Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Leflunomide Teva (leflunomide) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L04AA13

Updated on site: 08-Oct-2017

Isem tal-MediċinaLeflunomide Teva
Kodiċi ATCL04AA13
Sustanzaleflunomide
ManifatturTeva Pharma B.V.

1. ISEM

IL-PRODOTT MEDIĊINALI
Leflunomide Teva 10 mg pilloli miksija b’rita

2.

GĦAMLA KWALITTATIVA U KWANTITATTIVA

awtorizzat

Kull pillola miksija b’rita fiha 10 mg ta’ leflunomide.

 

Eċċipjenti b’effett magħruf

 

Kull pillola fiha 97.25 mg ta’ lactose monohydrate u 3.125 mg lactose anidru.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara s-sezzjoni 6.1.

 

3.

GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

 

 

 

 

Pillola miksija b’rita.

 

 

Pilloli miksija b’rita bojod u tondi li fuqhom hemm intaljat “10” fuq n ħa waħda u “L” fuq in-naħa

l-oħra.

adux

 

 

 

 

 

 

ħ

 

4.

TAGĦRIF KLINIKU

 

 

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

 

 

 

m’g

Leflunomide hu indikat għall-kura ta’ pazjenti adulti b’artrite rewmatojdi bħala "mediċina

 

 

li

 

antirewmatika li timmodifika l-marda" (DMARD).

Kura riċenti jew konkurrenti b’DMARDs epatotossiċi jew ematotossiċi (eż. methotrexate) tista’

tirriżulta f'riskju ogħla ta’ reazzjo

jiet avversi serji; għalhekk, il-bidu ta’ kura b’leflunomide għandha

tiġi kkonsidrata bir-reqqa r gward

-aspetti ta’ siwi/ta’ riskju.

inali

 

 

ċ

 

 

 

Barra minn hekk, meta taqleb minn leflunomide għal DMARD ieħor mingħajr mal-pazjent isegwi

l-proċedura ta’ tn ħħija (ara sezzjoni 4.4) jista’ jwassal għal riskju ta’ reazzjonijiet avversi serji anke

għal żmien twil wara l-bidla.

 

 

 

4.2 Pożoloġmediija u etodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura għandha tinbeda u tkun taħt is-superviżjoni ta’ speċjalisti b’esperjenza fil-kura tal-artrite

rewmat jdi.

 

 

 

Alanine aminotransferase (ALT) jew glutamopyruvate transferase fis-serum (SGPT) u għadd sħiħ taċ-ċelluli tad-demm, li jinkludi l-għadd divrenzjali ta’ ċelluli bojod tad-demm u l-għadd ta’ plejtlits, għandhom jiġu ċċekjati u bl-istess frekwenza:

qabel ma jinbeda leflunomide,

Prodott

kull ġimagħtejn matul l-ewwel sitt xhur ta’ kura, u

kull 8 ġimgħata wara dan (ara sezzjoni 4.4).

Pożoloġija

Metodu ta’ kif għandu jingħata
M’hemmx bżonn ta’ tibdil fid-doża f’pazjenti li għandhom 65 sena ’l fuq.

Fl-artrite rewmatika: Normalment, it-terapija b’leflunomide tibda b’doża ta’ kkargar ta’ 100 mg

 

darba kuljum għal 3 ijiem. Ir-riskju ta’ avvenimenti avversi jista’ jonqos jekk ma tintużax doża

 

ta’ kkargar (ara sezzjoni 5.1).

 

Id-doża rakkomandata ta’ leflunomide hi ta’ 10 mg sa 20 mg darba kuljum skont is-severità (l-

 

awtorizzat

attività) tal-marda.

L-effett terapewtiku ġeneralment jibda wara 4 sa 6 ġimgħat u jista’ jitjieb aħjar wara 4 sa 6 xhur. Mhux rakkomandat li jkun hemm tibdil fid-doża f’pazjenti li għandhom insuffiċjenza ħafifa tal-kl ewi.

Popolazzjoni pedjatrika

Leflunomide Teva mhux rakkomandat għall-użu f’pazjenti li għadhom m’għalqux 18-il sena peress li l-effikaċja u s-sigurtà tal-artrite rewmatojdi ġovanili (juvenile rheumatoid arthritis (JRA)) għadha ma ġietx stabbilita (ara sezzjonijiet 5.1 u 5.2).adux

Il-pilloli ta’ Leflunomide Teva għandhom jinbelgħu sħaħ b’ammont xieraq ta’ likwidu. L-ammont tal-assorbiment ta’ leflunomide ma jiġix affettwat jekk jittieħed m l-ikel.

4.3 Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva (speċjal ent sindromu preċedenti ta’ Stevens-

 

 

li

 

Johnson, nekrosi tossika epidermali, er te

a ultiforme) jew għal kwalunkwe wieħed mill-

 

eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1..

 

m’g

inali

 

Pazjenti b’indeboliment tal-funzjoni tal-fwied.

Pazjenti bi stat ta’ defiċje za immunoloġika, eż. AIDS.

Pazjenti li għandhom ndeboliment sinifikanti fil-funzjoni tal-mudullun, jew anemija sinifikanti,

 

lewkopenija, jew tromboċitopenijaċ

minħabba kondizzjonijiet li mhumiex marbuta mal-artrite

 

rewmatojdi.

 

 

Pazjenti b’infezzjonijiet serji (ara sezzjoni 4.4).

Prodott

 

 

Pazjenmedib’indeboliment moderat jew sever tal-kliewi, għax m’hemmx esperjenza klinika

 

biżżejjed f’dawn il-pazjenti.

 

 

Pazjenti li għandhom livelli baxxi ħafna tal-proteini fid-demm, eż. is-sindromu nefrotiku.

Nisa tqal b’tarbija, jew nisa li jinsabu fl-età li jista’ jkollhom it-tfal u mhux qegħdin jużaw

 

kontraċettivi effettivi waqt il-kura b’leflunomide, u wara, sakemm il-livelli fil-plażma tal-

 

prodott jibqgħu ikunu aktar minn 0.02 mg/l (ara sezzjoni 4.6). It-tqala trid tkun eskluża qabel

 

tinbeda l-kura b’lefunomide.

 

 

Nisa li qed ireddgħu (ara sezzjoni 4.6).

 

4.4

Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Reazzjonijiet tal-fwied
Għal dan il-għan, u xi miżuri oħra irrakkomandati f’każ ta’ tqala mixtieqa jew sezzjoni 4.6.

It-teħid flimkien ta’ mediċini tal-klassi tad-DMARD li huma tossiċi għall-fwied u għad-demm (eż.. methotrexate) mhux rakkomandat.

meta jkun hemm dawn l-effetti tossiċi, jew jekk għal xi raġuni oħra A771726 għandu jiġi mneħħi malajr mill-ġisem, il-proċedura li tneħħi din tal-aħħar mill-ġisem trid tkun segwita. Il-proċedura tista’ tiġi rrepetuta kif klinikament meħtieġa.

Il-prodott metaboliku attiv ta’ leflunomide, A771726, għandu half-life twila, ġeneralment minn ġimgħa sa 4 ġimgħat. Jista’ jkun hemm effetti mhux mixtieqa u serji (eż. tossiċitàawtorizzatgħall-fwied jew għad-demm u reazzjonijietallerġiċi, ara taħt), anke meta l-kura b’leflunomide titwaqqaf. Għalhekk,

mhux ippjanata, ara

Każijiet rari ta’ ħsara severa fil-fwied, inklużi dawk fatali, kienu rapportati waqt il-kura b’leflunomide.

Il-maġġoranza tal-każijiet ġraw fl-ewwel 6 xhur tal-kura. Fil-maġġoranza tal-każijiet kienu qed jingħataw prodotti mediċinali oħra li huma tossiċi tal-fwied. Huwa meqj s essenzjali li l- osservazzjoni, skont ir-rakkomandazzjonijiet, tkun segwita mill-qrib.

Il-livell tal-ALT (SGPT) għandu jiġi ċċekjat qabel tibda l-kura b’leflunomide, u għandu jsir bl-istess

frekwenza tat-testijiet tal-għadd sħiħ taċ-ċelluli tad-demm (kull ġimagħtejn)aduxmatul l-ewwel sitt xhur

ta’ kura, u wara dan, kull 8 ġimgħat.

 

ħ

F’każ li l-livelli tal-ALT (SGPT) ikunu għoljin bid-doppju u tliet darbiet l-limitu normali ta’ fuq,

għandu jiġi kkonsidrat li d-doża titnaqqas m nn 20

sa 10 mg u monitoraġġ isir kull ġimgħa. Jekk

il-livelli tal-ALT (SGPT) li huma għoljin aktar minn darbtejn l-ogħla livell tan-normal jippersistu jew

 

m’g

jekk l-ALT elevat ikun akbar minn 3 darb liet -ogħla livell tan-normal, leflunomide għandu jitwaqqaf u

jibdew proċeduri biex- jitneħħa mill-ġ sem. Huwa rakkomandat li tibqa’ ssir l-osservazzjoni tal-enżimi

tal-fwied wara li titwaqqaf il-kura b’ ef unomide, sakemm il-livelli ta l-enżimi tal-fwied

jinnormaliżżaw.

 

 

Minħabba r-riskju ta’ effetti inaliadd tt vi u tossiċi fuq il-fwied, huwa rakkomandat li l-konsum tal-alkoħol,

waqt il-kura b’leflunom de,ċj eqaf

 

 

Peress li l-prodottmeditaboliku attiv ta` leflunomide, A771726, jintrabat sew mal-proteina fid-demm u jitneħħa permezz tal-m taboliżmu tal-fwied u t-tnixxija biljari, il-livelli ta’ A771726 fil-plażma

mistennija li jiżdiedu f’pazjenti li għandhom livelli baxxi ta’ proteini fid-demm. Leflunomide Teva

Prodotthuwa kon raindikat f’pazjenti li għandhom livelli baxxi ħafna ta’ proteini fid-demm jew indeboliment tal-fwied (ara sezzjoni 4.3).

Reazzj nijiet ematoloġiċi

Flimkien mal-ALT, l-għadd sħiħ taċ-ċelluli tad-demm, inklużi t-tipi diversi taċ-ċelluli bojod, kif ukoll il-plejtlits, għandu jsir qabel ma tinbeda l-kura b’leflunomide, kif ukoll kull ġimagħtejn għall-ewwel 6 xhur ta’ kura u kull 8 ġimgħat wara dan.

F’pazjenti li kellhom minn qabel l-anemija, lewkopenja u/jew tromboċitopenja, kif ukoll dawk li għandhom indeboliment tal-mudullun, jew dawk li qegħdin f’riskju ta’ trażżin tal-mudullun, ir-riskju ta’ problemi ematoloġiċi jiżdied. Jekk ikun hemm dawn l-effetti, il-proċeduri biex jitnaqqas il-livell ta’ A771726 mill-plażma jridu jkunu kkunsidrati.

Użu konkomitanti ma’ kuri oħra

F’każ ta’ reazzjonijiet ematoloġiċi severi, li jinkludu l-panċitopenja, Leflunomide Teva u kwalunkwe trattament konkomitanti li jrażżan l-mudullun, għandhom jitwaqqfu, u l-proċedura biex jitneħħa leflunomide mill-ġisem tinbeda.

azathioprine u sustanzi oħra li jrażżnu l-istat immuni inklużi l-inibituri alfa tal-Fattur ta’ Nek osi Tumurali għadu ma ġiex studjat biżżejjed f’studji magħmulin b’mod arbitrarju (bl-eċċezzjoni ta’ methotrexate, ara sezzjoni 4.5). Ir-riskju assoċjat ma’ terapija konkomitanti, b’mod par ik lari għall-trattament fuq perjodu ta’ żmien twil, għadu mhux magħruf. Peress li terapija bħal din ista’ tkun addizzjonali jew anke sinerġika fir-rigward tat-tossiċità (eż. tossiċita għall-fwied- jew għad-demm), it-teħid flimkien ma’ prodott ieħor tal-klassi ta’ DMARD (eż. methotrexate) mhux kkomandat.

L-użu ta’ leflunomide, flimkien mal-mediċini kontra l-malarja, użati fir-rewmatiżmu,awtorizzat(eż. chloroquine u hydroxychloroquine), deheb li jingħata sew fil-muskoli kif ukoll mill-ħalq, D-penicillamine,

Huwa rrakomandat li tittieħed il-kawtela meta leflunomide jingħata flimkien ma’ mediċina oħra, ħlief l-NSAIDs, li huma metaboliżżati minn CYP2C9 bħal phenytoin, warfarin, phenprocoumon u tolbutamide.

Meta ssir il-bidla għal kuri oħra

 

aduxal sustanza oħra tad-DMARD

Peress li leflunomide jibqa’ fil-ġisem għal żmien twil, il-bidla

 

ħ

(eż.methotrexate), mingħajr ma ssir il-proċedura tat-tneħħija mill-ġisem (ara hawn taħt), tista’ żżid

ir-riskji anke għal żmien twil wara l-bidla (i.e. interazzjoni kinetika,tossiċità tal-organi).

 

m’g

 

Hekk ukoll jista’ jingħad għal kura li tkun itt eħdet reċentement b’prodotti mediċinali li jagħmlu effett

tossiku fil-fwied jew fid-demm (eż. methotrexate). Dawn jistgħu jikkawżaw aktar effetti mhux

mixtieqa; għalhekk, l-kura b’leflunom de għandhalitkun ikkonsidrata skont l-aspetti ta’ siwi kontra r-

riskji u huwa rakkomandat li jkun hemm monitoraġġ mill-qrib fil-fażi inizjali wara li ssir il-bidla fil- mediċina.

Każjiet rari ħafna tas-sindrome ta’ Stevens-Johnson jew in-nekrożi tossika u esfoljattiva tal-ġilda kienu rapportati f’pazj nti fuq leflunomide. Hekk kif wieħed jinduna b’reazzjonijiet tal-ġilda u/jew tal- mukoża li jistgħu jqajmu suspett ta’ dawn ir-reazzjonijiet severi, Leflunomide Teva u kull trattament

Reazzjonijiet fil-ġilda

inali

 

F’kas ta’ stomatite ulċerattċva, l-għoti ta’ leflunomide għandu jitwaqqaf.

medi

 

Prodottieħor assoċjat miegħu, għandhom jitwaqqfu kompletament, u l-proċedura biex jitneħħa leflunomide kollu mill-ġisem tinbeda minnufih. Huwa essenzjali li din issir bir-reqqa kollha f’dawn il-każijiet. F’każijiet bħal dawn l-espożizzjoni mill-ġdid ta’ leflunomide huwa kontraindikat (ara sezzjoni 4.3).

Wara l-użu ta’ leflunomide, ġew irrapportati każijiet ta’ psorijażi pustulari u li l-psorijażi tmur għall-agħar. Wieħed jista’ jikkunsidra jwaqqaf il-kura meta titqies il-marda tal-pazjent u l-passat mediku tiegħu.

Infezzjonijiet

Huwa magħruf li l-prodotti mediċinali bħal leflunomide, li għandhom effetti immunosoppressivi, jagħmlu l-pazjent aktar suxxettibbli għall-infezzjonijiet, iklużi dawk opportunistiċi. L-infezzjonijiet jistgħu jkunu aktar severi minnhom nfushom u għalhekk, għandu mnejn li jeħtieġu kura minn kmieni u rigoruża. Jekk fl-eventwalità li l-infezjonijiet ikunu severi u inkontrollabbli, jista’ jkun meħtieġ li l-

kura b’leflunomide titwaqqaf u ssir il-proċedura tat-tneħħija tiegħu mill-ġisem, kif inhu deskritt hawn taħt.

Każijiet rari ta’ Progressive Multifocal Leukoencephalopathy (PML) kienu rrapportati f’pazjenti li

jirċievu l-kura b’leflunomide fost immunosoppressivi oħra.

awtorizzat

 

Ir-riskju ta’ tuberkolosi għandu jiġi meqjus. Għandu jiġi kkonsidrat it-test ta’ reazzjoni għat-tuberculin għandu jiġi kkonsidrat għal dawk il-pazjenti b’fatturi oħra ta’ riskju għat-tuberkolosi.

Reazzjonijiet respiratorji

Mard tal-interstizzju tal-pulmun ġie rapportat waqt it-trattament b’leflunomide (ara sezzj ni 4.8).

Ir-riskju ta’ l-okkorrenza tiżdied f’pazjenti bi storja ta’ disturbi ta’ l-Interstitium tal-pulmun.Il- mard tal-interstizzju tal-pulmun jista’ jkun fatali, u jista’ jseħħ b’mod akut waqt it-ter pija. Is-sintomi pulmonari, bħas-sogħla u l-qtugħ ta’ nifs, jistgħu jiġġustifikaw il-waqfien tat-ter pija u jirrikjedu investigazzjoni ulterjuri, kif inhu xieraq.

Newropatija periferika

Ġew irrappurtati każijiet ta’ newropatija periferika f’pazjenti li rċevew Leflunomide Teva Ħafna mill-

pazjenti rkupraw wara li twaqqaf Leflunomide Teva. Madankollu kien hemm differenzi kbar fir-

riżultat finali, jiġifieri,f’xi pazjenti n-newropatija telqgħet u f’xi aduxpazjenti s-sintomi baqgħu hemm. Età

 

 

 

 

 

 

ħ

ta’ aktar minn 60 sena, mediċini newrotossiċi li jingħataw fl-istess waqt, u d-dijabete jistgħu jżidu r-

riskju tan-newropatija periferika. Jekk pazjent jiżviluppa newropatija periferika b’Leflunomide Teva,

ikkunsidra li twaqqaf il-kura b’Leflunomide Teva u li ssir il-proċedura tal-eliminazzjoni tal-mediċina

(ara sezzjoni 4.4).

 

 

li

m’g

Pressjoni tad-demm

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Il-pressjoni tad-demm trid tkun iċċekkj ta qabel ma tinbeda l-kura b’leflunomide u perjodikament

wara.

 

 

 

 

 

 

Prokreazzjoni (rakkomandazzjonijiet għall-irġiel)

 

 

 

 

 

inali

 

 

 

 

 

ċ

 

 

Pazjenti rġiel għandhom ikunu konxji dwar it-tossiċità fuq il-fetu-ikkawżata mir-raġel. Miżuri

kontraċettivi affidabbli waqt it-trattament b’leflunomide għandhom ukoll ikunu garantiti.

 

 

medi

 

 

 

M’hemmx tagħrif speċifiku fuq ir-riskju tat-tossiċita għall-fetu-li tkun ġejja mill-missier.

Madanakollu, studji fl-annimali biex jevalwaw dan ir-riskju speċifiku ma sarux. Biex jitnaqqas kull

Prodott

 

 

 

 

 

riskju possibbli, l-irġiel li jixtiequ jsiru missirijiet għandhom iqisu jekk għandhomx iwaqqfu l-użu ta’

leflun

mide u jieħdu 8 g 3 darbiet kuljum ta’ colestyramine għal 11-il jum jew 50 g ta’ trab ta’

charc

al attivat 4 darbiet kuljum għal 11-il jum.

 

F’kull każ il-konċentrazzjoni ta’ A771726 fil-plażma irid jitkejjel għall-ewwel darba. Aktar tard, il- livell ta’ A771726 fil-plażma jrid jerġa’ jitkejjel wara perijodu ta’ mhux anqas minn 14-il jum. Jekk il- livelli fil-plażma jkunu inqas minn 0.02 mg/l, u wara stennija ta’ mhux inqas minn 3 xhur, ir-riskju ta’ tossiċità għall-fetu huwa żgħir ħafna.

Proċedura biex leflunomide jitneħħa mill-ġisem

Għandu jingħata 8 g ta’ colestyramine 3 darbiet kuljum. Inkella, 50 g ta’ trab tac-charcoal attivat jingħata 4 darbiet kuljum. Il-proċedura tat-tneħħija sħiħa hija normalment ta’ 11-il jum. It-tul ta’

żmien jista’ jkun modifikat skont il-varjabbli kliniċi u dawk tal-laboratorju.

Lactose

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma sarux studji dwar l-effett ta’ mediċini jew ta’ affarijiet oħra fuq l-effett farmaċewtiku tal-p odott fl-adulti.

Żieda fl-effetti mhux mixtieqa jistgħu jokkorru fkaż ta’ użu reċenti jew konkomittanti a’ mediċini tossiċi għall-fwied u għad-demm, jew meta l-kura b’leflunomide tkun segwita bl-użu ta’ sustanzi

Leflunomide Teva fih lactose. Pazjenti bi problemi rari u ereditarji f’intolleranza għall-galaktosju, in-nuqqas ta’ Lapp lactase jew il-malassorbiment ta’ glukosju-galattosju m’għandhomxawtorizzatjieħdu dan il-prodott mediċinali.

simili, mingħajr perijodu tat-tneħħija (ara wkoll il-gwida li tikkonċerna l-użu ta’ tr tt menti b’sustanzi konkomittanti, sezzjoni 4.4). Għalhekk, l-osservazzjoni mill-qrib tal-parametri tal-enżimi tal-fwied u dawk tad-demm hija irrakkomandata li ssir fil-fażi tal-bidu wara l-bidla.

kull ġimgħa) żieda minn darbtejn sa 3 darbiet fl-enzimi tal-fwiedaduxġie osservat fuq 5 pazjenti minn 30. Dawn il-livelli għoljin niżlu kollha, 2 minnhom meta tkomplewħjingħ taw iż-żewġ sustanzi, fil-waqt li fit-3 l-oħra wara li twaqqaf leflunomide. Kien hemm żieda ta’ aktar minn 3 darbiet f’5 pazjenti oħra.

Fi studju żgħir (n=30) fejn leflunomide (10 sa 20 mg kuljum) ingħata ma’ methotrexate (10 sa 25 mg

(10 sa 20 mg kuljum) u methotrexate (10 sa 25 mgm’gfil-ġimgħa).

Dawn il-livelli għoljin niżlu kollha, 2 minnhom meta tkomplew jingħataw iż-żewġ sustanzi, fil-waqt li fit-3 l-oħra wara li twaqqaf leflunomide.

li

interazzjoni farmakokinetika bejn leflunomide

F’pazjenti b’artrite tat-tip rewmatojde, ma k enx he

b’colestyramine jew bit-trab ta’ ch rco ttivat, għax dan iwassal għal tnaqqis mgħaġġel u sinifikanti fil-livell tal-A771726 fil-plażma (il-prodott attiv tal-metaboliżmu ta’ leflunomide; ara wkoll sezzjoni 5). Il-mekkaniżmu nvolut huwaċmaħsub li jinterrompi ir-reċiklaġġ enteroepatiku u/jew id-dijaliżi gastrointestinali ta’ A771726.

Huwa rakkomandat li l-pazjentiinaliqed j rċ evu leflunomide m’għandhomx ikunu ikkurati

Jekk il-pazjentmedidiġà qiegħed fuq is-sustanzi mhux sterojdi ta’ kontra -l-infjammazzjoni (NSAIDs) u/jew kortikosterojdi, dawn jistgħu jissoktaw wara li jinbeda leflunomide.

L-enżimi involuti fil-metaboliżmu ta’ leflunomide u l-prodotti metaboliċi tiegħu mhux magħrufa

Prodottb’eżat ezza. S udju in vivo dwar l-interazzjoni ma’ cimetidine (impeditur mhux-speċifiku ta’ cytochrome P450) wera li ma kienx hemm interazzjoni sinifikanti. Wara teħid konkomitanti ta’ doża

waħda a’ leflunomide f’pazjenti li kienu qed jieħdu dożi multipli ta’ rifampicin (induttur mhux speċifiku ta’ cytochrome P450) A771726 l-ogħla livelli żdiedu b’madwar 40 %, filwaqt li l-AUC ma kienx mibdul. Il-mekkaniżmu ta’ dan l-effett għadu mhux ċar.

Studji in vitro indikaw li l-A771726 jinibixxi l-attività taċ-ċitokromju P4502C9 (CYP2C9). Fi provi kliniċi ma kienx hemm problemi dwar is-sigurtà meta leflunomide u l-NSAIDs, metabolizzati minn

CYP2C9, ingħataw flimkien. Huwa rrakomandat li tittieħed il-kawtela meta leflunomide jingħata flimkien ma’ mediċina oħra, ħlief l-NSAIDs, li huma metaboliżżati minn CYP2C9 bħal phenytoin, warfarin, phenprocoumon u tolbutamide.

Fi studju fejn leflunomide ngħata flimkien mal-pillola kontraċettiva orali tat-tip ta’ tlett fażijiet, li kellha 30 μg ethinyloestradiol, lill-voluntiera nisa b’saħħithom, ma kienx hemm tnaqqis ta’ l-effett kontraċettiv tal-pillola, u l-komportament farmakokinetiku tal-A771726 kien fil-limitu previst.

Tilqim

M’hemmx data klinika fuq l-effikaċja u s-sigurtà tat-tilqim waqt il-kura b’leflunomide. It-tilqim b’vaċċini ħajjin u attenwati, madanakollu, mhux rakkomandat. Wieħed għandu jżomm f’moħħu l- ħalf-life twila ta’ leflunomide, meta jkun qed jikkunsidra li jingħata vaċċin ħaj u attenwat wara li jkun twaqqaf it-teħid ta’ Luflunomide Teva.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Il-prodott metaboliku attiv ta’ leflunomide A771726 huwa maħsub li jista’ jagħmel difetti serji tat-twelid meta jingħata waqt it-tqala. Leflunomide Teva huwa kontraindikat fit-tq la (ara sezzjoni 4.3).

awtorizzat

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw kontraċettiv effettivaduxwaqt u sa sentejn wara it-trattament (ara “perijodu ta’ stennija” hawn isfel), jew sa 11-il jum wara it-trattament (ara “iż-żmien imqassar biex jitneħħa leflunomide”, hawn isfel).

Il-pazjenta għandha tingħata l-parir li jekk jittardjalha l-pirjid,ħjew għ l xi raġuni oħra tissusspetta li hija tqila, għandha tavża lit-tabib immedjatament biex isirilha test tat-tqala, jekk dan ikun pożittiv, it-tabib u l-pazjent għandhom jiddiskutu r-riskju għat-tqala. Huwa possibbli li jekk tbaxxi l-livell tad- demm tal-metabolit attiv, billi tipproċedi bit-tneħħija tal-mediċina kif deskritt hawn isfel, fl-ewwel dewmien ta’ mensis għandu mnejn inaqqas ir-riskju għal fetu minn leflunomide.

li

tqal waqt li kienu qegħdin jieħdu

Fi studju prospettiv żgħir fin-nisa (n=64)li saru nvolontarjamentm’g

tneħħija tad-droga, l-ebda differenzi (p=0.13) ma kienu osservati fir-rata ġenerali tad-difetti strutturali kbar (5.4%) meta mqabbel ma’ wieħed jew l-ieħor mil-gruppi komparati (4.2% tal-grupp mqabbel tal-marda[n=108] u 4.2% f’nisa tq b’s ħħithom [n=78]).

leflunomide għal mhux aktarinaliminn tliet ġ mgħat wara l-konċepiment u segwit minn proċedura tat-

Għan-nisa li qed jieħdu l-kura b’leflunomide u li jixtiequ joħorġu tqal, waħda minn dawn il-proċeduri

 

medi

hija irrakkomandata biex jċżguraw li l-fetu ma jkunx espost għal livelli tossiċi ta’ l-A771726 (il-mira

tal-livell huwa inqas minn 0.02 mg/l):

Perjodu ta’ stennija

Il-livelli fil-plaż a ta’ A771726 huma mistennija li jkunu ’l fuq minn 0.02 mg/l għal żmien twil.

Prodott

 

Il-konċen razzjoni mistennija li tista’ tonqos inqas minn 0.02 mg/l madwar sentejn wara li tintemm

il-kura b’leflunomide.

Wara perjodu ta’ stennija ta’ sentejn il-konċentrazzjoni ta’ A771726 fil-plażma irid jitkejjel għall- ewwel darba. Aktar tard, il-livell ta’ A771726 fil-plażma jrid jerġa’ jitkejjel wara perijodu ta’ mhux anqas minn 14-il jum. Jekk il-livelli fil-plażma taż-żewġ kampjuni huma inqas minn 0.02 mg/l, mhux mistenni li jkun hemm riskju teratoġeniku.

Għal aktar informazzjoni fuq l-ittestjar tal-kampjuni, jekk jogħġbok ikkuntattja lid-Detentur tal-Awtorizzazzjoni għat-Tqegħid fis-Suq, jew ir-rappreżentant lokali tiegħu (ara sezzjoni 7).

Proċedura biex leflunomide jitneħħa mill-ġisem

Wara li jitwaqqaf it-trattament ta’ leflunomide:

jingħata 8 g colestyramine 3 darbiet kuljum għall-perijodu ta’ 11-il jum,

inkella, 50 g ta’ trab tac-charcoal attivat jingħata 4 darbiet kuljum għal perjodu ta’ 11-il jum.

Madankollu, anke wara li tintuża waħda minn dawn il-proċeduri ta’ tneħħija, il-verifika b’żewġ testijiet separati, magħmulin b’intervall ta’ mhux inqas minn 14-il jum, u perijodu ta’ stennija ta’ xahar u nofs mit-test li juri livell ta’ inqas minn 0.02 mg/l, huwa meħtieġ qabel il-fertilizzazzjoni.

Nisa li jistgħu jkollhom it-tfal, għandhom ikunu avżati li ż-żmien ta’ stennija huwa ta’ sentejn wara li l-kura titwaqqaf u qabel ma jistgħu joħorġu tqal. Jekk il-perijodu ta’ stennija ta’ madwar sentejn, b’metodu affidabbli ta’ kontraċezzjoni, mhux prattikui, il-profilassi bil-proċedura tat-tneħħija tista’ tkun rakkomandata.

Kemm colestyramine, kif ukoll it-trab ta’ charcoal mediċinali attivat, jistgħu jeffet l-assorbiment

ta’ l-estroġeni u l-proġestoġeni. Dan jista’ ma jiżgurax kontraċezzjoni ta’ min jorbot fuqha,

bil-kontraċettivi orali, waqt il-proċedura tat-tneħħija bil-colestyramine u trab ta’ ch rcoal mediċinali

attivat. L-użu ta’ metodi oħra ta’ kontraċezzjoni huwa irrakkomandat.

awtorizzat

Treddigħ

 

 

Studji fl-annimali wrew li leflunomide, jew il-prodotti metaboliċi tiegħu, jgħaddu fil-ħalib tas-sider.

Għalhekk, nisa li qegħdin ireddgħu m’għandhomx jieħdu leflunomide.

 

 

adux

 

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

ħ

 

 

 

F’każ ta’ effetti mhux mixtieqa, bħal sturdament, il-ħila tal-pazjent biex jikkonċentra u jirreaġixxi kif

xieraq, tista’ tonqos. F’każijiet bħal dawn il-pazjenti għandhom jieqfu milli jsuqu vetturi u jużaw

il-magni.

li

m’g

4.8 Effetti mhux mixtieqa

 

 

 

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

anoreksja, telf fil-piż (ġeneralment mhux sinifikanti), astenja, reazzjonijiet allerġiċi ħfief u parametri tal-fwied ogħla (transaminases (speċjalment ALT), inqas ta’ spiss gamma-GT, alkaline phosphatise, bilirubin))

L-aktar effetti avversi frekwenti rapportati b’leflunomide kienu: żieda ħafifa fil-pressjoni tad-demm,

 

inali

lewkopenija, paraestesija, ċuġ għ ta’ ras, sturdament, dijarea, dardir, remettar, disturbi tal-ħalq marbuta

mal-mukosa (eż. stomatie aftusa, ulċerazzjoni fil-ħalq), uġigħ ta’ żaqq, żieda fit-telf tax-xagħar,

ekżema, raxx (li jinkludi raxx makulo-papulari), ħakk, ġilda xotta, tenosinovite, żieda fis-CPK,

medi

 

ProdottKlassifika al-frekwenzi mistennija:

Komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000); mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skont is-serjetà tagħhom.

L-effetti li huma l-aktar serji għandhom jitniżżlu l-ewwel, segwiti minndawk anqas serji.

Infezzjonijiet u Infestazzjonijiet

Rari:

infezzjonijiet severi, li jinkludu sepsis li jista’ jikkaġuna l-mewt

 

Bħal sustanzi oħra li jistgħu jkunu immunosoppressivi, leflunomide jista’ jżid is-suxxitibilità għal infezzjonijiet, li jinkludu infezzjonijiet opportunistiċi (ara wkoll sezzjoni 4.4). Għalhekk, l-inċidenza totali ta’infezzjonijiet tista’ tiżdied (partikolarment ir-rinite, il-bronkite u l-pulmonite).

Neoplażmi beninni, malinni u dawk mhux speċifikati (li jinkludu ċesti u polipi)

Ir-riskju ta’ tumuri malinni, partikolarment il-mard limfoproliferattiv, jiżdied bl-użu ta’ xi uħud mis-sustanzi immunosuppressivi.

Disturbi tad-Demm u tas-Sistema Limfatika

 

 

 

Komuni:

 

 

lewkopenija (lewkoċiti > 2 G/l)

 

 

Mhux komuni

 

anemija, tromboċitopenija ħafifa (plejtlits < 100 G/l)

 

Rari:

 

 

panċitopenija (probabilment minħabba mekkaniżmu antiprolifer ttiv), lewkopenija

 

 

 

(lewkoċiti < 2 G/l), esinofilja

 

 

awtorizzat

Rari ħafna:

 

 

agranuloċitosi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

L-użu riċenti, konkomittanti jew konsekuttiv, ta’ sustanzi potenzjalment tossiċi għall-mudullun,

jistgħu jkunu assoċjati ma’ riskju akbar ta’ effetti avversi ematoloġiċi.

 

Disturbi tas-sistema immuni

 

 

 

adux

 

Komuni:

 

 

reazzjonijiet allerġiċi ħfief

 

 

 

 

ħ

 

Rari ħafna:

 

 

reazzjonijiet severi anafilattiċi jew reazzjonijiet anafilattojdi, vaskulite, li tinkludi

 

 

 

l-vaskulitenekrotika tal-ġilda

m’g

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

li

 

 

Komuni:

 

 

CPK ogħla

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mhux komuni

 

ipokalemija, iperlipidemija, ipofosfatemija

 

 

Rari:

 

 

LDH ogħla

 

 

 

 

 

Mhux magħruf:

 

ipourikem ja

 

 

 

 

Disturbi psikjatriċi

 

inali

 

 

 

 

ċ

 

 

 

 

Mhux komuni

 

ansj tà

 

 

 

 

 

Disturbi tas-siste

a nervuża

 

 

 

 

 

Komuni:

medi

 

 

 

 

 

 

 

paraestesija, uġigħ ta’ ras, sturdament, newropatija periferika

 

Disturbi fil-qalb

 

 

 

 

 

 

 

K muni:

 

 

żieda ħafifa fil-pressjoni tad-demm

 

 

Rari:

 

 

żieda severa fil-pressjoni tad-demm

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

 

 

Prodott

 

 

 

 

 

 

 

 

Rari:

 

 

mard interstizzjali tal-pulmun (li jinkludi pnewmonite), li jista’ jkun fatali

Disturbi gastrointestinali

Komuni:

 

dijarea, dardir, remettar, disturbi mukosali marbuta mal-ħalq (eż., stomatite aftusa,

 

 

 

ulċerazzjoni tal-ħalq), uġigħ ta’ żaqq

 

Mhux komuni

disturbi marbuta mat-togħma

 

 

Rari ħafna:

pankreatite

 

 

 

 

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

 

 

Komuni:

 

livelli ogħla fil-parametri tal-fwied (transaminases [speċjalment ALT], inqas

 

 

 

komuni gammaGT, alkaline phosphatase, bilirubin)

 

Rari:

 

 

epatite, suffejra/kolestasi

 

 

Rari ħafna:

ġrieħi severi fil-fwied bħal falliment repatiku u nekrosi epatika akuta li jista’ jkun

 

 

 

fatali

 

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u tat-tessut ta’ taħt il-ġilda

 

 

Komuni:

 

żieda fit-twaqqigħ tax-xagħar, ekżema, raxx (li jinkludi ra makulopapulari),

 

 

 

ħakk, ġilda xotta

 

 

awtorizzat

 

 

 

 

 

 

Mhux komuni

urtikarja

 

 

 

 

Rari ħafna:

nekroliżi tossika tal-ġilda, is-sindrome ta’ Stevens-Johnson, eritema multiforme

Mhux magħruf

lupus eritematożu kutanju, psorijażi pustul ri jew il-psorijażi tmur għall-agħar

Disturbi muskoloskeletriċi u tat-tessut konnettiv

adux

 

ħ

 

 

 

 

 

 

 

 

Komuni:

 

tenosinovite

 

m’g

 

Mhux komuni

korda mċarta

li

 

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

 

Mhux magħruf:

falliment tal-kliewi

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

 

 

 

Mhux magħruf:

tnaqq s żgħ r (r versibbli) fl-għadd tal-konċentrazzjoni tal-isperma, għadd totali

 

 

 

 

inali

 

 

 

 

 

 

tal-ispermaċu motilità progressiva ta’ malajr

 

Disturbi ġenerali u kundizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

 

Komuni:

 

anoreksja, telf fil-piż (ġeneralment mhux sinifikanti), astenja

 

 

 

medi

 

 

 

 

4.9

Doża eċċessiva

 

 

 

 

Sint

mi

 

 

 

 

 

 

Prodott

 

 

 

 

 

Kien hemm rapporti ta’ pazjenti li kienu qegħdin jieħdu dożi eċċessivi u fit-tul ta’ leflunomide, b’dożaġġ sa ħames darbiet akbar kuljum minn dak irrakkomandat, kif ukoll rapporti ta’ dożi eċċessivi u akuti, fl-adulti u fit-tfal. Fil-maġġoranza tal-każjiet fejn kienu qegħdin jittieħdu dożi eċċessivi, ma kienx hemm rapporti ta’ effetti avversi. Reazzjonijiet avversi konsistenti mal-profil tas-sigurtà għal leflunomide kienu: uġigħ ta’ żaqq, dardir, dijarea, livelli ogħla ta’ enzimi tal-fwied, anemija, lewkopenija, ħakk u raxx.

Ġestjoni

F’każ ta’dożi eċċessivi jew tossiċi, l-użu ta’ colestyramine jew ta’ charcoal huwa irrakkomandat biex iħaffef it-tneħħija. Meta colestyramine ingħata mill-ħalq f’doża ta’ 8 g tliet darbiet kuljum għal 24 siegħa lil tliet voluntieri b’saħħithom, il-livelli ta’ A771726 fil-plażma tnaqqsu b’madwar 40% f’24 siegħa, u b’49% sa 65% f’48 siegħa.

Intwera li t-teħid ta’ charcoal attivat (trab f’suspensjoni) mill-ħalq jew permezz ta’ tubu li jgħaddi mill-imnieħer u jidħol fl-istonku (50 g kull 6 sigħat għal 24 siegħa), jnaqqas il-livelli fil-plażma tal-prodott metaboliku attiv, A771726, b’37% f’24 siegħa u b’48% f’48 siegħa.

Dawn il-proċeduri ta’ tneħħija jistgħu jkunu repetuti jekk huwa klinikament indikat.

Studji fuq id-dijaliżi tad-demm u pazjenti CAPD (dawk fuq saqajhom li qegħdin jagħmlu dijaliżi kronika mill-peritonew) juru li l-A771726, il-prodott metaboliku ewlieni ta’ leflunomide, mhux dijalizzabbli.

awtorizzat

5.

PROPRJETAJIET FARMAKOLOGIĊI

adux

5.1

Proprjetajiet farmakodinamiċi

 

 

Kategorija farmakoterapewtika: sustanzi selettivi li jbaxxu l-immunità, kodiċi ATC: L04AA13.

Farmakoloġija fil-bniedem

 

 

 

ħ

 

 

 

 

Leflunomide huwa sustanza b’karatteristiċi antiproliferattivi li jaġixxi bħala prodott

antirewmatoloġiku.

 

li

m’g

Farmakoloġija fl-annimali

 

Leflunomide huwa effettiv f’mudelli ibb żati fuq annimali bl-artrite, u mard ieħor awtoimmunoloġiku

 

 

 

inali

 

 

 

u t-trapjanti, l-aktar meta jingħata w qt il-fażi ta’ sensibilizzazzjoni. Għandu karatteristiċi

immunosuppressivi u li jikko trollaw r-reazzjonijiet immunoloġiċi, jaġixxi bħala sustanza

antiproliferattiva, u juri karatteristiċi antinfjammatorji. Leflunomide użat f’mudell ta’annimali b’mard

 

medi

 

 

 

 

awtoimmunoloġiku, juri l-ċaħjar effett protettiv meta jingħata fil-fażi bikrija ta’ mard progressiv.

In vivo, huwa

taboliżżat malajr u kważi kompletament għal A771726, li huwa attiv in vitro,u li

huwa preżunt li jikkawża l-effett terapewtiku.

 

 

Prodott

a’azzjoni

 

 

 

 

Mekkaniżmu

 

 

 

 

A771726, li huwa il-prodott metaboliku attiv ta’ leflunomide, jinibixxi l-enżima dihydroorotate

ehy

genase (DHODH) fil-bniedem, u juri attività antiproliferattiva

Effikaċja klinika u sigurtà

Artrite rewmatojdi

L-effikaċja ta’ leflunomide fil-kura tal-artrite rewmatojde ntweriet f’4 provi kkontrollati (1 fil-fażi II u 3 fil-fażi III). Fl-istudju tal-fażi II, YU203, 402 pazjenti li kellhom l-artrite rewmatikaattiva kienu mqassmin, mingħajr għażla, f’erba’ gruppi: dawk bil-plaċebo (n = 102) u dawk b’5 mg (n = 95), 10 mg (n = 101) jew 25 mg (n = 104) leflunomide kuljum. It-tul tal-kura kien ta’ 6 xhur.

Il-pazjenti kollha fuq leflunomide fil-provi tal-fażi III inbdew fuq doża inizjali ta’ 100 mg għal tliet ijiem.

L-istudju MN301 kien magħmul minn 358 individwu magħżula b’mod każwali u b’artrite rewmatojdi

 

awtorizzat

għal leflunomide 20 mg/jum (n=133), sulphasalazine 2 g/jum (n=133), jew plaċebo (n=92). It-tul

tat-trattament kien ta’ 6 xhur.

 

L-istudju MN303 kien kontinwazzjoni fakultattiva fl-għama ta’ 6-xhur ta’ MN301 mingħajr id-driegħ ta’ plaċebo, li rriżulta fi tqabbil ta’ 12-il xahar ta’ leflunomide ma’ sulphasalazine.

Fl-istudju MN302 999 pazjent bl-artrite rewmatojdi attiva tqassmu f’żewġ gruppi, wieħed fejn ingħataw 20 mg leflunomide kuljum (n = 501), u l-ieħor fejn ingħataw 7.5 mg methotrexa e fil- ġimgħa, b’żieda għall-15 mg fil-ġimgħa (n = 498). It-teħid addizzjonali ta’ folate ma kienx obbligatorju u ntuża biss minn 10% tal-pazjenti. Il-kura damet sejra 12-il xahar.

fl-istudji MN301 u US301), kien superjuri għall-plaċebo, u ħst tistikaduxment sinifikanti, fit-tnaqqis tas-sinjali u s-sintomi tal-artrite rewmatojdi fit-3 provi kollha kkontrollati bil-plaċebo. Ir-rati ta’ rispons tal-ACR (American College of Rheumatology) fl-istudju YU203 kienu 27.7 % għal plaċebo,

Fl-istudju US301 482 individwu bl-artrite rewmatojdi attiva għal leflunomide 20 mg kuljum (n = 182),

methotrexate 7.5 mg fil-ġimgħa, b’żieda għall-15 mg fil-ġimgħa (n = 182) jew plaċebo (n=118). Il-pazjenti kollha ngħataw 1 mg folate bid. It-tul tal-kura kien ta’ 12-il xahar.

Leflunomide, f’doża ta’ mhux inqas minn 10 mg kuljum (minn 10 sa 25 mg fl-istudju YU203, 20 mg

31.9 % għal 5 mg, 50.5 % għal 10 mg u 54.5 % għal 25 mg/jum. Fil-provi ta’ fażi III,ir-rati ta’ rispons

għal leflunomide 20 mg/jum vs. plaċebo kienu 54.6 % vs. 28.6 % (studju MN301), u 49.4 % vs.

26.3 % (studju US301).Wara 12-il xahar ta’ kura attiva, ir-rati ta’ rispons ta’ ACR fil-pazjenti fuq

 

li

leflunomide kienu 52.3 % (studji MN301/303), 50.5m’g% (studju MN302) u 49.4 % (studju US301),

meta mqabbla ma’ 53.8 % (studji MN301/303) f’pazjenti fuq sulphasalazine, 64.8 % (studju MN302),

inali

 

u 43.9 % (studju US301) f’pazjenti fuq methotrexate. Fl-istudju MN302 leflunomide kien b’mod

sinifikanti inqas effettiv minn methotrex te. Madanakollu, fl-istudju US301 ma dehrux differenzi

sinifikanti bejn leflunomide u methotrex te fil-parametri ta’ effikaċja ewlenin. Ma dehret ebda

differenza bejn leflunomide u sulphasalazine (studju MN301). L-effett tal-kura b’leflunomide deher f’għeluq ix-medixahar, wara li ġċet stab liżża f’perijodu ta’ bejn 3 u 6 xhur u nżammet tul il-kors tal-kura.

Studju każwali, double-blin , u bi grupp parallel mhux ta’ inferjorità qabbel l-effikaċja relattiva ta’ żewġ dożi differ nti ta’ kuljum ta’ manteniment ta’ leflunomide, 10 mg u 20 mg. Mir-riżultati miksuba, wieħed jista’ jikkonkludi li l-effikaċja kienet aħjar fil-grupp li ħa d-doża ta’ manteniment ta’ 20 mg, filwaqt li r-riżultati tas-sigurtà jiffavorixxu d-doża ta’ manteniment ta’ 10 mg.

ProdottPopolazzjoni pedjatrika

Leflun mide kien studjat b’mod każwali u double-blind fi prova waħda li saret f’diversi ċentri, ikkontrollata b’mod attiv f’94 pazjent (47 kull driegħ) b’kors poliartikulari ta’ artrite rewmatojdi

ġ vanili. Il-pazjenti kienu bejn 3 snin -17-il sena, b’JRA attiva u li kienet tinvolvi diversi ġogi, irrespettivament kif bdiet, u fejn il-pazjenti qatt ma’ kienu ngħataw methotrexate jew leflunomide. F’din id-doża, id-doża inizjali u mantenuta ta’ leflunomide kienet ibbażata fuq tliet kategoriji ta’ piż:

< 20 kg, 20-40 kg, u > 40 kg. Wara 16-il ġimgha trattament, id-differenzi fir-rati tar-rispons kienu statistikament sinifikanti favur methotrexate għall-JRA Definition of Improvement (DOI) >30% (p = 0.02). F’dawk li rrispondew, l-effett pożittiv kien mantenut għal 48 ġimgħa (ara sezzjoni 4.2).

L-iskema ta’ reazzjonijiet avversi għal leflunomide u methotrexate. Dehru li huma bħal xulxin, iżda d-doża użata f’individwi b’piż ħafif waslet għall-espożizzjoni aktar baxxa (ara sezzjoni 5.2). Dan it-tagħrif ma jtippermettix li ssir rakkomandazzjoni sikura dwar id-doża.

Studji Wara li l-Prodott Tqiegħed fis-Suq

Studju magħmul b’mod arbitrarju eżamina l-effikaċja klinika, ikkalkulata bħala rata ta’ pazjenti li rrispondew għall-kura, f’pazjenti li kellhom artrite rewmatika kmieni u li qatt maawtorizzatħadu mediċini tat-tip DMARD (n= 121). Dawn irċevew jew 20 mg jew 100 mg ta’ leflunomide f’żewġ gruppi paralleli waqt

l-ewwel perijodu double-blind ta’ tlitt ijiem. Dan l-ewwel perijodu ġie segwit minn perijodu ta’ manteniment open-label ta’ tliet xhur li matulhom iż-żewġ gruppi rċevew 20 mg ta’ leflunomide kuljum. Fil-popolazzjoni taħt studju, meta tieħu kollox in konsiderazzjoni, ma deherx li kien hemm xi żieda fil-benefiċċju bl-użu ta’ doża ta’ kkargar. It-tagħrif dwar is-sigurtà li nkiseb miż-żewġ g uppi ta’ kura kien konsistenti mal-profil ta’ sigurtà magħruf ta’ leflunomide, madankollu, l-inċidenza ta’ avvenimenti avversi gastro-intestinali u ta’ żieda fl-enzimi tal-fwied kellhom tendenza li jkunu għla fil-pazjenti li kienu qed jirċievu d-doża ta’ kkargar ta’ 100 mg ta’ leflunomide.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Leflunomide jiġi mibdul malajr fil-prodott metaboliku attiv, A771726, permezz tal-first-pass metabolism (ftuħ taċ-ċirku) fit-tessuti tal-musrana u l-fwied. Fi studju b’14C-leflunomide radjutikkettat fi tliet voluntieri b’saħħithom, ma ġie intraċċat ebda leflunomide mhux mibdul fil-plażma, l-urina jew l-ippurgar. Fi studji oħrajn, il-livelli ta’ leflunomide mhux mibdul fil-plażma, kienu osservati f’każijiet

rari, madankollu, f’livelli ta’ ng/ml tal-plażma. L-uniku metabolit r djutikkettat fil-plażma kien

A771726. Dan il-metabolit huwa essenzjalment responsabbli g alladux-attività kollha in vivo ta’

leflunomide.

 

ħ

Assorbiment

li

ndikam’gli tal-anqas 82 sa 95 % tad-doża tiġi assorbita.

 

Tagħrif dwar l-eliminazzjoni mill-istudju ta’ 14C

Iż-żmien biex jintlaħaq l-ogħla livelli ta’ A771726 fil-plażma jvarja ħafna; l-ogħla livelli fil-plażma

inali

 

 

jistgħu jintlaħqu bejn siegħa u 24 siegħa wara t-teħid ta’ darba. Leflunomide jista’ jingħata mal-ikel,

għaliex l-ammont li ġie assorbit f’d wk i kielu u f’dawk li kienu sajmin kien komparabbli. Minħabba

l-ħalf-life twila ħafna ta’ A771726 (m dwar ġimagħtejn), doża inizjali ta’ 100 mg għal 3 ijiem kienet użata fl-istudji kliniċi sabiex t ffaċ lita -kisba ta’ malajr ta’ livelli fi stadju-fiss ta’ A771726. Mingħajr id-doża għolja tal-bidu huwaċstmat li ż-żmien biex jintlaħaq l-istat- fiss tal-livelli fil-plażma kien idum kważi xaharejnmedibid-doża normali. Fi studji b’dożi multipli, f’pazjenti li kellhom l-artrite rewmatojde, il-parametri farmakokinetiċi ta’ A771726 kienu linejari, f’firxa ta’ dożaġġ ta’ bejn 5 sa 25 mg. F’dawn l-istudji, l-effett kliniku kien relatat sew mal-livell ta’ A771726 fil-plażma u mad-doża ta’ kuljum ta’ leflunomide. F’doża ta’ 20 mg kuljum, il-livell medju fil-plażma ta’ A771726 fi stat stabbli kien ta’ madwar 35 μg/ l. Fi stat stabbli, il-livelli fil-plażma jakkumulaw għal madwar 33 sa 35 darba meta

mqabbla ma’ doża waħda.

ProdottDistribuzzjoni

Fil-plażma tal-bniedem, A771726 kien marbut sew mal-proteina (l-albumina). Il-parti ta’ A771726 mhix marbuta hija ta’ madwar 0.62%. Ir-rabta ta’ A771726 hija linejari fil-firxa tal-livelli terapewtiċi Ir-rabta ta’ A771726 deheret li kienet daqxejn imnaqqsa u aktar varjabbli fil-plażma ta’ pazjenti bl-artrite rewmatojde jew b’dawk b’insuffiċjenza kronika tal-kliewi. Ir-rabta estensiva ta’ A771726 mal- proteina tista’ twassal għall-ispustjar ta’ mediċini oħra li ukoll jintrabtu sew mal-proteina. Madanakollu studji ta’ interazzjoni fuq proteini marbuta fil-plażma li saru in vitro mal-warfarina f’konċentrazzjonijiet klinikament rilevanti, ma wrew ebda interazzjoni. Studji simili wrew li ibuprofen u diclofenac dawn ma spustawx lil A771726, fil-waqt li l-parti mhux marbuta ta’ A771726 żdiedet minn darbtejn sa 3 darbiet fil-preżenza ta’ tolbutamide. A771726 jisposta lil ibuprofen, lil diclofenac u lil tolbutamide, iżda l-parti mhux marbuta ta’ dawn il-mediċini tiżdied biss b’10% sa 50%. M’hemm l-ebda indikazzjoni li dawn l-effetti għandhom rilevanza klinika. A771726 għandu volum apparenti ta’

distribuzzjoni baxxa (madwar 11-il litru) u dan huwa konsistenti mar-rabta estensiva tiegħu mal-proteina. Iċ-ċelluli ħomor tad-demm ma jtellgħux is-sustanza fihom b’mod preferenzjali.

Bijotrasformazzjoni

Leflunomide huwa metaboliżżat għal sustanza waħda ewlenija (A771726) u ħafna oħrajn minuri inkluż TFMA (4-trifluoromethylaniline). Il-bijotrasformazzjoni metabolika ta’ leflunomide għall- A771726, u l-metaboliżmu sussegwenti ta’ A771726, mhumiex ikkontrollat b’enżima waħda, u ntwera li dan jiġri fil-mikrożomi u l-likwidu taċ-ċitoplażma fil-frazzjonijiet ċellulari. Studji fuq l-intera joni ma’ cimetidine (impeditur mhux speċifiku ta’ cytochrome P450) u rifampicin (induttur mhux speċ f ku ta’ cytochrome P450), in vivo juru li l-involviment ta’ enzimi CYP mhumiex involuti b’m destensiv fil-metaboliżmu ta’ leflunomide.

Eliminazzjoni

 

L-eliminazzjoni ta’ A771726 issir bil-mod u hija ikkaratterizzata bit-tneħħija apparenti ta’ madwar

 

awtorizzat

31 ml fis-siegħa. Il-half-life ta’ eliminazzjoni ta’ pazjenti hi ta’ madwar ġimagħtejn. Wara li ngħatat

doża ta’ leflunomide radjuattiv, ir-radjuattività kienet imneħħija ugwalment fl-ipurgar, probabbilment

glukoronidi derivati minn leflunomide (prinċiplament f’kampjuniħaduxmeħudin f’0 sa 24 siegħa) u xi derivat ta’ A771726 minn oxalinic acid. Il-komponent ewlieni fl-ippurgar kien A771726.

minn eliminazzjoni biljari, u fl-awrina. A771726 kien għadu jiġi osservat fl-awrina u fl-ippurgar

jum wara t-teħid ta’ doża waħda. Il-prodotti metaboliċi ewlenin li ehru fl-awrina kienu prodotti

 

Intwera li fil-bniedem it-teħid ta’ suspenzjoni orali tat-trab ta’ charcoal mediċinali attivat jew ta’ colestyramine iwassal għal żieda mgħaġġla u sinifikanti fir-rata t’eliminazzjoni ta’ A771726 u tnaqqis

fil-livelli fil-plażma (ara sezzjoni 4.9). Huwa maħsub li dan jintlaħaq permezz ta’ mekkaniżmu ta’

dijaliżi gastrointestinali u/jew billi jkun interrott rm’g-reċiklaġġ enteroepatiku.

Indeboliment renali

li

 

Leflunomide ngħata bħal doża w ħda or ta’ 100 mg lil 3 pazjenti fuq id-dijaliżi tad-demm u lil

3 pazjenti oħra fuq id-dijaliżi ko t wa mill-peritonew (CAPD). Il-komportament farmakokinetiku ta’

A771726 f’individwi ta’ CAPD deher simili għal dak f’voluntiera b’saħħithom. Eliminazzjoni aktar

 

inali

mgħaġġla ta’ A771726 ntwerċet f’pazjenti fuq id-dijaliżi tad-demm, li ma kienx dovut għat-tneħħija

tas-sustanza fil-likwi u tad- ijaliżi.

Indeboliment epatiku

 

medi

 

ProdottM’hemmx agħrif rigward il-kura ta’ pazjenti li għandhom indeboliment tal-fwied. Il-metabolit attiv A771726, huwa estensivament marbut mal-proteina u jitneħħa permezz tal- metaboliżmu tal-fwied u

s-sekrezzjoni biljari. Dawn il-proċessi jistgħu jkunu effettwati minn disfunzjoni tal-fwied.

Popolazzjoni pedjatrika

Il-komportament farmakokinetiku ta’ A771726 wara t-teħid orali ta’ leflunomide kien studjat f’73 pazjent pedjatriku li kellhom bejn 3 snin sa 17-il sena fl-età u li kellhom Artrite Rewmatojde

Giovanili, li effettwat diversi ġogi. Ir-riżultati tal-popolazzjoni farmakokinetika ta’ dan il-grupp ta’ individwi f’dawn il-provi wrew li l-pazjenti pedjatriċi li kellhom piż ta’ ≤ 40 kg kellhom espożizzjoni sistemika mnaqqsa (mkejla permezz ta’ Css) ta’ A771726 meta mqabbla ma’ pazjenti adulti bl-artrite rewmatojde (ara sezzjoni 4.2).

L-anzjani

It-tagħrif farmakokinetiku fl-anzjani (>65 sena) huwa limitat, iżda huma konsistenti mal- komportament farmakokinetiku f’pazjenti ta’ età iżgħar.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Leflunomide, li ngħata oralment u fil-kavita tal-peritonew, kien studjat mill-aspett ta’ tossiċità akuta fil-ġrieden u l-firien. It-teħid orali u repetut ta’ leflunomide fil-ġrieden għal perijodu sa 3 xhur, fil- firien u l-klieb għal perijodu sa 6 xhur, u fix-xadini għal-perijodu ta’ xahar, żvela li l-organi maġġuri milquta mit-tossiċità kienu l-mudullun, id-demm, il-passaġġ gastrointestinali, il-ġilda, il-milsa, -t mu u l-glandoli limfatiċi. L-effetti ewlenin kienu l-anemija, il-lewkopenja, it-tnaqqis fl-għadd tal-plejtl ts, u l-ħsara fil-muskoli kollha u jirrifletti l-mod ta’ kif taħdem din is-sustanza (impediment tas-sintesi

tad-DNA). Fil-firien u l-klieb, instabu korpi ta’ Heinz u/jew korpi ta’ Howell-Jolly. Effe i ħra li

seħħew fuq il-qalb, il-fwied, il-kornea u fis-sistema respiratorja setgħu kienu dovuti għall-

infezzjonijiet minħabba t-trażżin tal-immunità. It-tossiċità fl-annimali dehret f’dożi ek ivalenti għal

dawk terapewtiċi fil-bniedem.

awtorizzat

 

Leflunomide ma kienx mutaġeniku. Madanakollu, il-prodott metaboliku minuri TFMA

(4-trifluoromethylaniline) ikkaġuna clastoġeniċità u mutazzjonijiet tal-p nt in vitro, filwaqt li ma

kienx hemm biżżejjed tagħrif biex tixhet dawl biex dan l-effett ikun jista’ jsir in vivo.

Fi studju karċinoġeniku fuq il-firien, leflunomide m’uriex potenzjħaduxl li jikkaġuna l-kanċer. Fi studju karċinoġeniku fil-ġrieden, kienet osservata żieda fl-inċidenza tal-linfoma malinna fl-irġiel, li kienu fil-grupp li rċevew l-ogħla doża, li kienet ikkonsidrata minħabba l-effett ta’ trażżin immunitarju ta’

leflunomide. Fil-ġrieden nisa, kien hemm żieda fl-m’ginċidenza ta’ adenomi u kanċer tal-pulmun tat-tip bronkjolo-alvejolari, li kienu ddeterminati mid-doża użata. Ir-relevanza ta’ dawn ir-riżultati fil-

ġrieden, relatati mal-użu kliniku ta’ leflunomlide, hux agħruf b’ċertezza Leflunomide ma kienx antiġeniku fi provi fuq -annimali.

Leflunomide kien tossiku għall-embriju u teratoġeniku fil-firien u l-fniek f’dożi fil-firxa terapewtika

għall-bniedem u eżerċita wkoll effetti vversi fuq l-organi riproduttivi maskili b’dożi repetuti, fi studji

fuq it-tossiċità. Il-fertilità ma t aqqsitx.

 

inali

6.

ċ

TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1

Lista ta’ eċċipj nti

 

medi

ProdottIl-qalba al-pillola:

Lac ose monohydrate

vid ne

Cr sp vidone tip A

Pregelatinized starch (qamħirrun)

Talc

Silika, anidru kollojdali

Lactose anidru

Magnesium stearate

Kisi tal-pillola:

Titanium dioxide (E171)

Polydextrose (E1200)

Hypromellose (E464)

Triethyl citrate (E1505)

Macrogol 8000

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

 

 

 

 

 

awtorizzat

 

 

 

 

 

 

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

 

 

 

Reċipjenti tal-HDPE: Sentejn.

 

 

 

 

 

Folji: Sentejn.

 

 

 

 

 

 

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għal ħażna

 

 

 

Kontenituri tal-HDPE: Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30°C.

 

 

Folji: Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25°C.

 

adux

 

6.5 In-natura u l-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

 

 

 

Reċipjent tal-pilloli ta’ HDPE b’għatu tal-kamin tal-polypropylene. Daqsijiet tal-pakkett ta’ 30 u

100 pillola miksija b’rita.

 

 

 

ħ

 

Folji OPA/Alu/PVC – Aluminju. Daqsijiet tal-pakkett ta

 

28, 30 100 pillola miksija b’rita.

 

 

 

 

 

m’g

 

 

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

 

 

6.6

Prekawzjonijiet speċjali li għandhom j tt eħdu

eta jintrema

 

L-ebda ħtiġijiet speċjali għar-rimi.

li

 

 

 

7.

 

 

 

inali

 

 

 

DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Teva Pharma B.V.

 

 

 

 

 

 

 

 

medi

 

 

 

 

 

Computerweg 10

ċ

 

 

 

 

3542 DR Utrecht

 

 

 

 

 

 

L-Olanda

 

 

 

 

 

 

 

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Prodott

 

 

 

 

 

 

EU/1/11/675/001-005

 

 

 

 

 

 

9.

DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 10 ta’ Marzu 2011

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

 

 

 

 

 

adux

awtorizzat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ħ

 

 

 

inali

li

m’g

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ċ

 

 

 

 

Prodott

medi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI
Leflunomide Teva 20 mg pilloli miksija b’rita

2.

GĦAMLA KWALITTATIVA U KWANTITATTIVA

awtorizzat

Kull pillola miksija b’rita fiha 20 mg ta’ leflunomide.

 

Eċċipjenti b’effett magħruf

 

Kull pillola fiha 194.5 mg ta’ lactose monohydrate u 6.25 mg lactose anidru.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara s-sezzjoni 6.1.

 

3.

GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

 

 

 

 

Pillola miksija b’rita.

 

 

Pilloli miksija b’rita ta’ lewn beġ skur f’għamla ta’ triangolu li fuqhom hemm intaljat “20” fuq naħa

waħda u “L” fuq in-naħa l-oħra.

adux

 

 

 

 

 

 

ħ

 

4.

TAGĦRIF KLINIKU

 

 

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

 

 

 

m’g

Leflunomide hu indikat għall-kura ta’ pazjenti adulti b’artrite rewmatojdi bħala "mediċina

 

 

li

 

antirewmatika li timmodifika l-marda" (DMARD).

Kura riċenti jew konkurrenti b’DMARDs epatotossiċi jew ematotossiċi (eż. methotrexate) tista’

tirriżulta f’riskju ogħla ta’ reazzjo

ijiet avversi serji; għalhekk, il-bidu ta’ kura b’ leflunomide għandha

tiġi kkonsidrata bir-reqqa r gward

-aspetti ta’ siwi/ta’ riskju.

inali

 

 

ċ

 

 

 

Barra minn hekk, meta taqleb minn leflunomide għal DMARD ieħor mingħajr mal-pazjent isegwi

l-proċedura ta’ tn ħħija (ara sezzjoni 4.4) jista’ jwassal għal riskju ta’ reazzjonijiet avversi serji anke

għal żmien twil wara l-bidla.

 

 

 

4.2 Pożoloġijamediu etodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura għandha tinbeda u tkun taħt is-superviżjoni ta’ speċjalisti b’esperjenza fil-kura tal-artrite

rewmat jdi.

 

 

 

Alanine aminotransferase (ALT) jew glutamopyruvate transferase fis-serum (SGPT) u għadd sħiħ taċ-ċelluli tad-demm, li jinkludi l-għadd divrenzjali ta’ ċelluli bojod tad-demm u l-għadd ta’ plejtlits, għandhom jiġu ċċekjati u bl-istess frekwenza:

qabel ma jinbeda leflunomide,

Prodott

kull ġimagħtejn matul l-ewwel sitt xhur ta’ kura, u

kull 8 ġimgħata wara dan (ara sezzjoni 4.4).

Pożoloġija

Metodu ta’ kif għandu jingħata
M’hemmx bżonn ta’ tibdil fid-doża f’pazjenti li għandhom 65 sena ’l fuq.

Fl-artrite rewmatika: Normalment, it-terapija b’leflunomide tibda b’doża ta’ kkargar ta’ 100 mg

 

darba kuljum għal 3 ijiem. Ir-riskju ta’ avvenimenti avversi jista’ jonqos jekk ma tintużax doża

 

ta’ kkargar (ara sezzjoni 5.1).

 

Id-doża rakkomandata ta’ leflunomide hi ta’ 10 mg sa 20 mg darba kuljum skont is-severità (l-

 

awtorizzat

attività) tal-marda.

L-effett terapewtiku ġeneralment jibda wara 4 sa 6 ġimgħat u jista’ jitjieb aħjar wara 4 sa 6 xhur. Mhux rakkomandat li jkun hemm tibdil fid-doża f’pazjenti li għandhom insuffiċjenza ħafifa tal-kl ewi.

Popolazzjoni pedjatrika

Leflunomide Teva mhux rakkomandat għall-użu f’pazjenti li għadhom m’għalqux 18-il sena peress li l-effikaċja u s-sigurtà tal-artrite rewmatojdi ġovanili (juvenile rheumatoid arthritis (JRA)) għadha ma ġietx stabbilita (ara sezzjonijiet 5.1 u 5.2).adux

Il-pilloli ta’ Leflunomide Teva għandhom jinbelgħu sħaħ b’ammont xieraq ta’ likwidu. L-ammont tal-assorbiment ta’ leflunomide ma jiġix affettwat jekk jittieħed m l-ikel.

4.3 Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva (speċjal ent sindromu preċedenti ta’ Stevens-

 

 

li

 

Johnson, nekrosi tossika epidermali, er te

a ultiforme) jew għal kwalunkwe wieħed mill-

 

eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

 

m’g

inali

 

Pazjenti b’indeboliment tal-funzjoni tal-fwied.

Pazjenti bi stat ta’ defiċje za immunoloġika, eż. AIDS.

Pazjenti li għandhom ndeboliment sinifikanti fil-funzjoni tal-mudullun, jew anemija sinifikanti,

 

lewkopenija, jew tromboċitopenijaċ

minħabba kondizzjonijiet li mhumiex marbuta mal-artrite

 

rewmatojdi.

 

 

Pazjenti b’infezzjonijiet serji (ara sezzjoni 4.4).

Prodott

 

 

Pazjenmedib’indeboliment moderat jew sever tal-kliewi, għax m’hemmx esperjenza klinika

 

biżżejjed f’dawn il-pazjenti.

 

 

Pazjenti li għandhom livelli baxxi ħafna tal-proteini fid-demm, eż. is-sindromu nefrotiku.

Nisa tqal b’tarbija, jew nisa li jinsabu fl-età li jista’ jkollhom it-tfal u mhux qegħdin jużaw

 

kontraċettivi effettivi waqt il-kura b’leflunomide, u wara, sakemm il-livelli fil-plażma tal-

 

prodott jibqgħu ikunu aktar minn 0.02 mg/l (ara sezzjoni 4.6). It-tqala trid tkun eskluża qabel

 

tinbeda l-kura b’lefunomide.

 

 

Nisa li qed ireddgħu (ara sezzjoni 4.6).

 

4.4

Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Reazzjonijiet tal-fwied
Għal dan il-għan, u xi miżuri oħra irrakkomandati f’każ ta’ tqala mixtieqa jew sezzjoni 4.6.

It-teħid flimkien ta’ mediċini tal-klassi tad-DMARD li huma tossiċi għall-fwied u għad-demm (eż.. methotrexate) mhux rakkomandat.

meta jkun hemm dawn l-effetti tossiċi, jew jekk għal xi raġuni oħra A771726 għandu jiġi mneħħi malajr mill-ġisem, il-proċedura li tneħħi din tal-aħħar mill-ġisem trid tkun segwita. Il-proċedura tista’ tiġi rrepetuta kif klinikament meħtieġa.

Il-prodott metaboliku attiv ta’ leflunomide, A771726, għandu half-life twila, ġeneralment minn ġimgħa sa 4 ġimgħat. Jista’ jkun hemm effetti mhux mixtieqa u serji (eż. tossiċitàawtorizzatgħall-fwied jew għad-demm u reazzjonijietallerġiċi, ara taħt), anke meta l-kura b’leflunomide titwaqqaf. Għalhekk,

mhux ippjanata, ara

Każijiet rari ta’ ħsara severa fil-fwied, inklużi dawk fatali, kienu rapportati waqt il-kura b’leflunomide.

Il-maġġoranza tal-każijiet ġraw fl-ewwel 6 xhur tal-kura. Fil-maġġoranza tal-każijiet kienu qed jingħataw prodotti mediċinali oħra li huma tossiċi tal-fwied. Huwa meqj s essenzjali li l- osservazzjoni, skont ir-rakkomandazzjonijiet, tkun segwita mill-qrib.

Il-livell tal-ALT (SGPT) għandu jiġi ċċekjat qabel tibda l-kura b’leflunomide, u għandu jsir bl-istess

frekwenza tat-testijiet tal-għadd sħiħ taċ-ċelluli tad-demm (kull ġimagħtejn)aduxmatul l-ewwel sitt xhur

ta’ kura, u wara dan, kull 8 ġimgħat.

 

ħ

F’każ li l-livelli tal-ALT (SGPT) ikunu għoljin bid-doppju u tliet darbiet l-limitu normali ta’ fuq,

għandu jiġi kkonsidrat li d-doża titnaqqas m nn 20

sa 10 mg u monitoraġġ isir kull ġimgħa. Jekk

il-livelli tal-ALT (SGPT) li huma għoljin aktar minn darbtejn l-ogħla livell tan-normal jippersistu jew

 

m’g

jekk l-ALT elevat ikun akbar minn 3 darb liet -ogħla livell tan-normal, leflunomide għandu jitwaqqaf u

jibdew proċeduri biex- jitneħħa mill-ġ sem. Huwa rakkomandat li tibqa’ ssir l-osservazzjoni tal-enżimi

tal-fwied wara li titwaqqaf il-kura b’ ef unomide, sakemm il-livelli ta l-enżimi tal-fwied

jinnormaliżżaw.

 

 

Minħabba r-riskju ta’ effetti inaliadd tt vi u tossiċi fuq il-fwied, huwa rakkomandat li l-konsum tal-alkoħol,

waqt il-kura b’leflunom de,ċj eqaf

 

 

Peress li l-prodottmeditaboliku attiv ta` leflunomide, A771726, jintrabat sew mal-proteina fid-demm u jitneħħa permezz tal-m taboliżmu tal-fwied u t-tnixxija biljari, il-livelli ta’ A771726 fil-plażma

mistennija li jiżdiedu f’pazjenti li għandhom livelli baxxi ta’ proteini fid-demm. Leflunomide Teva

Prodotthuwa kon raindikat f’pazjenti li għandhom livelli baxxi ħafna ta’ proteini fid-demm jew indeboliment tal-fwied (ara sezzjoni 4.3).

Reazzj nijiet ematoloġiċi

Flimkien mal-ALT, l-għadd sħiħ taċ-ċelluli tad-demm, inklużi t-tipi diversi taċ-ċelluli bojod, kif ukoll il-plejtlits, għandu jsir qabel ma tinbeda l-kura b’leflunomide, kif ukoll kull ġimagħtejn għall-ewwel 6 xhur ta’ kura u kull 8 ġimgħat wara dan.

F’pazjenti li kellhom minn qabel l-anemija, lewkopenja u/jew tromboċitopenja, kif ukoll dawk li għandhom indeboliment tal-mudullun, jew dawk li qegħdin f’riskju ta’ trażżin tal-mudullun, ir-riskju ta’ problemi ematoloġiċi jiżdied. Jekk ikun hemm dawn l-effetti, il-proċeduri biex jitnaqqas il-livell ta’ A771726 mill-plażma jridu jkunu kkunsidrati.

Meta ssir il-bidla għal kuri oħra
Użu konkomitanti ma’ kuri oħra

F’każ ta’ reazzjonijiet ematoloġiċi severi, li jinkludu l-panċitopenja, Leflunomide Teva u kwalunkwe trattament konkomitanti li jrażżan l-mudullun, għandhom jitwaqqfu, u l-proċedura biex jitneħħa leflunomide mill-ġisem tinbeda.

azathioprine u sustanzi oħra li jrażżnu l-istat immuni inklużi l-inibituri alfa tal-Fattur ta’ Nekrosi Tumurali, għadu ma ġiex studjat biżżejjed f’studji magħmulin b’mod arbitrarju (bl-eċċezzjoni ta’ methotrexate, ara sezzjoni 4.5). Ir-riskju assoċjat ma’ terapija konkomitanti, b’mod partik lari

għall-trattament fuq perjodu ta’ żmien twil, għadu mhux magħruf. Peress li terapija bħal din ista’ tkun addizzjonali jew anke sinerġika fir-rigward tat-tossiċità (eż. tossiċita għall-fwied- jew għad-demm), it-teħid flimkien ma’ prodott ieħor tal-klassi ta’ DMARD (eż. methotrexate) mhux kkomandat.

L-użu ta’ leflunomide, flimkien mal-mediċini kontra l-malarja, użati fir-rewmatiżmu,awtorizzat(eż. chloroquine u hydroxychloroquine), deheb li jingħata sew fil-muskoli kif ukoll mill-ħalq, D-penicillamine,

Huwa rrakomandat li tittieħed il-kawtela meta leflunomide jingħataaduxflimkien ma’ mediċina oħra, ħlief l-NSAIDs, li huma metaboliżżati minn CYP2C9 bħal phenytoin, warfarin, phenprocoumon u tolbutamide.

Peress li leflunomide jibqa’ fil-ġisem għal żmien twil, il-bidlaħg al sustanza oħra tad-DMARD (eż.methotrexate), mingħajr ma ssir il-proċedura tatm’g-tneħħija mill-ġisem (ara hawn taħt), tista’ żżid ir-riskji anke għal żmien twil wara l-bidla (i.e. interazzjoni kinetika,tossiċità tal-organi).

Hekk ukoll jista’ jingħad għal kura li tkun liitt eħdet reċentement b’prodotti mediċinali li jagħmlu effett tossiku fil-fwied jew fid-demm (eż. methotrexate). Dawn jistgħu jikkawżaw aktar effetti mhux mixtieqa; għalhekk, l-kura b’leflunom de għandha tkun ikkonsidrata skont l-aspetti ta’ siwi kontra r- riskji u huwa rakkomandat li jkun hemm monitoraġġ mill-qrib fil-fażi inizjali wara li ssir il-bidla fil- mediċina.

Każjiet rari ħafna tas-sindrome ta’ Stevens-Johnson jew in-nekrożi tossika u esfoljattiva tal-ġilda kienu rapportati f’pazj nti fuq leflunomide. Hekk kif wieħed jinduna b’reazzjonijiet tal-ġilda u/jew tal- mukoża li jistgħu jqajmu suspett ta’ dawn ir-reazzjonijiet severi, Leflunomide Teva u kull trattament

Reazzjonijiet fil-ġilda

inali

 

F’kas ta’ stomatite ulċerattċva, l-għoti ta’ leflunomide għandu jitwaqqaf.

medi

Prodottieħor assoċjat iegħu, għandhom jitwaqqfu kompletament, u l-proċedura biex jitneħħa leflunomide kollu mill-ġisem tinbeda minnufih. Huwa essenzjali li din issir bir-reqqa kollha f’dawn il-każijiet.

F’każijiet bħal dawn l-espożizzjoni mill-ġdid ta’ leflunomide huwa kontraindikat (ara sezzjoni 4.3).

Wara l-użu ta’ leflunomide, ġew irrapportati każijiet ta’ psorijażi pustulari u li l-psorijażi tmur għall-agħar. Wieħed jista’ jikkunsidra jwaqqaf il-kura meta titqies il-marda tal-pazjent u l-passat mediku tiegħu.

Infezzjonijiet

Huwa magħruf li l-prodotti mediċinali bħal leflunomide, li għandhom effetti immunosoppressivi, jagħmlu l-pazjent aktar suxxettibbli għall-infezzjonijiet, iklużi dawk opportunistiċi. L-infezzjonijiet jistgħu jkunu aktar severi minnhom nfushom u għalhekk, għandu mnejn li jeħtieġu kura minn kmieni u rigoruża. Jekk fl-eventwalità li l-infezjonijiet ikunu severi u inkontrollabbli, jista’ jkun meħtieġ li l-

kura b’leflunomide titwaqqaf u ssir il-proċedura tat-tneħħija tiegħu mill-ġisem, kif inhu deskritt hawn taħt.

Każijiet rari ta’ Progressive Multifocal Leukoencephalopathy (PML) kienu rrapportati f’pazjenti li

jirċievu l-kura b’leflunomide fost immunosoppressivi oħra.

awtorizzat

 

Ir-riskju ta’ tuberkolosi għandu jiġi kkonsidrat. Test għar-reazzjoni ta’ tuberculin għandu jiġi kkonsidrat għal dawk il-pazjenti b’fatturi oħra ta’ riskju għal tuberkolosi.

Reazzjonijiet respiratorji

Mard tal-interstizzju tal-pulmun ġie rapportat waqt it-trattament b’leflunomide (ara sezzj ni 4.8).

Ir-riskju ta’ l-okkorrenza tiżdied f’pazjenti bi storja ta’ disturbi ta’ l-Interstitium tal-pulmun.Il- mard tal-interstizzju tal-pulmun jista’ jkun fatali, u jista’ jseħħ b’mod akut waqt it-ter pija. Is-sintomi pulmonari, bħas-sogħla u l-qtugħ ta’ nifs, jistgħu jiġġustifikaw il-waqfien tat-ter pija u jirrikjedu

investigazzjoni ulterjuri, kif inhu xieraq.

Ġew irrappurtati każijiet ta’ newropatija periferika f’pazjenti li rċevewaduxLeflunomide Teva. Ħafna mill-pazjenti rkupraw wara li twaqqaf Leflunomide Teva.ħM d nkollu kien hemm differenzi kbar

Newropatija periferika

fir-riżultat finali, jiġifieri,f’xi pazjenti n-newropatija telq et u f’xi pazjenti s-sintomi baqgħu hemm. Età ta’ aktar minn 60 sena, mediċini newrotossiċi li jin ħataw fl-istess waqt, u d-dijabete jistgħu jżidu r-riskju tan-newropatija periferika. Jekk pazjent jiżviluppa newropatija periferika b’ Leflunomide

Teva, ikkunsidra li twaqqaf il-kura b’ Lefluno ide Teva u li ssir il-proċedura tal-eliminazzjoni tal-

mediċina (ara sezzjoni 4.4).

m’g

Pressjoni tad-demm

li

Il-pressjoni tad-demm trid tkun iċċekkj ta qabel ma tinbeda l-kura b’leflunomide u perjodikament

wara.

 

Prokreazzjoni (rakkomandazzjonijiet għall-irġiel)

 

inali

 

ċ

Pazjenti rġiel għandhom ikunu konxji dwar it-tossiċità fuq il-fetu-ikkawżata mir-raġel. Miżuri kontraċettivi affidabbli waqt it-trattament b’leflunomide għandhom ukoll ikunu garantiti.

M’hemmx tagħrif speċifiku fuq ir-riskju tat-tossiċita għall-fetu-li tkun ġejja mill-missier.

Madanakollu, studji fl-annimali biex jevalwaw dan ir-riskju speċifiku ma sarux. Biex jitnaqqas kull

 

 

medi

riskju possibbli, l-irġiel li jixtiequ jsiru missirijiet għandhom iqisu jekk għandhomx iwaqqfu l-użu ta’

leflun

mide u jieħdu 8 g 3 darbiet kuljum ta’ colestyramine għal 11-il jum jew 50 g ta’ trab ta’

charc

al attivat 4 darbiet kuljum għal 11-il jum.

Prodott

 

F’kull każ il-konċentrazzjoni ta’ A771726 fil-plażma irid jitkejjel għall-ewwel darba. Aktar tard, il- livell ta’ A771726 fil-plażma jrid jerġa’ jitkejjel wara perijodu ta’ mhux anqas minn 14-il jum. Jekk il- livelli fil-plażma jkunu inqas minn 0.02 mg/l, u wara stennija ta’ mhux inqas minn 3 xhur, ir-riskju ta’ tossiċità għall-fetu huwa żgħir ħafna.

Proċedura biex leflunomide jitneħħa mill-ġisem

Għandu jingħata 8 g ta’ colestyramine 3 darbiet kuljum. Inkella, 50 g ta’ trab tac-charcoal attivat jingħata 4 darbiet kuljum. Il-proċedura tat-tneħħija sħiħa hija normalment ta’ 11-il jum. It-tul ta’

żmien jista’ jkun modifikat skont il-varjabbli kliniċi u dawk tal-laboratorju.

Lactose

Leflunomide Teva fih lactose. Pazjenti bi problemi rari u ereditarji f’intolleranza għall-galaktosju, awtorizzat

in-nuqqas ta’ Lapp lactase jew il-malassorbiment ta’ glukosju-galattosju m’għandhomx jieħdu dan il-prodott mediċinali.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma sarux studji dwar l-effett ta’ mediċini jew ta’ affarijiet oħra fuq l-effett farmaċewtiku tal-p odott fl-adulti.

Żieda fl-effetti mhux mixtieqa jistgħu jokkorru fkaż ta’ użu reċenti jew konkomittanti ta’ mediċini tossiċi għall-fwied u għad-demm, jew meta l-kura b’leflunomide tkun segwita bl-użu ta’ sustanzi

simili, mingħajr perijodu tat-tneħħija (ara wkoll il-gwida li tikkonċerna l-użu ta’ tr tt menti b’sustanzi konkomittanti, sezzjoni 4.4). Għalhekk, l-osservazzjoni mill-qrib tal-parametri tal-enżimi tal-fwied u dawk tad-demm hija irrakkomandata li ssir fil-fażi tal-bidu wara l-bidla.

kull ġimgħa) żieda minn darbtejn sa 3 darbiet fl-enzimi tal-fwiedaduxġie osservat fuq 5 pazjenti minn 30. Dawn il-livelli għoljin niżlu kollha, 2 minnhom meta tkomplewħjingħ taw iż-żewġ sustanzi, fil-waqt li fit-3 l-oħra wara li twaqqaf leflunomide. Kien hemm żieda ta’ aktar minn 3 darbiet f’5 pazjenti oħra.

Fi studju żgħir (n=30) fejn leflunomide (10 sa 20 mg kuljum) ingħata ma’ methotrexate (10 sa 25 mg

(10 sa 20 mg kuljum) u methotrexate (10 sa 25 mgm’gfil-ġimgħa).

Dawn il-livelli għoljin niżlu kollha, 2 minnhom meta tkomplew jingħataw iż-żewġ sustanzi, fil-waqt li fit-3 l-oħra wara li twaqqaf leflunomide.

li

interazzjoni farmakokinetika bejn leflunomide

F’pazjenti b’artrite tat-tip rewmatojde, ma k enx he

b’colestyramine jew bit-trab ta’ ch rco ttivat, għax dan iwassal għal tnaqqis mgħaġġel u sinifikanti fil-livell tal-A771726 fil-plażma (il-prodott attiv tal-metaboliżmu ta’ leflunomide; ara wkoll sezzjoni 5). Il-mekkaniżmu nvolut huwaċmaħsub li jinterrompi ir-reċiklaġġ enteroepatiku u/jew id-dijaliżi gastrointestinali ta’ A771726.

Huwa rakkomandat li l-pazjentiinaliqed j rċ evu leflunomide m’għandhomx ikunu ikkurati

Jekk il-pazjentmedidiġà qiegħed fuq is-sustanzi mhux sterojdi ta’ kontra l-infjammazzjoni (NSAIDs) u/jew kortikosterojdi, dawn jistgħu jissoktaw wara li jinbeda leflunomide.

L-enżimi involuti fil-metaboliżmu ta’ leflunomide u l-prodotti metaboliċi tiegħu mhux magħrufa

Prodottb’eżat ezza. S udju in vivo dwar l-interazzjoni ma’ cimetidine (impeditur mhux-speċifiku ta’ cytochrome P450) wera li ma kienx hemm interazzjoni sinifikanti. Wara teħid konkomitanti ta’ doża

waħda a’ leflunomide f’pazjenti li kienu qed jieħdu dożi multipli ta’ rifampicin (induttur mhux speċifiku ta’ cytochrome P450) A771726 l-ogħla livelli żdiedu b’madwar 40 %, filwaqt li l-AUC ma kienx mibdul. Il-mekkaniżmu ta’ dan l-effett għadu mhux ċar.

Studji in vitro indikaw li l-A771726 jinibixxi l-attività taċ-ċitokromju P4502C9 (CYP2C9). Fi provi kliniċi ma kienx hemm problemi dwar is-sigurtà meta leflunomide u l-NSAIDs, metabolizzati minn

CYP2C9, ingħataw flimkien. Huwa rrakomandat li tittieħed il-kawtela meta leflunomide jingħata flimkien ma’ mediċina oħra, ħlief l-NSAIDs, li huma metaboliżżati minn CYP2C9 bħal phenytoin, warfarin, phenprocoumon u tolbutamide.

Fi studju fejn leflunomide ngħata flimkien mal-pillola kontraċettiva orali tat-tip ta’ tlett fażijiet, li kellha 30 μg ethinyloestradiol, lill-voluntiera nisa b’saħħithom, ma kienx hemm tnaqqis tal-effett kontraċettiv tal-pillola, u l-komportament farmakokinetiku tal-A771726 kien fil-limitu previst.

Tilqim

M’hemmx data klinika fuq l-effikaċja u s-sigurtà tat-tilqim waqt il-kura b’leflunomide. It-tilqim b’vaċċini ħajjin u attenwati, madanakollu, mhux rakkomandat. Wieħed għandu jżomm f’moħħu l- ħalf-life twila ta’ leflunomide, meta jkun qed jikkunsidra li jingħata vaċċin ħaj u attenwat wara li jkun twaqqaf it-teħid ta’ Luflunomide Teva.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Il-prodott metaboliku attiv ta’ leflunomide A771726 huwa maħsub li jista’ jagħmel difetti serji tat-twelid meta jingħata waqt it-tqala. Leflunomide Teva huwa kontraindikat fit-tq la (ara sezzjoni 4.3).

awtorizzat

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw kontraċettiv effettivaduxwaqt u sa sentejn wara it-trattament (ara “perijodu ta’ stennija” hawn isfel), jew sa 11-il jum wara it-trattament (ara “iż-żmien imqassar biex jitneħħa leflunomide”, hawn isfel).

Il-pazjenta għandha tingħata l-parir li jekk jittardjalha l-pirjid,ħjew għ l xi raġuni oħra tissusspetta li hija tqila, għandha tavża lit-tabib immedjatament biex isirilha test tat-tqala, jekk dan ikun pożittiv, it-tabib u l-pazjent għandhom jiddiskutu r-riskju għat-tqala. Huwa possibbli li jekk tbaxxi l-livell tad- demm tal-metabolit attiv, billi tipproċedi bit-tneħħija tal-mediċina kif deskritt hawn isfel, fl-ewwel dewmien ta’ mensis għandu mnejn inaqqas ir-riskju għal fetu minn leflunomide.

li

tqal waqt li kienu qegħdin jieħdu

Fi studju prospettiv żgħir fin-nisa (n=64)li saru nvolontarjamentm’g

tneħħija tad-droga, l-ebda differenzi (p=0.13) ma kienu osservati fir-rata ġenerali tad-difetti strutturali kbar (5.4%) meta mqabbel ma’ wieħed jew l-ieħor mil-gruppi komparati (4.2% tal-grupp mqabbel tal-marda[n=108] u 4.2% f’nisa tq b’s ħħithom [n=78]).

leflunomide għal mhux aktarinaliminn tliet ġ mgħat wara l-konċepiment u segwit minn proċedura tat-

Għan-nisa li qed jieħdu l-kura b’leflunomide u li jixtiequ joħorġu tqal, waħda minn dawn il-proċeduri

 

medi

hija irrakkomandata biex jċżguraw li l-fetu ma jkunx espost għal livelli tossiċi ta’ l-A771726 (il-mira

tal-livell huwa inqas minn 0.02 mg/l):

Perjodu ta’ stennija

Il-livelli fil-plaż a ta’ A771726 huma mistennija li jkunu ’l fuq minn 0.02 mg/l għal żmien twil.

Prodott

 

Il-konċen razzjoni mistennija li tista' tonqos inqas minn 0.02 mg/l madwar sentejn wara li tintemm

il-kura b'leflunomide.

Wara perjodu ta’ stennija ta’ sentejn il-konċentrazzjoni ta’ A771726 fil-plażma irid jitkejjel għall- ewwel darba. Aktar tard, il-livell ta’ A771726 fil-plażma jrid jerġa’ jitkejjel wara perijodu ta’ mhux anqas minn 14-il jum. Jekk il-livelli fil-plażma taż-żewġ kampjuni huma inqas minn 0.02 mg/l, mhux mistenni li jkun hemm riskju teratoġeniku.

Għal aktar informazzjoni fuq l-ittestjar tal-kampjuni, jekk jogħġbok ikkuntattja lid-Detentur tal-Awtorizzazzjoni għat-Tqegħid fis-Suq, jew ir-rappreżentant lokali tiegħu (ara sezzjoni 7).

Proċedura biex leflunomide jitneħħa mill-ġisem

Wara li jitwaqqaf it-trattament ta’ leflunomide:

jingħata 8 g colestyramine 3 darbiet kuljum għall-perijodu ta’ 11-il jum,

inkella, 50 g ta’ trab tac-charcoal attivat jingħata 4 darbiet kuljum għal perjodu ta’ 11-il jum.

Madankollu, anke wara li tintuża waħda minn dawn il-proċeduri ta’ tneħħija, il-verifika b’żewġ testijiet separati, magħmulin b’intervall ta’ mhux inqas minn 14-il jum, u perijodu ta’ stennija ta’ xahar u nofs mit-test li juri livell ta’ inqas minn 0.02 mg/l, huwa meħtieġ qabel il-fertilizzazzjoni.

Nisa li jistgħu jkollhom it-tfal, għandhom ikunu avżati li ż-żmien ta’ stennija huwa ta’ sentejn wara li l-kura titwaqqaf u qabel ma jistgħu joħorġu tqal. Jekk il-perijodu ta’ stennija ta’ madwar sentejn, b’metodu affidabbli ta’ kontraċezzjoni, mhux prattikui, il-profilassi bil-proċedura tat-tneħħija tista’ tkun rakkomandata.

Kemm colestyramine, kif ukoll it-trab ta’ charcoal mediċinali attivat, jistgħu jeffet

l-assorbiment

ta’ l-estroġeni u l-proġestoġeni. Dan jista’ ma jiżgurax kontraċezzjoni ta’ min jorbot fuqha,

bil-kontraċettivi orali, waqt il-proċedura tat-tneħħija bil-colestyramine u trab ta’ ch

rcoal mediċinali

attivat. L-użu ta’ metodi oħra ta’ kontraċezzjoni huwa irrakkomandat.

awtorizzat

Treddigħ

 

 

 

Studji fl-annimali wrew li leflunomide, jew il-prodotti metaboliċi tiegħu, jgħaddu fil-ħalib tas-sider.

Għalhekk, nisa li qegħdin ireddgħu m’għandhomx jieħdu leflunomide.

 

 

 

adux

 

 

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

ħ

 

 

 

 

 

F’każ ta’ effetti mhux mixtieqa, bħal sturdament, il-ħila tal-pazjent biex jikkonċentra u jirreaġixxi kif

xieraq, tista’ tonqos. F’każijiet bħal dawn il-pazjenti għandhom jieqfu milli jsuqu vetturi u jużaw

il-magni.

li

m’g

4.8 Effetti mhux mixtieqa

 

 

 

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

anoreksja, telf fil-piż (ġeneralment mhux sinifikanti), astenja, reazzjonijiet allerġiċi ħfief u parametri tal-fwied ogħla (transaminases (speċjalment ALT), inqas ta’ spiss gamma-GT, alkaline phosphatise, bilirubin))

L-aktar effetti avversi frekwenti rapportati b’leflunomide kienu: żieda ħafifa fil-pressjoni tad-demm,

 

inali

lewkopenija, paraestesija, ċuġ għ ta’ ras, sturdament, dijarea, dardir, remettar, disturbi tal-ħalq marbuta

mal-mukosa (eż. stomatie aftusa, ulċerazzjoni fil-ħalq), uġigħ ta’ żaqq, żieda fit-telf tax-xagħar,

ekżema, raxx (li jinkludi raxx makulo-papulari), ħakk, ġilda xotta, tenosinovite, żieda fis-CPK,

medi

 

ProdottKlassifika al-frekwenzi mistennija:

Komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000); mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skont is-serjetà tagħhom.

L-effetti li huma l-aktar serji għandhom jitniżżlu l-ewwel, segwiti minndawk anqas serji.

Infezzjonijiet u Infestazzjonijiet

Rari:

infezzjonijiet severi, li jinkludu sepsis li jista’ jikkaġuna l-mewt

 

Bħal sustanzi oħra li jistgħu jkunu immunosoppressivi, leflunomide jista’ jżid is-suxxitibilità għal infezzjonijiet, li jinkludu infezzjonijiet opportunistiċi (ara wkoll sezzjoni 4.4). Għalhekk, l-inċidenza totali ta’infezzjonijiet tista’ tiżdied (partikolarment ir-rinite, il-bronkite u l-pulmonite).

Neoplażmi beninni, malinni u dawk mhux speċifikati (li jinkludu ċesti u polipi)

Ir-riskju ta’ tumuri malinni, partikolarment il-mard limfoproliferattiv, jiżdied bl-użu ta’ xi uħud mis-sustanzi immunosuppressivi.

Disturbi tad-Demm u tas-Sistema Limfatika

 

 

 

Komuni:

 

 

lewkopenija (lewkoċiti > 2 G/l)

 

 

Mhux komuni

 

anemija, tromboċitopenija ħafifa (plejtlits < 100 G/l)

 

Rari:

 

 

panċitopenija (probabilment minħabba mekkaniżmu antiprolifer ttiv), lewkopenija

 

 

 

(lewkoċiti < 2 G/l), esinofilja

 

 

awtorizzat

Rari ħafna:

 

 

agranuloċitosi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

L-użu riċenti, konkomittanti jew konsekuttiv, ta’ sustanzi potenzjalment tossiċi għall-mudullun,

jistgħu jkunu assoċjati ma’ riskju akbar ta’ effetti avversi ematoloġiċi.

 

Disturbi tas-sistema immuni

 

 

 

adux

 

Komuni:

 

 

reazzjonijiet allerġiċi ħfief

 

 

 

 

ħ

 

Rari ħafna:

 

 

reazzjonijiet severi anafilattiċi jew reazzjonijiet anafilattojdi, vaskulite, li tinkludi

 

 

 

l-vaskulitenekrotika tal-ġilda

m’g

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

li

 

 

Komuni:

 

 

CPK ogħla

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mhux komuni

 

ipokalemija, iperlipidemija, ipofosfatemija

 

 

Rari:

 

 

LDH ogħla

 

 

 

 

 

Mhux magħruf:

 

ipourikem ja

 

 

 

 

Disturbi psikjatriċi

 

inali

 

 

 

 

ċ

 

 

 

 

Mhux komuni

 

ansj tà

 

 

 

 

 

Disturbi tas-siste

a nervuża

 

 

 

 

 

Komuni:

medi

 

 

 

 

 

 

 

paraestesija, uġigħ ta’ ras, sturdament, newropatija periferika

 

Disturbi fil-qalb

 

 

 

 

 

 

 

K muni:

 

 

żieda ħafifa fil-pressjoni tad-demm

 

 

Rari:

 

 

żieda severa fil-pressjoni tad-demm

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

 

 

Prodott

 

 

 

 

 

 

 

 

Rari:

 

 

mard interstizzjali tal-pulmun (li jinkludi pnewmonite), li jista’ jkun fatali

Disturbi gastrointestinali

Komuni:

 

dijarea, dardir, remettar, disturbi mukosali marbuta mal-ħalq (eż., stomatite aftusa,

 

 

 

ulċerazzjoni tal-ħalq), uġigħ ta’ żaqq

 

Mhux komuni

disturbi marbuta mat-togħma

 

 

Rari ħafna:

pankreatite

 

 

 

 

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

 

 

Komuni:

 

livelli ogħla fil-parametri tal-fwied (transaminases [speċjalment ALT], inqas

 

 

 

komuni gammaGT, alkaline phosphatase, bilirubin)

 

Rari:

 

 

epatite, suffejra/kolestasi

 

 

Rari ħafna:

ġrieħi severi fil-fwied bħal falliment repatiku u nekrosi epatika akuta li jista’ jkun

 

 

 

fatali

 

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u tat-tessut ta’ taħt il-ġilda

 

 

Komuni:

 

żieda fit-twaqqigħ tax-xagħar, ekżema, raxx (li jinkludi ra makulopapulari),

 

 

 

ħakk, ġilda xotta

 

 

awtorizzat

 

 

 

 

 

 

Mhux komuni

urtikarja

 

 

 

 

Rari ħafna:

nekroliżi tossika tal-ġilda, is-sindrome ta’ Stevens-Johnson, eritema multiforme

Mhux magħruf

lupus eritematożu kutanju, psorijażi pustul ri jew il-psorijażi tmur għall-agħar

Disturbi muskoloskeletriċi u tat-tessut konnettiv

adux

 

ħ

 

 

 

 

 

 

 

 

Komuni:

 

tenosinovite

 

m’g

 

Mhux komuni

korda mċarta

li

 

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

 

Mhux magħruf:

falliment tal-kliewi

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

 

 

 

Mhux magħruf:

tnaqq s żgħ r (r versibbli) fl-għadd tal-konċentrazzjoni tal-isperma, għadd totali

 

 

 

 

inali

 

 

 

 

 

 

tal-ispermaċu motilità progressiva ta’ malajr

 

Disturbi ġenerali u kundizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

 

Komuni:

 

anoreksja, telf fil-piż (ġeneralment mhux sinifikanti), astenja

 

 

 

medi

 

 

 

 

4.9

Doża eċċessiva

 

 

 

 

Sint

mi

 

 

 

 

 

 

Prodott

 

 

 

 

 

Kien hemm rapporti ta’ pazjenti li kienu qegħdin jieħdu dożi eċċessivi u fit-tul ta’ leflunomide, b’dożaġġ sa ħames darbiet akbar kuljum minn dak irrakkomandat, kif ukoll rapporti ta’ dożi eċċessivi u akuti, fl-adulti u fit-tfal. Fil-maġġoranza tal-każjiet fejn kienu qegħdin jittieħdu dożi eċċessivi, ma kienx hemm rapporti ta’ effetti avversi. Reazzjonijiet avversi konsistenti mal-profil tas-sigurtà għal leflunomide kienu: uġigħ ta’ żaqq, dardir, dijarea, livelli ogħla ta’ enzimi tal-fwied, anemija, lewkopenija, ħakk u raxx.

Ġestjoni

F’każ ta’dożi eċċessivi jew tossiċi, l-użu ta’ colestyramine jew ta’ charcoal huwa irrakkomandat biex iħaffef it-tneħħija. Meta colestyramine ingħata mill-ħalq f’doża ta’ 8 g tliet darbiet kuljum għal 24 siegħa lil tliet voluntieri b’saħħithom, il-livelli ta’ A771726 fil-plażma tnaqqsu b’madwar 40% f’24 siegħa, u b’49% sa 65% f’48 siegħa.

Intwera li t-teħid ta’ charcoal attivat (trab f’suspensjoni) mill-ħalq jew permezz ta’ tubu li jgħaddi mill-imnieħer u jidħol fl-istonku (50 g kull 6 sigħat għal 24 siegħa), jnaqqas il-livelli fil-plażma tal-prodott metaboliku attiv, A771726, b’37% f’24 siegħa u b’48% f’48 siegħa.

Dawn il-proċeduri ta’ tneħħija jistgħu jkunu repetuti jekk huwa klinikament indikat.

Studji fuq id-dijaliżi tad-demm u pazjenti CAPD (dawk fuq saqajhom li qegħdin jagħmlu dijaliżi kronika mill-peritonew) juru li l-A771726, il-prodott metaboliku ewlieni ta’ leflunomide, mhux dijalizzabbli.

awtorizzat

5.

PROPRJETAJIET FARMAKOLOGIĊI

adux

5.1

Proprjetajiet farmakodinamiċi

 

 

Kategorija farmakoterapewtika: sustanzi selettivi li jbaxxu l-immunità, kodiċi ATC: L04AA13.

Farmakoloġija fil-bniedem

 

 

 

ħ

 

 

 

 

Leflunomide huwa sustanza b’karatteristiċi antiproliferattivi li jaġixxi bħala prodott

antirewmatoloġiku.

 

li

m’g

Farmakoloġija fl-annimali

 

Leflunomide huwa effettiv f’mudelli ibb żati fuq annimali bl-artrite, u mard ieħor awtoimmunoloġiku

 

 

 

inali

 

 

 

u t-trapjanti, l-aktar meta jingħata w qt il-fażi ta’ sensibilizzazzjoni. Għandu karatteristiċi

immunosuppressivi u li jikko trollaw r-reazzjonijiet immunoloġiċi, jaġixxi bħala sustanza

antiproliferattiva, u juri karatteristiċi antinfjammatorji. Leflunomide użat f’mudell ta’annimali b’mard

 

medi

 

 

 

 

awtoimmunoloġiku, juri l-ċaħjar effett protettiv meta jingħata fil-fażi bikrija ta’ mard progressiv.

In vivo, huwa

taboliżżat malajr u kważi kompletament għal A771726, li huwa attiv in vitro,u li

huwa preżunt li jikkawża l-effett terapewtiku.

 

 

Prodott

a’azzjoni

 

 

 

 

Mekkaniżmu

 

 

 

 

A771726, li huwa il-prodott metaboliku attiv ta’ leflunomide, jinibixxi l-enżima dihydroorotate

ehy

genase (DHODH) fil-bniedem, u juri attività antiproliferattiva

Effikaċja klinika u sigurtà

 

 

 

 

Artrite rewmatojdi

L-effikaċja ta’ leflunomide fil-kura tal-artrite rewmatojde ntweriet f’4 provi kkontrollati (1 fil-fażi II u 3 fil-fażi III). Fl-istudju tal-fażi II, YU203, 402 pazjenti li kellhom l-artrite rewmatikaattiva kienu mqassmin, mingħajr għażla, f’erba’ gruppi: dawk bil-plaċebo (n = 102) u dawk b’5 mg (n = 95), 10 mg (n = 101) jew 25 mg (n = 104) leflunomide kuljum. It-tul tal-kura kien ta’ 6 xhur.

Il-pazjenti kollha fuq leflunomide fil-provi tal-fażi III inbdew fuq doża inizjali ta’ 100 mg għal tliet ijiem.

L-istudju MN301 kien magħmul minn 358 individwu magħżula b’mod każwali u b’artrite rewmatojdi

 

awtorizzat

għal leflunomide 20 mg/jum (n=133), sulphasalazine 2 g/jum (n=133), jew plaċebo (n=92). It-tul

tat-trattament kien ta’ 6 xhur.

 

L-istudju MN303 kien kontinwazzjoni fakultattiva fl-għama ta’ 6-xhur ta’ MN301 mingħajr id-driegħ ta’ plaċebo, li rriżulta fi tqabbil ta’ 12-il xahar ta’ leflunomide ma’ sulphasalazine.

Fl-istudju MN302 999 pazjent bl-artrite rewmatojdi attiva tqassmu f’żewġ gruppi, wieħed fejn ingħataw 20 mg leflunomide kuljum (n = 501), u l-ieħor fejn ingħataw 7.5 mg methotrexa e fil- ġimgħa, b’żieda għall-15 mg fil-ġimgħa (n = 498). It-teħid addizzjonali ta’ folate ma kienx obbligatorju u ntuża biss minn 10% tal-pazjenti. Il-kura damet sejra 12-il xahar.

fl-istudji MN301 u US301), kien superjuri għall-plaċebo, u ħst tistikaduxment sinifikanti, fit-tnaqqis tas-sinjali u s-sintomi tal-artrite rewmatojdi fit-3 provi kollha kkontrollati bil-plaċebo. Ir-rati ta’ rispons tal-ACR (American College of Rheumatology) fl-istudju YU203 kienu 27.7 % għal plaċebo,

Fl-istudju US301 482 individwu bl-artrite rewmatojdi attiva għal leflunomide 20 mg kuljum (n = 182),

methotrexate 7.5 mg fil-ġimgħa, b’żieda għall-15 mg fil-ġimgħa (n = 182) jew plaċebo (n=118). Il-pazjenti kollha ngħataw 1 mg folate bid. It-tul tal-kura kien ta’ 12-il xahar.

Leflunomide, f’doża ta’ mhux inqas minn 10 mg kuljum (minn 10 sa 25 mg fl-istudju YU203, 20 mg

31.9 % għal 5 mg, 50.5 % għal 10 mg u 54.5 % għal 25 mg/jum. Fil-provi ta’ fażi III,ir-rati ta’ rispons

għal leflunomide 20 mg/jum vs. plaċebo kienu 54.6 % vs. 28.6 % (studju MN301), u 49.4 % vs.

26.3 % (studju US301).Wara 12-il xahar ta’ kura attiva, ir-rati ta’ rispons ta’ ACR fil-pazjenti fuq

 

li

leflunomide kienu 52.3 % (studji MN301/303), 50.5m’g% (studju MN302) u 49.4 % (studju US301),

meta mqabbla ma’ 53.8 % (studji MN301/303) f’pazjenti fuq sulphasalazine, 64.8 % (studju MN302),

inali

 

u 43.9 % (studju US301) f’pazjenti fuq methotrexate. Fl-istudju MN302 leflunomide kien b’mod

sinifikanti inqas effettiv minn methotrex te. Madanakollu, fl-istudju US301 ma dehrux differenzi

sinifikanti bejn leflunomide u methotrex te fil-parametri ta’ effikaċja ewlenin. Ma dehret ebda

differenza bejn leflunomide u sulphasalazine (studju MN301). L-effett tal-kura b’leflunomide deher f’għeluq ix-medixahar, wara li ġċet stab liżża f’perijodu ta’ bejn 3 u 6 xhur u nżammet tul il-kors tal-kura.

Studju każwali, double-blin , u bi grupp parallel mhux ta’ inferjorità qabbel l-effikaċja relattiva ta’ żewġ dożi differ nti ta’ kuljum ta’ manteniment ta’ leflunomide, 10 mg u 20 mg. Mir-riżultati miksuba, wieħed jista’ jikkonkludi li l-effikaċja kienet aħjar fil-grupp li ħa d-doża ta’ manteniment ta’ 20 mg, filwaqt li r-riżultati tas-sigurtà jiffavorixxu d-doża ta’ manteniment ta’ 10 mg.

ProdottPopolazzjoni pedjatrika

Leflun mide kien studjat b’mod każwali u double-blind fi prova waħda li saret f’diversi ċentri, ikkontrollata b’mod attiv f’94 pazjent (47 kull driegħ) b’kors poliartikulari ta’ artrite rewmatojdi

ġ vanili. Il-pazjenti kienu bejn 3 snin -17-il sena, b’JRA attiva u li kienet tinvolvi diversi ġogi, irrespettivament kif bdiet, u fejn il-pazjenti qatt ma’ kienu ngħataw methotrexate jew leflunomide.

F’din id-doża, id-doża inizjali u mantenuta ta’ leflunomide kienet ibbażata fuq tliet kategoriji ta’ piż:

< 20 kg, 20-40 kg, u > 40 kg. Wara 16-il ġimgha trattament, id-differenzi fir-rati tar-rispons kienu statistikament sinifikanti favur methotrexate għall-JRA Definition of Improvement (DOI) >30% (p = 0.02). F’dawk li rrispondew, l-effett pożittiv kien mantenut għal 48 ġimgħa (ara sezzjoni 4.2).

L-iskema ta’ reazzjonijiet avversi għal leflunomide u methotrexate. Dehru li huma bħal xulxin, iżda d-doża użata f’individwi b’piż ħafif waslet għall-espożizzjoni aktar baxxa (ara sezzjoni 5.2). Dan it-tagħrif ma jtippermettix li ssir rakkomandazzjoni sikura dwar id-doża.

Studji Wara li l-Prodott Tqiegħed fis-Suq

Studju magħmul b’mod arbitrarju eżamina l-effikaċja klinika, ikkalkulata bħala rataawtorizzatta’ pazjenti li rrispondew għall-kura, f’pazjenti li kellhom artrite rewmatika kmieni u li qatt ma ħadu mediċini tat-tip

DMARD (n= 121). Dawn irċevew jew 20 mg jew 100 mg ta’ leflunomide f’żewġ gruppi paralleli waqt l-ewwel perijodu double-blind ta’ tlitt ijiem. Dan l-ewwel perijodu ġie segwit minn perijodu ta’ manteniment open-label ta’ tliet xhur li matulhom iż-żewġ gruppi rċevew 20 mg ta’ leflunomide kuljum. Fil-popolazzjoni taħt studju, meta tieħu kollox in konsiderazzjoni, ma deherx li kien hemm xi żieda fil-benefiċċju bl-użu ta’ doża ta’ kkargar. It-tagħrif dwar is-sigurtà li nkiseb miż-żewġ gruppi ta’ kura kien konsistenti mal-profil ta’ sigurtà magħruf ta’ leflunomide, madankollu, l-inċidenza a’ avvenimenti avversi gastro-intestinali u ta’ żieda fl-enzimi tal-fwied kellhom tendenza li jkunu ogħla fil-pazjenti li kienu qed jirċievu d-doża ta’ kkargar ta’ 100 mg ta’ leflunomide.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Leflunomide jiġi mibdul malajr fil-prodott metaboliku attiv, A771726, permezz tal-first-pass metabolism (ftuħ taċ-ċirku) fit-tessuti tal-musrana u l-fwied. Fi stu ju b’14C-leflunomide radjutikkettat fi tliet voluntieri b’saħħithom, ma ġie intraċċat ebda leflunomide mhux mibdul fil-plażma, l-urina jew

l-ippurgar. Fi studji oħrajn, il-livelli ta’ leflunomide mhux mibdul fil-plażma, kienu osservati f’każijiet

rari, madankollu, f’livelli ta’ ng/ml tal-plażma. L-uniku metabolitaduxradjutikkettat fil-plażma kien

 

 

 

m’g

A771726. Dan il-metabolit huwa essenzjalment responsabbliħall-attività kollha in vivo ta’

leflunomide.

 

 

 

Assorbiment

 

li

 

 

 

 

Tagħrif dwar l-eliminazzjoni mill-istudju ta’ 14C indika li tal-anqas 82 sa 95 % tad-doża tiġi assorbita.

 

inali

 

 

Iż-żmien biex jintlaħaq l-ogħla livelli ta’ A771726 fil-plażma jvarja ħafna; l-ogħla livelli fil-plażma

jistgħu jintlaħqu bejn siegħa u 24 siegħa wara t-teħid ta’ darba. Leflunomide jista’ jingħata mal-ikel, għaliex l-ammont li ġie assorbit f’d wk kielu u f’dawk li kienu sajmin kien komparabbli. Minħabba

l-ħalf-life twila ħafna ta’ A771726 (madwar ġimagħtejn), doża inizjali ta’ 100 mg għal 3 ijiem kienet użata fl-istudjimedikliniċi sab exċt ffaċ lita l-kisba ta’ malajr ta’ livelli fi stadju-fiss ta’ A771726. Mingħajr id-doża għolja tal-bidu huwa stmat li ż-żmien biex jintlaħaq l-istat- fiss tal-livelli fil-plażma kien idum kważi xaharejn bid- oża normali. Fi studji b’dożi multipli, f’pazjenti li kellhom l-artrite rewmatojde, il-parametri farmakokin tiċi ta’ A771726 kienu linejari, f’firxa ta’ dożaġġ ta’ bejn 5 sa 25 mg. F’dawn l-istudji, l-effett kliniku kien relatat sew mal-livell ta’ A771726 fil-plażma u mad-doża ta’ kuljum ta’ leflunomide. F’doża ta’ 20 mg kuljum, il-livell medju fil-plażma ta’ A771726 fi stat stabbli kien ta’

madwar 35 μg/ l. Fi stat stabbli, il-livelli fil-plażma jakkumulaw għal madwar 33 sa 35 darba meta

Prodottmqabbla ma’ doża waħda.

Distribuzzjoni

Fil-plażma tal-bniedem, A771726 kien marbut sew mal-proteina (l-albumina). Il-parti ta’ A771726 mhix marbuta hija ta’ madwar 0.62%. Ir-rabta ta’ A771726 hija linejari fil-firxa tal-livelli terapewtiċi Ir-rabta ta’ A771726 deheret li kienet daqxejn imnaqqsa u aktar varjabbli fil-plażma ta’ pazjenti bl-artrite rewmatojde jew b’dawk b’insuffiċjenza kronika tal-kliewi. Ir-rabta estensiva ta’ A771726 mal- proteina tista’ twassal għall-ispustjar ta’ mediċini oħra li ukoll jintrabtu sew mal-proteina. Madanakollu studji ta’ interazzjoni fuq proteini marbuta fil-plażma li saru in vitro mal-warfarina f’konċentrazzjonijiet klinikament rilevanti, ma wrew ebda interazzjoni. Studji simili wrew li ibuprofen u diclofenac dawn ma spustawx lil A771726, fil-waqt li l-parti mhux marbuta ta’ A771726 żdiedet minn darbtejn sa 3 darbiet fil-preżenza ta’ tolbutamide. A771726 jisposta lil ibuprofen, lil diclofenac u lil tolbutamide, iżda l-parti mhux marbuta ta’ dawn il-mediċini tiżdied biss b’10% sa 50%. M’hemm

Indeboliment renali

l-ebda indikazzjoni li dawn l-effetti għandhom rilevanza klinika. A771726 għandu volum apparenti ta’ distribuzzjoni baxxa (madwar 11-il litru) u dan huwa konsistenti mar-rabta estensiva tiegħu mal-proteina. Iċ-ċelluli ħomor tad-demm ma jtellgħux is-sustanza fihom b’mod preferenzjali.

Bijotrasformazzjoni

awtorizzat

 

Leflunomide huwa metaboliżżat għal sustanza waħda ewlenija (A771726) u ħafna oħrajn minuri inkluż TFMA (4-trifluoromethylaniline). Il-bijotrasformazzjoni metabolika ta’ leflunomide għall- A771726, u l-metaboliżmu sussegwenti ta’ A771726, mhumiex ikkontrollat b’enżima waħda, u ntwera li dan jiġri fil-mikrożomi u l-likwidu taċ-ċitoplażma fil-frazzjonijiet ċellulari. Studji fuq l-inte azzjoni ma’ cimetidine (impeditur mhux speċifiku ta’ cytochrome P450) u rifampicin (induttur mhux speċifiku ta’ cytochrome P450i), in vivo juru li l-involviment ta’ enzimi CYP mhumiex involuti b’m destensiv fil-metaboliżmu ta’ leflunomide.

Eliminazzjoni

L-eliminazzjoni ta’ A771726 issir bil-mod u hija ikkaratterizzataaduxbit-tneħħija apparenti ta’ madwar 31 ml fis-siegħa. Il-half-life ta’ eliminazzjoni ta’ pazjenti hi ta’ madwar ġimagħtejn. Wara li ngħatat doża ta’ leflunomide radjuattiv, ir-radjuattività kienet imneħħija ugwalment fl-ipurgar, probabbilment minn eliminazzjoni biljari, u fl-awrina. A771726 kien għadu jiġi osservat fl-awrina u fl-ippurgar 36 jum wara t-teħid ta’ doża waħda. Il-prodotti metaboliċi ewleninħli dehru fl-awrina kienu prodotti glukoronidi derivati minn leflunomide (prinċiplamentm’gf kampjuni meħudin f’0 sa 24 siegħa) u xi derivat ta’ A771726 minn oxalinic acid. Il-komponent ewlieni fl-ippurgar kien A771726.

Intwera li fil-bniedem it-teħid ta’ suspenzjoni orali tat-trab ta’ charcoal mediċinali attivat jew ta’ colestyramine iwassal għal żieda mgħaġġlaliu s n f kanti fir-rata t’eliminazzjoni ta’ A771726 u tnaqqis fil-livelli fil-plażma (ara sezzjoni 4.9). Huwa maħsub li dan jintlaħaq permezz ta’ mekkaniżmu ta’ dijaliżi gastrointestinali u/jewinalibilli jkun nterrott ir-reċiklaġġ enteroepatiku.

Leflunomide ngħata bħal doża waħda orali ta’ 100 mg lil 3 pazjenti fuq id-dijaliżi tad-demm u lil

3 pazjenti oħramedifuq id- jalċżi kont nwa mill-peritonew (CAPD). Il-komportament farmakokinetiku ta’ A771726 f’individwi ta’ CAPD deher simili għal dak f’voluntiera b’saħħithom. Eliminazzjoni aktar mgħaġġla ta’ A771726 intweriet f’pazjenti fuq id-dijaliżi tad-demm, li ma kienx dovut għat-tneħħija tas-sustanza fil-likwidu tad-dijaliżi.

Indeboliment epatiku

ProdottM’hemmx agħrif rigward il-kura ta’ pazjenti li għandhom indeboliment tal-fwied. Il-metabolit attiv A771726, huwa estensivament marbut mal-proteina u jitneħħa permezz tal- metaboliżmu tal-fwied u

s-sekrezzjoni biljari. Dawn il-proċessi jistgħu jkunu effettwati minn disfunzjoni tal-fwied. polazzjoni pedjatrika

Il-komportament farmakokinetiku ta’ A771726 wara t-teħid orali ta’ leflunomide kien studjat f’73 pazjent pedjatriku li kellhom bejn 3 snin sa 17-il sena fl-età u li kellhom Artrite Rewmatojde

Giovanili, li effettwat diversi ġogi. Ir-riżultati tal-popolazzjoni farmakokinetika ta’ dan il-grupp ta’ individwi f’dawn il-provi wrew li l-pazjenti pedjatriċi li kellhom piż ta’ ≤ 40 kg kellhom espożizzjoni sistemika mnaqqsa (mkejla permezz ta’ Css) ta’ A771726 meta mqabbla ma’ pazjenti adulti bl-artrite rewmatojde (ara sezzjoni 4.2).

L-anzjani

It-tagħrif farmakokinetiku fl-anzjani (>65 sena) huwa limitat, iżda huma konsistenti mal- komportament farmakokinetiku f’pazjenti ta’ età iżgħar.

seħħew fuq il-qalb, il-fwied, il-kornea u fis-sistema respiratorja setgħu kienu dovutiawtorizzatgħall- infezzjonijiet minħabba t-trażżin tal-immunità. It-tossiċità fl-annimali dehret f’dożi ekwivalenti għal

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Leflunomide, li ngħata oralment u fil-kavita tal-peritonew, kien studjat mill-aspett ta’ tossiċità akuta fil-ġrieden u l-firien. It-teħid orali u repetut ta’ leflunomide fil-ġrieden għal perijodu sa 3 xhur, fil-

firien u l-klieb għal perijodu sa 6 xhur, u fix-xadini għal-perijodu ta’ xahar, żvela li l-organi maġġuri

milquta mit-tossiċità kienu l-mudullun, id-demm, il-passaġġ gastrointestinali, il-ġilda, il-milsa, -t mu u l-glandoli limfatiċi. L-effetti ewlenin kienu l-anemija, il-lewkopenja, it-tnaqqis fl-għadd tal-plejtlits,

u l-ħsara fil-muskoli kollha u jirrifletti l-mod ta’ kif taħdem din is-sustanza (impediment as-sintesi tad-DNA). Fil-firien u l-klieb, instabu korpi ta’ Heinz u/jew korpi ta’ Howell-Jolly. Effetti oħra li

(4-trifluoromethylaniline) ikkaġuna clastoġeniċità u mutazzjonijietaduxtal-punt in vitro, filwaqt li ma kienx hemm biżżejjed tagħrif biex tixhet dawl biex dan l-effett ikun jista’ jsir in vivo.

dawk terapewtiċi fil-bniedem.

Leflunomide ma kienx mutaġeniku. Madanakollu, il-prodott metaboliku min ri TFMA

Fi studju karċinoġeniku fuq il-firien, leflunomide ’uriex potenzjalħ li jikkaġuna l-kanċer. Fi studju karċinoġeniku fil-ġrieden, kienet osservata żieda fl-inċidenza tal-linfoma malinna fl-irġiel, li kienu

bronkjolo-alvejolari, li kienu ddeterminati lim d-dożam’gużata. Ir-relevanza ta’ dawn ir-riżultati fil-

fil-grupp li rċevew l-ogħla doża, li kienet ikkonsidrata minħabba l-effett ta’ trażżin immunitarju ta’ leflunomide. Fil-ġrieden nisa, kien hemm żieda fl-inċidenza ta’ adenomi u kanċer tal-pulmun tat-tip

ġrieden, relatati mal-użu kliniku ta’ leflunom de, mhux magħruf b’ċertezza Leflunomide ma kienx antiġeniku fi provi fuq l-annimali.

Leflunomide kien tossiku għall-embriju u teratoġeniku fil-firien u l-fniek f’dożi fil-firxa terapewtika

għall-bniedem u eżerċita wkoll effetti avversi fuq l-organi riproduttivi maskili b’dożi repetuti, fi studji

fuq it-tossiċità. Il-fertilità ma tnaqqsitx.

 

 

inali

 

ċ

6.

TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1

Lista ta’ eċċipjenti

 

 

medi

 

Il-qalba al-pillola:

 

Lac

se monohydrate

 

vi

ne

 

ProdottCrospovidone tip A

Pregelatinized starch (qamħirrun)

Talc

Silika, anidru kollojdali

Lactose anidru

Magnesium stearate

Kisi tal-pillola:

Titanium dioxide (E171)

Hypromellose (E464)

Macrogol 400

Iron Oxide Yellow (E172)

 

 

Polysorbate (E433)

 

 

Quinoline Yellow Aluminium lake (E104)

 

 

Indigo Carmine Aluminium Lake (E132)

 

awtorizzat

6.2

Inkompatibbiltajiet

 

 

 

Mhux applikabbli.

 

 

6.3

Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

 

 

Reċipjenti tal-HDPE: Sentejn.

 

 

Folji: 18-il xahar

 

 

6.4

Prekawzjonijiet speċjali għal ħażna

adux

 

Kontenituri tal-HDPE: Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30°C.

 

 

 

Folji: Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25°C.

6.5In-natura u l-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Reċipjent tal-pilloli ta’ HDPE b’għatu tal-kamin tal-polypropylene. Daqsijiet tal-pakkett ta’ 30 u

100 pillola miksija b’rita.

 

 

m’g

 

 

 

ħ

Folji OPA/Alu/PVC – Aluminju. Daqsijiet tal-pakkett ta

28, 30 u 100 pillola miksija b’rita.

 

 

 

 

li

 

 

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet ko ha jkunu fis-suq.

6.6

 

 

inali

 

 

 

Prekawzjonijiet speċjali għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali għar-rimi.

 

 

 

 

 

medi

 

 

 

 

7. DETENTUR TAL-ċAWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Teva Pharma B.V.

 

 

 

 

Computerweg 10

 

 

 

 

3542 DR Utrecht

 

 

 

 

L-Olanda

 

 

 

 

 

Prodott

 

 

 

 

 

8.

NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/11/675/006-010

 

 

 

 

9.

DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 10 ta’ Marzu 2011

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

 

 

 

 

 

adux

awtorizzat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ħ

 

 

 

inali

li

m’g

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ċ

 

 

 

 

Prodott

medi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati