:

(a)kura bl-aċidu koliku twassal għal titjib fil-funzjoni tal-fwied kif tidher minn titjib fil-valuri tat- test tal-funzjoni tal-fwied,

(b)dejta FAB-MS uriet effikaċja billi wriet li kura bl-aċidu koliku wasslet għal trażżin tal-aċidi biljari anormali fl-awrina li inizjalment kienu wasslu għad-dijanjosi.

Mill-pazjenti kollha li rċevew kura fl-Istudju CAC-91-10-10, 49 pazjent ippreżentaw b’difett f’enzima waħda. F’dan is-sett ta’ pazjenti, madwar kwart kellhom anqas minn 6 xhur jew l-aktar li setgħu kellhom hu ta’ 6 xhur waqt id-dijanjosi, u madwar terz kellhom bejn is-7 u 36 xahar. Fuq medja, il- pazjenti f'dan is-sottogrupp kellhom 3 snin fil-bidu tal-kura, l-etajiet minimi u massimi kienu

ta’ 0 u 14-il sena, rispettivament.

Fl-Istudju CAC-002-01, l-età medja tal-pazjenti fil-linja bażi kienet ta 9.0 snin, b'etajiet li jvarjaw minn 0.3 sa 35 sena. Ħafna drabi l-pazjenti affettwati jippreżentaw b’komorbiditajiet sinifikanti, fosthom indeboliment tas-CNS, li mhux se jkunu ttrattati billi jiġu indirizzati l-effetti tad-difetti fil- bili.

Mid-49 pazjent b’difett f’enzima waħda li kienu rċevew kura fl-Istudju CAC-91-10-10 u kienu ġew inklużi fl-analiżi tas sigurtà, 42 kellhom mill-inqas valutazzjoni waħda qabel u wara l-kura għall-aċidi biljari fl-awrina, testijiet tal-funzjoni tal-fwied, u t-tul u l-piż u kienu nklużi fl-analiżi tal-effikaċja primarja.

Mit-52 pazjent deskritti fuq li ħadu sehem fl-Istudju CAC-91-10-10 matul il-perjodu tal-istudju ta’ 17- il sena, 6 mietu, 3 ma kellhom l-ebda evidenza ta’ kura, 4 temmew l-istudju, 10 ma kienux disponibbli għal segwitu, u għal wieħed l-irkupru tad-dejta ma kienx ta’ suċċess.

Mid-29 pazjent deskritti fuq li kienu rċevew kura fl-Istudju CAC-002-01 3 pazjenti waqfu (kollha minħabba avvenimenti avversi), u pazjent wieħed miet.

Fl-Istudju CAC-91-10-10 l-analiżi tal-effikaċja wriet li l-kura bl-aċidu koliku tejbet b’mod sinifikanti, jiġifieri naqqset it-tneħħija tal-aċidu biljari fl-awrina f’pazjenti b’difetti f’enzim uniku. Fil-gruppi ta’ difetti individwali deher ukoll titjib ġenerali fil-grad tal-aċidi biljari atipiċi fl-awrina.

L-analiżi tal-effikaċja wriet ukoll li l-kura bl-aċidu koliku tejbet b’mod sinifikanti l-valuri ALT u AST għal pazjenti stratifikati b’difetti f’enzim uniku. Fir-rigward tad-dijanjosi primarja, intwera tibdil lejn titjib fil-valuri ALT u AST fil-gruppi ta’ difetti individwali.

F’analiżi interim tal-Istudju CAC-002-01, l-analiżi tal-effikaċja tal-aċidi biljari u t-transaminażi fl- awrina permezz tat-tqabbil tal-valur mil-linja bażi sal-agħar valur wara l-linja bażi għall-popolazzjoni ġenerali li kienet tinkludi kemm pazjenti fuq l-aċidu koliku fil-bidu tal-istudju u pazjenti li ma kienux irċevew kura preċedenti ma wriet l-ebda tibdil statistikament sinifikanti. Intwerew riżultati simili għall-analiżi tat-tul u l-piż. Il-valuri medji tal-bilirubina totali baqgħu ukoll stabbli fl-analiżi tal-valur mil-linja bażi sal-agħar valur wara l-linja bażi.

Popolazzjoni pedjatrika

L-esperjenza klinika rrappurtata hija minn popolazzjoni ta’ pazjenti b’disturbi fis-sintesi primarja tal- aċidu biljari li prinċipalment tinkludi trabi minn età ta’ xahar, tfal u adolexxenti.

Informazzjoni oħra

Dan il-prodott mediċinali kien awtorizzat taħt ‘ċirkostanzi ta’ eċċezzjoni’. Dan ifisser li minħabba li l- marda hija rari u għal raġunijiet etiċi kien impossibbli li tinkiseb informazzjoni kompluta dwar dan il- prodott mediċinali.

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini ser tirrevedi kull tip ta’ informazzjoni ġdida dwar din il-mediċina kull sena u dan il-fuljett ser jiġi aġġornat kif meħtieġ.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Id-distribuzzjoni u l-effetti farmakoloġiċi tal-aċidi biljari bħall-aċidu koliku huma prinċipalment limitati għaċ-ċirkolazzjoni enteroepatika, li tinkludi l-musrana, il-vina portali, il-fwied u l-passaġġ biljari.

L-aċidu koliku li jingħata mill-ħalq jiġi assorbit permezz ta’ diffużjoni passiva tul il-passaġġ gastro- intestinali. Ladarba jiġi assorbit, l-aċidu koliku esoġenuż jidħol fl-aċidu biljari li jkun hemm fil-ġisem u jgħaddi minn bosta ċikli ta’ ċirkulazzjoni enteroepatika. L-aċidu koliku jgħaddi fil-fwied mid-demm portali, li fih jintrabat b’mod moderat mal-albumina. Fil-fwied, l-aċidu koliku jiġi estratt mid-demm portali permezz ta’ bosta mekkaniżmi, inkluż diffużjoni passiva u trasportaturi. Fil-fwied, l-aċidu koliku jiġi amidat fi proporzjonijiet speċifiċi għall-ispeċi, bil-gliċina u/jew tawrina, f’forma aktar konjugata u idrofilika. L-aċidu koliku konjugat jitneħħa fil-bili u jgħaddi fil-musrana ż-żgħira fejn, flimkien ma’ komponenti oħra tal-bili, iwettaq il-funzjoni diġestiva prinċipali tiegħu. L-aċidu koliku konjugat jiġi assorbit fl-ileu permezz ta’ trasportaturi, jgħaddi lura fil-fwied u jidħol f’ċiklu ieħor ta’ ċirkolazzjoni enteroepatika.

Kwalunkwe aċidu koliku konjugat li ma jiġix assorbit fl-ileu jgħaddi fil-musrana t’isfel fejn jista’ jgħaddi minn metaboliżmu batterjali, prinċipalment dekonjugazzjoni u 7-dehydroxylation. L-aċidu koliku dekonjugat u deoxycholic acid, il-prodott ta’ 7-dehydroxylation, jiġu assorbiti b’mod passiv fil- musrana t’isfel u jinġarru lura fil-fwied mid-demm portali, fejn isseħħ rikonjugazzjoni. B'dan il-mod il-maġġoranza vasta tal-ammont tal-aċidu biljari tiġi konservata u tgħaddi minn bosta ċikli matul it- teħid tal-ikel. Kwalunkwe aċidu koliku li ma jiġix assorbit jiġi eliminat fl-ippurgar, jew mhux mibdul jew wara deidrossilazzjoni permezz ta’ metaboliżmu batterjali.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Ma sar l-ebda studju formali qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà madankollu dejta fil-letteratura tindika li abbażi ta’ studji ta’ sigurtà farmakoloġika, tossiċità minn dożi ripetuti, ġenotossiċità, potenzjal karċinoġeniku, tossiċità għar-riproduzzjoni, ma hemm l-ebda periklu speċjali għall-bniedem.

Hemm għadd limitat ta’ studji li wrew li l-aċidu koliku li jingħata mill-ħalq għal 26 ġimgħa f’dożi li jkunu sostanzjalment ogħla mid-doża terapewtika, kien ittollerat sew fl-annimali bl-ebda mwiet, l- ebda effett fuq il-piż tal-ġisem jew fuq il-konsum tal-ikel u l-ebda evidenza ta’ sejbiet makroskopiċi jew mikroskopiċi sinifikanti fil-fwied. Fi studji b’dożi ripetuti, l-effetti tal-aċidu koliku rrappurtati b’mod frekwenti kienu jinkludu tnaqqis fil-piż tal-ġisem, dijarea u ħsara fil-fwied b’transaminażi elevati għalkemm dawn huma meqjusa li huma marbuta mal-effetti farmakoloġiċi fil-metaboliżmu tal- aċidu biljari. Fi studji b’dożi ripetuti li fihom l-aċidu koliku ingħata flimkien mal-kolesterol kienu rrappurtati żieda fil-piż tal-fwied u ġebla fil-marrara.

Żieda żgħira fil-pressjoni tad-demm kienet evidenti fil-firien wara 30 jum ta’ aċidu koliku f’madwar 4 darbiet id-doża terapewtika b’żieda fir-rispons vażokostrittur għal noradrenaline, flimkien ma’ tnaqqis fil-livelli ta’ aldosterone u żieda fil-corticosterone, iżda ma ġie osservat l-ebda sinjal kliniku avvers.

L-aċidu koliku mhuwiex mutaġeniku, madankollu l-għoti tal-aċidu koliku flimkien ma’ karċinoġeni magħrufa wera żieda fil-formazzjoni ta’ tumuri meta mqabbla mal-karċinoġenu magħruf waħdu. Dan wassal għall-identifikazzjoni tal-aċidu koliku bħala promotur ta’ tumuri, meqjus li dan isir permezz tal-iperproliferazzjoni tal-epitelju tal-kolorektum fil-preżenza ta’ aċidi biljari sekondarji.

L-għoti ta’ doża unika ta’ aċidu koliku ġol-vina lil nagħaġ tqal tard fit-tqala wera espożizzjoni sistemika tal-aċidu koliku fil-fetu bl-ebda effett kemm fuq l-omm kif ukoll fuq il-feti minbarra żieda fil-ħlas bikri. Ir-rilevanza tad-dejta fuq l-annimali fir-rigward tas-sigurtà ta’ terapija bl-aċidu koliku

mhijiex ċerta minħabba l-varjabbiltà kbira magħrufa tal-omeostażi tal-aċidu biljari bejn l-annimali. L- alkoħol tal-bili biljari u l-aċidi biljari juru diversità strutturali notevoli fost l-ispeċi tal-annimali.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Kontenut tal-kapsula

Silicified microcrystalline cellulose

Magnesium stearate

Qoxra tal-kapsula ta’ 250 mg

Gelatin

Titanium dioxide (E171)

Linka għall-istampar

Shellac Glaze (E904)

Propylene Glycol (E1520)

Strong Ammonia Solution (E527)

Potassium Hydroxide (E525)

Iron Oxide iswed (E172)

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

Ladarba l-flixkun jinfetaħ, il-prodott mediċinali għandu jintuża fi żmien 3 xhur.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ta’ aktar minn 30°C.

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Flixkun abjad tal-HDPE ta’ 185 ml issiġillat permezz ta’ induzzjoni b’għeluq abjad, reżistenti għat-tfal ta’ 38 mm li jikkonsisti minn tapp imħaffer bil-kamin tal-HDPE u folja ssiġillata permezz ta’ induzzjoni (kartun, xema’ u fojl tal-aluminju).

Daqsijiet tal-pakkett: 90 kapsula.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Użu fil-popolazzjoni pedjatrika

Għal trabi u tfal li ma jistgħux jibilgħu l-kapsuli, il-kapsuli jistgħu jinfetħu bil-mod u l-kontenut jitħallat mal-ikel. Għal trabi żgħar, il-kontenut jista' jitħallat mal-ħalib tat-tfal, mal-ħalib tas-sider li jkun ġie espress jew mal-puree tal-frott u għal trabi u tfal taħt is-6 snin, jitħallat ma’ ikel artab bħal patata maxx jew puree tat-tuffieħ minnufih. It-taħlita għandha tingħata immedjatament wara li tiġi ppreparata. It-taħlit tal-kontenut tal-kapsula huwa maħsub biex jaħbi kwalunkwe togħma spjaċevoli minħabba li l-kapsuli jkunu nfetħu iżda ma hemm l-ebda dejta disponibbli dwar il-kompatibilità jew it- togħma. Il-kontenut tal-kapsula se jibqa’ bħala granuli rqaq fil-ħalib jew fl-ikel.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Retrophin Europe Limited, Palmerston House, Fenian Street

Dublin 2, Irlanda

8. NUMRU TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/13/895/002

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI

20 Novembru, 2015

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

<{XX/SSSS}> <{JJ/XX/SSSS}> <{JJ xahar SSSS}>

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati