Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Mimpara (cinacalcet) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - H05BX01

Updated on site: 08-Oct-2017

Isem tal-MediċinaMimpara
Kodiċi ATCH05BX01
Sustanzacinacalcet
ManifatturAmgen Europe B.V.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Mimpara 30 mg pilloli miksija b’rita.

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola fiha 30 mg cinacalcet (bħala hydrochloride).

Eċċipjent b’effett magħruf:

Kull pillola ta’ 30 mg fiha 2.74 mg ta’ lactose.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola).

Pillola miksija b’rita, ta’ lewn aħdar ċar, ovali, immarkata b’“AMG” fuq naħa u “30” fuq in-naħa l-oħra.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Kura ta’ iperparatirojdiżmu sekondarju (HPT) f’pazjenti b’marda renali tal-aħħar stadju (ESRD) fuq terapija ta’ manutenzjoni b’dijalisi.

Mimpara jista’ jintuża bħala parti minn kors terapewtiku li jinkludi binders ta’ fosfat u/jew sterols ta’ Vitamina D, kif xieraq (ara sezzjoni 5.1).

Tnaqqis ta’ iperkalċimija f’pazjenti b’:

karċinoma fil-paratirojde.

HPT primarja fejn paratirojdektomija għandha tkun indikata fuq il-bażi tal-livelli tal-kalċju fis-serum (kif definit mil-linji gwida ta’ kura rilevanti), iżda fejn paratirojdektomija mhux klinikament xierqa jew hija kontra-indikata.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Iperparatirojdiżmu sekondarju

Adulti u anzjani (> 65 sena)

Id-doża rrakkomandata tal-bidu għall-adulti hija ta’ 30 mg darba kuljum. Mimpara għandu jiġi ttitrat kull ġimagħtejn sa 4 ġimgħat sa doża massima ta’ 180 mg darba kuljum biex tintlaħaq il-mira tal-ormon tal-paratirojde (PTH) f’pazjenti bid-dijalisi li hija bejn 150-300 pg/ml (15.9-31.8 pmol/l) fl-analiżi ta’ PTH intatt (iPTH). Il-livelli ta’ PTH għandhom jitkejjlu tal-inqas 12-il siegħa wara li jingħata Mimpara. Għandha ssir referenza għal-linji gwida ta’ kura kurrenti.

PTH għandu jitkejjel minn ġimgħa sa 4 ġimgħat wara l-bidu tal-kura jew aġġustament fid-doża ta’ Mimpara. PTH għandu jitkejjel bejn wieħed u ieħor kull xahar sa 3 xhur waqt il-manutenzjoni. Il-PTH intatt (iPTH) jew il-PTH bijo-intatt (biPTH) jistgħu jintużaw biex jitkejlu l-livelli ta’ PTH; kura b’Mimpara ma tibdilx ir-relazzjoni bejn iPTH u biPTH.

Waqt it-titrazzjoni tad-doża, il-livelli tal-kalċju fis-serum għandhom jiġu ssorveljati ta’ spiss, u fi żmien ġimgħa mill-bidu tal-kura jew minn meta jkun sar aġġustament fid-doża ta’ Mimpara. Ladarba id-doża ta’ manutenzjoni tkun ġiet stabbilita, il-kalċju fis-serum għandu jitkejjel bejn wieħed u ieħor kull xahar. Jekk il-livelli ta’ kalċju fis-serum jonqsu taħt il-livelli normali, għandhom jittieħdu passi xierqa, inkluż aġġustament ta’ terapija mogħtija fl-istess waqt (ara sezzjoni 4.4).

Tfal u adoloxxenti

Mimpara mhux indikat għall-użu fit-tfal u l-adoloxxenti peress li m’hemmx biżżejjed informazzjoni dwar is-sigurtà u l-effikaċja (ara sezzjoni 4.4).

Karċinoma tal-paratirojde u iperparatirojdiżmu primarju

Adulti u anzjani (> 65 sena)

Id-doża tal-bidu rrakkomandata ta’ Mimpara għall-adulti hija ta’ 30 mg darbtejn kuljum. Id-doża ta’ Mimpara għandha tiġi ttitrata kull ġimagħtejn sa 4 ġimgħat permeżż ta’ dożi sekwenzjali ta’ 30 mg darbtejn kuljum, 60 mg darbtejn kuljum, 90 mg darbtejn kuljum, u 90 mg tlieta jew erba’ darbiet kuljum, kif neċessarju biex titnaqqas il-konċetrazzjoni ta’ kalċju fis-serum sa jew inqas mil-limitu ta’ fuq tan-normal. Id-doża massima wżata fil-provi klinċi kienet ta’ 90 mg erba’ darbiet kuljum.

Il-kalċju fis-serum għandu jitkejjel fi żmien ġimgħa mill-bidu jew minn meta jkun sar aġġustament fid-doża ta’ Mimpara. Ladarba jiġu stabbiliti l-livelli tad-doża ta’ manutenzjoni, il-kalċju fis-serum għandu jitkejjel kull xaharejn sa 3 xhur. Wara titrazzjoni sad-doża massima ta’ Mimpara, il-kalċju fis-serum għandu jiġi ssorveljat perjodikament; jekk ma jinżamx tnaqqis klinikment rilevanti tal-kalċju fis-serum, għandu jiġi kkunsidrat twaqqif għal kollox tat-terapija b’Mimpara (ara sezzjoni 5.1).

Tfal u adoloxxenti

Mimpara mhux indikat għall-użu fit-tfal u l-adoloxxenti peress li m’hemmx biżżejjed informazzjoni dwar is-sigurtà u l-effikaċja (ara sezzjoni 4.4).

Indeboliment tal-fwied

Mhux meħtieġa bidla fid-doża tal-bidu. Mimpara għandu jintuża b’attenzjoni f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied moderat sa sever u l-kura għandha tiġi ssorveljata mill-viċin waqt titrazzjoni tad-doża u waqt kura kontinwa (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Għall-użu orali. Huwa rrakkomandat li Mimpara jittieħed mal-ikel jew ftit wara ikla, peress li studji wrew li l-bijodisponibilità ta’ cinacalcet tiżdied meta jittieħed mal-ikel (ara sezzjoni 5.2). Il-pilloli għandhom jittieħdu sħaħ u m’għandhomx jinqasmu.

4.3Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Kalċju fis-serum

Kura b’Mimpara m’għandhiex tinbeda f’pazjenti b’kalċju fis-serum (ikkoreġut għall-albumina) taħt il-limitu l-aktar baxx tal-firxa normali.

Okkażżjonijiet ta’ theddid għall-ħajja u riżultati fatali assoċjati ma’ ipokalċimija kienu irraportati f’pazjenti adulti u pedjatriċi li ġew ittratati b’Mimpara. Manifestazzjonijiet ta’ ipokalċimija jistgħu jinkludu parasteżiji, uġigħ fil-muskoli, bugħawwieġ, tetnu u konvulżjonijiet. Tnaqqis ta’ kalċju fis- serum jista’ wkoll itawwal l-intervall QT, li jista’ jwassal għal arritmija ventrikulari . Każijiet ta’ titwil ta’ QT u arritmija ventrikulari kienu rrappurtati f’pazjenti kkurati b’cinacalcet (ara sezzjoni 4.8). Kawtela hija rrakkomandata f’pazjenti b’fatturi ta’ riskju oħra għal titwil ta’ QT bħal pazjenti magħruf li għandhom sindrome konġenitali ta’ QT twil jew pazjenti li qed jirċievu prodotti mediċinali magħrufa li jikkawżaw titwil ta’ QT.

Peress li cinacalcet ibaxxi l-kalċju fis-serum, il-pazjenti għandhom jiġu ssorveljati b’attenzjoni għall-każijiet ta’ ipokalċimija (ara sezzjoni 4.2). Il-kalċju fid-demm għandu jiġi mkejjel fi żmien ġimgħa wara bidu jew aġġustament fid-doża ta’ Mimpara. La darba id-doża ta’ manteniment tiġi stabbilita, il-livell tal-kalċju fid-demm għandu jiġi imkejjel bejn wieħed u ieħor darba fix-xahar.

Fil-każ li l-livelli tal-kalċju fid-demm jaqgħu taħt 8.4 mg/dl (2.1 mmol/l) u/jew sintomi ta’ ipokalċimija jseħħu l-azzjoni li ġejja hija rakkomandata:

Valur tal-kalċju fid-demm jew sintomi

Rikomandazzjonijiet

kliniċi ta’ ipokalċimija

 

 

 

< 8.4 mg/dl (2.1 mmol/l) u > 7.5 mg/dl

Phosphate binders li fihom il-kalċju, sterols ta’

(1.9 mmol/l), jew fil-preżenza ta’ sintomi

'vitamina D u/jew aġġustament fil-konċentrazzjoni

kliniċi ta’ ipokalċimija

tal- kalċju fil-fluwidu tad-dijalisi jistgħa jintużaw

 

biex jgħollu kalċju fis-serum skont il-ġudizzju

 

kliniku.

< 8.4 mg/dl (2.1 mmol/l) u > 7.5 mg/dl

Naqqas id-doża jew waqqaf Mimpara

(1.9 mmol/l) jew sintomi persistenti ta’

 

ipokalċimija minkejja it-tentattivi biex jogħla

 

il-kalċju fid-demm

 

≤ 7.5 mg/dl (1.9 mmol/l) jew sintomi

Waqqaf amministrazzjoni ta 'Mimpara sakemm il-

persistenti ta’ ipokalċimija u l-vitamina D ma

livelli tal-kalċju fis-serum jilħqu 8.0 mg/dl

jistgħax jgħola

(2.0 mmol/l) u/jew sintomi ta' ipokalċimja jkunu

 

solvuti.

 

Il-kura għandha terġa tinbeda bl-użu tad-doża aktar

 

baxx li jmiss ta 'Mimpara.

F’ pazjenti b’ CKD li qed jirċievu d-dijalisi, li ngħataw Mimpara bejn wieħed u ieħor 30% tal-pazjenti kellhom min ta’ l-inqas valur wieħed ta’ kalċju fid-demm inqas minn 7.5 mg/dl (1.9 mmol/l)

Cinacalcet mhux indikat għall-pazjenti b’CKD li mhux qed jirċievu d-dijalisi. Studji investigattivi wrew li pazjenti b’CKD li mhux qed jirċievu d-dijalisi li ngħataw cinacalcet għandhom riskju ogħla għal ipokalċimija (livelli ta’ kalċju fis-serum < 8.4 mg/dl [2.1 mmol/l]) meta mqabbla ma’ pazjenti b’CKD li qed jirċievu d-dijalisi u li ngħataw cinacalcet. Dan jista’ jkun minħabba livelli ta’ kalċju fil-linja bażi aktar baxxi u/jew il-preżenza ta’ fdal ta’ funzjoni tal-kliewi.

Aċċessjonijiet

Fi studji kliniċi aċċessjonijiet kienu osservati f’1.4% tal-pazjenti kkurati b’Mimpara u f’0.7% tal-pazjenti kkurati bil-plaċebo. Filwaqt li l-bażi tad-differenża rrappurtata fir-rata ta’ aċċessjonijiet mhix ċara, il-punt ta’ riferiment għall-aċċessjoni huwa mnaqqas permezz ta’ tnaqqis sinifikanti fil-livelli ta’ kalċju fis-serum.

Pressjoni baxxa u/jew insuffiċjenza tal-qalb li sejra għall-agħar

Fis-sorveljanza tas-sigurtà ta’ wara t-tqegħid fuq is-suq, każijiet iżolati, idjosinkratiċi ta’ pressjoni baxxa u/jew insuffiċjenza tal-qalb li sejra għall-agħar, ġew irrappurtati f’pazjenti b’indeboliment fil-funzjoni tal-qalb, fejn relazzjoni kawżali ma’ cinacalcet ma setgħetx tiġi eskluża kompletament u li

setgħet tiġi kkawżata minn tnaqqis fil-livelli ta’ kalċju fis-serum. Dejta minn provi kliniċi wriet li kien hemm pressjoni baxxa f’7% tal-pazjenti li ngħataw cinacalcet, fi 12% tal-pazjenti li ngħataw plaċebo, u insuffiċjenza tal-qalb seħħet fi 2% tal-pazjenti li ngħataw cinacalcet jew plaċebo.

Generali

Tista’ tiżviluppa marda adinamika tal-għadam jekk il-livelli ta’ PTH jinżammu kronikament taħt il-livell ta’ madwar 1.5 drabi taħt il-limitu ta’ fuq tan-normal b’analiżi għal iPTH. Jekk il-livelli ta’ PTH jonqsu taħt il-firxa mmirata rrakkomandata f’pazjenti kkurati b’Mimpara, id-doża ta’ Mimpara u/jew ta’ sterols ta’ Vitamina D għandhom jiġu mnaqqsa jew it-terapija għandha titwaqqaf għal kollox.

Livelli ta’ testosterone

Livelli ta’ testosterone ta’ spiss ikunu taħt il-firxa normali f’pazjenti b’mard renali tal-aħħar stadju. Fi studju kliniku ta’ pazjenti b’ESRD fuq id-dijalisi, il-livelli ta’ testosterone ħieles naqsu b’medjan ta’ 31.3% fil-pazjenti kkurati b’Mimpara u b’16.3% fil-pazjenti kkurati bil-plaċebo wara 6 xhur ta’ kura. Estensjoni open-label ta’ dan l-istudju ma wrietx aktar tnaqqis fil-konċentrazzjoni ta’ testosterone ħieles u fil-konċentrazzjoni ta’ testosterone totali fuq perijodu ta’ 3 snin f’pazjenti kkurati b’ Mimpara. Is-sinifikat kliniku ta’ dan it-tnaqqis fit-testosterone fis-serum mhux magħruf.

Indeboliment tal-fwied

Minħabba l-potenzjal ta’ livelli ta’ cinacalet fil-plażma darbtejn sa 4 darbiet ogħla f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied moderat sa sever (klassifikazzjoni Child-Pugh), Mimpara għandu jintuża b’kawtela f’dawn il-pazjenti u l-kura għandha tiġi ssorveljata mill-viċin (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Lactose

Pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għal galactose, nuqqas ta’ Lapp lactase jew assorbiment ħażin ta’ glucose-galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Effetti ta’ mediċini oħra fuq cinacalcet

Cinacalcet huwa metabolizzat parzjalment mill-enzima CYP3A4. L-għoti flimkien ma’ 200 mg bid ketoconazole, inibitur qawwi ta’ CYP3A4, wassal għal żjieda ta’ madwar darbtejn fil-livelli ta’ cinacalcet. Jista’ jkun hemm bżonn ta’ aġġustament fid-doża ta’ Mimpara jekk pazjent li qed jieħu Mimpara jibda jew iwaqqaf terapija b’inibitur qawwi (eż. ketoconazole, itraconazole, telithromycin, voriconazole, ritonavir) jew induttur qawwi (e.ż. rifampicin) ta’ din l-enzima.

Tagħrif in vitro jindika li cinacalcet huwa parzjalment metabolizzat minn CYP1A2. It-tipjip jinduċi CYP1A2; it-tneħħija ta’ cinacalcet instabet li kienet 36-38% ogħla f’min ipejjep meta mqabbla ma’ dawk li ma jpejpux. L-effett ta’ inibituri ta’ CYP1A2 (eż. fluvoxamine, ciprofloxacin) fuq il-livelli ta’ cinacalcet fil-plażma ma ġiex studjat. Jista’ jkun hemm bżonn ta’ aġġustament fid-doża jekk pazjent jibda jew jieqaf ipejjep jew meta tinbeda jew titwaqqaf għal kollox kura fl-istess waqt b’inibituri qawwija ta’ CYP1A2.

Calcium carbonate: L-għoti flimkien ma’ calcium carbonate (doża waħda ta’ 1,500 mg) ma affettwax il-farmakokinetika ta’ cinacalcet.

Sevelamer: L-għoti flimkien ma’ sevelamer (2400 mg tid) ) ma affettwax il-farmakokinetika ta’ cinacalcet.

Pantoprazole: L-għoti flimkien ma’ pantoprazole (80 mg od) ) ma affettwax il-farmakokinetika ta’ cinacalcet.

Effetti ta’ cinacalcet fuq mediċini oħra

Prodotti mediċinali metabolizzati mill-enżima P450 2D6 (CYP2D6): Cinacalcet huwa inibitur qawwi ta’ CYP2D6. Jista’ jkun hemm bżonn ta’ aġġustament fid-doża ta’ prodotti mediċinali ttitrati individwalment, li għandhom indiċi terapewtiku dejjaq u li huma metabolizzati pimarjament minn CYP2D6 (eż., flecainide, propafenone, metoprolol, desipramine, nortriptyline, clomipramine) meta dawn jingħataw flimkien ma’ Mimpara.

Desipramine: L-għoti ta’ 90 mg cinacalcet darba kuljum flimkien ma’ 50 mg desipramine, antidepressant triċikliku metabolizzat primarjament minn CYP2D6, żied b’mod sinifikanti l-espożizzjoni għal desipramine bi 3.6 darbiet (90% CI 3.0, 4.4) f’metabolizzaturi estensivi ta’ CYP2D6.

Dextromethorphan: F’metabolizzaturi estensivi ta’ CYP2D6 dożi multipli ta’ 50 mg cinacalcet żiedu l-AUC ta’ 30 mg dextromethorphan (metabolizzat primarjament minn CYP2D6) bi 11-il darba.

Warfarin: Dożi mutlipli orali ta’ cinacalcet ma affettwawx il-farmakokinetika jew il-farmakodinamika (kif imkejla mill-ħin prothrombin u l-fattur VII li jgħaqqad id-demm) ta’ warfarin.

In-nuqqas ta’ effett ta’ cinacalcet fuq il-farmakokinetika ta’ R- u S-warfarin u n-nuqqas ta’ awto-induzzjoni wara dożaġġ multiplu f’pazjenti jindika li cinacalcet mhux induttur ta’ CYP3A4, CYP1A2 jew CYP2C9 fil-bnedmin.

Midazolam: L-għoti ta’ cinacalcet (90 mg) flimkien ma’ midazolam (2 mg) mogħti b’mod orali, substrat ta’ CYP3A4 u CYP3A5, ma biddilx il-farmakokinetika ta’ midazolam. Din id-dejta tissuġġerixxi li cinacalcet ma jaffettwax il-farmakokinetika ta’ dawk il-klassijiet ta’ mediċini li huma mmetabolizzati minn CYP3A4 u CYP3A5, bħal ċertu immunosopressanti, inkluż cyclosporine u tacrolimus.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx tagħrif kliniku dwar l-użu ta’ cinacalcet waqt it-tqala. Studji fuq il-bhejjem ma jurux effetti ta’ ħsara diretti fuq it-tqala, ħlas jew żvilupp wara t-twelid. Ma dehru l-ebda tossiċitajiet fl-embriju/fetu fi studji li saru b’firien u fniek tqal bl-eċċeżżjoni ta’ tnaqqis fil-piż tal-fetu b’dożi assoċjati ma’ tossiċitajiet fl-omm (ara sezzjoni 5.3). Mimpara għandu jintuża fit-tqala biss jekk il-benefiċċju potenzjali jiġġustifika ir-riskju potenzjali għall-fetu.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk cinacalcet joħroġx fil-ħalib uman. Cinacalcet joħroġ fil-ħalib ta’ firien li jreddgħu bi proporzjon fil-ħalib għall-plażma għoli. Wara valutazzjoni b’attenzjoni tal-benefiċċju u r-riskju, għandha tittieħed deċiżjoni jekk jitwaqqafx it-treddigħ jew jekk titwaqqafx il-kura b’Mimpara.

Fertilità

M’hemm l-ebda dejta klinika dwar l-effett ta’ cinacalcet fuq il-fertilità. Ma kienx hemm effetti fuq il- fertilità fi studji fuq l-annimali.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni. Madankollu, ċertu reazzjonijiet avversi jista’ jkollhom effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni (ara sezzjoni 4.8).

4.8Effetti mhux mixtieqa

a)Sommarju tall-profil ta’ sigurta.

Iperparatirojdiżmu sekondarju, karċinoma tal-paratirojde, u iperparatirojdiżmu primarja

Ibbażata fuq dejta disponibbli minn pazjent li qed jirċievu cinacalcet f’studji kkontrollati b’ placebo u studji b’id waħda l-aktar reazzjonijiet avversi rrappurtati b’mod komuni kienu tqalligħ u rimettar. Fil-maġġoranza tal-pazjenti t-tqalligħ u r-rimettar kienu ħfief sa moderati fis-severità u temporanji fin-natura. Twaqqif għal kollox tat-terapija minħabba l-effetti mhux mixtieqa kien il-biċċa l-kbira minħabba t-tqalligħ u r-rimettar.

b)Lista f' forma tabulari tar-reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet avversi, kkunsidrati bħala tal-inqas possibilment attribwiti mal-kura b’cinacalcet f’ studji ikkontrolati b’ placebo u studji single-arm ibbażati fuq valutazzjoni tal-aqwa evidenza ta’ kawżalità u huma mniżżla hawn taħt skont il-konvenzjoni li ġejja: komuni ħafna (≥ 1/10); komuni (≥ 1/100 sa

< 1/10); mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100); rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000); rari ħafna (< 1/10,000).

Inċidenza ta’ reazzjonijiet avversi u esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq huma:

Klassi ta’ sistemi tal organi MedDRA

Inċidenza sujjettiva

Reazzjoni avversa

Disturbi fis sistema immuni

Komuni*

Reazzjonijiet ta’ sensittività

 

 

eċċessiva

Disturbi fil metaboliżmu u n nutrizzjoni

Komuni

Anoreksja

 

Komuni

Tnaqqis fl-aptit

Disturbi fis sistema nervuża

Komuni

Aċċessjonijiet

 

Komuni

Sturdament

 

Komuni

Parasteżija

 

Komuni

Uġigħ ta’ ras

Disturbi tal-qalb

Mhux magħrufa*

Insuffiċjenza tal-qalb tmur

 

 

għall-agħar

 

Mhux magħrufa*

Titwil tal-QT u arritmija

 

 

ventrikulari sekondarja għal

 

 

ipokalċimija

Disturbi vaskularji

Komuni

Pressjoni baxxa tad-demm

Disturbi respiratorji, torasiċi u

Komuni

Infezzjoni respiratorja ta’ fuq

medjastinali

 

 

 

Komuni

Dispneja

 

Komuni

Sogħla

Disturbi gastro-intestinali

Komuni ħafna

Tqalligħ

 

Komuni ħafna

Rimettar

 

Komuni

Dispepsja

 

Komuni

Dijarea

 

Komuni

Uġigħ abdominali

 

Komuni

Uġigħ abdominali – naħa ta’ fuq

 

Komuni

Stitikezza

Disturbi fil ġilda u fit tessuti ta’ taħt il

Komuni

Raxx

ġilda

 

 

Disturbi muskolu skeletrali, tat tessut

Komuni

Uġigħ fil-muskoli

konnettiv u tal għadam

 

 

 

Komuni

Spażmi muskolarji

 

Komuni

Uġigħ fid-dahar

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’

Komuni

Astenja

mnejn jingħata

 

 

Klassi ta’ sistemi tal organi MedDRA

Inċidenza sujjettiva

Reazzjoni avversa

Investigazzjonijiet

Komuni

Ipokalċimija

 

Komuni

Iperkalimija

 

Komuni

Tnaqqis fil-livelli ta’

 

 

testosterone

ara sezzjoni 4.4

 

 

*ara sezzjoni c

 

 

c)Deskrizzjoni ta 'reazzjonijiet avversi magħżula

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva li jinkludu anġjoedema u urtikarja ġew identifikati waqt l-użu postmarketingpost-marketing ta' Mimpara, Ma tistax tittieħed stima tal-frekwenzi ta' termini preferuti individwali li jinkludu anġjoedema u urtikarja mid-data disponibbli:.

Ipotenjoni u/jew insuffiċjenza tal-qalb tmur għall-agħar

Kien hemm rapporti ta’ każijiet idjosinkratiċi ta’ pressjoni baxxa u/jew insuffiċjenza tal-qalb li sejra għall-agħar, f’pazjenti b’indeboliment fil-funzjoni tal-qalb li ngħataw cinacalcet waqt is-sorveljanza tas-sigurtà ta’ wara t-tqegħid fis-suq, il-freqwenza tagħhom ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli.

Titwil ta’ QT u arritmija ventrikulari kkawżati minn ipokalċimija

Titwil ta’ QT u arritmija ventrikulari kkawżati minn ipokalċimija kienu identifikati waqt l-użu ta’ wara t-tqegħid fis-suq ta’ Mimpara, il-freqwenza tagħhom ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli. (ara sezzjoni 4.4)

d)Populazzjoni pedjatrika

Mimpara mhux indikat għall-użu f'pazjenti pedjatriċi. Is-sigurtà u l-effikaċja ta ' Mimpara fil- popolazzjoni pedjatrika ma ġewx stabbiliti. Riżultat fatali kien irrappurtat f' pazjent pedjatriku fi prova klinika b’ ipokalċimja severa (ara sezzjoni 4.4).

Rappurtar ta' reazzjonijiet avversi suspettati

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali huwa importanti. Din tippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ tal- benefiċċju / riskju tal-prodott mediċinali. Professjonistifil-kura tas-saħħa huma mitluba li jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta' rappurtar nazzjonali elenkati fl-Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Dożi ttitrati sa 300 mg darba kuljum ingħataw b’sigurtà lill-pazjenti li kienu fuq dijalisi.

Doża eċċessiva ta’ Mimpara tista’ twassal għal ipokalċimija. F’każ ta’ doża eċċessiva, il-pazjenti għandhom jiġu ssorveljati għal sinjali u sintomi ta’ ipokalċimija, u l-kura għandha tkun sintomatika u ta’ appoġġ. Minħabba li cinacalcet jintrabat b’mod qawwi mal-proteini, l-emodijalisi mhix kura effettiva għal doża eċċessiva.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Omeostasi tal-kalċju, sustanzi anti paratirojde. Kodiċi ATC: H05BX01.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Ir-riċettur li jħoss il-kalċju fuq il-wiċċ taċ-ċellula maġġuri tal-glandola paratirojde huwa r-regolatur prinċipali tat-tnixxija ta’ PTH. Cinacalcet huwa sustanza kalċjumimetika li jbaxxi direttament il-livelli ta’ PTH billi jżid is-sensittività tar-riċettur li jħoss il-kalċju għall-kalċju extraċellulari. It-tnaqqis ta’ PTH huwa assoċjat ma’ tnaqqis fl-istess waqt fil-livelli tal-kalċju fis-serum.

Tnaqqis fil-livelli ta’ PTH jikkorrela mal-konċetrazzjoni ta’ cinacalcet.

Wara li jintlaħaq stat stabbli, il-konċentrazzjonijiet tal-kalċju fis-serum jibqgħu kostanti tul l-intervall ta’ dożaġġ.

Iperparatirojdiżmu Sekondarju

Twettqu tliet studji kliniċi ta’ 6-xhur, double-blind u kkontrollati bil-plaċebo f’pazjenti b’ESRD b’HPT sekondarja mhux ikkontrollata, li kienu qed jirċievu d-dijalisi (n=1136). Karatteristiċi demografiċi u tal-linja bażi kienu rappreżentattivi tal-popolazzjoni ta’ pazjenti fuq dijalisi b’HPT sekondarja. Konċetrazzjonijiet medji fil-linja bażi ta’ iPTH tul it-tliet studji kienu 733 u 683 pg/ml (77.8 u 72.4 pmol/l) għall-gruppi ta’ cinacalcet u plaċebo, rispettivament. 66% tal-pazjenti kienu qed jirċievu sterols ta’ vitamina D fil-bidu tal-istudju, u > 90% kienu qed jirċievu binders tal-fosfat. Tnaqqis sinifikanti f’iPTH, fil-prodott ta’ kalċju-fosforu fis-serum (Ca x P), fil-kalċju, u fil-fosforu kien osservat fil-pazjenti kkurati b’cinacalcet meta mqabbla mal-pazjenti kkurati bil-plaċebo li kienu qed jirċievu kura stàndard, u r-riżultati kienu konsistenti tul it-tliet studji. F’kull wieħed mill-istudji, il-mira primarja (proporżjon ta’ pazjenti b’iPTH 250 pg/ml ( 26.5 pmol/l)) intlaħqet minn 41%, 46%, u 35% tal-pazjenti li rċevew cinacalcet, meta mqabbla ma’ 4%, 7%, u 6% tal-pazjenti li rċevew

il-plaċebo. Madwar 60% tal-pazjenti kkurati b’cinacalcet laħqu tnaqqis ta’ 30% fil-livelli ta’ iPTH, u dan l-effett kien konsistenti tul il-firxa tal-livelli ta’ iPTH fil-linja bażi. It-tnaqqis medju ta’ Ca x P, kalċju, u fosforu fis-serum kien ta’ 14%, 7% u 8%, rispettivament.

Tnaqqis f’iPTH u f’Ca x P inżammu sa 12-il xahar ta’ kura. Cinacalcet naqqas il-livelli ta’ iPTH u ta’ Ca x P, tal-kalċju u tal-fosforu indipendentament mill-livell fil-linja bażi ta’ iPTH jew il-livell ta’ Ca x P, modalità ta’ dijalisi (PD kontra HD), tul tad-dijalisi, u jekk ingħatawx sterols ta’ vitamina D.

Tnaqqis f’PTH kien assoċjat ma’ tnaqqis mhux sinifikanti fil-markaturi tal-metaboliżmu tal-għadam (alkaline phosphatase speċifiku għall-għadam, N-telopeptide, tibdil tal-għadam u fibrożi tal-għadam). F’analiżi post-hoc ta’ dejta miġbura minn studji kliniċi ta’ 6 xhur u 12-il xahar, l-istimi Kaplan-Meier ta’ ksur tal-għadam u paratirojdektomija kienu inqas fil-ġrupp ta’ cinacalcet meta mqabbla mal-grupp ta’ kontroll.

Studji investigattivi fuq pazjenti b’CKD u HPT sekondarja li mhux qed jirċievu dijalisi ndikaw li cinacalcet naqqas il-livelli ta’ PTH b’ammont simili għal dak f’pazjenti b’ESRD u HPT sekondarja li kienu qed jirċievu d-dijalisi. Iżda, l-effikaċja, is-sigurtà, id-dożi ottimali u l-miri tal-kura ma ġewx stabbiliti fil-kura ta’ pazjenti b’indeboliment renali qabel id-dijalisi. Dawn l-istudji juru li pazjenti b’CKD li mhux qegħdin fuq id-dijalisi li jingħataw cinacalcet għandhom riskju akbar ta’ ipokalċimija meta mqabbla ma’ pazjenti b’ESRD li qed jirċievu d-dijalisi li jingħataw cinacalcet, li jista’ jkun minħabba livelli ta’ kalċju fil-linja bażi aktar baxxi u/jew il-preżenza ta’ fdal ta’ funzjoni tal-kliewi.

EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events) kien studju kliniku randomized, double-blind biex jevalwa cinacalcet HCl kontra plaċebo għat-tnaqqis tar-riskju ta' mortalità mill-kawżi kollha u avvenimenti kardjovaskulari f’3883 pazjent b’ HPT sekondarja u

CKD li qed jirċievu dijalisi. L-istudju ma ssodisfax l-għan primarju tiegħu li juri tnaqqis fir-riskju ta’ mortalità mill-kawżi kollha jew avvenimenti kardjovaskulari inkluż infart mijokardijaku, ammissjoni għall-isptar għal anġina instabbli, insuffiċjenza tal-qalb jew avveniment vaskulari periferali (HR 0.93; 95% CI: 0.85, 1.02; p = 0.112). Wara l-aġġustament għall-karatteristiċi tal-linja bażi f’naliżi sekondarja, l-HR għall-endpoint kompost primarju kien 0.88; 95% CI: 0.79, 0.97.

Karċinoma tal-paratirojde u Iperparatirojdiżmu Primarju

Fi studju wieħed, 46 pazjent (29 b’karċinoma tal-paratirojde u 17 b’HPT primarja u b'iperkalċimija severa (li kienu fallew jew li kellhom kontra-indikazzjonijiet għall-paratirojdektomija) irċevew cinacalcet sa 3 snin (medja ta’ 328 ġurnata għall-pazjenti b’karċinoma tal-paratirojde u medja ta’ 347 ġurnata għall-pazjenti b’HPT primarja). Cinacalcet ingħata f’firxa ta’ dożi minn 30 mg darbtejn

kuljum sa 90 mg erba’ darbiet kuljum. Il-mira pimarja tal-istudju kienet tnaqqis tal-kalċju fis-serum ta’

1 mg/dL ( 0.25 mmol/l). F’pazjenti b’karċinoma tal-paratirojde, il-medja tal-kalċju fis-serum naqset minn 14.1 mg/dl għal 12.4 mg/dl (3.5 mmol/l għal 3.1 mmol/l), filwaqt li f’pazjenti b’HPT primarja, l-livelli ta’ kalċju fis-serum naqsu minn 12.7 mg/dl għal 10.4 mg/dl (3.2 mmol/l għal

2.6 mmol/l). Tmintax minn 29 pazjent (62%) b’karċinoma tal-paratirojde u 15 minn 17-il individwu (88%) b’HPT primarja laħqu tnaqqis tal-kalċju fis-serum ta’ 1 mg/dl ( 0.25 mmol/l).

Fi studju kkontrollat bi plaċebo ta '28 ġimgħa, 67 pazjent b'HPT primarja li ssodisfaw il-kriterji għall- paratirojdektomija abbażi ta' kalċju fis-serum total ikkoreġut > 11.3 mg/dl (2.82 mmol/l) iżda

≤ 12.5 mg/dl (3.12 mmol/l), iżda li ma setgħux jagħmlu paratirojdektomija kienu inklużi. Cinacalcet inbeda f'doża ta '30 mg darbtejn kuljum u ġie titrat biex tinżamm konċentrazzjoni totali korrett ta’ calcium fis-serum fil-medda normali. Persentaġġ sinifikattivament ogħla ta' pazjenti kkurati b'cinacalcet laħqu total medju kkoreġut ta’ konċentrazzjoni tal-kalċju fis-serum ≤ 10.3 mg/dl

(2.57 mmol/l) u tnaqqis ta’ ≥ 1 mg/dl (0.25 mmol/l) mil-linja bażi medja kkoreġuta ta’ konċentrazzjoni totali ta 'kalċju fis-serum, meta mqabbla mal-pazjenti ttrattati bil-plaċebo (75.8% kontra 0% u 84.8% kontra 5.9% rispettivament).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Wara għoti orali ta’ Mimpara, il-konċentrazzjoni massima fil-plażma ta’ cinacalcet tintlaħaq f’madwar sagħtejn sa 6 sigħat. Ibbażat fuq paragun ta’ bejn l-istudji, il-bijodisponibilità assoluta ta’ cinacalcet f’pazjenti sajma kienet stmata li hi madwar 20-25%. Għoti ta’ Mimpara mal-ikel wassal għal żjieda ta’ madwar 50 – 80% fil-bijodisponibilità ta’ cinacalcet. Iż-żiediet fil-konċentrazzjoni ta’ cinacalcet fil-plażma huma simili, ikun kemm ikun il-kontenut ta’ xaħam fl-ikel.

F’dożi ogħla minn 200 mg, l-assorbiment kien saturat probabbilment minħabba solubilità baxxa.

Distribuzzjoni

Il-volum ta’ distribuzzjoni huwa għoli (madwar 1000 litru), u dan jindika distribuzzjoni estensiva. Madwar 97% ta’ cinacalcet huwa marbut mal-proteini tal-plażma u ftit li xejn jiġi distribwit fiċ-ċelluli l-ħomor tad-demm.

Wara l-assorbiment, il-konċentrazzjonijiet ta’ cinacalcet jonqsu b’mod bifażiku b’half-life tal-bidu ta’ madwar 6 sigħat u half-life terminali ta’ 30 sa 40 siegħa. Livelli ta’ cinacalcet fi stat fiss jintlaħqu fi żmien 7 ijiem b’akkumulazzjoni minima. Il-farmakokinetika ta’ cinacalcet ma tinbidilx maż-żmien.

Bijotrasformazzjoni

Cinacalcet jiġi metabolizzat minn bosta enzimi, primarjament CYP3A4 u CYP1A2 (il-kontribuzzjoni ta’ CYP1A2 għadha ma ġietx ikkaratterizzata klinikament). Il-metaboliti prinċipali fiċ-ċirkulazzjoni huma inattivi.

Ibbażat fuq dejta in vitro, cinacalcet huwa inibitur qawwi ta’ CYP2D6, iżda f’konċentrazzjonijiet milħuqa klinikament, la huwa inibitur ta’ enzimi ta’ CYP oħra, inkluż CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, u CYP3A4, u lanqas induttur ta’ CYP1A2, CYP2C19 u CYP3A4.

Eliminazzjoni

Wara għoti ta’ doża radjutikketjata ta’ 75 mg lill-voluntiera f’saħħithom, cinacalcet kien metabolizzat malajr u estensivament permezz ta’ ossidazzjoni segwit minn konjugazzjoni. Tneħħija renali tal-metaboliti kienet ir-rotta primarja għall-eliminazzjoni tar-radjuattività. Madwar 80% tad-doża kienet irkuprata fl-awrina u 15% fl-ippurgar.

Linearità/nuqqas ta’ linearità

L-AUC u Cmax ta’ cinacalcet jiżdiedu, bejn wieħed u ieħor b’mod lineari fuq il-firxa ta’ dożi ta’ 30 sa 180 mg darba kuljum.

Relazzjoni(jiet) farmakokinetiċi/farmakodinamiċi

Ftit wara d-dożaġġ, PTH jibda jonqos sa l-aktar livell baxx f’madwar sagħatejn sa 6 sigħat wara d-doża, li jikkorrispondi ma’ Cmax ta’ cinacalcet. Minn hemm ’l quddiem, kif il-livelli ta’ cinacalcet jibdew jonqsu, il-livelli ta’ PTH jiżdiedu sa 12-il siegħa wara d-doża, u wara s-soppressjoni ta’ PTH tibqa’ bejn wieħed u ieħor kostanti sal-aħħar tal-intervall ta’ dożaġġ ta’ darba kuljum. Il-livelli ta’ PTH fil-provi kliniċi b’Mimpara tkejjlu fl-aħħar tal-intervall ta’ dożaġġ.

Anzjani: M’hemmx differenzi klinikament rilevanti fil-farmakokinetika ta’ cinacalcet minħabba l-età.

Insuffiċjenza tal-Kliewi: Il-profil farmakokinetiku ta’ cinacalcet f’pazjenti b’insuffiċjenza tal-kliewi ħafifa, moderata u severa, u dawk fuq emodijalisi jew dijalisi tal-peritonew huwa komparabbli ma’ dak f’voluntiera b’saħħithom.

Insuffiċjenza tal-Fwied: Indeboliment ħafif tal-fwied ma affettwax il-farmakokinetika ta’ cinacalcet b’mod notevoli. Meta mqabbla ma’ individwi b’funzjoni normali tal-fwied, l-AUC medja ta’ cinacalcet kienet madwar darbtejn ogħla f’individwi b’indeboliment moderat u madwar 4-darbiet ogħla f’individwi b’indeboliment sever. F’pazjenti b’indeboliment moderat u sever tal-fwied, il-half-life medja ta’ cinacalcet hija mtawwla bi 33% u 70% rispettivament. Ir-rabta ta’ cinacalet mal-proteini mhix affettwata minn funzjoni tal-fwied indebolita. Minħabba li d-dożi huma ttitrati għal kull individwu ibbażat fuq parametri ta’ siġurtà u effikaċja, mhux neċessarju aktar aġġustament fid-doża għall-individwi b’indeboliment tal-fwied (are sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Sess: Tneħħija ta’ cinacalcet tista’ tkun inqas fin-nisa milli fl-irġiel. Minħabba li d-dożi huma ttitrati għal kull indiviwu, mhux neċessarju aktar aġġustament fid-doża bbażat fuq is-sess.

Popolazzjoni Pedjatrika: Il-farmakokinetika ta’ cinacalcet ġiet studjata fi 12-il pazjent pedjatriku (6-17-il sena) b’CKD li rċevew dijalisi wara doża orali waħda ta’ 15 mg. Il-valuri medji tal-AUC u Cmax (23.5 (firxa ta’ 7.22 sa 77.2) ng*siegħa/ml u 7.26 (firxa ta’ 1.80 sa 17.4) ng/ml, rispettivament)

kienu f’madwar 30% tal-medja tal-valuri tal-AUC u Cmax osservati fi studju wieħed f’adulti b’saħħithom wara doża waħda ta’ 30 mg (33.6 (firxa ta’ 4.75 sa 66.9) ng*siegħa/ml u 5.42 (firxa ta’

1.41 sa 12.7) ng/ml, rispettivament). Minħabba dejta limitata f’individwi pedjatriċi, il-potenzjal ta’ esponimenti ogħla għad-doża mogħtija ta’ cinacalcet f’individwi pedjatriċi aktar ħfief fil-piż/iżgħar relattivament għal dawk itqal/akbar ma jistax jiġi eskluż. Il-farmakokinetika f’individwi pedjatriċi wara dożi multipli ma ġietx studjata.

Tipjip: It-tneħħija ta’ cinacalcet hija ogħla f’min ipejjep milli f’min ma jpejjipx, probabbilment minħabba induzzjoni ta’ metaboliżmu medjat minn CYP1A2. Jekk pazjent jieqaf jew jibda jpejjep, il-livelli ta’ cinacalcet fil-plażma jistgħu jinbidlu u jista’ jkun neċessarju aġġustament fid-doża.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Cinacalcet ma kienx teratoġeniku fil-fniek meta ngħata f’doża li fuq bażi tal-AUC kienet 0.4 drabi id-doża massima tal-kura ta’ HPT sekondarja fil-bniedem (180 mg kuljum). Fuq bażi tal-AUC, id-doża mhux teratoġenika fil-firien kienet 4.4 darbiet id-doża massima għal HPT sekondarja. Ma kienx hemm effetti fuq il-fertilità fl-irġiel jew n-nisa f’espożizzjonijiet sa 4 darbiet id-doża umana ta’ 180 mg/kuljum (marġini ta’ siġurtà fil-popolazzjoni żgħira ta’ pazjenti mogħtija id-doża klinika massima ta’ 360 mg kuljum tkun madwar nofs dawk mogħtija hawn fuq).

F’firien tqal, fl-ogħla doża kien hemm tnaqqis żgħar fil-piż tal-ġisem u fl-ammont ta’ ikel meħud. Tnaqqis fil-piż tal-feti deher fil-firien f’dożi fejn l-ommijiet kellhom ipokalċimija severa. Cinacalcet intwera li jaqsam il-barriera tal-plaċenta fil-fniek.

Cinacalcet ma wera l-ebda potenzjal ġenotossiku jew karċinoġeniku. Il-marġini ta’ siġurtà minn studji tossikoloġiċi huma żgħar minħabba ipokalċimija li tillimita d-doża osservata f’mudelli ta’ annimali. Katarretti u opaċitajiet fil-lenti kienu osservati fl-istudji ta’ tossikoloġija u karċenoġeniċità fil-firien b’doża ripetuta, iżda ma kienux osservati fil-klieb jew xadini jew fi studji kliniċi fejn il-formazzjoni tal-katarretti kienet issorveljata. Katarretti huma magħrufa li jseħħu fil-firien minħabba ipokalċimija.

Fi studji in vitro, valuri ta’ IC50 għat-trasportatur ta’ serotonin u tal-kanali KATP instabu li kienu 7 u 12 -il darba ikbar rispettivament mill-EC50 tar-riċettur li jħoss il-kalċju, miġbura taħt l-istess kundizzjonijiet sperimentali. Ir-rilevanza klinika mhux magħrufa, iżda, il-potenzjal għal cinacalcet biex jaħdem fuq dawn il-miri sekondarji ma jistax jiġi eskluż kompletament.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1

Lista ta’ eċċipjenti

 

Qalba tal-pillola

 

Pre-gelatinised starch (qamħirrun)

 

Microcrystalline cellulose

 

Povidone

 

Crospovidone

 

Magnesium stearate

 

Colloidal anhydrous silica

 

Rita tal-pillola

 

Carnauba wax

 

Opadry II aħdar:

(Lactose monohydrate, hypromellose, titanium dioxide (E171),

 

 

glycerol triacetate, FD&C Blu (E132), iron oxide isfar (E172))

Opadry ċar:

(Hypromellose, macrogol)

6.2

Inkompatibbiltajiet

 

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Folja: Ħames snin.

Flixkun: Ħames snin.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Din il-mediċina m’għandhiex bżonn ħażna speċjali.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folja ta’ Aclar/PVC/PVAc/Aluminju li fiha 14-il pillola. Daqsijiet tal-pakketti ta’ folja waħda (14-il pillola), żewġ folji (28 pillola), 6 folji (84 pillola) f’kull kartuna.

Flixkun ta’ High Density Polyethylene (HDPE) b’kolja tal-qoton, u tapp tal-polypropylene li ma jinfetaħx faċilment mit-tfal b’siġill ta’ induzzjoni, ippakkjat ġo kartuna. Kull flixkun fih 30 pillola.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu għall-skop kummerċjali.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali għar-rimi.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

4817 ZK Breda

L-Olanda

8.NUMRU TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/04/292/001 – kartuna b’14-il pillola

EU/1/04/292/002 – kartuna bi 28 pillola

EU/1/04/292/003 – kartuna b’84 pillola

EU/1/04/292/004 – flixkun bi 30 pillola

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 22 ta’ Ottubru 2004

Data tal-aħħar tiġdid: 23 ta’ Settembru 2009

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku ta l-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Mimpara 60 mg pilloli miksija b’rita.

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola fiha 60 mg cinacalcet (bħala hydrochloride).

Eċċipjent b’effett magħruf:

Kull pillola ta’ 60 mg fiha 5,47 mg ta’ lactose.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola).

Pillola miksija b’rita, ta’ lewn aħdar ċar, ovali mmarkata b’“AMG” fuq naħa u “60” fuq in-naħa l-oħra.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Kura ta’ iperparatirojdiżmu sekondarju (HPT) f’pazjenti b’marda renali tal-aħħar stadju (ESRD) fuq terapija ta’ manutenzjoni b’dijalisi.

Mimpara jista’ jintuża bħala parti minn kors terapewtiku li jinkludi binders ta’ fosfat u/jew sterols ta’ Vitamina D, kif xieraq (ara sezzjoni 5.1).

Tnaqqis ta’ iperkalċimija f’pazjenti b’:

karċinoma fil-paratirojde.

HPT primarja fejn paratirojdektomija għandha tkun indikata fuq il-bażi tal-livelli tal-kalċju fis-serum (kif definit mil-linji gwida ta’ kura rilevanti), iżda fejn paratirojdektomija mhux klinikament xierqa jew hija kontra-indikata.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Iperparatirojdiżmu sekondarju

Adulti u anzjani (> 65 sena)

Id-doża rrakkomandata tal-bidu għall-adulti hija ta’ 30 mg darba kuljum. Mimpara għandu jiġi ttitrat kull ġimagħtejn sa 4 ġimgħat sa doża massima ta’ 180 mg darba kuljum biex tintlaħaq il-mira tal-ormon tal-paratirojde (PTH) f’pazjenti bid-dijalisi li hija bejn 150-300 pg/ml (15.9-31.8 pmol/l) fl-analiżi ta’ PTH intatt (iPTH). Il-livelli ta’ PTH għandhom jitkejjlu tal-inqas 12-il siegħa wara li jingħata Mimpara. Għandha ssir referenza għal-linji gwida ta’ kura kurrenti.

PTH għandu jitkejjel minn ġimgħa sa 4 ġimgħat wara l-bidu tal-kura jew aġġustament fid-doża ta’ Mimpara. PTH għandu jitkejjel bejn wieħed u ieħor kull xahar sa 3 xhur waqt il-manutenzjoni. Il-PTH intatt (iPTH) jew il-PTH bijo-intatt (biPTH) jistgħu jintużaw biex jitkejlu l-livelli ta’ PTH; kura b’Mimpara ma tibdilx ir-relazzjoni bejn iPTH u biPTH.

Waqt it-titrazzjoni tad-doża, il-livelli tal-kalċju fis-serum għandhom jiġu ssorveljati ta’ spiss, u fi żmien ġimgħa mill-bidu tal-kura jew minn meta jkun sar aġġustament fid-doża ta’ Mimpara. Ladarba id-doża ta’ manutenzjoni tkun ġiet stabbilita, il-kalċju fis-serum għandu jitkejjel bejn wieħed u ieħor kull xahar. Jekk il-livelli ta’ kalċju fis-serum jonqsu taħt il-livelli normali, għandhom jittieħdu passi xierqa, inkluż aġġustament ta’ terapija mogħtija fl-istess waqt (ara sezzjoni 4.4).

Tfal u adoloxxenti

Mimpara mhux indikat għall-użu fit-tfal u l-adoloxxenti peress li m’hemmx biżżejjed informazzjoni dwar is-sigurtà u l-effikaċja (ara sezzjoni 4.4).

Karċinoma tal-paratirojde u iperparatirojdiżmu primarju

Adulti u anzjani (> 65 sena)

Id-doża tal-bidu rrakkomandata ta’ Mimpara għall-adulti hija ta’ 30 mg darbtejn kuljum. Id-doża ta’ Mimpara għandha tiġi ttitrata kull ġimagħtejn sa 4 ġimgħat permeżż ta’ dożi sekwenzjali ta’ 30 mg darbtejn kuljum, 60 mg darbtejn kuljum, 90 mg darbtejn kuljum, u 90 mg tlieta jew erba’ darbiet kuljum, kif neċessarju biex titnaqqas il-konċetrazzjoni ta’ kalċju fis-serum sa jew inqas mil-limitu ta’ fuq tan-normal. Id-doża massima wżata fil-provi klinċi kienet ta’ 90 mg erba’ darbiet kuljum.

Il-kalċju fis-serum għandu jitkejjel fi żmien ġimgħa mill-bidu jew minn meta jkun sar aġġustament fid-doża ta’ Mimpara. Ladarba jiġu stabbiliti l-livelli tad-doża ta’ manutenzjoni, il-kalċju fis-serum għandu jitkejjel kull xaharejn sa 3 xhur. Wara titrazzjoni sad-doża massima ta’ Mimpara, il-kalċju fis-serum għandu jiġi ssorveljat perjodikament; jekk ma jinżamx tnaqqis klinikment rilevanti tal-kalċju fis-serum, għandu jiġi kkunsidrat twaqqif għal kollox tat-terapija b’Mimpara (ara sezzjoni 5.1).

Tfal u adoloxxenti

Mimpara mhux indikat għall-użu fit-tfal u l-adoloxxenti peress li m’hemmx biżżejjed informazzjoni dwar is-sigurtà u l-effikaċja (ara sezzjoni 4.4).

Indeboliment tal-fwied

Mhux meħtieġa bidla fid-doża tal-bidu. Mimpara għandu jintuża b’attenzjoni f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied moderat sa sever u l-kura għandha tiġi ssorveljata mill-viċin waqt titrazzjoni tad-doża u waqt kura kontinwa (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Għall-użu orali. Huwa rrakkomandat li Mimpara jittieħed mal-ikel jew ftit wara ikla, peress li studji wrew li l-bijodisponibilità ta’ cinacalcet tiżdied meta jittieħed mal-ikel (ara sezzjoni 5.2). Il-pilloli għandhom jittieħdu sħaħ u m’għandhomx jinqasmu.

4.3 Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Kalċju fis-serum

Kura b’Mimpara m’għandhiex tinbeda f’pazjenti b’kalċju fis-serum (ikkoreġut għall-albumina) taħt il-limitu l-aktar baxx tal-firxa normali.

Okkażżjonijiet ta’ theddid għall-ħajja u riżultati fatali assoċjati ma’ ipokalċimija kienu irraportati f’pazjenti adulti u pedjatriċi li ġew ittratati b’Mimpara. Manifestazzjonijiet ta’ ipokalċimija jistgħu jinkludu parasteżiji, uġigħ fil-muskoli, bugħawwieġ, tetnu u konvulżjonijiet. Tnaqqis ta’ kalċju fis- serum jista’ wkoll itawwal l-intervall QT, li jista’ jwassal għal arritmija ventrikulari . Każijiet ta’ titwil ta’ QT u arritmija ventrikulari kienu rrappurtati f’pazjenti kkurati b’cinacalcet (ara sezzjoni 4.8). Kawtela hija rrakkomandata f’pazjenti b’fatturi ta’ riskju oħra għal titwil ta’ QT bħal pazjenti magħruf li għandhom sindrome konġenitali ta’ QT twil jew pazjenti li qed jirċievu prodotti mediċinali magħrufa li jikkawżaw titwil ta’ QT.

Peress li cinacalcet ibaxxi l-kalċju fis-serum, il-pazjenti għandhom jiġu ssorveljati b’attenzjoni għall-każijiet ta’ ipokalċimija (ara sezzjoni 4.2). Il-kalċju fid-demm għandu jiġi mkejjel fi żmien ġimgħa wara bidu jew aġġustament fid-doża ta’ Mimpara. La darba id-doża ta’ manteniment tiġi stabbilita, il-livell tal-kalċju fid-demm għandu jiġi imkejjel bejn wieħed u ieħor darba fix-xahar.

Fil-każ li l-livelli tal-kalċju fid-demm jaqgħu taħt 8.4 mg/dl (2.1 mmol/l) u/jew sintomi ta’ ipokalċimija jseħħu l-azzjoni li ġejja hija rakkomandata:

Valur tal-kalċju fid-demm jew sintomi

Rikomandazzjonijiet

kliniċi ta’ ipokalċimija

 

 

 

< 8.4 mg/dl (2.1 mmol/l) u > 7.5 mg/dl

Phosphate binders li fihom il-kalċju, sterols ta’

(1.9 mmol/l), jew fil-preżenza ta’ sintomi

'vitamina D u/jew aġġustament fil-konċentrazzjoni

kliniċi ta’ ipokalċimija

tal- kalċju fil-fluwidu tad-dijalisi jistgħa jintużaw

 

biex jgħollu kalċju fis-serum skont il-ġudizzju

 

kliniku.

< 8.4 mg/dl (2.1 mmol/l) u > 7.5 mg/dl

Naqqas id-doża jew waqqaf Mimpara

(1.9 mmol/l) jew sintomi persistenti ta’

 

ipokalċimija minkejja it-tentattivi biex jogħla

 

il-kalċju fid-demm

 

≤ 7.5 mg/dl (1.9 mmol/l) jew sintomi

Waqqaf amministrazzjoni ta 'Mimpara sakemm il-

persistenti ta’ ipokalċimija u l-vitamina D ma

livelli tal-kalċju fis-serum jilħqu 8.0 mg/dl

jistgħax jgħola

(2.0 mmol/l) u/jew sintomi ta' ipokalċimja jkunu

 

solvuti.

 

Il-kura għandha terġa tinbeda bl-użu tad-doża aktar

 

baxx li jmiss ta 'Mimpara.

F’ pazjenti b’ CKD li qed jirċievu d-dijalisi, li ngħataw Mimpara bejn wieħed u ieħor 30% tal-pazjenti kellhom min ta’ l-inqas valur wieħed ta’ kalċju fid-demm inqas minn 7.5 mg/dl (1.9 mmol/l)

Cinacalcet mhux indikat għall-pazjenti b’CKD li mhux qed jirċievu d-dijalisi. Studji investigattivi wrew li pazjenti b’CKD li mhux qed jirċievu d-dijalisi li ngħataw cinacalcet għandhom riskju ogħla għal ipokalċimija (livelli ta’ kalċju fis-serum < 8.4 mg/dl [2.1 mmol/l]) meta mqabbla ma’ pazjenti b’CKD li qed jirċievu d-dijalisi u li ngħataw cinacalcet. Dan jista’ jkun minħabba livelli ta’ kalċju fil-linja bażi aktar baxxi u/jew il-preżenza ta’ fdal ta’ funzjoni tal-kliewi.

Aċċessjonijiet

Fi studji kliniċi aċċessjonijiet kienu osservati f’1.4% tal-pazjenti kkurati b’Mimpara u f’0.7% tal-pazjenti kkurati bil-plaċebo. Filwaqt li l-bażi tad-differenża rrappurtata fir-rata ta’ aċċessjonijiet mhix ċara, il-punt ta’ riferiment għall-aċċessjoni huwa mnaqqas permezz ta’ tnaqqis sinifikanti fil-livelli ta’ kalċju fis-serum.

Pressjoni baxxa u/jew insuffiċjenza tal-qalb li sejra għall-agħar

Fis-sorveljanza tas-sigurtà ta’ wara t-tqegħid fuq is-suq, każijiet iżolati, idjosinkratiċi ta’ pressjoni baxxa u/jew insuffiċjenza tal-qalb li sejra għall-agħar, ġew irrappurtati f’pazjenti b’indeboliment fil-funzjoni tal-qalb, fejn relazzjoni kawżali ma’ cinacalcet ma setgħetx tiġi eskluża kompletament u li

setgħet tiġi kkawżata minn tnaqqis fil-livelli ta’ kalċju fis-serum. Dejta minn provi kliniċi wriet li kien hemm pressjoni baxxa f’7% tal-pazjenti li ngħataw cinacalcet, fi 12% tal-pazjenti li ngħataw plaċebo, u insuffiċjenza tal-qalb seħħet fi 2% tal-pazjenti li ngħataw cinacalcet jew plaċebo.

Generali

Tista’ tiżviluppa marda adinamika tal-għadam jekk il-livelli ta’ PTH jinżammu kronikament taħt il-livell ta’ madwar 1.5 drabi taħt il-limitu ta’ fuq tan-normal b’analiżi għal iPTH. Jekk il-livelli ta’ PTH jonqsu taħt il-firxa mmirata rrakkomandata f’pazjenti kkurati b’Mimpara, id-doża ta’ Mimpara u/jew ta’ sterols ta’ Vitamina D għandhom jiġu mnaqqsa jew it-terapija għandha titwaqqaf għal kollox.

Livelli ta’ testosterone

Livelli ta’ testosterone ta’ spiss ikunu taħt il-firxa normali f’pazjenti b’mard renali tal-aħħar stadju. Fi studju kliniku ta’ pazjenti b’ESRD fuq id-dijalisi, il-livelli ta’ testosterone ħieles naqsu b’medjan ta’ 31.3% fil-pazjenti kkurati b’Mimpara u b’16.3% fil-pazjenti kkurati bil-plaċebo wara 6 xhur ta’ kura. Estensjoni open-label ta’ dan l-istudju ma wrietx aktar tnaqqis fil-konċentrazzjoni ta’ testosterone ħieles u fil-konċentrazzjoni ta’ testosterone totali fuq perijodu ta’ 3 snin f’pazjenti kkurati b’ Mimpara. Is-sinifikat kliniku ta’ dan it-tnaqqis fit-testosterone fis-serum mhux magħruf.

Indeboliment tal-fwied

Minħabba l-potenzjal ta’ livelli ta’ cinacalet fil-plażma darbtejn sa 4 darbiet ogħla f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied moderat sa sever (klassifikazzjoni Child-Pugh), Mimpara għandu jintuża b’kawtela f’dawn il-pazjenti u l-kura għandha tiġi ssorveljata mill-viċin (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Lactose

Pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għal galactose, nuqqas ta’ Lapp lactase jew assorbiment ħażin ta’ glucose-galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Effetti ta’ mediċini oħra fuq cinacalcet

Cinacalcet huwa metabolizzat parzjalment mill-enzima CYP3A4. L-għoti flimkien ma’ 200 mg bid ketoconazole, inibitur qawwi ta’ CYP3A4, wassal għal żjieda ta’ madwar darbtejn fil-livelli ta’ cinacalcet. Jista’ jkun hemm bżonn ta’ aġġustament fid-doża ta’ Mimpara jekk pazjent li qed jieħu Mimpara jibda jew iwaqqaf terapija b’inibitur qawwi (eż. ketoconazole, itraconazole, telithromycin, voriconazole, ritonavir) jew induttur qawwi (e.ż. rifampicin) ta’ din l-enzima.

Tagħrif in vitro jindika li cinacalcet huwa parzjalment metabolizzat minn CYP1A2. It-tipjip jinduċi CYP1A2; it-tneħħija ta’ cinacalcet instabet li kienet 36-38% ogħla f’min ipejjep meta mqabbla ma’ dawk li ma jpejpux. L-effett ta’ inibituri ta’ CYP1A2 (eż. fluvoxamine, ciprofloxacin) fuq il-livelli ta’ cinacalcet fil-plażma ma ġiex studjat. Jista’ jkun hemm bżonn ta’ aġġustament fid-doża jekk pazjent jibda jew jieqaf ipejjep jew meta tinbeda jew titwaqqaf għal kollox kura fl-istess waqt b’inibituri qawwija ta’ CYP1A2.

Calcium carbonate: L-għoti flimkien ma’ calcium carbonate (doża waħda ta’ 1,500 mg) ma affettwax il-farmakokinetika ta’ cinacalcet.

Sevelamer: L-għoti flimkien ma’ sevelamer (2400 mg tid) ) ma affettwax il-farmakokinetika ta’ cinacalcet.

Pantoprazole: L-għoti flimkien ma’ pantoprazole (80 mg od) ) ma affettwax il-farmakokinetika ta’ cinacalcet.

Effetti ta’ cinacalcet fuq mediċini oħra

Prodotti mediċinali metabolizzati mill-enżima P450 2D6 (CYP2D6): Cinacalcet huwa inibitur qawwi ta’ CYP2D6. Jista’ jkun hemm bżonn ta’ aġġustament fid-doża ta’ prodotti mediċinali ttitrati individwalment, li għandhom indiċi terapewtiku dejjaq u li huma metabolizzati pimarjament minn CYP2D6 (eż., flecainide, propafenone, metoprolol, desipramine, nortriptyline, clomipramine) meta dawn jingħataw flimkien ma’ Mimpara.

Desipramine: L-għoti ta’ 90 mg cinacalcet darba kuljum flimkien ma’ 50 mg desipramine, antidepressant triċikliku metabolizzat primarjament minn CYP2D6, żied b’mod sinifikanti l-espożizzjoni għal desipramine bi 3.6 darbiet (90% CI 3.0, 4.4) f’metabolizzaturi estensivi ta’ CYP2D6.

Dextromethorphan: F’metabolizzaturi estensivi ta’ CYP2D6 dożi multipli ta’ 50 mg cinacalcet żiedu l-AUC ta’ 30 mg dextromethorphan (metabolizzat primarjament minn CYP2D6) bi 11-il darba.

Warfarin: Dożi mutlipli orali ta’ cinacalcet ma affettwawx il-farmakokinetika jew il-farmakodinamika (kif imkejla mill-ħin prothrombin u l-fattur VII li jgħaqqad id-demm) ta’ warfarin.

In-nuqqas ta’ effett ta’ cinacalcet fuq il-farmakokinetika ta’ R- u S-warfarin u n-nuqqas ta’ awto-induzzjoni wara dożaġġ multiplu f’pazjenti jindika li cinacalcet mhux induttur ta’ CYP3A4, CYP1A2 jew CYP2C9 fil-bnedmin.

Midazolam: L-għoti ta’ cinacalcet (90 mg) flimkien ma’ midazolam (2 mg) mogħti b’mod orali, substrat ta’ CYP3A4 u CYP3A5, ma biddilx il-farmakokinetika ta’ midazolam. Din id-dejta tissuġġerixxi li cinacalcet ma jaffettwax il-farmakokinetika ta’ dawk il-klassijiet ta’ mediċini li huma mmetabolizzati minn CYP3A4 u CYP3A5, bħal ċertu immunosopressanti, inkluż cyclosporine u tacrolimus.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx tagħrif kliniku dwar l-użu ta’ cinacalcet waqt it-tqala. Studji fuq il-bhejjem ma jurux effetti ta’ ħsara diretti fuq it-tqala, ħlas jew żvilupp wara t-twelid. Ma dehru l-ebda tossiċitajiet fl-embriju/fetu fi studji li saru b’firien u fniek tqal bl-eċċeżżjoni ta’ tnaqqis fil-piż tal-fetu b’dożi assoċjati ma’ tossiċitajiet fl-omm (ara sezzjoni 5.3). Mimpara għandu jintuża fit-tqala biss jekk il-benefiċċju potenzjali jiġġustifika ir-riskju potenzjali għall-fetu.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk cinacalcet joħroġx fil-ħalib uman. Cinacalcet joħroġ fil-ħalib ta’ firien li jreddgħu bi proporzjon fil-ħalib għall-plażma għoli. Wara valutazzjoni b’attenzjoni tal-benefiċċju u r-riskju, għandha tittieħed deċiżjoni jekk jitwaqqafx it-treddigħ jew jekk titwaqqafx il-kura b’Mimpara.

Fertilità

M’hemm l-ebda dejta klinika dwar l-effett ta’ cinacalcet fuq il-fertilità. Ma kienx hemm effetti fuq il- fertilità fi studji fuq l-annimali.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni. Madankollu, ċertu reazzjonijiet avversi jista’ jkollhom effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni (ara sezzjoni 4.8).

4.8 Effetti mhux mixtieqa

a)Sommarju tall-profil ta’ sigurta.

Iperparatirojdiżmu sekondarju, karċinoma tal-paratirojde, u iperparatirojdiżmu primarja

Ibbażata fuq dejta disponibbli minn pazjent li qed jirċievu cinacalcet f’studji kkontrollati b’ placebo u studji b’id waħda l-aktar reazzjonijiet avversi rrappurtati b’mod komuni kienu tqalligħ u rimettar. Fil-maġġoranza tal-pazjenti t-tqalligħ u r-rimettar kienu ħfief sa moderati fis-severità u temporanji fin-natura. Twaqqif għal kollox tat-terapija minħabba l-effetti mhux mixtieqa kien il-biċċa l-kbira minħabba t-tqalligħ u r-rimettar.

b)Lista f' forma tabulari tar-reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet avversi, kkunsidrati bħala tal-inqas possibilment attribwiti mal-kura b’cinacalcet f’ studji ikkontrolati b’ placebo u studji single-arm ibbażati fuq valutazzjoni tal-aqwa evidenza ta’ kawżalità u huma mniżżla hawn taħt skont il-konvenzjoni li ġejja: komuni ħafna (≥ 1/10); komuni (≥ 1/100 sa

< 1/10); mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100); rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000); rari ħafna (< 1/10,000).

Inċidenza ta’ reazzjonijiet avversi u esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq huma:

Klassi ta’ sistemi tal organi MedDRA

Inċidenza sujjettiva

Reazzjoni avversa

Disturbi fis sistema immuni

Komuni*

Reazzjonijiet ta’ sensittività

 

 

eċċessiva

Disturbi fil metaboliżmu u n nutrizzjoni

Komuni

Anoreksja

 

Komuni

Tnaqqis fl-aptit

Disturbi fis sistema nervuża

Komuni

Aċċessjonijiet

 

Komuni

Sturdament

 

Komuni

Parasteżija

 

Komuni

Uġigħ ta’ ras

Disturbi tal-qalb

Mhux magħrufa*

Insuffiċjenza tal-qalb tmur

 

 

għall-agħar

 

Mhux magħrufa*

Titwil tal-QT u arritmija

 

 

ventrikulari sekondarja għal

 

 

ipokalċimija

Disturbi vaskularji

Komuni

Pressjoni baxxa tad-demm

Disturbi respiratorji, torasiċi u

Komuni

Infezzjoni respiratorja ta’ fuq

medjastinali

 

 

 

Komuni

Dispneja

 

Komuni

Sogħla

Disturbi gastro-intestinali

Komuni ħafna

Tqalligħ

 

Komuni ħafna

Rimettar

 

Komuni

Dispepsja

 

Komuni

Dijarea

 

Komuni

Uġigħ abdominali

 

Komuni

Uġigħ abdominali – naħa ta’ fuq

 

Komuni

Stitikezza

Disturbi fil ġilda u fit tessuti ta’ taħt il

Komuni

Raxx

ġilda

 

 

Disturbi muskolu skeletrali, tat tessut

Komuni

Uġigħ fil-muskoli

konnettiv u tal għadam

 

 

 

Komuni

Spażmi muskolarji

 

Komuni

Uġigħ fid-dahar

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’

Komuni

Astenja

mnejn jingħata

 

 

Klassi ta’ sistemi tal organi MedDRA

Inċidenza sujjettiva

Reazzjoni avversa

Investigazzjonijiet

Komuni

Ipokalċimija

 

Komuni

Iperkalimija

 

Komuni

Tnaqqis fil-livelli ta’

 

 

testosterone

ara sezzjoni 4.4

 

 

*ara sezzjoni c

 

 

c)Deskrizzjoni ta 'reazzjonijiet avversi magħżula

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva li jinkludu anġjoedema u urtikarja ġew identifikati waqt l-użu postmarketingpost-marketing ta' Mimpara, Ma tistax tittieħed stima tal-frekwenzi ta' termini preferuti individwali li jinkludu anġjoedema u urtikarja mid-data disponibbli:.

Ipotenjoni u/jew insuffiċjenza tal-qalb tmur għall-agħar

Kien hemm rapporti ta’ każijiet idjosinkratiċi ta’ pressjoni baxxa u/jew insuffiċjenza tal-qalb li sejra għall-agħar, f’pazjenti b’indeboliment fil-funzjoni tal-qalb li ngħataw cinacalcet waqt is-sorveljanza tas-sigurtà ta’ wara t-tqegħid fis-suq, il-freqwenza tagħhom ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli.

Titwil ta’ QT u arritmija ventrikulari kkawżati minn ipokalċimija

Titwil ta’ QT u arritmija ventrikulari kkawżati minn ipokalċimija kienu identifikati waqt l-użu ta’ wara t-tqegħid fis-suq ta’ Mimpara, il-freqwenza tagħhom ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli. (ara sezzjoni 4.4)

d)Populazzjoni pedjatrika

Mimpara mhux indikat għall-użu f'pazjenti pedjatriċi. Is-sigurtà u l-effikaċja ta ' Mimpara fil- popolazzjoni pedjatrika ma ġewx stabbiliti. Riżultat fatali kien irrappurtat f' pazjent pedjatriku fi prova klinika b’ ipokalċimja severa (ara sezzjoni 4.4).

Rappurtar ta' reazzjonijiet avversi suspettati

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali huwa importanti. Din tippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ tal- benefiċċju / riskju tal-prodott mediċinali. Professjonistifil-kura tas-saħħa huma mitluba li jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta' rappurtar nazzjonali elenkati fl-Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Dożi ttitrati sa 300 mg darba kuljum ingħataw b’sigurtà lill-pazjenti li kienu fuq dijalisi.

Doża eċċessiva ta’ Mimpara tista’ twassal għal ipokalċimija. F’każ ta’ doża eċċessiva, il-pazjenti għandhom jiġu ssorveljati għal sinjali u sintomi ta’ ipokalċimija, u l-kura għandha tkun sintomatika u ta’ appoġġ. Minħabba li cinacalcet jintrabat b’mod qawwi mal-proteini, l-emodijalisi mhix kura effettiva għal doża eċċessiva.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Omeostasi tal-kalċju, sustanzi anti paratirojde. Kodiċi ATC: H05BX01.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Ir-riċettur li jħoss il-kalċju fuq il-wiċċ taċ-ċellula maġġuri tal-glandola paratirojde huwa r-regolatur prinċipali tat-tnixxija ta’ PTH. Cinacalcet huwa sustanza kalċjumimetika li jbaxxi direttament il-livelli ta’ PTH billi jżid is-sensittività tar-riċettur li jħoss il-kalċju għall-kalċju extraċellulari. It-tnaqqis ta’ PTH huwa assoċjat ma’ tnaqqis fl-istess waqt fil-livelli tal-kalċju fis-serum.

Tnaqqis fil-livelli ta’ PTH jikkorrela mal-konċetrazzjoni ta’ cinacalcet.

Wara li jintlaħaq stat stabbli, il-konċentrazzjonijiet tal-kalċju fis-serum jibqgħu kostanti tul l-intervall ta’ dożaġġ.

Iperparatirojdiżmu Sekondarju

Twettqu tliet studji kliniċi ta’ 6-xhur, double-blind u kkontrollati bil-plaċebo f’pazjenti b’ESRD b’HPT sekondarja mhux ikkontrollata, li kienu qed jirċievu d-dijalisi (n=1136). Karatteristiċi demografiċi u tal-linja bażi kienu rappreżentattivi tal-popolazzjoni ta’ pazjenti fuq dijalisi b’HPT sekondarja. Konċetrazzjonijiet medji fil-linja bażi ta’ iPTH tul it-tliet studji kienu 733 u 683 pg/ml (77.8 u 72.4 pmol/l) għall-gruppi ta’ cinacalcet u plaċebo, rispettivament. 66% tal-pazjenti kienu qed jirċievu sterols ta’ vitamina D fil-bidu tal-istudju, u > 90% kienu qed jirċievu binders tal-fosfat. Tnaqqis sinifikanti f’iPTH, fil-prodott ta’ kalċju-fosforu fis-serum (Ca x P), fil-kalċju, u fil-fosforu kien osservat fil-pazjenti kkurati b’cinacalcet meta mqabbla mal-pazjenti kkurati bil-plaċebo li kienu qed jirċievu kura stàndard, u r-riżultati kienu konsistenti tul it-tliet studji. F’kull wieħed mill-istudji, il-mira primarja (proporżjon ta’ pazjenti b’iPTH 250 pg/ml ( 26.5 pmol/l)) intlaħqet minn 41%, 46%, u 35% tal-pazjenti li rċevew cinacalcet, meta mqabbla ma’ 4%, 7%, u 6% tal-pazjenti li rċevew

il-plaċebo. Madwar 60% tal-pazjenti kkurati b’cinacalcet laħqu tnaqqis ta’ 30% fil-livelli ta’ iPTH, u dan l-effett kien konsistenti tul il-firxa tal-livelli ta’ iPTH fil-linja bażi. It-tnaqqis medju ta’ Ca x P, kalċju, u fosforu fis-serum kien ta’ 14%, 7% u 8%, rispettivament.

Tnaqqis f’iPTH u f’Ca x P inżammu sa 12-il xahar ta’ kura. Cinacalcet naqqas il-livelli ta’ iPTH u ta’ Ca x P, tal-kalċju u tal-fosforu indipendentament mill-livell fil-linja bażi ta’ iPTH jew il-livell ta’ Ca x P, modalità ta’ dijalisi (PD kontra HD), tul tad-dijalisi, u jekk ingħatawx sterols ta’ vitamina D.

Tnaqqis f’PTH kien assoċjat ma’ tnaqqis mhux sinifikanti fil-markaturi tal-metaboliżmu tal-għadam (alkaline phosphatase speċifiku għall-għadam, N-telopeptide, tibdil tal-għadam u fibrożi tal-għadam). F’analiżi post-hoc ta’ dejta miġbura minn studji kliniċi ta’ 6 xhur u 12-il xahar, l-istimi Kaplan-Meier ta’ ksur tal-għadam u paratirojdektomija kienu inqas fil-ġrupp ta’ cinacalcet meta mqabbla mal-grupp ta’ kontroll.

Studji investigattivi fuq pazjenti b’CKD u HPT sekondarja li mhux qed jirċievu dijalisi ndikaw li cinacalcet naqqas il-livelli ta’ PTH b’ammont simili għal dak f’pazjenti b’ESRD u HPT sekondarja li kienu qed jirċievu d-dijalisi. Iżda, l-effikaċja, is-sigurtà, id-dożi ottimali u l-miri tal-kura ma ġewx stabbiliti fil-kura ta’ pazjenti b’indeboliment renali qabel id-dijalisi. Dawn l-istudji juru li pazjenti b’CKD li mhux qegħdin fuq id-dijalisi li jingħataw cinacalcet għandhom riskju akbar ta’ ipokalċimija meta mqabbla ma’ pazjenti b’ESRD li qed jirċievu d-dijalisi li jingħataw cinacalcet, li jista’ jkun minħabba livelli ta’ kalċju fil-linja bażi aktar baxxi u/jew il-preżenza ta’ fdal ta’ funzjoni tal-kliewi.

EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events) kien studju kliniku randomized, double-blind biex jevalwa cinacalcet HCl kontra plaċebo għat-tnaqqis tar-riskju ta' mortalità mill-kawżi kollha u avvenimenti kardjovaskulari f’3883 pazjent b’ HPT sekondarja u

CKD li qed jirċievu dijalisi. L-istudju ma ssodisfax l-għan primarju tiegħu li juri tnaqqis fir-riskju ta’ mortalità mill-kawżi kollha jew avvenimenti kardjovaskulari inkluż infart mijokardijaku, ammissjoni għall-isptar għal anġina instabbli, insuffiċjenza tal-qalb jew avveniment vaskulari periferali (HR 0.93; 95% CI: 0.85, 1.02; p = 0.112). Wara l-aġġustament għall-karatteristiċi tal-linja bażi f’naliżi sekondarja, l-HR għall-endpoint kompost primarju kien 0.88; 95% CI: 0.79, 0.97.

Karċinoma tal-paratirojde u Iperparatirojdiżmu Primarju

Fi studju wieħed, 46 pazjent (29 b’karċinoma tal-paratirojde u 17 b’HPT primarja u b'iperkalċimija severa (li kienu fallew jew li kellhom kontra-indikazzjonijiet għall-paratirojdektomija) irċevew cinacalcet sa 3 snin (medja ta’ 328 ġurnata għall-pazjenti b’karċinoma tal-paratirojde u medja ta’ 347 ġurnata għall-pazjenti b’HPT primarja). Cinacalcet ingħata f’firxa ta’ dożi minn 30 mg darbtejn

kuljum sa 90 mg erba’ darbiet kuljum. Il-mira pimarja tal-istudju kienet tnaqqis tal-kalċju fis-serum ta’

1 mg/dL ( 0.25 mmol/l). F’pazjenti b’karċinoma tal-paratirojde, il-medja tal-kalċju fis-serum naqset minn 14.1 mg/dl għal 12.4 mg/dl (3.5 mmol/l għal 3.1 mmol/l), filwaqt li f’pazjenti b’HPT primarja, l-livelli ta’ kalċju fis-serum naqsu minn 12.7 mg/dl għal 10.4 mg/dl (3.2 mmol/l għal

2.6 mmol/l). Tmintax minn 29 pazjent (62%) b’karċinoma tal-paratirojde u 15 minn 17-il individwu (88%) b’HPT primarja laħqu tnaqqis tal-kalċju fis-serum ta’ 1 mg/dl ( 0.25 mmol/l).

Fi studju kkontrollat bi plaċebo ta '28 ġimgħa, 67 pazjent b'HPT primarja li ssodisfaw il-kriterji għall- paratirojdektomija abbażi ta' kalċju fis-serum total ikkoreġut > 11.3 mg/dl (2.82 mmol/l) iżda ≤

12.5 mg/dl (3.12 mmol/l), iżda li ma setgħux jagħmlu paratirojdektomija kienu inklużi. Cinacalcet inbeda f'doża ta '30 mg darbtejn kuljum u ġie titrat biex tinżamm konċentrazzjoni totali korrett ta’ calcium fis-serum fil-medda normali. Persentaġġ sinifikattivament ogħla ta' pazjenti kkurati b'cinacalcet laħqu total medju kkoreġut ta’ konċentrazzjoni tal-kalċju fis-serum ≤ 10.3 mg/dl

(2.57 mmol/l) u tnaqqis ta’ ≥ 1 mg/dl (0.25 mmol/l) mil-linja bażi medja kkoreġuta ta’ konċentrazzjoni totali ta 'kalċju fis-serum, meta mqabbla mal-pazjenti ttrattati bil-plaċebo (75.8% kontra 0% u 84.8% kontra 5.9% rispettivament).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Wara għoti orali ta’ Mimpara, il-konċentrazzjoni massima fil-plażma ta’ cinacalcet tintlaħaq f’madwar sagħtejn sa 6 sigħat. Ibbażat fuq paragun ta’ bejn l-istudji, il-bijodisponibilità assoluta ta’ cinacalcet f’pazjenti sajma kienet stmata li hi madwar 20-25%. Għoti ta’ Mimpara mal-ikel wassal għal żjieda ta’ madwar 50 – 80% fil-bijodisponibilità ta’ cinacalcet. Iż-żiediet fil-konċentrazzjoni ta’ cinacalcet fil-plażma huma simili, ikun kemm ikun il-kontenut ta’ xaħam fl-ikel.

F’dożi ogħla minn 200 mg, l-assorbiment kien saturat probabbilment minħabba solubilità baxxa.

Distribuzzjoni

Il-volum ta’ distribuzzjoni huwa għoli (madwar 1000 litru), u dan jindika distribuzzjoni estensiva. Madwar 97% ta’ cinacalcet huwa marbut mal-proteini tal-plażma u ftit li xejn jiġi distribwit fiċ-ċelluli l-ħomor tad-demm.

Wara l-assorbiment, il-konċentrazzjonijiet ta’ cinacalcet jonqsu b’mod bifażiku b’half-life tal-bidu ta’ madwar 6 sigħat u half-life terminali ta’ 30 sa 40 siegħa. Livelli ta’ cinacalcet fi stat fiss jintlaħqu fi żmien 7 ijiem b’akkumulazzjoni minima. Il-farmakokinetika ta’ cinacalcet ma tinbidilx maż-żmien.

Bijotrasformazzjoni

Cinacalcet jiġi metabolizzat minn bosta enzimi, primarjament CYP3A4 u CYP1A2 (il-kontribuzzjoni ta’ CYP1A2 għadha ma ġietx ikkaratterizzata klinikament). Il-metaboliti prinċipali fiċ-ċirkulazzjoni huma inattivi.

Ibbażat fuq dejta in vitro, cinacalcet huwa inibitur qawwi ta’ CYP2D6, iżda f’konċentrazzjonijiet milħuqa klinikament, la huwa inibitur ta’ enzimi ta’ CYP oħra, inkluż CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, u CYP3A4, u lanqas induttur ta’ CYP1A2, CYP2C19 u CYP3A4.

Eliminazzjoni

Wara għoti ta’ doża radjutikketjata ta’ 75 mg lill-voluntiera f’saħħithom, cinacalcet kien metabolizzat malajr u estensivament permezz ta’ ossidazzjoni segwit minn konjugazzjoni. Tneħħija renali tal-metaboliti kienet ir-rotta primarja għall-eliminazzjoni tar-radjuattività. Madwar 80% tad-doża kienet irkuprata fl-awrina u 15% fl-ippurgar.

Linearità/nuqqas ta’ linearità

L-AUC u Cmax ta’ cinacalcet jiżdiedu, bejn wieħed u ieħor b’mod lineari fuq il-firxa ta’ dożi ta’ 30 sa 180 mg darba kuljum.

Relazzjoni(jiet) farmakokinetiċi/farmakodinamiċi

Ftit wara d-dożaġġ, PTH jibda jonqos sa l-aktar livell baxx f’madwar sagħatejn sa 6 sigħat wara d-doża, li jikkorrispondi ma’ Cmax ta’ cinacalcet. Minn hemm ’l quddiem, kif il-livelli ta’ cinacalcet jibdew jonqsu, il-livelli ta’ PTH jiżdiedu sa 12-il siegħa wara d-doża, u wara s-soppressjoni ta’ PTH tibqa’ bejn wieħed u ieħor kostanti sal-aħħar tal-intervall ta’ dożaġġ ta’ darba kuljum. Il-livelli ta’ PTH fil-provi kliniċi b’Mimpara tkejjlu fl-aħħar tal-intervall ta’ dożaġġ.

Anzjani: M’hemmx differenzi klinikament rilevanti fil-farmakokinetika ta’ cinacalcet minħabba l-età.

Insuffiċjenza tal-Kliewi: Il-profil farmakokinetiku ta’ cinacalcet f’pazjenti b’insuffiċjenza tal-kliewi ħafifa, moderata u severa, u dawk fuq emodijalisi jew dijalisi tal-peritonew huwa komparabbli ma’ dak f’voluntiera b’saħħithom.

Insuffiċjenza tal-Fwied: Indeboliment ħafif tal-fwied ma affettwax il-farmakokinetika ta’ cinacalcet b’mod notevoli. Meta mqabbla ma’ individwi b’funzjoni normali tal-fwied, l-AUC medja ta’ cinacalcet kienet madwar darbtejn ogħla f’individwi b’indeboliment moderat u madwar 4-darbiet ogħla f’individwi b’indeboliment sever. F’pazjenti b’indeboliment moderat u sever tal-fwied, il-half-life medja ta’ cinacalcet hija mtawwla bi 33% u 70% rispettivament. Ir-rabta ta’ cinacalet mal-proteini mhix affettwata minn funzjoni tal-fwied indebolita. Minħabba li d-dożi huma ttitrati għal kull individwu ibbażat fuq parametri ta’ siġurtà u effikaċja, mhux neċessarju aktar aġġustament fid-doża għall-individwi b’indeboliment tal-fwied (are sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Sess: Tneħħija ta’ cinacalcet tista’ tkun inqas fin-nisa milli fl-irġiel. Minħabba li d-dożi huma ttitrati għal kull indiviwu, mhux neċessarju aktar aġġustament fid-doża bbażat fuq is-sess.

Popolazzjoni Pedjatrika: Il-farmakokinetika ta’ cinacalcet ġiet studjata fi 12-il pazjent pedjatriku (6-17-il sena) b’CKD li rċevew dijalisi wara doża orali waħda ta’ 15 mg. Il-valuri medji tal-AUC u Cmax (23.5 (firxa ta’ 7.22 sa 77.2) ng*siegħa/ml u 7.26 (firxa ta’ 1.80 sa 17.4) ng/ml, rispettivament)

kienu f’madwar 30% tal-medja tal-valuri tal-AUC u Cmax osservati fi studju wieħed f’adulti b’saħħithom wara doża waħda ta’ 30 mg (33.6 (firxa ta’ 4.75 sa 66.9) ng*siegħa/ml u 5.42 (firxa ta’

1.41 sa 12.7) ng/ml, rispettivament). Minħabba dejta limitata f’individwi pedjatriċi, il-potenzjal ta’ esponimenti ogħla għad-doża mogħtija ta’ cinacalcet f’individwi pedjatriċi aktar ħfief fil-piż/iżgħar relattivament għal dawk itqal/akbar ma jistax jiġi eskluż. Il-farmakokinetika f’individwi pedjatriċi wara dożi multipli ma ġietx studjata.

Tipjip: It-tneħħija ta’ cinacalcet hija ogħla f’min ipejjep milli f’min ma jpejjipx, probabbilment minħabba induzzjoni ta’ metaboliżmu medjat minn CYP1A2. Jekk pazjent jieqaf jew jibda jpejjep, il-livelli ta’ cinacalcet fil-plażma jistgħu jinbidlu u jista’ jkun neċessarju aġġustament fid-doża.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Cinacalcet ma kienx teratoġeniku fil-fniek meta ngħata f’doża li fuq bażi tal-AUC kienet 0.4 drabi id-doża massima tal-kura ta’ HPT sekondarja fil-bniedem (180 mg kuljum). Fuq bażi tal-AUC, id-doża mhux teratoġenika fil-firien kienet 4.4 darbiet id-doża massima għal HPT sekondarja. Ma kienx hemm effetti fuq il-fertilità fl-irġiel jew n-nisa f’espożizzjonijiet sa 4 darbiet id-doża umana ta’ 180 mg/kuljum (marġini ta’ siġurtà fil-popolazzjoni żgħira ta’ pazjenti mogħtija id-doża klinika massima ta’ 360 mg kuljum tkun madwar nofs dawk mogħtija hawn fuq).

F’firien tqal, fl-ogħla doża kien hemm tnaqqis żgħar fil-piż tal-ġisem u fl-ammont ta’ ikel meħud. Tnaqqis fil-piż tal-feti deher fil-firien f’dożi fejn l-ommijiet kellhom ipokalċimija severa. Cinacalcet intwera li jaqsam il-barriera tal-plaċenta fil-fniek.

Cinacalcet ma wera l-ebda potenzjal ġenotossiku jew karċinoġeniku. Il-marġini ta’ siġurtà minn studji tossikoloġiċi huma żgħar minħabba ipokalċimija li tillimita d-doża osservata f’mudelli ta’ annimali. Katarretti u opaċitajiet fil-lenti kienu osservati fl-istudji ta’ tossikoloġija u karċenoġeniċità fil-firien b’doża ripetuta, iżda ma kienux osservati fil-klieb jew xadini jew fi studji kliniċi fejn il-formazzjoni tal-katarretti kienet issorveljata. Katarretti huma magħrufa li jseħħu fil-firien minħabba ipokalċimija.

Fi studji in vitro, valuri ta’ IC50 għat-trasportatur ta’ serotonin u tal-kanali KATP instabu li kienu 7 u 12 -il darba ikbar rispettivament mill-EC50 tar-riċettur li jħoss il-kalċju, miġbura taħt l-istess kundizzjonijiet sperimentali. Ir-rilevanza klinika mhux magħrufa, iżda, il-potenzjal għal cinacalcet biex jaħdem fuq dawn il-miri sekondarji ma jistax jiġi eskluż kompletament.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1

Lista ta’ eċċipjenti

 

Qalba tal-pillola

 

Pre-gelatinised starch (qamħirrun)

 

Microcrystalline cellulose

 

Povidone

 

Crospovidone

 

Magnesium stearate

 

Colloidal anhydrous silica

 

Rita tal-pillola

 

Carnauba wax

 

Opadry II aħdar:

(Lactose monohydrate, hypromellose, titanium dioxide (E171),

 

 

glycerol triacetate, FD&C Blu (E132), iron oxide isfar (E172))

Opadry ċar:

(Hypromellose, macrogol)

6.2

Inkompatibbiltajiet

 

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Folja: Ħames snin.

Flixkun: Ħames snin.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Din il-mediċina m’għandhiex bżonn ħażna speċjali.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folja ta’ Aclar/PVC/PVAc/Aluminju li fiha 14-il pillola. Daqsijiet tal-pakketti ta’ folja waħda (14-il pillola), żewġ folji (28 pillola), 6 folji (84 pillola) f’kull kartuna.

Flixkun ta’ High Density Polyethylene (HDPE) b’kolja tal-qoton, u tapp tal-polypropylene li ma jinfetaħx faċilment mit-tfal b’siġill ta’ induzzjoni, ippakkjat ġo kartuna. Kull flixkun fih 30 pillola.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu għall-skop kummerċjali.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali għar-rimi.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

4817 ZK Breda

L-Olanda

8. NUMRU TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/04/292/005 – kartuna b’14-il pillola

EU/1/04/292/006 – kartuna bi 28 pillola

EU/1/04/292/007 – kartuna b’84 pillola

EU/1/04/292/008 – flixkun bi 30 pillola

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 22 ta’ Ottubru 2004

Data tal-aħħar tiġdid: 23 ta’ Settembru 2009

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku ta l-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Mimpara 90 mg pilloli miksija b’rita.

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola fiha 90 mg cinacalcet (bħala hydrochloride).

Eċċipjent b’effett magħruf:

Kull pillola ta’ 90 mg fiha 8,21 mg ta’ lactose.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola).

Pillola miksija b’rita, ta’ lewn aħdar ċar, ovali mmarkata b’“AMG” fuq naħa u “90” fuq in-naħa l-oħra.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Kura ta’ iperparatirojdiżmu sekondarju (HPT) f’pazjenti b’marda renali tal-aħħar stadju (ESRD) fuq terapija ta’ manutenzjoni b’dijalisi.

Mimpara jista’ jintuża bħala parti minn kors terapewtiku li jinkludi binders ta’ fosfat u/jew sterols ta’ Vitamina D, kif xieraq (ara sezzjoni 5.1).

Tnaqqis ta’ iperkalċimija f’pazjenti b’:

karċinoma fil-paratirojde.

HPT primarja fejn paratirojdektomija għandha tkun indikata fuq il-bażi tal-livelli tal-kalċju fis-serum (kif definit mil-linji gwida ta’ kura rilevanti), iżda fejn paratirojdektomija mhux klinikament xierqa jew hija kontra-indikata.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Iperparatirojdiżmu sekondarju

Adulti u anzjani (> 65 sena)

Id-doża rrakkomandata tal-bidu għall-adulti hija ta’ 30 mg darba kuljum. Mimpara għandu jiġi ttitrat kull ġimagħtejn sa 4 ġimgħat sa doża massima ta’ 180 mg darba kuljum biex tintlaħaq il-mira tal-ormon tal-paratirojde (PTH) f’pazjenti bid-dijalisi li hija bejn 150-300 pg/ml (15.9-31.8 pmol/l) fl-analiżi ta’ PTH intatt (iPTH). Il-livelli ta’ PTH għandhom jitkejjlu tal-inqas 12-il siegħa wara li jingħata Mimpara. Għandha ssir referenza għal-linji gwida ta’ kura kurrenti.

PTH għandu jitkejjel minn ġimgħa sa 4 ġimgħat wara l-bidu tal-kura jew aġġustament fid-doża ta’ Mimpara. PTH għandu jitkejjel bejn wieħed u ieħor kull xahar sa 3 xhur waqt il-manutenzjoni. Il-PTH intatt (iPTH) jew il-PTH bijo-intatt (biPTH) jistgħu jintużaw biex jitkejlu l-livelli ta’ PTH; kura b’Mimpara ma tibdilx ir-relazzjoni bejn iPTH u biPTH.

Waqt it-titrazzjoni tad-doża, il-livelli tal-kalċju fis-serum għandhom jiġu ssorveljati ta’ spiss, u fi żmien ġimgħa mill-bidu tal-kura jew minn meta jkun sar aġġustament fid-doża ta’ Mimpara. Ladarba id-doża ta’ manutenzjoni tkun ġiet stabbilita, il-kalċju fis-serum għandu jitkejjel bejn wieħed u ieħor kull xahar. Jekk il-livelli ta’ kalċju fis-serum jonqsu taħt il-livelli normali, għandhom jittieħdu passi xierqa, inkluż aġġustament ta’ terapija mogħtija fl-istess waqt (ara sezzjoni 4.4).

Tfal u adoloxxenti

Mimpara mhux indikat għall-użu fit-tfal u l-adoloxxenti peress li m’hemmx biżżejjed informazzjoni dwar is-sigurtà u l-effikaċja (ara sezzjoni 4.4).

Karċinoma tal-paratirojde u iperparatirojdiżmu primarju

Adulti u anzjani (> 65 sena)

Id-doża tal-bidu rrakkomandata ta’ Mimpara għall-adulti hija ta’ 30 mg darbtejn kuljum. Id-doża ta’ Mimpara għandha tiġi ttitrata kull ġimagħtejn sa 4 ġimgħat permeżż ta’ dożi sekwenzjali ta’ 30 mg darbtejn kuljum, 60 mg darbtejn kuljum, 90 mg darbtejn kuljum, u 90 mg tlieta jew erba’ darbiet kuljum, kif neċessarju biex titnaqqas il-konċetrazzjoni ta’ kalċju fis-serum sa jew inqas mil-limitu ta’ fuq tan-normal. Id-doża massima wżata fil-provi klinċi kienet ta’ 90 mg erba’ darbiet kuljum.

Il-kalċju fis-serum għandu jitkejjel fi żmien ġimgħa mill-bidu jew minn meta jkun sar aġġustament fid-doża ta’ Mimpara. Ladarba jiġu stabbiliti l-livelli tad-doża ta’ manutenzjoni, il-kalċju fis-serum għandu jitkejjel kull xaharejn sa 3 xhur. Wara titrazzjoni sad-doża massima ta’ Mimpara, il-kalċju fis-serum għandu jiġi ssorveljat perjodikament; jekk ma jinżamx tnaqqis klinikment rilevanti tal-kalċju fis-serum, għandu jiġi kkunsidrat twaqqif għal kollox tat-terapija b’Mimpara (ara sezzjoni 5.1).

Tfal u adoloxxenti

Mimpara mhux indikat għall-użu fit-tfal u l-adoloxxenti peress li m’hemmx biżżejjed informazzjoni dwar is-sigurtà u l-effikaċja (ara sezzjoni 4.4).

Indeboliment tal-fwied

Mhux meħtieġa bidla fid-doża tal-bidu. Mimpara għandu jintuża b’attenzjoni f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied moderat sa sever u l-kura għandha tiġi ssorveljata mill-viċin waqt titrazzjoni tad-doża u waqt kura kontinwa (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Għall-użu orali. Huwa rrakkomandat li Mimpara jittieħed mal-ikel jew ftit wara ikla, peress li studji wrew li l-bijodisponibilità ta’ cinacalcet tiżdied meta jittieħed mal-ikel (ara sezzjoni 5.2). Il-pilloli għandhom jittieħdu sħaħ u m’għandhomx jinqasmu.

4.3 Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Kalċju fis-serum

Kura b’Mimpara m’għandhiex tinbeda f’pazjenti b’kalċju fis-serum (ikkoreġut għall-albumina) taħt il-limitu l-aktar baxx tal-firxa normali.

Okkażżjonijiet ta’ theddid għall-ħajja u riżultati fatali assoċjati ma’ ipokalċimija kienu irraportati f’pazjenti adulti u pedjatriċi li ġew ittratati b’Mimpara. Manifestazzjonijiet ta’ ipokalċimija jistgħu jinkludu parasteżiji, uġigħ fil-muskoli, bugħawwieġ, tetnu u konvulżjonijiet. Tnaqqis ta’ kalċju fis- serum jista’ wkoll itawwal l-intervall QT, li jista’ jwassal għal arritmija ventrikulari . Każijiet ta’ titwil ta’ QT u arritmija ventrikulari kienu rrappurtati f’pazjenti kkurati b’cinacalcet (ara sezzjoni 4.8). Kawtela hija rrakkomandata f’pazjenti b’fatturi ta’ riskju oħra għal titwil ta’ QT bħal pazjenti magħruf li għandhom sindrome konġenitali ta’ QT twil jew pazjenti li qed jirċievu prodotti mediċinali magħrufa li jikkawżaw titwil ta’ QT.

Peress li cinacalcet ibaxxi l-kalċju fis-serum, il-pazjenti għandhom jiġu ssorveljati b’attenzjoni għall-każijiet ta’ ipokalċimija (ara sezzjoni 4.2). Il-kalċju fid-demm għandu jiġi mkejjel fi żmien ġimgħa wara bidu jew aġġustament fid-doża ta’ Mimpara. La darba id-doża ta’ manteniment tiġi stabbilita, il-livell tal-kalċju fid-demm għandu jiġi imkejjel bejn wieħed u ieħor darba fix-xahar.

Fil-każ li l-livelli tal-kalċju fid-demm jaqgħu taħt 8.4 mg/dl (2.1 mmol/l) u/jew sintomi ta’ ipokalċimija jseħħu l-azzjoni li ġejja hija rakkomandata:

Valur tal-kalċju fid-demm jew sintomi

Rikomandazzjonijiet

kliniċi ta’ ipokalċimija

 

 

 

< 8.4 mg/dl (2.1 mmol/l) u > 7.5 mg/dl

Phosphate binders li fihom il-kalċju, sterols ta’

(1.9 mmol/l), jew fil-preżenza ta’ sintomi

'vitamina D u/jew aġġustament fil-konċentrazzjoni

kliniċi ta’ ipokalċimija

tal- kalċju fil-fluwidu tad-dijalisi jistgħa jintużaw

 

biex jgħollu kalċju fis-serum skont il-ġudizzju

 

kliniku.

< 8.4 mg/dl (2.1 mmol/l) u > 7.5 mg/dl

Naqqas id-doża jew waqqaf Mimpara

(1.9 mmol/l) jew sintomi persistenti ta’

 

ipokalċimija minkejja it-tentattivi biex jogħla

 

il-kalċju fid-demm

 

≤ 7.5 mg/dl (1.9 mmol/l) jew sintomi

Waqqaf amministrazzjoni ta 'Mimpara sakemm il-

persistenti ta’ ipokalċimija u l-vitamina D ma

livelli tal-kalċju fis-serum jilħqu 8.0 mg/dl

jistgħax jgħola

(2.0 mmol/l) u/jew sintomi ta' ipokalċimja jkunu

 

solvuti.

 

Il-kura għandha terġa tinbeda bl-użu tad-doża aktar

 

baxx li jmiss ta 'Mimpara.

F’ pazjenti b’ CKD li qed jirċievu d-dijalisi, li ngħataw Mimpara bejn wieħed u ieħor 30% tal-pazjenti kellhom min ta’ l-inqas valur wieħed ta’ kalċju fid-demm inqas minn 7.5 mg/dl (1.9 mmol/l)

Cinacalcet mhux indikat għall-pazjenti b’CKD li mhux qed jirċievu d-dijalisi. Studji investigattivi wrew li pazjenti b’CKD li mhux qed jirċievu d-dijalisi li ngħataw cinacalcet għandhom riskju ogħla għal ipokalċimija (livelli ta’ kalċju fis-serum < 8.4 mg/dl [2.1 mmol/l]) meta mqabbla ma’ pazjenti b’CKD li qed jirċievu d-dijalisi u li ngħataw cinacalcet. Dan jista’ jkun minħabba livelli ta’ kalċju fil-linja bażi aktar baxxi u/jew il-preżenza ta’ fdal ta’ funzjoni tal-kliewi.

Aċċessjonijiet

Fi studji kliniċi aċċessjonijiet kienu osservati f’1.4% tal-pazjenti kkurati b’Mimpara u f’0.7% tal-pazjenti kkurati bil-plaċebo. Filwaqt li l-bażi tad-differenża rrappurtata fir-rata ta’ aċċessjonijiet mhix ċara, il-punt ta’ riferiment għall-aċċessjoni huwa mnaqqas permezz ta’ tnaqqis sinifikanti fil-livelli ta’ kalċju fis-serum.

Pressjoni baxxa u/jew insuffiċjenza tal-qalb li sejra għall-agħar

Fis-sorveljanza tas-sigurtà ta’ wara t-tqegħid fuq is-suq, każijiet iżolati, idjosinkratiċi ta’ pressjoni baxxa u/jew insuffiċjenza tal-qalb li sejra għall-agħar, ġew irrappurtati f’pazjenti b’indeboliment fil-funzjoni tal-qalb, fejn relazzjoni kawżali ma’ cinacalcet ma setgħetx tiġi eskluża kompletament u li

setgħet tiġi kkawżata minn tnaqqis fil-livelli ta’ kalċju fis-serum. Dejta minn provi kliniċi wriet li kien hemm pressjoni baxxa f’7% tal-pazjenti li ngħataw cinacalcet, fi 12% tal-pazjenti li ngħataw plaċebo, u insuffiċjenza tal-qalb seħħet fi 2% tal-pazjenti li ngħataw cinacalcet jew plaċebo.

Generali

Tista’ tiżviluppa marda adinamika tal-għadam jekk il-livelli ta’ PTH jinżammu kronikament taħt il-livell ta’ madwar 1.5 drabi taħt il-limitu ta’ fuq tan-normal b’analiżi għal iPTH. Jekk il-livelli ta’ PTH jonqsu taħt il-firxa mmirata rrakkomandata f’pazjenti kkurati b’Mimpara, id-doża ta’ Mimpara u/jew ta’ sterols ta’ Vitamina D għandhom jiġu mnaqqsa jew it-terapija għandha titwaqqaf għal kollox.

Livelli ta’ testosterone

Livelli ta’ testosterone ta’ spiss ikunu taħt il-firxa normali f’pazjenti b’mard renali tal-aħħar stadju. Fi studju kliniku ta’ pazjenti b’ESRD fuq id-dijalisi, il-livelli ta’ testosterone ħieles naqsu b’medjan ta’ 31.3% fil-pazjenti kkurati b’Mimpara u b’16.3% fil-pazjenti kkurati bil-plaċebo wara 6 xhur ta’ kura. Estensjoni open-label ta’ dan l-istudju ma wrietx aktar tnaqqis fil-konċentrazzjoni ta’ testosterone ħieles u fil-konċentrazzjoni ta’ testosterone totali fuq perijodu ta’ 3 snin f’pazjenti kkurati b’ Mimpara. Is-sinifikat kliniku ta’ dan it-tnaqqis fit-testosterone fis-serum mhux magħruf.

Indeboliment tal-fwied

Minħabba l-potenzjal ta’ livelli ta’ cinacalet fil-plażma darbtejn sa 4 darbiet ogħla f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied moderat sa sever (klassifikazzjoni Child-Pugh), Mimpara għandu jintuża b’kawtela f’dawn il-pazjenti u l-kura għandha tiġi ssorveljata mill-viċin (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Lactose

Pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għal galactose, nuqqas ta’ Lapp lactase jew assorbiment ħażin ta’ glucose-galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Effetti ta’ mediċini oħra fuq cinacalcet

Cinacalcet huwa metabolizzat parzjalment mill-enzima CYP3A4. L-għoti flimkien ma’ 200 mg bid ketoconazole, inibitur qawwi ta’ CYP3A4, wassal għal żjieda ta’ madwar darbtejn fil-livelli ta’ cinacalcet. Jista’ jkun hemm bżonn ta’ aġġustament fid-doża ta’ Mimpara jekk pazjent li qed jieħu Mimpara jibda jew iwaqqaf terapija b’inibitur qawwi (eż. ketoconazole, itraconazole, telithromycin, voriconazole, ritonavir) jew induttur qawwi (e.ż. rifampicin) ta’ din l-enzima.

Tagħrif in vitro jindika li cinacalcet huwa parzjalment metabolizzat minn CYP1A2. It-tipjip jinduċi CYP1A2; it-tneħħija ta’ cinacalcet instabet li kienet 36-38% ogħla f’min ipejjep meta mqabbla ma’ dawk li ma jpejpux. L-effett ta’ inibituri ta’ CYP1A2 (eż. fluvoxamine, ciprofloxacin) fuq il-livelli ta’ cinacalcet fil-plażma ma ġiex studjat. Jista’ jkun hemm bżonn ta’ aġġustament fid-doża jekk pazjent jibda jew jieqaf ipejjep jew meta tinbeda jew titwaqqaf għal kollox kura fl-istess waqt b’inibituri qawwija ta’ CYP1A2.

Calcium carbonate: L-għoti flimkien ma’ calcium carbonate (doża waħda ta’ 1,500 mg) ma affettwax il-farmakokinetika ta’ cinacalcet.

Sevelamer: L-għoti flimkien ma’ sevelamer (2400 mg tid) ) ma affettwax il-farmakokinetika ta’ cinacalcet.

Pantoprazole: L-għoti flimkien ma’ pantoprazole (80 mg od) ) ma affettwax il-farmakokinetika ta’ cinacalcet.

Effetti ta’ cinacalcet fuq mediċini oħra

Prodotti mediċinali metabolizzati mill-enżima P450 2D6 (CYP2D6): Cinacalcet huwa inibitur qawwi ta’ CYP2D6. Jista’ jkun hemm bżonn ta’ aġġustament fid-doża ta’ prodotti mediċinali ttitrati individwalment, li għandhom indiċi terapewtiku dejjaq u li huma metabolizzati pimarjament minn CYP2D6 (eż., flecainide, propafenone, metoprolol, desipramine, nortriptyline, clomipramine) meta dawn jingħataw flimkien ma’ Mimpara.

Desipramine: L-għoti ta’ 90 mg cinacalcet darba kuljum flimkien ma’ 50 mg desipramine, antidepressant triċikliku metabolizzat primarjament minn CYP2D6, żied b’mod sinifikanti l-espożizzjoni għal desipramine bi 3.6 darbiet (90% CI 3.0, 4.4) f’metabolizzaturi estensivi ta’ CYP2D6.

Dextromethorphan: F’metabolizzaturi estensivi ta’ CYP2D6 dożi multipli ta’ 50 mg cinacalcet żiedu l-AUC ta’ 30 mg dextromethorphan (metabolizzat primarjament minn CYP2D6) bi 11-il darba.

Warfarin: Dożi mutlipli orali ta’ cinacalcet ma affettwawx il-farmakokinetika jew il-farmakodinamika (kif imkejla mill-ħin prothrombin u l-fattur VII li jgħaqqad id-demm) ta’ warfarin.

In-nuqqas ta’ effett ta’ cinacalcet fuq il-farmakokinetika ta’ R- u S-warfarin u n-nuqqas ta’ awto-induzzjoni wara dożaġġ multiplu f’pazjenti jindika li cinacalcet mhux induttur ta’ CYP3A4, CYP1A2 jew CYP2C9 fil-bnedmin.

Midazolam: L-għoti ta’ cinacalcet (90 mg) flimkien ma’ midazolam (2 mg) mogħti b’mod orali, substrat ta’ CYP3A4 u CYP3A5, ma biddilx il-farmakokinetika ta’ midazolam. Din id-dejta tissuġġerixxi li cinacalcet ma jaffettwax il-farmakokinetika ta’ dawk il-klassijiet ta’ mediċini li huma mmetabolizzati minn CYP3A4 u CYP3A5, bħal ċertu immunosopressanti, inkluż cyclosporine u tacrolimus.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx tagħrif kliniku dwar l-użu ta’ cinacalcet waqt it-tqala. Studji fuq il-bhejjem ma jurux effetti ta’ ħsara diretti fuq it-tqala, ħlas jew żvilupp wara t-twelid. Ma dehru l-ebda tossiċitajiet fl-embriju/fetu fi studji li saru b’firien u fniek tqal bl-eċċeżżjoni ta’ tnaqqis fil-piż tal-fetu b’dożi assoċjati ma’ tossiċitajiet fl-omm (ara sezzjoni 5.3). Mimpara għandu jintuża fit-tqala biss jekk il-benefiċċju potenzjali jiġġustifika ir-riskju potenzjali għall-fetu.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk cinacalcet joħroġx fil-ħalib uman. Cinacalcet joħroġ fil-ħalib ta’ firien li jreddgħu bi proporzjon fil-ħalib għall-plażma għoli. Wara valutazzjoni b’attenzjoni tal-benefiċċju u r-riskju, għandha tittieħed deċiżjoni jekk jitwaqqafx it-treddigħ jew jekk titwaqqafx il-kura b’Mimpara.

Fertilità

M’hemm l-ebda dejta klinika dwar l-effett ta’ cinacalcet fuq il-fertilità. Ma kienx hemm effetti fuq il- fertilità fi studji fuq l-annimali.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni. Madankollu, ċertu reazzjonijiet avversi jista’ jkollhom effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni (ara sezzjoni 4.8).

4.8 Effetti mhux mixtieqa

a)Sommarju tall-profil ta’ sigurta.

Iperparatirojdiżmu sekondarju, karċinoma tal-paratirojde, u iperparatirojdiżmu primarja

Ibbażata fuq dejta disponibbli minn pazjent li qed jirċievu cinacalcet f’studji kkontrollati b’ placebo u studji b’id waħda l-aktar reazzjonijiet avversi rrappurtati b’mod komuni kienu tqalligħ u rimettar. Fil-maġġoranza tal-pazjenti t-tqalligħ u r-rimettar kienu ħfief sa moderati fis-severità u temporanji fin-natura. Twaqqif għal kollox tat-terapija minħabba l-effetti mhux mixtieqa kien il-biċċa l-kbira minħabba t-tqalligħ u r-rimettar.

b)Lista f' forma tabulari tar-reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet avversi, kkunsidrati bħala tal-inqas possibilment attribwiti mal-kura b’cinacalcet f’ studji ikkontrolati b’ placebo u studji single-arm ibbażati fuq valutazzjoni tal-aqwa evidenza ta’ kawżalità u huma mniżżla hawn taħt skont il-konvenzjoni li ġejja: komuni ħafna (≥ 1/10); komuni (≥ 1/100 sa

< 1/10); mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100); rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000); rari ħafna (< 1/10,000).

Inċidenza ta’ reazzjonijiet avversi u esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq huma:

Klassi ta’ sistemi tal organi MedDRA

Inċidenza sujjettiva

Reazzjoni avversa

Disturbi fis sistema immuni

Komuni*

Reazzjonijiet ta’ sensittività

 

 

eċċessiva

Disturbi fil metaboliżmu u n nutrizzjoni

Komuni

Anoreksja

 

Komuni

Tnaqqis fl-aptit

Disturbi fis sistema nervuża

Komuni

Aċċessjonijiet

 

Komuni

Sturdament

 

Komuni

Parasteżija

 

Komuni

Uġigħ ta’ ras

Disturbi tal-qalb

Mhux magħrufa*

Insuffiċjenza tal-qalb tmur

 

 

għall-agħar

 

Mhux magħrufa*

Titwil tal-QT u arritmija

 

 

ventrikulari sekondarja għal

 

 

ipokalċimija

Disturbi vaskularji

Komuni

Pressjoni baxxa tad-demm

Disturbi respiratorji, torasiċi u

Komuni

Infezzjoni respiratorja ta’ fuq

medjastinali

 

 

 

Komuni

Dispneja

 

Komuni

Sogħla

Disturbi gastro-intestinali

Komuni ħafna

Tqalligħ

 

Komuni ħafna

Rimettar

 

Komuni

Dispepsja

 

Komuni

Dijarea

 

Komuni

Uġigħ abdominali

 

Komuni

Uġigħ abdominali – naħa ta’ fuq

 

Komuni

Stitikezza

Disturbi fil ġilda u fit tessuti ta’ taħt il

Komuni

Raxx

ġilda

 

 

Disturbi muskolu skeletrali, tat tessut

Komuni

Uġigħ fil-muskoli

konnettiv u tal għadam

 

 

 

Komuni

Spażmi muskolarji

 

Komuni

Uġigħ fid-dahar

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’

Komuni

Astenja

mnejn jingħata

 

 

Klassi ta’ sistemi tal organi MedDRA

Inċidenza sujjettiva

Reazzjoni avversa

Investigazzjonijiet

Komuni

Ipokalċimija

 

Komuni

Iperkalimija

 

Komuni

Tnaqqis fil-livelli ta’

 

 

testosterone

ara sezzjoni 4.4

 

 

*ara sezzjoni c

 

 

c)Deskrizzjoni ta 'reazzjonijiet avversi magħżula

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva li jinkludu anġjoedema u urtikarja ġew identifikati waqt l-użu postmarketingpost-marketing ta' Mimpara, Ma tistax tittieħed stima tal-frekwenzi ta' termini preferuti individwali li jinkludu anġjoedema u urtikarja mid-data disponibbli:.

Ipotenjoni u/jew insuffiċjenza tal-qalb tmur għall-agħar

Kien hemm rapporti ta’ każijiet idjosinkratiċi ta’ pressjoni baxxa u/jew insuffiċjenza tal-qalb li sejra għall-agħar, f’pazjenti b’indeboliment fil-funzjoni tal-qalb li ngħataw cinacalcet waqt is-sorveljanza tas-sigurtà ta’ wara t-tqegħid fis-suq, il-freqwenza tagħhom ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli.

Titwil ta’ QT u arritmija ventrikulari kkawżati minn ipokalċimija

Titwil ta’ QT u arritmija ventrikulari kkawżati minn ipokalċimija kienu identifikati waqt l-użu ta’ wara t-tqegħid fis-suq ta’ Mimpara, il-freqwenza tagħhom ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli. (ara sezzjoni 4.4)

d)Populazzjoni pedjatrika

Mimpara mhux indikat għall-użu f'pazjenti pedjatriċi. Is-sigurtà u l-effikaċja ta ' Mimpara fil- popolazzjoni pedjatrika ma ġewx stabbiliti. Riżultat fatali kien irrappurtat f' pazjent pedjatriku fi prova klinika b’ ipokalċimja severa (ara sezzjoni 4.4).

Rappurtar ta' reazzjonijiet avversi suspettati

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali huwa importanti. Din tippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ tal- benefiċċju / riskju tal-prodott mediċinali. Professjonistifil-kura tas-saħħa huma mitluba li jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta' rappurtar nazzjonali elenkati fl-Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Dożi ttitrati sa 300 mg darba kuljum ingħataw b’sigurtà lill-pazjenti li kienu fuq dijalisi.

Doża eċċessiva ta’ Mimpara tista’ twassal għal ipokalċimija. F’każ ta’ doża eċċessiva, il-pazjenti għandhom jiġu ssorveljati għal sinjali u sintomi ta’ ipokalċimija, u l-kura għandha tkun sintomatika u ta’ appoġġ. Minħabba li cinacalcet jintrabat b’mod qawwi mal-proteini, l-emodijalisi mhix kura effettiva għal doża eċċessiva.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Omeostasi tal-kalċju, sustanzi anti paratirojde. Kodiċi ATC: H05BX01.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Ir-riċettur li jħoss il-kalċju fuq il-wiċċ taċ-ċellula maġġuri tal-glandola paratirojde huwa r-regolatur prinċipali tat-tnixxija ta’ PTH. Cinacalcet huwa sustanza kalċjumimetika li jbaxxi direttament il-livelli ta’ PTH billi jżid is-sensittività tar-riċettur li jħoss il-kalċju għall-kalċju extraċellulari. It-tnaqqis ta’ PTH huwa assoċjat ma’ tnaqqis fl-istess waqt fil-livelli tal-kalċju fis-serum.

Tnaqqis fil-livelli ta’ PTH jikkorrela mal-konċetrazzjoni ta’ cinacalcet.

Wara li jintlaħaq stat stabbli, il-konċentrazzjonijiet tal-kalċju fis-serum jibqgħu kostanti tul l-intervall ta’ dożaġġ.

Iperparatirojdiżmu Sekondarju

Twettqu tliet studji kliniċi ta’ 6-xhur, double-blind u kkontrollati bil-plaċebo f’pazjenti b’ESRD b’HPT sekondarja mhux ikkontrollata, li kienu qed jirċievu d-dijalisi (n=1136). Karatteristiċi demografiċi u tal-linja bażi kienu rappreżentattivi tal-popolazzjoni ta’ pazjenti fuq dijalisi b’HPT sekondarja. Konċetrazzjonijiet medji fil-linja bażi ta’ iPTH tul it-tliet studji kienu 733 u 683 pg/ml (77.8 u 72.4 pmol/l) għall-gruppi ta’ cinacalcet u plaċebo, rispettivament. 66% tal-pazjenti kienu qed jirċievu sterols ta’ vitamina D fil-bidu tal-istudju, u > 90% kienu qed jirċievu binders tal-fosfat. Tnaqqis sinifikanti f’iPTH, fil-prodott ta’ kalċju-fosforu fis-serum (Ca x P), fil-kalċju, u fil-fosforu kien osservat fil-pazjenti kkurati b’cinacalcet meta mqabbla mal-pazjenti kkurati bil-plaċebo li kienu qed jirċievu kura stàndard, u r-riżultati kienu konsistenti tul it-tliet studji. F’kull wieħed mill-istudji, il-mira primarja (proporżjon ta’ pazjenti b’iPTH 250 pg/ml ( 26.5 pmol/l)) intlaħqet minn 41%, 46%, u 35% tal-pazjenti li rċevew cinacalcet, meta mqabbla ma’ 4%, 7%, u 6% tal-pazjenti li rċevew

il-plaċebo. Madwar 60% tal-pazjenti kkurati b’cinacalcet laħqu tnaqqis ta’ 30% fil-livelli ta’ iPTH, u dan l-effett kien konsistenti tul il-firxa tal-livelli ta’ iPTH fil-linja bażi. It-tnaqqis medju ta’ Ca x P, kalċju, u fosforu fis-serum kien ta’ 14%, 7% u 8%, rispettivament.

Tnaqqis f’iPTH u f’Ca x P inżammu sa 12-il xahar ta’ kura. Cinacalcet naqqas il-livelli ta’ iPTH u ta’ Ca x P, tal-kalċju u tal-fosforu indipendentament mill-livell fil-linja bażi ta’ iPTH jew il-livell ta’ Ca x P, modalità ta’ dijalisi (PD kontra HD), tul tad-dijalisi, u jekk ingħatawx sterols ta’ vitamina D.

Tnaqqis f’PTH kien assoċjat ma’ tnaqqis mhux sinifikanti fil-markaturi tal-metaboliżmu tal-għadam (alkaline phosphatase speċifiku għall-għadam, N-telopeptide, tibdil tal-għadam u fibrożi tal-għadam). F’analiżi post-hoc ta’ dejta miġbura minn studji kliniċi ta’ 6 xhur u 12-il xahar, l-istimi Kaplan-Meier ta’ ksur tal-għadam u paratirojdektomija kienu inqas fil-ġrupp ta’ cinacalcet meta mqabbla mal-grupp ta’ kontroll.

Studji investigattivi fuq pazjenti b’CKD u HPT sekondarja li mhux qed jirċievu dijalisi ndikaw li cinacalcet naqqas il-livelli ta’ PTH b’ammont simili għal dak f’pazjenti b’ESRD u HPT sekondarja li kienu qed jirċievu d-dijalisi. Iżda, l-effikaċja, is-sigurtà, id-dożi ottimali u l-miri tal-kura ma ġewx stabbiliti fil-kura ta’ pazjenti b’indeboliment renali qabel id-dijalisi. Dawn l-istudji juru li pazjenti b’CKD li mhux qegħdin fuq id-dijalisi li jingħataw cinacalcet għandhom riskju akbar ta’ ipokalċimija meta mqabbla ma’ pazjenti b’ESRD li qed jirċievu d-dijalisi li jingħataw cinacalcet, li jista’ jkun minħabba livelli ta’ kalċju fil-linja bażi aktar baxxi u/jew il-preżenza ta’ fdal ta’ funzjoni tal-kliewi.

EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events) kien studju kliniku randomized, double-blind biex jevalwa cinacalcet HCl kontra plaċebo għat-tnaqqis tar-riskju ta' mortalità mill-kawżi kollha u avvenimenti kardjovaskulari f’3883 pazjent b’ HPT sekondarja u

CKD li qed jirċievu dijalisi. L-istudju ma ssodisfax l-għan primarju tiegħu li juri tnaqqis fir-riskju ta’ mortalità mill-kawżi kollha jew avvenimenti kardjovaskulari inkluż infart mijokardijaku, ammissjoni għall-isptar għal anġina instabbli, insuffiċjenza tal-qalb jew avveniment vaskulari periferali (HR 0.93; 95% CI: 0.85, 1.02; p = 0.112). Wara l-aġġustament għall-karatteristiċi tal-linja bażi f’naliżi sekondarja, l-HR għall-endpoint kompost primarju kien 0.88; 95% CI: 0.79, 0.97.

Karċinoma tal-paratirojde u Iperparatirojdiżmu Primarju

Fi studju wieħed, 46 pazjent (29 b’karċinoma tal-paratirojde u 17 b’HPT primarja u b'iperkalċimija severa (li kienu fallew jew li kellhom kontra-indikazzjonijiet għall-paratirojdektomija) irċevew cinacalcet sa 3 snin (medja ta’ 328 ġurnata għall-pazjenti b’karċinoma tal-paratirojde u medja ta’ 347 ġurnata għall-pazjenti b’HPT primarja). Cinacalcet ingħata f’firxa ta’ dożi minn 30 mg darbtejn

kuljum sa 90 mg erba’ darbiet kuljum. Il-mira pimarja tal-istudju kienet tnaqqis tal-kalċju fis-serum ta’

1 mg/dL ( 0.25 mmol/l). F’pazjenti b’karċinoma tal-paratirojde, il-medja tal-kalċju fis-serum naqset minn 14.1 mg/dl għal 12.4 mg/dl (3.5 mmol/l għal 3.1 mmol/l), filwaqt li f’pazjenti b’HPT primarja, l-livelli ta’ kalċju fis-serum naqsu minn 12.7 mg/dl għal 10.4 mg/dl (3.2 mmol/l għal

2.6 mmol/l). Tmintax minn 29 pazjent (62%) b’karċinoma tal-paratirojde u 15 minn 17-il individwu (88%) b’HPT primarja laħqu tnaqqis tal-kalċju fis-serum ta’ 1 mg/dl ( 0.25 mmol/l).

Fi studju kkontrollat bi plaċebo ta '28 ġimgħa, 67 pazjent b'HPT primarja li ssodisfaw il-kriterji għall- paratirojdektomija abbażi ta' kalċju fis-serum total ikkoreġut > 11.3 mg/dl (2.82 mmol/l) iżda ≤

12.5 mg/dl (3.12 mmol/l), iżda li ma setgħux jagħmlu paratirojdektomija kienu inklużi. Cinacalcet inbeda f'doża ta '30 mg darbtejn kuljum u ġie titrat biex tinżamm konċentrazzjoni totali korrett ta’ calcium fis-serum fil-medda normali. Persentaġġ sinifikattivament ogħla ta' pazjenti kkurati b'cinacalcet laħqu total medju kkoreġut ta’ konċentrazzjoni tal-kalċju fis-serum ≤ 10.3 mg/dl

(2.57 mmol/l) u tnaqqis ta’ ≥ 1 mg/dl (0.25 mmol/l) mil-linja bażi medja kkoreġuta ta’ konċentrazzjoni totali ta 'kalċju fis-serum, meta mqabbla mal-pazjenti ttrattati bil-plaċebo (75.8% kontra 0% u 84.8% kontra 5.9% rispettivament).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Wara għoti orali ta’ Mimpara, il-konċentrazzjoni massima fil-plażma ta’ cinacalcet tintlaħaq f’madwar sagħtejn sa 6 sigħat. Ibbażat fuq paragun ta’ bejn l-istudji, il-bijodisponibilità assoluta ta’ cinacalcet f’pazjenti sajma kienet stmata li hi madwar 20-25%. Għoti ta’ Mimpara mal-ikel wassal għal żjieda ta’ madwar 50 – 80% fil-bijodisponibilità ta’ cinacalcet. Iż-żiediet fil-konċentrazzjoni ta’ cinacalcet fil-plażma huma simili, ikun kemm ikun il-kontenut ta’ xaħam fl-ikel.

F’dożi ogħla minn 200 mg, l-assorbiment kien saturat probabbilment minħabba solubilità baxxa.

Distribuzzjoni

Il-volum ta’ distribuzzjoni huwa għoli (madwar 1000 litru), u dan jindika distribuzzjoni estensiva. Madwar 97% ta’ cinacalcet huwa marbut mal-proteini tal-plażma u ftit li xejn jiġi distribwit fiċ-ċelluli l-ħomor tad-demm.

Wara l-assorbiment, il-konċentrazzjonijiet ta’ cinacalcet jonqsu b’mod bifażiku b’half-life tal-bidu ta’ madwar 6 sigħat u half-life terminali ta’ 30 sa 40 siegħa. Livelli ta’ cinacalcet fi stat fiss jintlaħqu fi żmien 7 ijiem b’akkumulazzjoni minima. Il-farmakokinetika ta’ cinacalcet ma tinbidilx maż-żmien.

Bijotrasformazzjoni

Cinacalcet jiġi metabolizzat minn bosta enzimi, primarjament CYP3A4 u CYP1A2 (il-kontribuzzjoni ta’ CYP1A2 għadha ma ġietx ikkaratterizzata klinikament). Il-metaboliti prinċipali fiċ-ċirkulazzjoni huma inattivi.

Ibbażat fuq dejta in vitro, cinacalcet huwa inibitur qawwi ta’ CYP2D6, iżda f’konċentrazzjonijiet milħuqa klinikament, la huwa inibitur ta’ enzimi ta’ CYP oħra, inkluż CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, u CYP3A4, u lanqas induttur ta’ CYP1A2, CYP2C19 u CYP3A4.

Eliminazzjoni

Wara għoti ta’ doża radjutikketjata ta’ 75 mg lill-voluntiera f’saħħithom, cinacalcet kien metabolizzat malajr u estensivament permezz ta’ ossidazzjoni segwit minn konjugazzjoni. Tneħħija renali tal-metaboliti kienet ir-rotta primarja għall-eliminazzjoni tar-radjuattività. Madwar 80% tad-doża kienet irkuprata fl-awrina u 15% fl-ippurgar.

Linearità/nuqqas ta’ linearità

L-AUC u Cmax ta’ cinacalcet jiżdiedu, bejn wieħed u ieħor b’mod lineari fuq il-firxa ta’ dożi ta’ 30 sa 180 mg darba kuljum.

Relazzjoni(jiet) farmakokinetiċi/farmakodinamiċi

Ftit wara d-dożaġġ, PTH jibda jonqos sa l-aktar livell baxx f’madwar sagħatejn sa 6 sigħat wara d-doża, li jikkorrispondi ma’ Cmax ta’ cinacalcet. Minn hemm ’l quddiem, kif il-livelli ta’ cinacalcet jibdew jonqsu, il-livelli ta’ PTH jiżdiedu sa 12-il siegħa wara d-doża, u wara s-soppressjoni ta’ PTH tibqa’ bejn wieħed u ieħor kostanti sal-aħħar tal-intervall ta’ dożaġġ ta’ darba kuljum. Il-livelli ta’ PTH fil-provi kliniċi b’Mimpara tkejjlu fl-aħħar tal-intervall ta’ dożaġġ.

Anzjani: M’hemmx differenzi klinikament rilevanti fil-farmakokinetika ta’ cinacalcet minħabba l-età.

Insuffiċjenza tal-Kliewi: Il-profil farmakokinetiku ta’ cinacalcet f’pazjenti b’insuffiċjenza tal-kliewi ħafifa, moderata u severa, u dawk fuq emodijalisi jew dijalisi tal-peritonew huwa komparabbli ma’ dak f’voluntiera b’saħħithom.

Insuffiċjenza tal-Fwied: Indeboliment ħafif tal-fwied ma affettwax il-farmakokinetika ta’ cinacalcet b’mod notevoli. Meta mqabbla ma’ individwi b’funzjoni normali tal-fwied, l-AUC medja ta’ cinacalcet kienet madwar darbtejn ogħla f’individwi b’indeboliment moderat u madwar 4-darbiet ogħla f’individwi b’indeboliment sever. F’pazjenti b’indeboliment moderat u sever tal-fwied, il-half-life medja ta’ cinacalcet hija mtawwla bi 33% u 70% rispettivament. Ir-rabta ta’ cinacalet mal-proteini mhix affettwata minn funzjoni tal-fwied indebolita. Minħabba li d-dożi huma ttitrati għal kull individwu ibbażat fuq parametri ta’ siġurtà u effikaċja, mhux neċessarju aktar aġġustament fid-doża għall-individwi b’indeboliment tal-fwied (are sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Sess: Tneħħija ta’ cinacalcet tista’ tkun inqas fin-nisa milli fl-irġiel. Minħabba li d-dożi huma ttitrati għal kull indiviwu, mhux neċessarju aktar aġġustament fid-doża bbażat fuq is-sess.

Popolazzjoni Pedjatrika: Il-farmakokinetika ta’ cinacalcet ġiet studjata fi 12-il pazjent pedjatriku (6-17-il sena) b’CKD li rċevew dijalisi wara doża orali waħda ta’ 15 mg. Il-valuri medji tal-AUC u Cmax (23.5 (firxa ta’ 7.22 sa 77.2) ng*siegħa/ml u 7.26 (firxa ta’ 1.80 sa 17.4) ng/ml, rispettivament)

kienu f’madwar 30% tal-medja tal-valuri tal-AUC u Cmax osservati fi studju wieħed f’adulti b’saħħithom wara doża waħda ta’ 30 mg (33.6 (firxa ta’ 4.75 sa 66.9) ng*siegħa/ml u 5.42 (firxa ta’

1.41 sa 12.7) ng/ml, rispettivament). Minħabba dejta limitata f’individwi pedjatriċi, il-potenzjal ta’ esponimenti ogħla għad-doża mogħtija ta’ cinacalcet f’individwi pedjatriċi aktar ħfief fil-piż/iżgħar relattivament għal dawk itqal/akbar ma jistax jiġi eskluż. Il-farmakokinetika f’individwi pedjatriċi wara dożi multipli ma ġietx studjata.

Tipjip: It-tneħħija ta’ cinacalcet hija ogħla f’min ipejjep milli f’min ma jpejjipx, probabbilment minħabba induzzjoni ta’ metaboliżmu medjat minn CYP1A2. Jekk pazjent jieqaf jew jibda jpejjep, il-livelli ta’ cinacalcet fil-plażma jistgħu jinbidlu u jista’ jkun neċessarju aġġustament fid-doża.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Cinacalcet ma kienx teratoġeniku fil-fniek meta ngħata f’doża li fuq bażi tal-AUC kienet 0.4 drabi id-doża massima tal-kura ta’ HPT sekondarja fil-bniedem (180 mg kuljum). Fuq bażi tal-AUC, id-doża mhux teratoġenika fil-firien kienet 4.4 darbiet id-doża massima għal HPT sekondarja. Ma kienx hemm effetti fuq il-fertilità fl-irġiel jew n-nisa f’espożizzjonijiet sa 4 darbiet id-doża umana ta’ 180 mg/kuljum (marġini ta’ siġurtà fil-popolazzjoni żgħira ta’ pazjenti mogħtija id-doża klinika massima ta’ 360 mg kuljum tkun madwar nofs dawk mogħtija hawn fuq).

F’firien tqal, fl-ogħla doża kien hemm tnaqqis żgħar fil-piż tal-ġisem u fl-ammont ta’ ikel meħud. Tnaqqis fil-piż tal-feti deher fil-firien f’dożi fejn l-ommijiet kellhom ipokalċimija severa. Cinacalcet intwera li jaqsam il-barriera tal-plaċenta fil-fniek.

Cinacalcet ma wera l-ebda potenzjal ġenotossiku jew karċinoġeniku. Il-marġini ta’ siġurtà minn studji tossikoloġiċi huma żgħar minħabba ipokalċimija li tillimita d-doża osservata f’mudelli ta’ annimali. Katarretti u opaċitajiet fil-lenti kienu osservati fl-istudji ta’ tossikoloġija u karċenoġeniċità fil-firien b’doża ripetuta, iżda ma kienux osservati fil-klieb jew xadini jew fi studji kliniċi fejn il-formazzjoni tal-katarretti kienet issorveljata. Katarretti huma magħrufa li jseħħu fil-firien minħabba ipokalċimija.

Fi studji in vitro, valuri ta’ IC50 għat-trasportatur ta’ serotonin u tal-kanali KATP instabu li kienu 7 u 12 -il darba ikbar rispettivament mill-EC50 tar-riċettur li jħoss il-kalċju, miġbura taħt l-istess kundizzjonijiet sperimentali. Ir-rilevanza klinika mhux magħrufa, iżda, il-potenzjal għal cinacalcet biex jaħdem fuq dawn il-miri sekondarji ma jistax jiġi eskluż kompletament.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1

Lista ta’ eċċipjenti

 

Qalba tal-pillola

 

Pre-gelatinised starch (qamħirrun)

 

Microcrystalline cellulose

 

Povidone

 

Crospovidone

 

Magnesium stearate

 

Colloidal anhydrous silica

 

Rita tal-pillola

 

Carnauba wax

 

Opadry II aħdar:

(Lactose monohydrate, hypromellose, titanium dioxide (E171),

 

 

glycerol triacetate, FD&C Blu (E132), iron oxide isfar (E172))

Opadry ċar:

(Hypromellose, macrogol)

6.2

Inkompatibbiltajiet

 

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Folja: Ħames snin.

Flixkun: Ħames snin.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Din il-mediċina m’għandhiex bżonn ħażna speċjali.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folja ta’ Aclar/PVC/PVAc/Aluminju li fiha 14-il pillola. Daqsijiet tal-pakketti ta’ folja waħda (14-il pillola), żewġ folji (28 pillola), 6 folji (84 pillola) f’kull kartuna.

Flixkun ta’ High Density Polyethylene (HDPE) b’kolja tal-qoton, u tapp tal-polypropylene li ma jinfetaħx faċilment mit-tfal b’siġill ta’ induzzjoni, ippakkjat ġo kartuna. Kull flixkun fih 30 pillola.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu għall-skop kummerċjali.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali għar-rimi.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

4817 ZK Breda

L-Olanda

8. NUMRU TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/04/292/009 – kartuna b’14-il pillola

EU/1/04/292/010 – kartuna bi 28 pillola

EU/1/04/292/011 – kartuna b’84 pillola

EU/1/04/292/012 – flixkun bi 30 pillola

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 22 ta’ Ottubru 2004

Data tal-aħħar tiġdid: 23 ta’ Settembru 2009

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku ta l-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati