Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Metalyse (tenecteplase) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - B01AD11

Updated on site: 08-Oct-2017

Isem tal-MediċinaMetalyse
Kodiċi ATCB01AD11
Sustanzatenecteplase
ManifatturBoehringer Ingelheim International GmbH

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Metalyse 8,000 unità. Trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Metalyse 8,000 unità.

Kunjett 1 fih 8,000 unità (40 mg) ta’ tenecteplase.

Siringa 1 mimlija għal-lest fiha 8 ml ta’ ilma għall-injezzjonijiet.

Is-soluzzjoni rikostitwita fiha 1,000 unità (5 mg) ta’ tenecteplase f’kull 1 ml.

Il-potenza ta’ tenecteplase hi espressa f’unitajiet (U) billi tintuża referenza standard li hi speċifika għal tenecteplase u mhix komparabbli ma’ unitajiet użati għall-sustanzi trombolitiċi oħrajn.

Tenecteplase hu attivatur ta’ plasminogen li hu speċifiku għal fibrin prodott minn razza ta’ ċelluli fl-ovarji tal-ħamster Ċiniż permezz tat-teknoloġija rikombinanti tad-DNA.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni

It-trab hu ta’ kulur abjad sa offwajt. It-taħlita rikostitwita hija ċara u mingħajr kulur għal soluzzjoni kemxejn safranija.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Metalyse hu indikat għall-kura trombolitika fl-adulti ta’ infart mijokardjali ssuspettat flimkien ma’ elevazzjoni persistenti ta’ l-ST jew Bundle Branch Block tax-xellug riċenti fi żmien sitt sigħat wara l- bidu tas-sintomi ta’ l-infart mijokardjali akut (AMI).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Metalyse għandu jingħata permezz ta’ riċetta minn tobba b’esperjenza fl-użu ta’ kura trombolitika u li jkollhom faċilitajiet biex jimmonitorjaw l-użu tiegħu.

Il-kura b’Metalyse għandha tinbeda kemm jista’ jkun malajr wara l-bidu tas-sintomi.

Metalyse għandu jingħata fuq bażi tal-piż tal-ġisem, b’doża massima ta’ 10,000 unità (50 mg ta’ tenecteplase). Il-volum meħtieġ biex tagħti d-doża korretta tista’ tiġi kkalkulata mill-iskema li ġejja:

Kategorija tal-piż tal-

Tenecteplase

Tenecteplase

Volum korrispondenti ta’

ġisem tal-pazjent

(U)

(mg)

soluzzjoni rikostitwita

(kg)

 

 

(ml)

< 60

6,000

60 sa < 70

7,000

70 sa < 80

8,000

80 sa < 90

9,000

10,000

Għad-dettalji ara sezzjoni 6.6: Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Pazjenti aktar anzjani ( 75 sena)

Metalyse għandu jingħata b’kawtela f’pazjenti aktar anzjani ( 75 sena) minħabba riskju ogħla ta’ ħruġ ta’ demm (ara l-informazzjoni dwar il-ħruġ ta' demm f'sezzjoni 4.4 fuq l-istudju STREAM f'sezzjoni 5.1).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Metalyse fit-tfal minn (taħt it-18 il-sena) ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Id-doża meħtieġa għandha tingħata bħala bolus wieħed ġol-vina fuq perijodu ta’ madwar 10 sekondi.

Linja ġol-vina li kienet teżisti minn qabel tista’ tintuża għall-għoti ta’ Metalyse f’soluzzjoni ta’ 0.9% sodium chloride biss. Metalyse mhux kompatibbli ma’ soluzzjoni ta’ dextrose.

L-ebda prodott mediċinali ieħor m’għandu jiżdied mas-soluzzjoni għall-injezzjoni.

Għal struzzjonijiet fuq ir-rikostituzzjoni tal-prodott mediċinali qabel l-amministrazzjoni, ara sezzjoni 6.6.

Terapija addizzjonali

Terapija addizzjonali antitrombotika b’inibituri tal-plejtlets u mediċini kontra l-koagulazzjoni għandha tingħata skond il-linji gwida kurrenti rilevanti tal-kura għall-immaniġġar ta’ pazjenti li għandhom infart mijokardjali b’elevazzjoni tal-ST.

Għal intervent koronarju ara sezzjoni 4.4.

Eparina mhux frazzjonata u enoxaparin kienu użati bħala terapija addizzjonali antitrombotika fi studji kliniċi b’Metalyse.

Acetylsalicylic acid għandu jinbeda kemm jista’ jkun malajr wara l-bidu tas-sintomi u jitkompla b’kura matul il-ħajja, ħlief jekk ma jkunx kontra-indikat.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Metalyse m’għandux jingħata lil pazjenti bi storja ta’ reazzjoni anafilattika (i.e ta’ periklu għal ħajja) għal xi wieħed mis-sustanzi kostitwenti (i.e. tenecteplase jew xi sustanza mhux attiva) jew gentamicin (fdal li jkun jinsab f’ammonti żgħar ħafna li jiġi mill-proċess ta’ produzzjoni). Jekk madanakollu l-

kura b’Metalyse hija kkonsidrata, faċilitajiet għal risuxxitazzjoni għandhom ikunu disponibbli sabiex ikunu jistgħu jintużaw minnufih.

Barra minn hekk, Metalyse hu kontra-indikat fis-sitwazzjonijiet li ġejjin minħabba li t-terapija trombolitika hi marbuta ma’ riskju akbar ta’ ħruġ ta’ demm:

-Mard ta’ ħruġ ta’ demm sinifikanti jew fil-preżent jew fl-aħħar 6 xhur

-Pazjenti li jkunu qed jirċievu kura orali b’mediċini kontra l-koagulazzjoni, eż. warfarin sodium (INR > 1.3) (ara sezzjoni 4.4, sottosezzjoni “Ħruġ ta’ demm”)

-Kwalunkwe storja medika ta’ ħsara fis-sistema nervuża ċentrali (i.e. neoplażma, anewriżmu,, operazzjoni intrakranjali jew fil-kolonna vertebrali).

-Dijatesi emorraġika magħrufa

-Pressjoni għolja severa mhux ikkontrollata

-Operazzjoni maġġuri, bijopsija ta’ organu parenkimali, jew trawma sinifikanti fl-aħħar xahrejn

-(dan jinkludi kwalunkwe trawma marbuta ma’ AMI kurrenti)

-Trawma riċenti fir-ras jew fil-kranju

-Risuxitazzjoni kardjopulmonari mtawla (> 2 minuti) fl-aħħar ġimagħtejn

-Perikardite akuta u/jew endokardite batterjali sotto-akuta

-Pankreatite akuta

-Disfunzjoni severa epatika, li tinkludi kollass epatiku, ċirrożi, pressjoni tad-demm għolja portali (variċi esofagali) u epatite attiva

-Ulċerazzjoni attiva ta’ l-istonku

-Anewriżmu arterjali u malformazzjoni arterjali/venuża magħrufa

-Neoplażma b’riskju miżjud ta’ ħruġ tad-demm

-Kwalunkwe storja medika magħrufa ta’ puplesija emorraġika jew puplesija ta’ oriġini mhux magħrufa

-Storja medika magħrufa ta’ puplesija iskemika jew attakk iskemiku li jgħaddi malajr fl-aħħar 6 xhur

-Dimenzja

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Intervent koronarju

Jekk PCI primarju jkun skedat skont il-linji gwida ta’ kura rilevanti kurrenti, tenecteplase (ara sezzjoni 5.1, studju ASSENT-4) m’għandux jingħata.

Pazjenti li ma jistax isirilhom PCI primarju fi żmien siegħa kif rakkomandat mil-linji gwida, u li jirċievu tenecteplase bħala kura għal rikanalizzazzjoni koronarja primarja għandhom jiġu ttrasferiti mingħajr dewmien f’faċilità li kapaċi tagħmel intervent koronarju għal anġjografija u intervent koronarju aġġuntiv f’waqtu fi żmien 6-24 siegħa jew iktar kmieni jekk ikun medikament indikat (ara sezzjoni 5.1, studju STREAM).

Ħruġ ta’ demm

L-aktar komplikazzjoni komuni li wieħed jiltaqa’ magħha waqt it-terapija b’tenecteplase hu l-ħruġ tad- demm. L-użu fl-istess ħin ta’ eparina kontra t-tagħqid tad-demm tista’ tikkontribwixxi għall-ħruġ tad- demm. Billi l-fibrin hu ddiżintegrat waqt it-terapija b’tenecteplase, il-ħruġ tad-demm minn parti li kienet imtaqqba riċentement jista’ jseħħ. Għalhekk, it-terapija trombolitika teħtieġ attenzjoni partikulari għall-partijiet kollha fejn il-ħruġ tad-demm hu possibbli (inklużi partijiet fejn kien hemm inserzjoni bil-kateter, partijiet arterjali u tal-vini li kienu mtaqqba, partijiet li kienu mtaqqba biex tinstab il-vina u partijiet li kienu mtaqqba bil-labar). L-użu ta’ kateters iebsin kif ukoll l-injezzjonijiet ġol-muskoli u t-tqandil mhux essenzjali tal-pazjent, għandhom jigu evitati waqt il-kura b’tenecteplase.

Emorraġija l-iktar frekwenti fis-sit ta’ l-injezzjoni, u kultant ħruġ ta’ demm ġenitourinarju u ġinġivali, kienu osservati l-aktar.

Jekk iseħħ ħruġ serju tad-demm, partikularment emorraġija ċerebrali, l-għoti fl-istess ħin ta’ eparina għandu jitwaqqaf minnufih. L-għoti ta’ protamine għandu jkun ikkunsidrat jekk eparina ngħatat sa 4 sigħat qabel il-bidu tal-ħruġ tad-demm. Fil-ftit pazjenti li ma jirrispondux għal dawn il-miżuri konservattivi, l-użu prudenti ta’ prodotti tat-trasfużjoni jista jkun indikat. It-trasfużjoni ta’ cryoprecipitate, plażma friska ffriżata u plejtlets, għandha tkun ikkunsidrata flimkien ma’ evalwazzjoni klinika mill-ġdid u tal-laboratorju wara kull għoti. Il-mira tal-livell ta’ fibrinogen ta’

1 g/l ma’ infużjoni ta’ cryoprecipitate hi mixtieqa. Sustanzi antifibrinolitiċi huma disponibbli bħala l- aħħar alternattivi. Fil-kundizzjonijiet li ġejjin, ir-riskju tat-terapija b’tenecteplase jista’ jiżdied u għandu jintiżen kontra l-benifiċċji antiċipati:

-Pressjoni tad-demm sistolika ta’ > 160 mm Hg

-Mard ċerebrovaskulari

-Ħruġ ta’ demm gastrointestinali jew ġenitourinarju riċenti (fl-aħħar 10 t’ijiem)

-Probabbiltà għolja ta’ embolu tax-xellug fil-qalb, eż. stenosi mitrali b’fibrillazzjoni atrijali

-Kwalunkwe injezzjoni ġol-muskoli riċenti (fl-aħħar jumejn) magħrufa

-Età avvanzata, i.e. iktar minn 75 sena

-Piż tal-ġisem baxx < 60 kg

-Pazjenti li jkunu qed jirċievu mediċini orali kontra l-koagulazzjoni tad-demm: L-użu ta’ Metalyse jista’ jiġi kkunsidrat meta d-dożaġġ jew il-ħin mill-aħħar teħid tal-kura b’mediċini kontra l-koagulazzjoni tad-demm jagħmlu l-effikaċja residwa improbabbli, u jekk test(ijiet) xieraq/xierqa tal-attività antikoagulanti għall-prodott(i) ikkonċernat ma juri l-ebda attività klinikament rilevanti fuq is-sistema tal-koagulazzjoni (eż. INR ≤ 1.3 għal antagonisti ta’ vitamina K jew test(ijiet) rilevanti ieħor għal mediċini orali kontra l-koagulazzjoni tad-demm oħrajn ikunu fil-medda normali tal-limitu ta’ fuq tan-normal rispettiv).

Arritmiji

It-tromboliżi koronarja tista’ tirriżulta f’arritmiji assoċjati ma’ likwidu li jgħaddi mill-ġdid minn xi organu. Hu rrakkommandat li t-terapija antiarritmijaka għall-bradikardija u/jew takijarritmiji ventrikulari (eż. pacemaker, defibrillatur) tkun disponibbli meta jingħata tenecteplase.

Antagonisti GPIIb/IIIa

L-użu fl-istess ħin ta’ antagonisti GPIIb/IIIa jżid ir-riskju ta’ ħruġ tad-demm.

Sensittività eċċessiva/Għoti mill-ġdid

Ma ġiet osservata ebda formazzjoni sostnuta ta’ antikorpi għall-molekula ta’ tenecteplase wara l-kura. Madanakollu m’hemm l-ebda esperjenza sistemika dwar l-għoti mill-gdid ta’ tenecteplase. Il-kawtela hi meħtieġa meta jkun qed jingħata tenecteplase lil persuni li għandhom sensittività eċċessiva magħrufa (li mhix reazzjoni anafilattika) għas-sustanza attiva, għal xi wieħed mis-sistanzi mhux attivi jew għal gentamicin (fdal mill-proċess ta’ produzzjoni). Jekk isseħħ reazzjoni anafilattojdi, l- injezzjoni għandha titwaqqaf minnufih u għandha tinbeda terapija adattata. Fi kwalunkwe każ, tenecteplase m’għandux jingħata mill-ġdid qabel evalwazzjoni ta’ fatturi emostatiċi bħal fibrinogen, plasminogen u alpha2-antiplasmin.

Popolazzjoni pedjatrika

Metalyse mhux rakkomandat għal użu fi tfal (li għandhom inqas minn 18-il sena) minħabba nuqqas ta’ tagħrif dwar is-sigurtà u l-effikaċja.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma saru l-ebda studji formali dwar l-interazzjoni b’tenecteplase u prodotti mediċinali li jingħataw b’mod komuni lil pazjenti b’AMI. Madankollu, l-analiżi ta’ informazzjoni minn iktar minn 12,000 pazjent li kienu kkurati matul fażi I, II u III, ma żvelat l-ebda interazzjonijiet klinikament rilevanti ma’

prodotti mediċinali li jintużaw b’mod komuni f’pazjenti b’AMI u li jintużaw fl-istess ħin ma’ tenecteplase.

Prodotti mediċinali li jaffettwaw il-koagulazzjoni jew dawk li jibdlu l-funzjoni tal-plejtlets (eż. ticlopidine, clopidogrel, LMWH), jistgħu jżidu r-riskju ta’ ħruġ ta’ demm qabel, matul jew wara t- terapija b’tenecteplase.

L-użu fl-istess ħin ta’ antagonisti GPIIb/IIIa jżid ir-riskju ta’ ħruġ tad-demm.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Hemm ammont limitat ta’ dejta mill-użu ta’ Metalyse f’nisa tqal.

Dejta mhix klinika li twettqet b’tenecteplase uriet ħruġ ta’ demm b’mortalità sekondarja ta’ annimali nisa minħabba l-attività farmakoloġika magħrufa tas-sustanza attiva, u fi ftit każijiet, abort u l- assorbiment mill-ġdid tal-fetu seħħew (l-effetti ġew osservati biss bl-għoti ripetut tad-doża). Tenecteplase mhuwiex ikkunsidrat li hu teratoġeniku (ara sezzjoni 5.3).

Il-benefiċċju tal-kura jrid jiġi evalwat kontra r-riskji potenzjali f’każ ta’ infart mijokardijaku matul it-tqala.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk tenecteplase jiġix eliminat mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Il-ħalib tas-sider għandu jintrema fl-ewwel 24 siegħa wara t-terapija trombolitika.

Fertilità

Dejta klinika kif ukoll studji mhux kliniċi fuq il-fertilità mhumiex disponibbli għal tenecteplase (Metalyse).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Mhux rilevanti.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-emorraġija hi effett mhux mixtieq komuni ħafna marbuta ma’ l-użu ta’ tenecteplase. It-tip ta’ emorraġija hi fil-biċċa l-kbira tagħha superfiċjali fis-sit ta’ l-injezzjoni. L-ekkimosi huma osservati b’mod komuni iżda normalment ma jeħtieġu l-ebda azzjoni speċifika. Il-mewt u diżabilità permanenti kienu rrappurtati f’pazjenti li kellhom puplesija (li tinkludi ħruġ tad-demm fil-kranju) u episodji oħrajn serji ta’ ħruġ tad-demm.

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet avversi elenkati hawn isfel huma kklassifikati skont il-frekwenza u s-sistema tal- klassifika tal-organi. Ir-ragruppamenti dwar il-frekwenzi huma mfissra skont il-konvenzjoni li ġejja: Komuni ħafna (>1/10), Komuni (>1/100 sa <1/10), Mhux komuni (>1/1,000 sa <1/100), rari (>1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000), Mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

Tabella 1 turi l-frekwenzi ta’ reazzjonijiet avversi

Sistema tal-Klassifika tal-Organi

Reazzjoni Avversi

Disturbi fis-sistema immuni

 

 

 

Rari

Reazzjonijiet anafilattojdi (li jinkludi r-raxx, urtikarja,

 

bronkospażmu, edema larinġeali)

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Mhux komuni

Emorraġija intrakranjali (bħal emorraġija ċerebrali, ematoma

 

ċerebrali, puplesija emorraġika, trasformazzjoni emorraġika

 

pupletika, ematoma intrakranjali, emorraġija sottoaraknojdi)

 

li jinkludu sintomi assoċjati bħal ħedla, afasja, emiparesi,

 

konvulżjoni

Disturbi fl-għajnejn

 

Mhux komuni

Emorraġija tal-għajnejn

Disturbi fil-qalb

 

Mhux komuni

Arritmiji ta’ riperfużjoni (bħal asistoli, arritmija

 

idjoventrikulari aċċelerata, arritmija, ekstrasistoli,

 

fibrillazzjoni atrijali, atrijoventrikulari tal-ewwel grad għal

 

blokk atrijoventrikulari kompluta, bradikardja, takikardja,

 

arritmija ventrikulari, fibrillazzjoni ventrikulari, takikardja

 

ventrikulari) li huma marbuta mill-qrib ma’ tenecteplase. L-

 

arritmiji ta’ riperfużjoni jistgħu jwasslu għal arrest kardijaku,

 

jistgħu jkunu ta’ periklu għall-ħajja u għandhom mnejn

 

ikollhom bżonn terapiji antiarritmiċi konvenzjonali.

Rari

Emorraġija perikardjali

Disturbi vaskulari

 

Komuni ħafna

Emorraġija

Rari

Emboliżmu (embolizzazzjoni trombotiċi)

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Komuni

Epistassi

Rari

Emorraġija pulmonari

Disturbi gastrointestinal

 

Komuni

Emorraġija gastrointestinali (bħal emorraġija gastrika,

 

emorraġija ta’ ulċera gastrika, emorraġija fir-rektum,

 

ematemesi, melaena, emorraġija fil-ħalq)

Mhux komuni

Emorraġija retroperitoneali (bħal ematoma retroperitoneali)

Mhux magħruf

Dardir, remettar

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni

Ekimosi

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Komuni

Emorraġija uroġenitali (bħal ematurja, emorraġija fil-passaġġ

 

urinarju)

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni

Emorraġija fis-sit tal-injezzjoni, emoraġġija fis-sit tat-titqib

Investigazzjonijiet

 

Rari

Tnaqqis fil-pressjoni tad-demm

Mhux magħruf

Żieda fit-temperatura tal-ġisem

Korriment, avvelenament u komplikazzjonijiet ta’ xi proċedura

Mhux magħruf

Emboliżmu tax-xaħam, li jista’ jwassal għal konsegwenzi

 

korrispondenti fl-organi kkonċernati

Bħal sustanzi trombolitiċi oħrajn, l-avvenimenti li ġejjin kienu rrappurtati bħala konsegwenza ta’ infart mijokardjali u/jew ta’ għoti trombolitiku.

-komuni ħafna (>1/10): pressjoni tad-demm baxxa ħafna, disturbi fir-rata u fir-rittmu tal-qalb, anġina pectoris

-komuni (>1/100, <1/10): iskemija rikorrenti, kollass kardijaku, infart mijokardjali, xokk kardjoġeniku, perikardite, edema pulmonari

-mhux komuni (>1/1,000, <1/100): waqfien tal-qalb, inkompetenza tal-valv mitrali, tnixxija mill-perikardju, trombożi venuża, għafis kardijaku, ftuq mijokardjali

-rari (>1/10,000, <1/1,000): emboliżmu pulmonari

Dawn l-avvenimenti kardjovaskulari jistgħu jkunu ta’ periklu għall-ħajja u jistgħu jwasslu għall-mewt.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

F’każ ta’ doża eċċessiva jista’ jkun hemm riskju ogħla ta’ ħruġ tad-demm. F’każ ta’ ħruġ ta’ demm sever u li jdum, it-terapija tas-sostituzzjoni tista’ tkun ikkunsidrata (plażma, plejtlets), ara wkoll sezzjoni 4.4.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Sustanzi antitrombotiċi, Kodiċi ATC: B01A D11

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Tenecteplase hu attivatur rikombinanti ta’ plasminogen li hu speċifiku għal fibrin, li jinkiseb minn t-PA nattiv permezz ta’ bidliet fi tliet siti ta’ l-istruttura tal-proteina. Hu jeħel mal-komponent tal- fibrin tat-trombus (embolu tad-demm) u jibdel b’mod selettiv il-plasminogen li jkun imwaħħal ma’ l- embolu għal plasmin, li jiddegrada l-matriċi tal-fibrin ta’ l-embolu. Tenecteplase għandu speċifiċità tal-fibrin ogħla u reżistenza akbar għall-inattivazzjoni mill-inibitur endoġeniku tiegħu (PAI-1) meta mqabbel ma’ t-PA nattiv.

Effetti farmakodinamiċi

Wara l-għoti ta’ tenecteplase, kien osservat konsum li jiddependi mid-doża ta’ 2-antiplasmin (il-fażi tal-fluwidu ta’ l-inibitur ta’ plasmin) b’żieda konsegwenti fil-ġenerazzjoni tal-livell tal-plasmin sistemiku. Din l-osservazzjoni hi konsistenti ma’ l-effett intenzjonat ta’ l-attivazzjoni ta’ plasminogen. Fi studji komparattivi, kien osservat li kien hemm inqas minn tnaqqis ta’ 15% fil-fibrinogen u inqas minn tnaqqis ta’ 25% fil-plasminogen f’pazjenti kkurati bid-doża massima ta’ tenecteplase (10,000 U, li tikkorrispondi għal 50 mg), filwaqt li alteplase kkawża tnaqqis ta’ madwar 50% fil-livelli ta’ fibrinogen u plasminogen. L-ebda formazzjoni klinikament rilevanti ta’ antikorpi ma kienet osservata wara 30 jum.

Effikaċja klinika u sigurtà

Informazzjoni dwar il-ftuħ minn fażi I u II ta’ l-istudji anġjografiċi tissuġġerixxi li tenecteplase, mogħti bħala bolus wieħed ġol-vina, hu effettiv biex iħoll l-emboli tad-demm f’arterji relatati ma’ l- infart ta’ pazjenti li jkunu jbatu minn AMI fuq bażi relatata mad-doża.

ASSENT-2

Prova kbira dwar il-mortalità (ASSENT-2) f’madwar 17,000 pazjent uriet li tenecteplase hu terapewtikament ekwivalenti għal alteplase fit-tnaqqis tal-mortalità (6.2% għaż-żewġ tipi ta’ kuri, wara 30 jum, limitu ta’ fuq ta’ 95% CI għall-proporzjon ta’ riskju relattiv 1.124) u li l-użu ta’

tenecteplase hu marbut ma’ inċidenza sinifikament iktar baxxa ta’ ħruġ ta’ demm mhux intrakranjali (26.4% vs. 28.9%, p=0.0003). Dan jiġi tradott fi ħtieġa sinifikament iktar baxxa ta’ trasfużjonijiet (4.3% vs. 5.5%, p=0.0002). Emorraġija intrakranjali seħħet f’rata ta’ 0.93% vs. 0.94% għal tenecteplase u alteplase, rispettivament.

Il-ftuħ koronarju u l-informazzjoni limitata dwar ir-riżultat kliniku wera li l-pazjenti AMI kienu kkurati b’suċċess iktar minn 6 sigħat wara l-bidu tas-sintomi.

ASSENT-4

L-istudju ASSENT-4 PCI kien maħsub biex juri jekk fl-4,000 pazjent b’infarti mijokardjali kbar li seħħew qabel il-kura b’doża sħiħa ta’ tenecteplase, u l-użu fl-istess ħin ta’ bolus wieħed sa 4,000 IU ta’ eparina mhux frazzjonata qabel Intervent Koronarju Perkutaneju (PCI) Primarju li jrid jitwettaq fi żmien 60 sa 180 minuta, iwassalx għal riżultati aħjar milli bil-PCI Primarju waħdu. Il-prova kellha tintemm qabel il-waqt b’1,667 pazjenti randomised minħabba l-mortalità li kienet numerikament ogħla fil-grupp tal-PCI ffaċilitat, li fih il-pazjenti kienu qed jirċievu tenecteplase. L-okkorrenza tar-riżultat aħħari primarju, kompost ta’ mewt jew xokk kardjoġeniku jew kollass konġestiv tal-qalb fi żmien 90 jum, kien ogħla sinifikament fil-grupp li kien qed jirċievi l-kors esploratorju ta’ tenecteplase, segwit minn PCI immedjat ta’ rutina: 18.6% (151/810) meta mqabbla ma’ 13.4% (110/819) fil-grupp tal-PCI biss, p=0.0045. Din id-differenza sinifikanti bejn il-gruppi għar-riżultat aħħari primarju wara 90 jum kienet diġà preżenti fl-isptar u wara 30 jum.

Numerikament, il-komponenti kollha tar-riżultat aħħari tal-kompost kliniku kienu favur il-kors tal-PCI biss: mewt: 6.7% vs. 4.9% p=0.14; xokk kardjoġeniku: 6.3% vs. 4.8% p=0.19; kollass tal-qalb konġestiv: 12.0% vs. 9.2% p=0.06 rispettivament. Ir-riżultati sekondarji aħħarin ta’ l-infart mill-ġdid u tar-rivaskularizzazzjoni ripetuta tal-vina/arterja fil-mira, kienu ogħla sinifikament fil-grupp li kien ikkurat minn qabel b’tenecteplase: infart mill-ġdid: 6.1% vs. 3.7% p=0.0279; rivaskularizzazzjoni ripetuta tal-vina/arterja fil-mira: 6.6% vs. 3.4% p=0.0041.

L-avvenimenti avversi li ġejjin seħħew b’mod iktar frekwenti b’tenecteplase qabel il-PCI: emorraġija intrakranjali: 1% vs. 0% p=0.0037; puplesija: 1.8% vs. 0% p<0.0001; ħruġ ta’ demm maġġuri: 5.6% vs. 4.4% p=0.3118; ħruġ ta’ demm minuri: 25.3% vs. 19.0% p=0.0021; trasfużjonijiet tad-demm:

6.2% vs. 4.2% p=0.0873; għeluq f’daqqa tal-vina/arterja: 1.9% vs. 0.1% p=0.0001.

Studju STREAM

L-istudju STREAM ġie maħsub biex jevalwa l-effikaċja u s-sigurtà ta’ strateġija farmakoinvażiva kontra strateġija ta’ PCI primarju standard f’pazjenti li jkollhom infart mijokardjali akut b’żieda f’ST fi żmien 3 sigħat mill-bidu tas-sintomi li ma jkunx jista’ jsirilhom PCI primarju fi żmien siegħa mill- ewwel kuntatt mediku. L-istrateġija farmakoinvażiva kienet tikkonsisti minn kura fibrinolitika bikrija b’bolus tenecteplase u terapija addizzjonali kontra l-plejtlits u antikoagulanti segwita minn anġjografija fi żmien 6-24 siegħa jew intervent koronarju ta’ salvataġġ.

Il-popolazzjoni tal-istudju kienet tikkonsisti minn 1,892 pazjent li ntgħażlu b’mod każwali permezz ta’ sistema interattiva ta’ rispons bil-vuċi. Il-punt aħħari primarju, kompost ta’ mewt jew xokk kardjoġeniku jew insuffiċjenza konġestiva tal-qalb jew infart mill-ġdid fi żmien 30 jum, ġie osservat fi 12.4% (116/939) tal-parti farmakoinvażiva tal-istudju kontra 14.3% (135/943) fil-parti tal-istudju dwar PCI primarju (riskju relattiv 0.86 (0.68-1.09)).

Komponenti waħidhom tar-riżultat aħħari tal-kompost primarju għall-istrateġija farmakoinvażiva kontra PCI primarju rispettivament ġew osservati bil-frekwenzi li ġejjin:

 

 

 

 

Farmakoinvażivi

 

 

PCI primarju

 

 

p

 

 

 

 

(n=944)

 

 

(n=948)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mewt komposta, xokk, insuffiċjenza

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

konġestiva tal-qalb, infart mill-ġdid

 

116/939 (12.4%)

 

135/943 (14.3%)

 

0.21

 

 

Mortalità mill-kawżi kollha

 

 

43/939 (4.6%)

 

 

42/946 (4.4%)

 

 

0.88

 

 

Xokk kardjoġeniku

 

41/939 (4.4%)

 

56/944 (5.9%)

 

0.13

 

 

Insuffiċjenza konġestiva tal-qalb

 

57/939 (6.1%)

 

72/943 (7.6%)

 

0.18

 

 

Infart mill-ġdid

 

23/938 (2.5%)

 

21/944 (2.2%)

 

0.74

 

 

Mortalità kardijaka

 

31/939 (3.3%)

 

32/946 (3.4%)

 

0.92

 

L-inċidenza osservat ta’ ħruġ ta’ demm maġġuri u minuri mhux ICH kienet simili fiż-żewġ gruppi:

 

Farmakoinvażivi

PCI primarju

p

 

(n=944)

(n=948)

 

Ħruġ ta’ demm maġġuri mhux ICH

61/939 (6.5%)

45/944 (4.8%)

0.11

Ħruġ ta’ demm minuri mhux ICH

205/939 (21.8%)

191/944 (20.2%)

0.40

L-inċidenza totali ta’ puplesiji u emorraġija intrakranjali

 

 

 

 

 

 

 

Farmakoinvażivi

PCI primarju

p

 

(n=944)

(n=948)

 

Puplesiji totali (it-tipi kollha)

15/939 (1.6%)

5/946 (0.5%)

0.03*

Emorraġija intrakranjali

9/939 (0.96%)

2/946 (0.21%)

0.04**

Emorraġija intrakranjali wara emenda

 

 

 

tal-protokoll għal nofs doża f’pazjenti

 

 

 

ta’ ≥ 75 sena :

4/747 (0.5%)

2/758 (0.3%)

0.45

*l-inċidenzi fiż-żewġ gruppi huma dawk mistennija f’pazjenti STEMI ikkurati minn fibrinolitiċi jew PCI primarju (kif osservat fl-istudji ta’ qabel).

**l-inċidenza fil-grupp farmakoinvażiva hi kif mistennija għal fibrinolisi b’tenecteplase (kif osservat fl-istudji ta’ qabel).

Wara t-tnaqqis fid-doża ta’ tenecteplase bin-nofs f’pazjenti ta’ ≥ 75 sena, ma kien hemm l-ebda emorraġija intrakranjali addizzjonali (0 minn 97 pazjent) (95% CI: 0.0-3.7) kontra 8.1% (3 minn 37 pazjent) (95% CI: 1.7-21.9) qabel it-tnaqqis fid-doża. Il-limiti tal-intervall ta’ kunfidenza tal-inċidenzi osservati qabel u wara t-tnaqqis fid-doża jissovraponu.

F’pazjenti ta’ ≥ 75 sena l-inċidenza osservata tal-punt aħħari tal-kompost tal-effikaċja primarja għall- istrateġija farmakoinvażiva u l-PCI primarju kienu kif ġej: qabel it-tnaqqis fid-doża 11/37 (29.7%) (95% CI: 15.9- 47.0) kontra 10/32 (31.3%) (95% CI: 16.1-50.0), wara t-tnaqqis fid-doża: 25/97 (25.8%) (95% CI: 17.4-35.7) kontra 25/88 (24.8%) (95% CI: 19.3-39.0). Fiż-żewġ gruppi, il-limiti tal- intervall ta’ kunfidenza tal-inċidenzi osservati qabel u wara t-tnaqqis fid-doża jissovraponu.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment u distribuzzjoni

Tenecteplase hu proteina rikombinanti li tingħata ġol-vina li tattiva l-plasminogen.

Wara l-għoti ta’ bolus ġol-vini ta’ 30 mg ta’ tenecteplase f’pazjenti b’infart mijokardijaku akut, il- konċentrazzjoni inizjali stmata ta’ tenecteplase fil-plażma kienet ta’ 6.45 ± 3.60 µg/mL (medja ± SD). Il-fażi tad-distribuzzjoni tirrappreżenta 31% ± 22% sa 69% ± 15% (medja ± SD) tat-total tal-AUC wara l-għoti ta’ meded ta’ dożi li jvarjaw minn 5 sa 50 mg.

Informazzjoni fuq id-distribuzzjoni fit-tessut nkisbu fi studji b’tenecteplase li kien ittikkettat radjuattivament fil-firien. Il-fwied kien l-organu ewlieni li fih tenecteplase kien iddistribwit. Mhux magħruf jekk, u sa liema punt, tenecteplase jeħel mal-proteini tal-plażma fil-bnedmin. Il-medja tal-ħin ta’ residenza (MRT) fil-ġisem hi ta’ madwar siegħa u l-medja (± SD) tal-volum tad-distribuzzjoni fl- istat fiss (Vss) varjat minn 6.3 ± 2 L sa 15 ± 7 L.

Bijotrasformazzjoni

Tenecteplase jitneħħa miċ-ċirkolazzjoni billi jeħel ma’ riċetturi speċifiċi fil-fwied segwit minn kataboliżmu għal peptides żgħar. Madankollu, it-twaħħil mar-riċetturi epatiċi jitnaqqas meta mqabbel ma’ t-PA nattiv, li jirriżulta f’half-life mtawla.

Eliminazzjoni

Wara injezzjoni waħda bolus ġol-vini ta’ tenecteplase f’pazjenti b’infart mijokardjali akut, l-antiġen ta’ tenecteplase juri eliminazzjoni bifażika mill-plażma. M’hemm l-ebda dipendenza fuq id-doża tat- tneħħija ta’ tenecteplase fil-medda terapewtika tad-doża. Il-half life inizjali u dominanti hi ta’ 24 ± 5.5 (medja ± SD) min, li hi 5 darbiet itwal minn t-PA nattiv. Il-half-life terminali hi ta’ 129 ± 87 min, u t- tneħħija tal-plażma hi ta’ 119 ± 49 ml/min.

Iż-żieda tal-piż tal-ġisem irriżultat f’żieda moderata fit-tneħħija ta’ tenecteplase, u ż-żieda fl-età rriżultat fi tnaqqis żgħir fit-tneħħija. In-nisa, b’mod ġenerali, juru tneħħija iktar baxxa mill-irġiel, iżda dan jista’ jiġi spjegat mill-piż tal-ġisem li hu ġeneralment iktar baxx fin-nisa.

Linearità/nuqqas ta’ linearità

L-analiżi tal-linearità tad-doża bbażata fuq l-AUC tissuġġerixxi li tenecteplase juri farmakokinetika mhux lineari fil-medda tad-doża studjat, i.e. 5 sa 50 mg.

Indeboliment tal-kliewi u tal-fwied

Minħabba li t-tneħħija ta’ tenecteplase hi permezz tal-fwied, mhux mistenni li d-disfunzjoni tal-kliewi se taffettwa l-farmakokinetika tiegħu. Dan hu appoġġjat ukoll minn dejta miksuba mill-annimali. Madankollu, l-effett ta’ disfunzjoni tal-kliewi u tal-fwied fuq il-farmakokinetika ta’ tenecteplase fil- bnedmin ma ġietx investigata speċifikament. Għaldaqstant, m’hemm l-ebda gwida għall-aġġustament tad-doża ta’ tenecteplase f’pazjenti b’insuffiċjenza severa tal-fwied u tal-kliewi.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

L-għoti ta’ doża waħda ġol-vina fil-firien, fniek u klieb irriżultat biss f’bidliet riversibbli li jiddependu mid-doża, tal-parametri tal-koagulazzjoni b’emorraġija lokali fis-sit ta’ l-injezzjoni, li kien meqjus bħala konsegwenza ta’ l-effett farmakodinamiku ta’ tenecteplase. Studji dwar it-tossiċità ta’ dożi multipli fil-firien u fil-klieb ikkonfermaw dawn l-osservazzjonijiet imsemmija hawn fuq, iżda t-tul ta’ l-istudju kien limitat għal ġimagħtejn minħabba l-formazzjoni ta’ antikorpi għal proteina umana tenecteplase, li rriżultat f’anafilassi.

Informazzjoni dwar il-farmakoloġija tas-sigurtà f’xadini tar-razza cynomolgus żvelat tnaqqis tal- pressjoni tad-demm segwit minn tibdil ta’ l-ECG, iżda dawn seħħew f’espożizzjonijiet li kienu ogħla b’mod konsiderevoli mill-espożizzjoni klinika.

Fir-rigward ta’ l-indikazzjoni u l-għoti ta’ doża waħda fil-bnedmin, l-ittestjar għat-tossiċità riproduttiva kien limitat għal studju dwar l-embrijotossiċità fil-fniek, bħala speċi sensittiva. Tenecteplase kkaġuna l-imwiet tal-frieħ kollha matul il-perijodu embrijonali tan-nofs. Meta tenecteplase ingħata matul il-perijodu embrijonali tan-nofs jew ta’ l-aħħar, l-annimali materni wrew ħruġ ta’ demm vaġinali fil-jum ta’ wara l-ewwel doża. Mortalità sekondarja kienet osservata minn jum sa jumejn wara. Informazzjoni fuq il-perijodu tal-fetu mhix disponibbli.

Il-mutaġeniċità u l-karċinoġeneċità mhumiex mistennija għal din il-klassi ta’ proteini rikombinanti u testijiet għal ġenotossiċità u l-karċinoġeneċità ma kienux meħtieġa.

L-ebda irritazzjoni tal-vini jew arterji ma kienet osservata wara l-għoti ġol-vina, intra-arterjali jew barra mill-vina tal-formulazzjoni finali ta’ tenecteplase.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Trab:

L-arginine

Phosphoric acid

Polysorbate 20.

Solvent:

Ilma għall-injezzjonijiet.

6.2Inkompatibbiltajiet

Metalyse mhux kompatibbli ma’ soluzzjoni ta’ l-infużjoni ta’ dextrose.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Żmien kemm idum tajjeb hekk kif ippakkjat għall-bejgħ

Sentejn

Soluzzjoni rikostitwita

L-istabbiltà kimika u fiżika waqt l-użu ntweriet għal 24 siegħa f’temperaturi ta’ 2-8°C u 8 sigħat f’temperaturi ta’ 30°C.

Mill-aspett mikrobijoloġiku, il-prodott għandu jintuża immedjatament wara r-rikostituzzjoni. Jekk ma jintużax immedjatament, iż-żmien tal-ħażna waqt l-użu u l-kundizzjonijiet ta’ qabel l-użu huma r- responsabbiltà ta’ min qed jagħmel użu minnu, u normalment ma jkunux itwal minn 24 siegħa f’tempratura ta’ 2-8°C.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30°C. Żomm il-kontenitur fil-kartuna ta’ barra. Għall-kundizzjonijiet tal-ħażna tal-prodott mediċinali rikostitwit, ara sezzjoni 6.3.

6.5In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kunjett ta’ 20 ml ta’ ħġieġ ta’ tip I, b’tapp tal-lastku griża miksi (B2-42) u għatu li jinfetaħ b’daqqa ta’ saba’ mimli bit-trab għal soluzzjoni għall-injezzjoni.

Siringa tal-plastik ta’ 10 ml mimlija għal-lest b’8 ml ta’ ilma għall-injezzjonijiet għar-rikostituzzjoni. Adapter sterili tal-kunjett.

Labra sterili li tintuża darba biss.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Metalyse għandu jkun rikostitwit billi żżid il-volum sħiħ ta’ ilma għall-injezzjonijiet mis-siringa mimlija għal-lest lill-kunjett li fih it-trab għal injezzjoni.

1.Żgura li d-daqs adattat tal-kunjett jintgħażel skond il-piż tal-ġisem tal-pazjent.

Kategorija tal-piż tal-

Volum ta’ soluzzjoni

Tenecteplase

Tenecteplase

ġisem tal-pazjent

rikostitwita

(U)

(mg)

(kg)

(ml)

 

 

< 60

6,000

60 sa < 70

7,000

70 sa < 80

8,000

80 sa < 90

9,000

10,000

2.Iċċekkja li l-għatu tal-kunjett ikun għadu intatt.

3.Neħħi l-għatu li jinfetaħ b’daqqa ta’ saba’ mill-kunjett.

4.Neħħi l-għatu tat-tarf mis-siringa. Imbagħad, immedjatament waħħal is-siringa mimlija għal-lest fuq l-adapter tal-kunjett u taqqab it-tapp tal-kunjett fin-nofs permezz tal-ponta ta’ l-adapter tal- kunjett.

5.Żid l-ilma għall-injezzjonijiet fil-kunjett billi timbotta l-planġer tas-siringa ’l isfel bil-mod biex tevita r-ragħwa.

6.Irrikostitwixxi billi ddawru bil-mod.

7.Il-preparazzjoni rikostitwita tirriżulta f’soluzzjoni ċara, li tkun bla kulur sa isfar ċar. Għandha tintuża biss soluzzjoni li tkun ċara mingħajr partikuli.

8.Dritt qabel ma tkun ser tingħata s-soluzzjoni, aqleb il-kunjett bis-siringa li tkun għadha mwaħħla, b’tali mod li s-siringa tkun taħt il-kunjett.

9.Ittrasferixxi l-volum adattat tas-soluzzjoni rikostitwita ta’ Metalyse fis-siringa, ibbażat fuq il-piż tal-pazjent.

10.Aqla’ s-siringa mill-adapter tal-kunjett.

11.Metalyse għandu jingħata lill-pazjent minn ġol-vina fuq perijodu ta’ 10 sekondi. M’għandux jingħata f’linja li jkun fiha dextrose.

12.Kwalunkwe soluzzjoni mhux użata għandha tintrema.

Alternattivament, ir-rikostituzzjoni tista’ ssir bil-labra li hi inkluża.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173

D-55216 Ingelheim am Rhein Ġermanja

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/00/169/005

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 23 ta’ Frar, 2001

Data tal-aħħar tiġdid: 23 ta’ Frar, 2006

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Metalyse 10,000 unità. Trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Metalyse 10,000 unità

Kunjett 1 fih 10,000 unità (50 mg) ta’ tenecteplase.

Siringa 1 mimlija għal-lest fiha 10 ml ta’ ilma għall-injezzjonijiet.

Is-soluzzjoni rikostitwita fiha 1,000 unità (5 mg) ta’ tenecteplase f’kull 1 ml.

Il-potenza ta’ tenecteplase hi espressa f’unitajiet (U) billi tintuża referenza standard li hi speċifika għal tenecteplase u mhix komparabbli ma’ unitajiet użati għall-sustanzi trombolitiċi oħrajn.

Tenecteplase hu attivatur ta’ plasminogen li hu speċifiku għal fibrin prodott minn razza ta’ ċelluli fl-ovarji tal-ħamster Ċiniż permezz tat-teknoloġija rikombinanti tad-DNA..

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni

It-trab hu ta’ kulur abjad sa offwajt. It-taħlita rikostitwita hija ċara u mingħajr kulur għal soluzzjoni kemxejn safranija.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Metalyse hu indikat għall-kura trombolitika fl-adulti ta’ infart mijokardjali ssuspettat flimkien ma’ elevazzjoni persistenti tal-ST jew Bundle Branch Block tax-xellug riċenti fi żmien sitt sigħat wara l- bidu tas-sintomi ta’ l-infart mijokardjali akut (AMI).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Metalyse għandu jingħata permezz ta’ riċetta minn tobba b’esperjenza fl-użu ta’ kura trombolitika u li jkollhom faċilitajiet biex jimmonitorjaw l-użu tiegħu.

Il-kura b’Metalyse għandha tinbeda kemm jista’ jkun malajr wara l-bidu tas-sintomi.

Metalyse għandu jingħata fuq bażi tal-piż tal-ġisem, b’doża massima ta’ 10,000 unità (50 mg ta’ tenecteplase). Il-volum meħtieġ biex tagħti d-doża korretta tista’ tiġi kkalkulata mill-iskema li ġejja:

Kategorija tal-piż tal-

Tenecteplase

Tenecteplase

Volum korrispondenti ta’

ġisem tal-pazjent

(U)

(mg)

soluzzjoni rikostitwita

(kg)

 

 

(ml)

< 60

6,000

60 sa < 70

7,000

70 sa < 80

8,000

80 sa < 90

9,000

10,000

Għad-dettalji ara sezzjoni 6.6: Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Pazjenti aktar anzjani ( 75 sena)

Metalyse għandu jingħata b’kawtela f’pazjenti aktar anzjani ( 75 sena) minħabba riskju ogħla ta’ ħruġ ta’ demm (ara l-informazzjoni dwar il-ħruġ ta' demm f'sezzjoni 4.4 fuq l-istudju STREAM f'sezzjoni 5.1).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Metalyse fit-tfal minn (taħt it-18 il-sena) ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Id-doża meħtieġa għandha tingħata bħala bolus wieħed ġol-vina fuq perijodu ta’ madwar 10 sekondi.

Linja ġol-vina li kienet teżisti minn qabel tista’ tintuża għall-għoti ta’ Metalyse f’soluzzjoni ta’ 0.9% sodium chloride biss. Metalyse mhux kompatibbli ma’ soluzzjoni ta’ dextrose.

L-ebda prodott mediċinali ieħor m’għandu jiżdied mas-soluzzjoni għall-injezzjoni.

Għal struzzjonijiet fuq ir-rikostituzzjoni tal-prodott mediċinali qabel l-amministrazzjoni, ara sezzjoni 6.6.

Terapija addizzjonali

Terapija addizzjonali antitrombotika b’inibituri tal-plejtlets u mediċini kontra l-koagulazzjoni għandha tingħata skond il-linji gwida kurrenti rilevanti tal-kura għall-immaniġġar ta’ pazjenti li għandhom infart mijokardjali b’elevazzjoni tal-ST .

Għal intervent koronarju ara sezzjoni 4.4.

Eparina mhux frazzjonata u enoxaparin kienu użati bħala terapija addizzjonali antitrombotika fi studji kliniċi b’Metalyse.

Acetylsalicylic acid għandu jinbeda kemm jista’ jkun malajr wara l-bidu tas-sintomi u jitkompla b’kura matul il-ħajja, ħlief jekk ma jkunx kontra-indikat.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Metalyse m’għandux jingħata lil pazjenti bi storja ta’ reazzjoni anafilattika (i.e ta’ periklu għal ħajja) għal xi wieħed mis-sustanzi kostitwenti (i.e. tenecteplase jew xi sustanza mhux attiva) jew gentamicin (fdal li jkun jinsab f’ammonti żgħar ħafna li jiġi mill-proċess ta’ produzzjoni). Jekk madanakollu l-

kura b’Metalyse hija kkonsidrata, faċilitajiet għal risuxxitazzjoni għandhom ikunu disponibbli sabiex ikunu jistgħu jintużaw minnufih.

Barra minn hekk, Metalyse hu kontra-indikat fis-sitwazzjonijiet li ġejjin minħabba li t-terapija trombolitika hi marbuta ma’ riskju akbar ta’ ħruġ ta’ demm:

-Mard ta’ ħruġ ta’ demm sinifikanti fil-preżent jew fl-aħħar 6 xhur

-Pazjenti li jkunu qed jirċievu kura orali b’mediċini kontra l-koagulazzjoni, eż. warfarin sodium (INR > 1.3) (ara sezzjoni 4.4, sottosezzjoni “Ħruġ ta’ demm”)

-Kwalunkwe storja medika ta’ ħsara fis-sistema nervuża ċentrali (i.e. neoplażma, anewriżmu, operazzjoni intrakranjali jew fil-kolonna vertebrali).

-Dijatesi emorraġika magħrufa

-Pressjoni għolja severa mhux ikkontrollata

-Operazzjoni maġġuri, bijopsija ta’ organu parenkimali, jew trawma sinifikanti fl-aħħar xahrejn

-(dan jinkludi kwalunkwe trawma marbuta ma’ AMI kurrenti)

-Trawma riċenti fir-ras jew fil-kranju

-Risuxitazzjoni kardjopulmonari mtawla (> 2 minuti) fl-aħħar ġimagħtejn

-Perikardite akuta u/jew endokardite batterjali sotto-akuta

-Pankreatite akuta

-Disfunzjoni severa epatika, li tinkludi kollass epatiku, ċirrożi, pressjoni tad-demm għolja portali (variċi esofagali) u epatite attiva

-Ulċerazzjoni attiva ta’ l-istonku

-Anewriżmu arterjali u malformazzjoni arterjali/venuża magħrufa

-Neoplażma b’riskju miżjud ta’ ħruġ tad-demm

-Kwalunkwe storja medika magħrufa ta’ puplesija emorraġika jew puplesija ta’ oriġini mhux magħrufa

-Storja medika magħrufa ta’ puplesija iskemika jew attakk iskemiku li jgħaddi malajr fl-aħħar 6 xhur

-Dimenzja

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Intervent koronarju

Jekk PCI primarju jkun skedat skont il-linji gwida ta’ kura rilevanti kurrenti, tenecteplase (ara sezzjoni 5.1, studju ASSENT-4) m’għandux jingħata.

Pazjenti li ma jistax isirilhom PCI primarju fi żmien siegħa kif rakkomandat mil-linji gwida, u li jirċievu tenecteplase bħala kura għal rikanalizzazzjoni koronarja primarja għandhom jiġu ttrasferiti mingħajr dewmien f’faċilità li kapaċi tagħmel intervent koronarju għal anġjografija u intervent koronarju aġġuntiv f’waqtu fi żmien 6-24 siegħa jew iktar kmieni jekk ikun medikament indikat (ara sezzjoni 5.1, studju STREAM).

Ħruġ ta’ demm

L-aktar komplikazzjoni komuni li wieħed jiltaqa’ magħha waqt it-terapija b’tenecteplase hu l-ħruġ tad- demm. L-użu fl-istess ħin ta’ eparina kontra t-tagħqid tad-demm tista’ tikkontribwixxi għall-ħruġ tad- demm. Billi l-fibrin hu ddiżintegrat waqt it-terapija b’tenecteplase, il-ħruġ tad-demm minn parti li kienet imtaqqba riċentement jista’ jseħħ. Għalhekk, it-terapija trombolitika teħtieġ attenzjoni partikulari għall-partijiet kollha fejn il-ħruġ tad-demm hu possibbli (inklużi partijiet fejn kien hemm inserzjoni bil-kateter, partijiet arterjali u tal-vini li kienu mtaqqba, partijiet li kienu mtaqqba biex tinstab il-vina u partijiet li kienu mtaqqba bil-labar). L-użu ta’ kateters iebsin kif ukoll l-injezzjonijiet ġol-muskoli u t-tqandil mhux essenzjali tal-pazjent, għandhom jigu evitati waqt il-kura b’tenecteplase.

Emorraġija l-iktar frekwenti fis-sit ta’ l-injezzjoni, u kultant ħruġ ta’ demm ġenitourinarju u ġinġivali, kienu osservati.

Jekk iseħħ ħruġ serju tad-demm, partikularment emorraġija ċerebrali, l-għoti fl-istess ħin ta’ eparina għandu jitwaqqaf minnufih. L-għoti ta’ protamine għandu jkun ikkunsidrat jekk eparina ngħatat sa 4 sigħat qabel il-bidu tal-ħruġ tad-demm. Fil-ftit pazjenti li ma jirrispondux għal dawn il-miżuri konservattivi, l-użu prudenti ta’ prodotti tat-trasfużjoni jista jkun indikat. It-trasfużjoni ta’ cryoprecipitate, plażma friska ffriżata u plejtlets, għandha tkun ikkunsidrata flimkien ma’ evalwazzjoni klinika mill-ġdid u tal-laboratorju wara kull għoti. Il-mira tal-livell ta’ fibrinogen ta’

1 g/l ma’ infużjoni ta’ cryoprecipitate hi mixtieqa. Sustanzi antifibrinolitiċi huma disponibbli bħala l- aħħar alternattivi. Fil-kundizzjonijiet li ġejjin, ir-riskju tat-terapija b’tenecteplase jista’ jiżdied u għandu jintiżen kontra l-benifiċċji antiċipati:

-Pressjoni tad-demm sistolika ta’ > 160 mm Hg

-Mard ċerebrovaskulari

-Ħruġ ta’ demm gastrointestinali jew ġenitourinarju riċenti (fl-aħħar 10 t’ijiem)

-Probabbiltà għolja ta’ embolu tax-xellug fil-qalb, eż. stenosi mitrali b’fibrillazzjoni atrijali

-Kwalunkwe injezzjoni ġol-muskoli riċenti (fl-aħħar jumejn) magħrufa

-Età avvanzata, i.e. iktar minn 75 sena

-Piż tal-ġisem baxx < 60 kg

-Pazjenti li jkunu qed jirċievu mediċini orali kontra l-koagulazzjoni tad-demm: L-użu ta’ Metalyse jista’ jiġi kkunsidrat meta d-dożaġġ jew il-ħin mill-aħħar teħid tal-kura b’mediċini kontra l-koagulazzjoni tad-demm jagħmlu l-effikaċja residwa improbabbli, u jekk test(ijiet) xieraq/xierqa tal-attività antikoagulanti għall-prodott(i) ikkonċernat ma juri l-ebda attività klinikament rilevanti fuq is-sistema tal-koagulazzjoni (eż. INR ≤ 1.3 għal antagonisti ta’ vitamina K jew test(ijiet) rilevanti ieħor għal mediċini orali kontra l-koagulazzjoni tad-demm oħrajn ikunu fil-medda normali tal-limitu ta’ fuq tan-normal rispettiv).

Arritmiji

It-tromboliżi koronarja tista’ tirriżulta f’arritmiji assoċjati ma’ likwidu li jgħaddi mill-ġdid minn xi organu. Hu rrakkommandat li t-terapija antiarritmijaka għall-bradikardija u/jew takijarritmiji ventrikulari (eż. pacemaker, defibrillatur) tkun disponibbli meta jingħata tenecteplase.

Antagonisti GPIIb/IIIa

L-użu fl-istess ħin ta’ antagonisti GPIIb/IIIa jżid ir-riskju ta’ ħruġ tad-demm.

Sensittività eċċessiva/Għoti mill-ġdid

Ma ġiet osservata ebda formazzjoni sostnuta ta’ antikorpi għall-molekula ta’ tenecteplase wara l-kura. Madanakollu m’hemm l-ebda esperjenza sistemika dwar l-għoti mill-gdid ta’ tenecteplase. Il-kawtela hi meħtieġa meta jkun qed jingħata tenecteplase lil persuni li għandhom sensittività eċċessiva magħrufa (li mhix reazzjoni anafilattika) għas-sustanza attiva, għal xi wieħed mis-sistanzi mhux attivi jew għal gentamicin (fdal mill-proċess ta’ produzzjoni). Jekk isseħħ reazzjoni anafilattojdi, l- injezzjoni għandha titwaqqaf minnufih u għandha tinbeda terapija adattata. Fi kwalunkwe każ, tenecteplase m’għandux jingħata mill-ġdid qabel evalwazzjoni ta’ fatturi emostatiċi bħal fibrinogen, plasminogen u alpha2-antiplasmin.

Popolazzjoni pedjatrika

Metalyse mhux rakkomandat għal użu fi tfal (li għandhom inqas minn 18-il sena) minħabba nuqqas ta’ tagħrif dwar is-sigurtà u l-effikaċja.

4.5.Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma saru l-ebda studji formali dwar l-interazzjoni b’tenecteplase u prodotti mediċinali li jingħataw b’mod komuni lil pazjenti b’AMI. Madankollu, l-analiżi ta’ informazzjoni minn iktar minn 12,000 pazjent li kienu kkurati matul fażi I, II u III, ma żvelat l-ebda interazzjonijiet klinikament rilevanti ma’

prodotti mediċinali li jintużaw b’mod komuni f’pazjenti b’AMI u li jintużaw fl-istess ħin ma’ tenecteplase.

Prodotti mediċinali li jaffettwaw il-koagulazzjoni jew dawk li jibdlu l-funzjoni tal-plejtlets (eż. ticlopidine, clopidogrel, LMWH), jistgħu jżidu r-riskju ta’ ħruġ ta’ demm qabel, matul jew wara t- terapija b’tenecteplase.

L-użu fl-istess ħin ta’ antagonisti GPIIb/IIIa jżid ir-riskju ta’ ħruġ tad-demm.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Hemm ammont limitat ta’ dejta mill-użu ta’ Metalyse f’nisa tqal.

Dejta mhix klinika li twettqet b’tenecteplase uriet ħruġ ta’ demm b’mortalità sekondarja ta’ annimali nisa minħabba l-attività farmakoloġika magħrufa tas-sustanza attiva, u fi ftit każijiet, abort u l- assorbiment mill-ġdid tal-fetu seħħew (l-effetti ġew osservati biss bl-għoti ripetut tad-doża). Tenecteplase mhuwiex ikkunsidrat li hu teratoġeniku (ara sezzjoni 5.3).

Il-benefiċċju tal-kura jrid jiġi evalwat kontra r-riskji potenzjali frid ta’ infart mijokardijaku matul it- tqala.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk tenecteplase jiġix eliminat mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Il-ħalib tas-sider għandu jintrema fl-ewwel 24 siegħa wara t-terapija trombolitika.

Fertilità

Dejta klinika kif ukoll studji mhux kliniċi fuq il-fertilità mhumiex disponibbli għal tenecteplase (Metalyse).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Mhux rilevanti.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-emorraġija hi effett mhux mixtieq komuni ħafna marbuta ma’ l-użu ta’ tenecteplase. It-tip ta’ emorraġija hi fil-biċċa l-kbira tagħha superfiċjali fis-sit ta’ l-injezzjoni. L-ekkimosi huma osservati b’mod komuni iżda normalment ma jeħtieġu l-ebda azzjoni speċifika. Il-mewt u diżabilità permanenti kienu rrappurtati f’pazjenti li kellhom puplesija (li tinkludi ħruġ tad-demm fil-kranju) u episodji oħrajn serji ta’ ħruġ tad-demm.

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet avversi elenkati hawn isfel huma kklassifikati skont il-frekwenza u s-sistema tal- klassifika tal-organi. Ir-ragruppamenti dwar il-frekwenzi huma mfissra skont il-konvenzjoni li ġejja: Komuni ħafna (>1/10), Komuni (>1/100 sa <1/10), mhux komuni (>1/1,000 sa <1/100), rari (>1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000), Mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

Tabella 1 turi l-frekwenzi ta’ reazzjonijiet avversi

Sistema tal-Klassifika tal-Organi

Reazzjoni Avversi

Disturbi fis-sistema immuni

 

 

 

Rari

Reazzjonijiet anafilattojdi (li jinkludi r-raxx, urtikarja,

 

bronkospazmu, edema larinġeali)

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Mhux komuni

Emorraġija intrakranjali (bħal emorraġija ċerebrali, ematoma

 

ċerebrali, puplesija emorraġika, trasformazzjoni emorraġika

 

pupletika, ematoma intrakranjali, emorraġija sottoaraknojdi)

 

li jinkludu sintomi assoċjati bħal ħedla, afasja, emiparesi,

 

konvulżjoni

Disturbi fl-għajnejn

 

Mhux komuni

Emorraġija tal-għajnejn

Disturbi fil-qalb

 

Mhux komuni

Arritmiji ta’ riperfużjoni (bħal asistoli, arritmija

 

idjoventrikulari aċċelerata, arritmija, ekstrasistoli,

 

fibrillazzjoni atrijali, atrijoventrikulari tal-ewwel grad għal

 

blokk atrijoventrikulari kompluta, bradikardja, takikardja,

 

arritmija ventrikulari, fibrillazzjoni ventrikulari, takikardja

 

ventrikulari) li huma marbuta mill-qrib ma’ tenecteplase. L-

 

arritmiji ta’ riperfużjoni jistgħu jwasslu għal arrest kardijaku,

 

jistgħu jkunu ta’ periklu għall-ħajja u għandhom mnejn

 

ikollhom bżonn terapiji antiarritmiċi konvenzjonali.

Rari

Emorraġija perikardjali

Disturbi vaskulari

 

Komuni ħafna

Emorraġija

Rari

Emboliżmu (embolizzazzjoni trombotiċi)

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Komuni

Epistassi

Rari

Emorraġija pulmonari

Disturbi gastrointestinali

 

Komuni

Emorraġija gastrointestinali (bħal emorraġija gastrika,

 

emorraġija ta’ ulċera gastrika, emorraġija fir-rektum,

 

ematemesi, melaena, emorraġija fil-ħalq)

Mhux komuni

Emorraġija retroperitoneali (bħal ematoma retroperitoneali)

Mhux magħruf

Dardir, remettar

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni

Ekimosi

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Komuni

Emorraġija uroġenitali (bħal ematurja, emorraġija fil-passaġġ

 

urinarju)

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni

Emorraġija fis-sit tal-injezzjoni, emoraġġija fis-sit tat-titqib

Investigazzjonijiet

 

Rari

Tnaqqis fil-pressjoni tad-demm

Mhux magħruf

Żieda fit-temperatura tal-ġisem

Korriment, avvelenament u komplikazzjonijiet ta’ xi proċedura

Mhux magħruf

Emboliżmu tax-xaħam, li jista’ jwassal għal konsegwenzi

 

korrispondenti fl-organi kkonċernati

Bħal sustanzi trombolitiċi oħrajn, l-avvenimenti li ġejjin kienu rrappurtati bħala konsegwenza ta’ infart mijokardjali u/jew ta’ għoti trombolitiku.

-komuni ħafna (>1/10): pressjoni tad-demm baxxa ħafna, disturbi fir-rata u fir-rittmu tal-qalb, anġina pectoris

-komuni (>1/100, <1/10): iskemija rikorrenti, kollass kardijaku, infart mijokardjali, xokk kardjoġeniku, perikardite, edema pulmonari

-mhux komuni (>1/1,000, <1/100): waqfien tal-qalb, inkompetenza tal-valv mitrali, tnixxija mill-perikardju, trombożi venuża, għafis kardijaku, ftuq mijokardjali

-rari (>1/10,000, <1/1,000): emboliżmu pulmonari

Dawn l-avvenimenti kardjovaskulari jistgħu jkunu ta’ periklu għall-ħajja u jistgħu jwasslu għall-mewt.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

F’każ ta’ doża eċċessiva jista’ jkun hemm riskju ogħla ta’ ħruġ tad-demm. F’każ ta’ ħruġ ta’ demm sever u li jdum, it-terapija tas-sostituzzjoni tista’ tkun ikkunsidrata (plażma, plejtlets), ara wkoll sezzjoni 4.4.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Sustanzi antitrombotiċi, Kodiċi ATC: B01A D11

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Tenecteplase hu attivatur rikombinanti ta’ plasminogen li hu speċifiku għal fibrin, li jinkiseb minn t-PA nattiv permezz ta’ bidliet fi tliet siti ta’ l-istruttura tal-proteina. Hu jeħel mal-komponent tal- fibrin tat-trombus (embolu tad-demm) u jibdel b’mod selettiv il-plasminogen li jkun imwaħħal ma’ l- embolu għal plasmin, li jiddegrada l-matriċi tal-fibrin ta’ l-embolu. Tenecteplase għandu speċifiċità tal-fibrin ogħla u reżistenza akbar għall-inattivazzjoni mill-inibitur endoġeniku tiegħu (PAI-1) meta mqabbel ma’ t-PA nattiv.

Effetti farmakodinamiċi

Wara l-għoti ta’ tenecteplase, kien osservat konsum li jiddependi mid-doża ta’ 2-antiplasmin (il-fażi tal-fluwidu ta’ l-inibitur ta’ plasmin) b’żieda konsegwenti fil-ġenerazzjoni tal-livell tal-plasmin sistemiku. Din l-osservazzjoni hi konsistenti ma’ l-effett intenzjonat ta’ l-attivazzjoni ta’ plasminogen. Fi studji komparattivi, kien osservat li kien hemm inqas minn tnaqqis ta’ 15% fil-fibrinogen u inqas minn tnaqqis ta’ 25% fil-plasminogen f’pazjenti kkurati bid-doża massima ta’ tenecteplase (10,000 U, li tikkorrispondi għal 50 mg), filwaqt li alteplase kkawża tnaqqis ta’ madwar 50% fil-livelli ta’ fibrinogen u plasminogen. L-ebda formazzjoni klinikament rilevanti ta’ antikorpi ma kienet osservata wara 30 jum.

Effikaċja klinika u sigurtà

Informazzjoni dwar il-ftuħ minn fażi I u II ta’ l-istudji anġjografiċi tissuġġerixxi li tenecteplase, mogħti bħala bolus wieħed ġol-vina, hu effettiv biex iħoll l-emboli tad-demm f’arterji relatati ma’ l- infart ta’ pazjenti li jkunu jbatu minn AMI fuq bażi relatata mad-doża.

ASSENT-2

Prova kbira dwar il-mortalità (ASSENT-2) f’madwar 17,000 pazjent uriet li tenecteplase hu terapewtikament ekwivalenti għal alteplase fit-tnaqqis tal-mortalità (6.2% għaż-żewġ tipi ta’ kuri, wara 30 jum, limitu ta’ fuq ta’ 95% CI għall-proporzjon ta’ riskju relattiv 1.124) u li l-użu ta’

tenecteplase hu marbut ma’ inċidenza sinifikament iktar baxxa ta’ ħruġ ta’ demm mhux intrakranjali (26.4% vs. 28.9%, p=0.0003). Dan jiġi tradott fi ħtieġa iktar baxxa sinifikament ta’ trasfużjonijiet (4.3% vs. 5.5%, p=0.0002). Emorraġija intrakranjali seħħet f’rata ta’ 0.93% vs. 0.94% għal tenecteplase u alteplase, rispettivament.

Il-ftuħ koronarju u l-informazzjoni limitata dwar ir-riżultat kliniku wera li l-pazjenti AMI kienu kkurati b’suċċess iktar minn 6 sigħat wara l-bidu tas-sintomi.

ASSENT-4

L-istudju ASSENT-4 PCI kien maħsub biex juri jekk fl-4,000 pazjent b’infarti mijokardjali kbar li seħħew qabel il-kura b’doża sħiħa ta’ tenecteplase, u l-użu fl-istess ħin ta’ bolus wieħed sa 4,000 IU ta’ eparina mhux frazzjonata qabel Intervent Koronarju Perkutaneju (PCI) Primarju li jrid jitwettaq fi żmien 60 sa 180 minuta, iwassalx għal riżultati aħjar milli bil-PCI Primarju waħdu. Il-prova kellha tintemm qabel il-waqt b’1,667 pazjenti randomised minħabba l-mortalità li kienet numerikament ogħla fil-grupp tal-PCI ffaċilitat, li fih il-pazjenti kienu qed jirċievu tenecteplase. L-okkorrenza tar-riżultat aħħari primarju, kompost ta’ mewt jew xokk kardjoġeniku jew kollass konġestiv tal-qalb fi żmien 90 jum, kien ogħla sinifikament fil-grupp li kien qed jirċievi l-kors esploratorju ta’ tenecteplase, segwit minn PCI immedjat ta’ rutina: 18.6% (151/810) meta mqabbla ma’ 13.4% (110/819) fil-grupp tal-PCI biss, p=0.0045. Din id-differenza sinifikanti bejn il-gruppi għar-riżultat aħħari primarju wara 90 jum kienet diġà preżenti fl-isptar u wara 30 jum.

Numerikament, il-komponenti kollha tar-riżultat aħħari tal-kompost kliniku kienu favur il-kors tal-PCI biss: mewt: 6.7% vs. 4.9% p=0.14; xokk kardjoġeniku: 6.3% vs. 4.8% p=0.19; kollass tal-qalb konġestiv: 12.0% vs. 9.2% p=0.06 rispettivament. Ir-riżultati sekondarji aħħarin ta’ l-infart mill-ġdid u tar-rivaskularizzazzjoni ripetuta tal-vina/arterja fil-mira, kienu ogħla sinifikament fil-grupp li kien ikkurat minn qabel b’tenecteplase: infart mill-ġdid: 6.1% vs. 3.7% p=0.0279; rivaskularizzazzjoni ripetuta tal-vina/arterja fil-mira: 6.6% vs. 3.4% p=0.0041.

L-avvenimenti avversi li ġejjin seħħew b’mod iktar frekwenti b’tenecteplase qabel il-PCI: emorraġija intrakranjali: 1% vs. 0% p=0.0037; puplesija: 1.8% vs. 0% p<0.0001; ħruġ ta’ demm maġġuri: 5.6% vs. 4.4% p=0.3118; ħruġ ta’ demm minuri: 25.3% vs. 19.0% p=0.0021; trasfużjonijiet tad-demm:

6.2% vs. 4.2% p=0.0873; għeluq f’daqqa tal-vina/arterja: 1.9% vs. 0.1% p=0.0001.

Studju STREAM

L-istudju STREAM ġie maħsub biex jevalwa l-effikaċja u s-sigurtà ta’ strateġija farmakoinvażiva kontra strateġija ta’ PCI primarju standard f’pazjenti li jkollhom infart mijokardjali akut b’żieda f’ST fi żmien 3 sigħat mill-bidu tas-sintomi li ma jkunx jista’ jsirilhom PCI primarju fi żmien siegħa mill- ewwel kuntatt mediku. L-istrateġija farmakoinvażiva kienet tikkonsisti minn kura fibrinolitika bikrija b’bolus tenecteplase u terapija addizzjonali kontra l-plejtlits u antikoagulanti segwita minn anġjografija fi żmien 6-24 siegħa jew intervent koronarju ta’ salvataġġ.

Il-popolazzjoni tal-istudju kienet tikkonsisti minn 1,892 pazjent li ntgħażlu b’mod każwali permezz ta’ sistema interattiva ta’ rispons bil-vuċi. Il-punt aħħari primarju, kompost ta’ mewt jew xokk kardjoġeniku jew insuffiċjenza konġestiva tal-qalb jew infart mill-ġdid fi żmien 30 jum, ġie osservat fi 12.4% (116/939) tal-parti farmakoinvażiva tal-istudju kontra 14.3% (135/943) fil-parti tal-istudju dwar PCI primarju (riskju relattiv 0.86 (0.68-1.09)).

Komponenti waħidhom tar-riżultat aħħari tal-kompost primarju għall-istrateġija farmakoinvażiva kontra PCI primarju rispettivament ġew osservati bil-frekwenzi li ġejjin:

 

 

 

 

Farmakoinvażivi

 

 

PCI primarju

 

 

p

 

 

 

 

(n=944)

 

 

(n=948)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mewt komposta, xokk, insuffiċjenza

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

konġestiva tal-qalb, infart mill-ġdid

 

116/939 (12.4%)

 

135/943 (14.3%)

 

0.21

 

 

Mortalità mill-kawżi kollha

 

 

43/939 (4.6%)

 

 

42/946 (4.4%)

 

 

0.88

 

 

Xokk kardjoġeniku

 

41/939 (4.4%)

 

56/944 (5.9%)

 

0.13

 

 

Insuffiċjenza konġestiva tal-qalb

 

57/939 (6.1%)

 

72/943 (7.6%)

 

0.18

 

 

Infart mill-ġdid

 

23/938 (2.5%)

 

21/944 (2.2%)

 

0.74

 

 

Mortalità kardijaka

 

31/939 (3.3%)

 

32/946 (3.4%)

 

0.92

 

L-inċidenza osservat ta’ ħruġ ta’ demm maġġuri u minuri mhux ICH kienet simili fiż-żewġ gruppi:

 

Farmakoinvażivi

PCI primarju

p

 

(n=944)

(n=948)

 

Ħruġ ta’ demm maġġuri mhux ICH

61/939 (6.5%)

45/944 (4.8%)

0.11

Ħruġ ta’ demm minuri mhux ICH

205/939 (21.8%)

191/944 (20.2%)

0.40

L-inċidenza totali ta’ puplesiji u emorraġija intrakranjali

 

 

 

 

 

 

 

Farmakoinvażivi

PCI primarju

p

 

(n=944)

(n=948)

 

Puplesiji totali (it-tipi kollha)

15/939 (1.6%)

5/946 (0.5%)

0.03*

Emorraġija intrakranjali

9/939 (0.96%)

2/946 (0.21%)

0.04**

Emorraġija intrakranjali wara emenda

 

 

 

tal-protokoll għal nofs doża f’pazjenti

 

 

 

ta’ ≥ 75 sena :

4/747 (0.5%)

2/758 (0.3%)

0.45

*l-inċidenzi fiż-żewġ gruppi huma dawk mistennija f’pazjenti STEMI ikkurati minn fibrinolitiċi jew PCI primarju (kif osservat fl-istudji ta’ qabel).

**l-inċidenza fil-grupp farmakoinvażiva hi kif mistennija għal fibrinolisi b’tenecteplase (kif osservat fl-istudji ta’ qabel).

Wara t-tnaqqis fid-doża ta’ tenecteplase bin-nofs f’pazjenti ta’ ≥ 75 sena, ma kien hemm l-ebda emorraġija intrakranjali addizzjonali (0 minn 97 pazjent) (95% CI: 0.0-3.7) kontra 8.1% (3 minn 37 pazjent) (95% CI: 1.7-21.9) qabel it-tnaqqis fid-doża. Il-limiti tal-intervall ta’ kunfidenza tal-inċidenzi osservati qabel u wara t-tnaqqis fid-doża jissovraponu.

F’pazjenti ta’ ≥ 75 sena l-inċidenza osservata tal-punt aħħari tal-kompost tal-effikaċja primarja għall- istrateġija farmakoinvażiva u l-PCI primarju kienu kif ġej: qabel it-tnaqqis fid-doża 11/37 (29.7%) (95% CI: 15.9- 47.0) kontra 10/32 (31.3%) (95% CI: 16.1-50.0), wara t-tnaqqis fid-doża: 25/97 (25.8%) (95% CI: 17.4-35.7) kontra 25/88 (24.8%) (95% CI: 19.3-39.0). Fiż-żewġ gruppi, il-limiti tal- intervall ta’ kunfidenza tal-inċidenzi osservati qabel u wara t-tnaqqis fid-doża jissovraponu.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment u distribuzzjoni

Tenecteplase hu proteina rikombinanti li tingħata ġol-vina li tattiva l-plasminogen.

Wara l-għoti ta’ bolus ġol-vini ta’ 30 mg ta’ tenecteplase f’pazjenti b’infart mijokardijaku akut, il- konċentrazzjoni inizjali stmata ta’ tenecteplase fil-plażma kienet ta’ 6.45 ± 3.60 µg/mL (medja ± SD). Il-fażi tad-distribuzzjoni tirrappreżenta 31% ± 22% sa 69% ± 15% (medja ± SD) tat-total tal-AUC wara l-għoti ta’ meded ta’ dożi li jvarjaw minn 5 sa 50 mg.

Informazzjoni fuq id-distribuzzjoni fit-tessut nkisbu fi studji b’tenecteplase li kien ittikkettat radjuattivament fil-firien. Il-fwied kien l-organu ewlieni li fih tenecteplase kien iddistribwit. Mhux magħruf jekk, u sa liema punt, tenecteplase jeħel mal-proteini tal-plażma fil-bnedmin. Il-medja tal-ħin ta’ residenza (MRT) fil-ġisem hi ta’ madwar siegħa u l-medja (± SD) tal-volum tad-distribuzzjoni fl- istat fiss (Vss) varjat minn 6.3 ± 2 L sa 15 ± 7 L.

Bijotrasformazzjoni

Tenecteplase jitneħħa miċ-ċirkolazzjoni billi jeħel ma’ riċetturi speċifiċi fil-fwied segwit minn kataboliżmu għal peptides żgħar. Madankollu, it-twaħħil mar-riċetturi epatiċi jitnaqqas meta mqabbel ma’ t-PA nattiv, li jirriżulta f’half-life mtawla.

Eliminazzjoni

Wara injezzjoni waħda bolus ġol-vini ta’ tenecteplase f’pazjenti b’infart mijokardjali akut, l-antiġen ta’ tenecteplase juri eliminazzjoni bifażika mill-plażma. M’hemm l-ebda dipendenza fuq id-doża tat- tneħħija ta’ tenecteplase fil-medda terapewtika tad-doża. Il-half life inizjali u dominanti hi ta’ 24 ± 5.5 (medja ± SD) min, li hi 5 darbiet itwal minn t-PA nattiv. Il-half-life terminali hi ta’ 129 ± 87 min, u t- tneħħija tal-plażma hi ta’ 119 ± 49 ml/min.

Iż-żieda tal-piż tal-ġisem irriżultat f’żieda moderata fit-tneħħija ta’ tenecteplase, u ż-żieda fl-età rriżultat fi tnaqqis żgħir fit-tneħħija. In-nisa, b’mod ġenerali, juru tneħħija iktar baxxa mill-irġiel, iżda dan jista’ jiġi spjegat mill-piż tal-ġisem li hu ġeneralment iktar baxx fin-nisa.

Linearità/nuqqas ta’ linearità

L-analiżi tal-linearità tad-doża bbażata fuq l-AUC tissuġġerixxi li tenecteplase juri farmakokinetika mhux lineari fil-medda tad-doża studjat, i.e. 5 sa 50 mg.

Indeboliment tal-kliewi u tal-fwied

Minħabba li t-tneħħija ta’ tenecteplase hi permezz tal-fwied, mhux mistenni li d-disfunzjoni tal-kliewi se taffettwa l-farmakokinetika tiegħu. Dan hu appoġġjat ukoll minn dejta miksuba mill-annimali. Madankollu, l-effett ta’ disfunzjoni tal-kliewi u tal-fwied fuq il-farmakokinetika ta’ tenecteplase fil- bnedmin ma ġietx investigata speċifikament. Għaldaqstant, m’hemm l-ebda gwida għall-aġġustament tad-doża ta’ tenecteplase f’pazjenti b’insuffiċjenza severa tal-fwied u tal-kliewi.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

L-għoti ta’ doża waħda ġol-vina fil-firien, fniek u klieb irriżultat biss f’bidliet riversibbli li jiddependu mid-doża, tal-parametri tal-koagulazzjoni b’emorraġija lokali fis-sit ta’ l-injezzjoni, li kien meqjus bħala konsegwenza ta’ l-effett farmakodinamiku ta’ tenecteplase. Studji dwar it-tossiċità ta’ dożi multipli fil-firien u fil-klieb ikkonfermaw dawn l-osservazzjonijiet imsemmija hawn fuq, iżda t-tul ta’ l-istudju kien limitat għal ġimagħtejn minħabba l-formazzjoni ta’ antikorpi għal proteina umana tenecteplase, li rriżultat f’anafilassi.

Informazzjoni dwar il-farmakoloġija tas-sigurtà f’xadini tar-razza cynomolgus żvelat tnaqqis tal- pressjoni tad-demm segwit minn tibdil ta’ l-ECG, iżda dawn seħħew f’espożizzjonijiet li kienu ogħla b’mod konsiderevoli mill-espożizzjoni klinika.

Fir-rigward ta’ l-indikazzjoni u l-għoti ta’ doża waħda fil-bnedmin, l-ittestjar għat-tossiċità riproduttiva kien limitat għal studju dwar l-embrijotossiċità fil-fniek, bħala speċi sensittiva. Tenecteplase kkaġuna l-imwiet tal-frieħ kollha matul il-perijodu embrijonali tan-nofs. Meta tenecteplase ingħata matul il-perijodu embrijonali tan-nofs jew ta’ l-aħħar, l-annimali materni wrew ħruġ ta’ demm vaġinali fil-jum ta’ wara l-ewwel doża. Mortalità sekondarja kienet osservata minn jum sa jumejn wara. Informazzjoni fuq il-perijodu tal-fetu mhix disponibbli.

Il-mutaġeniċità u l-karċinoġeneċità mhumiex mistennija għal din il-klassi ta’ proteini rikombinanti u testijiet għal ġenotossiċità u l-karċinoġeneċità ma kienux meħtieġa.

L-ebda irritazzjoni tal-vini jew arterji ma kienet osservata wara l-għoti ġol-vina, intra-arterjali jew barra mill-vina tal-formulazzjoni finali ta’ tenecteplase.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Trab:

L-arginine

Phosphoric acid

Polysorbate 20.

Solvent:

Ilma għall-injezzjonijiet.

6.2 Inkompatibbiltajiet

Metalyse mhux kompatibbli ma’ soluzzjoni ta’ l-infużjoni ta’ dextrose.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Żmien kemm idum tajjeb hekk kif ippakkjat għall-bejgħ

Sentejn

Soluzzjoni rikostitwita

L-istabbiltà kimika u fiżika waqt l-użu ntweriet għal 24 siegħa f’temperaturi ta’ 2-8°C u 8 sigħat f’temperaturi ta’ 30°C.

Mill-aspett mikrobijoloġiku, il-prodott għandu jintuża immedjatament wara r-rikostituzzjoni. Jekk ma jintużax immedjatament, iż-żmien tal-ħażna waqt l-użu u l-kundizzjonijiet ta’ qabel l-użu huma r- responsabbiltà ta’ min qed jagħmel użu minnu, u normalment ma jkunux itwal minn 24 siegħa f’tempratura ta’ 2-8°C.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30°C. Żomm il-kontenitur fil-kartuna ta’ barra. Għall-kundizzjonijiet tal-ħażna tal-prodott mediċinali rikostitwit, ara sezzjoni 6.3.

6.5 In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kunjett ta’ 20 ml ta’ ħġieġ ta’ tip I, b’tapp tal-lastku griża miksi (B2-42) u għatu li jinfetaħ b’daqqa ta’ saba’ mimli bit-trab għal soluzzjoni għall-injezzjoni.

Siringa tal-plastik ta’ 10 ml mimlija għal-lest ma’ 10 ml ta’ ilma għall-injezzjonijiet għar- rikostituzzjoni.

Adapter sterili tal-kunjett.

Labra sterili li tintuża darba biss.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

tenecteplase għandu jkun rikostitwit billi żżid il-volum sħiħ ta’ ilma għall-injezzjonijiet mis-siringa mimlija għal-lest lill-kunjett li fih it-trab għal injezzjoni.

1.Żgura li d-daqs adattat tal-kunjett jintgħażel skond il-piż tal-ġisem tal-pazjent.

Kategorija tal-piż tal-

Volum ta’ soluzzjoni

Tenecteplase

Tenecteplase

ġisem tal-pazjent

rikostitwita

(U)

(mg)

(kg)

(ml)

 

 

< 60

6,000

60 sa < 70

7,000

70 sa < 80

8,000

80 sa < 90

9,000

10,000

2.Iċċekkja li l-għatu tal-kunjett ikun għadu intatt.

3.Neħħi l-għatu li jinfetaħ b’daqqa ta’ saba’ mill-kunjett.

4.Neħħi l-għatu tat-tarf mis-siringa. Imbagħad, immedjatament waħħal is-siringa mimlija għal-lest fuq l-adapter tal-kunjett u taqqab it-tapp tal-kunjett fin-nofs permezz tal-ponta ta’ l-adapter tal- kunjett.

5.Żid l-ilma għall-injezzjonijiet fil-kunjett billi timbotta l-planġer tas-siringa ’l isfel bil-mod biex tevita r-ragħwa.

6.Irrikostitwixxi billi ddawru bil-mod.

7.Il-preparazzjoni rikostitwita tirriżulta f’soluzzjoni ċara, li tkun bla kulur sa isfar ċar. Għandha tintuża biss soluzzjoni li tkun ċara mingħajr partikuli.

8.Dritt qabel ma tkun ser tingħata s-soluzzjoni, aqleb il-kunjett bis-siringa li tkun għadha mwaħħla, b’tali mod li s-siringa tkun taħt il-kunjett.

9.Ittrasferixxi l-volum adattat tas-soluzzjoni rikostitwita ta’ Metalyse fis-siringa, ibbażat fuq il-piż tal-pazjent.

10.Aqla’ s-siringa mill-adapter tal-kunjett.

11.Metalyse għandu jingħata lill-pazjent minn ġol-vina fuq perijodu ta’ 10 sekondi. M’għandux jingħata f’linja li jkun fiha dextrose.

12.Kwalunkwe soluzzjoni mhux użata għandha tintrema.

Alternattivament, ir-rikostituzzjoni tista’ ssir bil-labra li hi inkluża.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173

D-55216 Ingelheim am Rhein Ġermanja

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/00/169/006

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 23 ta’ Frar, 2001

Data tal-aħħar tiġdid: 23 ta’ Frar, 2006

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati