Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Leflunomide medac (leflunomide) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L04AA13

Updated on site: 08-Oct-2017

Isem tal-MediċinaLeflunomide medac
Kodiċi ATCL04AA13
Sustanzaleflunomide
Manifatturmedac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Leflunomide medac 10 mg pilloli miksija b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha 10 mg ta’ leflunomide.

Eċċipjenti b’effett magħruf:

Kull pillola miksija b’rita fiha 76 mg ta’ lactose (bħala monohydrate) u 0.06 mg ta’ soya lecithin.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita.

Pillola miksija b’rita, bajda jew kważi bajda, tonda, b’dijametru ta’ madwar 6 mm.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Leflunomide huwa indikat għall-kura ta’ pazjenti adulti li jbatu minn:

artrite attiva, tat-tip rewmatojde bħala “mediċina antirewmatika li timmodifika l-marda” (DMARD).

artrite psorjatika attiva.

Kura reċenti, jew flimkien ma’ mediċini tat-tip DMARD, li huma tossiċi għall-fwied jew għad-demm (e.g. methotrexate), tista’ żżid ir-riskju li jkun hemm reazzjonijiet avversi serji; għalhekk, qabel ma wieħed jibda l-kura b’leflunomide, wieħed għandu jiżen sew l-aspetti ta’ benefiċċji kontra r-riskji.

Barra minn dan, il-bidla minn leflunomide għal DMARD ieħor, mingħajr ma tkun segwita l-proċedura biex l-ewwel titneħħa din is-sustanza mill-ġisem (ara sezzjoni 4.4), tista’ żżid ir-riskju li jkun hemm reazzjonijiet avversi serji, anke wara żmien twil mill-bidla.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

It-trattament għandu jkun mibdi u ssorveljat minn speċjalisti li għandhom esperjenza fil-kura ta’ l-artrite rewmatika u l-artrite psorjatika.

Alanine aminotransferase (ALT) (jew serum glutamopyruvate transferase SGPT) u test komplut taddemm, fejn jingħaddu ċ-ċelluli kollha, inklużi t-tipi diversi kollha taċ-ċelluli bojod u l-plejtlits, iridu jsiru simultanjament u bl-istess frekwenza:

qabel ma jinbeda leflunomide,

kull ġimgħatejn fl-ewwel sitt xhur tal-kura, u

kull 8 ġimgħat minn hemm ’il quddiem (ara sezzjoni 4.4).

Pożoloġija

Fl-artrite rewmatika: normalment, it-terapija b`lefunomide tibda b’doża ta` kkargar ta’ 100 mg darba kuljum għal tlitt ijiem. Ir-riskju ta’ avvenimenti avversi jista’ jonqos jekk ma tintużax doża ta’ kkargar (ara sezzjoni 5.1).

Id-doża irrakkomandata ta` manteniment hija ta’ 10 mg sa 20 mg ta’ leflunomide, skont is-severità (l-attività) tal-marda.

Fl-artrite psorjatika: it-terapija b’leflunomide tibda b’doża ta’ kkargar ta’ 100 mg darba kuljum għal tlitt ijiem.

Id-doża irrakkomandata ta’ manteniment hija ta’ 20 mg ta’ leflunomide darba kuljum (ara sezzjoni 5.1)

L-effett terapewtiku normalment jibda minn 4 sa 6 ġimgħat wara li tinbeda l-kura u tista’ tkompli titjieb minn 4 sa 6 xhur wara.

M’hemmx bżonn ta’ tibdil fid-doża f’pazjenti li għandhom insuffiċjenza ħafifa tal-kliewi.

M’hemmx bżonn ta’ tibdil fid-doża f’pazjenti ta’età ’l fuq minn 65 sena.

Popolazzjoni pedjatrika

Leflunomide medac mhux irrakkomandat għall-użu f’pazjenti taħt it-18-il sena għax l-effikaċja u s-sigurtà fl-artrite rewmatika fiż-żgħażagħ (JRA) mhumiex stabbiliti (ara sezzjoni 5.1 u 5.2).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-pilloli Leflunomide medac għandhom jinbelgħu sħaħ b’ammont adegwat ta’ likwidu. L-ammont ta’ leflunomide li jiġi assorbit ma jiġix effetwat jekk jittieħed ma’ l-ikel.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensitività eċċessiva (speċjalment jekk kellhom preċedentement is-sindromu Stevens-Johnson, in-nekrożi tossika u esfoljattiva tal-ġilda, l-eritema multiforme) għas-sustanza attiva, għall- prodott metaboliku attiv prinċipali teriflunomide, jew sojja jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Pazjenti li għandhom indeboliment tal-fwied

Pazjenti li għandhom stat ta’ defiċjenza immunoloġika e.g. l-AIDS

Pazjenti li għandhom indeboliment sinifikanti fil-funzjoni tal-mudullun, jew anemija sinifikanti, lewkopenja, newtropenja jew tromboċitopenja u dawn jekk dovuti għal kwalunkwe kawża, għajr dik ta’ l-artrite rewmatika jew psorjatika

Pazjenti b’infezzjonijiet severi, (ara sezzjoni 4.4)

Pazjenti b’indeboliment moderat jew sever tal-kliewi, għax m’hemmx esperjenza klinika biżżejjed f’dawn il-pazjenti

Pazjenti li għandhom livelli baxxi ħafna tal-proteini fid-demm, e.g. is-sindromu nefrotiku

Nisa tqal b’tarbija, jew dawk in-nisa li għadhom fl-età li jkollhom it-tfal u mhux qegħdin jużaw kontraċettivi effettivi waqt il-kura b’leflunomide, u wara, sakemm il-livelli fil-plażma tal-prodott metaboliku attiv ikunu ’l fuq minn 0.02 mg/l (ara sezzjoni 4.6). It-tqala trid tkun eskluża qabel tinbeda l-kura b’lefunomide

Nisa li qed ireddgħu. (ara wkoll sezzjoni 4.6).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

It-teħid flimkien ta’ mediċini tal-klassi tad-DMARD li huma tossiċi għall-fwied u għad-demm (e.g. methotrexate) mhux irrakkomandat.

Il-prodott metaboliku attiv ta’ leflunomide, A771726, għandu half-life twila, ġeneralment 1 sa

4 ġimgħat. Jista` jkun hemm effetti mhux mixtieqa u serji (e.g. tossiċità għall-fwied jew għad-demm u reazzjonijiet allerġiċi, ara hawn taħt), anke meta l-kura b’leflunomide titwaqqaf. Għalhekk, meta jkun

hemm dawn l-effetti tossiċi, jew jekk għal xi raġuni oħra A771726 għandu jiġi mneħħi malajr mill-ġisem, il-proċedura li tneħħi din ta’ l-aħħar mill-ġisem trid tkun segwita. Il-proċedura tista’ tiġi rrepetuta kif klinikament meħtieġa.

Għal dan il-għan, u xi miżuri oħra irrakkomandati f’każ ta’ tqala mixtieqa jew mhux ippjanata, ara sezzjoni 4.6.

Reazzjonijiet fil-fwied

Każijiet rari ta’ ħsara severa fil-fwied, inklużi dawk fatali, kienu rrapportati waqt il-kura b’leflunomide. Il-biċċa l-kbira tal-każijiet ġraw fl-ewwel 6 xhur tal-kura. Fil-biċċa l-kbira ta` dawn ilkażijiet, it-trattament kien qed jittieħed flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra, li huma tossiċi għallfwied. Huwa meqjus essenzjali li l-osservazzjoni, skond ir-rakkomandazzjonijiet, tkun segwita mill-qrib.

Il-livell ta’ l-ALT (SGPT) għandu jiġi ċċekjat qabel tibda l-kura b’leflunomide, u għandu jsir bl-istess frekwenza tat-testijiet ta’ l-għadd sħiħ taċ-ċelluli tad-demm (kull ġimgħatejn) matul l-ewwel sitt xhur ta’ kura, u wara dan, kull 8 ġimgħat.

F’każ li l-livelli ta’ l-ALT (SGPT) ikunu għoljin minn darbtejn sa 3 darbiet l-ogħola limitu tan-normal, trid titqies jekk għandiex titnaqqas id-doża għal 10 mg, u l-osservazzjoni għandha ssir kull ġimgħa. Jekk il-livelli ta’ l-ALT (SGPT) huma għoljin aktar minn darbtejn l-ogħla livell tan-normal u jippersistu, jew jekk l-ALT elevat ikun akbar minn 3 darbiet l-ogħla livell tan-normal, leflunomide irid jitwaqqaf u l-proċeduri biex jitneħħa mill-ġisem jinbdew. Huwa irrakkomandat li tibqa’ ssir l-osservazzjoni ta` l-enżimi tal-fwied wara li titwaqqaf il-kura b’leflunomide, sakemm il-livelli ta’ l-enżimi tal-fwied jinnormaliżżaw.

Minħabba r-riskju ta` effetti addittivi u tossiċi fuq il-fwied, huwa irrakkomandat li l-konsum ta’ lalkoħol, waqt il-kura b’leflunomide, jieqaf.

Peress li l-prodott metaboliku attiv ta` leflunomide, A771726, jintrabat sew mal-proteina fid-demm u jitneħħa permezz tal-metaboliżmu tal-fwied u s-sekrezzjoni biljari, il-livelli ta’ A771726 fil-plażma mistennija li jiżdiedu f’pazjenti li għandhom livelli baxxi ta’ proteini fid-demm. Leflunomide medac huwa kontra-indikat f’pazjenti li għandhom livelli baxxi ħafna ta’ proteini fid-demm jew indeboliment tal-fwied (ara sezzjoni 4.3).

Reazzjonijiet ematoloġiċi

Flimkien ma’ l-ALT, il-għadd sħiħ taċ-ċelluli tad-demm, inklużi t-tipi diversi taċ-ċelluli bojod, kif ukoll il-plejtlits, għandu jsir qabel ma tinbeda l-kura b’leflunomide, kif ukoll kull ġimgħatejn fl-ewwel 6 xhur tal-kura, u wara dan kull 8 ġimgħat.

F’pazjenti li kellhom minn qabel l-anemija, lewkopenja u/jew tromboċitopenja, kif ukoll dawk li għandhom indeboliment tal-mudullun, jew dawk li qegħdin f’riskju ta’ trażżin tal-mudullun, ir-riskju ta’ problemi ematoloġiċi jiżdied. Jekk ikun hemm dawn l-effetti, il-proċeduri biex jitnaqqas il-livell ta’ A771726 mill-plażma jridu jkunu ikkunsidrati.

F’każ ta’ reazzjonijiet ematoloġiċi severi, nkluża l-panċitopenja, Leflunomide medac, u kwalunkwe trattament konkomitanti li jrażżan l-mudullun, għandhom jitwaqqfu, u l-proċedura biex jitneħħa leflunomide mill-ġisem tinbeda.

Użu konkomitanti ma’ kuri oħra

S’issa, l-użu ta` leflunomide flimkien mal-mediċini kontra l-malarja użati fir-rewmatiżmu, (e.g. chloroquine u hydroxychloroquine), deheb li jingħata sew fil-muskoli kif ukoll mill-ħalq, D-penicillamine, azathioprine u sustanzi oħra li jrażżnu l-istat immuni inklużi l-inibituri alfa tal-Fattur ta’ Nekrosi Tumurali, għadu ma ġiex studjat biżżejjed f’studji magħmulin b’mod arbitrarju (bl-eċċezzjoni ta’ methotrexate, ara sezzjoni 4.5). Ir-riskju assoċjat ma’ terapija konkomittanti, speċjalment għal tul ta` żmien, għadu mhux magħruf. Peress li terapija bħal din tista’ tkun addizjonali jew anke sinerġika fir-rigward tat-tossiċità (e.g. tossiċità għall-fwied u għad-demm), it-teħid flimkien

ma’ prodott ieħor tal-klassi tad-DMARD (e.g. methotrexate) mhux ta’ min jirrakkomandah.

Mhux irrakkomandat it-teħid flimkien ta’ teriflunomide u leflunomide, peress li leflunomide huwa l-kompost oriġinali ta’ teriflunomide.

Meta ssir il-bidla għal kuri oħra

Peress li leflunomide jibqa’ fil-ġisem għal żmien twil, il-bidla għal sustanza oħra tad-DMARD (e.g. methotrexate), mingħajr ma ssir il-proċedura tat-tneħħija mill-ġisem (ara hawn taħt), tista’ żżid ir-riskji anke għal żmien twil wara l-bidla (i.e. interazzjoni kinetika, tossiċità ta’ l-organi).

L-istess jista’ jingħad għal kura li tkun ittieħdet reċentement b’prodotti mediċinali li jagħmlu effett tossiku fil-fwied u fid-demm (eż. methotrexate). Dawn jistgħu jikkawżaw aktar effetti mhux mixtieqa; għalhekk, l-kura b’ leflunomide għandha tkun ikkonsidrata skond l-aspetti ta’ benefiċji kontra r-riskji u huwa irrakkomandat li jkun hemm osservazzjoni aktar mill-qrib fil-fażi inizjali wara li ssir il-bidla fil-mediċina.

Reazzjonijiet fil-ġilda

F’każ ta’ stomatite bl-ulċeri, leflunomide għandu jitwaqqaf.

Każjiet rari ħafna tas-sindrome ta’ Stevens-Johnson jew in-nekrożi tossika u esfoljattiva tal-ġilda u Reazzjoni għall-Mediċina b’Eosinofilja u Sintomi Sistemiċi (DRESS) kienu rrapportati f’pazjenti fuq leflunomide. Hekk kif wieħed jinduna b’reazzjonijiet tal-ġilda u/jew tal-mukoża li jistgħu jqajmu suspett ta’ dawn ir-reazzjonijiet severi, Leflunomide medac u kwalunkwe trattament ieħor assoċjat miegħu, għandhom jitwaqqfu kompletament, u l-proċedura biex jitneħħa leflunomide kollu mill-ġisem tinbeda minnufih. Huwa essenzjali li din issir bir-reqqa kollha f’dawn il-każijiet. F’każijiet bħal dawn, l-użu mill-ġdid ta’ leflunomide huwa kontra-indikat (ara sezzjoni 4.3).

Wara l-użu ta’ leflunomide, ġew irrapportati psorijażi pustulari u li l-psorijażi tmur għall-agħar. Wieħed jista’ jikkunsidra jwaqqaf il-kura meta titqies il-marda tal-pazjent u l-passat mediku tiegħu.

Infezzjonijiet

Huwa magħruf li l-prodotti mediċinali bħal leflunomide, li għandhom effetti immunosoppressivi, jagħmlu l-pazjent aktar soxxettibbli għall-infezzjonijiet, inklużi dawk opportunisti. L-infezzjonijiet jistgħu jkunu aktar severi minnhom nfushom u għalhekk, għandu mnejn li jeħtieġu kura minn kmieni u rigoruża. Jekk fl-eventwalità li l-infezjonijiet ikunu severi u inkontrollabbli, jista’ jkun meħtieġ li l-kura b’leflunomide titwaqqaf u ssir il-proċedura tat-tneħħija tiegħu mill-ġisem, kif inhu deskritt hawn taħt.

Każijiet rari ta’ Multifocal Leukoencephalopathy Progressiva (PML) kienu rrapportati f’pazjenti li jirċievu l-kura b’leflunomide fost immunosoppressivi oħra.

Qabel ma tinbeda l-kura, il-pazjenti kollha għandhom jiġu evalwati għal tuberkulosi attiva jew inattiva (“rieqda”), skont ir-rakkomandazzjonijiet lokali. Dan jista’ jinkludi l-passat mediku, il-possibbiltà ta’ kuntatt preċedenti mat-tuberkulosi u/jew skreening xieraq bħal x-ray tal-pulmun, test ta’ reazzjoni għat-tuberkulin u/jew analiżi permezz ta’ interferon-gamma release, skont il-bżonn. Dawk kollha li jistgħu jiktbu riċetta għal leflunomide, ma jridux jinsew ir-riskju ta’ riżultati negattivi falzi fit-test tar-reazzjoni għat-tuberculin f’pazjenti morda b’mod serju jew b’defiċjenza fis-sistema immuni. Pazjenti b’passat mediku ta’ tubekulosi għandhom jiġu mħarsa mill-viċin minħabba l-possibbiltà tar-reattivazzjoni tal-infezzjoni.

Reazzjonijiet respiratorji

Mard tal-interstizju tal-pulmun, kif ukoll każijiet rari ta’ ipertensjoni pulmonari ġew irrapportati waqt il-kura b’leflunomide (ara sezzjoni 4.8). Ir-riskju ta’ l-okkorrenza tagħhom jistgħu jiżdiedu f’pazjenti bi storja ta’ disturbi ta’ l-Interstitium tal-pulmun. Disturbi ta’ l-interstitium tal-pulmun huwa potenzjalment fatali, li jista’ jiġri b’mod akut waqt it-terapija. Is-sintomi pulmonari, bħas-sogħla u l-qtugħ ta’ nifs, jistgħu jiġġustifikaw il-waqfien tat-terapija u jirrikjedu investigazzjoni ulterjuri, kif inhu xieraq.

Newropatija periferika

Ġew irrappurtati każijiet ta’ newropatija periferika f’pazjenti li rċevew Leflunomide medac. Ħafna mill-pazjenti rkupraw wara li twaqqaf Leflunomide medac. Madankollu kien hemm differenzi kbar fir-riżultat finali, jiġifieri,f’xi pazjenti n-newropatija telqgħet u f’xi pazjenti s-sintomi baqgħu hemm. Età ta’ aktar minn 60 sena, mediċini newrotossiċi li jingħataw fl-istess waqt, u d-dijabete jistgħu jżidu r-riskju tan-newropatija periferika. Jekk pazjent jiżviluppa newropatija periferika b’ Leflunomide medac, ikkunsidra li twaqqaf il-kura b’ Leflunomide medac u li ssir il-proċedura tal-eliminazzjoni tal-mediċina (ara sezzjoni 4.4).

Pressjoni tad-demm

Il-pressjoni tad-demm trid tkun iċċekkjata qabel ma tinbeda l-kura b’leflunomide u perjodikament wara.

Kolite

Kolite, inkluż kolite mikroskopika ġiet irrapportata f'pazjenti kkurati b'leflunomide. F'pazjenti fuq kura b'leflunomide li jippreżentaw dijarea kronika mhux spjegata, għandhom jitwettqu proċeduri dijanjostiċi xierqa.

Prokreazzjoni (rakkomandazzjonijiet għall-irġiel)

Il-pazjenti maskili għandhom ikunu konxji tal-possibbiltà ta’ tossiċità fuq il-fetu, ikkawżata mill-missier. Miżuri kontraċettivi ta’ min jorbot fuqhom waqt it-trattament b’leflunomide għandhom ukoll ikunu garantiti.

M’hemmx tagħrif speċifiku fuq ir-riskju tat-tossiċità għall-fetu li tkun ġejja mill-missier. Madankollu, studji fl-annimali biex jevalwaw dan ir-riskju speċifiku ma sarux. Biex jitnaqqas kull riskju possibbli, l-irġiel li jixtiequ jsiru missirijiet għandhom iqisu jekk għandhomx iwaqqfu l-użu ta’ leflunomide, u jieħdu 8 g colestyramine 3 darbiet kuljum għal 11-il jum, jew 50 g ta’ trab ta` charcoal mediċinali attivat 4 darbiet kuljum għal 11-il jum.

Fiż-żewġ każijiet, il-livelli ta’ A771726 fil-plażma jridu jitkejjlu fil-bidu. Aktar tard, il-livell ta’ A771726 fil-plażma jrid jerġa’ jitkejjel wara perijodu ta’ mhux anqas minn 14-il jum. Jekk il-livelli fil-plażma jkunu inqas minn 0.02 mg/l, u wara stennija ta’ mhux anqas minn 3 xhur, ir-riskju ta’ tossiċità għall-fetu huwa żgħir ħafna.

Il-proċedura biex jitneħħa leflunomide mill-ġisem

Għandu jingħata 8 g colestyramine 3 darbiet kuljum. Minnflok, jista’ jingħata 50 g ta’ charcoal mediċinali attivat 4 darbiet kuljum. Il-proċedura tat-tneħħija sħiħa hija normalment ta’ 11-il jum. It-tul ta’ żmien jista’ jkun modifikat skond ir-reperti kliniċi u dawk tal-laboratorju.

Lactose

Leflunomide medac fih il lactose. Pazjenti bi problemi rari u ereditarji t’intolleranza għall-galaktosju, id-defiċjenza ta’ l-enżima lactase tat-tip Lapp, jew il-malassorbiment tal-glukusju-galaktosju, m’għandhomx jieħdu dan il-prodott mediċinali.

Soya Lecithin

Leflunomide medac fih is-soya lecithin. Jekk pazjent huwa allerġiku għal karawett jew għas-soya, Leflunomide medac m’għandux jintuża.

Interferenza b'determinazzjoni taʼ livelli taʼ kalċju jonizzat

Il-kejl tal-livelli taʼ kalċju jonizzat jistaʼ juri tnaqqis falz fil-valuri taħt il-kura bʼleflunomid u/jew teriflunomid (il-metabolit attiv taʼ leflunomid) skont it-tip taʼ analizzatur taʼ kalċju jonizzat użat (pereżempju analizzatur bil-gass tad-demm). Għaldaqstant, il-plawsibbiltà taʼ tnaqqis osservat fil- livelli taʼ kalċju jonizzat jeħtieġ li jiġi indirizzat fʼpazjenti taħt il-kura bʼleflunomid jew teriflunomid. Fʼkaż taʼ kejl dubjuż, huwa rakkomandat li tiġi determinata l-konċentrazzjoni totali tal-kalċju fis- serum aġġustat għall-albumina.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma sarux studji dwar l-effett ta’ mediċini jew ta’affarijiet oħra fuq l-effett farmaċewtiku tal-prodott fladulti.

Żieda fl-effetti mhux mixtieqa jistgħu jokkorru f`każ ta’ użu reċenti jew konkomittanti ta’ mediċini tossiċi għall-fwied u għad-demm, jew meta l-kura b’leflunomide tkun segwita bl-użu ta’ sustanzi simili, mingħajr perijodu tat-tneħħija (ara wkoll il-gwida li tikkonċerna l-użu ta’ trattamenti b’sustanzi konkomittanti, sezzjoni 4.4). Għalhekk, l-osservazzjoni mill-qrib tal-parametri ta’ l-enżimi tal-fwied u dawk tad-demm hija irrakkomandata li ssir fil-fażi tal-bidu wara l-bidla.

Methotrexate

Fi studju żgħir (n = 30) fejn leflunomide (10 sa 20 mg kuljum) ingħata ma’ methotrexate (10 sa 25 mg fil-ġimgħa), il-livelli ta’ l-enżimi tal-fwied żdiedu minn darbtejn sa 3 darbiet aktar f’5 minn

30 pazjent. Dawn il-livelli għoljin niżlu kollha, 2 minnhom meta tkomplew jingħataw iż-żewġ sustanzi, fil-waqt li fit-3 l-oħra wara li twaqqaf leflunomide. Kien hemm żieda ta’ aktar minn 3 darbiet f’ 5 pazjenti oħra. Anke dawn kienu riżolti, 2 bit-tkomplija tal-kura biż-żewġ sustanzi, waqt li fi

3 wara li twaqqaf leflunomide.

F’pazjenti b’artrite tat-tip rewmatojde, ma kienx hemm interazzjoni farmakokinetika bejn leflunomide (10 sa 20 mg kuljum) u methotrexate (10 sa 25 mg fil-ġimgħa).

Tilqim

M’hemmx tagħrif kliniku dwar l-effikaċja u s-sigurtà tat-tilqim waqt il-kura b’leflunomide. It-tilqim b’vaċċini ħajjin u attenwati, madanakollu, mhux irrakkomandat. Wieħed għandu jżomm f’moħħu l-half-life twila ta`leflunomide, meta jkun qed jikkunsidra li jingħata vaċċin ħaj u attenwat wara li jkun twaqqaf it-teħid ta’ Leflunomide medac.

Warfarin

Kien hemm rapporti ta’ każijiet ta’ żieda fil-ħin ta’ prothrombin, meta leflunomide u warfarin jittieħdu flimkien. Kienet osservata interazzjoni farmakodinamika bejn warfarin u A771726 f’studju ta’ farmakoloġija klinika (ara aktar ’l isfel). Għalhekk, meta jkun hemm ukoll it-teħid ta’ warfarin, huwa rrakkomandat li l-proporzjon normalizzat internazzjonali (INR) jiġi segwit u mmonitorjat mill-viċin.

NSAIDS/Kortikosterojdi

Jekk il-pazjent diġà qiegħed fuq is-sustanzi mhux sterojdi kontra l-infjammazzjoni (NSAIDs), u/jew l-kortikosterojdi, dawn jistgħu jitkomplew wara li jinbeda leflunomide.

L-effett ta’ prodotti mediċinali oħra fuq leflunomide:

Cholestyramine jew charcoal attivat

Huwa rrakkomandat li l-pazjenti li qed jirċievu leflunomide m’għandhomx ikunu ikkurati b’ colestyramine jew bit-trab ta’ charcoal mediċinali attivat , għax dan iwassal għal tnaqqis mgħaġġel u sinifikanti fil-livell ta’ l-A771726 fil-plażma (il-prodott attiv tal-metaboliżmu ta` leflunomide; ara wkoll sezzjoni 5). Il-mekkaniżmu nvolut huwa maħsub li jinterrompi ir-reċiklaġġ enteroepatiku u/jew id-dijaliżi gastro-intestinali ta’ A771726.

Inibituri u stimulaturi ta’ CYP450

Studji ta’ inibizzjoni in vitro f’mikrosomi umani tal-fwied jissuġġerixxu li ċ-ċitokromi P450 (CYP) 1A2, 2C19 u 3A4 huma involuti fil-metaboliżmu ta’ leflunomide. Studju in vivo dwar l-interazzjoni leflunomide u cimetidine (inibitur dgħajjef u mhux speċifiku taċ-ċitokromju P450 [CYP]) wera li ma kellux impatt sinifikanti fuq l-espożizzjoni ta’ A771726. Wara t-teħid konkomittanti ta’ doża waħda ta’ leflunomide, f’pazjenti li kienu qed jieħdu dożi multipli ta` rifampicin (stimulatur mhux speċifiku taċ-ċitokromju P450), il-livelli l-aktar għoljin ta’ A771726 żdiedu b’madwar 40 %, fil-waqt li l-AUC ma nbidlitx b’mod sinifikanti. Il-mekkaniżmu ta’ dan l-effett mhux ċar.

L-effett ta’ leflunomide fuq prodotti mediċinali oħra:

Kontraċettivi orali

Fi studju fejn leflunomide ngħata flimkien mal-pillola kontraċettiva orali tat-tip ta’ tlett fażijiet, li kellha 30 μg ethinyloestradiol, lill-voluntiera nisa b’saħħithom, ma kienx hemm tnaqqis ta’ l-effett kontraċettiv tal-pillola, u l-komportament farmakokinetiku ta’ l-A771726 kien fil-limitu previst. Ġiet osservata interazzjoni farmakokinetika bejn kontraċettivi orali u A771726 (ara aktar ’l isfel).

L-istudji ta’ interazzjoni farmakokinetika u farmakodinamika li ġejjin saru b’ A771726 (il-prodott metaboliku attiv prinċipali ta’ leflunomide). Peress li fid-dożi rakkomandati interazzjonijiet simili bejn mediċina u oħra ma tistax tiġi eskluża għal leflunomide, ir-riżultati tal-istudji u r-rakkomandazzjonijiet li ġejjin għandhom jiġu kkunsidrati f’pazjenti kkurati b’leflunomide:

Effett fuq repaglinide (substrat ta’ CYP2C8)

Kien hemm żieda fil-medja tas-Cmax u tal-AUC (1.7 u 2.4 darbiet rispettivament) ta' repaglinide, wara l-għoti ta' dożi ripetuti ta' A771726 u dan jissuġġerixxi li A771726 hu inibitur ta' CYP2C8 in vivo. Għalhekk,huwa rrakkomandat li bl-użu fl-istess ħin ta’ prodotti mediċinali li jiġu mmetabolizzati minn CYP2C8, bħal repaglinide, paclitaxel, pioglitazone jew rosiglitazone, il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati għax jista’ jkollhom espożizzjonijiet aktar għolja.

Effett fuq il-kaffeina (substrat ta’ CYP1A2)

Dożi ripetuti ta' A771726 naqqsu l-medja tas-Cmax u l-AUC ta' kaffeina (substrat ta' CYP1A2) bi 18 % u 55 %, rispettivament, u dan jissuġġerixxi li A771726 jista' jkun stimulatur dgħajjef ta' CYP1A2

in vivo. Għalhekk, prodotti mediċinali li jiġu mmetabolizzati minn CYP1A2 (bħal duloxetin, alosetron, theophylline u tizanidine) għandhom jintużaw b'kawtela matul il-kura għax jista’ jkun hemm tnaqqis fl-effikaċja ta’ dawn il-prodotti.

L-effett fuq substrati tat-trasportatur tal-anjoni organiċi 3 (OAT3)

Kien hemm żieda fil-medja tas-Cmax u tal-AUC (1.43 u 1.54 darbiet rispettivament) ta' cefaclor, wara l-għoti ta' dożi ripetuti ta' A771726, u dan jissuġġerixxi li A771726 hu inibitur ta' OAT3 in vivo. Għalhekk, meta jingħata flimkien ma' substrati ta' OAT3, bħal cefaclor, benzylpenicillin, ciprofloxacin, indometacin, ketoprofen, furosemide, cimetidine, methotrexate u zidovudine, il-kawtela hi rrakkomandata.

L-effett fuq BCRP (Proteina ta’ Reżistenza għal Kanċer fis-Sider) u/jew substrati ta' polypeptide B1 u B3 li jittrasportaw l-anjoni organiċi (OATP1B1/B3)

Kien hemm żieda fil-medja tas-Cmax u l-AUC (2.65 u 2.51 darbiet, rispettivament) ta' rosuvastatin, wara l-għoti ta' dożi ripetuti ta' A771726. Madankollu, ma deher li kien hemm l-ebda impatt ta' din iż-żieda fl-espożizzjoni għal rosuvastatin fil-plażma fuq l-attività ta' HMG-CoA reductase. Jekk jintużaw flimkien, id-doża ta’ rosuvastatin m’għandhiex taqbeż l-10 mg kuljum. Għal substrati oħrajn ta' BCRP (eż., methotrexate, topotecan, sulfasalazine, daunorubicin, doxorubicin) u l-familja ta' OATP, speċjalment l-inibituri ta' HMG-Co reductase (eż., simvastatin, atorvastatin, pravastatin, methotrexate, nateglinide, repaglinide, rifampicin) l-għoti fl-istess ħin għandu wkoll isir b'kawtela. Il-pazjenti għandhom jiġu mmnitorjati mill-qrib għal sinjali u sintomi ta' espożizzjoni eċċessiva għall-prodotti mediċinali u għandu jitqies it-tnaqqis fid-doża ta' dawn il-prodotti mediċinali.

L-effett fuq kontraċettivi orali (0.03 mg ethinylestradiol u 0.15 mg levonorgestrel)

Kien hemm żieda fil-medja tas-Cmax u l-AUC0-24 (1.58 u 1.54 darbiet, rispettivament) ta' ethinylestradiol, u fis-Cmax u l-AUC0-24 (1.33 u 1.41 darbiet, rispettivament) ta' levonorgestrel, wara l-għoti ta' dożi ripetuti ta' A771726. Filwaqt li din l-interazzjoni mhix mistennija li taffettwa b'mod avvers l-effikaċja ta' kontraċettivi orali, wieħed għandu jagħti każ tat-tip ta’kura ta’ kontraċettiv orali li tingħata.

L-effett fuq warfarin (substrat ta’ CYP2C9)

Dożi ripetuti A771726.ma kellhom l-ebda effett fuq il-farmakokinetika ta' warfarin S, u dan jindika li A771726 mhuwiex inibitur jew stimulatur ta' CYP2C9. Madankollu, ġie osservat tnaqqis ta' 25 % fil-proporzjon normalizzat internazzjonali (INR) massimu meta A771726. ingħata flimkien ma'

warfarin meta mqabbel ma' warfarin waħdu. Għalhekk, meta jingħata flimkien ma' warfarin, huwa rrakkomandat li l-INR jiġi segwit u mmonitrjat mill-qrib.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Il-prodott metaboliku attiv ta’ leflunomide A771726 kien huwa maħsub li jista’ jagħmel difetti serji tat-twelid meta jingħata waqt it-tqala. Leflunomide medac m’għandux jingħata waqt it-tqala (ara sezzjoni 4.3).

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw kontraċettiv effettiv waqt u sa sentejn wara it-trattament (ara “perijodu ta’ stennija” hawn isfel), jew sa 11-il jum wara it-trattament (ara “ż-żmien imqassar biex jitneħħa leflunomide”, hawn isfel).

Il-pazjenta għandha tingħata l-parir li jekk jittardjalha l-pirjid, jew għal xi raġuni oħra tissusspetta li hija tqila, għandha tavża lit-tabib immedjatament biex isirilha test tat-tqala, u jekk dan ikun pożittiv, ittabib u l-pazjent għandhom jiddiskutu r-riskju għat-tqala. Huwa possibbli li meta jitniżżel malajr illivell tal-prodott metaboliku attiv, billi tintuża l-proċedura tat-tneħħija deskritta hawn taħt, hekk kif mill-ewwel jittardja l-pirjid, jista’ jitnaqqas ir-riskju għall-fetu b’leflunomide.

Fi studju prospettiv żgħir fin-nisa (n = 64)li saru involontarjament tqal waqt li kienu qegħdin jieħdu lleflunomide għal mhux aktar minn tliet ġimgħat wara l-konċepiment u segwit minn proċedura tattneħħija tad-droga, l-ebda differenzi (p = 0.13) ma kienu osservati fir-rata ġenerali tad-difetti strutturali kbar (5.4 %) meta mqabbel ma' wieħed jew l-ieħor mil-gruppi komparati (4.2 % tal-grupp mqabbel talmarda [n = 108] u 4.2 % f’nisa tqal b'saħħithom [n = 78]).

Għan-nisa li qed jieħdu l-kura b’leflunomide u li jixtiequ joħorġu tqal, waħda minn dawn il-proċeduri hija irrakkomandata biex jiżguraw li l-fetu ma jkunx espost għal livelli tossiċi ta’ l-A771726 (il-mira tal-livell huwa inqas minn 0.02 mg/l):

Żmien ta’ stennija

Il-livelli fil-plażma ta’ A771726 huma mistennija li jkunu ’l fuq minn 0.02 mg/l għal żmien twil. Illivell mistenni jonqos taħt dak ta’ 0.02 mg/l wara madwar sentejn li titwaqqaf il-kura b’leflunomide.

Wara perijodu ta’ stennija ta’ sentejn, il-livell ta’ A771726 fil-plażma għandu jitkejjel għall-ewwel darba. Wara, il-livell ta’ A771726 fil-plażma għandu jerġa’ jkun iċċekkjat mhux inqas minn 14-il jum wara. Jekk il-livelli fil-plażma taż-żewġ kampjuni huma inqas minn 0.02 mg/l, mhux mistenni li jkun hemm riskju teratoġeniku.

Għal aktar informazzjoni fuq l-ittestjar tal-kampjuni, jekk jogħġbok ikkuntattja lid-Detentur ta’ l-Awtorizzazzjonigħat-Tqegħid fis-Suq, jew ir-rappreżentant lokali tiegħu (ara sezzjoni 7).

Il-proċedura biex jitneħħa leflunomide mill-ġisem

Wara li jitwaqqaf it-trattament ta’ leflunomide:

Jingħata 8 g colestyramine 3 darbiet kuljum għall-perijodu ta’ 11-il jum.

Inkella, 50 g ta’ trab ta’ charcoal mediċinali attivat li jittieħed 4 darbiet kuljum għall-perijodu ta’ 11-il jum.

Madankollu, anke wara li tintuża waħda minn dawn il-proċeduri ta’ tneħħija, il-verifika b’żewġ testijiet separati, magħmulin b’intervall ta’ mhux inqas minn 14-il jum, u perijodu ta’ stennija ta’ xahar u nofs mit-test li juri livell ta’ inqas minn 0.02 mg/l, huwa meħtieġ qabel il-fertilizzazzjoni.

Nisa li jistgħu jkollhom it-tfal, għandhom ikunu avżati li ż-żmien ta’ stennija huwa ta’ sentejn wara li l-kura titwaqqaf u qabel ma jistgħu joħorġu tqal. Jekk il-perijodu ta’ stennija ta-’ madwar sentejn, b’metodu kontraċettiv ta’ min jorbot fuqu, mhux prattikabbli, il-profilassi bil-proċedura tat-tneħħija

tista’ tkun irrakkomandata.

Kemm colestyramine, kif ukoll t-trab ta’ charcoal mediċinali attivat, jistgħu jeffetwaw l-assorbiment ta’ l-estroġeni u l-proġestoġeni. Dan jista’ ma jiżgurax kontraċezzjoni ta’ min jorbot fuqha, bilkontraċettivi orali, waqt il-proċedura tat-tneħħija bil-colestyramine u trab ta’ charcoal mediċinali attivat . L-użu ta’ metodi oħra ta’ kontraċezzjoni huwa irrakkomandat.

Treddigħ

Studji fl-annimali wrew li leflunomide, jew il-prodotti metaboliċi tiegħu, jgħaddu fil-ħalib tas-sider. Għalhekk, nisa li qegħdin ireddgħu m’għandhomx jieħdu leflunomide.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

F’każ ta’ effetti mhux mixtieqa, bħal sturdament, il-ħila tal-pazjent biex jikkonċentra u jirreaġixxi kif xieraq, tista’ tonqos. F’każijiet bħal dawn il-pazjenti għandhom jieqfu milli jsuqu vetturi u jużaw ilmagni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Ir-reazzjonijiet avversi l-aktar irrapportati bi leflunomide huma: żieda ħafifa fil-pressjoni tad-demm, lewkopenja, parasteżija, uġigħ ta’ ras, sturdament, dijarrea, tqalligħ, rimettar, disturbi tal-mukuża fil-ħalq (e.g. stomatite bl-afte, ulċeri tal-ħalq), uġigħ addominali, twaqqigħ tax-xagħar aktar minn normal, ekżema, raxx (jinkludi raxx ikkaratteriżżat minn titbigħ u ponot), ħakk, ġilda xotta, tenosynovitis, żieda fi CPK, anoreksja, telf fil-piż (normalment mhux sinifikanti), astenja, reazzjonijiet allerġiċi ħfief u livelli għoljin tal-parametri tal-fwied (l-enżimi transaminases [speċjalment ALT], anqas spiss gamma-GT, alkaline phosphatase, bilirubin).

Klassifika tal-frekwenzi mistennija:

Komuni ħafna (≥ 1/10); komuni (≥ 1/100 sa < 1/10); mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100); rari

(≥ 1/10,000 sa < 1/1,000); rari ħafna (< 1/10,000); mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skond is-serjeta’ tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji għandhom jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Rari: infezzjonijiet severi, inkluż sepsis li tista’ tkun fatali

Bħal sustanzi oħra li għandhom potenzjal immunosoppressiv, leflunomide jista’ jżid is-suxxettibbiltà għall-infezzjonijiet, inklużi dawk opportunistiċi (ara wkoll sezzjoni 4.4). Għalhekk, l-inċidenza totali ta’ infezzjonijiet tista’ tiżdied (partikolarment ir-rinite, il-bronkite u l-pulmonite).

Neoplażmi beninni, malinni u dawk mhux speċifikati (inklużi ċesti u polipi)

Ir-riskju ta’ tumuri malinni, partikolarment il-mard limfoproliferattiv, jiżdied bl-użu ta’ xi uħud missustanzi immunosuppressivi.

Disturbi tad demm u tas-sistema limfatika

Komuni:

lewkopenja (lewkoċiti > 2 G/l)

Mhux komuni:

anemija, tromboċitopenja ħafifa (plejtlets < 100 G/l)

Rari:

panċitopenja (probabilment minn mekkaniżmu anti-proliferattiv), lewkopenja

 

(lewkoċiti < 2 G/l), esinofilja

Rari ħafna:

għadd baxx ħafna tal-granuloċiti

L-użu reċenti, konkomittanti jew konsekuttiv, ta’ sustanzi potenzjalment tossiċi għall-mudullun, jistgħu jkunu assoċjati ma’ riskju akbar ta’ effetti avversi ematoloġiċi.

Mhux komuni: Rari ħafna:

Disturbi fis-sistema immuni

Komuni:

reazzjonijiet allerġiċi ħfief

Rari ħafna:

reazzjonijiet severi anafilattiċi jew reazzjonijiet anafilattojdi, vaskulite, li

 

tinkludi lvaskulite nekrotika tal-ġilda

Disturbi fil- metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni:

żieda fi CPK

Mhux komuni:

livell baxx ta’ potassju fid-demm, iperlipidemja, ipofosfatimja

Rari:

żieda f’LDH

Mhux magħruf:

ipojuriċimja

Disturbi psikjatriċi

 

Mhux komuni:

anzjetà

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni:

parasteżija, uġigħ ta’ ras, sturdament, newropatija periferika

Disturbi fil-qalb

 

Komuni:

żieda ħafifa fil-pressjoni tad-demm

Rari:

żieda qawwija fil-pressjoni tad-demm

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Rari:

disturbi ta’ l-interstitium tal-pulmun (inkluża l-pulmonite interztizjali), li tista’

 

tkun fatali

Mhux magħruf

ipertensjoni pulmonari

Disturbi gastro-intestinali

Komuni:dijarrea, tqalligħ, rimettar, disturbi tal-mukuża fil-ħalq (e.g. stomatite bl-afte, ulċeri tal-ħalq), uġigħ addominali, kolite inkluż kolite mikroskopika bħal kolite limfoċitika, kolite kollaġenika

disturbi tat-tegħim pankrejatite

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Komuni:

livelli għoljin tal-parametri tal-fwied (l-enżimi transaminases [speċjalment

 

ALT], anqas spiss gamma-GT, alkaline phosphatase, bilirubin

Rari:

epatite, suffejra/kolestażi

Rari ħafna:

ħsara severa tal-fwied bħal insuffiċjenza tal-fwied u nekrosi akuta tal-fwied, li

 

jistgħu jkunu fatali

Disturbi fil-ġilda u fil-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni:

twaqqigħ tax-xagħar aktar minn normal, ekżema, raxx (jinkludi raxx

 

ikkaratteriżżat minn titbigħ u ponot), ħakk, ġilda xotta,

Mhux komuni:

urtikarja

Rari ħafna:

in-nekroliżi tossika tal-ġilda, is-sindrome ta’ Stevens-Johnson, eritema

 

multiforme

Mhux magħruf

lupus eritematożu kutanju, psorijażi pustulari jew il-psorijażi tmur

 

għall-agħar, Reazzjoni għall-Mediċina b’Eosinofilja u Sintomi Sistemiċi

 

(DRESS)

Disturbi muskolu-skeletrali u tal-connective tissue

Komuni:

tenosinovite

Mhux komuni:

qtugħ ta’ l-għerq tal-muskolu

Distrubi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Mhux magħruf:

insuffiċjenza renali

Disturbi fis-sistema reproduttiva u fis-sider

Mhux magħruf: tnaqqis marġinali (u riversibbli) fil-konċentrazzjoni ta’ l-isperma, l-għadd sħiħ ta’ l-ispermi, u ċ-ċaqlieq mgħaġġel u progressiv

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni:anoreksja, telf fil-piż (normalment mhux sinifikanti), astenja

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Sintomi

Kien hemm rapporti ta’ pazjenti li kienu qegħdin jieħdu dożi eċċessivi u fit-tul ta’ Leflunomide medac, b’dożaġġ sa ħames darbiet akbar kuljum minn dak irrakkomandat, kif ukoll rapporti ta’ dożi eċċessivi u akuti, fladulti u fit-tfal. Fil-maġġoranza tal-każjiet fejn kienu qegħdin jittieħdu dożi eċċessivi, ma kienx hemm rapporti ta’ effetti avversi. L-effetti avversi konsistenti mal-profil ta’ sigurtà ta’ leflunomide kienu: uġigħ addominali, dardir, dijarrea, livelli għoljin ta’ l-enżimi tal-fwied, anemija, lewkopenja, ħakk u raxx.

Trattament

F’każ ta’dożi eċċessivi jew tossiċi, l-użu ta’ colestyramine jew ta’ charcoal huwa irrakkomandat biex iħaffef it-tneħħija. Meta colestyramine ingħata mill-ħalq f’doża ta’ 8 g tliet darbiet kuljum għal

24 siegħa lil tliet voluntieri b’saħħithom, il-livelli ta’ A771726 fil-plażma tnaqqsu b’madwar 40 % f’24 siegħa, u b’49% sa 65 % f’48 siegħa.

Intwera li t-teħid ta’ charcoal attivat (trab f’suspensjoni) mill-ħalq jew permezz ta’ tubu li jgħaddi mill-imnieħer u jidħol fl-istonku (50 g kull 6 sigħat għal 24 siegħa), jnaqqas il-livelli fil-plażma talprodott metaboliku attiv, A771726, b’ 37 % f’24 siegħa u b’48% f’48 siegħa. Dawn il-proċeduri ta’ tneħħija jistgħu jkunu repetuti jekk huwa klinikament indikat.

Studji fuq id-dijaliżi tad-demm u pazjenti CAPD (dawk fuq saqajhom li qegħdin jagħmlu dijaliżi kronika mill-peritonew) juru li l-A771726, il-prodott metaboliku ewlieni ta’ leflunomide, mhux dijaliżżabbli.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOGIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: sustanzi selettivi li jbaxxu l-immunità, kodiċi ATC: L04AA13.

Farmakoloġija fil-bniedem

Leflunomide huwa sustanza b’karatteristiċi anti-proliferattivi li taġixxi bħala prodott anti-rewmatoloġiku.

Farmakoloġija fl-annimali

Leflunomide huwa effettiv f’mudelli ibbażati fuq annimali bl-artrite, u mard ieħor awto-immunoloġiku u t-trapjanti, l-aktar meta jingħata waqt il-fażi ta’ sensitiżazzjoni. Għandu karatteristiċi immunosuppressivi u li jikkontrollaw r-reazzjonijiet immunoloġiċi, jaġixxi bħala sustanza anti-proliferattiva, u juri karatteristiċi anti-infjammatorji. Leflunomide użat f’mudell ta’annimali b’mard awto-immunoloġiku, juri l-aħjar effett protettiv meta jingħata fil-fażi bikrija ta’ mard progressiv.

In vivo, huwa metaboliżżat malajr u kważi kompletament għal A771726, li huwa attiv in vitro u li

huwa preżunt li jikkawża l-effett terapewtiku.

Mekkaniżmu ta’azzjoni

A771726, li huwa il-prodott metaboliku attiv ta’ leflunomide, jinibixxi l-enżima dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) fil-bniedem, u juri attività anti-proliferattiva.

Effikaċja klinika u sigurtà

Artrite rewmatika

L-effikaċja ta’ Leflunomide medac fil-kura ta’ l-artrite rewmatika ntweriet f’ 4 provi ikkontrollati (1 fil-fażi II u 3 fil-fażi III). Fl-istudju tal-fażi II, YU203, 402 pazjenti li kellhom l-artrite

rewmatikaattiva kienu mqassmin, mingħajr għażla, f’erba’ gruppi: dawk bil-plaċebo (n = 102) u dawk b’5 mg (n = 95), 10 mg (n = 101) jew 25 mg (n = 104) leflunomide kuljum. It-tul tal-kura kien ta’

6 xhur.

Il-pazjenti kollha fuq leflunomide fil-provi tal-fażi III inbdew fuq doża inizjali ta’ 100 mg għal tlett ijiem.

L-istudju MN301 kien fih 358 pazjent li kellhom l-artrite rewmatika attiva. Dawn kienu mqassmin, mingħajr għazla, fi tlett gruppi: dawk li ngħataw 20 mg leflunomide kuljum (n = 133), dawk

li ngħataw 2 g sulphasalazine kuljum (n = 133) jew il-plaċebo (n = 92). It-tul tal-kura kien ta’ 6 xhur. L-istudju MN303, li kien blinded ma kienx obbligatorju u kien twil 6 xhur; u sar bħala kontinwazzjoni tal-MN301, mingħar ma kien ikkontrollat bil-plaċebo. Hawnhekk, kien ikkomparat l-effett ta’ leflunomide ma’ sulphasalazine f’medda ta’ 12-il xahar.

Fl-istudju MN302 999 pazjent bl-artrite rewmatika attiva tqassmu f’żewġ gruppi, wieħed fejn ingħataw 20 mg leflunomide kuljum (n = 501), u l-ieħor fejn ingħataw 7.5 mg methotrexate filġimgħa, b’żieda għall-15 mg fil-ġimgħa (n = 498). It-teħid addizzjonali ta’ folate ma kienx obbligatorju u ntuża biss minn 10 % tal-pazjenti. Il-kura damet 12-il xahar.

Fl-istudju US301, tqassmu, mingħajr għażla, 482 pazjent bl-artrite rewmatika attiva fi tliet gruppi: dawk li ngħataw 20 mg leflunomide kuljum (n = 182), dawk li ingħataw 7.5 mg methotrexate filġimgħa b’żieda għall-15 mg fil-ġimgħa (n = 182) u dawk bil-plaċebo (n = 118). Il-pazjenti kollha ngħataw 1 mg folate bid. Il-kura damet 12-il xahar.

Leflunomide, f’doża ta’ mhux inqas minn 10 mg kuljum (minn 10 sa 25 mg fl-istudju YU203, 20 mg fl-istudji MN301 u US301), kien superjuri għall-plaċebo, u statistikament sinifikanti, fit-tnaqqis tassinjali u s-sintomi ta’ l-artrite rewmatika fit-3 provi kollha ikkontrollati bil-plaċebo. Ir-rati ta’ rispons skond l-ACR (il-Kulleġġ Amerikan tar-Rewmatoloġija) fl-istudju YU203 kienu 27.7 % bil-plaċebo u 31.9 % b’5 mg, 50.5 % b’10 mg u 54.5 % b’25 mg, kuljum. Fil-provi tal-fażi III, ir-rati ta’ rispons skond l-ACR għal 20 mg leflunomide kuljum kontra il-plaċebo, kienu ta’ 54.6 % kontra 28.6 % (studju MN301), u 49.4 % kontra 26.3 % (studju US301). Wara 12-il xahar ta’ kura attiva, ir-rati ta’ rispons skond l-ACR fil-pazjenti fuq leflunomide kienu 52.3 % (studji MN301/303), 50.5 % (studju MN302) u 49.4 % (studju US301), ikkomparati ma’ 53.8 % (studji MN301/303) tal-pazjenti fuq sulphasalzine, 64.8 % (studju MN302), u 43.9 % (studju US301) tal-pazjenti fuq methotrexate. Fl-istudju MN302 leflunomide kien anqas effettiv minn methotrexate b’mod sinifikanti. Madankollu, fl-istudju US301 ma kienx hemm differenzi sinifikanti bejn leflunomide u methotrexate fil-parametri t’effikaċja primarja. Ma ntwerietx differenza bejn leflunomide u sulphasalazine (studju MN301). L-effett tal-kura b’leflunomide deher għeluq ix-xahar, stabiliżża f’perijodu ta’ bejn 3 u 6 xhur u nżamm tul il-kors talkura.

Studju randomised u double blind fejn il-pazjenti nqassmu f’żewġ gruppi paralleli, u li kellhom mard ta’ l-istess grad ta’ severità, qabbel l-effikaċja relattiva ta’ dożi regolari u mantnuti ta’ wara, b’10 mg u 20 mg ta’ leflunomide. Mir-riżultati li ħarġu, wieħed jista’ jikkonkludi li l-effikaċja kienet aħjar filgrupp li ħa d-doża regolari u mantnuta ta’ wara, ta’ 20 mg, fil-waqt li r-riżultati tas-sigurtà jiffavorixxu d-doża regolari, mantnuta u ta’ wara, ta’ 10 mg.

Popolazzjoni pedjatrika

Leflunomide kien studjat f’diversi ċentri fi prova waħda, tat-tip randomised, double blind u active-controlled, f’94 pazjent (47 f’kull grupp) li kellhom l-artrite rewmatika taż-żgħażagħ u li nvolviet diversi ġogi tul il-kors tagħha. Il-pazjenti kienu minn 3 snin sa 17-il sena fl-età b’JRA attiva u

li involviet diversi ġogi, irrespettivament ta’ kif bdiet, u fejn il-pazjenti qatt ma’ kienu ngħataw methotrexate jew leflunomide. F’din il-prova, d-doża tal-bidu u d-doża regolari u mantnuta ta’ wara, ta’ leflunomide, kienu mfassla għal tliet kategoriji, skond il-piż: < 20 kg, 20 - 40 kg, u > 40 kg. Wara 16-il ġimgha trattament, id-differenzi fir-rati tar-rispons kienu statistikament sinifikanti favur methotrexate għall-JRA Definition of Improvement (DOI) > 30 % (p = 0.02). F’dawk li rrispondew, leffett pożittiv kien mantnut għal 48 ġimgħa (ara sezzjoni 4.2).

Il-firxa tal-ġrajjiet avversi ta’ leflunomide u methotrexate kienu l-istess, iżda d-doża użata fis-suġġetti ħfief fil-piż wasslet għall-espożizzjoni aktar baxxa (ara sezzjoni 5.2). Din id-data ma tippermettix li ssir rakkomandazzjoni ta’ doża simultanjament effettiva u mhux perikoluża.

Artrite psorjatika

L-effikaċja ta’ leflunomide intwera fi studju wieħed 3L01, li kien ikkontrollat, randomized u double-blind u li sar fuq 188 pazjent bl-artrite psorjatika, ittrattati b’20 mg/jum. It-tul ta’ żmien tat-trattament kien ta’ 6 xhur.

Leflunomide f’doża ta’20 mg/jum kien superjuri b’mod sinifikanti meta mqabbel mal-plaċebo fit-tnaqqis ta’ sintomi tal-artrite f’pazjenti bl-artrite psorjatika: Il-pazjenti li kienu jissodisfaw il-PsARC (Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria) kienu 59 % għall-grupp ta’ leflunomide u 29.7 % għall-grupp tal-plaċebo, fi żmien 6 xhur (p < 0.0001). L-effett ta’ leflunomide fuq it-titjib tal-funzjoni u t-tnaqqis tal-leżjonijiet tal-ġilda kien modest.

Studji Wara li l-Prodott Tqiegħed fis-Suq

Studju magħmul b’mod arbitrarju eżamina l-effikaċja klinika, ikkalkulata bħala rata ta’ pazjenti li rrispondew għall-kura, f’pazjenti li kellhom artrite rewmatika kmieni u li qatt ma ħadu mediċini tat-tip DMARD (n = 121). Dawn irċevew jew 20 mg jew 100 mg ta’ leflunomide f’żewġ gruppi paralleli waqt l-ewwel perijodu double-blind ta’ tlitt ijiem. Dan l-ewwel perijodu ġie segwit minn perijodu ta’ manteniment open-label ta’ tliet xhur li matulhom iż-żewġ gruppi rċevew 20 mg ta’ leflunomide kuljum. Fil-popolazzjoni taħt studju, meta tieħu kollox in konsiderazzjoni, ma deherx li kien hemm xi żieda fil-benefiċċju bl-użu ta’ doża ta’ kkargar. It-tagħrif dwar is-sigurtà li nkiseb miż-żewġ gruppi ta’ kura kien konsistenti mal-profil ta’ sigurtà magħruf ta’ leflunomide, madankollu, l-inċidenza ta’ avvenimenti avversi gastro-intestinali u ta’ żieda fl-enzimi tal-fwied kellhom tendenza li jkunu ogħla fil-pazjenti li kienu qed jirċievu d-doża ta’ kkargar ta’ 100 mg ta’ leflunomide.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Leflunomide jiġi mibdul malajr fil-prodott metaboliku attiv, A771726, permezz tal-first pass metabolism (ftuħ taċ-ċirku) fit-tessut tal-musrana u l-fwied. Fi studju fejn intuża leflunomide, immarkat bl-użu ta’ 14C radjutikkettat fi tliet voluntiera b’saħħithom, ma nstabx leflunomide mhux mibdul fil-plażma, fl-awrina u fl-ippurgar. Fi studji oħrajn, il-livelli ta’ leflunomide mhux mibdul fil-plażma, kienu osservati f’każijiet rari, madankollu, f’livelli ta’ ng/ml tal-plażma. L-uniku prodott metaboliku radjuattiv li deher fil-plażma kien A771726. Dan il-prodott metaboliku huwa essenzjalment responsabbli għall-attivita kollha in vivo ta’ Leflunomide medac.

Assorbiment

Tagħrif dwar it-tneħħija, fl-istudju tal-14C uriet li mhux inqas minn 82 sa 95 % tad-doża kienet assorbita. Iż-żmien biex jintlaħaq l-ogħla livelli ta’ A771726 fil-plażma jvarja ħafna; l-ogħla livelli filplażma jistgħu jintlaħqu bejn siegħa u 24 siegħa wara t-teħid ta’ darba. Leflunomide jista’ jingħata ma’ l-ikel, għaliex l-ammont li ġie assorbit f’dawk li kielu u f’dawk li kienu sajmin kien komparabbli. Minħabba li A771726 għandu half-life twila ħafna (madwar ġimgħatejn), fi studji kliniċi,

kienet mgħotija doża għolja tal-bidu ta’ 100 mg, għal 3 ijiem, biex tiffaċilita l-kisba mgħaġġla ta’ livelli, fi stat stabbli, ta’ A771726. Mingħajr id-doża għolja tal-bidu huwa stmat li ż-żmien biex jintlaħaq l-istat stabbli tal-livelli fil-plażma kien idum kważi xaharejn bid-doża normali. Fi studji b’dożi multipli, f’pazjenti li kellhom l-artrite rewmatika, il-parametri farmakokinetiċi ta’ A771726 kienu linejari, f’firxa ta’ dożaġġ ta’ minn 5 sa 25 mg. F’dawn l-istudji, l-effett kliniku kien relatat sew mal-livell ta’ A771726 fil-plażma u mad-doża ta’ kuljum ta’ leflunomide. F’doża ta’ 20 mg kuljum, il-livell medju fil-plażma ta’ A771726 fi stat stabbli kien ta’ madwar 35 μg/ml. Fi stat stabbli, il-livelli fil-plażma ta’ A771726 akkumulaw u żdiedu għal 33 sa 35 darba meta mqabbla ma’ doża waħda.

Distribuzzjoni

Fil-plażma tal-bniedem, A771726 kien marbut sew mal-proteina (l-albumina). Il-parti ta’ A771726 mhux marbuta hija ta’ madwar 0.62 %. Ir-rabta ta’ A771726 hija linejari fil-firxa tal-livelli terapewtiċi. Ir-rabta ta’ A771726 deheret li kienet daqxejn imnaqqsa u aktar varjabbli fil-plażma ta’ pazjenti blartrite rewmatika jew b’dawk b’insuffiċjenza kronika tal-kliewi. Ir-rabta estensiva ta’ A771726 malproteina tista’ twassal għall-ispustjar ta’ mediċini oħra li ukoll jintrabtu sew mal-proteina. Madankollu, studji in vitro t’interazzjoni ma’ warfarin, rigward ir-rabta mal-proteina, f’livelli klinikament rilevanti, m’urewx interazzjoni. Studji simili li saru b’ibuprofen u diclofenac, urew li dawn ma spustjawx lil A771726, fil-waqt li l-parti mhux marbuta ta’ A771726 żdiedet minn darbtejn sa 3 darbiet fil-preżenza ta’ tolbutamide. A771726 jisposta lil ibuprofen, lil diclofenac u lil tolbutamide, iżda l-parti mhux marbuta ta’ dawn il-mediċini tiżdied biss b’10% sa 50 %. M’hemm lebda indikazzjoni li dawn l-effetti għandhom rilevanza klinika. A771726 għandu volum apparenti ta’ distribuzzjoni baxxa (madwar 11-il litru) u dan huwa konsistenti mar-rabta estensiva tiegħu malproteina. Iċ-ċelluli ħomor tad-demm ma jtellgħux is-sustanza fihom b’mod preferenzjali.

Bijotrasformazzjoni

Leflunomide huwa metaboliżżat għal sustanza waħda ewlenija (A771726) u ħafna oħrajn minuri inkluż TFMA (4-trifluoromethylaniline). Il-bijotrasformazzjoni metabolika ta’ leflunomide għall-A771726, u l-metaboliżmu sussegwenti ta’ A771726, mhumiex ikkontrollat b’enżima waħda, u ntwera li dan jiġri fil-mikrożomi u l-likwidu taċ-ċitoplażma fil-frazzjonijiet ċellulari. Studji fuq l-interazzjoni ta’ cimetidine (inibitur mhux speċifiku ta’ ċitokromju P450) u rifampicin (induttur mhux speċifiku ta ċitokromju P450) juru li l-involviment ta’ l-enżimi CYP in vivo fil-metaboliżmu ta’ leflunomide huwa zgħir ħafna.

Eliminazzjoni

L-eliminazzjoni ta’ A771726 issir bil-mod u hija ikkaratterizzata bit-tneħħija apparenti ta’ madwar 31 ml fis-siegħa. Il-half-life t’eliminazzjoni fil-pazjenti hija ta’ madwar ġimgħatejn. Wara li ngħatat doża ta’ leflunomide radjuattiv, ir-radjuattività kienet imneħħija ugwalment fl-ipurgar, probabbilment minn eliminazzjoni biljari, u fl-awrina. A771726 kien għadu jiġi osservat fl-awrina u fl-ippurgar

36 jum wara t-teħid ta’ doża waħda. Il-prodotti metaboliċi prinċipali li dehru fl-awrina kienu sustanzi glukoronidi derivati minn leflunomide (prinċiplament f’kampjuni meħudin f’0 sa 24 siegħa) u xi derivattiv ta’ A771726 tat-tip oxalinic acid. Il-komponent prinċipali fl-ippurgar kien A771726.

Intwera li fil-bniedem it-teħid ta’ suspenzjoni orali tat-trab ta’ charcoal mediċinali attivat jew ta’ colestyramine iwassal għal żieda mgħaġġla u sinifikanti fir-rata t’eliminazzjoni ta’ A771726 u tnaqqis fil-livelli fil-plażma (ara sezzjoni 4.9). Huwa maħsub li dan jintlaħaq permezz ta’ mekkaniżmu ta’ dijaliżi gastro-intestinali u/jew billi jkun interrott ir-reċiklaġġ enteroepatiku.

Indeboliment renali

Leflunomide ngħata bħal doża waħda orali ta’ 100 mg lil 3 pazjenti fuq id-dijaliżi tad-demm u lil

3 pazjenti oħra fuq id-dijaliżi kontinwa mill-peritonew (CAPD). Il-komportament farmakokinetiku ta’ A771726 fil- pazjenti ta’ CAPD deher simili għal dik f’voluntiera b’saħħithom. Eliminazzjoni

aktar mgħaġġla ta’ A771726 intweriet f’pazjenti fuq id-dijaliżi tad-demm, li ma kienx dovut għat-tneħħija tas-sustanza -fil-likwidu tad-dijaliżi.

Indeboliment epatiku

M’hemmx tagħrif rigward il-kura ta’ pazjenti li għandhom indeboliment tal-fwied. Il-prodott metaboliku attiv, A771726, huwa estensivament marbut mal-proteina u jitneħħa permezz talmetaboliżmu tal-fwied u s-sekrezzjoni biljari. Dawn il-proċessi jistgħu jkunu effettwati minn disfunzjoni tal-fwied.

Popolazzjoni pedjatrika

Il-komportament farnakokinetiku ta’ A771726 wara t-teħid orali ta’ leflunomide kien studjat

f’73 pazjent pedjatriku li kellhom l-Artrite Rewmatika taż-Zgħażagħ (JRA), li effettwat diversi ġogi, u li kellhom minn 3 sa 17-il sena fl-età. Ir-riżultati ta’ l-analiżi farmakokinetika ta’ dan il-grupp ta’ suġġetti, f’dawn il-provi, urew li l-pazjenti pedjatriċi li kellhom piż ta ≤ 40 kg, kellhom espożizzjoni

sistemika mnaqqsa (mkejjla permezz ta’ Css) ta’ A771726, meta mqabblin ma’ pazjenti adulti bl-artrite rewmatika (ara sezzjoni 4.2).

L-Anzjani

It-tagħrif farmakokinetiku fl-anzjani (> 65 sena) huwa limitat, iżda hija konsistenti mal-komportament farmakokinetiku f’pazjenti adulti ta’ età iżgħar.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Leflunomide, li ngħata oralment u fil-kavita tal-peritonew, kien studjat mill-aspett ta’ tossiċità akuta fil-ġrieden u l-firien. It-teħid orali u repetut ta’ leflunomide fil-ġrieden għal perijodu sa 3 xhur, filfirien u l-klieb għal perijodu sa 6 xhur, u fix-xadini għal-perijodu ta’ xahar, svela li l-organi maġġuri milquta mit-tossiċità kienu l-mudullun, id-demm, il-passaġġ gastro-intestinali, il-ġilda, il-milsa, it-timu u l-glandoli limfatiċi.

L-effetti ewlenin kienu l-anemija, il-lewkopenja, it-tnaqqis fl-għadd tal-plejtlits, u l-ħsara fil-muskoli kollha. Dawn jirriflettu l-mod bażiku ta’ kif taħdem din is-sustanza (inibizzjoni tas-sinteżi tad-DNA). Fil-firien u l-klieb, instabu l-korpi ta’ Heinz u/jew il-korpi ta’ Howell-Jolly. Effetti oħra li seħħew fuq il-qalb, il-fwied, il-kornea u fis-sistema respiratorja setgħu kienu dovuti għall-infezzjonijiet minħabba t-trażżin ta’ l-immunità. It-tossiċità fl-annimali dehret f’dożi ekwivalenti għal dawk terapewtiċi fil-bniedem.

Leflunomide m’huwiex mutaġeniku. Madankollu, l-prodott metaboliku minuri, TFMA (4-trifluoromethylaniline) ikkaġuna ksur u tħarbit tal-kromożomi, kif ukoll mutazzjonijiet dovuti għal bidla ta’ par wieħed tan-nuklejtidi tad-DNA; fil-waqt li l-informazzjoni ma kienitx biżżejjed biex tixħet dawl fuq il-potenżjal biex ikun eżerċitat dan l-effett in vivo.

Fi studju karsinoġeniku fuq il-firien, leflunomide m’uriex potenzjal li jikkaġuna l-kanċer. Fi studju karsinoġeniku fil-ġrieden, kienet osservata żieda fl-inċidenza tal-linfoma malinna f’dawk ta’ sess maskil, li kienu fil-grupp li rċevew l-ogħla doża. Dan kien meqjus li kien minħabba l-attività immunosoppressiva ta’ leflunomide. Fil-ġrieden ta’ sess femminil, kien hemm żieda fl-inċidenza ta’ adenomi u kanċer tal-pulmun tat-tip bronkjolo-alvejolari, li kienu iddeterminati mid-doża użata Irrelevanza ta’ dawn ir-reperti fil-ġrieden, relatati ma’ l-użu kliniku ta’ leflunomide, mhux magħruf b’ċertezza.

Leflunomide ma kienx antiġeniku fi provi fuq l-annimali.

Leflunomide kien tossiku għall-embriju u teratoġeniku fil-firien u l-fniek f’dożi fil-firxa terapewtika għall-bniedem. Eżerċita wkoll effetti fuq l-organi riproduttivi maskili b’dożi repetuti, fi studji fuq ittossiċità. Il-fertilità ma tnaqqsitx.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Il-qalba tal-pillola: lactose monohydrate

low-substituted hydroxypropyl cellulose tartaric acid

sodium laurylsulfate magnesium stearate

Ir-rita tal-pillola: lecithin (soybeans) poly(vinyl alcohol) talc

titanium dioxide (E 171) xanthan gum

6.2Inkompatibbilitajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għal ħażna

Żomm il-flixkun magħluq sewwa sabiex tilqa’ mill-umdità.

6.5In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Flixkun tal-HDPE b’għonqu wiesa’ ta’ 40 ml, b’għatu bil-kamini, b’kontenitur integrat bid-dessikant (ġel abjad tas-silika), li fih jew 30, 60 jew 100 pilloli miksija b’rita f’kull kontenitur.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali għar-rimi.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel

Il-Ġermanja

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/10/637/001 (10 mg, 30 pilloli miksija b’rita)

EU/1/10/637/002 (10 mg, 60 pilloli miksija b’rita)

EU/1/10/637/004 (10 mg, 100 pilloli miksija b’rita)

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 27 ta’ Lulju 2010

Data tal-aħħar tiġdid: 23 ta’ Marzu 2015

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Leflunomide medac 15 mg pilloli miksija b’rita

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha 15 mg ta’ leflunomide.

Eċċipjenti b’effett magħruf:

Kull pillola miksija b’rita fiha 114 mg ta’ lactose (bħala monohydrate) u 0.09 mg ta’ soya lecithin.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita.

Pillola miksija b’rita, bajda jew kważi bajda, tonda, b’dijametru ta’ madwar 7 mm; naħa waħda tal-pillola hemm intaljat fuqha l-kodiċi “15”.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Leflunomide huwa indikat għall-kura ta’ pazjenti adulti li jbatu minn:

artrite attiva, tat-tip rewmatojde bħala “mediċina antirewmatika li timmodifika l-marda” (DMARD).

artrite psorjatika attiva.

Kura reċenti, jew flimkien ma’ mediċini tat-tip DMARD, li huma tossiċi għall-fwied jew għad-demm (e.g. methotrexate), tista’ żżid ir-riskju li jkun hemm reazzjonijiet avversi serji; għalhekk, qabel ma wieħed jibda l-kura b’leflunomide, wieħed għandu jiżen sew l-aspetti ta’ benefiċċji kontra r-riskji.

Barra minn dan, il-bidla minn leflunomide għal DMARD ieħor, mingħajr ma tkun segwita l-proċedura biex l-ewwel titneħħa din is-sustanza mill-ġisem (ara sezzjoni 4.4), tista’ żżid ir-riskju li jkun hemm reazzjonijiet avversi serji, anke wara żmien twil mill-bidla.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

It-trattament għandu jkun mibdi u ssorveljat minn speċjalisti li għandhom esperjenza fil-kura ta’ l-artrite rewmatika u l-artrite psorjatika.

Alanine aminotransferase (ALT) (jew serum glutamopyruvate transferase SGPT) u test komplut taddemm, fejn jingħaddu ċ-ċelluli kollha, inklużi t-tipi diversi kollha taċ-ċelluli bojod u l-plejtlits, iridu jsiru simultanjament u bl-istess frekwenza:

qabel ma jinbeda leflunomide,

kull ġimgħatejn fl-ewwel sitt xhur tal-kura, u

kull 8 ġimgħat minn hemm ’il quddiem (ara sezzjoni 4.4).

Pożoloġija

Fl-artrite rewmatika: normalment, it-terapija b`lefunomide tibda b’doża ta` kkargar ta’ 100 mg darba kuljum għal tlitt ijiem. Ir-riskju ta’ avvenimenti avversi jista’ jonqos jekk ma tintużax doża ta’ kkargar (ara sezzjoni 5.1).

Id-doża irrakkomandata ta` manteniment hija ta’ 10 mg sa 20 mg ta’ leflunomide, skont is-severità (l-attività) tal-marda.

Fl-artrite psorjatika: it-terapija b’leflunomide tibda b’doża ta’ kkargar ta’ 100 mg darba kuljum għal tlitt ijiem.

Id-doża irrakkomandata ta’ manteniment hija ta’ 20 mg ta’ leflunomide darba kuljum (ara sezzjoni 5.1)

L-effett terapewtiku normalment jibda minn 4 sa 6 ġimgħat wara li tinbeda l-kura u tista’ tkompli titjieb minn 4 sa 6 xhur wara.

M’hemmx bżonn ta’ tibdil fid-doża f’pazjenti li għandhom insuffiċjenza ħafifa tal-kliewi.

M’hemmx bżonn ta’ tibdil fid-doża f’pazjenti ta’età ’l fuq minn 65 sena.

Popolazzjoni pedjatrika

Leflunomide medac mhux irrakkomandat għall-użu f’pazjenti taħt it-18-il sena għax l-effikaċja u s-sigurtà fl-artrite rewmatika fiż-żgħażagħ (JRA) mhumiex stabbiliti (ara sezzjoni 5.1 u 5.2).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-pilloli Leflunomide medac għandhom jinbelgħu sħaħ b’ammont adegwat ta’ likwidu. L-ammont ta’ leflunomide li jiġi assorbit ma jiġix effetwat jekk jittieħed ma’ l-ikel.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensitività eċċessiva (speċjalment jekk kellhom preċedentement is-sindromu Stevens-Johnson, in-nekrożi tossika u esfoljattiva tal-ġilda, l-eritema multiforme) għas-sustanza attiva, għall- prodott metaboliku attiv prinċipali teriflunomide, jew sojja jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Pazjenti li għandhom indeboliment tal-fwied

Pazjenti li għandhom stat ta’ defiċjenza immunoloġika e.g. l-AIDS

Pazjenti li għandhom indeboliment sinifikanti fil-funzjoni tal-mudullun, jew anemija sinifikanti, lewkopenja, newtropenja jew tromboċitopenja u dawn jekk dovuti għal kwalunkwe kawża, għajr dik ta’ l-artrite rewmatika jew psorjatika

Pazjenti b’infezzjonijiet severi, (ara sezzjoni 4.4)

Pazjenti b’indeboliment moderat jew sever tal-kliewi, għax m’hemmx esperjenza klinika biżżejjed f’dawn il-pazjenti

Pazjenti li għandhom livelli baxxi ħafna tal-proteini fid-demm, e.g. is-sindromu nefrotiku

Nisa tqal b’tarbija, jew dawk in-nisa li għadhom fl-età li jkollhom it-tfal u mhux qegħdin jużaw kontraċettivi effettivi waqt il-kura b’leflunomide, u wara, sakemm il-livelli fil-plażma tal-prodott metaboliku attiv ikunu ’l fuq minn 0.02 mg/l (ara sezzjoni 4.6). It-tqala trid tkun eskluża qabel tinbeda l-kura b’lefunomide

Nisa li qed ireddgħu. (ara wkoll sezzjoni 4.6).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

It-teħid flimkien ta’ mediċini tal-klassi tad-DMARD li huma tossiċi għall-fwied u għad-demm (e.g. methotrexate) mhux irrakkomandat.

Il-prodott metaboliku attiv ta’ leflunomide, A771726, għandu half-life twila, ġeneralment 1 sa

4 ġimgħat. Jista` jkun hemm effetti mhux mixtieqa u serji (e.g. tossiċità għall-fwied jew għad-demm u

reazzjonijiet allerġiċi, ara hawn taħt), anke meta l-kura b’leflunomide titwaqqaf. Għalhekk, meta jkun hemm dawn l-effetti tossiċi, jew jekk għal xi raġuni oħra A771726 għandu jiġi mneħħi malajr mill-ġisem, il-proċedura li tneħħi din ta’ l-aħħar mill-ġisem trid tkun segwita. Il-proċedura tista’ tiġi rrepetuta kif klinikament meħtieġa.

Għal dan il-għan, u xi miżuri oħra irrakkomandati f’każ ta’ tqala mixtieqa jew mhux ippjanata, ara sezzjoni 4.6.

Reazzjonijiet fil-fwied

Każijiet rari ta’ ħsara severa fil-fwied, inklużi dawk fatali, kienu rrapportati waqt il-kura b’leflunomide. Il-biċċa l-kbira tal-każijiet ġraw fl-ewwel 6 xhur tal-kura. Fil-biċċa l-kbira ta` dawn ilkażijiet, it-trattament kien qed jittieħed flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra, li huma tossiċi għallfwied. Huwa meqjus essenzjali li l-osservazzjoni, skond ir-rakkomandazzjonijiet, tkun segwita mill-qrib.

Il-livell ta’ l-ALT (SGPT) għandu jiġi ċċekjat qabel tibda l-kura b’leflunomide, u għandu jsir bl-istess frekwenza tat-testijiet ta’ l-għadd sħiħ taċ-ċelluli tad-demm (kull ġimgħatejn) matul l-ewwel sitt xhur ta’ kura, u wara dan, kull 8 ġimgħat.

F’każ li l-livelli ta’ l-ALT (SGPT) ikunu għoljin minn darbtejn sa 3 darbiet l-ogħola limitu tan-normal, trid titqies jekk għandiex titnaqqas id-doża għal 10 mg, u l-osservazzjoni għandha ssir kull ġimgħa. Jekk il-livelli ta’ l-ALT (SGPT) huma għoljin aktar minn darbtejn l-ogħla livell tan-normal u jippersistu, jew jekk l-ALT elevat ikun akbar minn 3 darbiet l-ogħla livell tan-normal, leflunomide irid jitwaqqaf u l-proċeduri biex jitneħħa mill-ġisem jinbdew. Huwa irrakkomandat li tibqa’ ssir l-osservazzjoni ta` l-enżimi tal-fwied wara li titwaqqaf il-kura b’leflunomide, sakemm il-livelli ta’ l-enżimi tal-fwied jinnormaliżżaw.

Minħabba r-riskju ta` effetti addittivi u tossiċi fuq il-fwied, huwa irrakkomandat li l-konsum ta’ lalkoħol, waqt il-kura b’leflunomide, jieqaf.

Peress li l-prodott metaboliku attiv ta` leflunomide, A771726, jintrabat sew mal-proteina fid-demm u jitneħħa permezz tal-metaboliżmu tal-fwied u s-sekrezzjoni biljari, il-livelli ta’ A771726 fil-plażma mistennija li jiżdiedu f’pazjenti li għandhom livelli baxxi ta’ proteini fid-demm. Leflunomide medac huwa kontra-indikat f’pazjenti li għandhom livelli baxxi ħafna ta’ proteini fid-demm jew indeboliment tal-fwied (ara sezzjoni 4.3).

Reazzjonijiet ematoloġiċi

Flimkien ma’ l-ALT, il-għadd sħiħ taċ-ċelluli tad-demm, inklużi t-tipi diversi taċ-ċelluli bojod, kif ukoll il-plejtlits, għandu jsir qabel ma tinbeda l-kura b’leflunomide, kif ukoll kull ġimgħatejn fl-ewwel 6 xhur tal-kura, u wara dan kull 8 ġimgħat.

F’pazjenti li kellhom minn qabel l-anemija, lewkopenja u/jew tromboċitopenja, kif ukoll dawk li għandhom indeboliment tal-mudullun, jew dawk li qegħdin f’riskju ta’ trażżin tal-mudullun, ir-riskju ta’ problemi ematoloġiċi jiżdied. Jekk ikun hemm dawn l-effetti, il-proċeduri biex jitnaqqas il-livell ta’ A771726 mill-plażma jridu jkunu ikkunsidrati.

F’każ ta’ reazzjonijiet ematoloġiċi severi, nkluża l-panċitopenja, Leflunomide medac, u kwalunkwe trattament konkomitanti li jrażżan l-mudullun, għandhom jitwaqqfu, u l-proċedura biex jitneħħa leflunomide mill-ġisem tinbeda.

Użu konkomitanti ma’ kuri oħra

S’issa, l-użu ta` leflunomide flimkien mal-mediċini kontra l-malarja użati fir-rewmatiżmu, (e.g. chloroquine u hydroxychloroquine), deheb li jingħata sew fil-muskoli kif ukoll mill-ħalq, D-penicillamine, azathioprine u sustanzi oħra li jrażżnu l-istat immuni inklużi l-inibituri alfa tal-Fattur ta’ Nekrosi Tumurali, għadu ma ġiex studjat biżżejjed f’studji magħmulin b’mod arbitrarju (bl-eċċezzjoni ta’ methotrexate, ara sezzjoni 4.5). Ir-riskju assoċjat ma’ terapija konkomittanti, speċjalment għal tul ta` żmien, għadu mhux magħruf. Peress li terapija bħal din tista’ tkun addizjonali

jew anke sinerġika fir-rigward tat-tossiċità (e.g. tossiċità għall-fwied u għad-demm), it-teħid flimkien ma’ prodott ieħor tal-klassi tad-DMARD (e.g. methotrexate) mhux ta’ min jirrakkomandah.

Mhux irrakkomandat it-teħid flimkien ta’ teriflunomide u leflunomide, peress li leflunomide huwa l-kompost oriġinali ta’ teriflunomide.

Meta ssir il-bidla għal kuri oħra

Peress li leflunomide jibqa’ fil-ġisem għal żmien twil, il-bidla għal sustanza oħra tad-DMARD (e.g. methotrexate), mingħajr ma ssir il-proċedura tat-tneħħija mill-ġisem (ara hawn taħt), tista’ żżid ir-riskji anke għal żmien twil wara l-bidla (i.e. interazzjoni kinetika, tossiċità ta’ l-organi).

L-istess jista’ jingħad għal kura li tkun ittieħdet reċentement b’prodotti mediċinali li jagħmlu effett tossiku fil-fwied u fid-demm (eż. methotrexate). Dawn jistgħu jikkawżaw aktar effetti mhux mixtieqa; għalhekk, l-kura b’ leflunomide għandha tkun ikkonsidrata skond l-aspetti ta’ benefiċji kontra r-riskji u huwa irrakkomandat li jkun hemm osservazzjoni aktar mill-qrib fil-fażi inizjali wara li ssir il-bidla fil-mediċina.

Reazzjonijiet fil-ġilda

F’każ ta’ stomatite bl-ulċeri, leflunomide għandu jitwaqqaf.

Każjiet rari ħafna tas-sindrome ta’ Stevens-Johnson jew in-nekrożi tossika u esfoljattiva tal-ġilda u Reazzjoni għall-Mediċina b’Eosinofilja u Sintomi Sistemiċi (DRESS) kienu rrapportati f’pazjenti fuq leflunomide. Hekk kif wieħed jinduna b’reazzjonijiet tal-ġilda u/jew tal-mukoża li jistgħu jqajmu suspett ta’ dawn ir-reazzjonijiet severi, Leflunomide medac u kwalunkwe trattament ieħor assoċjat miegħu, għandhom jitwaqqfu kompletament, u l-proċedura biex jitneħħa leflunomide kollu mill-ġisem tinbeda minnufih. Huwa essenzjali li din issir bir-reqqa kollha f’dawn il-każijiet. F’każijiet bħal dawn, l-użu mill-ġdid ta’ leflunomide huwa kontra-indikat (ara sezzjoni 4.3).

Wara l-użu ta’ leflunomide, ġew irrapportati psorijażi pustulari u li l-psorijażi tmur għall-agħar. Wieħed jista’ jikkunsidra jwaqqaf il-kura meta titqies il-marda tal-pazjent u l-passat mediku tiegħu.

Infezzjonijiet

Huwa magħruf li l-prodotti mediċinali bħal leflunomide, li għandhom effetti immunosoppressivi, jagħmlu l-pazjent aktar soxxettibbli għall-infezzjonijiet, inklużi dawk opportunisti. L-infezzjonijiet jistgħu jkunu aktar severi minnhom nfushom u għalhekk, għandu mnejn li jeħtieġu kura minn kmieni u rigoruża. Jekk fl-eventwalità li l-infezjonijiet ikunu severi u inkontrollabbli, jista’ jkun meħtieġ li l-kura b’leflunomide titwaqqaf u ssir il-proċedura tat-tneħħija tiegħu mill-ġisem, kif inhu deskritt hawn taħt.

Każijiet rari ta’ Multifocal Leukoencephalopathy Progressiva (PML) kienu rrapportati f’pazjenti li jirċievu l-kura b’leflunomide fost immunosoppressivi oħra.

Qabel ma tinbeda l-kura, il-pazjenti kollha għandhom jiġu evalwati għal tuberkulosi attiva jew inattiva (“rieqda”), skont ir-rakkomandazzjonijiet lokali. Dan jista’ jinkludi l-passat mediku, il-possibbiltà ta’ kuntatt preċedenti mat-tuberkulosi u/jew skreening xieraq bħal x-ray tal-pulmun, test ta’ reazzjoni għat-tuberkulin u/jew analiżi permezz ta’ interferon-gamma release, skont il-bżonn. Dawk kollha li jistgħu jiktbu riċetta għal leflunomide, ma jridux jinsew ir-riskju ta’ riżultati negattivi falzi fit-test tar-reazzjoni għat-tuberculin f’pazjenti morda b’mod serju jew b’defiċjenza fis-sistema immuni. Pazjenti b’passat mediku ta’ tubekulosi għandhom jiġu mħarsa mill-viċin minħabba l-possibbiltà tar-reattivazzjoni tal-infezzjoni.

Reazzjonijiet respiratorji

Mard tal-interstizju tal-pulmun, kif ukoll każijiet rari ta’ ipertensjoni pulmonari ġew irrapportati waqt il-kura b’leflunomide (ara sezzjoni 4.8). Ir-riskju ta’ l-okkorrenza tagħhom jistgħu jiżdiedu f’pazjenti bi storja ta’ disturbi ta’ l-Interstitium tal-pulmun. Disturbi ta’ l-interstitium tal-pulmun huwa potenzjalment fatali, li jista’ jiġri b’mod akut waqt it-terapija. Is-sintomi pulmonari, bħas-sogħla u l-qtugħ ta’ nifs, jistgħu jiġġustifikaw il-waqfien tat-terapija u jirrikjedu investigazzjoni ulterjuri, kif

inhu xieraq.

Newropatija periferika

Ġew irrappurtati każijiet ta’ newropatija periferika f’pazjenti li rċevew Leflunomide medac. Ħafna mill-pazjenti rkupraw wara li twaqqaf Leflunomide medac. Madankollu kien hemm differenzi kbar fir-riżultat finali, jiġifieri,f’xi pazjenti n-newropatija telqgħet u f’xi pazjenti s-sintomi baqgħu hemm. Età ta’ aktar minn 60 sena, mediċini newrotossiċi li jingħataw fl-istess waqt, u d-dijabete jistgħu jżidu r-riskju tan-newropatija periferika. Jekk pazjent jiżviluppa newropatija periferika b’ Leflunomide medac, ikkunsidra li twaqqaf il-kura b’ Leflunomide medac u li ssir il-proċedura tal-eliminazzjoni tal-mediċina (ara sezzjoni 4.4).

Pressjoni tad-demm

Il-pressjoni tad-demm trid tkun iċċekkjata qabel ma tinbeda l-kura b’leflunomide u perjodikament wara.

Kolite

Kolite, inkluż kolite mikroskopika ġiet irrapportata f'pazjenti kkurati b'leflunomide. F'pazjenti fuq kura b'leflunomide li jippreżentaw dijarea kronika mhux spjegata, għandhom jitwettqu proċeduri dijanjostiċi xierqa.

Prokreazzjoni (rakkomandazzjonijiet għall-irġiel)

Il-pazjenti maskili għandhom ikunu konxji tal-possibbiltà ta’ tossiċità fuq il-fetu, ikkawżata mill-missier. Miżuri kontraċettivi ta’ min jorbot fuqhom waqt it-trattament b’leflunomide għandhom ukoll ikunu garantiti.

M’hemmx tagħrif speċifiku fuq ir-riskju tat-tossiċità għall-fetu li tkun ġejja mill-missier. Madankollu, studji fl-annimali biex jevalwaw dan ir-riskju speċifiku ma sarux. Biex jitnaqqas kull riskju possibbli, l-irġiel li jixtiequ jsiru missirijiet għandhom iqisu jekk għandhomx iwaqqfu l-użu ta’ leflunomide, u jieħdu 8 g colestyramine 3 darbiet kuljum għal 11-il jum, jew 50 g ta’ trab ta` charcoal mediċinali attivat 4 darbiet kuljum għal 11-il jum.

Fiż-żewġ każijiet, il-livelli ta’ A771726 fil-plażma jridu jitkejjlu fil-bidu. Aktar tard, il-livell ta’ A771726 fil-plażma jrid jerġa’ jitkejjel wara perijodu ta’ mhux anqas minn 14-il jum. Jekk il-livelli fil-plażma jkunu inqas minn 0.02 mg/l, u wara stennija ta’ mhux anqas minn 3 xhur, ir-riskju ta’ tossiċità għall-fetu huwa żgħir ħafna.

Il-proċedura biex jitneħħa leflunomide mill-ġisem

Għandu jingħata 8 g colestyramine 3 darbiet kuljum. Minnflok, jista’ jingħata 50 g ta’ charcoal mediċinali attivat 4 darbiet kuljum. Il-proċedura tat-tneħħija sħiħa hija normalment ta’ 11-il jum. It-tul ta’ żmien jista’ jkun modifikat skond ir-reperti kliniċi u dawk tal-laboratorju.

Lactose

Leflunomide medac fih il lactose. Pazjenti bi problemi rari u ereditarji t’intolleranza għall-galaktosju, id-defiċjenza ta’ l-enżima lactase tat-tip Lapp, jew il-malassorbiment tal-glukusju-galaktosju, m’għandhomx jieħdu dan il-prodott mediċinali.

Soya Lecithin

Leflunomide medac fih is-soya lecithin. Jekk pazjent huwa allerġiku għal karawett jew għas-soya, Leflunomide medac m’għandux jintuża.

Interferenza b'determinazzjoni taʼ livelli taʼ kalċju jonizzat

Il-kejl tal-livelli taʼ kalċju jonizzat jistaʼ juri tnaqqis falz fil-valuri taħt il-kura bʼleflunomid u/jew teriflunomid (il-metabolit attiv taʼ leflunomid) skont it-tip taʼ analizzatur taʼ kalċju jonizzat użat (pereżempju analizzatur bil-gass tad-demm). Għaldaqstant, il-plawsibbiltà taʼ tnaqqis osservat fil- livelli taʼ kalċju jonizzat jeħtieġ li jiġi indirizzat fʼpazjenti taħt il-kura bʼleflunomid jew teriflunomid. Fʼkaż taʼ kejl dubjuż, huwa rakkomandat li tiġi determinata l-konċentrazzjoni totali tal-kalċju fis- serum aġġustat għall-albumina.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma sarux studji dwar l-effett ta’ mediċini jew ta’affarijiet oħra fuq l-effett farmaċewtiku tal-prodott fladulti.

Żieda fl-effetti mhux mixtieqa jistgħu jokkorru f`każ ta’ użu reċenti jew konkomittanti ta’ mediċini tossiċi għall-fwied u għad-demm, jew meta l-kura b’leflunomide tkun segwita bl-użu ta’ sustanzi simili, mingħajr perijodu tat-tneħħija (ara wkoll il-gwida li tikkonċerna l-użu ta’ trattamenti b’sustanzi konkomittanti, sezzjoni 4.4). Għalhekk, l-osservazzjoni mill-qrib tal-parametri ta’ l-enżimi tal-fwied u dawk tad-demm hija irrakkomandata li ssir fil-fażi tal-bidu wara l-bidla.

Methotrexate

Fi studju żgħir (n = 30) fejn leflunomide (10 sa 20 mg kuljum) ingħata ma’ methotrexate (10 sa 25 mg fil-ġimgħa), il-livelli ta’ l-enżimi tal-fwied żdiedu minn darbtejn sa 3 darbiet aktar f’5 minn

30 pazjent. Dawn il-livelli għoljin niżlu kollha, 2 minnhom meta tkomplew jingħataw iż-żewġ sustanzi, fil-waqt li fit-3 l-oħra wara li twaqqaf leflunomide. Kien hemm żieda ta’ aktar minn 3 darbiet f’ 5 pazjenti oħra. Anke dawn kienu riżolti, 2 bit-tkomplija tal-kura biż-żewġ sustanzi, waqt li fi

3 wara li twaqqaf leflunomide.

F’pazjenti b’artrite tat-tip rewmatojde, ma kienx hemm interazzjoni farmakokinetika bejn leflunomide (10 sa 20 mg kuljum) u methotrexate (10 sa 25 mg fil-ġimgħa).

Tilqim

M’hemmx tagħrif kliniku dwar l-effikaċja u s-sigurtà tat-tilqim waqt il-kura b’leflunomide. It-tilqim b’vaċċini ħajjin u attenwati, madanakollu, mhux irrakkomandat. Wieħed għandu jżomm f’moħħu l-half-life twila ta`leflunomide, meta jkun qed jikkunsidra li jingħata vaċċin ħaj u attenwat wara li jkun twaqqaf it-teħid ta’ Leflunomide medac.

Warfarin

Kien hemm rapporti ta’ każijiet ta’ żieda fil-ħin ta’ prothrombin, meta leflunomide u warfarin jittieħdu flimkien. Kienet osservata interazzjoni farmakodinamika bejn warfarin u A771726 f’studju ta’ farmakoloġija klinika (ara aktar ’l isfel). Għalhekk, meta jkun hemm ukoll it-teħid ta’ warfarin, huwa rrakkomandat li l-proporzjon normalizzat internazzjonali (INR) jiġi segwit u mmonitorjat mill-viċin.

NSAIDS/Kortikosterojdi

Jekk il-pazjent diġà qiegħed fuq is-sustanzi mhux sterojdi kontra l-infjammazzjoni (NSAIDs), u/jew l-kortikosterojdi, dawn jistgħu jitkomplew wara li jinbeda leflunomide.

L-effett ta’ prodotti mediċinali oħra fuq leflunomide:

Cholestyramine jew charcoal attivat

Huwa rrakkomandat li l-pazjenti li qed jirċievu leflunomide m’għandhomx ikunu ikkurati b’ colestyramine jew bit-trab ta’ charcoal mediċinali attivat , għax dan iwassal għal tnaqqis mgħaġġel u sinifikanti fil-livell ta’ l-A771726 fil-plażma (il-prodott attiv tal-metaboliżmu ta` leflunomide; ara wkoll sezzjoni 5). Il-mekkaniżmu nvolut huwa maħsub li jinterrompi ir-reċiklaġġ enteroepatiku u/jew id-dijaliżi gastro-intestinali ta’ A771726.

Inibituri u stimulaturi ta’ CYP450

Studji ta’ inibizzjoni in vitro f’mikrosomi umani tal-fwied jissuġġerixxu li ċ-ċitokromi P450 (CYP) 1A2, 2C19 u 3A4 huma involuti fil-metaboliżmu ta’ leflunomide. Studju in vivo dwar l-interazzjoni leflunomide u cimetidine (inibitur dgħajjef u mhux speċifiku taċ-ċitokromju P450 [CYP]) wera li ma kellux impatt sinifikanti fuq l-espożizzjoni ta’ A771726. Wara t-teħid konkomittanti ta’ doża waħda ta’ leflunomide, f’pazjenti li kienu qed jieħdu dożi multipli ta` rifampicin (stimulatur mhux speċifiku taċ-ċitokromju P450), il-livelli l-aktar għoljin ta’ A771726 żdiedu b’madwar 40 %, fil-waqt li l-AUC ma nbidlitx b’mod sinifikanti. Il-mekkaniżmu ta’ dan l-effett mhux ċar.

L-effett ta’ leflunomide fuq prodotti mediċinali oħra:

Kontraċettivi orali

Fi studju fejn leflunomide ngħata flimkien mal-pillola kontraċettiva orali tat-tip ta’ tlett fażijiet, li kellha 30 μg ethinyloestradiol, lill-voluntiera nisa b’saħħithom, ma kienx hemm tnaqqis ta’ l-effett kontraċettiv tal-pillola, u l-komportament farmakokinetiku ta’ l-A771726 kien fil-limitu previst. Ġiet osservata interazzjoni farmakokinetika bejn kontraċettivi orali u A771726 (ara aktar ’l isfel).

L-istudji ta’ interazzjoni farmakokinetika u farmakodinamika li ġejjin saru b’ A771726 (il-prodott metaboliku attiv prinċipali ta’ leflunomide). Peress li fid-dożi rakkomandati interazzjonijiet simili bejn mediċina u oħra ma tistax tiġi eskluża għal leflunomide, ir-riżultati tal-istudji u r-rakkomandazzjonijiet li ġejjin għandhom jiġu kkunsidrati f’pazjenti kkurati b’leflunomide:

Effett fuq repaglinide (substrat ta’ CYP2C8)

Kien hemm żieda fil-medja tas-Cmax u tal-AUC (1.7 u 2.4 darbiet rispettivament) ta' repaglinide, wara l-għoti ta' dożi ripetuti ta' A771726 u dan jissuġġerixxi li A771726 hu inibitur ta' CYP2C8 in vivo. Għalhekk,huwa rrakkomandat li bl-użu fl-istess ħin ta’ prodotti mediċinali li jiġu mmetabolizzati minn CYP2C8, bħal repaglinide, paclitaxel, pioglitazone jew rosiglitazone, il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati għax jista’ jkollhom espożizzjonijiet aktar għolja.

Effett fuq il-kaffeina (substrat ta’ CYP1A2)

Dożi ripetuti ta' A771726 naqqsu l-medja tas-Cmax u l-AUC ta' kaffeina (substrat ta' CYP1A2) bi 18 % u 55 %, rispettivament, u dan jissuġġerixxi li A771726 jista' jkun stimulatur dgħajjef ta' CYP1A2

in vivo. Għalhekk, prodotti mediċinali li jiġu mmetabolizzati minn CYP1A2 (bħal duloxetin, alosetron, theophylline u tizanidine) għandhom jintużaw b'kawtela matul il-kura għax jista’ jkun hemm tnaqqis fl-effikaċja ta’ dawn il-prodotti.

L-effett fuq substrati tat-trasportatur tal-anjoni organiċi 3 (OAT3)

Kien hemm żieda fil-medja tas-Cmax u tal-AUC (1.43 u 1.54 darbiet rispettivament) ta' cefaclor, wara l-għoti ta' dożi ripetuti ta' A771726, u dan jissuġġerixxi li A771726 hu inibitur ta' OAT3 in vivo. Għalhekk, meta jingħata flimkien ma' substrati ta' OAT3, bħal cefaclor, benzylpenicillin, ciprofloxacin, indometacin, ketoprofen, furosemide, cimetidine, methotrexate u zidovudine, il-kawtela hi rrakkomandata.

L-effett fuq BCRP (Proteina ta’ Reżistenza għal Kanċer fis-Sider) u/jew substrati ta' polypeptide B1 u B3 li jittrasportaw l-anjoni organiċi (OATP1B1/B3)

Kien hemm żieda fil-medja tas-Cmax u l-AUC (2.65 u 2.51 darbiet, rispettivament) ta' rosuvastatin, wara l-għoti ta' dożi ripetuti ta' A771726. Madankollu, ma deher li kien hemm l-ebda impatt ta' din iż-żieda fl-espożizzjoni għal rosuvastatin fil-plażma fuq l-attività ta' HMG-CoA reductase. Jekk jintużaw flimkien, id-doża ta’ rosuvastatin m’għandhiex taqbeż l-10 mg kuljum. Għal substrati oħrajn ta' BCRP (eż., methotrexate, topotecan, sulfasalazine, daunorubicin, doxorubicin) u l-familja ta' OATP, speċjalment l-inibituri ta' HMG-Co reductase (eż., simvastatin, atorvastatin, pravastatin, methotrexate, nateglinide, repaglinide, rifampicin) l-għoti fl-istess ħin għandu wkoll isir b'kawtela. Il-pazjenti għandhom jiġu mmnitorjati mill-qrib għal sinjali u sintomi ta' espożizzjoni eċċessiva għall-prodotti mediċinali u għandu jitqies it-tnaqqis fid-doża ta' dawn il-prodotti mediċinali.

L-effett fuq kontraċettivi orali (0.03 mg ethinylestradiol u 0.15 mg levonorgestrel)

Kien hemm żieda fil-medja tas-Cmax u l-AUC0-24 (1.58 u 1.54 darbiet, rispettivament) ta' ethinylestradiol, u fis-Cmax u l-AUC0-24 (1.33 u 1.41 darbiet, rispettivament) ta' levonorgestrel, wara l-għoti ta' dożi ripetuti ta' A771726. Filwaqt li din l-interazzjoni mhix mistennija li taffettwa b'mod avvers l-effikaċja ta' kontraċettivi orali, wieħed għandu jagħti każ tat-tip ta’kura ta’ kontraċettiv orali li tingħata.

L-effett fuq warfarin (substrat ta’ CYP2C9)

Dożi ripetuti A771726.ma kellhom l-ebda effett fuq il-farmakokinetika ta' warfarin S, u dan jindika li A771726 mhuwiex inibitur jew stimulatur ta' CYP2C9. Madankollu, ġie osservat tnaqqis ta' 25 % fil-proporzjon normalizzat internazzjonali (INR) massimu meta A771726. ingħata flimkien ma'

warfarin meta mqabbel ma' warfarin waħdu. Għalhekk, meta jingħata flimkien ma' warfarin, huwa rrakkomandat li l-INR jiġi segwit u mmonitrjat mill-qrib.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Il-prodott metaboliku attiv ta’ leflunomide A771726 kien huwa maħsub li jista’ jagħmel difetti serji tat-twelid meta jingħata waqt it-tqala. Leflunomide medac m’għandux jingħata waqt it-tqala (ara sezzjoni 4.3).

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw kontraċettiv effettiv waqt u sa sentejn wara it-trattament (ara “perijodu ta’ stennija” hawn isfel), jew sa 11-il jum wara it-trattament (ara “ż-żmien imqassar biex jitneħħa leflunomide”, hawn isfel).

Il-pazjenta għandha tingħata l-parir li jekk jittardjalha l-pirjid, jew għal xi raġuni oħra tissusspetta li hija tqila, għandha tavża lit-tabib immedjatament biex isirilha test tat-tqala, u jekk dan ikun pożittiv, ittabib u l-pazjent għandhom jiddiskutu r-riskju għat-tqala. Huwa possibbli li meta jitniżżel malajr illivell tal-prodott metaboliku attiv, billi tintuża l-proċedura tat-tneħħija deskritta hawn taħt, hekk kif mill-ewwel jittardja l-pirjid, jista’ jitnaqqas ir-riskju għall-fetu b’leflunomide.

Fi studju prospettiv żgħir fin-nisa (n = 64)li saru involontarjament tqal waqt li kienu qegħdin jieħdu lleflunomide għal mhux aktar minn tliet ġimgħat wara l-konċepiment u segwit minn proċedura tattneħħija tad-droga, l-ebda differenzi (p = 0.13) ma kienu osservati fir-rata ġenerali tad-difetti strutturali kbar (5.4 %) meta mqabbel ma' wieħed jew l-ieħor mil-gruppi komparati (4.2 % tal-grupp mqabbel talmarda [n = 108] u 4.2 % f’nisa tqal b'saħħithom [n = 78]).

Għan-nisa li qed jieħdu l-kura b’leflunomide u li jixtiequ joħorġu tqal, waħda minn dawn il-proċeduri hija irrakkomandata biex jiżguraw li l-fetu ma jkunx espost għal livelli tossiċi ta’ l-A771726 (il-mira tal-livell huwa inqas minn 0.02 mg/l):

Żmien ta’ stennija

Il-livelli fil-plażma ta’ A771726 huma mistennija li jkunu ’l fuq minn 0.02 mg/l għal żmien twil. Illivell mistenni jonqos taħt dak ta’ 0.02 mg/l wara madwar sentejn li titwaqqaf il-kura b’leflunomide.

Wara perijodu ta’ stennija ta’ sentejn, il-livell ta’ A771726 fil-plażma għandu jitkejjel għall-ewwel darba. Wara, il-livell ta’ A771726 fil-plażma għandu jerġa’ jkun iċċekkjat mhux inqas minn 14-il jum wara. Jekk il-livelli fil-plażma taż-żewġ kampjuni huma inqas minn 0.02 mg/l, mhux mistenni li jkun hemm riskju teratoġeniku.

Għal aktar informazzjoni fuq l-ittestjar tal-kampjuni, jekk jogħġbok ikkuntattja lid-Detentur ta’ l-Awtorizzazzjonigħat-Tqegħid fis-Suq, jew ir-rappreżentant lokali tiegħu (ara sezzjoni 7).

Il-proċedura biex jitneħħa leflunomide mill-ġisem

Wara li jitwaqqaf it-trattament ta’ leflunomide:

Jingħata 8 g colestyramine 3 darbiet kuljum għall-perijodu ta’ 11-il jum.

Inkella, 50 g ta’ trab ta’ charcoal mediċinali attivat li jittieħed 4 darbiet kuljum għall-perijodu ta’ 11-il jum.

Madankollu, anke wara li tintuża waħda minn dawn il-proċeduri ta’ tneħħija, il-verifika b’żewġ testijiet separati, magħmulin b’intervall ta’ mhux inqas minn 14-il jum, u perijodu ta’ stennija ta’ xahar u nofs mit-test li juri livell ta’ inqas minn 0.02 mg/l, huwa meħtieġ qabel il-fertilizzazzjoni.

Nisa li jistgħu jkollhom it-tfal, għandhom ikunu avżati li ż-żmien ta’ stennija huwa ta’ sentejn wara li l-kura titwaqqaf u qabel ma jistgħu joħorġu tqal. Jekk il-perijodu ta’ stennija ta-’ madwar sentejn, b’metodu kontraċettiv ta’ min jorbot fuqu, mhux prattikabbli, il-profilassi bil-proċedura tat-tneħħija

tista’ tkun irrakkomandata.

Kemm colestyramine, kif ukoll t-trab ta’ charcoal mediċinali attivat, jistgħu jeffetwaw l-assorbiment ta’ l-estroġeni u l-proġestoġeni. Dan jista’ ma jiżgurax kontraċezzjoni ta’ min jorbot fuqha, bilkontraċettivi orali, waqt il-proċedura tat-tneħħija bil-colestyramine u trab ta’ charcoal mediċinali attivat . L-użu ta’ metodi oħra ta’ kontraċezzjoni huwa irrakkomandat.

Treddigħ

Studji fl-annimali wrew li leflunomide, jew il-prodotti metaboliċi tiegħu, jgħaddu fil-ħalib tas-sider. Għalhekk, nisa li qegħdin ireddgħu m’għandhomx jieħdu leflunomide.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

F’każ ta’ effetti mhux mixtieqa, bħal sturdament, il-ħila tal-pazjent biex jikkonċentra u jirreaġixxi kif xieraq, tista’ tonqos. F’każijiet bħal dawn il-pazjenti għandhom jieqfu milli jsuqu vetturi u jużaw ilmagni.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Ir-reazzjonijiet avversi l-aktar irrapportati bi leflunomide huma: żieda ħafifa fil-pressjoni tad-demm, lewkopenja, parasteżija, uġigħ ta’ ras, sturdament, dijarrea, tqalligħ, rimettar, disturbi tal-mukuża fil-ħalq (e.g. stomatite bl-afte, ulċeri tal-ħalq), uġigħ addominali, twaqqigħ tax-xagħar aktar minn normal, ekżema, raxx (jinkludi raxx ikkaratteriżżat minn titbigħ u ponot), ħakk, ġilda xotta, tenosynovitis, żieda fi CPK, anoreksja, telf fil-piż (normalment mhux sinifikanti), astenja, reazzjonijiet allerġiċi ħfief u livelli għoljin tal-parametri tal-fwied (l-enżimi transaminases [speċjalment ALT], anqas spiss gamma-GT, alkaline phosphatase, bilirubin).

Klassifika tal-frekwenzi mistennija:

Komuni ħafna (≥ 1/10); komuni (≥ 1/100 sa < 1/10); mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100); rari

(≥ 1/10,000 sa < 1/1,000); rari ħafna (< 1/10,000); mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skond is-serjeta’ tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji għandhom jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Rari: infezzjonijiet severi, inkluż sepsis li tista’ tkun fatali

Bħal sustanzi oħra li għandhom potenzjal immunosoppressiv, leflunomide jista’ jżid is-suxxettibbiltà għall-infezzjonijiet, inklużi dawk opportunistiċi (ara wkoll sezzjoni 4.4). Għalhekk, l-inċidenza totali ta’ infezzjonijiet tista’ tiżdied (partikolarment ir-rinite, il-bronkite u l-pulmonite).

Neoplażmi beninni, malinni u dawk mhux speċifikati (inklużi ċesti u polipi)

Ir-riskju ta’ tumuri malinni, partikolarment il-mard limfoproliferattiv, jiżdied bl-użu ta’ xi uħud missustanzi immunosuppressivi.

Disturbi tad demm u tas-sistema limfatika

Komuni:

lewkopenja (lewkoċiti > 2 G/l)

Mhux komuni:

anemija, tromboċitopenja ħafifa (plejtlets < 100 G/l)

Rari:

panċitopenja (probabilment minn mekkaniżmu anti-proliferattiv), lewkopenja

 

(lewkoċiti < 2 G/l), esinofilja

Rari ħafna:

għadd baxx ħafna tal-granuloċiti

L-użu reċenti, konkomittanti jew konsekuttiv, ta’ sustanzi potenzjalment tossiċi għall-mudullun, jistgħu jkunu assoċjati ma’ riskju akbar ta’ effetti avversi ematoloġiċi.

Mhux komuni: Rari ħafna:

Disturbi fis-sistema immuni

Komuni:

reazzjonijiet allerġiċi ħfief

Rari ħafna:

reazzjonijiet severi anafilattiċi jew reazzjonijiet anafilattojdi, vaskulite, li

 

tinkludi lvaskulite nekrotika tal-ġilda

Disturbi fil- metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni:

żieda fi CPK

Mhux komuni:

livell baxx ta’ potassju fid-demm, iperlipidemja, ipofosfatimja

Rari:

żieda f’LDH

Mhux magħruf:

ipojuriċimja

Disturbi psikjatriċi

 

Mhux komuni:

anzjetà

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni:

parasteżija, uġigħ ta’ ras, sturdament, newropatija periferika

Disturbi fil-qalb

 

Komuni:

żieda ħafifa fil-pressjoni tad-demm

Rari:

żieda qawwija fil-pressjoni tad-demm

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Rari:

disturbi ta’ l-interstitium tal-pulmun (inkluża l-pulmonite interztizjali), li tista’

 

tkun fatali

Mhux magħruf

ipertensjoni pulmonari

Disturbi gastro-intestinali

Komuni:dijarrea, tqalligħ, rimettar, disturbi tal-mukuża fil-ħalq (e.g. stomatite bl-afte, ulċeri tal-ħalq), uġigħ addominali, kolite inkluż kolite mikroskopika bħal kolite limfoċitika, kolite kollaġenika

disturbi tat-tegħim pankrejatite

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Komuni:

livelli għoljin tal-parametri tal-fwied (l-enżimi transaminases [speċjalment

 

ALT], anqas spiss gamma-GT, alkaline phosphatase, bilirubin

Rari:

epatite, suffejra/kolestażi

Rari ħafna:

ħsara severa tal-fwied bħal insuffiċjenza tal-fwied u nekrosi akuta tal-fwied, li

 

jistgħu jkunu fatali

Disturbi fil-ġilda u fil-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni:

twaqqigħ tax-xagħar aktar minn normal, ekżema, raxx (jinkludi raxx

 

ikkaratteriżżat minn titbigħ u ponot), ħakk, ġilda xotta,

Mhux komuni:

urtikarja

Rari ħafna:

in-nekroliżi tossika tal-ġilda, is-sindrome ta’ Stevens-Johnson, eritema

 

multiforme

Mhux magħruf

lupus eritematożu kutanju, psorijażi pustulari jew il-psorijażi tmur

 

għall-agħar, Reazzjoni għall-Mediċina b’Eosinofilja u Sintomi Sistemiċi

 

(DRESS)

Disturbi muskolu-skeletrali u tal-connective tissue

Komuni:

tenosinovite

Mhux komuni:

qtugħ ta’ l-għerq tal-muskolu

Distrubi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Mhux magħruf:

insuffiċjenza renali

Disturbi fis-sistema reproduttiva u fis-sider

Mhux magħruf: tnaqqis marġinali (u riversibbli) fil-konċentrazzjoni ta’ l-isperma, l-għadd sħiħ ta’ l-ispermi, u ċ-ċaqlieq mgħaġġel u progressiv

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni:anoreksja, telf fil-piż (normalment mhux sinifikanti), astenja

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Sintomi

Kien hemm rapporti ta’ pazjenti li kienu qegħdin jieħdu dożi eċċessivi u fit-tul ta’ Leflunomide medac, b’dożaġġ sa ħames darbiet akbar kuljum minn dak irrakkomandat, kif ukoll rapporti ta’ dożi eċċessivi u akuti, fladulti u fit-tfal. Fil-maġġoranza tal-każjiet fejn kienu qegħdin jittieħdu dożi eċċessivi, ma kienx hemm rapporti ta’ effetti avversi. L-effetti avversi konsistenti mal-profil ta’ sigurtà ta’ leflunomide kienu: uġigħ addominali, dardir, dijarrea, livelli għoljin ta’ l-enżimi tal-fwied, anemija, lewkopenja, ħakk u raxx.

Trattament

F’każ ta’dożi eċċessivi jew tossiċi, l-użu ta’ colestyramine jew ta’ charcoal huwa irrakkomandat biex iħaffef it-tneħħija. Meta colestyramine ingħata mill-ħalq f’doża ta’ 8 g tliet darbiet kuljum għal

24 siegħa lil tliet voluntieri b’saħħithom, il-livelli ta’ A771726 fil-plażma tnaqqsu b’madwar 40 % f’24 siegħa, u b’49% sa 65 % f’48 siegħa.

Intwera li t-teħid ta’ charcoal attivat (trab f’suspensjoni) mill-ħalq jew permezz ta’ tubu li jgħaddi mill-imnieħer u jidħol fl-istonku (50 g kull 6 sigħat għal 24 siegħa), jnaqqas il-livelli fil-plażma talprodott metaboliku attiv, A771726, b’ 37 % f’24 siegħa u b’48% f’48 siegħa. Dawn il-proċeduri ta’ tneħħija jistgħu jkunu repetuti jekk huwa klinikament indikat.

Studji fuq id-dijaliżi tad-demm u pazjenti CAPD (dawk fuq saqajhom li qegħdin jagħmlu dijaliżi kronika mill-peritonew) juru li l-A771726, il-prodott metaboliku ewlieni ta’ leflunomide, mhux dijaliżżabbli.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOGIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: sustanzi selettivi li jbaxxu l-immunità, kodiċi ATC: L04AA13.

Farmakoloġija fil-bniedem

Leflunomide huwa sustanza b’karatteristiċi anti-proliferattivi li taġixxi bħala prodott anti-rewmatoloġiku.

Farmakoloġija fl-annimali

Leflunomide huwa effettiv f’mudelli ibbażati fuq annimali bl-artrite, u mard ieħor awto-immunoloġiku u t-trapjanti, l-aktar meta jingħata waqt il-fażi ta’ sensitiżazzjoni. Għandu karatteristiċi immunosuppressivi u li jikkontrollaw r-reazzjonijiet immunoloġiċi, jaġixxi bħala sustanza anti-proliferattiva, u juri karatteristiċi anti-infjammatorji. Leflunomide użat f’mudell ta’annimali b’mard awto-immunoloġiku, juri l-aħjar effett protettiv meta jingħata fil-fażi bikrija ta’ mard progressiv.

In vivo, huwa metaboliżżat malajr u kważi kompletament għal A771726, li huwa attiv in vitro u li

huwa preżunt li jikkawża l-effett terapewtiku.

Mekkaniżmu ta’azzjoni

A771726, li huwa il-prodott metaboliku attiv ta’ leflunomide, jinibixxi l-enżima dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) fil-bniedem, u juri attività anti-proliferattiva.

Effikaċja klinika u sigurtà

Artrite rewmatika

L-effikaċja ta’ Leflunomide medac fil-kura ta’ l-artrite rewmatika ntweriet f’ 4 provi ikkontrollati (1 fil-fażi II u 3 fil-fażi III). Fl-istudju tal-fażi II, YU203, 402 pazjenti li kellhom l-artrite

rewmatikaattiva kienu mqassmin, mingħajr għażla, f’erba’ gruppi: dawk bil-plaċebo (n = 102) u dawk b’5 mg (n = 95), 10 mg (n = 101) jew 25 mg (n = 104) leflunomide kuljum. It-tul tal-kura kien ta’

6 xhur.

Il-pazjenti kollha fuq leflunomide fil-provi tal-fażi III inbdew fuq doża inizjali ta’ 100 mg għal tlett ijiem.

L-istudju MN301 kien fih 358 pazjent li kellhom l-artrite rewmatika attiva. Dawn kienu mqassmin, mingħajr għazla, fi tlett gruppi: dawk li ngħataw 20 mg leflunomide kuljum (n = 133), dawk

li ngħataw 2 g sulphasalazine kuljum (n = 133) jew il-plaċebo (n = 92). It-tul tal-kura kien ta’ 6 xhur. L-istudju MN303, li kien blinded ma kienx obbligatorju u kien twil 6 xhur; u sar bħala kontinwazzjoni tal-MN301, mingħar ma kien ikkontrollat bil-plaċebo. Hawnhekk, kien ikkomparat l-effett ta’ leflunomide ma’ sulphasalazine f’medda ta’ 12-il xahar.

Fl-istudju MN302 999 pazjent bl-artrite rewmatika attiva tqassmu f’żewġ gruppi, wieħed fejn ingħataw 20 mg leflunomide kuljum (n = 501), u l-ieħor fejn ingħataw 7.5 mg methotrexate filġimgħa, b’żieda għall-15 mg fil-ġimgħa (n = 498). It-teħid addizzjonali ta’ folate ma kienx obbligatorju u ntuża biss minn 10 % tal-pazjenti. Il-kura damet 12-il xahar.

Fl-istudju US301, tqassmu, mingħajr għażla, 482 pazjent bl-artrite rewmatika attiva fi tliet gruppi: dawk li ngħataw 20 mg leflunomide kuljum (n = 182), dawk li ingħataw 7.5 mg methotrexate filġimgħa b’żieda għall-15 mg fil-ġimgħa (n = 182) u dawk bil-plaċebo (n = 118). Il-pazjenti kollha ngħataw 1 mg folate bid. Il-kura damet 12-il xahar.

Leflunomide, f’doża ta’ mhux inqas minn 10 mg kuljum (minn 10 sa 25 mg fl-istudju YU203, 20 mg fl-istudji MN301 u US301), kien superjuri għall-plaċebo, u statistikament sinifikanti, fit-tnaqqis tassinjali u s-sintomi ta’ l-artrite rewmatika fit-3 provi kollha ikkontrollati bil-plaċebo. Ir-rati ta’ rispons skond l-ACR (il-Kulleġġ Amerikan tar-Rewmatoloġija) fl-istudju YU203 kienu 27.7 % bil-plaċebo u 31.9 % b’5 mg, 50.5 % b’10 mg u 54.5 % b’25 mg, kuljum. Fil-provi tal-fażi III, ir-rati ta’ rispons skond l-ACR għal 20 mg leflunomide kuljum kontra il-plaċebo, kienu ta’ 54.6 % kontra 28.6 % (studju MN301), u 49.4 % kontra 26.3 % (studju US301). Wara 12-il xahar ta’ kura attiva, ir-rati ta’ rispons skond l-ACR fil-pazjenti fuq leflunomide kienu 52.3 % (studji MN301/303), 50.5 % (studju MN302) u 49.4 % (studju US301), ikkomparati ma’ 53.8 % (studji MN301/303) tal-pazjenti fuq sulphasalzine, 64.8 % (studju MN302), u 43.9 % (studju US301) tal-pazjenti fuq methotrexate. Fl-istudju MN302 leflunomide kien anqas effettiv minn methotrexate b’mod sinifikanti. Madankollu, fl-istudju US301 ma kienx hemm differenzi sinifikanti bejn leflunomide u methotrexate fil-parametri t’effikaċja primarja. Ma ntwerietx differenza bejn leflunomide u sulphasalazine (studju MN301). L-effett tal-kura b’leflunomide deher għeluq ix-xahar, stabiliżża f’perijodu ta’ bejn 3 u 6 xhur u nżamm tul il-kors talkura.

Studju randomised u double blind fejn il-pazjenti nqassmu f’żewġ gruppi paralleli, u li kellhom mard ta’ l-istess grad ta’ severità, qabbel l-effikaċja relattiva ta’ dożi regolari u mantnuti ta’ wara, b’10 mg u 20 mg ta’ leflunomide. Mir-riżultati li ħarġu, wieħed jista’ jikkonkludi li l-effikaċja kienet aħjar filgrupp li ħa d-doża regolari u mantnuta ta’ wara, ta’ 20 mg, fil-waqt li r-riżultati tas-sigurtà jiffavorixxu d-doża regolari, mantnuta u ta’ wara, ta’ 10 mg.

Popolazzjoni pedjatrika

Leflunomide kien studjat f’diversi ċentri fi prova waħda, tat-tip randomised, double blind u active-controlled, f’94 pazjent (47 f’kull grupp) li kellhom l-artrite rewmatika taż-żgħażagħ u li nvolviet diversi ġogi tul il-kors tagħha. Il-pazjenti kienu minn 3 snin sa 17-il sena fl-età b’JRA attiva u

li involviet diversi ġogi, irrespettivament ta’ kif bdiet, u fejn il-pazjenti qatt ma’ kienu ngħataw methotrexate jew leflunomide. F’din il-prova, d-doża tal-bidu u d-doża regolari u mantnuta ta’ wara, ta’ leflunomide, kienu mfassla għal tliet kategoriji, skond il-piż: < 20 kg, 20 - 40 kg, u > 40 kg. Wara 16-il ġimgha trattament, id-differenzi fir-rati tar-rispons kienu statistikament sinifikanti favur methotrexate għall-JRA Definition of Improvement (DOI) > 30 % (p = 0.02). F’dawk li rrispondew, leffett pożittiv kien mantnut għal 48 ġimgħa (ara sezzjoni 4.2).

Il-firxa tal-ġrajjiet avversi ta’ leflunomide u methotrexate kienu l-istess, iżda d-doża użata fis-suġġetti ħfief fil-piż wasslet għall-espożizzjoni aktar baxxa (ara sezzjoni 5.2). Din id-data ma tippermettix li ssir rakkomandazzjoni ta’ doża simultanjament effettiva u mhux perikoluża.

Artrite psorjatika

L-effikaċja ta’ leflunomide intwera fi studju wieħed 3L01, li kien ikkontrollat, randomized u double-blind u li sar fuq 188 pazjent bl-artrite psorjatika, ittrattati b’20 mg/jum. It-tul ta’ żmien tat-trattament kien ta’ 6 xhur.

Leflunomide f’doża ta’20 mg/jum kien superjuri b’mod sinifikanti meta mqabbel mal-plaċebo fit-tnaqqis ta’ sintomi tal-artrite f’pazjenti bl-artrite psorjatika: Il-pazjenti li kienu jissodisfaw il-PsARC (Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria) kienu 59 % għall-grupp ta’ leflunomide u 29.7 % għall-grupp tal-plaċebo, fi żmien 6 xhur (p < 0.0001). L-effett ta’ leflunomide fuq it-titjib tal-funzjoni u t-tnaqqis tal-leżjonijiet tal-ġilda kien modest.

Studji Wara li l-Prodott Tqiegħed fis-Suq

Studju magħmul b’mod arbitrarju eżamina l-effikaċja klinika, ikkalkulata bħala rata ta’ pazjenti li rrispondew għall-kura, f’pazjenti li kellhom artrite rewmatika kmieni u li qatt ma ħadu mediċini tat-tip DMARD (n = 121). Dawn irċevew jew 20 mg jew 100 mg ta’ leflunomide f’żewġ gruppi paralleli waqt l-ewwel perijodu double-blind ta’ tlitt ijiem. Dan l-ewwel perijodu ġie segwit minn perijodu ta’ manteniment open-label ta’ tliet xhur li matulhom iż-żewġ gruppi rċevew 20 mg ta’ leflunomide kuljum. Fil-popolazzjoni taħt studju, meta tieħu kollox in konsiderazzjoni, ma deherx li kien hemm xi żieda fil-benefiċċju bl-użu ta’ doża ta’ kkargar. It-tagħrif dwar is-sigurtà li nkiseb miż-żewġ gruppi ta’ kura kien konsistenti mal-profil ta’ sigurtà magħruf ta’ leflunomide, madankollu, l-inċidenza ta’ avvenimenti avversi gastro-intestinali u ta’ żieda fl-enzimi tal-fwied kellhom tendenza li jkunu ogħla fil-pazjenti li kienu qed jirċievu d-doża ta’ kkargar ta’ 100 mg ta’ leflunomide.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Leflunomide jiġi mibdul malajr fil-prodott metaboliku attiv, A771726, permezz tal-first pass metabolism (ftuħ taċ-ċirku) fit-tessut tal-musrana u l-fwied. Fi studju fejn intuża leflunomide, immarkat bl-użu ta’ 14C radjutikkettat fi tliet voluntiera b’saħħithom, ma nstabx leflunomide mhux mibdul fil-plażma, fl-awrina u fl-ippurgar. Fi studji oħrajn, il-livelli ta’ leflunomide mhux mibdul fil-plażma, kienu osservati f’każijiet rari, madankollu, f’livelli ta’ ng/ml tal-plażma. L-uniku prodott metaboliku radjuattiv li deher fil-plażma kien A771726. Dan il-prodott metaboliku huwa essenzjalment responsabbli għall-attivita kollha in vivo ta’ Leflunomide medac.

Assorbiment

Tagħrif dwar it-tneħħija, fl-istudju tal-14C uriet li mhux inqas minn 82 sa 95 % tad-doża kienet assorbita. Iż-żmien biex jintlaħaq l-ogħla livelli ta’ A771726 fil-plażma jvarja ħafna; l-ogħla livelli filplażma jistgħu jintlaħqu bejn siegħa u 24 siegħa wara t-teħid ta’ darba. Leflunomide jista’ jingħata ma’ l-ikel, għaliex l-ammont li ġie assorbit f’dawk li kielu u f’dawk li kienu sajmin kien komparabbli. Minħabba li A771726 għandu half-life twila ħafna (madwar ġimgħatejn), fi studji kliniċi,

kienet mgħotija doża għolja tal-bidu ta’ 100 mg, għal 3 ijiem, biex tiffaċilita l-kisba mgħaġġla ta’ livelli, fi stat stabbli, ta’ A771726. Mingħajr id-doża għolja tal-bidu huwa stmat li ż-żmien biex jintlaħaq l-istat stabbli tal-livelli fil-plażma kien idum kważi xaharejn bid-doża normali. Fi studji b’dożi multipli, f’pazjenti li kellhom l-artrite rewmatika, il-parametri farmakokinetiċi ta’ A771726 kienu linejari, f’firxa ta’ dożaġġ ta’ minn 5 sa 25 mg. F’dawn l-istudji, l-effett kliniku kien relatat sew mal-livell ta’ A771726 fil-plażma u mad-doża ta’ kuljum ta’ leflunomide. F’doża ta’ 20 mg kuljum, il-livell medju fil-plażma ta’ A771726 fi stat stabbli kien ta’ madwar 35 μg/ml. Fi stat stabbli, il-livelli fil-plażma ta’ A771726 akkumulaw u żdiedu għal 33 sa 35 darba meta mqabbla ma’ doża waħda.

Distribuzzjoni

Fil-plażma tal-bniedem, A771726 kien marbut sew mal-proteina (l-albumina). Il-parti ta’ A771726 mhux marbuta hija ta’ madwar 0.62 %. Ir-rabta ta’ A771726 hija linejari fil-firxa tal-livelli terapewtiċi. Ir-rabta ta’ A771726 deheret li kienet daqxejn imnaqqsa u aktar varjabbli fil-plażma ta’ pazjenti blartrite rewmatika jew b’dawk b’insuffiċjenza kronika tal-kliewi. Ir-rabta estensiva ta’ A771726 malproteina tista’ twassal għall-ispustjar ta’ mediċini oħra li ukoll jintrabtu sew mal-proteina. Madankollu, studji in vitro t’interazzjoni ma’ warfarin, rigward ir-rabta mal-proteina, f’livelli klinikament rilevanti, m’urewx interazzjoni. Studji simili li saru b’ibuprofen u diclofenac, urew li dawn ma spustjawx lil A771726, fil-waqt li l-parti mhux marbuta ta’ A771726 żdiedet minn darbtejn sa 3 darbiet fil-preżenza ta’ tolbutamide. A771726 jisposta lil ibuprofen, lil diclofenac u lil tolbutamide, iżda l-parti mhux marbuta ta’ dawn il-mediċini tiżdied biss b’10% sa 50 %. M’hemm lebda indikazzjoni li dawn l-effetti għandhom rilevanza klinika. A771726 għandu volum apparenti ta’ distribuzzjoni baxxa (madwar 11-il litru) u dan huwa konsistenti mar-rabta estensiva tiegħu malproteina. Iċ-ċelluli ħomor tad-demm ma jtellgħux is-sustanza fihom b’mod preferenzjali.

Bijotrasformazzjoni

Leflunomide huwa metaboliżżat għal sustanza waħda ewlenija (A771726) u ħafna oħrajn minuri inkluż TFMA (4-trifluoromethylaniline). Il-bijotrasformazzjoni metabolika ta’ leflunomide għall-A771726, u l-metaboliżmu sussegwenti ta’ A771726, mhumiex ikkontrollat b’enżima waħda, u ntwera li dan jiġri fil-mikrożomi u l-likwidu taċ-ċitoplażma fil-frazzjonijiet ċellulari. Studji fuq l-interazzjoni ta’ cimetidine (inibitur mhux speċifiku ta’ ċitokromju P450) u rifampicin (induttur mhux speċifiku ta ċitokromju P450) juru li l-involviment ta’ l-enżimi CYP in vivo fil-metaboliżmu ta’ leflunomide huwa zgħir ħafna.

Eliminazzjoni

L-eliminazzjoni ta’ A771726 issir bil-mod u hija ikkaratterizzata bit-tneħħija apparenti ta’ madwar 31 ml fis-siegħa. Il-half-life t’eliminazzjoni fil-pazjenti hija ta’ madwar ġimgħatejn. Wara li ngħatat doża ta’ leflunomide radjuattiv, ir-radjuattività kienet imneħħija ugwalment fl-ipurgar, probabbilment minn eliminazzjoni biljari, u fl-awrina. A771726 kien għadu jiġi osservat fl-awrina u fl-ippurgar

36 jum wara t-teħid ta’ doża waħda. Il-prodotti metaboliċi prinċipali li dehru fl-awrina kienu sustanzi glukoronidi derivati minn leflunomide (prinċiplament f’kampjuni meħudin f’0 sa 24 siegħa) u xi derivattiv ta’ A771726 tat-tip oxalinic acid. Il-komponent prinċipali fl-ippurgar kien A771726.

Intwera li fil-bniedem it-teħid ta’ suspenzjoni orali tat-trab ta’ charcoal mediċinali attivat jew ta’ colestyramine iwassal għal żieda mgħaġġla u sinifikanti fir-rata t’eliminazzjoni ta’ A771726 u tnaqqis fil-livelli fil-plażma (ara sezzjoni 4.9). Huwa maħsub li dan jintlaħaq permezz ta’ mekkaniżmu ta’ dijaliżi gastro-intestinali u/jew billi jkun interrott ir-reċiklaġġ enteroepatiku.

Indeboliment renali

Leflunomide ngħata bħal doża waħda orali ta’ 100 mg lil 3 pazjenti fuq id-dijaliżi tad-demm u lil

3 pazjenti oħra fuq id-dijaliżi kontinwa mill-peritonew (CAPD). Il-komportament farmakokinetiku ta’ A771726 fil- pazjenti ta’ CAPD deher simili għal dik f’voluntiera b’saħħithom. Eliminazzjoni

aktar mgħaġġla ta’ A771726 intweriet f’pazjenti fuq id-dijaliżi tad-demm, li ma kienx dovut għat-tneħħija tas-sustanza -fil-likwidu tad-dijaliżi.

Indeboliment epatiku

M’hemmx tagħrif rigward il-kura ta’ pazjenti li għandhom indeboliment tal-fwied. Il-prodott metaboliku attiv, A771726, huwa estensivament marbut mal-proteina u jitneħħa permezz talmetaboliżmu tal-fwied u s-sekrezzjoni biljari. Dawn il-proċessi jistgħu jkunu effettwati minn disfunzjoni tal-fwied.

Popolazzjoni pedjatrika

Il-komportament farnakokinetiku ta’ A771726 wara t-teħid orali ta’ leflunomide kien studjat

f’73 pazjent pedjatriku li kellhom l-Artrite Rewmatika taż-Zgħażagħ (JRA), li effettwat diversi ġogi, u li kellhom minn 3 sa 17-il sena fl-età. Ir-riżultati ta’ l-analiżi farmakokinetika ta’ dan il-grupp ta’ suġġetti, f’dawn il-provi, urew li l-pazjenti pedjatriċi li kellhom piż ta ≤ 40 kg, kellhom espożizzjoni

sistemika mnaqqsa (mkejjla permezz ta’ Css) ta’ A771726, meta mqabblin ma’ pazjenti adulti bl-artrite rewmatika (ara sezzjoni 4.2).

L-Anzjani

It-tagħrif farmakokinetiku fl-anzjani (> 65 sena) huwa limitat, iżda hija konsistenti mal-komportament farmakokinetiku f’pazjenti adulti ta’ età iżgħar.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Leflunomide, li ngħata oralment u fil-kavita tal-peritonew, kien studjat mill-aspett ta’ tossiċità akuta fil-ġrieden u l-firien. It-teħid orali u repetut ta’ leflunomide fil-ġrieden għal perijodu sa 3 xhur, filfirien u l-klieb għal perijodu sa 6 xhur, u fix-xadini għal-perijodu ta’ xahar, svela li l-organi maġġuri milquta mit-tossiċità kienu l-mudullun, id-demm, il-passaġġ gastro-intestinali, il-ġilda, il-milsa, it-timu u l-glandoli limfatiċi.

L-effetti ewlenin kienu l-anemija, il-lewkopenja, it-tnaqqis fl-għadd tal-plejtlits, u l-ħsara fil-muskoli kollha. Dawn jirriflettu l-mod bażiku ta’ kif taħdem din is-sustanza (inibizzjoni tas-sinteżi tad-DNA). Fil-firien u l-klieb, instabu l-korpi ta’ Heinz u/jew il-korpi ta’ Howell-Jolly. Effetti oħra li seħħew fuq il-qalb, il-fwied, il-kornea u fis-sistema respiratorja setgħu kienu dovuti għall-infezzjonijiet minħabba t-trażżin ta’ l-immunità. It-tossiċità fl-annimali dehret f’dożi ekwivalenti għal dawk terapewtiċi fil-bniedem.

Leflunomide m’huwiex mutaġeniku. Madankollu, l-prodott metaboliku minuri, TFMA (4-trifluoromethylaniline) ikkaġuna ksur u tħarbit tal-kromożomi, kif ukoll mutazzjonijiet dovuti għal bidla ta’ par wieħed tan-nuklejtidi tad-DNA; fil-waqt li l-informazzjoni ma kienitx biżżejjed biex tixħet dawl fuq il-potenżjal biex ikun eżerċitat dan l-effett in vivo.

Fi studju karsinoġeniku fuq il-firien, leflunomide m’uriex potenzjal li jikkaġuna l-kanċer. Fi studju karsinoġeniku fil-ġrieden, kienet osservata żieda fl-inċidenza tal-linfoma malinna f’dawk ta’ sess maskil, li kienu fil-grupp li rċevew l-ogħla doża. Dan kien meqjus li kien minħabba l-attività immunosoppressiva ta’ leflunomide. Fil-ġrieden ta’ sess femminil, kien hemm żieda fl-inċidenza ta’ adenomi u kanċer tal-pulmun tat-tip bronkjolo-alvejolari, li kienu iddeterminati mid-doża użata Irrelevanza ta’ dawn ir-reperti fil-ġrieden, relatati ma’ l-użu kliniku ta’ leflunomide, mhux magħruf b’ċertezza.

Leflunomide ma kienx antiġeniku fi provi fuq l-annimali.

Leflunomide kien tossiku għall-embriju u teratoġeniku fil-firien u l-fniek f’dożi fil-firxa terapewtika għall-bniedem. Eżerċita wkoll effetti fuq l-organi riproduttivi maskili b’dożi repetuti, fi studji fuq ittossiċità. Il-fertilità ma tnaqqsitx.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Il-qalba tal-pillola: lactose monohydrate

low-substituted hydroxypropyl cellulose tartaric acid

sodium laurylsulfate magnesium stearate

Ir-rita tal-pillola: lecithin (soybeans) poly(vinyl alcohol) talc

titanium dioxide (E 171) xanthan gum

6.2 Inkompatibbilitajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għal ħażna

Żomm il-flixkun magħluq sewwa sabiex tilqa’ mill-umdità.

6.5 In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Flixkun tal-HDPE b’għonqu wiesa’ ta’ 40 ml, b’għatu bil-kamini, b’kontenitur integrat bid-dessikant (ġel abjad tas-silika), li fih jew 30, 60, 90 jew 100 pilloli miksija b’rita f’kull kontenitur.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali għar-rimi.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel

Il-Ġermanja

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/10/637/010 (15 mg, 30 pilloli miksija b’rita)

EU/1/10/637/011 (15 mg, 60 pilloli miksija b’rita)

EU/1/10/637/012 (15 mg, 90 pilloli miksija b’rita)

EU/1/10/637/013 (15 mg, 100 pilloli miksija b’rita)

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 25 ta’ Lulju 2013

Data tal-aħħar tiġdid: 23 ta’ Marzu 2015

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Leflunomide medac 20 mg pilloli miksija b’rita

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha 20 mg ta’ leflunomide.

Eċċipjenti b’effett magħruf:

Kull pillola miksija b’rita fiha 152 mg ta’ lactose (bħala monohydrate) u 0.12 mg ta’ soya lecithin.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita.

Pillola miksija b’rita, bajda jew kważi bajda, tonda, b’dijametru ta’ 8 mm u marka minn fejn tista’ taqsamha fuq naħa waħda tal-pillola. Il-pillola tista’ tinqasam f’nofsijiet indaqs.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Leflunomide huwa indikat għall-kura ta’ pazjenti adulti li jbatu minn:

artrite attiva, tat-tip rewmatojde bħala “mediċina antirewmatika li timmodifika l-marda” (DMARD).

artrite psorjatika attiva.

Kura reċenti, jew flimkien ma’ mediċini tat-tip DMARD, li huma tossiċi għall-fwied jew għad-demm (e.g. methotrexate), tista’ żżid ir-riskju li jkun hemm reazzjonijiet avversi serji; għalhekk, qabel ma wieħed jibda l-kura b’leflunomide, wieħed għandu jiżen sew l-aspetti ta’ benefiċċji kontra r-riskji.

Barra minn dan, il-bidla minn leflunomide għal DMARD ieħor, mingħajr ma tkun segwita l-proċedura biex l-ewwel titneħħa din is-sustanza mill-ġisem (ara sezzjoni 4.4), tista’ żżid ir-riskju li jkun hemm reazzjonijiet avversi serji, anke wara żmien twil mill-bidla.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

It-trattament għandu jkun mibdi u ssorveljat minn speċjalisti li għandhom esperjenza fil-kura ta’ l-artrite rewmatika u l-artrite psorjatika.

Alanine aminotransferase (ALT) (jew serum glutamopyruvate transferase SGPT) u test komplut taddemm, fejn jingħaddu ċ-ċelluli kollha, inklużi t-tipi diversi kollha taċ-ċelluli bojod u l-plejtlits, iridu jsiru simultanjament u bl-istess frekwenza:

qabel ma jinbeda leflunomide,

kull ġimgħatejn fl-ewwel sitt xhur tal-kura, u

kull 8 ġimgħat minn hemm ’il quddiem (ara sezzjoni 4.4).

Pożoloġija

Fl-artrite rewmatika: normalment, it-terapija b`lefunomide tibda b’doża ta` kkargar ta’ 100 mg darba kuljum għal tlitt ijiem. Ir-riskju ta’ avvenimenti avversi jista’ jonqos jekk ma tintużax doża ta’ kkargar (ara sezzjoni 5.1).

Id-doża irrakkomandata ta` manteniment hija ta’ 10 mg sa 20 mg ta’ leflunomide, skont is-severità (l-attività) tal-marda.

Fl-artrite psorjatika: it-terapija b’leflunomide tibda b’doża ta’ kkargar ta’ 100 mg darba kuljum għal tlitt ijiem.

Id-doża irrakkomandata ta’ manteniment hija ta’ 20 mg ta’ leflunomide darba kuljum (ara sezzjoni 5.1)

L-effett terapewtiku normalment jibda minn 4 sa 6 ġimgħat wara li tinbeda l-kura u tista’ tkompli titjieb minn 4 sa 6 xhur wara.

M’hemmx bżonn ta’ tibdil fid-doża f’pazjenti li għandhom insuffiċjenza ħafifa tal-kliewi.

M’hemmx bżonn ta’ tibdil fid-doża f’pazjenti ta’età ’l fuq minn 65 sena.

Popolazzjoni pedjatrika

Leflunomide medac mhux irrakkomandat għall-użu f’pazjenti taħt it-18-il sena għax l-effikaċja u s-sigurtà fl-artrite rewmatika fiż-żgħażagħ (JRA) mhumiex stabbiliti (ara sezzjoni 5.1 u 5.2).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-pilloli Leflunomide medac għandhom jinbelgħu sħaħ b’ammont adegwat ta’ likwidu. L-ammont ta’ leflunomide li jiġi assorbit ma jiġix effetwat jekk jittieħed ma’ l-ikel.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensitività eċċessiva (speċjalment jekk kellhom preċedentement is-sindromu Stevens-Johnson, in-nekrożi tossika u esfoljattiva tal-ġilda, l-eritema multiforme) għas-sustanza attiva, għall- prodott metaboliku attiv prinċipali teriflunomide, jew sojja jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Pazjenti li għandhom indeboliment tal-fwied

Pazjenti li għandhom stat ta’ defiċjenza immunoloġika e.g. l-AIDS

Pazjenti li għandhom indeboliment sinifikanti fil-funzjoni tal-mudullun, jew anemija sinifikanti, lewkopenja, newtropenja jew tromboċitopenja u dawn jekk dovuti għal kwalunkwe kawża, għajr dik ta’ l-artrite rewmatika jew psorjatika

Pazjenti b’infezzjonijiet severi, (ara sezzjoni 4.4)

Pazjenti b’indeboliment moderat jew sever tal-kliewi, għax m’hemmx esperjenza klinika biżżejjed f’dawn il-pazjenti

Pazjenti li għandhom livelli baxxi ħafna tal-proteini fid-demm, e.g. is-sindromu nefrotiku

Nisa tqal b’tarbija, jew dawk in-nisa li għadhom fl-età li jkollhom it-tfal u mhux qegħdin jużaw kontraċettivi effettivi waqt il-kura b’leflunomide, u wara, sakemm il-livelli fil-plażma tal-prodott metaboliku attiv ikunu ’l fuq minn 0.02 mg/l (ara sezzjoni 4.6). It-tqala trid tkun eskluża qabel tinbeda l-kura b’lefunomide

Nisa li qed ireddgħu. (ara wkoll sezzjoni 4.6).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

It-teħid flimkien ta’ mediċini tal-klassi tad-DMARD li huma tossiċi għall-fwied u għad-demm (e.g. methotrexate) mhux irrakkomandat.

Il-prodott metaboliku attiv ta’ leflunomide, A771726, għandu half-life twila, ġeneralment 1 sa

4 ġimgħat. Jista` jkun hemm effetti mhux mixtieqa u serji (e.g. tossiċità għall-fwied jew għad-demm u

reazzjonijiet allerġiċi, ara hawn taħt), anke meta l-kura b’leflunomide titwaqqaf. Għalhekk, meta jkun hemm dawn l-effetti tossiċi, jew jekk għal xi raġuni oħra A771726 għandu jiġi mneħħi malajr mill-ġisem, il-proċedura li tneħħi din ta’ l-aħħar mill-ġisem trid tkun segwita. Il-proċedura tista’ tiġi rrepetuta kif klinikament meħtieġa.

Għal dan il-għan, u xi miżuri oħra irrakkomandati f’każ ta’ tqala mixtieqa jew mhux ippjanata, ara sezzjoni 4.6.

Reazzjonijiet fil-fwied

Każijiet rari ta’ ħsara severa fil-fwied, inklużi dawk fatali, kienu rrapportati waqt il-kura b’leflunomide. Il-biċċa l-kbira tal-każijiet ġraw fl-ewwel 6 xhur tal-kura. Fil-biċċa l-kbira ta` dawn ilkażijiet, it-trattament kien qed jittieħed flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra, li huma tossiċi għallfwied. Huwa meqjus essenzjali li l-osservazzjoni, skond ir-rakkomandazzjonijiet, tkun segwita mill-qrib.

Il-livell ta’ l-ALT (SGPT) għandu jiġi ċċekjat qabel tibda l-kura b’leflunomide, u għandu jsir bl-istess frekwenza tat-testijiet ta’ l-għadd sħiħ taċ-ċelluli tad-demm (kull ġimgħatejn) matul l-ewwel sitt xhur ta’ kura, u wara dan, kull 8 ġimgħat.

F’każ li l-livelli ta’ l-ALT (SGPT) ikunu għoljin minn darbtejn sa 3 darbiet l-ogħola limitu tan-normal, trid titqies jekk għandiex titnaqqas id-doża għal 10 mg, u l-osservazzjoni għandha ssir kull ġimgħa. Jekk il-livelli ta’ l-ALT (SGPT) huma għoljin aktar minn darbtejn l-ogħla livell tan-normal u jippersistu, jew jekk l-ALT elevat ikun akbar minn 3 darbiet l-ogħla livell tan-normal, leflunomide irid jitwaqqaf u l-proċeduri biex jitneħħa mill-ġisem jinbdew. Huwa irrakkomandat li tibqa’ ssir l-osservazzjoni ta` l-enżimi tal-fwied wara li titwaqqaf il-kura b’leflunomide, sakemm il-livelli ta’ l-enżimi tal-fwied jinnormaliżżaw.

Minħabba r-riskju ta` effetti addittivi u tossiċi fuq il-fwied, huwa irrakkomandat li l-konsum ta’ lalkoħol, waqt il-kura b’leflunomide, jieqaf.

Peress li l-prodott metaboliku attiv ta` leflunomide, A771726, jintrabat sew mal-proteina fid-demm u jitneħħa permezz tal-metaboliżmu tal-fwied u s-sekrezzjoni biljari, il-livelli ta’ A771726 fil-plażma mistennija li jiżdiedu f’pazjenti li għandhom livelli baxxi ta’ proteini fid-demm. Leflunomide medac huwa kontra-indikat f’pazjenti li għandhom livelli baxxi ħafna ta’ proteini fid-demm jew indeboliment tal-fwied (ara sezzjoni 4.3).

Reazzjonijiet ematoloġiċi

Flimkien ma’ l-ALT, il-għadd sħiħ taċ-ċelluli tad-demm, inklużi t-tipi diversi taċ-ċelluli bojod, kif ukoll il-plejtlits, għandu jsir qabel ma tinbeda l-kura b’leflunomide, kif ukoll kull ġimgħatejn fl-ewwel 6 xhur tal-kura, u wara dan kull 8 ġimgħat.

F’pazjenti li kellhom minn qabel l-anemija, lewkopenja u/jew tromboċitopenja, kif ukoll dawk li għandhom indeboliment tal-mudullun, jew dawk li qegħdin f’riskju ta’ trażżin tal-mudullun, ir-riskju ta’ problemi ematoloġiċi jiżdied. Jekk ikun hemm dawn l-effetti, il-proċeduri biex jitnaqqas il-livell ta’ A771726 mill-plażma jridu jkunu ikkunsidrati.

F’każ ta’ reazzjonijiet ematoloġiċi severi, nkluża l-panċitopenja, Leflunomide medac, u kwalunkwe trattament konkomitanti li jrażżan l-mudullun, għandhom jitwaqqfu, u l-proċedura biex jitneħħa leflunomide mill-ġisem tinbeda.

Użu konkomitanti ma’ kuri oħra

S’issa, l-użu ta` leflunomide flimkien mal-mediċini kontra l-malarja użati fir-rewmatiżmu, (e.g. chloroquine u hydroxychloroquine), deheb li jingħata sew fil-muskoli kif ukoll mill-ħalq, D-penicillamine, azathioprine u sustanzi oħra li jrażżnu l-istat immuni inklużi l-inibituri alfa tal-Fattur ta’ Nekrosi Tumurali, għadu ma ġiex studjat biżżejjed f’studji magħmulin b’mod arbitrarju (bl-eċċezzjoni ta’ methotrexate, ara sezzjoni 4.5). Ir-riskju assoċjat ma’ terapija konkomittanti, speċjalment għal tul ta` żmien, għadu mhux magħruf. Peress li terapija bħal din tista’ tkun addizjonali

jew anke sinerġika fir-rigward tat-tossiċità (e.g. tossiċità għall-fwied u għad-demm), it-teħid flimkien ma’ prodott ieħor tal-klassi tad-DMARD (e.g. methotrexate) mhux ta’ min jirrakkomandah.

Mhux irrakkomandat it-teħid flimkien ta’ teriflunomide u leflunomide, peress li leflunomide huwa l-kompost oriġinali ta’ teriflunomide.

Meta ssir il-bidla għal kuri oħra

Peress li leflunomide jibqa’ fil-ġisem għal żmien twil, il-bidla għal sustanza oħra tad-DMARD (e.g. methotrexate), mingħajr ma ssir il-proċedura tat-tneħħija mill-ġisem (ara hawn taħt), tista’ żżid ir-riskji anke għal żmien twil wara l-bidla (i.e. interazzjoni kinetika, tossiċità ta’ l-organi).

L-istess jista’ jingħad għal kura li tkun ittieħdet reċentement b’prodotti mediċinali li jagħmlu effett tossiku fil-fwied u fid-demm (eż. methotrexate). Dawn jistgħu jikkawżaw aktar effetti mhux mixtieqa; għalhekk, l-kura b’ leflunomide għandha tkun ikkonsidrata skond l-aspetti ta’ benefiċji kontra r-riskji u huwa irrakkomandat li jkun hemm osservazzjoni aktar mill-qrib fil-fażi inizjali wara li ssir il-bidla fil-mediċina.

Reazzjonijiet fil-ġilda

F’każ ta’ stomatite bl-ulċeri, leflunomide għandu jitwaqqaf.

Każjiet rari ħafna tas-sindrome ta’ Stevens-Johnson jew in-nekrożi tossika u esfoljattiva tal-ġilda u Reazzjoni għall-Mediċina b’Eosinofilja u Sintomi Sistemiċi (DRESS) kienu rrapportati f’pazjenti fuq leflunomide. Hekk kif wieħed jinduna b’reazzjonijiet tal-ġilda u/jew tal-mukoża li jistgħu jqajmu suspett ta’ dawn ir-reazzjonijiet severi, Leflunomide medac u kwalunkwe trattament ieħor assoċjat miegħu, għandhom jitwaqqfu kompletament, u l-proċedura biex jitneħħa leflunomide kollu mill-ġisem tinbeda minnufih. Huwa essenzjali li din issir bir-reqqa kollha f’dawn il-każijiet. F’każijiet bħal dawn, l-użu mill-ġdid ta’ leflunomide huwa kontra-indikat (ara sezzjoni 4.3).

Wara l-użu ta’ leflunomide, ġew irrapportati psorijażi pustulari u li l-psorijażi tmur għall-agħar. Wieħed jista’ jikkunsidra jwaqqaf il-kura meta titqies il-marda tal-pazjent u l-passat mediku tiegħu.

Infezzjonijiet

Huwa magħruf li l-prodotti mediċinali bħal leflunomide, li għandhom effetti immunosoppressivi, jagħmlu l-pazjent aktar soxxettibbli għall-infezzjonijiet, inklużi dawk opportunisti. L-infezzjonijiet jistgħu jkunu aktar severi minnhom nfushom u għalhekk, għandu mnejn li jeħtieġu kura minn kmieni u rigoruża. Jekk fl-eventwalità li l-infezjonijiet ikunu severi u inkontrollabbli, jista’ jkun meħtieġ li l-kura b’leflunomide titwaqqaf u ssir il-proċedura tat-tneħħija tiegħu mill-ġisem, kif inhu deskritt hawn taħt.

Każijiet rari ta’ Multifocal Leukoencephalopathy Progressiva (PML) kienu rrapportati f’pazjenti li jirċievu l-kura b’leflunomide fost immunosoppressivi oħra.

Qabel ma tinbeda l-kura, il-pazjenti kollha għandhom jiġu evalwati għal tuberkulosi attiva jew inattiva (“rieqda”), skont ir-rakkomandazzjonijiet lokali. Dan jista’ jinkludi l-passat mediku, il-possibbiltà ta’ kuntatt preċedenti mat-tuberkulosi u/jew skreening xieraq bħal x-ray tal-pulmun, test ta’ reazzjoni għat-tuberkulin u/jew analiżi permezz ta’ interferon-gamma release, skont il-bżonn. Dawk kollha li jistgħu jiktbu riċetta għal leflunomide, ma jridux jinsew ir-riskju ta’ riżultati negattivi falzi fit-test tar-reazzjoni għat-tuberculin f’pazjenti morda b’mod serju jew b’defiċjenza fis-sistema immuni. Pazjenti b’passat mediku ta’ tubekulosi għandhom jiġu mħarsa mill-viċin minħabba l-possibbiltà tar-reattivazzjoni tal-infezzjoni.

Reazzjonijiet respiratorji

Mard tal-interstizju tal-pulmun, kif ukoll każijiet rari ta’ ipertensjoni pulmonari ġew irrapportati waqt il-kura b’leflunomide (ara sezzjoni 4.8). Ir-riskju ta’ l-okkorrenza tagħhom jistgħu jiżdiedu f’pazjenti bi storja ta’ disturbi ta’ l-Interstitium tal-pulmun. Disturbi ta’ l-interstitium tal-pulmun huwa potenzjalment fatali, li jista’ jiġri b’mod akut waqt it-terapija. Is-sintomi pulmonari, bħas-sogħla u l-qtugħ ta’ nifs, jistgħu jiġġustifikaw il-waqfien tat-terapija u jirrikjedu investigazzjoni ulterjuri, kif

inhu xieraq.

Newropatija periferika

Ġew irrappurtati każijiet ta’ newropatija periferika f’pazjenti li rċevew Leflunomide medac. Ħafna mill-pazjenti rkupraw wara li twaqqaf Leflunomide medac. Madankollu kien hemm differenzi kbar fir-riżultat finali, jiġifieri,f’xi pazjenti n-newropatija telqgħet u f’xi pazjenti s-sintomi baqgħu hemm. Età ta’ aktar minn 60 sena, mediċini newrotossiċi li jingħataw fl-istess waqt, u d-dijabete jistgħu jżidu r-riskju tan-newropatija periferika. Jekk pazjent jiżviluppa newropatija periferika b’ Leflunomide medac, ikkunsidra li twaqqaf il-kura b’ Leflunomide medac u li ssir il-proċedura tal-eliminazzjoni tal-mediċina (ara sezzjoni 4.4).

Pressjoni tad-demm

Il-pressjoni tad-demm trid tkun iċċekkjata qabel ma tinbeda l-kura b’leflunomide u perjodikament wara.

Kolite

Kolite, inkluż kolite mikroskopika ġiet irrapportata f'pazjenti kkurati b'leflunomide. F'pazjenti fuq kura b'leflunomide li jippreżentaw dijarea kronika mhux spjegata, għandhom jitwettqu proċeduri dijanjostiċi xierqa.

Prokreazzjoni (rakkomandazzjonijiet għall-irġiel)

Il-pazjenti maskili għandhom ikunu konxji tal-possibbiltà ta’ tossiċità fuq il-fetu, ikkawżata mill-missier. Miżuri kontraċettivi ta’ min jorbot fuqhom waqt it-trattament b’leflunomide għandhom ukoll ikunu garantiti.

M’hemmx tagħrif speċifiku fuq ir-riskju tat-tossiċità għall-fetu li tkun ġejja mill-missier. Madankollu, studji fl-annimali biex jevalwaw dan ir-riskju speċifiku ma sarux. Biex jitnaqqas kull riskju possibbli, l-irġiel li jixtiequ jsiru missirijiet għandhom iqisu jekk għandhomx iwaqqfu l-użu ta’ leflunomide, u jieħdu 8 g colestyramine 3 darbiet kuljum għal 11-il jum, jew 50 g ta’ trab ta` charcoal mediċinali attivat 4 darbiet kuljum għal 11-il jum.

Fiż-żewġ każijiet, il-livelli ta’ A771726 fil-plażma jridu jitkejjlu fil-bidu. Aktar tard, il-livell ta’ A771726 fil-plażma jrid jerġa’ jitkejjel wara perijodu ta’ mhux anqas minn 14-il jum. Jekk il-livelli fil-plażma jkunu inqas minn 0.02 mg/l, u wara stennija ta’ mhux anqas minn 3 xhur, ir-riskju ta’ tossiċità għall-fetu huwa żgħir ħafna.

Il-proċedura biex jitneħħa leflunomide mill-ġisem

Għandu jingħata 8 g colestyramine 3 darbiet kuljum. Minnflok, jista’ jingħata 50 g ta’ charcoal mediċinali attivat 4 darbiet kuljum. Il-proċedura tat-tneħħija sħiħa hija normalment ta’ 11-il jum. It-tul ta’ żmien jista’ jkun modifikat skond ir-reperti kliniċi u dawk tal-laboratorju.

Lactose

Leflunomide medac fih il lactose. Pazjenti bi problemi rari u ereditarji t’intolleranza għall-galaktosju, id-defiċjenza ta’ l-enżima lactase tat-tip Lapp, jew il-malassorbiment tal-glukusju-galaktosju, m’għandhomx jieħdu dan il-prodott mediċinali.

Soya Lecithin

Leflunomide medac fih is-soya lecithin. Jekk pazjent huwa allerġiku għal karawett jew għas-soya, Leflunomide medac m’għandux jintuża.

Interferenza b'determinazzjoni taʼ livelli taʼ kalċju jonizzat

Il-kejl tal-livelli taʼ kalċju jonizzat jistaʼ juri tnaqqis falz fil-valuri taħt il-kura bʼleflunomid u/jew teriflunomid (il-metabolit attiv taʼ leflunomid) skont it-tip taʼ analizzatur taʼ kalċju jonizzat użat (pereżempju analizzatur bil-gass tad-demm). Għaldaqstant, il-plawsibbiltà taʼ tnaqqis osservat fil- livelli taʼ kalċju jonizzat jeħtieġ li jiġi indirizzat fʼpazjenti taħt il-kura bʼleflunomid jew teriflunomid. Fʼkaż taʼ kejl dubjuż, huwa rakkomandat li tiġi determinata l-konċentrazzjoni totali tal-kalċju fis- serum aġġustat għall-albumina.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma sarux studji dwar l-effett ta’ mediċini jew ta’affarijiet oħra fuq l-effett farmaċewtiku tal-prodott fladulti.

Żieda fl-effetti mhux mixtieqa jistgħu jokkorru f`każ ta’ użu reċenti jew konkomittanti ta’ mediċini tossiċi għall-fwied u għad-demm, jew meta l-kura b’leflunomide tkun segwita bl-użu ta’ sustanzi simili, mingħajr perijodu tat-tneħħija (ara wkoll il-gwida li tikkonċerna l-użu ta’ trattamenti b’sustanzi konkomittanti, sezzjoni 4.4). Għalhekk, l-osservazzjoni mill-qrib tal-parametri ta’ l-enżimi tal-fwied u dawk tad-demm hija irrakkomandata li ssir fil-fażi tal-bidu wara l-bidla.

Methotrexate

Fi studju żgħir (n = 30) fejn leflunomide (10 sa 20 mg kuljum) ingħata ma’ methotrexate (10 sa 25 mg fil-ġimgħa), il-livelli ta’ l-enżimi tal-fwied żdiedu minn darbtejn sa 3 darbiet aktar f’5 minn

30 pazjent. Dawn il-livelli għoljin niżlu kollha, 2 minnhom meta tkomplew jingħataw iż-żewġ sustanzi, fil-waqt li fit-3 l-oħra wara li twaqqaf leflunomide. Kien hemm żieda ta’ aktar minn 3 darbiet f’ 5 pazjenti oħra. Anke dawn kienu riżolti, 2 bit-tkomplija tal-kura biż-żewġ sustanzi, waqt li fi

3 wara li twaqqaf leflunomide.

F’pazjenti b’artrite tat-tip rewmatojde, ma kienx hemm interazzjoni farmakokinetika bejn leflunomide (10 sa 20 mg kuljum) u methotrexate (10 sa 25 mg fil-ġimgħa).

Tilqim

M’hemmx tagħrif kliniku dwar l-effikaċja u s-sigurtà tat-tilqim waqt il-kura b’leflunomide. It-tilqim b’vaċċini ħajjin u attenwati, madanakollu, mhux irrakkomandat. Wieħed għandu jżomm f’moħħu l-half-life twila ta`leflunomide, meta jkun qed jikkunsidra li jingħata vaċċin ħaj u attenwat wara li jkun twaqqaf it-teħid ta’ Leflunomide medac.

Warfarin

Kien hemm rapporti ta’ każijiet ta’ żieda fil-ħin ta’ prothrombin, meta leflunomide u warfarin jittieħdu flimkien. Kienet osservata interazzjoni farmakodinamika bejn warfarin u A771726 f’studju ta’ farmakoloġija klinika (ara aktar ’l isfel). Għalhekk, meta jkun hemm ukoll it-teħid ta’ warfarin, huwa rrakkomandat li l-proporzjon normalizzat internazzjonali (INR) jiġi segwit u mmonitorjat mill-viċin.

NSAIDS/Kortikosterojdi

Jekk il-pazjent diġà qiegħed fuq is-sustanzi mhux sterojdi kontra l-infjammazzjoni (NSAIDs), u/jew l-kortikosterojdi, dawn jistgħu jitkomplew wara li jinbeda leflunomide.

L-effett ta’ prodotti mediċinali oħra fuq leflunomide:

Cholestyramine jew charcoal attivat

Huwa rrakkomandat li l-pazjenti li qed jirċievu leflunomide m’għandhomx ikunu ikkurati b’ colestyramine jew bit-trab ta’ charcoal mediċinali attivat , għax dan iwassal għal tnaqqis mgħaġġel u sinifikanti fil-livell ta’ l-A771726 fil-plażma (il-prodott attiv tal-metaboliżmu ta` leflunomide; ara wkoll sezzjoni 5). Il-mekkaniżmu nvolut huwa maħsub li jinterrompi ir-reċiklaġġ enteroepatiku u/jew id-dijaliżi gastro-intestinali ta’ A771726.

Inibituri u stimulaturi ta’ CYP450

Studji ta’ inibizzjoni in vitro f’mikrosomi umani tal-fwied jissuġġerixxu li ċ-ċitokromi P450 (CYP) 1A2, 2C19 u 3A4 huma involuti fil-metaboliżmu ta’ leflunomide. Studju in vivo dwar l-interazzjoni leflunomide u cimetidine (inibitur dgħajjef u mhux speċifiku taċ-ċitokromju P450 [CYP]) wera li ma kellux impatt sinifikanti fuq l-espożizzjoni ta’ A771726. Wara t-teħid konkomittanti ta’ doża waħda ta’ leflunomide, f’pazjenti li kienu qed jieħdu dożi multipli ta` rifampicin (stimulatur mhux speċifiku taċ-ċitokromju P450), il-livelli l-aktar għoljin ta’ A771726 żdiedu b’madwar 40 %, fil-waqt li l-AUC ma nbidlitx b’mod sinifikanti. Il-mekkaniżmu ta’ dan l-effett mhux ċar.

L-effett ta’ leflunomide fuq prodotti mediċinali oħra:

Kontraċettivi orali

Fi studju fejn leflunomide ngħata flimkien mal-pillola kontraċettiva orali tat-tip ta’ tlett fażijiet, li kellha 30 μg ethinyloestradiol, lill-voluntiera nisa b’saħħithom, ma kienx hemm tnaqqis ta’ l-effett kontraċettiv tal-pillola, u l-komportament farmakokinetiku ta’ l-A771726 kien fil-limitu previst. Ġiet osservata interazzjoni farmakokinetika bejn kontraċettivi orali u A771726 (ara aktar ’l isfel).

L-istudji ta’ interazzjoni farmakokinetika u farmakodinamika li ġejjin saru b’ A771726 (il-prodott metaboliku attiv prinċipali ta’ leflunomide). Peress li fid-dożi rakkomandati interazzjonijiet simili bejn mediċina u oħra ma tistax tiġi eskluża għal leflunomide, ir-riżultati tal-istudji u r-rakkomandazzjonijiet li ġejjin għandhom jiġu kkunsidrati f’pazjenti kkurati b’leflunomide:

Effett fuq repaglinide (substrat ta’ CYP2C8)

Kien hemm żieda fil-medja tas-Cmax u tal-AUC (1.7 u 2.4 darbiet rispettivament) ta' repaglinide, wara l-għoti ta' dożi ripetuti ta' A771726 u dan jissuġġerixxi li A771726 hu inibitur ta' CYP2C8 in vivo. Għalhekk,huwa rrakkomandat li bl-użu fl-istess ħin ta’ prodotti mediċinali li jiġu mmetabolizzati minn CYP2C8, bħal repaglinide, paclitaxel, pioglitazone jew rosiglitazone, il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati għax jista’ jkollhom espożizzjonijiet aktar għolja.

Effett fuq il-kaffeina (substrat ta’ CYP1A2)

Dożi ripetuti ta' A771726 naqqsu l-medja tas-Cmax u l-AUC ta' kaffeina (substrat ta' CYP1A2) bi 18 % u 55 %, rispettivament, u dan jissuġġerixxi li A771726 jista' jkun stimulatur dgħajjef ta' CYP1A2

in vivo. Għalhekk, prodotti mediċinali li jiġu mmetabolizzati minn CYP1A2 (bħal duloxetin, alosetron, theophylline u tizanidine) għandhom jintużaw b'kawtela matul il-kura għax jista’ jkun hemm tnaqqis fl-effikaċja ta’ dawn il-prodotti.

L-effett fuq substrati tat-trasportatur tal-anjoni organiċi 3 (OAT3)

Kien hemm żieda fil-medja tas-Cmax u tal-AUC (1.43 u 1.54 darbiet rispettivament) ta' cefaclor, wara l-għoti ta' dożi ripetuti ta' A771726, u dan jissuġġerixxi li A771726 hu inibitur ta' OAT3 in vivo. Għalhekk, meta jingħata flimkien ma' substrati ta' OAT3, bħal cefaclor, benzylpenicillin, ciprofloxacin, indometacin, ketoprofen, furosemide, cimetidine, methotrexate u zidovudine, il-kawtela hi rrakkomandata.

L-effett fuq BCRP (Proteina ta’ Reżistenza għal Kanċer fis-Sider) u/jew substrati ta' polypeptide B1 u B3 li jittrasportaw l-anjoni organiċi (OATP1B1/B3)

Kien hemm żieda fil-medja tas-Cmax u l-AUC (2.65 u 2.51 darbiet, rispettivament) ta' rosuvastatin, wara l-għoti ta' dożi ripetuti ta' A771726. Madankollu, ma deher li kien hemm l-ebda impatt ta' din iż-żieda fl-espożizzjoni għal rosuvastatin fil-plażma fuq l-attività ta' HMG-CoA reductase. Jekk jintużaw flimkien, id-doża ta’ rosuvastatin m’għandhiex taqbeż l-10 mg kuljum. Għal substrati oħrajn ta' BCRP (eż., methotrexate, topotecan, sulfasalazine, daunorubicin, doxorubicin) u l-familja ta' OATP, speċjalment l-inibituri ta' HMG-Co reductase (eż., simvastatin, atorvastatin, pravastatin, methotrexate, nateglinide, repaglinide, rifampicin) l-għoti fl-istess ħin għandu wkoll isir b'kawtela. Il-pazjenti għandhom jiġu mmnitorjati mill-qrib għal sinjali u sintomi ta' espożizzjoni eċċessiva għall-prodotti mediċinali u għandu jitqies it-tnaqqis fid-doża ta' dawn il-prodotti mediċinali.

L-effett fuq kontraċettivi orali (0.03 mg ethinylestradiol u 0.15 mg levonorgestrel)

Kien hemm żieda fil-medja tas-Cmax u l-AUC0-24 (1.58 u 1.54 darbiet, rispettivament) ta' ethinylestradiol, u fis-Cmax u l-AUC0-24 (1.33 u 1.41 darbiet, rispettivament) ta' levonorgestrel, wara l-għoti ta' dożi ripetuti ta' A771726. Filwaqt li din l-interazzjoni mhix mistennija li taffettwa b'mod avvers l-effikaċja ta' kontraċettivi orali, wieħed għandu jagħti każ tat-tip ta’kura ta’ kontraċettiv orali li tingħata.

L-effett fuq warfarin (substrat ta’ CYP2C9)

Dożi ripetuti A771726.ma kellhom l-ebda effett fuq il-farmakokinetika ta' warfarin S, u dan jindika li A771726 mhuwiex inibitur jew stimulatur ta' CYP2C9. Madankollu, ġie osservat tnaqqis ta' 25 % fil-proporzjon normalizzat internazzjonali (INR) massimu meta A771726. ingħata flimkien ma'

warfarin meta mqabbel ma' warfarin waħdu. Għalhekk, meta jingħata flimkien ma' warfarin, huwa rrakkomandat li l-INR jiġi segwit u mmonitrjat mill-qrib.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Il-prodott metaboliku attiv ta’ leflunomide A771726 kien huwa maħsub li jista’ jagħmel difetti serji tat-twelid meta jingħata waqt it-tqala. Leflunomide medac m’għandux jingħata waqt it-tqala (ara sezzjoni 4.3).

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw kontraċettiv effettiv waqt u sa sentejn wara it-trattament (ara “perijodu ta’ stennija” hawn isfel), jew sa 11-il jum wara it-trattament (ara “ż-żmien imqassar biex jitneħħa leflunomide”, hawn isfel).

Il-pazjenta għandha tingħata l-parir li jekk jittardjalha l-pirjid, jew għal xi raġuni oħra tissusspetta li hija tqila, għandha tavża lit-tabib immedjatament biex isirilha test tat-tqala, u jekk dan ikun pożittiv, ittabib u l-pazjent għandhom jiddiskutu r-riskju għat-tqala. Huwa possibbli li meta jitniżżel malajr illivell tal-prodott metaboliku attiv, billi tintuża l-proċedura tat-tneħħija deskritta hawn taħt, hekk kif mill-ewwel jittardja l-pirjid, jista’ jitnaqqas ir-riskju għall-fetu b’leflunomide.

Fi studju prospettiv żgħir fin-nisa (n = 64)li saru involontarjament tqal waqt li kienu qegħdin jieħdu lleflunomide għal mhux aktar minn tliet ġimgħat wara l-konċepiment u segwit minn proċedura tattneħħija tad-droga, l-ebda differenzi (p = 0.13) ma kienu osservati fir-rata ġenerali tad-difetti strutturali kbar (5.4 %) meta mqabbel ma' wieħed jew l-ieħor mil-gruppi komparati (4.2 % tal-grupp mqabbel talmarda [n = 108] u 4.2 % f’nisa tqal b'saħħithom [n = 78]).

Għan-nisa li qed jieħdu l-kura b’leflunomide u li jixtiequ joħorġu tqal, waħda minn dawn il-proċeduri hija irrakkomandata biex jiżguraw li l-fetu ma jkunx espost għal livelli tossiċi ta’ l-A771726 (il-mira tal-livell huwa inqas minn 0.02 mg/l):

Żmien ta’ stennija

Il-livelli fil-plażma ta’ A771726 huma mistennija li jkunu ’l fuq minn 0.02 mg/l għal żmien twil. Illivell mistenni jonqos taħt dak ta’ 0.02 mg/l wara madwar sentejn li titwaqqaf il-kura b’leflunomide.

Wara perijodu ta’ stennija ta’ sentejn, il-livell ta’ A771726 fil-plażma għandu jitkejjel għall-ewwel darba. Wara, il-livell ta’ A771726 fil-plażma għandu jerġa’ jkun iċċekkjat mhux inqas minn 14-il jum wara. Jekk il-livelli fil-plażma taż-żewġ kampjuni huma inqas minn 0.02 mg/l, mhux mistenni li jkun hemm riskju teratoġeniku.

Għal aktar informazzjoni fuq l-ittestjar tal-kampjuni, jekk jogħġbok ikkuntattja lid-Detentur ta’ l-Awtorizzazzjonigħat-Tqegħid fis-Suq, jew ir-rappreżentant lokali tiegħu (ara sezzjoni 7).

Il-proċedura biex jitneħħa leflunomide mill-ġisem

Wara li jitwaqqaf it-trattament ta’ leflunomide:

Jingħata 8 g colestyramine 3 darbiet kuljum għall-perijodu ta’ 11-il jum.

Inkella, 50 g ta’ trab ta’ charcoal mediċinali attivat li jittieħed 4 darbiet kuljum għall-perijodu ta’ 11-il jum.

Madankollu, anke wara li tintuża waħda minn dawn il-proċeduri ta’ tneħħija, il-verifika b’żewġ testijiet separati, magħmulin b’intervall ta’ mhux inqas minn 14-il jum, u perijodu ta’ stennija ta’ xahar u nofs mit-test li juri livell ta’ inqas minn 0.02 mg/l, huwa meħtieġ qabel il-fertilizzazzjoni.

Nisa li jistgħu jkollhom it-tfal, għandhom ikunu avżati li ż-żmien ta’ stennija huwa ta’ sentejn wara li l-kura titwaqqaf u qabel ma jistgħu joħorġu tqal. Jekk il-perijodu ta’ stennija ta-’ madwar sentejn, b’metodu kontraċettiv ta’ min jorbot fuqu, mhux prattikabbli, il-profilassi bil-proċedura tat-tneħħija

tista’ tkun irrakkomandata.

Kemm colestyramine, kif ukoll t-trab ta’ charcoal mediċinali attivat, jistgħu jeffetwaw l-assorbiment ta’ l-estroġeni u l-proġestoġeni. Dan jista’ ma jiżgurax kontraċezzjoni ta’ min jorbot fuqha, bilkontraċettivi orali, waqt il-proċedura tat-tneħħija bil-colestyramine u trab ta’ charcoal mediċinali attivat . L-użu ta’ metodi oħra ta’ kontraċezzjoni huwa irrakkomandat.

Treddigħ

Studji fl-annimali wrew li leflunomide, jew il-prodotti metaboliċi tiegħu, jgħaddu fil-ħalib tas-sider. Għalhekk, nisa li qegħdin ireddgħu m’għandhomx jieħdu leflunomide.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

F’każ ta’ effetti mhux mixtieqa, bħal sturdament, il-ħila tal-pazjent biex jikkonċentra u jirreaġixxi kif xieraq, tista’ tonqos. F’każijiet bħal dawn il-pazjenti għandhom jieqfu milli jsuqu vetturi u jużaw ilmagni.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Ir-reazzjonijiet avversi l-aktar irrapportati bi leflunomide huma: żieda ħafifa fil-pressjoni tad-demm, lewkopenja, parasteżija, uġigħ ta’ ras, sturdament, dijarrea, tqalligħ, rimettar, disturbi tal-mukuża fil-ħalq (e.g. stomatite bl-afte, ulċeri tal-ħalq), uġigħ addominali, twaqqigħ tax-xagħar aktar minn normal, ekżema, raxx (jinkludi raxx ikkaratteriżżat minn titbigħ u ponot), ħakk, ġilda xotta, tenosynovitis, żieda fi CPK, anoreksja, telf fil-piż (normalment mhux sinifikanti), astenja, reazzjonijiet allerġiċi ħfief u livelli għoljin tal-parametri tal-fwied (l-enżimi transaminases [speċjalment ALT], anqas spiss gamma-GT, alkaline phosphatase, bilirubin).

Klassifika tal-frekwenzi mistennija:

Komuni ħafna (≥ 1/10); komuni (≥ 1/100 sa < 1/10); mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100); rari

(≥ 1/10,000 sa < 1/1,000); rari ħafna (< 1/10,000); mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skond is-serjeta’ tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji għandhom jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Rari: infezzjonijiet severi, inkluż sepsis li tista’ tkun fatali

Bħal sustanzi oħra li għandhom potenzjal immunosoppressiv, leflunomide jista’ jżid is-suxxettibbiltà għall-infezzjonijiet, inklużi dawk opportunistiċi (ara wkoll sezzjoni 4.4). Għalhekk, l-inċidenza totali ta’ infezzjonijiet tista’ tiżdied (partikolarment ir-rinite, il-bronkite u l-pulmonite).

Neoplażmi beninni, malinni u dawk mhux speċifikati (inklużi ċesti u polipi)

Ir-riskju ta’ tumuri malinni, partikolarment il-mard limfoproliferattiv, jiżdied bl-użu ta’ xi uħud missustanzi immunosuppressivi.

Disturbi tad demm u tas-sistema limfatika

Komuni:

lewkopenja (lewkoċiti > 2 G/l)

Mhux komuni:

anemija, tromboċitopenja ħafifa (plejtlets < 100 G/l)

Rari:

panċitopenja (probabilment minn mekkaniżmu anti-proliferattiv), lewkopenja

 

(lewkoċiti < 2 G/l), esinofilja

Rari ħafna:

għadd baxx ħafna tal-granuloċiti

L-użu reċenti, konkomittanti jew konsekuttiv, ta’ sustanzi potenzjalment tossiċi għall-mudullun, jistgħu jkunu assoċjati ma’ riskju akbar ta’ effetti avversi ematoloġiċi.

Mhux komuni: Rari ħafna:

Disturbi fis-sistema immuni

Komuni:

reazzjonijiet allerġiċi ħfief

Rari ħafna:

reazzjonijiet severi anafilattiċi jew reazzjonijiet anafilattojdi, vaskulite, li

 

tinkludi lvaskulite nekrotika tal-ġilda

Disturbi fil- metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni:

żieda fi CPK

Mhux komuni:

livell baxx ta’ potassju fid-demm, iperlipidemja, ipofosfatimja

Rari:

żieda f’LDH

Mhux magħruf:

ipojuriċimja

Disturbi psikjatriċi

 

Mhux komuni:

anzjetà

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni:

parasteżija, uġigħ ta’ ras, sturdament, newropatija periferika

Disturbi fil-qalb

 

Komuni:

żieda ħafifa fil-pressjoni tad-demm

Rari:

żieda qawwija fil-pressjoni tad-demm

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Rari:

disturbi ta’ l-interstitium tal-pulmun (inkluża l-pulmonite interztizjali), li tista’

 

tkun fatali

Mhux magħruf

ipertensjoni pulmonari

Disturbi gastro-intestinali

Komuni:dijarrea, tqalligħ, rimettar, disturbi tal-mukuża fil-ħalq (e.g. stomatite bl-afte, ulċeri tal-ħalq), uġigħ addominali, kolite inkluż kolite mikroskopika bħal kolite limfoċitika, kolite kollaġenika

disturbi tat-tegħim pankrejatite

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Komuni:

livelli għoljin tal-parametri tal-fwied (l-enżimi transaminases [speċjalment

 

ALT], anqas spiss gamma-GT, alkaline phosphatase, bilirubin

Rari:

epatite, suffejra/kolestażi

Rari ħafna:

ħsara severa tal-fwied bħal insuffiċjenza tal-fwied u nekrosi akuta tal-fwied, li

 

jistgħu jkunu fatali

Disturbi fil-ġilda u fil-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni:

twaqqigħ tax-xagħar aktar minn normal, ekżema, raxx (jinkludi raxx

 

ikkaratteriżżat minn titbigħ u ponot), ħakk, ġilda xotta,

Mhux komuni:

urtikarja

Rari ħafna:

in-nekroliżi tossika tal-ġilda, is-sindrome ta’ Stevens-Johnson, eritema

 

multiforme

Mhux magħruf

lupus eritematożu kutanju, psorijażi pustulari jew il-psorijażi tmur

 

għall-agħar, Reazzjoni għall-Mediċina b’Eosinofilja u Sintomi Sistemiċi

 

(DRESS)

Disturbi muskolu-skeletrali u tal-connective tissue

Komuni:

tenosinovite

Mhux komuni:

qtugħ ta’ l-għerq tal-muskolu

Distrubi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Mhux magħruf:

insuffiċjenza renali

Disturbi fis-sistema reproduttiva u fis-sider

Mhux magħruf: tnaqqis marġinali (u riversibbli) fil-konċentrazzjoni ta’ l-isperma, l-għadd sħiħ ta’ l-ispermi, u ċ-ċaqlieq mgħaġġel u progressiv

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni:anoreksja, telf fil-piż (normalment mhux sinifikanti), astenja

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Sintomi

Kien hemm rapporti ta’ pazjenti li kienu qegħdin jieħdu dożi eċċessivi u fit-tul ta’ Leflunomide medac, b’dożaġġ sa ħames darbiet akbar kuljum minn dak irrakkomandat, kif ukoll rapporti ta’ dożi eċċessivi u akuti, fladulti u fit-tfal. Fil-maġġoranza tal-każjiet fejn kienu qegħdin jittieħdu dożi eċċessivi, ma kienx hemm rapporti ta’ effetti avversi. L-effetti avversi konsistenti mal-profil ta’ sigurtà ta’ leflunomide kienu: uġigħ addominali, dardir, dijarrea, livelli għoljin ta’ l-enżimi tal-fwied, anemija, lewkopenja, ħakk u raxx.

Trattament

F’każ ta’dożi eċċessivi jew tossiċi, l-użu ta’ colestyramine jew ta’ charcoal huwa irrakkomandat biex iħaffef it-tneħħija. Meta colestyramine ingħata mill-ħalq f’doża ta’ 8 g tliet darbiet kuljum għal

24 siegħa lil tliet voluntieri b’saħħithom, il-livelli ta’ A771726 fil-plażma tnaqqsu b’madwar 40 % f’24 siegħa, u b’49% sa 65 % f’48 siegħa.

Intwera li t-teħid ta’ charcoal attivat (trab f’suspensjoni) mill-ħalq jew permezz ta’ tubu li jgħaddi mill-imnieħer u jidħol fl-istonku (50 g kull 6 sigħat għal 24 siegħa), jnaqqas il-livelli fil-plażma talprodott metaboliku attiv, A771726, b’ 37 % f’24 siegħa u b’48% f’48 siegħa. Dawn il-proċeduri ta’ tneħħija jistgħu jkunu repetuti jekk huwa klinikament indikat.

Studji fuq id-dijaliżi tad-demm u pazjenti CAPD (dawk fuq saqajhom li qegħdin jagħmlu dijaliżi kronika mill-peritonew) juru li l-A771726, il-prodott metaboliku ewlieni ta’ leflunomide, mhux dijaliżżabbli.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOGIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: sustanzi selettivi li jbaxxu l-immunità, kodiċi ATC: L04AA13.

Farmakoloġija fil-bniedem

Leflunomide huwa sustanza b’karatteristiċi anti-proliferattivi li taġixxi bħala prodott anti-rewmatoloġiku.

Farmakoloġija fl-annimali

Leflunomide huwa effettiv f’mudelli ibbażati fuq annimali bl-artrite, u mard ieħor awto-immunoloġiku u t-trapjanti, l-aktar meta jingħata waqt il-fażi ta’ sensitiżazzjoni. Għandu karatteristiċi immunosuppressivi u li jikkontrollaw r-reazzjonijiet immunoloġiċi, jaġixxi bħala sustanza anti-proliferattiva, u juri karatteristiċi anti-infjammatorji. Leflunomide użat f’mudell ta’annimali b’mard awto-immunoloġiku, juri l-aħjar effett protettiv meta jingħata fil-fażi bikrija ta’ mard progressiv.

In vivo, huwa metaboliżżat malajr u kważi kompletament għal A771726, li huwa attiv in vitro u li

huwa preżunt li jikkawża l-effett terapewtiku.

Mekkaniżmu ta’azzjoni

A771726, li huwa il-prodott metaboliku attiv ta’ leflunomide, jinibixxi l-enżima dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) fil-bniedem, u juri attività anti-proliferattiva.

Effikaċja klinika u sigurtà

Artrite rewmatika

L-effikaċja ta’ Leflunomide medac fil-kura ta’ l-artrite rewmatika ntweriet f’ 4 provi ikkontrollati (1 fil-fażi II u 3 fil-fażi III). Fl-istudju tal-fażi II, YU203, 402 pazjenti li kellhom l-artrite

rewmatikaattiva kienu mqassmin, mingħajr għażla, f’erba’ gruppi: dawk bil-plaċebo (n = 102) u dawk b’5 mg (n = 95), 10 mg (n = 101) jew 25 mg (n = 104) leflunomide kuljum. It-tul tal-kura kien ta’

6 xhur.

Il-pazjenti kollha fuq leflunomide fil-provi tal-fażi III inbdew fuq doża inizjali ta’ 100 mg għal tlett ijiem.

L-istudju MN301 kien fih 358 pazjent li kellhom l-artrite rewmatika attiva. Dawn kienu mqassmin, mingħajr għazla, fi tlett gruppi: dawk li ngħataw 20 mg leflunomide kuljum (n = 133), dawk

li ngħataw 2 g sulphasalazine kuljum (n = 133) jew il-plaċebo (n = 92). It-tul tal-kura kien ta’ 6 xhur. L-istudju MN303, li kien blinded ma kienx obbligatorju u kien twil 6 xhur; u sar bħala kontinwazzjoni tal-MN301, mingħar ma kien ikkontrollat bil-plaċebo. Hawnhekk, kien ikkomparat l-effett ta’ leflunomide ma’ sulphasalazine f’medda ta’ 12-il xahar.

Fl-istudju MN302 999 pazjent bl-artrite rewmatika attiva tqassmu f’żewġ gruppi, wieħed fejn ingħataw 20 mg leflunomide kuljum (n = 501), u l-ieħor fejn ingħataw 7.5 mg methotrexate filġimgħa, b’żieda għall-15 mg fil-ġimgħa (n = 498). It-teħid addizzjonali ta’ folate ma kienx obbligatorju u ntuża biss minn 10 % tal-pazjenti. Il-kura damet 12-il xahar.

Fl-istudju US301, tqassmu, mingħajr għażla, 482 pazjent bl-artrite rewmatika attiva fi tliet gruppi: dawk li ngħataw 20 mg leflunomide kuljum (n = 182), dawk li ingħataw 7.5 mg methotrexate filġimgħa b’żieda għall-15 mg fil-ġimgħa (n = 182) u dawk bil-plaċebo (n = 118). Il-pazjenti kollha ngħataw 1 mg folate bid. Il-kura damet 12-il xahar.

Leflunomide, f’doża ta’ mhux inqas minn 10 mg kuljum (minn 10 sa 25 mg fl-istudju YU203, 20 mg fl-istudji MN301 u US301), kien superjuri għall-plaċebo, u statistikament sinifikanti, fit-tnaqqis tassinjali u s-sintomi ta’ l-artrite rewmatika fit-3 provi kollha ikkontrollati bil-plaċebo. Ir-rati ta’ rispons skond l-ACR (il-Kulleġġ Amerikan tar-Rewmatoloġija) fl-istudju YU203 kienu 27.7 % bil-plaċebo u 31.9 % b’5 mg, 50.5 % b’10 mg u 54.5 % b’25 mg, kuljum. Fil-provi tal-fażi III, ir-rati ta’ rispons skond l-ACR għal 20 mg leflunomide kuljum kontra il-plaċebo, kienu ta’ 54.6 % kontra 28.6 % (studju MN301), u 49.4 % kontra 26.3 % (studju US301). Wara 12-il xahar ta’ kura attiva, ir-rati ta’ rispons skond l-ACR fil-pazjenti fuq leflunomide kienu 52.3 % (studji MN301/303), 50.5 % (studju MN302) u 49.4 % (studju US301), ikkomparati ma’ 53.8 % (studji MN301/303) tal-pazjenti fuq sulphasalzine, 64.8 % (studju MN302), u 43.9 % (studju US301) tal-pazjenti fuq methotrexate. Fl-istudju MN302 leflunomide kien anqas effettiv minn methotrexate b’mod sinifikanti. Madankollu, fl-istudju US301 ma kienx hemm differenzi sinifikanti bejn leflunomide u methotrexate fil-parametri t’effikaċja primarja. Ma ntwerietx differenza bejn leflunomide u sulphasalazine (studju MN301). L-effett tal-kura b’leflunomide deher għeluq ix-xahar, stabiliżża f’perijodu ta’ bejn 3 u 6 xhur u nżamm tul il-kors talkura.

Studju randomised u double blind fejn il-pazjenti nqassmu f’żewġ gruppi paralleli, u li kellhom mard ta’ l-istess grad ta’ severità, qabbel l-effikaċja relattiva ta’ dożi regolari u mantnuti ta’ wara, b’10 mg u 20 mg ta’ leflunomide. Mir-riżultati li ħarġu, wieħed jista’ jikkonkludi li l-effikaċja kienet aħjar filgrupp li ħa d-doża regolari u mantnuta ta’ wara, ta’ 20 mg, fil-waqt li r-riżultati tas-sigurtà jiffavorixxu d-doża regolari, mantnuta u ta’ wara, ta’ 10 mg.

Popolazzjoni pedjatrika

Leflunomide kien studjat f’diversi ċentri fi prova waħda, tat-tip randomised, double blind u active-controlled, f’94 pazjent (47 f’kull grupp) li kellhom l-artrite rewmatika taż-żgħażagħ u li nvolviet diversi ġogi tul il-kors tagħha. Il-pazjenti kienu minn 3 snin sa 17-il sena fl-età b’JRA attiva u

li involviet diversi ġogi, irrespettivament ta’ kif bdiet, u fejn il-pazjenti qatt ma’ kienu ngħataw methotrexate jew leflunomide. F’din il-prova, d-doża tal-bidu u d-doża regolari u mantnuta ta’ wara, ta’ leflunomide, kienu mfassla għal tliet kategoriji, skond il-piż: < 20 kg, 20 - 40 kg, u > 40 kg. Wara 16-il ġimgha trattament, id-differenzi fir-rati tar-rispons kienu statistikament sinifikanti favur methotrexate għall-JRA Definition of Improvement (DOI) > 30 % (p = 0.02). F’dawk li rrispondew, leffett pożittiv kien mantnut għal 48 ġimgħa (ara sezzjoni 4.2).

Il-firxa tal-ġrajjiet avversi ta’ leflunomide u methotrexate kienu l-istess, iżda d-doża użata fis-suġġetti ħfief fil-piż wasslet għall-espożizzjoni aktar baxxa (ara sezzjoni 5.2). Din id-data ma tippermettix li ssir rakkomandazzjoni ta’ doża simultanjament effettiva u mhux perikoluża.

Artrite psorjatika

L-effikaċja ta’ leflunomide intwera fi studju wieħed 3L01, li kien ikkontrollat, randomized u double-blind u li sar fuq 188 pazjent bl-artrite psorjatika, ittrattati b’20 mg/jum. It-tul ta’ żmien tat-trattament kien ta’ 6 xhur.

Leflunomide f’doża ta’20 mg/jum kien superjuri b’mod sinifikanti meta mqabbel mal-plaċebo fit-tnaqqis ta’ sintomi tal-artrite f’pazjenti bl-artrite psorjatika: Il-pazjenti li kienu jissodisfaw il-PsARC (Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria) kienu 59 % għall-grupp ta’ leflunomide u 29.7 % għall-grupp tal-plaċebo, fi żmien 6 xhur (p < 0.0001). L-effett ta’ leflunomide fuq it-titjib tal-funzjoni u t-tnaqqis tal-leżjonijiet tal-ġilda kien modest.

Studji Wara li l-Prodott Tqiegħed fis-Suq

Studju magħmul b’mod arbitrarju eżamina l-effikaċja klinika, ikkalkulata bħala rata ta’ pazjenti li rrispondew għall-kura, f’pazjenti li kellhom artrite rewmatika kmieni u li qatt ma ħadu mediċini tat-tip DMARD (n = 121). Dawn irċevew jew 20 mg jew 100 mg ta’ leflunomide f’żewġ gruppi paralleli waqt l-ewwel perijodu double-blind ta’ tlitt ijiem. Dan l-ewwel perijodu ġie segwit minn perijodu ta’ manteniment open-label ta’ tliet xhur li matulhom iż-żewġ gruppi rċevew 20 mg ta’ leflunomide kuljum. Fil-popolazzjoni taħt studju, meta tieħu kollox in konsiderazzjoni, ma deherx li kien hemm xi żieda fil-benefiċċju bl-użu ta’ doża ta’ kkargar. It-tagħrif dwar is-sigurtà li nkiseb miż-żewġ gruppi ta’ kura kien konsistenti mal-profil ta’ sigurtà magħruf ta’ leflunomide, madankollu, l-inċidenza ta’ avvenimenti avversi gastro-intestinali u ta’ żieda fl-enzimi tal-fwied kellhom tendenza li jkunu ogħla fil-pazjenti li kienu qed jirċievu d-doża ta’ kkargar ta’ 100 mg ta’ leflunomide.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Leflunomide jiġi mibdul malajr fil-prodott metaboliku attiv, A771726, permezz tal-first pass metabolism (ftuħ taċ-ċirku) fit-tessut tal-musrana u l-fwied. Fi studju fejn intuża leflunomide, immarkat bl-użu ta’ 14C radjutikkettat fi tliet voluntiera b’saħħithom, ma nstabx leflunomide mhux mibdul fil-plażma, fl-awrina u fl-ippurgar. Fi studji oħrajn, il-livelli ta’ leflunomide mhux mibdul fil-plażma, kienu osservati f’każijiet rari, madankollu, f’livelli ta’ ng/ml tal-plażma. L-uniku prodott metaboliku radjuattiv li deher fil-plażma kien A771726. Dan il-prodott metaboliku huwa essenzjalment responsabbli għall-attivita kollha in vivo ta’ Leflunomide medac.

Assorbiment

Tagħrif dwar it-tneħħija, fl-istudju tal-14C uriet li mhux inqas minn 82 sa 95 % tad-doża kienet assorbita. Iż-żmien biex jintlaħaq l-ogħla livelli ta’ A771726 fil-plażma jvarja ħafna; l-ogħla livelli filplażma jistgħu jintlaħqu bejn siegħa u 24 siegħa wara t-teħid ta’ darba. Leflunomide jista’ jingħata ma’ l-ikel, għaliex l-ammont li ġie assorbit f’dawk li kielu u f’dawk li kienu sajmin kien komparabbli. Minħabba li A771726 għandu half-life twila ħafna (madwar ġimgħatejn), fi studji kliniċi,

kienet mgħotija doża għolja tal-bidu ta’ 100 mg, għal 3 ijiem, biex tiffaċilita l-kisba mgħaġġla ta’ livelli, fi stat stabbli, ta’ A771726. Mingħajr id-doża għolja tal-bidu huwa stmat li ż-żmien biex jintlaħaq l-istat stabbli tal-livelli fil-plażma kien idum kważi xaharejn bid-doża normali. Fi studji b’dożi multipli, f’pazjenti li kellhom l-artrite rewmatika, il-parametri farmakokinetiċi ta’ A771726 kienu linejari, f’firxa ta’ dożaġġ ta’ minn 5 sa 25 mg. F’dawn l-istudji, l-effett kliniku kien relatat sew mal-livell ta’ A771726 fil-plażma u mad-doża ta’ kuljum ta’ leflunomide. F’doża ta’ 20 mg kuljum, il-livell medju fil-plażma ta’ A771726 fi stat stabbli kien ta’ madwar 35 μg/ml. Fi stat stabbli, il-livelli fil-plażma ta’ A771726 akkumulaw u żdiedu għal 33 sa 35 darba meta mqabbla ma’ doża waħda.

Distribuzzjoni

Fil-plażma tal-bniedem, A771726 kien marbut sew mal-proteina (l-albumina). Il-parti ta’ A771726 mhux marbuta hija ta’ madwar 0.62 %. Ir-rabta ta’ A771726 hija linejari fil-firxa tal-livelli terapewtiċi. Ir-rabta ta’ A771726 deheret li kienet daqxejn imnaqqsa u aktar varjabbli fil-plażma ta’ pazjenti blartrite rewmatika jew b’dawk b’insuffiċjenza kronika tal-kliewi. Ir-rabta estensiva ta’ A771726 malproteina tista’ twassal għall-ispustjar ta’ mediċini oħra li ukoll jintrabtu sew mal-proteina. Madankollu, studji in vitro t’interazzjoni ma’ warfarin, rigward ir-rabta mal-proteina, f’livelli klinikament rilevanti, m’urewx interazzjoni. Studji simili li saru b’ibuprofen u diclofenac, urew li dawn ma spustjawx lil A771726, fil-waqt li l-parti mhux marbuta ta’ A771726 żdiedet minn darbtejn sa 3 darbiet fil-preżenza ta’ tolbutamide. A771726 jisposta lil ibuprofen, lil diclofenac u lil tolbutamide, iżda l-parti mhux marbuta ta’ dawn il-mediċini tiżdied biss b’10% sa 50 %. M’hemm lebda indikazzjoni li dawn l-effetti għandhom rilevanza klinika. A771726 għandu volum apparenti ta’ distribuzzjoni baxxa (madwar 11-il litru) u dan huwa konsistenti mar-rabta estensiva tiegħu malproteina. Iċ-ċelluli ħomor tad-demm ma jtellgħux is-sustanza fihom b’mod preferenzjali.

Bijotrasformazzjoni

Leflunomide huwa metaboliżżat għal sustanza waħda ewlenija (A771726) u ħafna oħrajn minuri inkluż TFMA (4-trifluoromethylaniline). Il-bijotrasformazzjoni metabolika ta’ leflunomide għall-A771726, u l-metaboliżmu sussegwenti ta’ A771726, mhumiex ikkontrollat b’enżima waħda, u ntwera li dan jiġri fil-mikrożomi u l-likwidu taċ-ċitoplażma fil-frazzjonijiet ċellulari. Studji fuq l-interazzjoni ta’ cimetidine (inibitur mhux speċifiku ta’ ċitokromju P450) u rifampicin (induttur mhux speċifiku ta ċitokromju P450) juru li l-involviment ta’ l-enżimi CYP in vivo fil-metaboliżmu ta’ leflunomide huwa zgħir ħafna.

Eliminazzjoni

L-eliminazzjoni ta’ A771726 issir bil-mod u hija ikkaratterizzata bit-tneħħija apparenti ta’ madwar 31 ml fis-siegħa. Il-half-life t’eliminazzjoni fil-pazjenti hija ta’ madwar ġimgħatejn. Wara li ngħatat doża ta’ leflunomide radjuattiv, ir-radjuattività kienet imneħħija ugwalment fl-ipurgar, probabbilment minn eliminazzjoni biljari, u fl-awrina. A771726 kien għadu jiġi osservat fl-awrina u fl-ippurgar

36 jum wara t-teħid ta’ doża waħda. Il-prodotti metaboliċi prinċipali li dehru fl-awrina kienu sustanzi glukoronidi derivati minn leflunomide (prinċiplament f’kampjuni meħudin f’0 sa 24 siegħa) u xi derivattiv ta’ A771726 tat-tip oxalinic acid. Il-komponent prinċipali fl-ippurgar kien A771726.

Intwera li fil-bniedem it-teħid ta’ suspenzjoni orali tat-trab ta’ charcoal mediċinali attivat jew ta’ colestyramine iwassal għal żieda mgħaġġla u sinifikanti fir-rata t’eliminazzjoni ta’ A771726 u tnaqqis fil-livelli fil-plażma (ara sezzjoni 4.9). Huwa maħsub li dan jintlaħaq permezz ta’ mekkaniżmu ta’ dijaliżi gastro-intestinali u/jew billi jkun interrott ir-reċiklaġġ enteroepatiku.

Indeboliment renali

Leflunomide ngħata bħal doża waħda orali ta’ 100 mg lil 3 pazjenti fuq id-dijaliżi tad-demm u lil

3 pazjenti oħra fuq id-dijaliżi kontinwa mill-peritonew (CAPD). Il-komportament farmakokinetiku ta’ A771726 fil- pazjenti ta’ CAPD deher simili għal dik f’voluntiera b’saħħithom. Eliminazzjoni

aktar mgħaġġla ta’ A771726 intweriet f’pazjenti fuq id-dijaliżi tad-demm, li ma kienx dovut għat-tneħħija tas-sustanza -fil-likwidu tad-dijaliżi.

Indeboliment epatiku

M’hemmx tagħrif rigward il-kura ta’ pazjenti li għandhom indeboliment tal-fwied. Il-prodott metaboliku attiv, A771726, huwa estensivament marbut mal-proteina u jitneħħa permezz talmetaboliżmu tal-fwied u s-sekrezzjoni biljari. Dawn il-proċessi jistgħu jkunu effettwati minn disfunzjoni tal-fwied.

Popolazzjoni pedjatrika

Il-komportament farnakokinetiku ta’ A771726 wara t-teħid orali ta’ leflunomide kien studjat

f’73 pazjent pedjatriku li kellhom l-Artrite Rewmatika taż-Zgħażagħ (JRA), li effettwat diversi ġogi, u li kellhom minn 3 sa 17-il sena fl-età. Ir-riżultati ta’ l-analiżi farmakokinetika ta’ dan il-grupp ta’ suġġetti, f’dawn il-provi, urew li l-pazjenti pedjatriċi li kellhom piż ta ≤ 40 kg, kellhom espożizzjoni

sistemika mnaqqsa (mkejjla permezz ta’ Css) ta’ A771726, meta mqabblin ma’ pazjenti adulti bl-artrite rewmatika (ara sezzjoni 4.2).

L-Anzjani

It-tagħrif farmakokinetiku fl-anzjani (> 65 sena) huwa limitat, iżda hija konsistenti mal-komportament farmakokinetiku f’pazjenti adulti ta’ età iżgħar.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Leflunomide, li ngħata oralment u fil-kavita tal-peritonew, kien studjat mill-aspett ta’ tossiċità akuta fil-ġrieden u l-firien. It-teħid orali u repetut ta’ leflunomide fil-ġrieden għal perijodu sa 3 xhur, filfirien u l-klieb għal perijodu sa 6 xhur, u fix-xadini għal-perijodu ta’ xahar, svela li l-organi maġġuri milquta mit-tossiċità kienu l-mudullun, id-demm, il-passaġġ gastro-intestinali, il-ġilda, il-milsa, it-timu u l-glandoli limfatiċi.

L-effetti ewlenin kienu l-anemija, il-lewkopenja, it-tnaqqis fl-għadd tal-plejtlits, u l-ħsara fil-muskoli kollha. Dawn jirriflettu l-mod bażiku ta’ kif taħdem din is-sustanza (inibizzjoni tas-sinteżi tad-DNA). Fil-firien u l-klieb, instabu l-korpi ta’ Heinz u/jew il-korpi ta’ Howell-Jolly. Effetti oħra li seħħew fuq il-qalb, il-fwied, il-kornea u fis-sistema respiratorja setgħu kienu dovuti għall-infezzjonijiet minħabba t-trażżin ta’ l-immunità. It-tossiċità fl-annimali dehret f’dożi ekwivalenti għal dawk terapewtiċi fil-bniedem.

Leflunomide m’huwiex mutaġeniku. Madankollu, l-prodott metaboliku minuri, TFMA (4-trifluoromethylaniline) ikkaġuna ksur u tħarbit tal-kromożomi, kif ukoll mutazzjonijiet dovuti għal bidla ta’ par wieħed tan-nuklejtidi tad-DNA; fil-waqt li l-informazzjoni ma kienitx biżżejjed biex tixħet dawl fuq il-potenżjal biex ikun eżerċitat dan l-effett in vivo.

Fi studju karsinoġeniku fuq il-firien, leflunomide m’uriex potenzjal li jikkaġuna l-kanċer. Fi studju karsinoġeniku fil-ġrieden, kienet osservata żieda fl-inċidenza tal-linfoma malinna f’dawk ta’ sess maskil, li kienu fil-grupp li rċevew l-ogħla doża. Dan kien meqjus li kien minħabba l-attività immunosoppressiva ta’ leflunomide. Fil-ġrieden ta’ sess femminil, kien hemm żieda fl-inċidenza ta’ adenomi u kanċer tal-pulmun tat-tip bronkjolo-alvejolari, li kienu iddeterminati mid-doża użata Irrelevanza ta’ dawn ir-reperti fil-ġrieden, relatati ma’ l-użu kliniku ta’ leflunomide, mhux magħruf b’ċertezza.

Leflunomide ma kienx antiġeniku fi provi fuq l-annimali.

Leflunomide kien tossiku għall-embriju u teratoġeniku fil-firien u l-fniek f’dożi fil-firxa terapewtika għall-bniedem. Eżerċita wkoll effetti fuq l-organi riproduttivi maskili b’dożi repetuti, fi studji fuq ittossiċità. Il-fertilità ma tnaqqsitx.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Il-qalba tal-pillola: lactose monohydrate

low-substituted hydroxypropyl cellulose tartaric acid

sodium laurylsulfate magnesium stearate

Ir-rita tal-pillola: lecithin (soybeans) poly(vinyl alcohol) talc

titanium dioxide (E 171) xanthan gum

6.2 Inkompatibbilitajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għal ħażna

Żomm il-flixkun magħluq sewwa sabiex tilqa’ mill-umdità.

6.5 In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Flixkun tal-HDPE b’għonqu wiesa’ ta’ 40 ml, b’għatu bil-kamini, b’kontenitur integrat bid-dessikant (ġel abjad tas-silika), li fih jew 15, 30, 60 jew 100 pillola miksija b’rita f’kull kontenitur.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali għar-rimi.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel

Il-Ġermanja

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/10/637/005 (20 mg, 15-il pilloli miksija b’rita)

EU/1/10/637/006 (20 mg, 30 pilloli miksija b’rita)

EU/1/10/637/007 (20 mg, 60 pilloli miksija b’rita)

EU/1/10/637/009 (20 mg, 100 pilloli miksija b’rita)

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 27 ta’ Lulju 2010

Data tal-aħħar tiġdid: 23 ta’ Marzu 2015

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati