Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Mekinist (trametinib) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L01XE25

Updated on site: 08-Oct-2017

Isem tal-MediċinaMekinist
Kodiċi ATCL01XE25
Sustanzatrametinib
ManifatturNovartis Europharm Limited

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Mekinist 0.5 mg pilloli miksijin b’rita

Mekinist 2 mg pilloli miksijin b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Mekinist 0.5 mg pilloli miksijin b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha trametinib dimethyl sulfoxide ekwivalenti għal 0.5 mg ta’ trametinib.

Mekinist 2 mg pilloli miksijin b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha trametinib dimethyl sulfoxide ekwivalenti għal 2 mg ta’ trametinib.

Għal-lista sħiħa ta' eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA

FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita

Mekinist 0.5 mg pilloli miksijin b’rita

Pilloli miksijin b’rita, bikonvessi, ovali modifikati, sofor ta’ madwar 4.8 x 8.9 mm, b’‘GS’ imnaqqxa fuq wiċċ wieħed u ‘TFC’ fuq in-naħa l-oħra.

Mekinist 2 mg pilloli miksijin b’rita

Pilloli miksijin b’rita, bikonvessi, tondi, sofor ta’ madwar 7.5 mm, b’‘GS’ imnaqqxa fuq wiċċ wieħed u ‘HMJ’ fuq in-naħa l-oħra.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Melanoma

Trametinib bħala monoterapija jew flimkien ma’ dabrafenib huwa indikat għall-kura ta’ pazjenti adulti b’melanoma li ma tistax titneħħa jew metastatika b’mutazzjoni BRAF V600 (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1).

Monoterapija bi trametinib ma wriet ebda attività klinika f’pazjenti li wrew progress fuq terapija ta’ inibituri BRAF qabel (ara sezzjoni 5.1).

Kanċer tal-pulmun taċ-ċelloli mhux żgħar (NSCLC)

Trametinib flimkien ma’ dabrafenib huwa indikat għall-kura ta’ pazjenti adulti b’kanċer tal-pulmun taċ-ċelloli mhux żgħar avvanzat b’mutazzjoni BRAF V600.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Kura bi trametinib għandha tinbeda u tiġi sorveljata biss minn tabib b’esperjenza fl-amministrazzjoni ta’ prodotti mediċinali kontra l-kanċer.

Qabel ma jieħdu trametinib, il-pazjenti għandu jkollhom konferma ta’ mutazzjoni BRAF V600 bl-użu ta’ test validat.

Pożoloġija

Id-doża rakkomandata ta’ trametinib, użata bħala monoterapija jew inkella flimkien ma’ dabrafenib, hija ta’ 2 mg darba kuljum. Id-doża rakkomandata ta’ dabrafenib, meta użata flimkien ma’ trametinib, hija ta’ 150 mg darbtejn kuljum.

Tul tal-kura

Huwa rrakkomandat li l-pazjenti jkomplu l-kura bi trametinib sakemm il-pazjenti ma jiħdux aktar benefiċċju jew ikun hemm l-iżvilupp ta’ tossiċità inaċċettabbli.

Dożi maqbużin

Jekk doża ta’ trametinib tinqabeż, din għandha tittieħed biss jekk ikun għad baqa’ iktar minn 12-il siegħa sad-doża skedata li jmiss.

Jekk doża ta’ dabrafenib tinqabeż, meta trametinib tingħata flimkien ma’ dabrafenib, id-doża ta’ dabrafenib għandha tittieħed biss jekk ikun għad baqa’ aktar minn 6 sigħat sad-doża skedata li jmiss.

Modifikazzjoni tad-doża

Il-ġestjoni ta’ reazzjonijiet avversi tista’ tkun teħtieġ tnaqqis tad-doża, interruzzjoni tal-kura jew twaqqif tal-kura (ara Tabella 1 u t-Tabella 2).

Il-modifiki tad-doża mhumiex rakkomandati għal reazzjonijiet avversi ta’ karċinoma taċ-ċelluli skwamużi tal-ġilda (cuSCC) jew ta’ melanoma primarja ġdida (ara l-SmPC ta’ dabrafenib għal aktar dettalji).

Tabella 1 Tnaqqis irrakomandat fil-livell tad-doża

Il-livelli tad-doża

Doża ta’ Trametinib

Doża ta’ Dabrafenib*

 

Użata bħala monoterapija jew

Meta użata flimkien ma’ trametinib biss

 

flimkien ma’ dabrafenib

 

Doża tal-bidu

2 mg darba kuljum

150 mg darbtejn kuljum

 

 

 

Tnaqqis tal-ewwel

1.5 mg darba kuljum

100 mg darbtejn kuljum

doża

 

 

 

 

 

Tnaqqis tat-tieni

1 mg darba kuljum

75 mg darbtejn kuljum

doża

 

 

 

 

 

Tnaqqis tat-tielet

1 mg darba kuljum

50 mg darbtejn kuljum

doża

 

 

(f’kombinazzjoni

 

 

biss)

 

 

Mhuwiex rakkomandat aġġustament tad-doża għal trametinib taħt 1 mg darba kuljum, kemm jekk użata bħala monoterapija jew flimkien ma’ dabrafenib. Mhuwiex rakkomandat aġġustament tad-doża għal dabrafenib taħt 50 mg darbtejn kuljummeta użata flimkien ma’ trametinib.

*Jekk jogħġbok irreferi għall-SmPC ta’ dabrafenib, Pożoloġija u meta ta’ kif jingħata, għal struzzjonijiet dwar id-dożaġġ għal kura b’monoterapija b’dabrafenib.

Tabella 2 Skeda ta’ tibdil fid-doża bbaħata fuq il-grad ta’ kwalunkwe avvers (AE)

Grad (CTC-AE)*

Bidliet rakkomandati fid-doża ta’ trametinib

 

Użat bħala monoterapija jew flimkien ma’ dabrafenib

 

 

Grad 1 jew Grad 2

Kompli l-kura u mmonitorja kif indikat klinikament.

(Tollerabbli)

 

 

 

Grad 2 (Intollerabbli)

Interrompi t-terapija sakemm tossiċità hija ta’ Grad 0 sa 1u naqqas b’livell

jew Grad 3

ta’ doża waħda meta terġa’ tibda t-terapija.

 

 

Grad 4

Waqqaf għal kollox, jew interrompi t-terapija sa Grad 0-1 u naqqas

 

b’livell ta’ doża waħda meta terġa’ tibda t-terapija.

* L-intensità ta’ avvenimenti kliniċi avversi gradati mill-Kriterji ta’ Terminoloġija Komuni għal Avvenimenti

Avversi v4.0 (CTC-AE)

Meta reazzjonijiet avversi ta’ individwu huma taħt ġestjoni effettiva, l-eskalazzjoni mill-ġdid tad-doża, li ssegwi l-istess passi ta’ dożaġġ bħala de-eskalazzjoni tista’ tiġi kkunsidrata. Id-doża ta’ trametinib ma għandhiex taqbeż 2 mg darba kuljum.

Jekk iseħħu tossiċitajiet relatati mal-kura meta trametinib jintuża flimkien ma’ dabrafenib, mela allura

ż-żewġ trattamenti għandu jkollhom id-doża mnaqqsa, interrotta jew imwaqqfa simultanjament. L- eċċezzjonijiet, meta jkun hemm bżonn ta’ modifika fid-doża għal wieħed biss miż-żewġ trattamenti, huma spjegati fid-dettall hawn taħt għal deni, uveite, tumuri malinni mhux tal-ġilda pożittivi għal mutazzjoni RAS (primarjament b’rabta ma’ dabrafenib), tnaqqis tal-frazzjoni tal-ħruġ ventrikolari tax- xellug (LVEF), okklużjoni tal-vina retinali (RVO), distakkament epiteljali tal-pigment retinali (RPED) u mard interstizjali tal-pulmun (ILD)/pulmonite (primarjament b’rabta ma’ trametinib).

L-eċċezzjonijiet ta’ tnaqqis tad-doża (meta titnaqqas id-doża ta’ waħda miż-żewġ terapiji biss) għal reazzjonijiet avversi magħżula

Deni

Meta trametinib jintuża flimkien ma’ dabrafenib u t-temperatura tal-pazjent tkun ≥ 38.5oC, jekk jogħġbok irreferi għall-SmPC ta’ dabrafenib (sezzjoni 4.2) għall-modifika fid-doża għal dabrafenib.

Ma hija meħtieġa ebda modifika fid-doża ta’ trametinib meta dan jittieħed flimkien ma’ dabrafenib.

Uveite

Ma hija meħtieġa ebda modifika fid-doża għal uveite sakemm ikun hemm terapiji lokali effettivi li jkunu jistgħu jikkontrollaw l-infjammazzjoni okulari. Jekk l-uveite ma tirrispondix għat-terapija okulari lokali, dabrafenib għandu jitwaqqaf sakemm tiġi riżolta l-infjammazzjoni okulari u mbagħad jerġa’ jinbeda dabrafenib imnaqqas b’livell wieħed tad-doża. Ma hija meħtieġa ebda modifika ta’ trametinib meta dan jittieħed flimkien ma’ dabrafenib (ara sezzjoni 4.4).

Tumuri malinni mhux tal-ġilda pożittivi għal mutazzjoni RAS

Ikkunsidra l-benefiċċji u r-riskji qabel tkompli l-kura b’dabrafenib f’pazjenti b’tumur malinn mhux tal-ġilda li jkollu mutazzjoni RAS. Ma hija meħtieġa ebda modifika fid-doża ta’ trametinib meta dan jittieħed flimkien ma’ dabrafenib.

Tnaqqis tal-frazzjoni tal-ħruġ ventrikolari tax-xellug (LVEF)/ disfunzjoni ventrikulari tax-xellug

Trametinib għandu jitwaqqaf f’pazjenti li jkollhom tnaqqis asintomatiku assolut ta’ > 10% fl-LVEF meta mqabbla mal-linja bażi u l-frazzjoni tal-ħruġ huwa taħt il-limitu minimu tal-istituzzjoni tan- normal (LLN) (ara sezzjoni 4.4). Ma hija meħtieġa ebda modifika ta’ dabrafenib meta trametinib jittieħed flimkien ma’ dabrafenib. Jekk il-LVEF jirkupra, il-kura bi trametinib tista’ terġa’ tinbeda, iżda d-doża għandha titnaqqas minn livell ta’ doża waħda b’monitoraġġ bir-reqqa (ara sezzjoni 4.4).

Trametinib għandu jitwaqqaf għal kollox f’pazjenti b’disfunzjoni kardijaka ventrikulari tax-xellug ta’ Grad 3 jew 4 jew tnaqqis fl-LVEF klinikament sinifikanti li ma jirkuprax, fi żmien 4 ġimgħat (ara sezzjoni 4.4).

Okklużjoni tal-vina retinali (RVO - Retinal vein occlusion) u distakkament epiteljali tal-pigment retinali (RPED - Retinal pigment epithelial detachment)

Jekk il-pazjenti jirrapportaw disturbi viżivi ġodda bħal vista ċentrali mnaqqsa, viżjoni mċajpra, jew telf fil-vista fi kwalunkwe żmien waqt il-kura bi trametinib, hija rrakkomandata valutazzjoni oftalmoloġika fil-pront. F’pazjenti li huma dijanjostikati bl-RVO, il-kura bi trametinib, kemm jekk mogħtija bħala monoterapija kif ukoll jekk flimkien ma’ dabrafenib, għandha titwaqqaf għal kollox. Ma hija meħtieġa ebda modifika fid-doża ta’ dabrafenib meta trametinib jittieħed flimkien ma’ dabrafenib. Jekk jiġi dijanjostikat RPED, segwi l-iskeda ta’ modifikazzjoni fid-doża fit-Tabella 3 hawn taħt għal trametinib (ara sezzjoni 4.4).

Tabella 3 Modifiki fid-doża rrakkomandati għal trametinib għal RPED

RPED ta’ Grad 1

Kompli l-kura ta’ kull xahar ta’ evalwazzjoni tar-retina

 

sar-riżoluzzjoni. Jekk RPED jiggrava segwi l-

 

istruzzjonijiet hawn taħt u żomm lura minn trametinib sa

 

3 ġimgħat.

Waqqaf trametinib sa 3 ġimgħat.

RPED ta’ Grad 2-3 li jitjieb għal

Kompli trametinib b’doża aktar baxxa (imnaqqsa b’

grad 0-1 fi żmien 3 ġimgħat

0.5 mg) jew waqqaf trametinib f’pazjenti li jieħdu

 

trametinib 1 mg kuljum.

RPED ta’ Grad 2-3 li ma jitjiebx għal

Waqqaf trametinib b’mod permanenti.

mill-inqas Grad 1 fi żmien 3 ġimgħat

 

Mard interstizjali tal-pulmun (ILD)/Pulmonite

Waqqaf trametinib f’pazjenti b’ILD suspettat jew b’pulmonite suspettata, inklużi pazjenti li jippreżentaw sintomi u sejbiet pulmonari ġodda jew progressivi inklużi sogħla, qtugħ ta’ nifs, ipoksja, effużjoni plewrali, jew infiltrati, sakemm isiru investigazzjonijiet kliniċi. Waqqaf trametinib b’mod permanenti f’pazjenti dijanjostikati b’ILD jew b’pulmonite marbuta mal-kura. Ma hija meħtieġa ebda modifika fid-doża ta’ dabrafenib meta trametinib jittieħed flimkien ma’ dabrafenib għall-każijiet ta’

ILD jew pulmonite.

Indeboliment renali

Ma hemm bżonn ta’ ebda aġġustament fid-doża f’pazjenti b’indeboliment renali ħafif jew moderat

(ara sezzjoni 5.2). M’hemm l-ebda dejta bi trametinib f’pazjenti b’indeboliment renali sever; għalhekk, il-ħtieġa potenzjali għal aġġustament fid-doża tal-bidu ma tistax tkun determinata. Trametinib għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti b’indeboliment renali sever meta jingħata bħala monoterapija jew flimkien ma’ dabrafenib.

Indeboliment tal-fwied

Ma hemm bżonn ebda aġġustament fid-doża f’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif (ara sezzjoni 5.2). M’hemm l-ebda dejta klinika f’pazjenti b’indeboliment epatiku moderat jew sever; għalhekk, il-ħtieġa potenzjali għal aġġustament fid-doża tal-bidu ma tistax tkun determinata. Trametinib għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti b’indeboliment epatiku moderat jew sever meta jingħata bħala monoterapija jew flimkien ma’ dabrafenib.

Pazjenti mhux Kawkasi

Is-sigurtà u effikaċja ta’ trametinib f’pazjenti mhux Kawkażi ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

L-anzjani

L-ebda aġġustament inizjali fid-doża mhu meħtieġ f’pazjenti > 65 sena. Aġġustamenti fid-doża aktar frekwenti (ara t-Tabella 1 u 2 hawn fuq) jistgħu jkunu meħtieġa f’pazjenti > 65 sena (ara sezzjoni 4.8).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ trametinib fit-tfal u adoloxxenti (< 18-il sena) ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli. L-istudji fuq annimali li għadhom qed jikbru wrew effetti avversi ta’ trametinib li ma ġewx osservati f’annimali adulti (ara sezzjoni 5.3).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Trametinib għandu jittieħed mill-ħalq ma’ tazza mimlija bl-ilma. Pilloli ta’ trametinib m’għandhomx jintmagħdu jew jitfarrku. Trametinib għandu jittieħed mingħajr ikel, mill-inqas siegħa qabel jew sagħtejn wara ikla.

Huwa rakkomandat li d-doża ta’ trametinib tittieħed f’ħin simili kuljum. Meta trametinib u dabrafenib jittieħdu flimkien, id-doża ta’ darba kuljum ta’ trametinib għandha tittieħed fl-istess ħin kuljum mad- doża ta’ filgħodu jew mad-doża ta’ filgħaxija ta’ dabrafenib.

Jekk pazjent jirremetti wara li jieħu trametinib, il-pazjent m’għandux jerġa jieħu d-doża u għandu jieħu d-doża skedata li jmiss.

Jekk jogħġbok irreferi għall-SmPC ta’ dabrafenib għal tagħrif dwar il-metodu ta’ kif għandu jingħata meta jingħata flimkien ma’ trametinib.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis- sezzjoni 6.1

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Meta trametinib jingħata flimkien ma’ dabrafenib, l-SmPC ta’ dabrafenib għandu jiġi kkonsultat qabel tinbeda l-kura. Għal tagħrif addizzjonali dwar it-twissijiet u l-prekawzjonijiet assoċjati mal-kura b’dabrafenib, jekk jogħġbok irreferi għall-SmPC ta’ dabrafenib.

Ittestjar ta’ BRAF V600

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ trametinib ma ġewx evalwati f’pazjenti li għandhom melanoma ittestjata negattiva għall-mutazzjoni BRAF V600.

Monoterapija bi trametinib imqabbla ma’ inibituri BRAF

Monoterapija b’trametinib ma ġietx imqabbla ma’ inibitur BRAF fi studju kliniku f’pazjenti b’melanoma b’mutazzjoni BRAF V600 pożittiva li ma setgħetx titneħħa jew metastatika. Abbażi ta’ paragun ta’ studju komparattiv, is-sopravivenza totali u dejta ta’ sopravivenza mingħajr progressjoni jidhru li juru effettività simili bejn trametinib u inibituri BRAF; madankollu, ir-rati ta’ rispons globali kienu inqas fil-pazjenti kkurati bi trametinib minn dawk irrappurtati f’pazjenti kkurati b’inibituri BRAF.

Trametinib flimkien ma’ dabrafenib f’pazjenti b’melanoma li għamlu progress fuq inibitur BRAF

Teżisti dejta limitata dwar il-pazjenti li jieħdu l-kombinazzjoni ta’ trametinib ma’ dabrafenib illi wrew progress fuq inibitur preċedenti ta’ BRAF. Din id-dejta turi li l-effikaċja tal-kombinazzjoni ser tkun aktar baxxa f’dawn il-pazjenti (ara sezzjoni 5.1). Għalhekk, għandhom jiġu kkunsidrati alternattivi ta’ kura oħrajn qabel tingħata l-kura bil-kombinazzjoni f’din il-popolazzjoni kkurata b’inibitur preċedenti ta’ BRAF. Is-sekwenzar tat-trattamenti wara l-progressjoni fuq terapija b’inibitur BRAF ma ġiex stabbilit.

Trametinib flimkien ma’ dabrafenib f’pazjenti b’metastażijiet fil-moħħ

Is-sigurtà u l-effikaċja tal-kombinazzjoni ta’ trametinib u dabrafenib ma ġewx evalwati f’pazjenti li għandhom melanoma ittestjata pożittiva għall-mutazzjoni BRAF V600 li metastasizzat għall-moħħ.

Tumuri malinni ġodda

Jista’ jkun hemm tumuri malinni ġodda, kemm dawk tal-ġilda kif ukoll dawk li mhumiex tal-ġilda, meta trametinib jintuża flimkien ma’ dabrafenib.

Karċinoma taċ-ċelluli skwamużi tal-ġilda (cuSCC)

Ġew irrapportati każijiet ta’ cuSCC (inkluża keratoakantoma) f’pazjenti kkurati bi trametinib flimkien ma’ dabrafenib. Il-każijiet ta’ cuSCC jistgħu jiġu ġestiti bi qtugħ u ma jeħtieġu ebda modifika fil-kura.

Jekk jogħġbok irreferi għall-SmPC ta’ dabrafenib (sezzjoni 4.4).

Melanoma primarja ġdida

Ġiet irrapportata melanoma primarja ġdida f’pazjenti li jingħataw trametinib flimkien ma’ dabrafenib. Il-każijiet ta’ melanoma primarja ġdida jistgħu jiġu ġestiti bi qtugħ u ma jeħtieġu ebda modifika fil- kura. Jekk jogħġbok irreferi għall-SmPC ta’ dabrafenib (sezzjoni 4.4).

Tumur malinn mhux tal-ġilda

Abbażi tal-mekkaniżmu ta’ azzjoni tiegħu, dabrafenib jista’ jżid ir-riskju ta’ tumuri malinni mhux tal-

ġilda meta jkunu preżenti mutazzjonijiet RAS. Meta trametinib jintuża flimkien ma’ dabrafenib, jekk jogħġbok irreferi għall-SmPC ta’ dabrafenib (sezzjoni 4.4.). Ma hija meħtieġa ebda modifika fid-doża ta’ trametinib għat-tumuri malinni pożittivi għal mutazzjoni RAS meta jittieħed flimkien ma’ dabrafenib.

Emorraġija

Avvenimenti emorraġiċi, inklużi avvenimenti emorraġiċi ewlenin u emorraġiji fatali, seħħew f’pazjenti li kienu qegħdin jieħdu trametinib bħala monoterapija u flimkien ma’ dabrafenib (ara sezzjoni 4.8). Il-potenzjal għal dawn l-avvenimenti f’pazjenti b’metastasi instabbli u/jew sintomatika fil-moħħ jew b’ammont baxx ta’ plejtlits (< 75,000) mhuwiex stabbilit għaliex il-pazjenti b’dawn il- kundizzjonijiet kienu esklużi mill-provi kliniċi. Ir-riskju ta’ emorraġija jista’ jiżdied bl-użu konkomitanti ta’ terapija antiplejtlits jew antikoagulanti. Jekk isseħħ emorraġija, il-pazjenti għandhom jiġu kkurati kif indikat klinikament.

Tnaqqis f’LVEF/Disfunzjoni ventrikulari tax-xellug

Trametinib ġie rrappurtat li jnaqqas LVEF, meta jintuża bħala monoterapija jew flimkien ma’ dabrafenib (ara sezzjoni 4.8). Fi provi kliniċi, il-ħin medju għall-bidu tal-ewwel okkorrenza ta’ disfunzjoni ventrikulari tax-xellug, insuffiċjenza kardijaka u tnaqqis fl-LVEF kien bejn xahrejn u 5 xhur.

Trametinib għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti li għandhom indeboliment ventrikulari tax-xellug. Pazjenti b’disfunzjoni ventrikulari tax-xellug, insuffiċjenza tal-qalb ta’ Klassi II, III jew IV ta’ New York Heart Association, sindromu koronarju akut fl-aħħar 6 xhur, arritmiji klinikament sinifikanti mhux ikkontrollati, u pressjoni għolja mhux ikkontrollata kienu esklużi mill-provi kliniċi; is-sigurtà tal-użu f’din il-popolazzjoni għalhekk mhijiex magħrufa. L-LVEF għandu jiġi evalwat fil-pazjenti kollha qabel ma tinbeda l-kura bi trametinib, xahar wara l-bidu tat-terapija, u mbagħad madwar

3 intervalli ta’ kull xahar waqt il-kura (ara sezzjoni 4.2 dwar tibdil fid-doża).

F’pazjenti li jirċievu trametinib f’kombinazzjoni ma’ dabrafenib, kultant kien hemm rapporti ta’ disfunzjoni akuta u severa tal-ventriklu tax-xellug ikkawżata minn mijokardite. Irkupru sħiħ kien osservat meta twaqqaf it-trattament. It-tobba għandhom joqgħodu attenti għall-possibilità ta’ mijokardite f’pazjenti li jiżviluppaw sinjali jew sintomi kardijaċi ġodda jew li qed jaggravaw.

Deni

Id-deni kien irrapportat fi provi kliniċi bi trametinib bħala monoterapija u flimkien ma’ dabrafenib (ara sezzjoni 4.8). L-inċidenza u s-severità tad-deni jiżdiedu bit-terapija ta’ kombinazzjoni (ara sezzjoni 4.4 tal-SmPC ta’ dabrafenib). F’pazjenti li jingħataw trametinib flimkien ma’ dabrafenib, id-deni jista’ jkun akkumpanjat minn bard sever, deidratazzjoni u pressjoni baxxa, li f’xi każijiet jistgħu jwasslu għal insuffiċjenza renali akuta.

Meta trametinib jintuża flimkien ma’ dabrafenib u t-temperatura tal-pazjent tkun ≥ 38.5oC, jekk jogħġbok irreferi għall-SmPC ta’ dabrafenib (sezzjoni 4.2) għall-modifiki fid-doża għal dabrafenib.

Ma hija meħtieġa ebda modifika fid-doża ta’ trametinib meta dan jittieħed flimkien ma’ dabrafenib.

Pressjoni għolja

Żidiet fil-pressjoni tad-demm kienu rrappurtati b’assoċjazzjoni ma’ trametinib bħala monoterapija u flimkien ma’ dabrafenib f’pazjenti li kellhom jew li ma kellhomx pressjoni għolja pre-eżistenti (ara sezzjoni 4.8). Il-pressjoni tad-demm għandha titkejjel fil-linja bażi u għandha tiġi mmonitorjat waqt il- kura bi trametinib, b’kontroll tal-pressjoni għolja b’terapija standard kif xieraq.

Mard interstizjali tal-pulmun (ILD)/Pulmonite

Fi prova tal-Fażi III, 2.4% (5/211) tal-pazjenti kkurati b’monoterapija bi trametinib żviluppaw ILD jew pulmonite; il-ħames pazjenti kollha kellhom bżonn ta’ rikoveru l-isptar. Il-ħin medjan għall- ewwel preżentazzjoni ta’ ILD jew pulmonite kien ta’ 160 jum (medda: 60 sa 172 jum). Fl-istudji MEK115306 u MEK116513, < 1% (2/209) u 1% (4/350), rispettivament, tal-pazjenti kkurati bi trametinib flimkien ma’ dabrafenib żviluppaw pulmonite jew ILD (ara sezzjoni 4.8).

Trametinib għandu jitwaqqaf f’pazjenti b’ILD jew b’pulmonite suspettata, inklużi pazjenti li jippreżentaw sintomi u sejbiet pulmonari ġodda jew progressivi inkluż sogħla, qtugħ ta’ nifs, ipoksja, effużjoni plewrali, jew infiltrati, sakemm isiru investigazzjonijiet kliniċi. Trametinib għandu jitwaqqaf għal kollox għall-pazjenti dijanjostikati b’ILD jew b’pulmonite marbuta mal-kura (ara sezzjoni 4.2). Jekk ikun qiegħed jintuża trametinib flimkien ma’ dabrafenib, mela allura t-terapija b’dabrafenib tista’ titkompla bl-istess doża.

Indeboliment fil-vista

Disturbi assoċjati ma’ disturbi fil-vista, inklużi RPED u RVO, jistgħu jseħħu bi trametinib bħala monoterapija u flimkien ma’ dabrafenib. Sintomi bħal vista mċajpra, tnaqqis fl-akutezza u fenomeni viżivi oħrajn ġew irrappurtati fil-provi kliniċi b’trametinib (ara sezzjoni 4.8). Fil-provi kliniċi, uveite u iridocyclitis kienu rrapportati wkoll f’pazjenti kkurati bi trametinib flimkien ma’ dabrafenib.

Trametinib mhuwiex rakkomandat f’pazjenti bi storja ta’ RVO. Is-sigurtà ta’ trametinib f’individwi b’fatturi ta’ predispożizzjoni għal RVO, inklużi glawkoma jew pressjoni okulari għolja mhux ikkontrollati, pressjoni għolja mhux ikkontrollata, dijabete mellitus mhux ikkontrollata, jew storja ta’ sindromi ta’ iperviskożità jew iperkoagulità, ma ġietx stabbilita.

Jekk il-pazjenti jirrappurtaw disturbi viżivi ġodda, bħal vista ċentrali mnaqqsa, vista mċajpra jew telf fil-vista fi kwalunkwe żmien waqt il-kura bi trametinib, hija rrakkomandata valutazzjoni oftalmoloġika fil-pront. Jekk jiġi ddijanjostikat RPED, l-iskeda ta’ tibdil fid-doża fit-Tabella 3 għandha tiġi segwita (ara sezzjoni 4.2); jekk tiġi dijanjostikata uveite, jekk jogħġbok irreferi għal sezzjoni 4.4 tal-SmPC ta’ dabrafenib. F’pazjenti li huma dijanjostikati bl-RVO, il-kura bi trametinib għandha titwaqqaf għal kollox. Ma hija meħtieġa ebda modifika fid-doża ta’ dabrafenib meta dan jittieħed flimkien ma’ trametinib wara dijanjożi ta’ RVO jew RPED. Ma hija meħtieġa ebda modifika fid-doża ta’ trametinib meta dan jittieħed flimkien ma’ dabrafenib wara dijanjożi ta’ uveite.

Raxx

Ir-raxx kien osservat f’madwar 60% tal-pazjenti fi studji ta’ monoterapija bi trametinib u f’madwar 25% tal-pazjenti fi studji ta’ kombinazzjoni ta’ trametinib u dabrafenib MEK115306 u MEK116513 (ara sezzjoni 4.8). Il-maġġoranza ta’ dawn il-każijiet kienu ta’ Grad 1 jew 2 u ma kienu jeħtieġu ebda interruzzjoni fid-doża jew tnaqqis fid-doża.

Rabdomijolożi

Rabdomijolożi ġiet irrapportata f’pazjenti li kienu qegħdin jieħdu trametinib bħala monoterapija jew flimkien ma’ dabrafenib (ara sezzjoni 4.8). F’xi każijiet, il-pazjenti setgħu jkomplu jieħdu trametinib.

F’każijiet aktar serji kien hemm bżonn ta’ rikoveru fl-isptar, interruzzjoni jew il-waqfien permanenti ta’ trametinib jew tal-kombinazzjoni ta’ trametinib u dabrafenib. Sinjali jew sintomi ta’ rabdomijolożi għandhom iwasslu għal evalwazzjoni u kura klinika xierqa kif indikat.

Insuffiċjenza tal-kliewi

Insuffiċjenza tal-kliewi ġiet identifikata f’pazjenti kkurati bi trametinib flimkien ma’ dabrafenib fi studji kliniċi. Jekk jogħġbok irreferi għall-SmPC ta’ dabrafenib (sezzjoni 4.4).

Pankreatite

Pankreatite ġiet irrapportata f’pazjenti kkurati bi trametinib flimkien ma’ dabrafenib fi studji kliniċi. Jekk jogħġbok irreferi għall-SmPC ta’ dabrafenib (sezzjoni 4.4).

Avvenimenti epatiċi

Avvenimenti avversi epatiċi ġew irrapportati fi provi kliniċi bi trametinib bħala monoterapija u flimkien ma’ dabrafenib (ara sezzjoni 4.8). Huwa rrakkomandat li l-pazjenti li jirċievu kura bi trametinib bħala monoterapija jew flimkien ma’ dabrafenib ikollhom il-funzjoni tal-fwied monitorata kull erba’ ġimgħat għal 6 xhur wara l-bidu tal-kura bi trametinib. Monitoraġġ tal-fwied jista’ jitkompla wara dan, skont kif ikun indikat klinikament.

Indeboliment tal-fwied

Minħabba li l-metaboliżmu u l-eliminazzjoni mill-marrara huma r-rotot primarji ta’ eliminazzjoni ta’ trametinib, amministrazzjoni ta’ trametinib għandha ssir b’kawtela f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied minn moderat sa sever (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Trombożi tal-vini fondi (DVT)/Emboliżmu pulmonari (PE)

Emboliżmu pulmonari jew trombożi tal-vini fondi jistgħu jseħħu meta trametinib jintuża bħala monoterapija jew flimkien ma’ dabrafenib. Jekk il-pazjenti jiżviluppaw sintomi ta’ emboliżmu pulmonari jew trombożi tal-vini fondi bħal qtugħ ta’ nifs, uġigħ fis-sider, jew nefħa fid-dirgħajn jew fir-riġlejn, huma għandhom ifittxu kura medika minnufih. Trametinib u dabrafenib għandhom jitwaqqfu b’mod permanenti għal emboliżmu pulmonari ta’ jkun ta’ theddida għall-ħajja.

Disturbi gastrointestinali

Kienu rrappurtati kolite u perforazzjoni gastrointestinali, uħud minnhom saħansitra fatali, f’pazjenti li jieħdu trametinib bħala monoterapija u flimkien ma’ dabrafenib (ara sezzjoni 4.8). It-trattament b’trametinib bħala monoterapija jew flimkien ma’ dabrafenib għandu jingħata b’għaqal f’pazjenti li jinsabu f’riskju ta’ perforazzjoni gastrointestinali, inkluż bi storja ta’ divertikulite, metastażi fil- passaġġ gastrointestinali u meta jingħata flimkien ma’ mediċini li għandhom riskju magħruf ta’ perforazzjoni gastrointestinali.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Effett ta’ prodotti mediċinali oħra fuq trametinib

Minħabba li trametinib huwa metabolizzat primarjament permezz ta’ deaċetilazzjoni medjata minn enzimi idrolitiċi (eż. carboxyl-esterases), il-farmakokinetika tiegħu x’aktarx li tiġi affettwata minn sustanzi oħrajn permezz ta’ interazzjonijiet metaboliċi (ara sezzjoni 5.2). Interazzjonijiet bejn mediċina u oħra permezz ta’ dawn l-enzimi idrolitiċi ma jistgħux jiġu esklużi u jistgħu jinfluwenzaw l- esponiment għal trametinib.

Trametinib huwa substrat in vitro tat-trasportatur tal-effluss P-gp. Minħabba li ma jistax jiġi eskluż li inibizzjoni qawwija ta’ P-gp epatika tista’ tirriżulta f’żieda fil-livelli ta’ trametinib, huwa rrakkomandat li tingħata attenzjoni meta trametininb jingħata flimkien ma’ prodotti mediċinali li huma inibituri qawwija ta’ P-gp (eż. verapamil, cyclosporine, ritonavir, quinidine, itraconazole).

Effett ta’ trametinib fuq prodotti mediċinali oħra

Ibbażat fuq dejta in vitro u in vivo, trametinib probabbilment jaffettwa b’mod sinifikanti l- farmakokinetika ta’ prodotti mediċinali oħra permezz ta’ interazzjoni ma’ enzimi CYP jew trasportaturi (ara sezzjoni 5.2). Trametinib jista’ jirriżulta fl-inibizzjoni temporanja ta’ substrati BCRP

(eż. pitavastatin) fl-imsaren, li jista’ jiġi minimizzat b’dożaġġ mqassam (sagħtejn apparti) ta’ dawn is- sustanzi u trametinib.

Kombinazzjoni ma’ dabrafenib

Meta trametinib jintuża flimkien ma’ dabrafenib, ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5 tal-SmPC ta’ dabrafenib għall-interazzjonijiet.

Effett tal-ikel fuq trametinib

Il-pazjenti għandhom jieħdu trametinib bħala monoterapija jew flimkien ma’ dabrafenib tal-inqas siegħa qabel jew sagħtejn wara ikla minħabba l-effett tal-ikel fuq l-assorbiment ta’ trametinib (ara sezzjoni 4.2 u 5.2).

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jista’ jkollhom it-tfal/Kontraċezzjoni fin-nisa

Avża lil pazjenti nisa li jista’ jkollhom it-tfal biex jużaw kontraċezzjoni effettiva ħafna waqt il-kura bi trametinib u għal 4 xhur wara l-kura.

Attwalment mhuwiex magħruf jekk kontraċettivi ormonali humiex affettwati minn trametinib. Biex tipprevjeni t-tqala, pazjenti nisa li jkunu qed jużaw kontraċettivi ormonali huma avżati biex jużaw metodu addizzjonali jew alternattiv waqt il-kura u għal 4 xhur wara li jitwaqqaf trametinib.

L-użu ma’ dabrafenib jista’ jrendi l-kontraċettivi ormonjali f’inqas effettivi u, għalhekk, għandu jintuża metodu alternattiv ta’ kontraċezzjoni, bħal metodi ta’ barriera, meta trametinib jintuża flimkien ma’ dabrafenib. Irreferi għall-SmPC ta’ dabrafenib għal aktar tagħrif.

Tqala

M’hemmx studji adegwati u kkontrollati tajjeb ta’ trametinib f’nisa tqal. Studji fuq l-annimali urew tossiċità riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Trametinib m’għandux jingħata lil nisa tqal jew ommijiet li jkunu qed ireddgħu. Jekk trametinib jintuża waqt it-tqala, jew jekk il-pazjenta toħroġ tqila waqt li qed tieħu trametinib, il-pazjenta għandha tkun infurmata dwar il-periklu potenzjali għall-fetu.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk trametinib jiġix eliminat mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Minħabba li ħafna prodotti mediċinali huma eliminati fil-ħalib tal-bniedem, riskju għat-tarbija li tkun qiegħda titredda’ ma jistax jiġi eskluż. Għandha tittieħed deċiżjoni fuq jekk għandux jitwaqqaf it-treddigħ jew għandux jitwaqqaf trametinib, filwaqt li jitqies il-benefiċċju tat-treddigħ għat-tarbija u l-benefiċċju tat-terapija għall-mara.

Fertilità

M’hemm l-ebda dejta fil-bniedem għal trametinib bħala monoterapija jew flimkien ma’ dabrafenib. Fl- annimali, ma sar l-ebda studju dwar il-fertilità, imma ġew osservati effetti avversi fuq l-organi riproduttivi tal-mara (ara sezzjoni 5.3). Trametinib jista’ jfixkel il-fertilità fil-bnedmin.

Irġiel li jieħdu trametinib flimkien ma’ dabrafenib

Ġew osservati effetti fuq l-ispermatoġenesi fl-annimali li ngħataw dabrafenib. Il-pazjenti maskili li jieħdu trametinib flimkien ma’ dabrafenib għandhom jiġu informati dwar ir-riskju potenzjali għall- ispermatoġenesi indebolita, li tista’ tkun irriversibbli. Għal aktar tagħrif irreferi għall-SmPC ta’ dabrafenib.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Trametinib għandu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni. Wieħed għandu jżomm f’moħħu l-istat kliniku tal-pazjent u l-profil tar-reazzjoni avversa meta tiġi kkunsidrata l-ħila tal- pazjent li jwettaq kompiti li jeħtieġu ġudizzju, ħiliet motorji u konjittivi. Il-pazjenti għandhom ikunu konxji tal-potenzjal għall-għeja, sturdament jew problemi fl-għajnejn li jistgħu jaffettwaw dawn l- attivitajiet.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Is-sigurtà ta’ monoterapija bi trametinib ġiet evalwata fil-popolazzjoni ta’ sigurtà integrata ta’

329 pazjenti b’melanoma li jew għandha mutazzjoni BRAF V600 u ma titneħħiex b’intervent krurġiku jew li hija metastatika ikkurata bi trametinib 2 mg darba kuljum. Minn dawn il-pazjenti, 211-il pazjent ġew ikkurati bi trametinib għal melanoma b’mutazzjoni BRAF V600 fl-istudju randomizzat, open label, ta’ fażi III MEK114267 (METRIC) (ara sezzjoni 5.1). L-aktar reazzjonijiet avversi komuni (inċidenza ta’ ≥ 20%) għal trametinib kienu raxx, dijarea, għeja, edema periferali, dardir, u dermatite akneiforma.

Is-sigurtà ta’ trametinib flimkien ma’ dabrafenib ġiet evalwatafil-popolazzjoni ta’ sigurtà integrata ta’ 641 pazjent b’melanoma li jew għandha mutazzjoni BRAF V600 u ma titneħħiex b’intervent krurġiku jew li hija metastatika u NSCLC avvanzat ikkurati b’trametinib 2 mg darba kuljum u dabrafenib

150 mg darbtejn kuljum. Minn dawn il-pazjenti, 559 kienu kkurati bil-kombinazzjoni għal melanoma b’mutazzjoni BRAF V600 f’żewġ studji randomizzati ta’ Fażi III, MEK115306 (COMBI-d) u MEK116513 (COMBI-v), u 82 kienu kkurati bil-kombinazzjoni għal NSCLC bil-mutazzjoni BRAF

V600 fi studju mhux randomizzat, b’diversi gruppi ta’ Fażi II BRF113928 (ara sezzjoni 5.1).

L-aktar reazzjonijiet avversi komuni (inċidenza ta’ ≥ 20%) għal trametinib flimkien ma’ dabrafenib kienu: deni, dardir, dijarrea, għejja, tertir ta’ bard, uġigħ ta’ ras, rimettar, artralġja, pressjoni għolja, raxx u sogħla.

Sommarju ppreżentat f’tabella tar-reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi huma elenkati hawn taħt skont is-sistema tal-klassifika tal-organi tal-ġisem MedDRA.

Il-konvenzjoni li ġejja intużat għall-klassifikazzjoni tal-frekwenza:

Komuni ħafna

≥ 1/10

Komuni

≥ 1/100 sa < 1/10

Mhux komuni

≥ 1/1,000 sa < 1/100

Rari

1/10,000 sa < 1/1,000

Mhux magħruf

(Ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli)

Il-kategoriji ġew assenjati abbażi tal-frekwenzi assoluti fid-dejta tal-provi kliniċi. F’kull grupp ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma ppreżentati fl-ordni tas-serjetà li tonqos.

Tabella 4 Reazzjonijiet avversi rrapportati fil-popolazzjoni ta’ sigurtà integrata ta’ monoterapija b’trametinib (n = 329)

Sistema ta’ Klassifika tal-

Frekwenza (il-gradi kollha)

Reazzjonijiet avversi

Organi

 

 

 

 

Follikulite

Infezzjoni u

Komuni

Paronikja

infestazzjonijiet

Ċellulite

 

 

 

Raxx pustulari

Disturbi tad-demm u tas-

Komuni

Anemija

sistema limfatika

 

 

Disturbi fis-sistema immuni

Komuni

Sensittività eċċessivaa

Disturbi fil-metaboliżmu u n-

Komuni

Deidratazzjoni

nutrizzjoni

 

 

 

 

Vista mċajpra

 

Komuni

Edema periorbitali

 

 

Indeboliment fil-vista

Disturbi fl-għajnejn

 

Korjoretinopatija

 

Mhux komuni

Papilloedema

 

Distakkament retinali

 

 

 

 

 

 

 

Okklużjoni tal-vina retinali

 

 

Disfunzjoni ventrikulari tax-xellug

Disturbi fil-qalb

Komuni

Frazzjoni tal-ħruġ imnaqqsa

 

Bradikardija

 

 

 

Mhux komuni

Kollass kardijaku

 

Komuni ħafna

Pressjoni għolja

Disturbi vaskulari

Emorraġijab

 

Komuni

Limfoedema

 

Komuni ħafna

Sogħla

Disturbi respiratorji, toraċiċi

Dispnea

 

u medjastinali

Komuni

Pulmonite

 

Mhux komuni

Mard interstizjali tal-pulmun

 

 

Dijarrea

 

 

Nawsea (dardir)

 

Komuni ħafna

Rimettar

 

Stitikezza

 

 

Disturbi gastro-intestinali

 

Uġigħ addominali

 

 

Ħalq xott

 

Komuni

Stomatite

 

Mhux komuni

Perforazzjoni gastrointestinali

 

 

Kolite

 

 

Raxx

 

 

Dermatite akneiforme

 

Komuni ħafna

Ġilda xotta

 

 

Ħakk

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti

 

Alopeċja

ta’ taħt il-ġilda

 

Eritema

 

 

Sindrome ta’ eritrodisaestesija

 

Komuni

palmar-plantar

 

 

Fissuri fil-ġilda

 

 

Ġilda maqsuma

Disturbi muskolu-skeletriċi u

Mhux komuni

Rabdomijolożi

tat-tessuti konnettiv

 

 

 

 

Għejja

Disturbi ġenerali u

Komuni ħafna

Edema periferali

 

Deni

kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

 

Edema fil-wiċċ

jingħata

 

Komuni

Infjammazzjoni mukosali

 

 

 

Astenja

 

Komuni ħafna

Żieda fl-aspartate aminotransferase

 

 

Żieda fl-alanine aminotransferase

Investigazzjonijiet

 

Żieda fil-alkaline phosphatase fid-

Komuni

demm

 

 

 

Żieda fil-creatine phosphokinase

 

 

fid-demm

a Tista’ tippreżenta ruħha b’sintomi bħal deni, raxx, żieda fit-tranżaminażi tal-fwied, u disturbi fil-vista

a Avvenimenti jinkludu iżda mhumiex limitati għal: epistassi, haematochezia, ħruġ ta’ demm mill-ħanek, ematurja, u emorraġija tar-rektum, mal-murliti, gastrika, vaġinali, konġunktivali, intrakranjali u emorraġija post proċedurali.

Tabella 5 Reazzjonijiet avversi rrapportati fil-popolazzjoni ta’ sigurtà integrata ta’ trametinib flimkien ma’ dabrafenib (n = 641)

Sistema ta’ Klassifika tal-

Frekwenza (il-gradi

Reazzjonijiet Avversi

Organi

kollha)

 

 

Komuni ħafna

Infezzjoni fl-apparat tal-awrina

 

Nażofarinġite

 

 

Infezzjonijiet u

 

Ċellulite

Infestazzjonijiet

Komuni

Follikulite

 

Paronikja

 

 

 

 

Raxx pustulari

 

 

Karċinoma taċ-ċelluli skwamużi tal-

Neoplażmi beninni, malinni

Komuni

ġildaa

Papillomab

 

u dawk mhux speċifikati

 

 

 

Keratosi seborrejika

(inklużi ċesti u polipi)

 

Mhux komuni

Melanoma primarja ġdida

 

 

Acrochordon (felul tal-ġilda)

 

 

 

Komuni ħafna

Newtropenija

Disturbi tad-demm u tas-

 

Anemija

sistema limfatika

Komuni

Tromboċitopenija

 

 

Lewkopenja

Disturbi tas-sistema

Mhux komuni

Sensittività eċċessivac

immunitarja

 

 

 

Komuni ħafna

Tnaqqis fl-aptit

Disturbi tal-metaboliżmu u

 

Deidratazzjoni

 

Iponatrimija

tan-nutrizzjoni

Komuni

Ipofosfatimja

 

 

 

 

Ipergliċemija

Disturbi tas-sistema nervuża

Komuni ħafna

Uġigħ ta’ ras

Sturdament

 

 

 

Komuni

Vista mċajpra

 

Vista batuta

 

 

Disturbi tal-għajnejn

 

Korjoretinopatija

Mhux komuni

Uveite

 

 

Distakkament retinali

 

 

 

 

Edema periorbitali

 

Komuni

Frazzjoni ta’ ħruġ imnaqqsa

Disturbi kardijaċi

Mhux komuni

Bradikardija

 

Mhux magħruf

Mijokardite

 

Komuni ħafna

Pressjoni għolja

Disturbi vaskulari

Emorraġijad

 

Komuni

Pressjoni baxxa

 

 

 

Limfoedema

Disturbi respiratorji, toraċiċi

Komuni ħafna

Sogħla

 

Dispnea

u medjastinali

Komuni

Pulmonite

 

 

 

 

 

 

 

Uġigħ addominali

 

 

Stitikezza

 

Komuni ħafna

Dijarrea

 

 

Dardir

Disturbi gastrointestinali

 

Rimettar

Komuni

Ħalq xott

 

 

Stomatite

 

 

 

 

Pankreatite

 

Mhux komuni

Perforazzjoni gastrointestinali

 

 

Kolite

 

 

 

 

 

Ġilda xotta

 

Komuni ħafna

Ħakk

 

Raxx

 

 

 

 

Eritema

 

 

Dermatite akneiforme

 

 

Keratosi aktinika

Disturbi tal-ġilda u ta’ taħt

 

Għaraq bil-lejl

 

Iperkeratosi

il-ġilda

 

 

Alopeċja

 

 

 

Komuni

Sindrome ta’ eritrodisaestesija palmar-

 

 

plantar

 

 

Ġilda maqsuma

 

 

Iperidrożi

 

 

Pannikulite

 

 

 

 

 

Fissuri fil-ġilda

 

 

Artralġja

Disturbi muskuloskeletali u

Komuni ħafna

Majalġja

tat-tessuti konnettivi

Uġigħ fl-estremitajiet

 

 

 

Spażmi fil-muskoli

Disturbi renali u urinarji

Komuni

Insuffiċjenza renali

Mhux komuni

Nefrite

 

 

 

 

 

 

Għejja

 

 

Tertir ta’ bard

Disturbi ġenerali u l-

Komuni ħafna

Astenja

 

Edema periferali

kundizzjonijiet tas-sit minn

 

 

Deni

fejn tingħata l-kura

 

 

Infjammazzjoni mukosali

 

 

 

Komuni

Mard bħal tal-influwenza

 

 

Edema fil-wiċċ

 

Komuni ħafna

Żieda fl-alanine aminotransferase

 

Żieda fl-aspartate aminotransferase

 

 

 

 

Żieda fl-alkaline phosphatase fid-

Investigazzjonijiet

 

demm

 

Komuni

Żieda fil-gamma-glutamyltransferase

 

 

Żieda fil-creatine phosphokinase fid-

 

 

demm

a cu SCC: SCC, SCC tal-ġilda, SCC in situ (il-marda ta’ Bowen) u keratoakantoma b Papilloma, papilloma tal-ġilda

c Tinkludi sensittività eċċessiva għall-mediċina

d Fsada minn diversi postijiet, inklużi fsada intrakranjali u fsada fatali

Rapportar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrapportaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rapportar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Tumuri malinni ġodda

Jistgħu jseħħu tumuri malinni ġodda, tal-ġilda jew mhux tal-ġilda, meta trametinib jintuża flimkien ma’ dabrafenib. Jekk jogħġbok irreferi għall-SmPC ta’ dabrafenib.

Emorraġija

Avvenimenti emorraġiċi, inklużi avvenimenti emorraġiċi ewlenin u emorraġiji fatali, seħħew f’pazjenti li kienu qegħdin jieħdu trametinib bħala monoterapija u flimkien ma’ dabrafenib. Il- maġġoranza tal-avvenimenti ta’ fsada kienu ħfief. Emorraġiji intrakranjali fatali seħħew fil- popolazzjoni ta’ sigurtà integrata ta’ trametinib flimkien ma’ dabrafenib f’1% (8/641) tal-pazjenti.

Iż-żmien medjan għall-bidu tal-ewwel okkorrenza ta’ avvenimenti emorraġiċi għall-kombinazzjoni ta’ trametinib u dabrafenib kien ta’ 94 jum fl-istudji ta’ Fażi III tal-melanoma u 75 jum fl-istudju ta’ NSCLC għall-pazjenti li kienu ngħataw terapija kontra l-kanċer preċedentement.

Ir-riskju ta’ emorraġija jista’ jiżdied bl-użu konkomitanti ta’ terapija antiplejtlits jew antikoagulanti.

Jekk isseħħ emorraġija, il-pazjenti għandhom jiġu kkurati kif indikat klinikament (ara sezzjoni 4.4).

Tnaqqis f’LVEF/Disfunzjoni ventrikulari tax-xellug

Trametinib ġie rrappurtat li jnaqqas LVEF meta użat bħala monoterapija jew flimkien ma’ dabrafenib.

Fi provi kliniċi, il-ħin medju għall-ewwel okkorrenza ta’ disfunzjoni ventrikulari tax-xellug, insuffiċjenza kardijaka u tnaqqis fl-LVEF kien bejn xahrejn u 5 xhur. Fil-popolazzjoni ta’ sigurtà integrata ta’ trametinib flimkien ma’ dabrafenib, kien irrapportat tnaqqis f’LVEF f’8% (54/641) tal- pazjenti, bil-biċċa l-kbira tal-każijiet ikunu asintomatiċi u riversibbli. Il-pazjenti b’LVEF taħt il-limitu minimu tal-istituzzjoni tan-normal ma ġewx inklużi fil-provi kliniċi bi trametinib. Trametinib għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti b’kundizzjonijiet li jistgħu jfixklu l-funzjoni ventrikulari tax-xellug (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Deni

Ġie rrapportat deni fi provi kliniċi bi trametinib bħala monoterapija u flimkien ma’ dabrafenib; madankollu, l-inċidenza u s-severità tad-deni jiżdiedu bit-terapija kkombinata. Jekk jogħġbok irreferi għal sezzjonijiet 4.4 u 4.8 tal-SmPC ta’ dabrafenib.

Avvenimenti epatiċi

Avvenimenti avversi epatiċi ġew irrapportati fi provi kliniċi bi trametinib bħala monoterapija u flimkien ma’ dabrafenib. Mill-AEs epatiċi, ALT u AST miżjuda kienu l-avvenimenti l-aktar komuni u l-maġġoranza kienu jew ta’ Grad 1 jew 2. Għal monoterapija bi trametinib, aktar minn 90% ta’ dawn l-avvenimenti tal-fwied seħħew fl-ewwel 6 xhur tal-kura. Avvenimenti tal-fwied kienu osservati fi provi kliniċi b’monitoraġġ kull erba’ ġimgħat. Huwa rrakkomandat li l-pazjenti li jkunu qed jirċievu kura b’monoterapija bi trametinib jew flimkien ma’ dabrafenib ikollhom il-funzjoni tal-fwied tagħhom immonitorjata kull erba’ ġimgħat għal 6 xhur. Minn hemm ‘il quddiem, il-monitoraġġ tal-fwied jista’ jitkompla skont kif klinikament indikat (ara sezzjoni 4.4).

Pressjoni għolja

Żidiet fil-pressjoni tad-demm ġew irrrappurtati f’assoċjazzjoni ma’ trametinib, bħala monoterapija u flimkien ma’ dabrafenib, f’pazjenti li kellhom jew ma kellhomx pressjoni għolja pre-eżistenti. Il- pressjoni tad-demm għandha titkejjel fil-linja bażi u għandha tiġi ssorveljata matul il-kura, b’kontroll tal-pressjoni għolja b’terapija standard kif xieraq (ara sezzjoni 4.4).

Mard interstizjali tal-pulmun (ILD)/pulmonite

Pazjenti kkurati b’trametinib jew flimkien ma’ dabrafenib jistgħu jiżviluppaw ILD jew pulmonite.

Trametinib għandu jitwaqqaf f’pazjenti b’ILD jew b’pulmonite suspettata, inklużi pazjenti li jippreżentaw sintomi u sejbiet pulmonari ġodda jew progressivi inkluż sogħla, qtugħ ta’ nifs, ipoksja, effużjoni plewrali, jew infiltrati, sakemm isiru investigazzjonijiet kliniċi. Għal pazjenti dijanjostikati b’ILD jew b’pulmonite relatata mal-kura, trametinib għandu jitwaqqaf għal kollox (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Indeboliment fil-vista

Disturbi assoċjati ma’ disturbi fil-vista, inkluż RPED u RVO, ġew osservati ma’ trametinib. Sintomi bħal vista mċajpra, tnaqqis fl-akutezza, u disturbi viżivi oħrajn ġew irrappurtati fil-provi kliniċi bi trametinib (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Raxx

Ġie osservat raxx f’madwar 60% tal-pazjenti mogħtija monoterapija u f’madwar 25% tal-pazjenti fl- istudji ta’ kombinazzjoni ta’ trametinib u dabrafenib fl-popolazzjoni ta’ sigurtà integrata. Il- maġġoranza ta’ dawn il-każijiet kienu ta’ Grad 1 jew 2 u ma kienu jeħtieġu ebda interruzzjoni fid-doża jew tnaqqis fid-doża (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Rabdomijolożi

Rabdomijolożi ġiet irrappurtata f’pazjenti li jieħdu trametinib waħdu jew flimkien ma’ dabrafenib. Sinjali jew sintomi ta’ rabdomijolożi għandhom jiggarantixxu evalwazzjoni u kura klinika xierqa kif indikat (ara sezzjoni 4.4).

Pankreatite

Ġiet irrapportata pankreatite b’dabrafenib flimkien ma’ trametinib. Jekk jogħġbok ara l-SmPC ta’ dabrafenib.

Insuffiċjenza renali

Ġiet irrapportata insuffiċjenza renali b’dabrafenib flimkien ma’ trametinib. Jekk jogħġbok ara l-SmPC ta’ dabrafenib.

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani

Fl-istudju ta’ fażi III bi trametinib, f’pazjenti b’melanoma li ma setgħetx titneħħa jew metastatika (n = 211), 49 pazjent (23%) kellhom ≥ 65 sena, u 9 pazjenti (4%) kellhom ≥ 75 sena. Il-proporzjon ta’ individwi li kellhom avvenimenti avversi (AE) u avvenimenti avversi serji (SAE) kien simili fl- individwi ta’ età < 65 sena u dawk ta’ età ≥ 65 sena. Pazjenti ≥ 65 sena kienu aktar probabbli li jkollhom AEs li jwasslu għat-twaqqif permanenti tal-prodott mediċinali, tnaqqis fid-doża u interruzzjoni tad-doża minn dawk < 65 sena.

Fil-popolazzjoni ta’ sigurtà integrata ta’ trametinib flimkien ma’ dabrafenib (n = 641) 180 pazjent (28%) kellhom età ta’ ≥ 65 sena; 50 pazjent (8%) kellhom età ta’ ≥ 75 sena. Il-proporzjon ta’ pazjenti li esperjenzaw AEs kien simili f’dawk fl-età ta’ < 65 sena u f’dawk fl-età ta’ ≥ 65 sena fl-istudji kollha. Il-pazjenti ta’ ≥ 65 sena kellhom probabbiltà akbar li jesperjenzaw SAEs u AEs li jwasslu għal twaqqif permanenti ta’ prodott mediċinali, tnaqqis tad-doża u interruzzjoni tad-doża minn dawk fl-età ta’ < 65 sena.

Indeboliment renali

Ma hemm bżonn ta’ ebda aġġustament fid-doża f’pazjenti b’indeboliment renali ħafif jew moderat

(ara sezzjoni 5.2). Trametinib għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti b’indeboliment renali sever (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Indeboliment tal-fwied

Ma hemm bżonn ebda aġġustament fid-doża f’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif (ara sezzjoni 5.2).

Trametinib għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti b’indeboliment epatiku moderat jew sever (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4)

4.9Doża eċċessiva

Fi provi kliniċi b’monoterapija bi trametinib kien irrapportat każ wieħed ta’ doża eċċessiva aċċidentali; doża waħda ta’ 4 mg. L-ebda AEs ma ġew irrappurtati wara dan l-avveniment ta’ doża eċċessiva ta’ trametinib. Fi provi kliniċi bil-kombinazzjoni ta’ trametinib u dabrafenib kien hemm 11- il pazjent li rrapportaw li ħadu doża eċċessiva ta’ trametinib (4 mg); ma ġewx irrapportati SAEs. M’hemm l-ebda kura speċifika għal doża eċċessiva. Jekk tittieħed doża eċċessiva, il-pazjent għandu jiġi kkurat b’appoġġ b’sorveljanza xierqa kif meħtieġ.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Aġenti antineoplastiċi, inibitur tal-proteina kinase, Kodiċi ATC: L01XE25

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Trametinib huwa inibitur allosteriku, riversibbli u selettiv ħafna ta’ kinase 1 (MEK1) u attivazzjoni MEK2 regolati b’sinjal ekstraċellulari attivat b’mitoġenu. Proteini MEK huma komponenti tal- mogħdija tal-kinase relatata mas-sinjal ekstraċellulari (Erk). Fil-melanoma u kanċers oħrajn, dan il- passaġġ huwa spiss attivat minn forom mutati ta’ BRAF li jattiva MEK. Trametinib jinibixxi l- attivazzjoni tal-MEK mill-BRAF u jinibixxi l-attività tal-kinase MEK. Trametinib jinibixxi t-tkabbir ta’ linji ta’ ċelloli tal-melanoma mutanti BRAF V600 u juri effetti kontra t-tumuri fil-melanoma mutanti BRAF V600 f’mudelli ta’ annimali.

Kombinazzjoni ma’ dabrafenib

Dabrafenib huwa inibitur ta’ kinase RAF. Il-mutazzjonijiet onkoġeniċi fi BRAF iwasslu għal attivazzjoni kostituttiva tal-mogħdija RAS/RAF/MEK/ERK. B’hekk, trametinib u dabrafenib jinibixxu żewġ kinases f’din il-mogħdija, MEK u RAF, u għalhekk il-kombinazzjoni tipprovdi inibizzjoni konkomitanti tal-mogħdija. Il-kombinazzjoni ta’ trametinib ma’ dabrafenib uriet attività anti-tumur f’linji ta’ ċelloli tal-melanoma pożittiva għall-mutazzjoni BRAF V600 in vitro u ddewwem l- emerġenza tar-reżistenza in vivo f’xenografts tal-melanoma pożittiva għall-mutazzjoni BRAF V600.

Determinazzjoni ta’ status ta’ mutazzjoni BRAF

Qabel ma jieħdu trametinib jew il-kombinazzjoni ma’ dabrafenib, pazjenti għandu jkollhom status ta’ tumur pożittiv għall-mutazzjoni BRAF V600 ikkonfermat minn test ivvalidat.

Fi provi kliniċi, sar ittestjar ċentrali għall-mutazzjoni BRAF V600 bl-użu ta’ assaġġ tal-mutazzjoni BRAF fuq il-kampjun tat-tumuri disponibbli l-aktar reċenti. Tumur primarju jew tumur minn sit metastatiku kien ittestjat permezz ta’ assaġġ ta’ reazzjoni katina ta’ polymerase (PCR) ivvalidat,

żviluppat minn Response Genetics Inc. L-assaġġ kien speċifikament maħsub biex jiddifferenzja bejn mutazzjonijiet V600E u V600K. Pazjenti b’tumuri pożittivi għal mutazzjoni BRAF V600E jew V600K biss kienu eliġibbli għall-parteċipazzjoni fl-istudju.

Sussegwentement, il-kampjuni kollha ta’ pazjenti ġew ittestjati mill-ġdid bl-użu ta’ assaġġ ivvalidat ta’ bioMerieux (bMx) THxID BRAF immarkat b’CE. L-assaġġ bMx THxID BRAF huwa PCR speċifiku għall-allele mwettaq fuq DNA estratt minn tessut tat-tumur tal-FFPE. L-assaġġ kien maħsub biex jikxef il-mutazzjonijiet BRAF V600E u V600K b’sensittività għolja (bi tnaqqis sa 5% fis- sekwenza ta’ V600E u V600K fi sfond ta’ sekwenza tat-tip selvaġġ bl-użu ta’ DNA estratt minn tessut tal-FFPE). Studji mhux kliniċi u studji kliniċi b’analiżi b’sekwenzar Sanger retrospettivi bi- direzzjonali urew li t-test jikxef ukoll il-mutazzjonijiet inqas komuni BRAF V600D u V600E/K601E b’sensittività mnaqqsa. Mill-kampjuni mill-istudji mhux kliniċi u kliniċi (n = 876) li kienu pożittivi għall-mutazzjoni mill-assaġġ THxID BRAF u sussegwentement ġew sekwenzati permezz tal-metodu ta’ referenza, l-ispeċifiċità tal-assaġġ kienet 94%.

Effetti farmakodinamiċi

Trametinib rażżan livelli ta’ ERK fosforilat f’riti taċ-ċelluli tat-tumur tal-melanoma b’mutazzjoni BRAF u mudelli ta’ xenograft tal-melanoma.

F’pazjenti b’melanoma pożittiva għal mutazzjonijiet BRAF u NRAS, l-għoti ta’ trametinib irriżultat f’bidliet dipendenti fuq id-doża fil-bijomarkaturi tat-tumur inkluż inibizzjoni ta’ ERK fosforilat, inibizzjoni ta’ Ki67 (markatur ta’ proliferazzjoni taċ-ċelluli), u żidiet fil-P27 (markatur ta’ apoptożi). Il-konċentrazzjonijiet medji ta’ trametinib osservati wara doża ripetuta ta’ 2 mg darba kuljumjaqbżu l- konċentrazzjoni immirata preklinika fuq l-intervall tad-dożaġġ ta’ 24 siegħa, u b’hekk jipprovdu inibizzjoni sostnuta tal-mogħdija MEK.

Effikaċja klinika u sigurtà

Melanoma

Fl-istudji kliniċi, pazjenti b’melanoma tal-ġilda biss ġew studjati. L-effikaċja f’pazjenti b’melanoma fl-għajnejn jew mukosali ma ġietx evalwata.

Trametinib flimkien ma’ dabrafenib

Pazjenti li qatt ma ħadu l-kura

L-effikaċja u s-sigurtà tad-doża rrakkomandata ta’ trametinib (2 mg darba kuljum) flimkien ma’ dabrafenib (150 mg darbtejn kuljum) għall-kura ta’ pazjenti adulti b’melanoma metastatika jew li ma tistax titneħħa b’mutazzjoni BRAF V600 ġew studjati f’żewġ studji tal-Fażi III u fi studju ta’ sostenn wieħed tal-Fażi I/II.

MEK115306 (COMBI-d):

MEK115306 kien studju randomizzat u double-blinded tal-Fażi III li jqabbel il-kombinazzjoni ta’ dabrafenib u trametinib ma’ dabrafenib u plaċebo f’terapija tal-ewwel linja għal individwi b’melanoma tal-ġilda pożittiva għal mutazzjoni BRAF V600E/K li ma tistax titneħħa (Stadju IIIC) jew metastatika (Stadju IV). L-endpoint primarju tal-istudju kien sopravivenza mingħajr progressjoni (PFS), b’endpoint sekondarju ewlieni ta’ sopravivenza globali (OS). L-individwi kienu stratifikati b’livell ta’ lactate dehydrogenase (LDH) (> il-limitu massimu tan-normal (ULN) versus ULN) u mutazzjoni BRAF (V600E versus V600K).

Għadd totali ta’ 423 individwu ġew randomizzati 1:1 għal kombinazzjoni (N = 211) jew għal dabrafenib (N = 212). Il-biċċa l-kbira tal-individwi kienu Kawkasi (> 99%) u rġiel (53%), b’età medja ta’ 56 sena (28% kellhom l-età ta’ ≥ 65 sena). Il-maġġoranza tal-individwi kellhom marda fl-Istadju IVM1c (67%). Il-biċċa l-kbira tal-individwi kellhom LDH ≤ ULN (65%), status tal-prestazzjoni tal- Grupp tal-Koperazzjoni tal-Onkoloġija tal-Lvant (ECOG – Eastern Cooperative Oncology Group) ta’ 0 (72%) u marda vixxerali (73%) fil-linja bażi. Il-maġġoranza tal-individwi kellhom mutazzjoni BRAF V600E (85%). L-individwi b’metastases fil-moħħ ma ġewx inklużi fil-prova.

L-analiżi OS finali (it-12 ta’ Jannar 2015) uriet titjib statistikament sinjifikanti fl-OS għall- kombinazzjoni mqabbla mal-monoterapija b’dabrafenib (Figura 1). L-estimi tal-OS ta’ sena waħda (74%) u ta’ sentejn (51%) għall-fergħa tal-kombinazzjoni kienu ogħla minn dawk għall-monoterapija b’dabrafenib (68% u 42% rispettivament).

Figura 1 Il-Kurvi tas-sopravivenza globali Kaplan-Meier għall-Istudju MEK115306 (popolazzjoni ITT)

 

Dabrafenib +

 

Dabrafenib +

 

trametinib (N=211)

 

plaċebo (N=212)

Sopravivenza Globali 12 ta’ Jannar 2015

 

Għadd ta’ avvenimenti (%)

99 (47%)

 

123 (58%)

OS medja (xhur)

25.1

 

18.7

Proporzjon tal-Periklu Aġġustat

0.71 (0.55, 0.92)

(95% CI)

 

 

 

Valur P Log-Rank Stratifikat

0.011

 

Ġie osservat titjib statistikament sinjifikanti għall-endpoint primarju tal-PFS u endpoint sekondarju tar-rata tar-rispons globali (Overall Response Rate - ORR). Huwa osservat ukoll tul tar-rispons (Duration of Response - DoR) itwal (Tabella 6).

Tabella 6 Riżultati tal-effikaċja għall-Istudju MEK115306 (COMBI-d)

Endpoint

Dabrafenib +

 

Dabrafenib +

Dabrafenib +

 

Dabrafenib +

 

Trametinib

 

Plaċebo

Trametinib

 

Plaċebo

 

(N=211)

 

(N=212)

(N=211)

 

(N=212)

Data tal-limitu tad-

Is-26 ta’ Awwissu 2013

It-12 ta’ Jannar 2015

dejta

 

 

 

 

 

 

PFSa

 

 

 

 

 

 

Marda progressiva

102 (48)

 

109 (51)

139 (66)

 

162 (76)

jew mewt, n (%)

 

 

 

 

 

 

PFS medja (xhur)

9.3

 

8.8

11.0

 

8.8

(95% CI)

(7.7, 11.1)

 

(5.9, 10.9)

(8.0, 13.9)

 

(5.9, 9.3)

Proporzjon tal-Periklu

 

0.75

 

0.67

(95% CI)

(0.57, 0.99)

(0.53, 0.84)

Valur P

 

0.035

< 0.001

ORRb

 

 

(95% CI)

(59.9, 73.0)

 

(44.5, 58.4)

(61.8,74.8)

 

(46.3, 60.2)

Differenza tal-ORR

 

15e

 

15e

(95% CI)

(5.9, 24.5)

(6.0, 24.5)

Valur P

0.0015

0.0014

DoRc (xhur)

9.2d

 

10.2d

12.9

 

10.6

Medju

(7.4, NR)

 

(7.5, NR)

(9.4,19.5)

 

(9.1, 13.8)

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

a – Sopravivenza Mingħajr Progressjoni (ivvalutata mill-investigatur) b – Rata ta’ Rispons Globali = Rispons Sħiħ + Rispons Parzjali

ċ – Tul tar-Rispons

d – Fil-ħin tar-rappurtar, il-maġġoranza (≥ 59%) tar-reazzjonijiet ivvalutati mill-investigatur kienu għadhom għaddejjin e – Id-differenza tal-ORR ikkalkolata abbażi tar-riżultat tal-ORR mhux arrotondat

NR = Ma ntlaħaqx

MEK116513 (COMBI-v):

L-istudju MEK116513 kien studju 2-arm, randomizzat u open-label tal-Fażi III li qabbel it-terapija b’kombinazzjoni ta’ dabrafenib u trametinib mal-monoterapija b’vemurafenib f’pazjenti b’melanoma metastatika pożittiva għal mutazzjoni BRAF V600. L-endpoint primarju tal-istudju kien OS b’endpoint sekondarju ewlieni ta’ PFS. L-individwi kienu stratifikati b’livell ta’ lactate dehydrogenase (LDH) (> il-limitu massimu tan-normal (ULN) versus ULN) u mutazzjoni BRAF (V600E versus V600K).

Għadd totali ta’ 704 individwu ġew randomizzati 1:1 għal kombinazzjoni jew għal vemurafenib. Il- biċċa l-kbira tal-individwi kienu Kawkasi (> 96%) u rġiel (55%), b’età medja ta’ 55 sena (24% kellhom l-età ta’ ≥ 65 sena). Il-maġġoranza tal-individwi kellhom marda fl-Istadju IV M1c (61% b’kollox). Il-biċċa l-kbira tal-individwi kellhom LDH ≤ ULN (67%), status tal-prestazzjoni ECOG ta’ 0 (70%) u marda vixxerali (78%) fil-linja bażi. B’kollox, 54% tal-individwi kellhom < 3 siti ta’ mard fil-linja bażi. Il-maġġoranza tal-individwi kellhom melanoma pożittiva għal mutazzjoni BRAF V600E

(89%). L-individwi b’metastases fil-moħħ ma ġewx inklużi fil-prova.

L-analiżi aġġornata tal-OS (it-13 ta’ Marzu 2015) uriet titjib statistikament sinjifikanti fl-OS għall- kombinazzjoni mqabbla ma’ monoterapija b’vemurafenib (Figura 2). L-istima tal-OS fuq 12-il xahar kienet ta’ 72% għat-terapija ta’ kombinazzjoni u 65% għal vemurafenib.

Figura 2 Il-kurvi Kaplan-Meier Analiżi aġġornata tal-OS għall-Istudju MEK116513

 

Dabrafenib +

 

Vemurafenib

 

trametinib (N=352)

 

(N=352)

Sopravivenza Globali 13 ta’ Marzu 2015

 

Għadd ta’ avvenimenti (%)

155 (44%)

 

195 (55%)

OS medja (xhur)

25.6

 

18.0

Proporzjon tal-Periklu Aġġustat

0.66 (0.53, 0.81)

(95% CI)

 

 

 

Valur P Log-Rank Stratifikat

<0.001

 

Ġie osservat titjib statistikament sinjifikanti għall-endpoints sekondarji tal-PFS u tal-ORR. Huwa osservat ukoll DoR itwal (Tabella 7).

Tabella 7 Riżultati tal-effikaċja għall-Istudju MEK116513 (COMBI-v)

Endpoint

Dabrafenib +

 

Vemurafenib

 

Trametinib

 

(N=352)

 

(N=352)

 

 

PFS

 

 

 

 

 

 

Marda progressiva jew mewt,

166 (47)

 

217 (62)

N (%)

 

 

 

PFS medja (xhur)

11.4

 

7.3

(95% CI)

(9.9, 14.9)

 

(5.8, 7.8)

Proporzjon tal-Periklu

 

0.56

(95% CI)

 

(0.46, 0.69)

Valur P

 

<0.001

 

 

 

ORR

226 (64)

 

180 (51)

(95% CI)

(59.1, 69.4)

 

(46.1, 56.8)

Differenza tal-ORR

 

(95% CI)

 

(5.7, 20.2)

Valur P

 

0.0005

 

 

 

 

DoR (xhur)

 

 

 

Medju

13.8

 

7.5

(95% CI)

(11.0, NR)

 

(7.3, 9.3)

Terapija b’inibitur preċedenti ta’ BRAF

Teżisti dejta limitata dwar il-pazjenti li jieħdu l-kombinazzjoni ta’ trametinib ma’ dabrafenib illi wrew progress fuq inibitur preċedenti ta’ BRAF.

Il-Parti B tal-istudju BRF113220 kienet tinkludi koorti ta’ 26 pazjent li wrew progress fuq inibitur BRAF. Il-kombinazzjoni ta’ trametinib 2 mg darba kuljum u dabrafenib 150 mg darbtejn kuljum uriet attività klinika limitata f’pazjenti li wrew progress fuq inibitur BRAF (ara sezzjoni 4.4). Ir-rata tar- rispons ikkonfermata vvalutata mill-investigatur kienet ta’ 15% (95% CI: 4.4, 34.9) u l-PFS medja kienet ta’ 3.6 xhur (95% CI: 1.9, 5.2). Ġew osservati riżultati simili fil-45 pazjent li qasmu mill- monoterapija b’dabrafenib għat-terapija b’kombinazzjoni ta’ trametinib 2 mg darba kuljum u dabrafenib 150 mg darbtejn kuljum fil-Parti Ċ ta’ dan l-istudju. F’dawn il-pazjenti ġiet osservata rata ta’ rispons ikkonfermata ta’ 13% (95% CI: 5.0, 27.0) b’PFS medja ta’ 3.6 xhur (95% CI: 2, 4).

Monoterapija bi trametinib

Pazjenti li qatt ma ħadu l-kura qabel

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ trametinib f’pazjenti b’melanoma mutanti tal-BRAF (V600E u V600K) ġew evalwati fi studju open label randomizzat ta’ Fażi III (MEK114267 [METRIC]). Kejl tal-istat ta’ mutazzjoni ta’ BRAF V600 tal-pazjenti kien meħtieġ.

Pazjenti (N = 322) li qatt ma kienu ħadu l-kura qabel jew li setgħu rċevew kura kimoterapika waħda preċedenti fl-ambjent metastatiku [Popolazzjoni b’Intenzjoni li Tiġi Kkurata (ITT)] ġew randomizzati 2:1 biex jirċievu trametinib 2 mg darba kuljum jew kimoterapija (dacarbazine 1000 mg/m2 kull

3 ġimgħat jew paclitaxel 175 mg/m2 kull 3 ġimgħat). Kura għall-pazjenti kollha tkompliet sal- progressjoni tal-marda, mewta jew irtirar.

L-endpoint primarju tal-istudju kien li jevalwa l-effikaċja ta’ trametinib meta mqabbel ma’ kimoterapija fir-rigward ta’ PFS f’pazjenti b’melanoma pożittiva għall-mutazzjoni V600E/K BRAF avvanzata/metastatika mingħajr storja preċedenti ta’ metastasi fil-moħħ (N = 273), li hija meqjusa bħala l-popolazzjoni tal-effikaċja primarja. L-endpoints sekondarji kienu l-PFS fil-popolazzjoni ITT u l-OS, l-ORR, u d-DoR fil-popolazzjoni tal-effikaċja primarja u l-popolazzjoni ITT. Pazjenti fil-fergħa tal-kimoterapija tħallew jitrassferixxu ruħhom għall-fergħa ta’ trametinib wara konferma indipendenti tal-progressjoni. Mill-pazjenti bi progressjoni tal-marda ikkonfermata fil-fergħa tal-kimoterapija, total ta’ 51 (47%) ittrasferew ruħhom biex jirċievu trametinib.

Karatteristiċi tal-linja bażi kienu bbilanċjati bejn il-gruppi tal-kura fil-popolazzjoni tal-effikaċja primarja u l-popolazzjoni ITT. Fil-popolazzjoni ITT, 54% tal-pazjenti kienu rġiel u kollha kienu Kawkasi. L-età medjana kienet 54 sena (22% kienu 65 sena); il-pazjenti kollha kellhom punteġġ ta’ prestazzjoni ECOG ta’ 0 jew 1; u 3% kellhom storja ta’ metastasi fil-moħħ. Ħafna mill-pazjenti (87%) fil-popolazzjoni ITT kellhom mutazzjoni BRAF V600E u 12% tal-pazjenti kellhom BRAF V600K.

Ħafna mill-pazjenti (66%) ma rċevew l-ebda kimoterapija qabel, għal marda avvanzata jew metastatika.

Ir-riżultati tal-effikaċja fil-popolazzjoni tal-effikaċja primarja kienu konsistenti ma’ dawk fil- popolazzjoni ITT; għalhekk, id-dejta dwar l-effikaċja għall-popolazzjoni ITT biss hija ppreżentata fit- Tabella 8. Kurvi Kaplan-Meier tal-OS ivvalutatata mill-investigatur (analiżi post-hoc 20 ta’ Mejju,

2013) hija ppreżentata fil-Figura 3.

Tabella 8 L-investigatur evalwa r-riżultati tal-effikaċja (popolazzjoni ITT)

Endpoint

Trametinib

 

Kemoterapijaa

Soppravvivenza Mingħajr

(N = 214)

 

(N = 108)

Progressjoni

 

 

 

PFS medjana (xhur)

4.8

 

1.5

(95% CI)

(4.3, 4.9)

 

(1.4, 2.7)

Proporzjon tal-Periklu

 

0.45

(95% CI)

 

(0.33, 0.63)

Valur p

 

< 0.0001

Ir-Rata Globali tar-Rispons (%)

 

ITT = Intenzjoni li tiġi Kkurata; PFS = Sopravivenza mingħajr progressjoni; CI = intervall ta’ fiduċja.

a

Kimoterapija inkludiet pazjenti fuq dacarbazine (DTIC) 1000 mg/m2 kull 3 ġimgħat jew

 

paclitaxel 175 mg/m2 kull 3 ġimgħat.

Ir-riżultat PFS kien konsistenti fis-sottogrupp ta’ pazjenti b’melanoma pożittiva għall-mutazzjoni V600K (HR = 0.50; \ [95% CI: 0.18, 1.35], p=0.0788).

Saret analiżi addizzjonali tal-OS abbażi tal-qasma tad-dejta tal-20 ta’ Mejju 2013, ara Tabella 9.

Għal Ottubru 2011, 47% tal-individwi ġew trasferiti, filwaqt li għal Mejju 2013, 65% tal-individwi ġew trasferiti.

Tabella 9 Dejta tas-sopravivenza mill-analiżi primarja u post-hoc

Dati tal-

 

Kura

Numru

Xhur medjani

Proporzjon ta’

Perċentwal

limitu

 

 

ta’ mwiet

OS (95% CI)

periklu (95% CI)

ta’

 

 

 

(%)

 

 

sopravivenza

 

 

 

 

 

 

wara 12-il

 

 

 

 

 

 

xahar (95%

 

 

 

 

 

 

CI)

26 ta’

 

Kemoterapija

29 (27)

NR

 

NR

Ottubru

 

(n=108)

 

 

0.54 (0.32, 0.92)

 

 

Trametinib

35 (16)

NR

 

NR

 

 

(n=214)

 

 

 

 

20 ta’ Mejju

 

Kemoterapija

67 (62)

11.3 (7.2, 14.8)

 

50 (39,59)

 

(n=108)

 

 

0.78 (0.57, 1.06)

 

 

 

Trametinib

137 (64)

15.6 (14.0, 17.4)

 

61(54, 67)

 

 

(n=214)

 

 

 

 

NR=ma ntlaħaqx

 

 

 

 

 

Figura 3 Kurvi Kaplan-Meier ta’ sopravivenza globali (OS analiżi ad-hoc 20 ta’ Mejju, 2013)

Kura preċedenti b’inibitur BRAF

Fi studju ta’ Fażi II b’fergħa waħda, imfassal biex jevalwa r-rata ta’ rispons oġġettiva, is-sigurtà, u l- farmakokinetika wara dożaġġ ta’ trametinib 2.0 mg darba kuljum f’pazjenti b’melanoma metastatika pożittiva għal mutazzjoni BRAF V600E, V600K, jew V600D ta’ BRAF (MEK113583), ġew irreġistrati żewġ gruppi separati: Grupp A: pazjenti b’kura preċedenti b’inibitur BRAF jew bi jew mingħajr terapija preċedenti oħra, Grupp B: pazjenti b’tal-inqas kimoterapija jew immunoterapija waħda qabel, mingħajr kura minn qabel b’inibitur BRAF.

F’Grupp A ta’ dan l-istudju, trametinib ma weriex attività klinika f’pazjenti li kienu urew progress fuq terapija ta’ inibituri BRAF qabel.

Kanċer tal-pulmun taċ-ċelluli mhux żgħar

Studju BRF113928

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ trametinib flimkien ma’ dabrafenib kienu studjati fi studju ta’ Fażi II, bi tliet gruppi,multiċentriku, mhux randomizzat u open label li fih kienu rreġistrati pazjenti b’NSCLC ta’

Stadju IV b’mutazzjoni BRAF V600E. L-endpoint primarju kien l-ORR permezz tal-‘Kriterji ta’

Evalwazzjoni tar-Rispons f’Tumuri Solidi’ (RECIST 1.1 - Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) ivvalutati mill-investigatur. L-endpoints sekondarji inkludew DoR, PFS, OS, u l- farmakokinetika tas-sigurtà u tal-popolazzjoni. L-ORR, id-DoR u l-PFS kienu vvalutati wkoll minn

Kumitat ta’ Reviżjoni Indipendenti (Independent Review Committee - IRC) bħala analiżi tas- sensittività.

Il-gruppi kienu rreġistrati f’sekwenza:

Grupp A: Monoterapija (dabrafenib 150 mg darbtejn kuljum), 84 pazjent irreġistrati. 78 pazjent kienet ingħatatilhom kura sistemika preċedenti għall-mard metastatiku tagħhom.

Grupp B: Terapija ta’ kombinazzjoni (dabrafenib 150 mg darbtejn kuljum u trametinib 2 mg darba kuljum), 59 pazjent irreġistrati. 57 pazjent kellhom minn waħda sa tliet ta’ kuri sistemiċi preċedenti għall-mard metastatiku tagħhom. Żewġ pazjenti ma kienet saritilhom l-ebda kura sistemika preċedenti u kienu inklużi fl-analiżi ta’ pazjenti rreġistrati fi grupp Ċ.

Grupp C: Terapija ta’ kombinazzjoni (dabrafenib 150 mg darbtejn kuljum u trametinib 2 mg darba kuljum), 34 pazjent. Il-pazjenti kollha ngħataw medikazzjoni ta’ studju bħala kura tal- ewwel linja għal mard metastatiku.

Fost it-total ta’ 93 pazjent li kienu rreġistrati fil-gruppi B u C ta’ terapija ta’ kombinazzjoni, il-biċċa l- kbira tal-pazjenti kienu Kawkasi (>90%), kien hemm ammont simili ta’ nisa u rġiel (54% f’paragun ma’ 46%), b’età medjana ta’ 64 sena f’pazjenti fuq terapija tat-tieni linja u ogħla u 68 sena fil-pazjenti fuq terapija tal-ewwel linja. Il-biċċa l-kbira tal-pazjenti (94%) irreġistrati fil-gruppi kkurati b’terapija ta’ kombinazzjoni kellhom status ta’ prestazzjoni ta’ ECOG ta’ 0 jew 1. 26 (28%) qatt ma kienu pejpu qabel. Il-maġġoranza tal-pazjenti kellhom istoloġija mhux skwamuża. Fil-popolazzjoni kkurata qabel, 38 pazjent (67%) kellhom tip wieħed ta’ terapija sistemika kontra l-kanċer għal mard metastatiku.

Għall-endpoint primarju tal-ORR ivvalutat mill-investigatur, l-ORR fil-popolazzjoni tal-ewwel linja kien ta’ 61.1% (95% CI, 43.5%, 76.9%) u fil-popolazzjoni kkurata qabel kien ta’ 66.7% (95% CI, 52.9%, 78.6%). Dawn laħqu punt statistikament sinifikanti biex tiġi rrifjutata l-ipoteżi nulla li l-ORR ta’ dabrafenib flimkien ma’ trametinib għal din il-popolazzjoni b’NSCLC kien ugwali għal 30% jew anqas. Ir-riżultati tal-ORR ivvalutati mill-IRC kienu konsistenti mal-valutazzjoni tal-investigatur. Ir- rispons kien durabbli bid-DoR medjan fil-popolazzjoni kkurata qabel jilħaq id-9.8 xhur (95% CI, 6.9, 16.0) fil--valutazzjoni tal-investigatur. Fil-popolazzjoni tal-ewwel linja, 68% tal-pazjenti ma wrew l- ebda progressjoni fil-marda wara 9 xhur. Id-DoR u l-PFS medjani kienu għadhom ma setgħux jiġu stmati (Tabella 10).

Tabella 10 Sommarju tal-effikaċja fil-gruppi ta’ kura ta’ kombinazzjoni bbażat fuq reviżjoni tar- radjoloġija tal-investigatur u dik indipendenti

 

Endpoint

 

Analiżi

Kombinazzjoni tal-

Kombinazzjoni tat-Tieni

 

 

 

 

Ewwel Linja

Linja Plus

 

 

 

 

N=361

N=571

Rispons ikkonfermat

 

Mill-Investigatur

22 (61.1%)

38 (66.7%)

globali n (%)

 

 

(43.5, 76.9)

(52.9, 78.6)

(95% CI)

 

Mill-IRC

22 (61.1%)

36 (63.2%)

 

 

 

 

(43.5, 76.9)

(49.3, 75.6)

 

 

 

 

 

DoR Medjan

 

Mill-Investigatur

NE2 (8.3, NE)

9.8 (6.9, 16.0)

Xhur (95% CI)

 

Mill-IRC

NE (6.9, NE)

12.6 (5.8, NE)

 

 

 

 

 

PFS Medjana

 

Mill-Investigatur

-3

10.2 (6.9, 16.7)

Xhur (95% CI)

 

Mill-IRC

-3

8.6 (5.2, 16.8)

 

 

 

 

 

OS Medjan

 

-

24.6 (11.7, NE)4

18.2 (14.3, NE)

Xhur (95% CI)

 

 

 

 

data cut-off: 8 ta’ Awwissu 2016

 

 

NE: Mhux Evalwabbli

 

 

 

PFS medjana bħalissa ma tistax tiġi stmata

 

 

Ir-rata ta’ avvenimenti għall-kalkolu tal-OS kienet ta’ 28% u għalhekk il-valur medjan iddefinit

għadu jrid jimmatura

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini ddiferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji bi trametinib f’wieħed jew iktar kategoriji tal-popolazzjoni pedjatrika fil-melanoma u neoplażmi malinni

(ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Trametinib huwa assorbit mill-ħalq mal-ħin medjan biex jintlaħqu konċentrazzjonijiet massimi ta’ 1.5 sigħat wara d-doża. Il-bijodisponibilità assoluta medja ta’ doża ta’ pillola waħda ta’ 2 mg hija 72% meta mqabbla ma’ mikrodoża ġol-vini (IV). Iż-żieda fl-espożizzjoni (Cmax u AUC) kienet proporzjonali għad-doża wara doża ripetuta. Wara l-għoti ta’ 2 mg darba kuljum, is-Cmax medju

ġeometriku ta’ stat stabbli, l-AUC(0- ) u l-konċentrazzjoni qabel id-doża kienu 22.2 ng/ml,

370 ng*siegħa/mL u 12.1 ng/ml, rispettivament bi proporzjon massimu:minimu baxx (1.8). Varjabilità bejn is-suġġetti fl-istat fiss kienet waħda baxxa (< 28%).

Trametinib jakkumula b’dożaġġ ripetut ta’ kuljum bi proporzjon medju ta’ akkumulazzjoni ta’ 6.0 sa doża ta’ 2 mg darba kuljum. Sa Jum 15 inkiseb stat fiss.

Għoti ta’ doża waħda ta’ trametinib ma’ ikla b’ħafna kaloriji u b’ħafna xaħam irriżulta fi tnaqqis ta’

70% u 10% fis-Cmax u fl-AUC, rispettivament meta mqabbla mal-kundizzjonijiet ta’ sawm (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.5) .

Distribuzzjoni

L-irbit ta’ trametinib mal-proteini umani huwa 97.4%. Trametinib għandu volum ta’ distribuzzjoni ta’ madwar 1200 L determinat wara l-għoti ta’ 5 g mikrodoża ġol-vini.

Bijotrasformazzjoni

Studji in vitro u in vivo wrew li trametinib huwa metabolizzat primarjament permezz ta’ deaċetilitazzjoni waħdu jew flimkien ma’ mono-ossiġinazzjoni. Il-metabolit deacetylated kien metabolizzat aktar b’ glukuronidazzjoni. Ossidazzjoni ta’ CYP3A4 huwa kkunsidrat passaġġ minuri tal-metaboliżmu. Id-deaċetilitazzjoni hija medjata minn carboxyl-esterases 1b, 1c u 2, b’kontribuzzjonijiet possibbliminn enzimi idrolitiċi oħrajn.

Wara dożi waħidhom u ripetuti ta’ trametinib, trametinib bħala l-’omm’ huwa l-komponent ewlieni li jiċċirkola fil-plażma.

Eliminazzjoni

Il-half-life terminali hija ta’ 127 siegħa (5.3 ijiem) wara għoti ta’ doża waħda. Eliminazzjoni ta’ trametinib mill-plasma b’IV hija 3.21 L/hr.

L-irkupru totali tad-doża kien baxx wara perjodu ta’ 10 ijiem ta’ ġbir (< 50%) wara l-għoti ta’ doża waħda orali ta’ trametinib radjutikkettat bħala soluzzjoni, minħabba l-half-life twila ta’ eliminazzjoni.

B’mod predominanti, il-materjal relatat mal-mediċina tneħħa fl-ippurgar (80% tar-radjuattività rkuprata) u sa ċertu punt minuri fl-awrina (≤19%). Inqas minn 0.1% tad-doża mneħħija ġiet irkuprata bħala ‘omm’ fl-awrina.

Popolazzjonijiet ta’ pazjenti speċjali

Indeboliment tal-fwied

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni tindika li livelli kemmxejn elevati ta’ bilirubin u/jew AST (abbażi tal-klassiifkazzjoni tal-Istitut Nazzjonali tal-Kanċer [NCI]) ma taffettwax b’mod sinifikanti t- tneħħija mill-ħalq ta’ trametinib. M’hemmx dejta disponibbli f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied moderat jew sever. Minħabba li l-metaboliżmu u tneħħija mis-sistema biljari huma r-rotot primarji ta’ eliminazzjoni ta’ trametinib, l-għoti ta’ trametinib għandu jsir b’kawtela f’pazjenti b’indeboliment minn moderat sa sever tal-fwied (ara sezzjoni 4.2).

Indeboliment renali

Mhuwiex probabbli li indeboliment renali jkollu effett klinikament rilevanti fuq il-farmakokinetiċi ta’ trametinib meta wieħed iqis li l-eliminazzjoni renali ta’ trametinib hija baxxa. Il-farmakokinetika ta’ trametinib kienet ikkaratterizzata f’223 pazjent irreġistrati fi provi kliniċi b’trametinib li kellhom indeboliment renali ħafif u 35 pazjent b’indeboliment renali moderat permezz ta’ analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni. Indeboliment renali ħafif u moderat ma kellhom ebda effett fuq l- espożizzjoni ta’ trametinib (< 6% għal kull grupp). M’hemmx dejta disponibbli f’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi (ara sezzjoni 4.2).

Anzjani

Abbażi tal-analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni (medda 19-92 sena), l-età ma kellha ebda effett kliniku rilevanti fuq il-farmakokinetika ta’ trametinib. Dejta ta’ sigurtà f’pazjenti ≥ 75 sena hija limitata (ara sezzjoni 4.8).

Razza

M’hemmx dejta suffiċenti biex jiġi evalwat l-effett potenzjali tar-razza fuq il-farmakokinetika ta’ trametinib minħabba li esperjenza klinika hija limitata għall-Kawkasi.

Popolazzjoni pedjatrika

Ma sarux studji biex jinvestigaw il-farmakokinetika ta’ trametinib f’pazjenti pedjatriċi.

Piż tal-ġisem u sess

Abbażi tal-analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni, is-sess u l-piż tal-ġisem instabu li jinfluwenzaw it-tneħħija mill-ħalq ta’ trametinib. Għalkemm individwi li huma nisa żgħar huma mbassra li jkollhom esponiment ogħla minn individwi rġiel itqal, dawn id-differenzi mhuwiex probabbli li jkunu klinikament rilevanti u l-ebda aġġustament fid-doża ma huwa ggarantit.

Interazzjonijiet tal-prodott mediċinali

Effetti ta’ trametinib fuq enzimi u trasportaturi metabolizzanti tal-mediċina: Dejta in vitro u in vivo tissuġġerixxi li trametinib x’aktarx ma jaffettwax il-farmakokinetiċi ta’ prodotti mediċinali oħra. Abbażi ta’ studji in vitro, trametinib mhuwiex inibitur ta’ CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 u CYP3A4. Trametinib instab li huwa inibitur in vitro ta’ CYP2C8, CYP2C9 u CYP2C19, induttur ta’ CYP3A4 u inibitur tat-trasportaturi OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, Pgp u

BCRP. Madankollu, abbażi tad-doża baxxa u tal-espożizzjoni sistemika klinika baxxa relattiva għall- valuri tal-potenza tal-inibizzjoni jew tal-induzzjoni in vitro, trametinib mhuwiex meqjus li huwa inibitur jew induttur in vivo ta’ dawn l-enzimi jew it-trasportaturi, għalkemm tista’ sseħħ inibizzjoni temporanja ta’ substrati BCRP fl-imsaren (ara sezzjoni 4.5).

Effetti ta’ Mediċini Oħra fuq Trametinib: Dejta in vivo u in vitro tindika li l-PK ta trametinib mhuwiex probabbli li jiġi affettwat minn prodotti mediċinali oħrajn. Trametinib mhux substrat tal-enzimi CYP jew tat-trasportaturi BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2 u MATE1. Trametinib huwa substrat in vitro ta’ BSEP u t-trasportatur ta’ effluss P-gp. Għalkemm mhux probabbli li l- espożizzjoni għal tramatinib tiġi affettwata minn inibizzjoni ta’ BSEP, ma tistax tiġi eskluża żieda fil- livelli ta’ trametinib wara inibizzjoni qawwija ta’ P-gp epatika (ara sezzjoni 4.5).

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Ma sarux studji tal-karċinoġeniċità b’trametinib. Trametinib ma kienx ġenotossiku fi studji li jevalwaw mutazzjonijiet irriversjati, fil-batterji, aberrazzjonijiet kromosomali fil-ċelluli tal-mammiferi u mikronukleji fil-mudullun tal-firien.

Trametinib jista’ jfixkel il-fertilità femminili fil-bnedmin, hekk kif fi studji b’dożi ripetuti, żidiet fil- follikuli ċistiċi u tnaqqis fil-corpora lutea ġew osservati fil-firien nisa f’espożizzjonijiet taħt l- esponiment kliniku uman ibbażat fuq l-AUC.

Barra minn hekk, fil-firien li għadhom qed jikbru mogħtija trametinib, ġew osservati tnaqqis fil-piż tal-ovarji, dewmien żgħir fil-karatteristiċi tal-maturazzjoni sesswali femminili (ftuħ vaġinali u inċidenza akbar ta’ blanzuni terminali prominenti fil-glandola mammarja) u ipertrofija żgħira tal- epitelju tal-wiċċ tal-utru. Dawn l-effetti kollha kienu riversibbli wara perjodu mingħajr trattament u attribwibbli lill-farmakoloġija. Madankollu, fi studji tat-tossiċità fil-firien u fil-klieb li damu sa 13-il ġimgħa, ma kienx hemm effetti tal-kura osservati fit-tessuti riproduttivi maskili.

Fi studji ta’ tossiċità tal-iżvilupp embrijo-fetali, trametinib ta’ bidu għal tossiċità materna u tal- iżvilupp. Fil-firien, piżijiet tal-feti mnaqqsin u żieda fit-telf wara l-impjantazzjoni dehru f’espożizzjonijiet taħt jew ftit ogħla mill-espożizzjonijiet kliniċi bbażati fuq l-AUC. Fi studju ta’ tossiċità tal-iżvilupp embrijo-fetali, tnaqqis fil-piż tal-ġisem tal-fetu, żieda fl-aborti, inċidenza akbar ta’ ossifikazzjoni mhux kompleta u malformazzjonijiet skeletriċi dehru f’esponimenti sub-kliniċi bbażati fuq l-AUC).

Fi studji b’dożi ripetuti, l-effetti li dehru wara l-espożizzjoni ta’ trametinib jinstabu prinċipalment fil- ġilda, fil-passaġġ gastro-intestinali, fis-sistema ematoloġika, fl-għadam u fil-fwied. Ħafna mis-sejbiet huma riversibbli wara l-irkupru mingħajr mediċina. Fil-firien, ġew osservati nekrożi epatoċellulari u żidiet fit-transaminase wara 8 ġimgħat bi ≥ 0.062 mg/kg/jum (madwar 0.8 drabi l-esponiment kliniku uman ibbażat fuq l-AUC).

Fil-ġrieden, rata tat-taħbit tal-qalb baxxa, piż tal-qalb aktar baxx u l-funzjoni indebolita tal-ventrikulari tax-xellug kienu osservati mingħajr istopatoloġija kardijaka wara 3 ġimgħat fi ≥ trametinib

0.25 mg/kg/jum (madwar 3 darbiet l-esponiment kliniku uman ibbażat fuq l-AUC) għal sa 3 ġimgħat.

Fil-firien adulti, mineralizzazzjoni ta’ organi multipli kienet assoċjata ma’ żieda tal-fosfru fis-serum u kienet assoċjata mill-qrib ma’ nekrożi fil-qalb, fil-fwied u fil-kliewi u fl-emorraġija fil-pulmun f’espożizzjonijiet komparabbli għall-esponiment kliniku uman. Fil-firien, ġew osservati ipertrofija tal- fiżis u tibdil miżjud ta’ għadam, iżda l-ipertrofija fiżjali mhijiex mistennija li tkun klinikament rilevanti għall-bniedem adulti. Fil-firien u l-klieb li ngħataw trametinib fi jew taħt espożizzjonijiet kliniċi, ġew osservati nekrożi tal-mudullun, atrofija tal-limfojde fit-timu u GALT u nekrożi limfojde fin-nodi tal-limfa, fil-milsa u fit-timu, li għandhom il-potenzjal li jfixklu l-funzjoni immuni. Fil-firien li għadhom qed jikbru, ġiet osservata żieda fil-piż tal-qalb mingħajr istopatoloġija ta’ 0.35 mg/kg/jum (madwar darbtejn aktar mill-esponiment kliniku ta’ umani adulti bbażat fuq l-AUC).

Trametinib kien fototossiku f’assaġġ in vitro tat-Teħid Aħmar Newtrali (NRU) tal-fibroblast 3T3 fil-

ġrieden f’konċentrazzjonijiet ferm ogħla mill-esponimenti kliniċi (IC50 at 2.92 g/mL, ≥ 130 darba l- esponiment kliniku ibbażat fuq Cmax), li jindika li hemm riskju baxx għal fototossiċità f’pazjenti li ħadu trametinib.

Kombinazzjoni ma’ dabrafenib

Fi studju fuq klieb li ngħataw trametinib u dabrafenib flimkien għal 4 ġimgħat, ġew osservati sinjali ta’ tossiċità gastro-intestinali u ċellularità fil-limfojde mnaqqsa tat-timus f’espożizzjonijiet aktar baxxi milli fi klieb li ngħataw trametinib waħdu. Altrimenti, ġew osservati tossiċitajiet simili bħal fl-istudji ta’ monoterapija komparabbli.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Mekinist 0.5 mg pilloli miksijin b’rita

Qalba tal-pillola

Mannitol (E421)

Microcrystalline cellulose (E460)

Hypromellose (E464)

Croscarmellose sodium (E468)

Magnesium stearate (E470b)

Sodium laurilsulfate

Colloidal silicon dioxide(E551)

Pillola miksija b’rita

Hypromellose (E464)

Titanium dioxide (E171)

Polyethylene glycol

Iron oxide yellow (E172)

Mekinist 2 mg pilloli miksijin b’rita

Qalba tal-pillola

Mannitol (E421)

Microcrystalline cellulose (E460)

Hypromellose (E464)

Croscarmellose sodium (E468)

Magnesium stearate (E470b)

Sodium laurilsulfate

Colloidal silicon dioxide(E551)

Pillola miksija b’rita

Hypromellose (E464)

Titanium dioxide (E171)

Polyethylene glycol

Polysorbate 80 (E433)

Iron oxide red (E172)

6.2Inkompatibbilitajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Flixkun mhux miftuħ: 18-il xahar

Flixkun miftuħ: 30 jum

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2°C – 8°C).

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl u mill-umdità. Żomm il-flixkun magħluq sew.

Meta jinfetaħ, il-flixkun jista’ jinħażen għal 30 jum f’temperatura ta’ mhux aktar minn 30°C.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Flixkun magħmul minn polyethylene ta’ densità għolja (HDPE) b’għatu tal-polypropylene reżistenti għat-tfal. Il-flixkun fih dessikant.

Daqsijiet tal-pakkett: Flixkun wieħed fih jew 7 jew 30 pillola.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi u għal immaniġġar ieħor

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Mekinist 0.5 mg pilloli miksijin b’rita

EU/1/14/931/001

EU/1/14/931/002

Mekinist 2 mg pilloli miksijin b’rita

EU/1/14/931/005

EU/1/14/931/006

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI / TAT-TIĠDID TAL- AWTORIZZAZZJONI

It-30 ta’ Ġunju 2014

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati