Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Modigraf (tacrolimus) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L04AD02

Updated on site: 08-Oct-2017

Isem tal-MediċinaModigraf
Kodiċi ATCL04AD02
Sustanzatacrolimus
ManifatturAstellas Pharma Europe B.V.

1.ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI

Modigraf 0.2 mg granijiet gћal suspensjoni orali

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull qartas fih 0.2 mg tacrolimus (bћala monoidrat).

Sustanza mhux attiva b'effett magħruf:

Kull qartas fih 94.7 mg lactose (bħala monohydrate).

Għal-lista sħiħa ta' sustanzi mhux attivi, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Granijiet gћal suspensjoni orali.

Granijiet bojod.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Il-profilassi tar-rifjutrifjut ta’ trapjant f’ pazjenti adulti u pedjatriċi li jirċievu allograft ta’ kilwa, fwied jew qalb.

Il-kura għar-rifjutrifjut tal-allograft li tkun reżistenti għall-kura bi prodotti mediċinali immunosuppressivi oħra f’adulti u pazjenti pedjatrici.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Dan il-prodott mediċinali għandu biss jingħata, u l-bidliet fit-terapija immunosuppressiva jinbdew, minn tobba ta’ esperjenza fit-terapija immunosuppressiva u fl-immaniġgar ta’ pazjenti li kellhom trapjant. Modigraf, huwa formulazzjoni granulari ta’ tacrolimus, li jittieħed darbtejn kuljum. Il-kura b’ Modigraf tinħtieġ tkun iċcekkjata b’attenzjoni minn min ikun kwalifikat u mgħammar biżżejjed.

Pożoloġija

Id-dożi rakkomandatii fil-bidu li jidhru hawn taħt huma maħsuba biex iservu biss ta’ linja gwida. Fl-ewwel żmien wara l-operazzjoni Modigraf jingħata regolari flimkien ma’ aġenti immunosuppressivi oħra. Id-doża tista’ tvarja skont ir-reġimen immunosuppressiv magħżul. Id-doża ta’ Modigraf trid tkun l-ewwelnett mibnija fuq stimi kliniċi ta’ kemm hu tollerabbli jew rifjutat f’kull pazjent individwali, megħjun bil-monitoraġġ tal- livelli tad-demm (ara taħt “Monitoraġġ Terapewtiku”) Jekk jidhru xi sinjali kliniċi ta’ rifjut, għandha tintqies bidla fir-reġimen immunosuppressiv.

Fl-ewwel ġimagħtejn ta’ wara t-trapjant jeħtieġ li jsir monitoraġġ sikwit u b’ċerta attenzjoni tal-livelli minimi ta’ tacrolimus b’Modigraf rakkomandat biex jiġi żgurat li qed tingħata biżżejjed mill-mediċina fil- perjodu immedjatament wara t-trapjant Billi tacrolimus hu sustanza li titneħħa bil-mod, l-aġġustamenti tad- doża ta’ Modigraf jistgħu jieħdu diversi ġranet qabel ma tinlaħaq doża fissa fissa (ara taћt ‘Monitoraġġ

Terapewtiku’ u sezzjoni 5.2).

Modigraf m’gћandux jinbidel ma kapsuli b’formulazzjoni ta’ Modigraf li tirrilaxxa fit-tul gћax differenza klinika relevanti fil-bijodisponibilta’ bejn iż-żewġ formulazzjonijiet ma tistax tiġi eskluża. Ġeneralment, tibdil b’nuqqas ta’ attenzjoni, bla intenzjoni jew mhux taћt osservazzjoni ta’ formulazzjonijiet ta’ tacrolimus jigifieri bejn dik b’ħelsien immedjat u dik b’ħelsien prolungat jista’ jkun ta’ ћsara. Dan jista’ jwassal gћal rifjut tal-graft jew gћal żieda fl-inċidenza tal-effetti mhux mixtieqa, inklużi nuqqas jew żieda fl-

immunosuppressjoni, minћabba tibdil klinikament relevanti fl-espożizzjoni sistemika gћal tacrolimus. Pazjenti gћandhom jinżammu fuq formulazzjoni waћda ta’ tacrolimus bid-doża xierqa ta’ kuljum; tibdil fil- formulazzjoni jew fid-dożaġġ iridu iseћћu biss taћt superviżjoni mill-qrib tal-ispeċjalista tat-trapjanti (ara sezzjoni 4.4 u 4.8). Wara li jsir tibdil gћal formulazzjoni alternattiva, irid isir moniteraġġ terapewtiku tal- mediċina u d-doża trid tiġi rranġata b’mod li tkun ċert li l-espożizzjoni sistemika gћal tacrolimus qed tinżamm.

Profilassi kontra r-rifjut tat-trapjant tal-kliewi

Adulti

Il-kura orali b’ Modigraf għandha tibda b’doża ta’0.20–0.30 mg/kg/kuljum mogћtija f’żewġ dożi (eż. filgћodu u filgћaxija). Għandha tibda tingħata fi żmien 24 siegħa mill-operazzjoni.

Jekk id-doża ma tistax tingћata mill-ћalq minћabba l-istat kliniku tal-pazjent, kura ġol-vini ta’ 0.05-0.10 mg/kg/kuljum (b’Prograf 5 mg/ml konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni) gћandu jinbeda bћala infużjoni kontinwa ta’ 24 siegћa.

Pazjenti Pedjatriċi

Il-kura orali tibda b’doża ta’0.30 mg/kg/kuljum mogћtija f’żewġ dożi (eż. filgћodu u filgћaxija).

Jekk id-doża ma tistax tingћata mill-ћalq minћabba l-istat kliniku tal-pazjent, kura ġol-vini ta’ 0.075-0.100 mg/kg/kuljum (b’Prograf 5 mg/ml konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni) gћandu jinbeda bћala infużjoni kontinwa ta’ 24 siegћa.

Aġġustamenti fid-dożi fil-perijodu ta’ wara t-trapjant f’pazjenti adulti u pedjatriċi

Normalment id-doża ta’ tacrolimus titnaqqas fiż-żmien ta’ wara li jkun sar it-trapjant. Jista’ jkun li f’ċerti każi titwaqqaf xi kura immunosuppressiva oħra, u b’hekk tgħaddi għal terapija bi tnejn ibażata fuq it- tacrolimus. Titjib fil-qagħda tal-pazjent wara t-trapjant jista’ jkun li jibdel il-farmakokinetika ta’ tacrolimus u jista’ jkun meħtieġ aktar tibdiliet fid-doża.

Profilassi kontra r-rifjut tat-trapjant tal-fwied

Adulti

Il-kura orali b’ Modigraf għandha tibda b’doża ta’0.10–0.20 mg/kg/kuljum mogћtija f’żewġ dożi (eż. filgћodu u filgћaxija). Għandha tibda tingħata fi żmien 12-il siegħa mill-operazzjoni.

Jekk id-doża ma tistax tingћata mill-ћalq minћabba l-istat kliniku tal-pazjent, kura ġol-vini ta’ 0.01-0.05 mg/kg/kuljum (b’Prograf 5 mg/ml konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni) gћandu jinbeda bћala infużjoni kontinwa ta’ 24 siegћa.

Pazjenti Pedjatriċi

Il-kura orali tibda b’doża ta’0.30 mg/kg/kuljum mogћtija f’żewġ dożi (eż.filgћodu u filgћaxija).

Jekk id-doża ma tistax tingћata mill-ћalq minћabba l-istat kliniku tal-pazjent, kura ġol-vini ta’

0.05 mg/kg/kuljum (b’Prograf 5 mg/ml konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni) gћandu jinbeda bћala infużjoni kontinwa ta’ 24 siegћa.

Aġġustamenti fid-dożi fil-perijodu ta’ wara t-trapjant f’pazjenti adulti u pedjatriċi

Normalment id-doża ta’ tacrolimus titnaqqas fiż-żmien ta’ wara li jkun sar it-trapjant. Jista’ jkun li f’ċerti każi titwaqqaf xi kura immunosuppressiva oħra, u b’hekk tgħaddi għal monoterapija ta’ tacrolimus. Titjib fil- qagħda tal-pazjent wara t-trapjant jista’ jkun li jibdel il-farmakokinetika ta’ tacrolimus u jista’ jkun meħtieġ aktar tibdiliet fid-doża.

Profilassi kontra r-rifjut tat-trapjant tal-qalb

Adulti

Modigraf jista jintuża ma’ induzzjoni tal-antikorpi (u b’hekk it-terapija b’ tacrolimus tinbeda wara) jew inkella f’pazjenti li huma stabbli mingћajr induzzjoni tal-antikorpi.

Wara induzzjoni tal-antikorpi, terapija orali ta’ Modigraf gћanda tinbeda b’doża ta’ 0.075 mg/kg/kuljum mogћtija f’żewġ dożi (eż. filgћodu u filgћaxija). Għandha tibda tingħata fi żmien 5 ijiem mill-operazzjoni malli il-kundizjoni klinika tal-pazjent tkun stabbli. Jekk id-doża ma tistax tingћata orali minћabba l-istat kliniku tal-pazjent, kura ġol-vini ta’ 0.01-0.02 mg/kg/kuljum (b’Prograf 5mg/ml konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni) gћandu jinbeda bћala infużjoni kontinwa ta’ 24 siegћa.

Ġiet publikata strateġija oћra fejn tacrolimus ġie mogћti fi żmien 12-il siegћa wara t-trapjant. Dan il-metodu kien irreżervat gћal pazjenti mingћajr disfunzjoni tal-organi (eż. disfunzjoni renali). F’dak il-każ tacrolimus inbeda b’doża orali ta’ 2 sa 4 mg kuljum flimkien ma’ mycophenolate mofetil u kortikosterojdi jew flimkien ma’ sirolimus u kortikosterojdi.

Pazjenti Pedjatriċi

F’pazjenti pedjatriċi li jagћmlu trapjant tal-qalb, tacrolimus intuża kemm ma’ induzzjoni tal-antikorpi kif ukoll mingћajr. F’pazjenti mingћajr induzzjoni tal-antikorpi, it-terapija b’tacrolimus gћanda tinbeda ġol-vini, b’doża rrikkomandata ta’ 0.03-0.05 mg/kg/kuljum (b’Prograf 5mg/ml konċentrat għal soluzzjoni għall- infużjoni) bћala infużjoni kontinwa ta’ 24 siegћa biex wieћed jilћaq konċentrazzjoni fid-demm ta’ tacrolimus ta’ 15-25 nanogram/ml. Pazjenti gћandhom jinqalbu gћal terapija orali malli jkun klinikament possibbli. L- ewwel doża ta’ terapija orali gћanda tkun 0.30 mg/kg/kuljum u gћanda tinbeda 8 sa 12-il siegћa wara li jitwaqqaf it-trattament ta’ ġol-vini.

Wara induzzjoni tal-antikorpi, jekk tinbeda t-terapija orali ta’ Modigraf, id-doża rrakkomandata hija ta’ 0.10-0.30 mg/kg/kuljum mogћtija f’żewġ dożi (eż.filgћodu u filgћaxija)

Aġġustamenti fid-dożi fil-perijodu ta’ wara t-trapjant f’pazjenti adulti u pedjatriċi

Normalment id-doża ta’ tacrolimus titnaqqas fiż-żmien ta’ wara li jkun sar it-trapjant. Titjib fil-qagħda tal- pazjent wara t-trapjant jista’ jkun li jibdel il-farmakokinetika ta’ tacrolimus u jista’ jkun meħtieġ aktar tibdiliet fid-doża.

Bidla bejn il-formulazzjonijiet Modigraf u Prograf

F’pazjenti b’saћћithom, l-espożizzjoni sistemika ta’ tacrolimus (AUC) gћal Modigraf kien bejn wieћed u ieћor 18% gћola minn dak gћal kapsuli tal-Prograf meta ngћataw doża waћda. M’hemmx dejta dwar is- sigurtà fuq l-użu tal-granijiet tal-Modigraf wara bidla minn Prograf jew Modigraf f’pazjenti li huma serjament morda.

Pazjenti bi trapjant allograft li huma stabbli fuq granijiet tal-Modigraf u jkollhom bżonn jaqilbu għal kapsuli Prograf għandhom jibdew b’doża totali ta’ 1:1 (mg:mg) kuljum. Jekk mhuwiex possibbli li d-dożi jkunu eżatt l-istess, id-doża totali tal-ġurnata ta’ Prograf gћandha tkun kemm jista’ jkun qrib l-gћola ammont possibbli, bl-gћola doża tingћata filgћodu u d-doża l-baxxa filgћaxija.

Bl-istess mod, gћal bidla ta’ pazjenti minn kapsuli Prograf gћal granijiet Modigraf, id-doża tal-Modigraf tal- ġurnata gћandha tkun preferribilment l-istess bћal dik tal-Prograf. Jekk il-bidla fuq bażi ta’ kwantita’ mhix possibbli, id-doża tal-ġurnata tal-Modigraf gћandha tkun kemm jista’ jkun qrib l-inqas doża tal-ġurnata possibbli b’qratas ta’ 0.2 mg u 1mg.

Id-doża totali tal-ġurnata tal-granijiet Modigraf għandha tittieħed f’żewġ dożi indaqs. Jekk dan mhux possibbli, l-għola doża għandha tittieħed filgħodu u l-inqas doża filgħaxija. Il-qratas tal-Modigraf m’għandhomx jintużaw parzjalment.

Eżempju: Id doża totali tal-ġurnata tal-kapsuli Prograf mgħotija bħala 1mg filgħodu u 0.5 mg filgħaxija.

Mela agħti doża totali tal-ġurnata ta’ Modigraf 1.4 mg maqsuma bħala 0.8 mg filgħodu u 0.6 mg filgħaxija.

L-inqas livelli ta’ tacrolimus gћandhom jitkejlu qabel ma ssir il-bidla u fi żmien ġimgћa wara l-bidla. Aġġustamenti fid-dożi gћandhom isiru biex wieћed ikun ċert li l-espożizzjoni sistemika tinżamm.

Bidla minn ciclosporin għal tacrolimus

Għandha tittieħed prekawzjoni partikolari meta pazjenti mdorrija fuq terapija mibnija fuq ciclosporin taqlibhom għall-kura mibnija fuq tacrolimus (ara taqsimiet 4.4 u 4.5). Mhuwiex rakkomandat li ciclosporin u tacrolimus jittieћdu flimkien. Il-kura b’ tacrolimus għandha tinbeda wara li jintqiesu l-konċentrazzjoni ta’ ciclosporin fid-demm u l-kondizzjoni klinika tal-pazjent. Jekk ikun hemm livelli għolja ta’ ciclosporin fid- demm id-dożaġġ għandu jitħalla għal aktar tard. Il-kura bażata fuq tacrolimus, fil-prattika tibda minn bejn 12-il siegħa sa 24 siegħa wara li jkun twaqqaf ciclosporin. L- monitoraġġ tal-livelli ta’ ciclosporin fid-demm għandhom jitkomplew wara l-bidla għax tista’ tintlaqat it-tneħħija ta’ ciclosporin mill-ġisem.

Trattament tar-rifjut tat-trapjant

Żidiet fid-dożi ta’ tacrolimus, terapija supplementari kortikosterojdika, kif ukoll l-introduzzjoni ta’ korsijiet qosra ta’ anti-korpi mono-/poliklonali kollha ntużaw biex jikkontrollaw episodji ta’ rifjut. Jekk jidhru sinjali ta’ tossiċita’ bћal reazzjonijiet avversi qawwija (ara sezzjoni 4.8) jista’ jkun li d-doża ta’ Modigraf jkollha titnaqqas.

Trattament tar-rifjut wara trapjant tal-kliewi jew tal-fwied – pazjenti adulti u pedjatriċi

Biex taqleb minn immunosuppressanti oħra għal Modigraf darbtejn kuljum, trid tibda l-kura bid-doża orali rikkmandata gћal immunosupressjoni primarja.

Trattament tar-rifjut wara trattament ta’ trapjant tal-qalb – pazjenti adulti u pedjatriċi

F’pazjenti adulti li jkunu qalbu għal Modigraf, għandha tingħata fil-bidu doża orali ta’ 0.15 mg/kg/kuljum f’żewġ dożi (eż. filgћodu u filgћaxija).

F’ pazjenti pedjatriċi li jkunu qalbu gћal tacrolimus, għandha tingħata fil-bidu doża orali ta’ 0.20- 0.30 mg/kg/kuljum f’żewġ dożi (eż. filgћodu u filgћaxija).

Trattament tar-rifjut wara trapjanti oћra

Id-dożi rrakkomandati gћal trapjant tal-pulmun, tal-frixa u tal-intestini huma bbażati fuq ftit dejta minn studji kliniċi bil-formolazzjoni tal-Prograf. Prograf intuża f’pazjenti li kellhom trapjant tal-pulmun b’doża orali li bdiet bi 0.10 - 0.15 mg/kg/kuljum, fil-pazjenti bi tarpjant tal-pancreas b’doża orali li bdiet bi

0.2 mg/kg/kuljum u f’pazjenti bi trapjant intestinali b’doża orali li bdiet bi 0.3 mg/kg/kuljum.

Moniteraġġ Terawpetiku tal-mediċna

Id-dożaġġ għandu jinħadem primarjament fuq kemm klinikament jista’ jkun hemm rifjut jew tollerabbiltà individwalment f’kull pazjent megħjun bil -monitoraġġ tal-inqas livelli ta’ tacrolimus meħtieġa fid -demm sħiħ.

Bħala għajnuna biex id-doża tittieħed aħjar, hemm diversi immunasaġġi li jiddeterminaw il- konċentrazzjonijiet ta’ tacrolimus fid-demm sħiħ. It-tqabbil tal-konċentrazzjonijiet minn dak li hemm pubblikat għal valuri miksuba individwalment fil-prattika klinika għandhom jintqiesu sewwa u jitħaddem l- għarfien tal-metodu tal-analiżi. Fil-prattika klinika tal-lum, il-monitoraġġ tal-livelli fid-demm sħiħ isir bil- metodu tal-immunassaġġ. Ir-relazzjoni li hemm bejn l-inqas livelli ta’ tacrolimus (C24) u l-espożizzjoni sistemiku (AUC 0-24) huma simili bejn iż-żewġ formulazzjonijiet ta’ u ta’ granuli ta` Modigraf u kapsuli ta`

Prograf.

L-inqas livelli ta’ tacrolimus fid-demm għandhom ikunu mmonitorjati matul iż-żmien ta’ wara t-trapjant. Il-livelli minimita’ tacrolimus fid-demm, għandhom jittieħdu 12 is-siegħa wara li tittieħed id-doża ta` granuli tal-Modigraf , eżatt qabel id-doża li jkun imiss. Tajjeb li jittieħdu sikwit il-livelli minimifl-ewwel ġimagħtejn wara t-trapjant, u jkomplu perjodikament matul il-manutenzjoni tal-kura. L-inqas livelli ta’ tacrolimus fid- demm għandhom ikunu mmoniterjati mil-qrib anke wara li ssir il-bidla minn granuli ta` Modigraf u kapsuli ta` Prograf, l-aġġustamenti fid-doża, bidliet fir-reġimen immunosuppressiv, jew għoti flimkien ma’ sustanzi li jistgħu jibdlu l-konċentrazzjonijiet ta’ tacrolimus fid-demm sħiħ (ara sezzjoni 4.5). Il-frekwenza tal- monitoraġġ tal-livelli tad-demm għandha tkun ibbażata fuq il-ħtiġiet kliniċi. Billi tacrolimus huwa sustanza li jitneħħa bil-mod, għandu mnejn li wara l-aġġustamenti meħtieġa fid-doża ta’ Modigraf jgћaddu bosta ġranet qabel ma jintlaħaq il-livell fiss mixtieq. (Ara sezzjoni 5.2)

Dejta minn studji kliniċi jissuġġerixxu li wieħed jista’jirnexxilu jimmaniġġa l-parti l-kbira tal-pazjenti jekk tal-inqas livelli ta’ tacrolimus fid-demm jinżammu taħt l-20 nanogram/ml. Meta tipprova tifhem il-livelli fid- demm sħiħ trid tqis il-kondizzjoni klinika tal-pazjent. Fil-prattika klinika, l-inqas livelli fid-demm sħiħ kienu ġeneralment fil-medda ta’ bejn il-5 u l-20 nanogram/ml f’dawk li rċevew trapjant tal-fwied u bejn l-10 u l- 20 nanogram/ml f’dawk li rċevew trapjant tal-kliewi u tal-qalb kmieni fl-ewwel żmien wara li jkun sar it- trapjant. Matul il-manutenzjoni tal-kura, il-konċentrazzjonijiet fid-demm kienu ġeneralment fil-medda ta’ bejn il-5 u l-15 nanogram/ml f’dawk il-pazjenti li rċevew trapjant tal-fwied, tal-kliewi u tal-qalb.

Populazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-fwied

F’pazjenti li jkollhom indeboliment tal-fwied sever ikun jinħtieġ tnaqqis tad-doża biex ikunu jistgħu jinżammu l-inqas livelli fid-demm ta’ tacrolimus meħtieġa skont il-medda u l-mira rikkmandati.

Indeboliment renali

Billi l-farmakokinetika ta’ tacrolimus mhux affettwat mill-funzjoni tal-kliewi (ara sezzjoni 5.2), m’ hemmx bżonn ta’ tibdil fid-doża. Madankollu minħabba l-potenzjal nefrotossiku ta’ tacrolimus wieħed irid jieħu ħsieb u jiċċekkja sewwa kif ikunu qed jaħdmu l-kliewi (li jinkludu wkoll il-konċentrazzjoni tas-serial serum tal-kreatinina, il-kalkolu ta’ kif qed titneħħa l-kreatinina u l-moniteraġġ ta’ kemm qed toħroġ awrina).

Ir-razza

Meta tqabbel il-pazjenti negri ma’ dawk Kawkażi, jista’ jkun li jeħtieġu dożi ogħla ta’ tacrolimus biex jilħqu l-inqas livelli simili.

Sess

M’ hemmx evidenza li l-pazjenti rġiel u nisa jeħtieġu dożi differenti biex jilħqu l-inqas livelli simili.

Nies anzjani

S’issa m’ hemmx evidenza li d-doża f’nies anzjani għandha tkun addattata għalihom.

Pazjenti Pedjatriċi

Ġeneralment, pazjenti pedjatriċi jkollhom bżonn doża bejn 1½-2 aktar gћolja minn pazjenti adulti biex jintlaћqu livelli fid-demm simili.

Mod kif jittieħed

Trattament b’tacrolimus ġeneralment jinbeda b’mod orali. Jekk ikun meћtieġ, id-doża ta’ tacrolimus jista jinbeda billi wieћed jagћti suspenzjoni fl-ilma ta’ granijiet Modigraf, b’mezz tubu nasogastriku.

Huwa rrikkmandat li d-doża orali ta’ kuljum ta’ Modigraf tingħata f’żewġ dożi (eż. filgħodu u filgћaxija).

Biex jintlaħaq assorbiment massimu mill-ġisem, granijiet tal-Modigraf għandhom ġeneralment jittieħedu fuq stonku vojt jew almenu siegħa qabel jew minn sagħtejn sa tliet sigħat wara l-ikel (ara sezzjoni 5.2).

Id-doża xierqa bl-inqas numru possibbli ta’qratas għandha tiġi kkalkolata mill-piż tal-ġisem tal-pazjent. Għandhom jintużaw 2 ml ilma (temperatura tal-kamra) ma’ kull 1 mg tacrolimus biex tipproduċi suspensjoni (sa massimu ta’ 50 ml, skont il-piż tal-ġisem) f’tazza. M’għandhomx jintużaw materjali bi polyvinyl chloride (PVC) (ara sezzjoni 6.2). Żid il-granijiet mal-ilma u ћallat. Mhuwiex irrakkomandat li jintużaw likwidi jew utensili biex jiżvojta l-qartas. Is-suspensjoni jista’ jittella’ mill-pazjent b’permezz ta’ siringa jew billi wieћed jixorbu direttament. Imbagћad, laћlaћ it-tazza darba biss bl-istess kwantità ta’ ilma u erġa’ ixrobha. Issus pensjoni gћandha tittieћed immedjatament wara li tkun ġiet ippreparata.

4.3Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għal tacrolimus, u kull sustanza oħra mhux attiva (elenkati f`sezzjoni 6.1). Sensittività eċċessiva għal makrolidi oћra.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

M’hemmx informazzjoni ta’ sigurtà rigward l-użu tal-granijiet ta’ Modigraf wara li kien hemm bdil temporanju minn Prograf jew Modigraf f’pazjenti b’mard kritiku.

Modigraf m’gћandux jinbidel ma’ Modigraf gћax differenza klinika relevanti fil-biodisponibilta` bejn iż- żewġ formulazzjonijiet ma tistax tiġi eskluża. Żbalji mediċinali li jinkludu sostituzzjoni bejn formulazzjonijiet ta’ tacrolimus jiġifieri bejn dik ta’ ћelsien prolungat u dik ta’ ћelsien immedjat b’nuqqas ta’ attenzjoni, bla intenzjoni jew b’nuqqas ta’ sorveljanza , gew osservati. Dan wassal gћal reazzjonijiet avversi serji, li jinkludu rifjut tal-graft, jew rejazzjonijiet avversi li jistgћu ikunu il-konsegwenza ta’ jew nuqqas ta’ espożizzjoni jew espożizzjoni żejda gћal tacrolimus. Pazjenti gћandhom jinżammu fuq formulazzjoni waћda ta’ tacrolimus bid-dożaġġ xieraq ta’ kuljum; tibdil bejn il-formulazzjonijiet jew id-dożaġġ gћandhom isiru biss taћt osservazzjoni mill-qrib ta’ speċjalista tat-trapjanti (ara taqsimiet 4.2 u 4.8).

.

Matul l-ewwel żmien ta’ wara t-trapjant għandhom ikunu ċċekkjati regolarment dawn il-parametri: il- pressjoni tad-demm, l-ECG, il-qagħda viżwali u newroloġika, il-livelli taz-zokkor fid-demm waqt is-sawm, l-elektrolidi (l-aktar il-potassium) testijiet ta’ kif qed jiffunzjonaw il-fwied u l-kliewi, il-parametri ematoloġiċi, kemm id-demm jagħqad malajr u d-determinazzjonijet tal-proteina fil-plażma. Jekk jitfaċcaw bidliet kliniċi rilevanti għandhom jintqiesu xi aġġustamenti fir- reġimen immunosuppressiv.

Meta sustanzi bil-potenzjal li ma jaqblux (ara sezzjoni 4.5) – b’mod partikolari inibituri qawwja ta ‘ CYP3A4 (bћal m’huma telaprevir, boceprevir, ritonavir ketoconazole, voriconazole, itraconazole, telithromycin jew clarithromycin) jew induċituri ta’ CYP3A4 (bћal m’huma rifampin, rifabutin) – jittieћdu flimkien ma tacrolimus, il-livelli fid-demm ta’ tacrolimus gћandhom jiġu mћarsa, biex wieћed jagћmel la ġġustamenti xierqa fid-doża, ћalli l-espożizzjoni gћal tacrolimus tinżamm kemm jista’ jkun l-istess.

Ma għandhomx jittieħdu preparazzjonijiet ta’ ħxejjex li jkollhom il-fexfiex (Hypericum perforatum)jew xi mediċini li fihom ħxejjex oħra meta jkun qed jittieħed Modigraf minħabba xi riskju ta’ interazzjoni li jistgħu jwasslu għat-tnaqqis kemm fil-konċentrazzjoni fid-demm ta’ tacrolimus jew u fl-effett kliniku ta’ tacrolimus jew żieda fil-konċentrazjoni tad-demm jew riskju ta tossiċita ta’ tacromilus. (ara sezzjoni 4.5).

Ciclosporin u tacrolimus ma għandhomx jingħataw flimkien u għandha tittieħed attenzjoni speċjali meta jingħata tacrolimus lill-pazjenti li qabel kienu jieħdu ciclosporin (ara taqsimiet 4.2 u 4.5).

Għandu jiġi evitat it-teħid ta’ ammont kbir ta’ potassju, jew dijuretiċi potassium-sparing (ara sezzjoni 4.5).

Dehru żiediet ta’ effetti nefrotossiċi u newrotossiċi meta tacrolimus ingħata flimkien ma’ sustanzi li huma magћrufin li gћandhom dawn l-effetti (ara sezzjoni 4.5).

L-immunosuppressanti jistgħu jeffettwaw ir-respons għall-vaċċinazzjoni u għalhekk it-tilqim matul il-kura b’tacrolimus jista’ jkun inqas effettiv. Tilqim ħaj attenwat għandu jiġi evitat.

Disturbi gastro- intestinali

Perforazzjoni gastro- intestinali ġew irraportati fċ pazjenti ikkurati minn tracolimus. Billi perforazjoni gastro-intestinali hija kundizzjoni medika imporatnti li tista twassal ghal kundizzjoni li tista tipperikola l-

ħajja jew kundizzjoni serja trattament adekwat għandu jiġi ikkunsidrat immedjatament wara li jiġru sintomi jew sinjali suspettuzi.

Billi waqt perijodu ta’ dijarrea l-livelli ta’ tacrolimus fid-demm jistgħu jinbidlu, għandu jsir aktar moniteraġġ tal-konċentrazzjoni ta’ tacrolimus meta jkun hemm dawn l-episodji tad-dijarrea.

Disturbi fil-qalb

L-ipertrofija ventrikolari jew tas-septum, rapportati bħala Kardjomijopatċi, tfaċċaw f’xi okkażjonijiet rari. Il- parti l-kbira tal-każi huma riversibbli, meta jiġru b’konċentrazzjonijiet tal-inqas livelli ta’ tacrolimus fid- demm bil-wisq ogħla mill-massimu tal-livelli rikkmandati. Fatturi oħra osservati li żiedu r-riskju ta’ dawn il- kondizzjonijiet kliniċi kienu l-mard tal-qalb li kien hemm minn qabel, l-użu tal-kortikosterojdi, il-pressjoni għolja, meta l-fwied jew il-kliewi ma jaħdmux normali, l-infezzjonijiet, l-ilma żejjed, u edema. Għalhekk pazjenti li għandhom riskju għoli, partikularment tfal żgћar u dawk li qed jieħdu immunosuppressjoni sostanzjali għandhom ikunu ċċekkjati, bl-użu ta’ proċeduri bħal l-ekokardjografija jew l-ECG qabel u wara t- trapjant (eż. fil-bidu mat-3 xhur u wara mad-9 xhur u t-12-il xahar). Jekk jiżviluppaw xi anormalitajiet irid jintqies it-tnaqqis fid-doża ta’ Modigraf jew bidla fil-kura għall-aġent immunosuppressiv ieħor. Tacrolimus jista’ jtawwal l-intervall QT jista jikkaġuna Torsades de Pointes. Għandha tittieħed prekawzjoni speċjali f’pazjenti li għandhom fatturi ta’ riskju ghal QT Imtawwal, Falliment konġestiv tal- qalb, bradiarritmija u

abnormalita fl-elektroliti . Għandu jkun hemm attenzjoni fdawk il- pazjenti. jew jista’ jkollhom il- Congenital Long QT Syndrome jew kisbu QT imtawwal jew pazjenti li jieħdu mediċini oħrajn f’daqqa li huma magħrufa li itaqqlu l-intervall tal-QT, igiegħelu abnormalita fl-elektroliti jew huma magħrufa li iżidu l- ssposizzjoni għal tracolimus.(Ara sezzjoni 4.5)

Disturbi limfoproliferattivi u malinji

Pazjenti li qed jieħdu tacrolimus ġew irrapportati li żviluppaw disturbi limfoproliferattiv marbutin mal-virus Epstein Barr (EBV) (ara sezzjonisezzjoni 4.8). Taħlita ta’ immunosuppressivi bħalma huma antikorpori

antilimfoċitiċi (eż. basiliximab, daclizumab), mogħtija flimkien ikabbru r-riskju tad-distrubi limfoproliferattivi marbutin mal-EBV. Pazjenti negattivi għall-EBV-Kapsida Antigena Virali (VCA) ġew irrapportati li żiedu r-riskju li jiżviluppaw dawn id-disturbi limfoproliferattiv. Għaldaqstant, f’dan il-grupp ta’ pazjenti, trid l-ewwel tkun aċcertata s-seroloġija EBV-VCA qabel ma tibda l-kura b’ Modigraf. Matul il- kura għandu jsir monitoraġġ akkurat bil-EBV-PCR. L-EBV-PCR pożittiv jista’ jdum għal xhur sħaħ u minnu nnifsu mhux indikattiv tal-marda limfoproliferattiva jew tal-limfoma.

Bħal fil-każ ta’ komponenti immunosuppressivi qawwijin oћrajn, mhux magħruf x’riskju jista’ jkun hemm ta’ kanċer sekondarju (ara sezzjonisezzjoni 4.8).

Minħabba l-potenzjal tar-riskju ta’ tibdil malinn fil-ġilda, kif jagħmlu aġentioħra immunosuppressivi, l- espożizzjoni għax-xemx jew għad-dawl UV għandha tkun limitata billi jintlibsu ħwejjeġ protettivi u jintuża dlik b’fattur protettiv qawwi.

Pazjenti kkurati b’immunosuppressanti, inkluż Modigraf huma f’riskju akbar għal infezzjonijiet opportunistiċi (batterjali, fungali, virali u protożoali). Fost dawn il-kundizzjonijiet hemm nefropatija assoċjata mal-virus BK u lewkoenċefalopatija multifokali progressiva (PML) assoċjata mal-virus JC. Dawn l-infezzjonijiet huma spiss relatati ma’ tagħbija immunosuppressiva totali għolja u jistgħu jwasslu għal kundizzjonijiet serji jew fatali li t-tobba għandhom jikkunsidraw fid-dijanjożi differenzjali f’pazjenti immunosoppressi b’funzjoni renali indebolita jew b’sintomi newroloġiċi.

Saru rapporti li pazjenti ttrattati b’tacrolimus jiżviluppaw is-sindrome tal-enċefalopatija riversibbli posterjuri

(posterior reversible encephalopathy syndrome - PRES). Jekk il-pazjenti li jieħdu tacrolimus jippreżentaw b’sintomi li jindikaw PRES bħal uġigħ ta' ras, status mentali mibdul, puplesija u disturbi fil-viżta, għandha ssir proċedura radjoloġika (eż. MRI). Jekk issir dijanjożi ta’ PRES, huwa rrakkomandat kontroll adegwat tal- pressjoni tad-demm u tal-puplesija u waqfien minnufih ta’ tacrolimus sistemiku. Ħafna pazjenti jirkupraw għal kollox wara li jittieħdu miżuri xierqa.

Aplasija pura taċ-ċelluli ħomor

Każijiet ta’ aplasija pura taċ-ċelluli ħomor ġew irrapurtati f’pazjenti li kienu qegħdin jieħdu kura b’tacrolimus. Il-pazjenti kollha kellhom riskju għall-aplasija pura taċ-ċelluli ħomor bħal pereżempju infezzjoni bil-parvovirus B19, il-mard ieħor li jkollhom jew kienu qed jieħdu diversi mediċini oħra assoċjati ma’ aplasija pura taċ-ċelluli ħomor.

Popolazzjonijiet speċjali Hemm esperjenza limitata f’pazjenti mhux Kawkażi kif ukoll f’pazjenti li għandhom riskju immunoloġiku elevat (per. eż. ritrapjant, evidenza ta’ panel reattiv ta’ antikorpi,(PRA)).

F’pazjenti li jkollhom indeboliment sever tal-fwied jista’ ikun li jiħtieġu tnaqqis tad-doża (ara sezzjoni 4.2).

sezzjoni

Sustanzi mhux attivi

Il-granijiet ta’ Modigraf, fihom lactose. Pazjenti li jkollhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza ta’ galactose, defiċjenza ta’ lactase Lapp jew ma jassorbux tajjeb glucose - galactose ma’ gћandhomx jieћdu dan il-prodott mediċinali.

4.5 Prodotti mediċinali oħra li ma jaqblux ma’ dan

il-prodott u affarjiet oħra li jistgħu jibdlu l- effett farmaċewtiku tal-prodott

Tacrolimus li hu disponibbli fis-sistema jiġi metabolizzat bil-CYP3A4 tal-fwied. Hemm ukoll evidenza ta’ metaboliżmu gastrointestinali bil-CYP3A4 fil-ħajt intestinali. L-użu flimkien ta’ sustanzi magħrufa li jinibixxu jew jinduċu l-CYP3A4 jistgħu jeffettwaw il-metaboliżmu ta’ tacrolimus u allura jżidu jew inaqqsu l-livelli ta’ tacrolimus fid-demm.

Huwa ferm irrakkomandat hafna , li jkunu ċċekkjatimill-qrib l-livelli ta’ tacrolimus fid-demm, QT imtawwal (bl-ECG), il-funzjoni renali u effetti sekondarji oħra kull meta tacrolimus jintuża flimkien ma sustanzi li jista’ jkollhom il-potenzjal li jibdlu il-metaboliżmu ta’ CYP3A4, jew jaffettwaw il-livelli ta’ tacrolimus fid-

demm, u biex jinterrompu jew jaġġustaw id-doża ta’ tacrolimus sewwa ħalli tinżamm l-espożizzjoni ta’ tacrolimus simili (ara sezzjonijiet4.2 u 4.4).

Inibituri ta’ CYP3A4 li jistgћu jżidu il-livelli fid-demm ta’ tacrolimus

Klinikament dawn is-sustanzi li se nsemmgħuhuma magħrufa li jżidu l-livelli ta’ tacrolimus fid-demm: Interazzjonijiet qawwija kienu osservati ma’ aġenti i antifungali bħalma huma ketoconazole, fluconazole, itraconazole u voriconazole, l-antibijotiku macrolide erythromycin, HIV protease inhibitors (eż. ritonavir nelfinavir, saquinavir) jew inibituri ta’ protease HCV (eż. telaprevir, boceprevir). L-użu f’daqqa ta’ dawn is- sustanzi jista’ jkun jeħtieġ dożi iżgħar ta’ tacrolimus kważi fil-pazjenti kollha. Studji farmakokinetiċi wrew li ż-żieda fil-livelli tad-demm hi fil-biċċa l-kbira riżultat taż-żieda fil-bijodisponibiltà orali ta’ tacrolimus minħabba l-inibizzjoni tal-metaboliżmu gastrointestinali.

L-effett fuq it-tneħħija epatika mhux daqshekk kbir.

Kien hemm interazzjonijiet aktar ħfief bi clotrimazole, bi clarithromycin, b’josamycin, b’nifedipine, b’nicardipine, b’diltiazem, b’verapamil, b’amiodarone, b’danazol, b’ethinylestradiol, b’omeprazole u b’nefazodone u mediċini tal-ħxejjex (Ċiniżi) li għandhom estratti ta’ Schisandra sphenanthera. .

Il-meraq tal-grejpfrut jidher li jgħolli l-livell tad-demm ta’ tacrolimus u għalhekk għandu jkun evitat. Lansoprazole u ciclosporin jista’ jkun li potenzjalment jinibixxu l-metaboliżmu medjat bil-CYP3A4 ta’ tacrolimus u b’hekk iżid il-konċentrazzjonijiet ta’ tacrolimus fid-demm sħiħ.

Interazzjonijiet oħra li jistgħu jżidu il-livelli fid-demm ta’ tacrolimus

Tacrolimus jingħaqqad estensivament mal-proteini tal-plażma. Għalhekk iridu jitqiesu l-interazzjonijiet possibbli ma’ prodotti mediċinali oħra magħrufa li għandhom affinità kbira għall-proteini tal-plażma (eż.

NSAIDs, antikoagulanti jew antidijabetiċi orali).

Interazzjonijiet oħra li jistgħu jżidu l-esponiment sistemiku ta’ tacrolimus jinkludu aġenti prokinetiċi (bħalma huma metoclopramide u cisapride), cimetidine u magnesium-aluminum-hydroxide.

Indutturi ta’ CYP3A4 li jistgħu jnaqqsu il-livelli fid-demm ta’ tacrolimus

Klinikament is-sustanzi li ġejjin urew li jnaqqsu l-livelli ta’ tacrolimus fid-demm: Dehru interazzjonijiet qawwija ma’ rifampicin, ma’ phenytoin jew

mal-fuxfiex (Hypericum perforatum) u b’hekk jista’ jkun jeħtieġ dożaġġ ogħla ta’ tacrolimus kważi fil- pazjenti kollha. Interazzjonijiet kliniċi sinifikanti dehru wkoll ma’ phenobarbital. Dożi ta’ manteniment bil- kortikosterojdi wrew li l-livelli ta’ tacrolimus fid-demm jonqsu.

Doża qawwija ta’ prednisolone jew ta’ methylprednisolone mogħtija għall-kura ta’ rifjut akut rifjutgħandhom il-potenzjal li jżidu jew inaqqsu l-livelli ta’ tacrolimus fid-demm.

Carbamazepine, metamizole u isoniazid għandhom il-potenzjal li jnaqqsu l-konċentrazzjonijiet ta’ tacrolimus.

L-effett ta’ tacrolimus fuq il-metaboliżmu ta’ prodotti mediċinali oħra

Tacrolimus hu inibitur magħruf ta’ CYP3A4; għaldaqstant l-użu ta’ tacrolimus flimkien ma’ prodotti mediċinali magħrufa li jigu metabolizzati b’CYP3A4 jista’ jeffettwa l-metaboliżmu ta’ dawn il-prodotti mediċinali.

Il-half life ta’ ciclosporin titwal meta flimkien miegħu jingħata tacrolimus. Jistgħu wkoll jinħolqu effetti sinerġistiċi/addittivi nefrotossiċi. Għal dawn ir-raġunijiet mhux rakkomandat li ciclosporin u tacrolimus jingħataw flimkien, u wieħed għandu joqgħod attent meta jingħata tacrolimus lill-pazjenti li qabel ikunu

ħadu ciclosporin (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Tacrolimus intwera li jgħolli l-livelli ta’ phenytoin fid-demm.

Billi tacrolimus jista’ jnaqqas it-tneħħija ta’ kontraċettivi bbażati fuq sterojdi u jwassal għal espożizzjoni ormonali akbar, għandha tingħata attenzjoni speċjali meta wieħed jiġi biex jieħu deċiżjonijiet dwar kontraċettivi.

Hemm ftit għarfien dwar l-interazzjoni bejn tacrolimus u statini. L-informazzjoni klinika li hawn, tagħti x’tifhem li l-farmakokinetika ta’ statini ġeneralment ma tinbidilx bil-koamministrazzjoni ta’ tacrolimus. Informazzjoni mill-annimali turi li tacrolimus jista’ potenzjalment inaqqas din it-tneħħija u jżid il-half life ta’ pentobarbital u phenazone.

Interazzjonijiet oħra li jwasslu għal effetti klinikament detrimentali

L-użu ta’ tacrolimus flimkien ma prodotti mediċinali oħra magħrufa li għandhom effetti nefrotossiċi jew newrotossiċi jista’ jżid dawn l-effetti (eż. aminoglycosides, gyrase inhibitors, vancomycin, sulfamethoxazole+trimethoprim, NSAIDs, ganciclovir jew aciclovir).

Dehret żieda fin-nefrotossiċità meta amphotericin B u ibuprofen ingħataw flimkien ma’ tacrolimus.

Billi l-kura ta’ tacrolimus tista’ tkun assoċjata mal-iperkalemija, jew tista’ żżid iperkalemija prieżistenti, għandu jiġi evitat it-teħid ta’ ammont kbir ta’ potassju, jew dijuretiċi potassju-sparing (eż. amiloride, triamterene, jew spironolactone) (ara sezzjoni 4.4).

sezzjoni

L-immunosuppressanti jistgħu jeffettwaw ir-respons għall-vaċċinazzjoni u għalhekk it-tilqim matul il-kura b’tacrolimus jista’ jkun inqas effettiv. Tilqim ħaj attenwat għandu jiġi evitat (ara sezzjonisezzjoni 4.4).

4.6Fertlita, tqala u treddigħ

Tqala

Tagħrif mill-bniedem juri li tacrolimus jaqsam il-plaċenta. Tagħrif limitat minn pazjenti ta’ trapjanti ta’ organi ma juri ebda żieda fir-riskju ta’ rejazzjonijiet avversi fuq it-tqala u fuq ir-riżultat tat-tqala bil-kura ta’ tacrolimus meta mqabbel ma’ prodotti mediċinali immunosuppressivi oħra.

Madankollu, każijiet ta 'abort spontanju ġewrrapportati. Sa llum, m’hemm l-ebda tagћrif epidemjoloġiku rilevanti ieħor. Il-kura b’tacrolimus għandha titqies fin-nisa tqal, meta ma hemmx alternattiva oħra sigura u meta l-benefiċċji maħsuba jiġġustifikaw il-potenzjal tar-riskju lill-fetu. F’każ ta’ espożizzjoni in utero, monitoraġġ tat-tarbija mwielda għal xi effetti avversi potenzjali ta’ tacrolimus huwa rakomandat (speċjalment effetti fuq il-kliewi). Hemm ir-riskju tat-twelid qabel iż-żmien (<37 37 ġimgħa)(inċidenza ta’

66 minn 123 twelid jiġifieri 53.7%; iżda t-tagћrif wera li l-maġġoranza tat-trabi mwielda kellhom piż normali gћaż-żmien ta’ ġestazzjoni kif ukoll lit-tarbija mwielda ikollha l-iperkalemija, (inċidenza ta’ 8 minn 111 il-tarbija mwielda, jiġifieri. 7.2 %) li madankollu tinnormalizza ruħha spontanjament.

Fil-firien u l-fniek, tacrolimus ikkawża tossiċità embrijofetali f’dożaġġ li wera t-tossiċità materna. (ara sezzjoni 5.3). Tacrolimus affetwa il-fertilita tal-firien irgiel materna (ara sezzjoni 5.3).

Treddigħ

Tagħrif mill-bniedem juri li tacrolimus jitneħħa fil-ħalib uman. Billi ma jistgħux jiġu esklużi effetti ħżiena fuq il-wild il-ġdid, in-nisa ma għandhomx ireddgħu meta jkunu qed jieħdu tacrolimus.

Fertilita’

Fil-firien irġiel, deher li kien hemm nuqqas fl-għadd u moviment tal-ispermatal-isperma, b’effett negattiv fuq il-fertilità (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Tacrolimus jista’ jikkaġuna diffikultajiet newroloġiċi u fil-vista. Dawn l-effetti jistgħu jikbru jekk tacrolimus jingħata mal-alkoħol

Ma sarux studji dwar l-effetti ta’ tacrolimus (Modigraf) fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Bosta drabi diffiċli tistabbilixxi l-profil tar-reazzjonijiet avversi assoċjati mal-aġenti immunosuppressivi minħabba l-marda sottostanti u d-diversi prodotti mediċinali użati flimkien għaliha.

L-aktar reazzjonijiet avversi rraportati (>10% tal-pazjenti) kienu rogћda, indeboliment renali, kondizzjonijiet ipergliċemiċi, dijabete, iperkalemija, infezzjonijiet, pressjoni gћolja u nuqqas ta’ rqad.

Lista ta’ reazzjonijiet avversi

mhux komuni:
rari:
rari ħafna:

Il-frekwenza tal-effetti mhux mixtieqa hija definita kif ġej: komuni ħafna (≥ 1/10); komuni (≥ 1/100 sa

< 1/10); mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100); rari (≥ 1/10,000 to < 1/1,000); rari ħafna (< 1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieћed stima mid-data disponnibbli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Kif inhu magħruf li jiġri b’aġenti immunosuppressivi qawwija oħra, il-pazjenti li jieħdu tacrolimus ġeneralment ikunu f’riskju akbar li jieħdu infezzjonijiet (virali, batteriċi, fungali, protozoali). Jista’ jkun li l- infezzjonijiet li jkunu diġà hemm isiru aktar gravi. Jistgħu jitfaċċaw kemm infezzjonijiet ġeneralizzati kif ukoll lokalizzati.

Każijiet ta’ nefropatija assoċjata mal-virus BK, kif ukoll każijiet ta’ lewkoenċefalopatija multifokali progressiva (PML) assoċjata ma’ virus JC, ġew irrapportati f’pazjenti kkurati b’immunosuppressanti, inkluż

Modigraf.

Neoplażmi beninni, malinni u dawk mhux speċifikati (inklużi ċesti u polipi)

Pazjenti li qed jieħdu kura immunosuppressiva għandhom riskju akbar li jiżviluppaw tkabbir malinn. Marbuta mal-kura b’tacrolimus ġew rapportati neoplażmi beninji kif ukoll malinji li jinkludu disturbi limfoproliferattiv assoċjati ma’ EBV kif ukoll tkabbir malinn fil-ġilda.

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

komuni:

anemija, tromboċitopenija, lewkopenija, analiżi anormali taċ-ċelluli ħomor tad-demm,

 

lewkoċitożi,

mhux komuni:

koagulopatite, panċitopenija, newtropenija, analiżi tal-koagulazzjoni u tad-dmija anormali

rari:

tromboċitopenia trombotika purpura, ipoprotrombinemija

mhux magħruf:

aplasija pura taċ-ċelluli ħomor, agranuloċitosi, anemija himolitika.

Disturbi fis-sistema immuni

F’pazjenti jieħdu tacrolimus dehru reazzjonijiet allerġiċi u anafilaktojdi (ara sezzjonisezzjoni 4.4).

Disturbi fis-sistema endokrinarja

rari:

irsutiżmu

Distrubi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

komuni ħafna:

dijabete, kondizzjonijiet ipergliċemiċi, iperkalemija

komuni:

, aċidożi metabolika, anormalitajiet elektroliti oħra, iponatremija, fluwidu żejjed,

 

iperuriċemija,ipomagnesemija, ipokalemija, ipokalċemija, nuqqas ta’ aptit,

 

iperkolesterolemija, iperlipidemija, ipertrigliċeridemija, ipofosfatemija

mhux komuni:

deidrazzjoni, ipogliċemija, ipoprotenemija, iperfosfatemija

Disturbi psikjatriċi

insomnia (nuqqas ta’ rqad)

komuni ħafna:

komuni:

konfużjoni u diżorjentament, depressjoni, sintomi ta’ ansjetà, alluċinazzjonijiet, disturbi

 

mentali, burdata depressiva, disturbi u taqlib fil-burdata, ħmar il-lejl

mhux komuni:

disturbi psikotiċi

Disturbi fis-sistema nervuża

komuni ħafna: uġigħ ta’ ras, rogħda,

komuni: disturbi fis-sistema nervuża, attakk ta’ puplesija, disturbi meta f’sensik, newropatiji periferali, sturdamenti, parestesija u disestesija, nuqqas ta’ ħila fil-kitba

enċefalopatija, emorragiji fis-sistema nervuża ċentrali u aċċidenti ċerebrovaskolari, kôma, anormalitajiet fil-lingwa u d-diskors, paraliżi u pareżi, amneżija

ipertonija mijastenija

Disturbi fl-għajnejn

komuni: disturbi fl-għajnejn ,viżjoni mċajpra, fotofobija mhux komuni: katarretti

rari:

għama

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema labirintika

komuni:

tisfir

mhux komuni:

ipoakusis

rari:

turxien newrosensorju

rari ħafna:

smigħ difettuż

Disturbi fil-qalb

 

komuni:

disturbi iskemiku fl-arterji koronarji, takikardija

mhux komuni:

waqfien tal-qalb, arritmea ventrikolari u waqfien kardijaku, arritmja supraventrikolari,

 

kardjomijopatite, investigazzjonijiet anormali tal-ECG, ipertrofija ventrikolari,

 

palpitazzjonijiet, taħbit anormali tal-qalb u investigazzjonijiet anormali tal-polz

rari:

effużjoni perikardjali

rari ħafna:

ekokardjogramma anormali , ekokardjogramma bil-QT imtawwal, Torsades de Pointes.

Disturbi fil-qalb

 

komuni:

disturbi iskemiku fl-arterji koronarji, takikardija

mhux komuni: waqfien tal-qalb, arritmea ventrikolari u waqfien kardijaku, arritmea supraventrikolari, kardjomijopatite, investigazzjonijiet anormali tal-tal-ECG, ipertrofija ventrikolari, palpitazzjonijiet, taħbit anormali tal-qalb u investigazzjonijiet anormali tal-polz

rari:

effużjoni perikardjali

rari ħafna:

ekokardjogramma anormali, ekokardjogramma bil-QT imtawwal, Torsades de Pointes

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

komuni:

disturbi parenkimali pulmonari, dispnoea, effuzzjoni pleurali, sogħla, farinġite,

 

 

konġestjoni tal-imnieħer u infjammazzjonijiet

mhux komuni:

nuqqasijiet respiratorji, taħwid fil-kanal tan-nifs, ażma

rari:

 

sindrome ta’ għeja respiratorja akuta

Disturbi gastro-intestinali

komuni ħafna:

dijarrea, dardir

komuni:

sintomi u sinjali gastrointestinali, riġettar, uġigħ gastrointestinali u addomenali,

 

 

kondizzjonijiet gastrointestinali infjammatorji, emorraġiji gastrointestinali,

 

 

ulċerazzjonijiet u perforazzjonijiet gastrointestinali, axxite, stomatite u ulċerazzjoni,

 

 

kostipazzjoni, sintomi u sinjali dispeptiċi, uġigħ ta’ gas fl-istonku, nefħa u tkabbir, purgar

 

 

maħlul

mhux komuni:

pankreatite akuta u kronika, peritonite, , ileus paralitiku, marda ta’ rifluss

 

 

gastroosofaġeali, dewmin fl-iżvojtar gastriku

rari:

 

pseudoċista pankratika, subileus

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

komuni:

disturbi fil-kanal tal-marrara, ħsara epatoċellulari u epatite, kolestażi u suffejra

rari:

 

marda tal-vina magħluqa fil-fwied, trombożi tal-arterja epatika

rari ħafna:

waqfien funzjonali tal-fwied

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

komuni:

raxx, ħakk, alopeċja, akne, żieda fl-għaraq

mhux komuni:

dermatite, fotosensittività

rari:

 

nekroliżi tossika tal-ġilda (Lyell’s syndrome)

rari ħafna:

sindrome Stevens Johnson

Disturbi muskolu-skeltrali u tal-tessuti konnetivi

komuni:

artralgija, uġigħ fid-dahar, spasmii muskolari, uġigħ fis-saqajn u d-dirgħajn,

mhux komuni:

disturbi fil-ġogi

rari

 

nuqqas ta’ mobilita

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

 

komuni ħafna:

indeboliment renali

 

komuni:

waqfien funzjonali tal-kliewi, waqfien funzjonali tal-kliewi akut, nefropatija tossika,

 

nekrożi tubulari tal-kliewi, anormalitajiet urinarji, oligurija, sintomi tal-bużżieqa u tal-

 

kanal tal-awrina

 

mhux komuni:

sindrome uremika emolitika, anuria

 

rari ħafna:

nefropatite, ċistite emorraġika

 

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

 

mhux komuni:

uġigħ mestrwali u fsada fl-utru

 

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata

 

komuni:

disturbi tad-deni, uġigħ u skonfort, kondizzjonijiet asteniċi, edema, taqlib fit-temperatura

 

tal-ġisem, żieda tal-alkaline phosphatase fid-demm, żieda fil-piż

 

mhux komuni:

tinqistnaqqis fil-piż , mard qisu bħal tal-influwenza, żieda tal-lactate dehydrogenase fid-

 

demm, tħossok abnormali, diversi organi ma jaħdmux, sensazzjoni tapressjoni fuq is-

 

sider, intolleranza tat-temperatura

 

rari:

wqigħuġigħ, ulċera, sider magħfus, tnaqqis fil-mobbiltà, għatxrari ħafna:

tessut

 

xaħmi miżjud

 

 

Investigazjonijniet

 

Komuni ħafna

Testijiet tal funzjoni tal-fwied mhux normali

 

 

Komuni

żieda tal-alkaline phosphatase fid-demm, żieda fil-piż

 

Mhux komuni

zieda fl-amilase; Investigazjoni bl ECG u rata tal-qalb

mhux normali, nuqqas ta piż;

 

żieda fil-livell fid-demm tal lactate dehydrogensase

 

rari ħafna:

Ekokardju mhux normali; Ekokardju QT omtawla

 

 

Korriment, avvelenament u komplikazzjonijiet ta’ xi proċedura

 

komuni:

disfunzjoni tat-trapjant primarju

 

Rapport ta ’ reazzjonijiet avversi serji tal- mediċina

Rappurtar ta’ reazzjonijiet suspettati avversi wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali huwa importanti.

Hija tippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ ta’ benefiċċju / riskju tal-prodott mediċinali. Professjonisti tas-saħħa huma mitluba li jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta' rappurtar nazzjonali elenkati fl-Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Kien hemm bosta każi aċċidentali rapportati ta’ doża eċċessiva b’tacrolimus; is-sintomi kienu jinkludu rogħda, uġigħ ta’ ras, dardir u rifjut, infezzjonijiet, urtikarja, letarġija u żiediet fl-urea nitrogen tad-demm, konċentrazzjonijiet ta’ kreatinina fis-serum u fil-livelli ta’ alanine aminotransferase.

Ma hemm l-ebda antidotu speċifiku għall-kura ta’ tacrolimus. Jekk ikun hemm każ ta’ doża eċċessiva, għandha ssir kura simptomatika u jittieħdu passi ġenerali biex jgħinu.

Huwa antiċipat li tacrolimus ma jkunx dijalizzabbli bbażat fuq piż molekulari għoli, fis-solubbilità likwida fqir u r’rabta estensiva eritrokita u proteina plażmatika tiegħu. F’xi każi iżolati ta’ pazjenti li kellhom livelli għoljin fil-plażma, il-hemofiltrazzjoni jew id-dijafiltrazzjoni kienu effettivi biex inaqqsu l- konċentrazzjonijiet tossiċi. F’każi ta’ intossikazzjoni orali, tindif gastriku u/jew l-użu ta’ assorbenti (bħal ma hu l-faħam attivat) jistgħu jgħinu, jekk jintużaw ftit wara li jkun ittieħed.

5.TAGĦRIF FARMAKOLOĠIKU

5.1Tagħrif farmakodinamiku

Kategorija farmakoterapewtika: Immunosuppressanti, inibituri ta’ calcineurin, Kodiċi ATC: L04AD02

Il-mekkaniżmu ta’ kif jaħdem u effetti farmakodinamiċi.

Fil-livell molekulari, l-effetti ta’ tacrolimus jidhru li jibdew billi jingħaqdu ma’ proteina ċistolika (FKBP12) li hi responsabbli għall-akkumulazzjoni intraċellulari tat-taħlita. Il-kumpless FKBP12-tacrolimus speċifikament u kompetittivament jingħaqqad ma’ u jinibixxi l-kalċinewrina, li jwassal għall-inibizzjoni tal- mogħdijiet trans duktali tas-sinjal tat-T-cell, u li hi dipendenti fuq il-kalċjum. B’dan il-mod iżżomm it- transkrizzjoni ta’ sett ta’ ġene limfokini diskreti.

Tacrolimus hu aġent immunosuppressiv qawwi ħafna u wera attività fl-esperimenti kemm in vitro kif ukoll in vivo.

B’mod partikolari tacrolimus iwaqqaf il-formazzjoni ta’ limfoċiti ċitotossiċi, li huma ġeneralment responsabbli għar-rifjutrifjut tat-trapjant. Tacrolimus jissopprimi l-attivazzjoni tat-T-cell u t-tixrid tal-B-cell li hu dipendenti fuq it-T-helper-cell, kif ukoll il-formazzjoni ta’ limfokini (bħall-interlewkini 2, -3, u l- γ- interferon) u l-espressjoni tar-reċettur interlewkin-2.

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ tacrolimus meta ittieћed darbtejn kuljum fi trapjani ta’ organi primarji oћra.

Fi studji prospettivi pubblikati, tacrolimus orali (mgћoti bћala Prograf) kien investigat bħala immunsuppressant primarju f’bejn wieħed u ieħor 175 pazjent wara trapjant tal-pulmun, f’475 pazjent wara trapjant tal-frixafrixa u f’ 630 pazjent wara trapjant intestinali. Kollox ma’ kollox, il-profil sigur ta’ tacrolimus orali li deher pubblikat f’dawn l-istudji kien simili għal dak li deher fl-istudji l-kbar, fejn tacrolimus intuża bħala kura primarja għat-trapjanti tal-fwied, tal-kliewi u tal-qalb. L-effikaċja tal-akbar studji ta’ riżultati f’kull indikazzjoni qegħdin imqassra hawn taħt.

Trapjant tal-pulmun

L-analiżi interim ta’ studju reċenti minn diversi ċentri kien dwar 110 pazjenti li bl-addoċċ ta’ 1:1 ingħataw jew tacrolimus jew ciclosporin. Tacrolimus inbeda bħala doża infuża kontinwa fil-vini ta’ minn 0.01 għal 0.03 mg/kg/kuljum u ngħata tacrolimus orali b’doża ta’ minn 0.05 sa 0.3 mg/kg/kuljum. Fl-ewwel sena wara t-trapjant kienu rappurtati inqas każi ta’ episodji fejn kien hemm rifjut akut rifjutgħal tacrolimus kontra pazjenti li ħadu ciclosporin (11.5% kontra t-22.6%) u inqas inċidenza ta’ rifjut kronikurifjut, is-sindrome bronkolite obliterans (2.86% kontrakontra 8.57%). F’sena kien hemm rata ta’ 80.8% tal-pazjenti li għexu wara li ħadu tacrolimus u 83% fil-grupp li ħadu ciclosporin.

Studju ieħor ‘randomizzat kien jinkludi 66 pazjent li ħadu tacrolimus kontra s-67 pazjent li ħadu ciclosporin. Tacrolimus inbeda bħala infużjoni kontinwa ġol-vini b’doża ta’ 0.025 mg/kg/kuljum u tacrolimus orali ingħata f’doża ta’ 0.15 mg/kg/kuljum b’aġġustamenti wara fid-doża biex jilħqu livelli minimi i ta’ minn

10 sa 20 nanogram/ml. F’sena kien hemm 83% tal-pazjenti li għexu wara li ħadu tacrolimus u 71% fil-grupp li ħadu ciclosporin, fit-tieni sena kien hemm rispettivament 76% u 66% li għexu. Episodji ta’ rifjutfifjut akut għal kull 100 jum-pazjent kienu numerikament inqas f’dawk li ħadu tacrolimus (0.85 episodji) milli dawk tal-grupp li ħadu ciclosporin (1.09 episodji). Bronkjolite obliterattiva żviluppat f’ 21.7% tal-pazjenti tal- grupp li ħadu tacrolimus meta mqabbla mat-38.0% tal-pazjenti li kienu fil-grupp ta’ ciclosporin (p = 0.025). Sinifikattiv il-fatt li kien hemm aktar pazjenti li ħadu ciclosporin (n = 13) li kellhom jaqilbu għal tacrolimus milli pazjenti fuq tacrolimus li kellhom jaqilbu għal ciclosporin (n = 2) (p = 0.02).

Fi studju ieħor f’żewġ ċentri, 26 pazjent intgħażlu b-mod ‘randomised’ biex jieħdu tacrolimus kontra 24 pazjent fil-grupp ta’ ciclosporin. Tacrolimus inbeda bħala infużjoni kontinwa intravenali b’doża ta’

0.05 mg/kg/kuljum u tacrolimus orali ingħata f’doża ta’ 0.1 to 0.3 mg/kg/kuljum b’aġġustamenti wara fid- doża biex jilħqu l-inqas livelli ta’ minn 12 sa 15 nanogram/ml. F’sena kien hemm 73.1% tal-pazjenti li għexu wara li ħadu tacrolimus kontra 79.2% fil-grupp li ħadu ciclosporin. Ħelsien minn rifjut akuta kien ikbar fil- grupp li ħadu tacrolimus wara sitt xhur (57.7% kontra 45.8%) u wara sena li kienu għamlu t-trapjant tal- pulmun (50% kontra 33.3%).

It-tliet studji wrew rati simili ta’ pazjenti li għexu. L-inċidenzi ta’ rifjut akuta kienu numerikament inqas fit- tliet studji kollha wara l-kura ta’ tacrolimus u f’wieħed mill-istudji kien hemm inċidenza sinifikament aktar baxxa tas- sindrome bronkolite obliterans bl-użu ta’ tacrolimus.

Trapjant tal-Frixa

Studju f’diversi ċentri inkluda 205 pazjenti li għamlu f’daqqa trapjant tal-frixa u l-kliewi li ttieħdu bl-addoċċ għal (n = 103 pazjenti) bi-kura ta’ tacrolimus jew għal (n = 102 pazjenti) bil-kura ta’ ciclosporin. Id-doża orali fil-bidu ta’ kull protokol ta’ tacrolimus kienet ta’ 0.2 mg/kg/kuljum b’aġġustamenti wara fid-doża biex ilaħħqu l-mira ta livelli minimi i ta’ 8 sa 15 nanogram/ml sal-ħames jum u 5 to 10 nanogram/ml wara s-sitt xahar. Kienu ħafna aktar dawk li għexu wara sena mit-trapjant tal-frixa, u ħadu tacrolimus: 91.3% kontra

74.5% b’ciclosporin (p < 0.0005), filwaqt li dawk li għexu wara trapjant tal-kliewi kien simili fiż-żewġ gruppi. B’kollox 34 pazjent qalbu l-kura minn ciclosporin għal tacrolimus, meta kienu sitta biss il-pazjenti b’tacrolimusli kellhom bżonn kura alternattiva.

Trapjant Intestinali

Esperjenza klinika pubblikata minn ċentru wieħed dwar l-użu ta’ tacrolimus orali bħala l-ewwel kura wara trapjant intestinali wriet li r-rata attwarja ta’ dawk li għexu kienet ta’ 155 pazjent (65 l-intestini biss, 75 l- fwied u l-intestini, u 25 multivixxerali) jieħdu tacrolimus u prednisone kienet ta’ 75% f’sena, 54% f’5 snin, u 42% f’10 snin. Fl-ewwel snin, id-doża orali ta’ tacrolimus nbdiet b’ 0.3 mg/kg/kuljum. Ir-riżultati baqgħu jitjiebu hekk kif żdiedet l-esperjenza matul il-11-il sena ta’ wara. Kien hemm varjetà ta’ innovazzjonijiet, bħalma hi t-teknika li tinduna kmieni bl-infezzjonijiet Epstein-Barr (EBV) u CMV, żieda fil-mudullun tal- għadam, iż-żieda fl-użu tal-antagonist interleukin-2 daclizumab fl-istess waqt, dożi aktar baxxi fil-bidu ta’ tacrolimus biex jintlaħqu livelli minimi ta’ 10 sa 15 nanogram/ml, u aktar reċenti l-irradjazzjoni tal-allograft li nħass li għenet biex ikun hemm riżultati aħjar f’din indikazzjoni aktar ma jgħaddi ż-żmien.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Fil-bniedem, tacrolimus deher li jista’ jiġi assorbit mill-kanal gastrointestinali. Tacrolimus li hawn ġeneralment jiġi assorbit malajr.

Granijiet ta’ Modigraf huma formulazzjoni b’ħelsien immedjat ta’ tacrolimus gћal dożaġġ ta’ darbtejn kuljum. Wara amminsitrazzjoni orali tal-granijiet ta’ Modigraf il-konċentrazzjoni massima fid-demm (Cmax) ta’ tacrolimus hi ta’ bejn wieћed u ieћor 2 sa 2.5 sieghat.

L-assorbiment ta’ tacrolimus ivarja. Ir-riżultati ta’ studji bioekwivalenti ma’ adulti b’saћћithom volontarji urew li il-granijiet ta’ Modigraf kienu bejn wieћed u ieћor 20% iktar biodisponibbli mill-kapsuli ta’ Prograf. Il-biodisponnibilta orali medja ta’ tacrolimus (investigat bil-formulazzjoni tal-kapsuli Prograf) qiegħda fil- medda ta’ minn 20 sa 25% (il-medda individwali f’pazjenti adulti hija ta’ bejn 6 u 43%), f’pazjenti pedjatrici ta’ trapjant tal- kliewi 3-77%). Il-biodisponibbiltà orali ta’ tacrolimus tnaqqset meta ngħatat wara xi ikla. Il-bili ma jinfluwenzawx l-assorbiment ta’ tacrolimus u għaldaqstant il-kura bil-granijiet Modigraf tista’ tinbeda oralment.

F’xi pazjenti, tacrolimus jidher li qed jigi kontinwametn assorbit fuq perjodu prolungat u jerhi profil relativament ċatt.

Ir-rata u l-estent ta’ assorbiment ta’ tacrolimus hija ikbar f’kundizzjonijiet ta’ sawm. Il-preżenza tal-ikel tnaqqas kemm ir-rata kif ukoll l-ammont ta’ assorbiment ta tacrolimus, l-effet jidher l-iktar wara ikla b’ammont gћoli ta’ xaћam. L-effett ta’ ikla b’ammont kbir ta’ karboidrati jidher inqas.

F’pazjenti stabbli ta’trapjant tal-fwied, il-biodisponnibilta’ orali ta’ tacrolimus ġiet imnaqqsa meta ġiet ammministrata wara ikel b’ammont moderat ta’ xaћam (34% tal-kaloriji) fil-kontenut. Tnaqqis fl-AUC(27%) u Cmax (50%), u żieda f’tmax (173%) fid demm sћiћ kienu evidenti.

Fi studju ta’ pazjenti stabbli ta’ trapjant tal-kliewi li ġew amministrati tacrolmus immedjatament wara l- istandard kolazzjon kontinentali l-effett fuq il-bijodisponibilta` orali kien jidher inqas. Tnaqqis fl-AUC (2 sa

12%) u Cmax (15 sa 38%), u żieda f’tmax (38 sa 80%) fid-demm sћiћ kienu evidenti.

Hemm korrelazzjoni qawwija bejn l-AUC u l-inqas livelli tad-demm sħiħ f’qagħda fissa għal Modigraf. Għaldaqstant il-monitoraġġ tal-inqas livelli tad-demm sħiħ għandu jagħti stima tajba tal-espożizzjoni sistemika.

Distribuzzjoni

Fil-bniedem il-ħidma ta’ tacrolimus wara l-infużjoni ġol-vini tista’ titqies li għandha żewġ stadji. Fiċ-ċirkolazzjoni sistemika, tacrolimus jingħaqad mal-eritroċiti li jirriżulta f’rata distributorja ta’ bejn wieħed u ieħor 20:1 tal-konċentrazzjonijiet tad-demm sħiħ /tal-plażma. Fil-plażma, tacrolimus jaqbad sewwa

(> 98.8%) mal-proteini tal-plażma, l-aktar mas-serum albumin u l-α-1-acid glycoprotein.

Tacrolimus hu imqassam estensivament mal-ġisem. Il-qagħda fissa tal-volum tad-distribuzzjoni mibnija fuq il-konċentrazzjonijiet tal-plażma hija bejn wieħed u ieħor ta’ 1300 l (soġgetti b’saħħithom). Tagħrif li għandu x’jaqsam ma’ dan ibbażat fuq id-demm,sħiħ kellu medja ta’47.6 l.

Metaboliżmu

Tacrolimus jigi metabolizzat malajr fil-fwied, primarjament biċ- ċitokromju P450-3A4. Tacrolimus jiġi wkoll immetabolizzat b’mod konsiderevoli fil-ħajt intestinali. Hemm bosta metaboliti identifikati. Waħda minn dawn biss dehret, in vitro, li għandha attività immunosuppressiva simili għal dik ta’ tacrolimus. Il- metaboliti l-oħra għandhom biss jew attività dgħajfa jew l-ebda attività immunosuppressiva. F’ċirkolazzjoni sistemika hemm waħda biss mill-metaboliti inattivi, b’ konċentrazzjoni baxxa. Għaldaqstant, il-metaboliti ma jikkontribwixxux għall-attività farmakoloġika ta’ tacrolimus.

Eliminazzjoni

Tacrolimus hu sustanza li titneħħa bil-mod. F’individwi b’saħħithomF’individwi b’saħħithom, il-medja li biha titneħħa kollha mill-ġisem kalkulata mill-konċentrazzjonijiet kollha tad-demm sħiħ kienet ta’ 2.25 l/h. Fi trapjanti tal-fwied, tal-kliewi u tal-qalb f’pazjenti adulti ħarġu rispettivament il-valuri ta’ 4.1 l/h, 6.7 l/h u 3.9 l/h. Fatturi bħall-inqas livelli ta’ haematocrit u ta’ proteini, li jirriżultaw f’żieda ta’ frazzjoni ta’ tacrolimus mhux marbut, jew żieda fil-metboliżmu kaġunat mill-kortikosterojdi, jitqiesu li huma responsabbli għar-rata ta’ tisfija ogħla li kienet osservata wara t-trapjant.

Il-half life ta’ tacrolimus hi twila u varjabbli. F’individwi b’saħħithom, il-medja tal-half life fid-demm sħiħ hi bejn wieħed u ieħor ta’ 43 siegħa. F’pazjenti adulti u pedjatriċi li jagћmlu trapjant tal-fwied, il-medja kienet ta’ 11.7 u 12.4 siegћa, rispettivament, mqabbel ma’ 15.6 siegћat f’riċevituri adulti ta’ trapjant tal- kliewi. Żiediet fir-rati ta’ tneћћija, jikkontribwixxu gћal half life iqsar f’riċevituri tat-trapjanti.

Wara li ngħata ġol-vini u orali tacrolimus 14C-, il-parti l-kbira tar-radjoattività tneħħiet mal-purgar. Bejn wieħed u ieħor 2% tar-radjoattività tneħħiet mal-awrina. Inqas minn 1% ta’ tacrolimus mhux mibdul deher fl-awrina u fl-ippurgar li kien ifisser li tacrolimus hu kważi kompletament metabolizzat qabel ma jkun eliminat: il-bili jidhru l-mod ewlieni kif jitneħħa.

Dejta Pedjatriku

F’pazjenti pedjatriċi ta’ trapjant tal-fwied, il-medjat ta’ biodisponnibilta’ orali ta’ tacrolimus (investigat bil- granijiet Modigraf) hu 26%± 23% (il-medda individwali f’pazjenti pedjatriċi ta’ trapjant tal-fwied hija ta’ bejn 4% u 80%). M’hemmx tagћrif fuq il-biodisponibbiltà orali ta’ Modigraf f’indikazzjonijiet oћra.

Wara amministrazzjoni orali (0.3mg/kg/kuljum) f’pazjenti pedjatriċi ta’ trapjant tal-fwied, konċentrazzjonijiet ta’ tacrolimus f’qagћda fissa, intlaћqu fi żmien tlett ijiem fil-maġġoranza tal-pazjenti. F’pazjenti pedjatriċi ta’ trapjant tal-fwied u tal-kliewi, valuri gћal tneћћija totali mill-ġisem ta’

2.3 ± 1.2 ml/min/kg and 2.1 ± 0.6 ml/min/kg, rispettivament, ġew osservati. F’xi investigazzjonijiet kliniċi ta’ pazjenti pedjatriċi, kien osservat dipendenza gћolja u varja fuq l-età tat-tneћћija totali mill-ġisem u l-half life.

Il-half life f’pazjenti pedjatriċi ta’ trapjant kienet fil-medja ta’ bejn wieћed u ieћor 12-il siegћa.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Kienu il-kliewi u l-frixa l-organi primarji, li ntlaqtu fl-istudji tossiċi li saru fuq il-firien u l-babuwini. Tacrolimus ħoloq effetti tossiċi fis-sistema nervuża u fl-għajnejn tal-firien. Effetti kardjotossiċi riversibbli dehru fil-fniek wara li ngħataw tacrolimus ġol-vini.

Meta tacrolimus jingħata ġol-vina bħala infużjoni / injezzjoni bolus rapida f'doża ta 0.1-1.0 mg / kg, titwil tal-QTc kien osservat f'xi speċi ta' annimali. L-ogħla konċentrazzjonijiet fid-demm miksuba b'dawn id-dożi kienu ’l fuq minn 150 nanogram /mL li hija aktar minn 6 darbiet ogħla minn medja ta’ konċentrazzjonijiet osservati minn Modigraf fit-trapjant kliniku.

Tossiċità embrijofetali ġiet osservata fil-firien u fil-fniek u kienet limitata għal dożi li kkaġunaw tossiċità sinifikanti f’annimali materni. Fil-firien, il-funzjoni riproduttiva inkluż it-twelid intlaqtet b’dożi tossiċi u l- wild wera nuqqas fil-piż fit-twelid, vijabbiltà u tkabbir.

Fil-firien irġiel, deher ukoll li kien hemm nuqqas fl-għadd u moviment tal-isperma, b’effett negattiv fuq il- fertilità.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ sustanzi mhux attivi

Lactose monohydrate

Hypromellose (E464)

Croscarmellose sodium (E468)

6.2Inkompatibbiltajiet

Tacrolimus mhux kompatibbli mal-PVC (polyvinylchloride). Materjali oħra li jintużaw biex titlesta suspenzzjoni tal-mediċina, eż. materjali biex tixrob minnhom, tazzi jew tubi, ma gћandhomx ikun fihom PVC.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

Is-suspenzzjoni, gћanda tittieћed immedjatament wara li tkun ġiet ippreparata.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Din il-mediċina m’għandhiex bżonn ħażna speċjali.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Qratas magћmulin minn saffi ta’ polyethylene terephtalate (PET), aluminju (Al) u polyethylene (PE).

Daqs tal-pakkett: pakkett ta’ 50 qartas

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

L-ebda ħtiġijiet speċjali

7.ID-DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

L-Olanda

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/09/523/001

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazjoni: 15 ta` Mejju 2009

Data tal-aħħar tiġdid:

10.DATA TA’ META ĠIET RIVEDUTA L-KITBA

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott tinsab fuq il-websajt tal-Aġenzija Ewropea http://www.ema.europa.eu.

1. ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI

Modigraf 1 mg granijiet gћal suspensjoni orali

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull qartas fih 1 mg tacrolimus (bћala monoidrat).

Sustanza mhux attiva b'effett magħruf:

Kull qartas fih 473 mg lactose (bħala monohydrate).

Għal-lista kompleta ta' sustanzi mhux attivi, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Granijiet gћal suspensjoni orali.

Granijiet bojod.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Il-profilassi tar-rifjut ta’ trapjant f’ pazjenti adulti u pedjatriċi li jirċievu allograft ta’ kilwa, fwied jew qalb.

Il-kura għar-rifjut tal-allograft li tkun reżistenti għall-kura bi prodotti mediċinali immunosuppressivi oħra f’adulti u pazjenti pedjatrici.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Dan il-prodott mediċinali għandu biss jingħata, u l-bidliet fit-terapija immunosuppressiva jinbdew, minn tobba ta’ esperjenza fit-terapija immunosuppressiva u fl-immaniġgar ta’ pazjenti li kellhom trapjant. Modigraf, huwa formulazzjoni granulari ta’ tacrolimus, li jittieħed darbtejn kuljum. Il-kura b’ Modigraf tinħtieġ tkun iċcekkjata b’attenzjoni minn min ikun kwalifikat u mgħammar biżżejjed.

Pożoloġija

Id-dożi rakkomandati fil-bidu li jidhru hawn taħt huma maħsuba biex iservu biss ta’ linja gwida. Fl-ewwel żmien wara l-operazzjoni Modigraf jingħata regolari flimkien ma’ aġenti immunosuppressivi oħra. Id-doża tista’ tvarja skont ir-reġimen immunosuppressiv magħżul. Id-doża ta’ Modigraf trid tkun l-ewwelnett mibnija fuq stimi kliniċi ta’ kemm hu tollerabbli jew rifjutat f’kull pazjent individwali, megħjun bil-monitoraġġ tal- livelli tad-demm (ara taħt “Monitoraġġ Terapewtiku tal-Mediċina”). Jekk jidhru xi sinjali kliniċi ta’ rifjut, għandha titqies bidla fir-reġimen immunosuppressiv.

rifjut

Fl-ewwel ġimagħtejn ta’ wara t-trapjant b’tacrolimus jeħtieġ li jsir, sikwit u b’ċerta attenzjoni, monitoraġġ tal-inqas livelli ta’ tacrolimus rikkmandati biex wieħed ikun żgur li qed jingħata biżżejjed mis-sustanza attiva immedjatament wara ż-żmien li jkun sar it-trapjant. Billi tacrolimus hu sustanza li titneħħa bil-mod, la ġġustamenti tad-doża ta’ Modigraf jistgħu jieħdu diversi ġranet qabel ma wieħed jasal tabilħaqq għad-doża fissa (ara taћt ‘Monitoraġġ Terapewtiku’ u sezzjoni 5.2).

Modigraf m’gћandux jinbidel mal-kapsuli li jirrilaxxaw fit-tul (Modigraf) gћax differenza klinika relevanti fil-bijodisponibilta’ bejn iż-żewġ formulazzjonijiet ma tistax tiġi eskluża. Ġeneralment, tibdil b’nuqqas ta’ attenzjoni, bla intenzjoni jew mhux taћt osservazzjoni ta’ formulazzjonijiet ta’ tacrolimus jigifieri bejn dik b’ħelsien immedjat u dik b’ħelsien prolungat jista’ jkun ta’ ћsara. Dan jista’ jwassal gћal rifjut tal-graft jew gћal żieda fl-inċidenza tal-effetti mhux mixtieqa, inklużi nuqqas jew żieda fl-immunosuppressjoni, minћabba tibdil klinikament relevanti fl-espożizzjoni sistemika gћal tacrolimus. Pazjenti gћandhom jinżammu fuq

formulazzjoni waћda ta’ tacrolimus bid-doża xierqa ta’ kuljum; tibdil fil-formulazzjoni jew fid-dożaġġ iridu iseћћu biss taћt superviżjoni mill-qrib tal-ispeċjalista tat-trapjanti (ara sezzjoni 4.4 u 4.8). Wara li jsir tibdil gћal formulazzjoni alternattiva, irid isir moniteraġġ terapewtiku tal-mediċina u d-doża trid tiġi rranġata b’mod li tkun ċert li l-espożizzjoni sistemika gћal tacrolimus qed tinżamm.

Profilassi kontra r-rifjutrifjut tat-trapjant tal-kliewi

Adulti

Il-kura orali b’ Modigraf għandha tibda b’doża ta’0.20–0.30 mg/kg/kuljum mogћtija f’żewġ dożi (eż. filgћodu u filgћaxija). Għandha tibda tingħata fi żmien 24 siegħa mill-operazzjoni.

Jekk id-doża ma tistax tingћata mill-ћalq minћabba l-istat kliniku tal-pazjent, kura ġol-vini ta’ 0.05-0.10 mg/kg/kuljum (b’Prograf 5 mg/ml konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni) gћandu jinbeda bћala infużjoni kontinwa ta’ 24 siegћa.

Pazjenti Pedjatriċi

Il-kura orali tibda b’doża ta’0.30 mg/kg/kuljum mogћtija f’żewġ dożi (eż. filgћodu u filgћaxija).

Jekk id-doża ma tistax tingћata mill-ћalq minћabba l-istat kliniku tal-pazjent, kura ġol-vini ta’ 0.075-0.100 mg/kg/kuljum (b’Prograf 5 mg/ml konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni) gћandu jinbeda bћala infużjoni kontinwa ta’ 24 siegћa.

Aġġustamenti fid-dożi fil-perijodu ta’ wara t-trapjant f’pazjenti adulti u pedjatriċi

Normalment id-doża ta’ tacrolimus titnaqqas fiż-żmien ta’ wara li jkun sar it-trapjant. Jista’ jkun li f’ċerti każi titwaqqaf xi kura immunosuppressiva oħra, u b’hekk tgħaddi għal terapija bi tnejn ibażata fuq it- tacrolimus. Titjib fil-qagħda tal-pazjent wara t-trapjant jista’ jkun li jibdel il-farmakokinetika ta’ tacrolimus u jista’ jkun meħtieġ aktar tibdiliet fid-doża.

Profilassi kontra r-rifjut tat-trapjant tal-fwied

Adulti

Il-kura orali b’ Modigraf għandha tibda b’doża ta’ 0.10–0.20 mg/kg/kuljum mogћtija f’żewġ dożi (eż. filgћodu u filgћaxija). Għandha tibda tingħata fi żmien 12-il siegħa mill-operazzjoni.

Jekk id-doża ma tistax tingћata mill-ћalq minћabba l-istat kliniku tal-pazjent, kura ġol-vini ta’ 0.01-0.05 mg/kg/kuljum (b’Prograf 5 mg/ml konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni) gћandu jinbeda bћala infużjoni kontinwa ta’ 24 siegћa.

Pazjenti Pedjatriċi

Il-kura orali tibda b’doża ta’0.30 mg/kg/kuljum mogћtija f’żewġ dożi (eż.filgћodu u filgћaxija).

Jekk id-doża ma tistax tingћata mill-ћalq minћabba l-istat kliniku tal-pazjent, kura ġol-vini ta’

0.05 mg/kg/kuljum (b’Prograf 5 mg/ml konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni) gћandu jinbeda bћala infużjoni kontinwa ta’ 24 siegћa.

Aġġustamenti fid-dożi fil-perijodu ta’ wara t-trapjant f’pazjenti adulti u pedjatriċi

Normalment id-doża ta’ tacrolimus titnaqqas fiż-żmien ta’ wara li jkun sar it-trapjant. Jista’ jkun li f’ċerti każi titwaqqaf xi kura immunosuppressiva oħra, u b’hekk tgħaddi għal monoterapija ta’ tacrolimus. Titjib fil- qagħda tal-pazjent wara t-trapjant jista’ jkun li jibdel il-farmakokinetika ta’ tacrolimus u jista’ jkun meħtieġ aktar tibdiliet fid-doża.

Profilassi kontra r-rifjut tat-trapjant tal-qalb

Adulti

Modigraf jista jintuża ma’ induzzjoni tal-antikorpi (u b’hekk it-terapija b’ tacrolimus tinbeda wara) jew inkella f’pazjenti li huma stabbli mingћajr induzzjoni tal-antikorpi.

Wara induzzjoni tal-antikorpi, terapija orali ta’ Modigraf gћanda tinbeda b’doża ta 0.075 mg/kg/kuljum mogћtija f’żewġ dożi (eż. filgћodu u filgћaxija). Għandha tibda tingħata fi żmien 5 ijiem mill-operazzjoni malli il-kundizjoni klinika tal-pazjent tkun stabbli. Jekk id-doża ma tistax tingћata orali minћabba l-istat kliniku tal-pazjent, kura ġol-vini ta’ 0.01-0.02 mg/kg/kuljum (b’Prograf 5mg/ml konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni) gћandu jinbeda bћala infużjoni kontinwa ta’ 24 siegћa.

Ġiet publikata strateġija oћra fejn tacrolimus ġie mogћti fi żmien 12-il siegћa wara t-trapjant. Dan il-metodu kien irreżervat gћal pazjenti mingћajr disfunzjoni tal-organi (eż. disfunzjoni renali). F’ dak il-każ tacrolimus

inbeda b’doża orali ta’ 2 sa 4 mg kuljum flimkien ma’ mycophenolate mofetil u kortikosterojdi jew flimkien ma’ sirolimus u kortikosterojdi.

Pazjenti Pedjatriċi

F’pazjenti pedjatriċi li jagћmlu trapjant tal-qalb tacrolimus intuża kemm ma induzzjoni tal-antikorpi kif ukoll mingћajr. F’pazjenti mingћajr induzzjoni tal-antikorpi, it-terapija b’tacrolimus gћanda tinbeda ġol-vini, b’doża rrikkomandata ta’ 0.03-0.05 mg/kg/kuljum (b’Prograf 5mg/ml konċentrat għal soluzzjoni għall- infużjoni) bћala infużjoni kontinwa ta’ 24 siegћa biex wieћed jilћaq konċentrazzjoni fid-demm ta’ tacrolimus ta’ 15-25 nanogram/ml. Pazjenti gћandhom jinqalbu gћal terapija orali malli jkun klinikament possibbli. L- ewwel doża ta’ terapija orali gћanda tkun 0.30 mg/kg/kuljum u gћandha tinbeda 8 sa 12-il siegћa wara li jitwaqqaf it-trattament ta’ ġol-vini.

Wara induzzjoni tal-antikorpi, jekk tinbeda t-terapija orali ta’ Modigraf, id-doża rrakkomandata hija ta’ 0.10-0.30 mg/kg/kuljum mogћtija f’żewġ dożi (eż.filgћodu u filgћaxija)

Aġġustamenti fid-dożi fil-perijodu ta’ wara t-trapjant f’pazjenti adulti u pedjatriċi

Normalment id-doża ta’ tacrolimus titnaqqas fiż-żmien ta’ wara li jkun sar it-trapjant. Titjib fil-qagħda tal- pazjent wara t-trapjant jista’ jkun li jibdel il-farmakokinetika ta’ tacrolimus u jista’ jkun meħtieġ aktar tibdiliet fid-doża.

Bidla bejn il-formulazzjonijiet Modigraf u Prograf

F’pazjenti b’saћћithom, l-espożizzjoni sistemika ta’ tacrolimus (AUC) gћal Modigraf kien bejn wieћed u ieћor 18% gћola minn dak gћal kapsuli tal-Prograf meta ngћataw doża waћda. M’hemmx dejta dwar is- sigurtà fuq l-użu tal-granijiet tal-Modigraf wara bidla minn Prograf jew Modigraf f’pazjenti li huma serjament morda.

Pazjenti bi trapjant allograft li huma stabbli fuq granijiet tal-Modigraf u jkollhom bżonn jaqilbu għal kapsuli

Prograf għandhom jibdew b’doża totali ta’ 1:1 (mg:mg) kuljum. Jekk mhuwiex possibbli li d-dożi jkunu eżatt l-istess, id-doża totali tal-ġurnata ta’ Prograf gћandha tkun kemm jista’ jkun qrib l-gћola ammont possibbli, bl-gћola doża tingћata filgћodu u d-doża l-baxxa filgћaxija.

Bl-istess mod, gћal bidla ta’ pazjenti minn kapsuli Prograf gћal granijiet Modigraf, id-doża tal-Modigraf tal- ġurnata gћandha tkun preferribilment l-istess bћal dik tal-Prograf. Jekk il-bidla fuq bażi ta’ kwantita’ mhix possibbli, id-doża tal-ġurnata tal-Modigraf gћandha tkun kemm jista’ jkun qrib l-inqas doża tal-ġurnata possibbli b’qratas ta’ 0.2 mg u 1mg.

Id-doża totali tal-ġurnata tal-granijiet Modigraf għandha tittieħed f’żewġ dożi indaqs. Jekk dan mhux possibbli, l-għola doża għandha tittieħed filgħodu u l-inqas doża filgħaxija. Il-qratas tal-Modigraf m’għandhomx jintużaw parzjalment.

Eżempju: Id doża totali tal-ġurnata tal-kapsuli Prograf mgħotija bħala 1mg filgħodu u 0.5 mg filgħaxija.

Mela agħti doża totali tal-ġurnata ta’ Modigraf 1.4 mg maqsuma bħala 0.8 mg filgħodu u 0.6 mg filgħaxija.

L-inqas livelli ta’ tacrolimus gћandhom jitkejlu qabel ma ssir il-bidla u fi żmien ġimgћa wara l-bidla. Aġġustamenti fid-dożi gћandhom isiru biex wieћed ikun ċert li l-espożizzjoni sistemika tinżamm.

Bidla minn ciclosporin għal tacrolimus

Għandha tittieħed prekawzjoni partikolari meta pazjenti mdorrija fuq terapija mibnija fuq ciclosporin taqlibhom għall-kura mibnija fuq tacrolimus (ara taqsimiet 4.4 u 4.5). Mhuwiex rakkomandat li ciclosporin u tacrolimus jittieћdu flimkien. Il-kura b’ tacrolimus għandha tinbeda wara li jintqiesu l-konċentrazzjoni ta’ ciclosporin fid-demm u l-kondizzjoni klinika tal-pazjent. Jekk ikun hemm livelli għolja ta’ ciclosporin fid- demm id-dożaġġ għandu jitħalla għal aktar tard. Il-kura bażata fuq tacrolimus, fil-prattika tibda minn bejn 12-il siegħa sa 24 siegħa wara li jkun twaqqaf ciclosporin. L- monitoraġġ tal-livelli ta’ ciclosporin fid-demm għandhom jitkomplew wara l-bidla għax tista’ tintlaqat it-tneħħija ta’ ciclosporin mill-ġisem.

Trattament tar-rifjut tat-trapjant

Żidiet fid-dożi ta’ tacrolimus, terapija supplementari kortikosterojdika, kif ukoll l-introduzzjoni ta’ korsijiet qosra ta’ anti-korpi mono-/poliklonali kollha ntużaw biex jikkontrollaw episodji ta’ rifjut. Jekk jidhru sinjali

ta’ tossiċita’ bћal reazzjonijiet avversi qawwija (ara sezzjoni 4.8) jista’ jkun li d-doża ta’ Modigraf jkollha titnaqqas.

Trattament tar-rifjut wara trapjant tal-kliewi jew tal-fwied – pazjenti adulti u pedjatriċi

Biex taqleb minn immunosuppressanti oħra għal Modigraf darbtejn kuljum, trid tibda l-kura bid-doża orali rikkmandata gћal immunosupressjoni primarja.

Trattament tar-rifjut wara trattament ta’ trapjant tal-qalb – pazjenti adulti u pedjatriċi

F’pazjenti adulti li jkunu qalbu għal Modigraf, għandha tingħata fil-bidu doża orali ta’ 0.15 mg/kg/kuljum f’żewġ dożi (eż. filgћodu u filgћaxija).

F’ pazjenti pedjatriċi li jkunu qalbu gћal tacrolimus, għandha tingħata fil-bidu doża orali ta’ 0.20- 0.30 mg/kg/kuljum f’żewġ dożi (eż. filgћodu u filgћaxija).

Trattament tar-rifjut wara trapjanti oћra

Id-dożi rrakkomandati gћal trapjant tal-pulmun, tal-frixa u tal-intestini huma bbażati fuq ftit dejta minn studji kliniċi bil-formolazzjoni tal-Prograf. Prograf intuża f’pazjenti li kellhom trapjant tal-pulmun b’doża orali li bdiet bi 0.10 - 0.15 mg/kg/kuljum, fil-pazjenti bi tarpjant tal-pancreas b’doża orali li bdiet bi

0.2 mg/kg/kuljum u f’pazjenti bi trapjant intestinali b’doża orali li bdiet bi 0.3 mg/kg/kuljum.

Moniteraġġ Terawpetiku

Id-dożaġġ għandu jinħadem primarjament individwalment f’kull pazjent megħjun bil sħiħ.

fuq kemm klinikament jista’ jkun hemm rifjut jew tollerabbiltà -monitoraġġ tal-livelli minimita’ tacrolimus meħtieġa fid -demm

Bħala għajnuna biex id-doża tittieħed aħjar, hemm diversi immunasaġġi li jiddeterminaw il- konċentrazzjonijiet ta’ tacrolimus fid-demm sħiħ. It-tqabbil tal-konċentrazzjonijiet minn dak li hemm pubblikat għal valuri miksuba individwalment fil-prattika klinika għandhom jintqiesu sewwa u jitħaddem l- għarfien tal-metodu tal-analiżi. Fil-prattika klinika tal-lum, il-monitoraġġ tal-livelli fid-demm sħiħ isir bil- metodu tal-immunassaġġ. Ir-relazzjoni li hemm bejn l-inqas livelli ta’ tacrolimus (C24) u l-espożizzjoni sistemiku (AUC 0-24) huma simili bejn iż-żewġ formulazzjonijiet ta’ u ta’ granuli ta` Modigraf u kapsuli ta`

Prograf.

Il-livelli minimita’ tacrolimus fid-demm għandhom ikunu mmonitorjati matul iż-żmien ta’ wara t-trapjant. Il- livelli minimita’ tacrolimus fid-demm, għandhom jittieħdu 12 is-siegħa wara li tittieħed id-doża ta` granuli tal-Modigraf , eżatt qabel id-doża li jkun imiss. Tajjeb li jittieħdu sikwit il-livelli minimifl-ewwel ġimagħtejn wara t-trapjant, u jkomplu perjodikament matul il-manutenzjoni tal-kura. L-inqas livelli ta’ tacrolimus fid- demm għandhom ikunu mmoniterjati mil-qrib anke wara li ssir il-bidla minn granuli ta` Modigraf u kapsuli ta` Prograf, l-aġġustamenti fid-doża, bidliet fir-reġimen immunosuppressiv, jew għoti flimkien ma’ sustanzi li jistgħu jibdlu l-konċentrazzjonijiet ta’ tacrolimus fid-demm sħiħ (ara sezzjoni 4.5). Il-frekwenza tal- monitoraġġ tal-livelli tad-demm għandha tkun ibbażata fuq il-ħtiġiet kliniċi. Billi tacrolimus huwa sustanza li jitneħħa bil-mod, għandu mnejn li wara l-aġġustamenti meħtieġa fid-doża ta’ Modigraf jgћaddu bosta ġranet qabel ma jintlaħaq il-livell fiss mixtieq. (Ara sezzjoni 5.2)

Dejta minn studji kliniċi juru li wieħed jista’jirnexxilu jimmaniġġa l-parti l-kbira tal-pazjenti jekk il-livelli minimita’ tacrolimus fid-demm jinżammu taħt l-20 nanogram/ml. Meta tipprova tifhem il-livelli fid-demm sħiħ trid tqis il-kondizzjoni klinika tal-pazjent. Fil-prattika klinika, il-livelli minimifid-demm sħiħ kienu ġeneralment fil-medda ta’ bejn il-5 u l-20 nanogram/ml f’dawk li rċevew trapjant tal-fwied u bejn l-10 u l- 20 nanogram/ml f’dawk li rċevew trapjant tal-kliewi u tal-qalb kmieni fl-ewwel żmien wara li jkun sar it- trapjant. Matul il-manutenzjoni tal-kura, il-konċentrazzjonijiet fid-demm kienu ġeneralment fil-medda ta’ bejn il-5 u l-15 nanogram/ml f’dawk il-pazjenti li rċevew trapjant tal-fwied, tal-kliewi u tal-qalb.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-fwied

F’pazjenti li jkollhom indeboliment sever tal-fwied jista’ jkun hemm il-ħtieġa ta’ tnaqqis tad-doża biex ikunu jistgħu jinżammu l-livelli minimi ta’ tacrolimus fid-demm meħtieġa skont il-medda u l-mira rakkomandati.

Indeboliment renali

Billi l-farmakokinetika ta’ tacrolimus mhijiex affettwata mill-funzjoni tal-kliewi (ara sezzjoni 5.2), m’hemmx bżonn ta’ tibdil fid-doża. Madankollu minħabba l-potenzjal nefrotossiku ta’ tacrolimus huwa rakkomandat li jsir monitoraġġ bir-reqqa tal-funzjoni tal-kliewi (li jinkludi l-konċentrazzjonijiet tas-serial serum tal-kreatinina, il-kalkolu ta’ kif qed titneħħa l-kreatinina u l-monitoraġġ ta’ kemm qed toħroġ awrina). sezzjoniIr-razza

Meta mqabbla ma’ pazjenti Kawkażi, pazjenti suwed jista’ jkun li jeħtieġu dożi ogħla ta’ tacrolimus biex jilħqu livelli minimi simili.

Sess

M’hemmx evidenza li l-pazjenti rġiel u nisa jeħtieġu dożi differenti biex jilħqu livelli minimi simili.

Nies anzjani

S’issa m’ hemmx evidenza li d-doża f nies anzjani għandha tkun addattata għalihom.

Pazjenti Pedjatriċi

Ġeneralment, pazjenti pedjatriċi jkollhom bżonn doża bejn 1½-2 aktar gћolja minn pazjenti adulti biex jintlaћqu livelli fid-demm simili.

Mod kif jittieħed

Trattament b’tacrolimus ġeneralment jinbeda b’mod orali. Jekk ikun meћtieġ, id-doża ta’ tacrolimus jista jinbeda billi wieћed jagћti suspenzjoni fl-ilma ta’ granijiet Modigraf, b’mezz tubu nasogastriku.

Huwa rrikkmandat li d-doża orali ta’ kuljum ta’ Modigraf tingħata f’żewġ dożi (eż. filgħodu u filgћaxija).

Biex jintlaħaq assorbiment massimu mill-ġisem, granijiet tal-Modigraf għandhom ġeneralment jittieħedu fuq stonku vojt jew almenu siegħa qabel jew minn sagħtejn sa tliet sigħat wara l-ikel (ara sezzjoni 5.2).

Id-doża xierqa bl-inqas numru possibbli ta’qratas għandha tiġi kkalkolata mill-piż tal-ġisem tal-pazjent. Għandhom jintużaw 2 ml ilma (temperatura tal-kamra) ma’ kull 1 mg tacrolimus biex tipproduċi suspensjoni (sa massimu ta’ 50 ml, skont il-piż tal-ġisem) f’tazza. M’għandhomx jintużaw materjali li fihom polyvinyl chloride (PVC). Żid il-granijiet mal-ilma u ћallat. Mhuwiex irrakkomandat li jintużaw likwidi jew utensili biex jiżvojta l-qartas. Is-suspensjoni jista’ jittella’ mill-pazjent b’permezz ta’ siringa jew billi wieћed jixorbu direttament. Imbagћad, laћlaћ it-tazza darba biss bl-istess kwantità ta’ ilma u erġa’ ixrobha. Is-suspensjoni gћandha tittieћed immedjatament wara li tkun ġiet ippreparata.

4.3 Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għal tacrolimus, u kull sustanza oħra mhux attiva (ara sezzjoni 6.1). Sensittività eċċessiva għal makrolidi oћra.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall -użu

M’hemmx infromazzjoni ta’ sigurtà rigward l-użu tal-granijiet ta’ Modigraf wara li kien hemm bdil temporanju minn Prograf jew Advagraf f’pazjenti b’mard kritiku.

Modigraf m’gћandux jinbidel ma’ Advagrafgћax differenza klinika relevanti fil-biodisponibilta` bejn iż- żewġ formulazzjonijiet ma tistax tiġi eskluża. Żbalji mediċinali li jinkludu sostituzzjoni bejn formulazzjonijiet ta’ tacrolimus jiġifieri bejn dik ta’ ћelsien prolungat u dik ta’ ћelsien immedjat b’nuqqas ta’ attenzjoni, bla intenzjoni jew b’nuqqas ta’ sorveljanza , gew osservati. Dan wassal gћal reazzjonijiet avversi serji, li jinkludu rifjut tal-graft, jew rejazzjonijiet avversi ohra mhux mixtieqa li jistgћu ikunu il-konsegwenza ta’ jew nuqqas ta’ espożizzjoni jew espożizzjoni żejda gћal tacrolimus. Pazjenti gћandhom jinżammu fuq formulazzjoni waћda ta’ tacrolimus bid-dożaġġ xieraq ta’ kuljum; tibdil bejn il-formulazzjonijiet jew id- dożaġġ gћandhom isiru biss taћt osservazzjoni mill-qrib ta’ speċjalista tat-trapjanti (ara taqsimiet 4.2 u 4.8).

.

Matul l-ewwel żmien ta’ wara t-trapjant għandhom ikunu ċċekkjati regolarment dawn il-parametri: il- pressjoni tad-demm, l-ECG, il-qagħda viżwali u newroloġika, il-livelli taz-zokkor fid-demm waqt is-sawm,

l-elektrolidi (l-aktar il-potassium) testijiet ta’ kif qed jiffunzjonaw il-fwied u l-kliewi, il-parametri ematoloġiċi, kemm id-demm jagħqad malajr u d-determinazzjonijet tal-proteina fil-plażma. Jekk jitfaċcaw bidliet kliniċi rilevanti għandhom jintqiesu xi aġġustamenti fir- reġimen immunosuppressiv.

Meta sustanzi bil-potenzjal li ma jaqblux (ara sezzjoni 4.5) – b’mod partikolari inibituri qawwja ta ‘ CYP3A4 (bћal m’huma telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketoconazole, voriconazole, itraconazole, telithromycin jew clarithromycin) jew induċituri ta’ CYP3A4 (bћal m’huma rifampin, rifabutin) – jittieћdu flimkien ma tacrolimus, il-livelli fid-demm ta’ tacrolimus gћandhom jiġu mћarsa, biex wieћed jagћmel la ġġustamenti xierqa fid-doża, ћalli l-espożizzjoni gћal tacrolimus tinżamm kemm jista’ jkun l-istess.

Ma għandhomx jittieħdu preparazzjonijiet ta’ ħxejjex li jkollhom il-fexfiex (Hypericum perforatum)jew xi mediċini li fihom ħxejjex oħra meta jkun qed jittieħed Modigraf minħabba xi riskju ta’ interazzjoni li jistgħu jwasslu għat-tnaqqis kemm fil-konċentrazzjoni fid-demm ta’ tacrolimus jew u fl-effett kliniku ta’ tacrolimus jew żieda fil-konċentrazjoni tad-demm jew riskju ta tossiċita ta’ tacromilus. (ara sezzjoni 4.5).

sezzjoni

Ciclosporin u tacrolimus ma għandhomx jingħataw flimkien u għandha tittieħed attenzjoni speċjali meta jingħata tacrolimus lill-pazjenti li qabel kienu jieħdu ciclosporin (ara taqsimiet 4.2 u 4.5).

Għandu jiġi evitat it-teħid ta’ ammont kbir ta’ potassju, jew dijuretiċi potassium-sparing (ara sezzjoni 4.5).

Dehru żiediet ta’ effetti nefrotossiċi u newrotossiċi meta tacrolimus ingħata flimkien ma’ sustanzi li huma magћrufin li gћandhom dawn l-effetti (ara sezzjoni 4.5).

L-immunosuppressanti jistgħu jeffettwaw ir-respons għall-vaċċinazzjoni u għalhekk it-tilqim matul il-kura b’tacrolimus jista’ jkun inqas effettiv. Tilqim ħaj attenwat għandu jiġi evitat.

Disturbi gastro- intestinali

Perforazzjoni gastro- intestinali ġew irraportati fċ pazjenti ikkurati minn tracolimus. Billi perforazjoni gastro-intestinali hija kundizzjoni medika imporatnti li tista twassal ghal kundizzjoni li tista tipperikola l-

ħajja jew kundizzjoni serja trattament adekwat għandu jiġi ikkunsidrat immedjatament wara li jiġru sintomi jew sinjali suspettuzi.

Billi waqt perijodu ta’ dijarrea l-livelli ta’ tacrolimus fid-demm jistgħu jinbidlu, għandu jsir aktar moniteraġġ tal-konċentrazzjoni ta’ tacrolimus meta jkun hemm dawn l-episodji tad-dijarrea.

Disturbi fil-qalb

L-ipertrofija ventrikolari jew tas-septum, rapportati bħala Kardjomijopatċi, tfaċċaw f’xi okkażjonijiet rari. Il- parti l-kbira tal-każi huma riversibbli, meta jiġru b’konċentrazzjonijiet tal-inqas livelli ta’ tacrolimus fid- demm bil-wisq ogħla mill-massimu tal-livelli rikkmandati. Fatturi oħra osservati li żiedu r-riskju ta’ dawn il- kondizzjonijiet kliniċi kienu l-mard tal-qalb li kien hemm minn qabel, l-użu tal-kortikosterojdi, il-pressjoni għolja, meta l-fwied jew il-kliewi ma jaħdmux normali, l-infezzjonijiet, l-ilma żejjed, u edema. Għalhekk pazjenti li għandhom riskju għoli, partikularment tfal żgћar u dawk li qed jieħdu immunosuppressjoni sostanzjali għandhom ikunu ċċekkjati, bl-użu ta’ proċeduri bħal l-ekokardjografija jew l-ECG qabel u wara t- trapjant (eż. fil-bidu mat-3 xhur u wara mad-9 xhur u t-12-il xahar). Jekk jiżviluppaw xi anormalitajiet irid jintqies it-tnaqqis fid-doża ta’ Modigraf jew bidla fil-kura għall-aġent immunosuppressiv ieħor. Tacrolimus jista’ jtawwal l-intervall u jista jikkaġuna Torsades de Pointes. Għandha tittieħed prekawzjoni speċjali f’pazjenti li għandhom fatturi ta’ riskju ghal QT Imtawwal, Falliment konġestiv tal- qalb, bradiarritmija u

abnormalita fl-elektroliti . Għandu jkun hemm attenzjoni fdawk il- pazjenti. jew jista’ jkollhom il- Congenital Long QT Syndrome jew kisbu QT imtawwal jew pazjenti li jieħdu mediċini oħrajn f’daqqa li huma magħrufa li itaqqlu l-intervall tal-QT, igiegħelu abnormalita fl-elektroliti jew huma magħrufa li iżidu l- ssposizzjoni għal tracolimus.(Ara sezzjoni 4.5)

Disturbi limfoproliferattivi u malinji

Pazjenti li qed jieħdu tacrolimus ġew irrapportati li żviluppaw disturbi limfoproliferattiv marbutin mal- virusEpstein Barr (EBV) (ara sezzjoni 4.8). Taħlita ta’ immunosuppressivi bħalma huma antikorpori antilimfoċitiċi (eż. basiliximab, daclizumab), mogħtija flimkien ikabbru r-riskju tad-distrubi limfoproliferattivi marbutin mal-EBV. Pazjenti negattivi għall-EBV-Kapsida Antigena Virali (VCA) ġew

irrapportati li żiedu r-riskju li jiżviluppaw dawn id-disturbi limfoproliferattiv. Għaldaqstant, f’dan il-grupp ta’ pazjenti, trid l-ewwel tkun preċiż s-seroloġija EBV-VCA qabel ma tibda l-kura b’ Modigraf. Matul il- kura għandu jsir monitoraġġ akkurat bil-EBV-PCR. L-EBV-PCR pożittiv jista’ jdum għal xhur sħaħ u minnu nnifsu mhux indikattiv tal-marda limfoproliferattiva jew tal-limfoma.

Bħal fil-każ ta’ komponenti immunosuppressivi qawwijin oћrajn, mhux magħruf x’riskju jista’ jkun hemm ta’ kanċer sekondarju (ara sezzjoni 4.8).

sezzjoni

Minħabba l-potenzjal tar-riskju ta’ tibdil malinn fil-ġilda, kif jagħmlu aġenti oħra immunosuppressivi, l- espożizzjoni għax-xemx jew għad-dawl UV għandha tkun limitata billi jintlibsu ħwejjeġ protettivi u jintuża dlik b’fattur protettiv qawwi.

Pazjenti kkurati b’immunosuppressanti, inkluż Modigraf huma f’riskju akbar għal infezzjonijiet opportunistiċi (batterjali, fungali, virali u protożoali). Fost dawn il-kundizzjonijiet hemm nefropatija assoċjata mal-virus BK u lewkoenċefalopatija multifokali progressiva (PML) assoċjata mal-virus JC. Dawn l-infezzjonijiet huma spiss relatati ma’ tagħbija immunosuppressiva totali għolja u jistgħu jwasslu għal kundizzjonijiet serji jew fatali li t-tobba għandhom jikkunsidraw fid-dijanjożi differenzjali f’pazjenti immunosoppressi b’funzjoni renali indebolita jew b’sintomi newroloġiċi.

Saru rapporti li pazjenti ttrattati b’tacrolimus jiżviluppaw is-sindrome tal-enċefalopatija riversibbli posterjuri

(posterior reversible encephalopathy syndrome - PRES). Jekk il-pazjenti li jieħdu tacrolimus jippreżentaw b’sintomi li jindikaw PRES bħal uġigħ ta' ras, status mentali mibdul, puplesija u disturbi fil-viżta, għandha ssir proċedura radjoloġika (eż. MRI). Jekk issir dijanjożi ta’ PRES, huwa rrakkomandat kontroll adegwat tal- pressjoni tad-demm u tal-puplesija u waqfien minnufih ta’ tacrolimus sistemiku. Ħafna pazjenti jirkupraw għal kollox wara li jittieħdu miżuri xierqa.

Aplasija pura taċ-ċelluli ħomor

Każijiet ta’ aplasija pura taċ-ċelluli ħomor ġew irrapportati f’pazjenti li kienu qegħdin jieħdu kura b’tacrolimus. Il-pazjenti kollha kellhom riskju għall-aplasija pura taċ-ċelluli ħomor bħal pereżempju infezzjoni bil-parvovirus B19, il-mard ieħor li jkollhom jew kienu qed jieħdu diversi mediċini oħra assoċjati ma’ aplasija pura taċ-ċelluli ħomor.

Popolazzjonijiet speċjali

Hemm esperjenza limitata f’pazjenti mhux Kawkażi kif ukoll f’pazjenti li għandhom riskju immunoloġiku elevat (per. eż. ritrapjant, evidenza ta’ panel reattiv ta’ antikorpi,(PRA)).

F’pazjenti li jkollhom indeboliment sever tal-fwied jista’ ikun li jiħtieġu tnaqqis tad-doża (ara sezzjoni 4.2). sezzjoni

Sustanzi mhux attivi

Il-granijiet ta’ Modigraf, fihom lactose. Pazjenti li jkollhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza ta’ galactose, defiċjenza ta’ lactase Lapp jew ma jassorbux tajjeb glucose - galactose ma’ gћandhomx jieћdu dan il-prodott mediċinali.

4.5 Prodotti mediċinali oħra li ma jaqblux ma’ dan il-prodott u affarjiet oħra li jistgħu jibdlu l- effett farmaċewtiku tal-prodott

Tacrolimus li hu disponibbli fis-sistema jiġi metabolizzat bil-CYP3A4 tal-fwied. Hemm ukoll evidenza ta’ metaboliżmu gastrointestinali bil-CYP3A4 fil-ħajt intestinali. L-użu flimkien ta’ sustanzi magħrufa li jinibixxu jew jinduċu l-CYP3A4 jistgħu jeffettwaw il-metaboliżmu ta’ tacrolimus u allura jżidu jew inaqqsu l-livelli ta’ tacrolimus fid-demm.

Huwa ferm irrakkomandat, li jkunu ċċekkjati mill-qrib il-livelli ta’ tacrolimus fid-demm , QT imtawwal (bl- ECG), il-funzjoni renali u effetti sekondarji oħra kull meta tacrolimus jintuża flimkien ma sustanzi li jista’ jkollhom il-potenzjal li jibdlu il-metaboliżmu ta’ CYP3A4, jew jaffettwaw il-livelli ta’ tacrolimus fid-demm, u biex jinterrompu jew jaġġustaw id-doża ta’ tacrolimus sewwa ħalli tinżamm l-espożizzjoni ta’ tacrolimus simili (ara taqsimiet 4.2 u 4.4).

Inibituri ta’ CYP3A4 li jistgћu jżidu il-livelli fid-demm ta’ tacrolimus

Klinikament dawn is-sustanzi li se nsemmgħu huma magħrufa li jżidu l-livelli ta’ tacrolimus fid-demm: Interazzjonijiet qawwija kienu osservati ma’ aġentiantifungali bħalma huma ketoconazole, fluconazole, itraconazole u voriconazole, l-antibijotiku macrolide erythromycin, HIV protease inhibitors (eż. ritonavir nelfinavir, saquinavir) jew inibituri ta 'protease HCV (eż. telaprevir, boceprevir). L-użu f’daqqa ta’ dawn is- sustanzi jista’ jkun jinħtieġ dożi inqas ta’ tacrolimus kważi fil-pazjenti kollha. Studji farmakokinetiċi wrew li ż-żieda fil-livelli tad-demm hi fil-biċċa l-kbira riżultat taż-żieda fil-bijodisponibiltà orali ta’ tacrolimus minħabba l-inibizzjoni tal-metaboliżmu gastrointestinali. L-effett fuq il-mogħdija epatika mhux daqshekk kbir.

Kien hemm interazzjonijiet aktar fjakki b’ clotrimazole, b’ clarithromycin, b’ josamycin, b’ nifedipine, b’ nicardipine, b’ diltiazem, b’ verapamil, amiodarone, b’ danazol, b’ ethinylestradiol, b’ omeprazole u b’ nefazodone u u b’nefazodone u mediċini tal-ħxejjex (Ċiniżi) li għandġhom estratti ta’ Schisandra sphenanthera. .

Dawn is-sustanzi li se nsemmu wrew in vitro li huma inibituri potenzjali tal-metaboliżmu ta’ tacrolimus: bromocriptine, cortisone, dapsone, ergotamine, gestodene, lidocaine, mephenytoin, miconazole, midazolam, nilvadipine, norethistterone, quinidine, tamoxifen, troleandomycin.

Il-meraq tal-grejpfrut jidher li jgħolli l-livell tad-demm ta’ tacrolimus u għalhekk għandu jkun evitat. Lansoprazole u ciclosporin jista’ jkun li potenzjalment jinibixxu l-metaboliżmu medjat bil-CYP3A4 ta’ tacrolimus u b’hekk iżid il-konċentrazzjonijiet ta’ tacrolimus fid-demm sħiħ.

Interazzjonijiet oħra li jistgħu jżidu il-livelli fid-demm ta’ tacrolimus

Tacrolimus jingħaqqad estensivament mal-proteini tal-plażma. Għalhekk iridu jintqiesu l-interazzjonijiet possibbli ma’ prodotti mediċinali oħra magħrufa li għandhom affinità kbira mal-proteini tal-plażma (eż.

NSAIDs, antikoagulanti jew antidijabetiċi orali).

Interazzjonijiet oħra li jistgħu jżidu l-esponiment sistemiku ta’ tacrolimus jinkludu aġenti prokinetiċi (bħalma huma metoclopramide u cisapride), cimetidine u magnesium-aluminum-hydroxide.

Indutturi ta’CYP3A4 li jistgħu jnaqqsu il-livelli fid-demm ta’ tacrolimus

Klinikament is-sustanzi li ġejjin urew li jnaqqsu l-livelli ta’ tacrolimus fid-demm:

Dehru interazzjonijiet qawwija ma’ rifampicin, ma’ phenytoin, mal-fuxfiex (Hypericum perforatum) u b’hekk jista’ jkun jeħtieġ dożaġġ ogħla ta’ tacrolimus kważi fil-pazjenti kollha. Interazzjonijiet kliniċi sinifikanti dehru wkoll ma’ phenobarbital. Dożi ta’ manteniment bil-kortikosterojdi wrew li l-livelli ta’ tacrolimus fid-demm jonqsu.

Doża qawwija ta’ prednisolone jew ta’ methylprednisolone mogħtija għall-kura ta’ rifjut akuta għandhom il- potenzjal li jżidu jew inaqqsu l-livelli ta’ tacrolimus fid-demm.

Carbamazepine, metamizole u isoniazid għandhom il-potenzjal li jnaqqsu l-konċentrazzjonijiet ta’ tacrolimus.

L-effett ta’ tacrolimus fuq il-metaboliżmu ta’ prodotti mediċinali oħra

Tacrolimus inibitur magħruf ta’ CYP3A4; għaldaqstant l-użu ta’ tacrolimus flimkien ma’ prodotti mediċinali magħrufa li jigu metabolizzati b’ CYP3A4 jista’ jeffettwa l-metaboliżmu ta’ dawn il-prodotti mediċinali.

Il-half life ta’ ciclosporin titwal meta flimkien miegħu jingħata tacrolimus. Jistgħu wkoll jinħolqu effetti sinerġistiċi/addittivi nefrotossiċi. Għal dawn ir-raġunijiet mhux rakomandat ciclosporin u tacrolimus jingħataw flimkien, u wieħed għandu joqgħod attent meta jingħata tacrolimus lill-pazjenti li qabel ikunu

ħadu ciclosporin (ara ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).Tacrolimus wera li jgħolli l-livelli ta’ phenytoin fid-demm. Billi tacrolimus jista’ jnaqqas it-tneħħija ta’ kontraċettivi bbażati fuq sterojdi u jwassal għal espożizzjoni ormonali akbar, għandha tingħata attenzjoni speċjali meta wieħed jiġi biex jieħu deċiżjonijiet dwar kontraċettivi.

Hemm ftit għarfien dwar l-interazzjoni bejn tacrolimus u statini. L-informazzjoni klinika li hawn, tagħti x’tifhem li l-farmakokinetika ta’ statini ġeneralment ma tinbidilx bil-koamministrazzjoni ta’ tacrolimus. Informazzjoni mill-annimali turi li tacrolimus jista’ potenzjalment inaqqas din it-tneħħija u jżid il-half life ta’ pentobarbital u phenazone.

Interazzjonijiet oħra li jwasslu għal effetti klinikament detrimentali

L-użu ta’ tacrolimus flimkien ma prodotti mediċinali oħra magħrufa li għandhom effetti nefrotossiċi jew newrotossiċi jista’ jżid dawn l-effetti (eż. aminoglycosides, gyrase inhibitors, vancomycin, sulfamethoxazole+trimethoprim, NSAIDs, ganciclovir jew aciclovir).

Dehret żieda fin-nefrotossiċità meta amphotericin B u ibuprofen ingħataw flimkien ma’ tacrolimus.

Billi l-kura ta’ tacrolimus tista’ tkun assoċjata mal-iperkalemija, jew tista’ żżid iperkalemija prieżistenti, għandu jiġi evitat it-teħid ta’ ammont kbir ta’ potassju, jew dijuretiċi potassium-sparing (eż. amiloride, triamterene, jew spironolactone) (ara sezzjoni 4.4).

L-immunosuppressanti jistgħu jeffettwaw ir-respons għall-vaċċinazzjoni u għalhekk it-tilqim matul il-kura b’tacrolimus jista’ jkun inqas effettiv. Tilqim ħaj attenwat għandu jiġi evitat (ara sezzjoni 4.4).

4.6 Fertlita, tqala u treddigħ

Tqala

Tagħrif mill-bniedem juri li tacrolimus jaqsam il-plaċenta. Tagħrif limitat minn pazjenti ta’ trapjanti ta’ organi ma juri ebda żieda fir-riskju ta’ rejazzjonijiet avversi fuq it-tqala u fuq ir-riżultat tat-tqala bil-kura ta’ tacrolimus meta mqabbel ma’ prodotti mediċinali immunosuppressivi oħra. Madankollu, każijiet ta 'abort spontanju ġew irrapportati. Sa llum, m’hemm l-ebda tagћrif epidemjoloġiku rilevanti ieħor. Il-kura b’tacrolimus għandha tintqies fin-nisa tqal, meta ma hemmx alternattiva oħra sigura u meta l-benefiċċji maħsuba jiġġustifikaw il-potenzjal tar-riskju lill-fetu. F’każ ta’ espożizzjoni in utero, monitoraġġ tat-tarbija mwielda għal xi effetti avversi potenzjali ta’ tacrolimus huwa rikkmandat (speċjalment effetti fuq il-kliewi). Hemm ir-riskju tat-twelid qabel iż-żmien (<37 ġimgħa)(inċidenza ta’ 66 minn 123 twelid jiġifieri 53.7%; iżda t-tagћrif wera li l-maġġoranza tat-trabi mwielda kellhom piż normali gћaż-żmien ta’ ġestazzjoni kif ukoll lit-tarbija mwielda ikollha l-iperkalemija, (inċidenza ta’ 8 minn 111 il-tarbija mwielda, jiġifieri. 7.2 %) li madankollu tinnormalizza ruħha spontanjament.

Fil-firien u l-fniek, tacrolimus ikkawża tossiċità embrijofetali f’dożaġġ li wera t-tossiċità materna. (ara sezzjoni 5.3). Tacrolimus affetwa il-fertilita tal-firien irgiel (ara sezzjoni 5.3).

Treddigħ

Tagħrif mill-bniedem juri li tacrolimus jitneħħa fil-ħalib uman. Billi ma jistgħux jiġu esklużi effetti ħżiena fuq il-wild il-ġdid, in-nisa ma għandhomx ireddgħu meta jkunu qed jieħdu tacrolimus.

Fertilita’

Fil-firien irġiel, deher li kien hemm nuqqas fl-għadd u moviment tal-isperma, b’effett negattiv fuq il-fertilità (ara sezzjoni 5.3).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Tacrolimus jista’ jikkaġuna diffikultajiet newroloġiċi u fil-vista. Dawn l-effetti jistgħu jikbru jekk tacrolimus jingħata mal-alkoħol

Ma sarux studji dwar l-effetti ta’ tacrolimus (Modigraf) fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Bosta drabi diffiċli tistabbilixxi l-profil tar-reazzjonijiet avversi assoċjati mal-aġenti immunosuppressivi minħabba l-marda li tkun u d-diversi prodotti mediċinali użata flimkien għaliha.

L-aktar reazzjonijiet avversi rrapportati (>10% tal-pazjenti) kienu rogћda, indeboliment renali, kondizzjonijiet ipergliċemiċi, dijabete mellitus, iperkalemija, infezzjonijiet, pressjoni gћolja u nuqqas ta’ rqad.

Lista ta’ reazzjonijiet avversi

Il-frekwenza tal-effetti mhux mixtieqa hija definita kif ġej: komuni ħafna (≥ 1/10); komuni (≥ 1/100 sa

< 1/10); mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100); rari (≥ 1/10,000 to < 1/1,000); rari ħafna (< 1/10,000), mhux

mhux komuni:
rari:
rari ħafna:

magħruf (ma tistax tittieћed stima mid-data disponnibli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Kif inhu magħruf li jiġri b’aġenti qawwija immunosuppressivi qawwija oħra, il-pazjenti li jieħdu tacrolimus ġeneralment ikunu f’riskju akbar li jieħdu infezzjonijiet (virali, batteriċi, fungali, protozoali). Jista’ jkun li l- infezzjonijiet li jkunu ġa hemm isiru aktar gravi. Jistgħu jitfaċċaw kemm infezzjonijiet ġeneralizzati kif ukoll lokalizzati.

Każijiet ta’ nefropatija assoċjata ma’ virus BK, kif ukoll każijiet ta’ lewkoenċefalopatija multifokali progressiva (PML) assoċjata ma’ virus JC, ġew irrapportati f’pazjenti kkurati b’immunosuppressanti, inkluż

Modigraf.

Neoplażmi beninni, malinni u dawk mhux speċifikati (inklużi ċesti u polipi)

Pazjenti li qed jieħdu kura immunosuppressiva għandhom riskju akbar li jiżviluppaw tkabbir malinn. Marbuta mal-kura b’tacrolimus ġew rapportati neoplażmi beninji kif ukoll malinji li jinkludu disturbi limfoproliferattiv assoċjati ma’ EBV kif ukoll tkabbir malinn fil-ġilda.

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

komuni:

anemija, tromboċitopenija, lewkopenija, analiżi anormali taċ-ċelluli ħomor tad-demm,

 

lewkoċitożi,

mhux komuni:

koagulopatite, panċitopenija, newtropenija, analiżi tal-koagulazzjoni u tad-dmija anormali

rari:

tromboċitopenia trombotika purpura, ipoprotrombinemija

mhux magħruf:

aplasija pura taċ-ċelluli ħomor, agranuloċitosi, anemija himolitika.

Disturbi fis-sistema immuni

F’pazjenti jieħdu tacrolimus dehru reazzjonijiet allerġiċi u anafilaktojdi (ara sezzjoni 4.4). Disturbi fis-sistema endokrinarja

rari:

irsutiżmu

Distrubi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

komuni ħafna:

dijabete mellitus, kondizzjonijiet ipergliċemiċi, iperkalemija

komuni:

, aċidożi metabolika, anormalitajiet elektroliti oħra, iponatremija, fluwidu żejjed,

 

iperuriċemija,ipomagnesemija, ipokalemija, ipokalċemija, nuqqas ta’ aptit,

 

iperkolesterolemija, iperlipidemija, ipertrigliċeridemija, ipofosfatemija

mhux komuni:

deidrazzjoni, ipogliċemija, ipoprotenemija, iperfosfatemija

Disturbi psikjatriċi

insomnia (nuqqas ta’ rqad)

komuni ħafna:

komuni:

konfużjoni u diżorjentament, depressjoni, sintomi ta’ ansjetà, alluċinazzjonijiet, disturbi

 

mentali, burdata depressiva, disturbi u taqlib fil-burdata, ħmar il-lejl

mhux komuni:

disturbi psikotiċi

Disturbi fis-sistema nervuża

komuni ħafna: uġigħ ta’ ras, rogħda,

komuni: disturbi fis-sistema nervuża, attakk ta’ puplesija, disturbi meta f’sensik, newropatiji periferali, sturdamenti, parestesija u disestesija, nuqqas ta’ ħila fil-kitba

enċefalopatija, emorragiji fis-sistema nervuża ċentrali u diżgrazja ċerebrovaskolari, kôma, anormalitajiet fil-lingwa u d-diskors, paraliżi u pareżi, amneżija

ipertonija mijastenija

Disturbi fl-għajnejn

komuni: disturbi fl-għajnejn ,viżjoni mċajpra, fotofobija mhux komuni: katarretti

rari:għama

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema labirintika

komuni:

tisfir

mhux komuni:

ipoakusis

rari:

turxien newrosensorju

rari ħafna:

smigħ difettuż

Disturbi fil-qalb

 

komuni:

disturbi iskemiku fl-arterji koronarji, takikardija

mhux komuni:

waqfien tal-qalb, arritmea ventrikolari u waqfien kardijaku, arritmja supraventrikolari,

 

kardjomijopatite, investigazzjonijiet anormali tal-ECG, ipertrofija ventrikolari,

 

palpitazzjonijiet, taħbit anormali tal-qalb u investigazzjonijiet anormali tal-polz

rari:

effużjoni perikardjali

rari ħafna:

ekokardjogramma anormali , ekokardjogramma bil-QT imtawwal, Torsades de Pointes.

Disturbi fil-qalb

 

komuni:

disturbi iskemiku fl-arterji koronarji, takikardija

mhux komuni: waqfien tal-qalb, arritmea ventrikolari u waqfien kardijaku, arritmea supraventrikolari, kardjomijopatite, investigazzjonijiet anormali tal-tal-ECG, ipertrofija ventrikolari, palpitazzjonijiet, taħbit

anormali tal-qalb u investigazzjonijiet anormali tal-polz rari: effużjoni perikardjali

rari ħafna: ekokardjogramma anormali, ekokardjogramma bil-QT imtawwal, Torsades de Pointes

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

komuni:

disturbi parenkimali pulmonari, dispnoea, effuzzjoni pleurali, sogħla, farinġite,

 

konġestjoni tal-imnieħer u infjammazzjonijiet

mhux komuni:

nuqqasijiet respiratorji, taħwid fil-kanal tan-nifs, ażma

rari:

sindrome ta’ għeja respiratorja akuta

Disturbi gastro-intestinali

komuni ħafna:

dijarrea, dardir

komuni:

sintomi u sinjali gastrointestinali, riġettar, uġigħ gastrointestinali u addomenali,

 

kondizzjonijiet gastrointestinali infjammatorji, emorraġiji gastrointestinali,

 

ulċerazzjonijiet u perforazzjonijiet gastrointestinali, axxite, stomatite u ulċerazzjoni,

 

kostipazzjoni, sintomi u sinjali dispeptiċi, uġigħ ta’ gas fl-istonku, nefħa u tkabbir, purgar

 

maħlul

mhux komuni:

pankreatite akuta u kronika, , ileus paralitiku, marda ta’ rifluss gastroosofaġeali, dewmin

 

fl-iżvojtar gastriku

rari:

pseudoċista pankratika, subileus

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

komuni:

disturbi fil-kanal tal-marrara, ħsara epatoċellulari u epatite, kolestażi u suffejra

rari:

marda tal-vina magħluqa fil-fwied, trombożi tal-arterja epatika

rari ħafna:

waqfien funzjonali tal-fwied

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

komuni:

raxx, ħakk, alopeċja, akne, żieda fl-għaraq

mhux komuni:

dermatite, fotosensittività

rari:

nekroliżi tossika tal-ġilda (Lyell’s syndrome)

rari ħafna:

sindrome Stevens Johnson

Disturbi muskolu-skeltrali u tal-tessuti konnetivi

komuni:

artralgija, uġigħ fid-dahar, spasmi muskolari, uġigħ fis-saqajn u d-dirgħajn,

mhux komuni:

disturbi fil-ġogi

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja komuni ħafna: indeboliment renali

komuni:

waqfien funzjonali tal-kliewi, waqfien funzjonali tal-kliewi akut, nefropatija tossika,

 

nekrożi tubulari tal-kliewi, anormalitajiet urinarji, oligurija, sintomi tal-bużżieqa u tal-

 

kanal tal-awrina

 

mhux komuni:

sindrome uremika emolitika, anuria

 

rari ħafna:

nefropatite, ċistite emorraġika

 

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

 

mhux komuni:

uġigħ mestrwali u fsad fl-utru

 

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata

 

komuni:

disturbi tad-deni, uġigħ u skonfort, kondizzjonijiet asteniċi, edema, taqlib fit-temperatura

 

tal-ġisem, żieda tal-alkaline phosphatase fid-demm, żieda fil-piż

 

mhux komuni:

tinqistnaqqis fil-piż , mard qisu bħal tal-influwenza, żieda tal-lactate dehydrogenase fid-

 

demm, tħossok abnormali, diversi organi ma jaħdmux, sensazzjoni tapressjoni fuq is-

 

sider, intolleranza tat-temperatura

 

rari:

wqigħuġigħ, ulċera, sider magħfus, tnaqqis fil-mobbiltà, għatxrari ħafna:

tessut

 

xaħmi miżjud

 

 

Investigazjonijniet

 

Komuni ħafna

Testijiet tal funzjoni tal-fwied mhux normali

 

 

Komuni

żieda tal-alkaline phosphatase fid-demm, żieda fil-piż

 

Mhux komuni

zieda fl-amilase; Investigazjoni bl ECG u rata tal-qalb

mhux normali, nuqqas ta piż;

 

żieda fil-livell fid-demm tal lactate dehydrogensase

 

rari ħafna:

Ekokardju mhux normali; Ekokardju QT omtawla

 

 

Korriment, avvelenament u komplikazzjonijiet ta’ xi proċedura

 

komuni:

disfunzjoni tat-trapjant primarju

 

Rapport ta ’ reazzjonijiet avversi serji tal- mediċina

Rappurtar ta’ reazzjonijiet suspettati avversi wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali huwa importanti.

Hija tippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ ta 'benefiċċju / riskju tal-prodott mediċinali. Professjonisti tas-saħħa huma mitluba li jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni ħażina suspettata permezz tas-sistema ta' rappurtar nazzjonali elenkati fl-Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Kien hemm bosta każi aċċidentali rapportati ta’ doża eċċessiva b’tacrolimus; is-sintomi kienu jinkludu rogħda, uġigħ ta’ ras, dardir u riġettar, infezzjonijiet, urtikarja, letarġija u żiediet fl-urea nitrogen tad-demm, konċentrazzjonijiet ta’ kreatinina fis-serum u fil-livelli ta’ alanine aminotransferase.

Ma hemm l-ebda antidotu speċifiku għall-kura ta’ tacrolimus. Jekk ikun hemm każ ta’ doża eċċessiva, għandha ssir kura simptomatika u jittieħdu passi ġenerali biex jgħinu.

Huwa antiċipat li tacrolimus ma jkunx dijalisibbli ibbażat fuq piż molekulari għoli, fis-solubbiltà likwida fqir u r’rabta estensiva eritrokita u proteina plażmatika tiegħu. F’xi każi iżolati ta’ pazjenti li kellhom livelli għolja fil-plażma, il-hemofiltrazzjoni jew id-dijafiltrazzjoni kienu effettivi biex inaqqsu l-konċentrazzjonijiet tossiċi. F’każi ta’ intossikazzjoni orali, tindif gastriku u/jew l-użu ta’ assorbenti (bħlama hu l-faħam attivat) jistgħu jgħinu, jekk jintużaw ftit wara lli jkun ittieħed.

5. TAGĦRIF FARMAKOLOĠIKU

5.1 Tagħrif farmakodinamiku

Kategorija farmakoterapewtika: Immunosupressanti, inibituri ta’ calcineurin, Kodiċi ATC: L04AD02

Il-mekkaniżmu ta’ kif jaħdem u effetti farmakodinamiċi.

Fil-livell molekulari, l-effetti ta’ tacrolimus jidhru li jibdew billi jingħaqdu ma proteina ċistolika (FKBP12) li hi responsabbli għall-akkumulazzjoni intraċellulari tat-taħlita. Il-kumpless FKBP12-tacrolimus

speċifikament u kompetittivament jingħaqqad ma’ u jinibixxi l-kalċinewrina, li jwassal għall-inibizzjoni tal- mogħdijiet trans duktali tas-sinjal tat-T-cell, u li hi dipendenti fuq il-kalċjum. B’dan il-mod iżżomm it- transkrizzjoni ta’ sett ta’ ġene limfokini diskreti.

Tacrolimus hu aġent immunosuppressiv qawwi ħafna u wera attività fl-esperimenti kemm in vitro kif ukoll in vivo.

B’mod partikolari tacrolimus iwaqqaf il-formazzjoni ta’ limfoċiti ċitotossiċi, li huma ġeneralment responsabbli għar-rifjut tat-trapjant. Tacrolimus jissopprimi l-attivazzjoni tat-T-cell u t-tixrid tal-B-cell li hu dipendenti fuq it-T-helper-cell, kif ukoll il-formazzjoni ta’ limfokini (bħal l-interlewkini 2, -3, u l- γ- interferon) u l-espressjoni tar-reċettur interlewkin-2.

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ tacrolimus meta ittieћed darbtejn kuljum fi trapjani ta’ organi primarji oћra. Fi studji prospettivi pubblikati, tacrolimus orali (mgћoti bћala Prograf) kien investigat bħala

immunsuppressant primarju f’bejn wieħed u ieħor 175 pazjent wara trapjant tal-pulmun, f’ 475 pazjent wara trapjant tal-frixa u f’ 630 pazjent wara trapjant intestinali. Kollox ma’ kollox, il-profil sigur ta’ tacrolimus orali li deher pubblikat f’dawn l-istudji kien simili għal dak li deher fl-istudji l-kbar, fejn tacrolimus intuża bħala kura primarja għat-trapjanti tal-fwied, tal-kliewi u tal-qalb. L-effikaċja tal-akbar studji ta’ riżultati f’kull indikazzjoni qegħdin imqassra hawn taħt.

Trapjant tal-pulmun

Sadattant l-analiżi ta’ studju reċenti minn diversi ċentri kien dwar 110 pazjenti li bl-addoċċ ta’ 1:1 ingħataw jew tacrolimus jew ciclosporin. Tacrolimus inbeda bħala doża infuża kontinwa fil-vini ta’ minn 0.01 għal 0.03 mg/kg/kuljum u ngħata tacrolimus orali b’doża ta’ minn 0.05 sa 0.3 mg/kg/kuljum. Fl-ewwel sena wara t-trapjant kienu rappurtati inqas każi ta’ episodji fejn kien hemm rifjut akuta għal tacrolimus kontra pazjenti li ħadu ciclosporin (11.5% kontra t-22.6%) u inqas inċidenza ta’ rifjut kronika, is-sindrome bronkolite obliterans (2.86% kontra 8.57%). F’sena kien hemm rata ta’ 80.8% tal-pazjenti li għexu wara li ħadu tacrolimus u 83% fil-grupp li ħadu ciclosporin.

Studju ieħor ‘randomised’ kien jinkludi 66 pazjent li ħadu tacrolimus kontra s-67 pazjent li ħadu ciclosporin.

Tacrolimus inbeda bħala infużjoni kontinwa ġol-vini b’doża ta’ 0.025 mg/kg/kuljum u tacrolimus orali ingħata f’doża ta’ 0.15 mg/kg/kuljum b’aġġustamenti wara fid-doża biex jilħqu l- inqas livelli ta’ minn 10 sa 20 nanogram/ml. F’sena kien hemm 83% tal-pazjenti li għexu wara li ħadu tacrolimus u 71% fil-grupp li ħadu ciclosporin, fit-tieni sena kien hemm rispettivament 76% u 66% li għexu. Episodji ta’ rifjut akuta għal kull 100 jum-pazjent kienu numerikament inqas f’dawk li ħadu tacrolimus (0.85 episodji) milli dawk tal- grupp li ħadu ciclosporin (1.09 episodji). Bronkjolite obliterattiva żviluppat f’ 21.7% tal-pazjenti tal-grupp li

ħadu tacrolimus meta mqabbla mat-38.0% tal-pazjenti li kienu fil-grupp ta’ ciclosporin (p = 0.025). Sinifikattiv il-fatt li kien hemm aktar pazjenti li ħadu ciclosporin (n = 13) li kellhom jaqilbu għal tacrolimus milli pazjenti fuq tacrolimus li kellhom jaqilbu għal ciclosporin (n = 2) (p = 0.02).

Fi studju ieħor f’żewġ ċentri, 26 pazjent intgħażlu b-mod ‘randomised’ biex jieħdu tacrolimus kontra 24 pazjent fil-grupp ta’ ciclosporin. Tacrolimus inbeda bħala infużjoni kontinwa intravenali b’doża ta’

0.05 mg/kg/kuljum u tacrolimus orali ingħata f’doża ta’ 0.1 to 0.3 mg/kg/kuljum b’aġġustamenti wara fid- doża biex jilħqu l-inqas livelli ta’ minn 12 sa 15 nanogram/ml. F’sena kien hemm 73.1% tal-pazjenti li għexu wara li ħadu tacrolimus kontra 79.2% fil-grupp li ħadu ciclosporin. Ħelsien minn rifjut akuta kien ikbar fil- grupp li ħadu tacrolimus wara sitt xhur (57.7% kontra 45.8%) u wara sena li kienu għamlu t-trapjant tal- pulmun (50% kontra 33.3%).

It-tliet studji urew rati simili ta’ pazjenti li għexu. L-inċidenzi ta’ rifjut akuta kienu numerikament inqas fit- tliet studji kollha wara l-kura ta’ tacrolimus u f’wieħed mill-istudji kien hemm inċidenza sinifikament aktar baxxa tas- sindrome bronkolite obliterans bl-użu ta’ tacrolimus.

Trapjant tal-Frixa

Studju f’diversi ċentri inkluda 205 pazjent li għamlu f’daqqa trapjant tal-frixa u l-kliewi li ttieħdu bl-addoċċ għal (n = 103 pazjenti) bi-kura ta’ tacrolimus jew għal (n = 102 pazjenti) bil-kura ta’ ciclosporin. Id-doża orali fil-bidu ta’ kull protokol ta’ tacrolimus kienet ta’ 0.2 mg/kg/kuljum b’aġġustamenti wara fid-doża biex ilaħħqu l-mira tal-inqas livelli ta’ 8 sa 15 nanogram/ml sal-ħames jum u 5 to 10 nanogram/ml wara s-sitt xahar. Kienu ħafna aktar dawk li għexu wara sena mit-trapjant tal-frixa, u ħadu tacrolimus: 91.3% kontra

74.5% b’ ciclosporin (p < 0.0005), filwaqt li dawk li għexu wara trapjant tal-kliewi kien simili fiż-żewġ

gruppi. B’kollox 34 pazjent qalbu l-kura minn ciclosporin għal tacrolimus, meta kienu sitta biss il-pazjenti b’ tacrolimus li kellhom bżonn kura alternattiva.

Trapjant Intestinali

Esperjenza klinika pubblikata minn ċentru wieħed dwar l-użu ta’ tacrolimus orali bħala l-ewwel kura wara trapjant intestinali wriet li r-rata attwarja ta’ dawk li għexu kienet ta’ 155 pazjent (65 l-intestini biss, 75 l- fwied u l-intestini, u 25 multivixxerali) jieħdu tacrolimus u prednisone kienet ta’ 75% f’sena, 54% f’5 snin, u 42% f’10 snin. Fl-ewwel snin id-doża orali ta’ tacrolimus nbdiet b’ 0.3 mg/kg/kuljum. Ir-riżultati baqgħu jitjiebu hekk kif zdiedet l-esperjenza matul il-11-il sena ta’ wara. Kien hemm varjetà ta’ innovazzjonijiet, bħalma hi t-teknika li tinduna kmieni bl-infezzjonijiet Epstein-Barr (EBV) u CMV, żieda fil-mudullun tal- għadam, iż-żieda fl-użu tal-antagonist interleukin-2 daclizumab fl-istess waqt, dożi aktar baxxi fil-bidu ta’ tacrolimus biex jintlaħqu l-inqas l-livelli ta’ 10 sa 15 nanogram/ml, u aktar reċenti l-irradjazzjoni tal-allograft li nħass li għenet biex ikun hemm riżultati aħjar f’din indikazzjoni aktar ma jgħaddi ż-żmien.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Fil-bniedem, tacrolimus deher li jista’ jigi assorbit mill-kanal gastrointestinali. Tacrolimus li hawn ġeneralment jinxtorob malajr.

Granijiet ta’ Modigraf huma formulazzjoni b’ħelsien immedjat ta’ tacrolimus gћal dożaġġ ta’ darbtejn kuljum. Wara amminsitrazzjoni orali tal-granijiet ta’ Modigraf il-konċentrazzjoni massima fid-demm (Cmax) ta’ tacrolimus hi ta’ bejn wieћed u ieћor 2 sa 2.5 sieghat.

L-assorbiment ta’ tacrolimus ivarja. Ir-riżultati ta’ studji bioekwivalenti ma’ adulti b’saћћithom volontarji urew li il-granijiet ta’ Modigraf kienu bejn wieћed u ieћor 20% iktar biodisponibbli mill-kapsuli ta’ Prograf. Il-biodisponnibilta orali medja ta’ tacrolimus (investigat bil-formulazzjoni tal-kapsuli Prograf) qiegħda fil- medda ta’ minn 20 sa 25% (il-medda individwali f’pazjenti adulti hija ta’ bejn 6 u 43%), f’pazjenti pedjatrici ta’ trapjant tal- kliewi 3-77%). Il-biodisponibbiltà orali ta’ tacrolimus tnaqqset meta ngħatat wara xi ikla. Il-bili ma jinfluwenzawx l-assorbiment ta’ tacrolimus u għaldaqstant il-kura bil-granijiet Modigraf tista’ tinbeda oralment.

F’xi pazjenti, tacrolimus jidher li qed jigi kontinwametn assorbit fuq perjodu prolungat u jerhi profil relativament ċatt.

Ir-rata u l-estent ta’ assorbiment ta’ tacrolimus hija ikbar f’kundizzjonijiet ta’ sawm. Il-preżenza tal-ikel tnaqqas kemm ir-rata kif ukoll l-ammont ta’ assorbiment ta tacrolimus, l-effet jidher l-iktar wara ikla b’ammont gћoli ta’ xaћam. L-effett ta’ ikla b’ammont kbir ta’ karboidrati jidher inqas.

F’pazjenti stabbli ta’trapjant tal-fwied, il-biodisponnibilta’ orali ta’ tacrolimus ġiet imnaqqsa meta ġiet ammministrata wara ikel b’ammont moderat ta’ xaћam (34% tal-kaloriji) fil-kontenut. Tnaqqis fl-AUC(27%) u Cmax (50%), u żieda f’tmax (173%) fid demm sћiћ kienu evidenti.

Fi studju ta’ pazjenti stabbli ta’ trapjant tal-kliewi li ġew amministrati tacrolmus immedjatament wara l- istandard kolazzjon kontinentali l-effett fuq il-bijodisponibilta` orali kien jidher inqas. Tnaqqis fl-AUC (2 sa

12%) u Cmax (15 sa 38%), u żieda f’tmax (38 sa 80%) fid-demm sћiћ kienu evidenti.

Hemm korrelazzjoni qawwija bejn l-AUC u l-inqas livelli tad-demm sħiħ f’qagħda fissa għal Modigraf.

Għaldaqstant il- monitoraġġ tal- l-inqas livelli tad-demm sħiħ għandu jagħti stima tajba tal-espożizzjoni sistemika.

Distribuzzjoni

Fil-bniedem il-ħidma ta’ tacrolimus wara l-infużjoni ġol-vini tista’ tintqies li għandha żewġ stadji. Fiċ-ċirkolazzjoni sistemika, tacrolimus jingħaqad mal-eritroċiti li jirriżulta f’rata distributorja ta’ bejn wieħed u ieħor 20:1 tal-konċentrazzjonijiet tad-demm sħiħ /tal-plażma. Fil-plażma, tacrolimus jaqbad sewwa

(> 98.8%) mal-proteini tal-plażma, l-aktar mas-serum albumin u l-α-1-acid glycoprotein.

Tacrolimus hu imqassam estensivament mal-ġisem. Il-qagħda fissa tal-volum tad-distribuzzjoni mibnija fuq il-konċentrazzjonijiet tal-plażma hija bejn wieħed u ieħor ta’ 1300 l (soġgetti b’saħħithom). Tagħrif li għandu x’jaqsam ma’ dan ibbażat fuq id-demm,sħiħ kellu medja ta’47.6 l.

Metaboliżmu

Tacrolimus jigi metabolizzat malajr fil-fwied, primarjament biċ-cytochrome P450-3A4. Tacrolimus jinħadem ukoll konsiderevolment fil-ħajt intestinali. Hemm bosta metaboliti identifikati. Waħda minn dawn

biss dehret, in vitro, li għandha attività immunosuppressiva simili għal dik ta’ tacrolimus. Il-metaboliti l-oħra għandhom biss jew attività fjakka jew l-ebda attività immunosuppressiva. F’ċirkolazzjoni sistemika hemm waħda biss mill-metaboliti inattivi, b’ konċentrazzjoni baxxa. Għaldaqstant, il-metaboliti ma jikkontribwixxux għall-attività farmakoloġika ta’ tacrolimus.

Tneħħija mill-ġisem

Tacrolimus hi sustanza li titneħħa bil-mod. F’individwi b’saħħithom, il-medja li biha titneħħa kollha mill- ġisem kalkulata mill-konċentrazzjonijiet kollha tad-demm sħiħ kienet ta’ 2.25 l/h. Fi trapjanti tal-fwied, tal- kliewi u tal-qalb f’pazjenti adulti ħarġu rispettivament il-valuri ta’ 4.1 l/h, 6.7 l/h u 3.9 l/h. Fatturi bħal l- inqas livelli ta’ haematocrit u ta’ proteini, li jirriżultaw f’żieda ta’ frazzjoni ta’ tacrolimus mhux marbut, jew żieda fil-metboliżmu kaġunat mill-kortikosterojdi, jintqiesu li huma responsabbli għar-rata ta’ tisfija ogħla li kienet osservata wara t-trapjant.

Il-half life ta’ tacrolimus hi twila u varjabbli. F’individwi b’saħħithom, il-medja tal-half life fid-demm sħiħ hi bejn wieħed u ieħor ta’ 43 siegħa. F’pazjenti adulti u pedjatriċi li jagћmlu trapjant tal-fwied, il-medja kienet ta’ 11.7 u 12.4 siegћa, rispettivament, mqabbel ma’ 15.6 siegћat f’riċevituri adulti ta’ trapjant tal- kliewi. Żiediet fir-rati ta’ tneћћija, jikkontribwixxu gћal half life iqsar f’riċevituri tat-trapjanti.

Wara li ngħata ġol-vini u orali tacrolimus 14C-, il-parti l-kbira tar-radjoattività tneħħiet mal-purgar. Bejn wieħed u ieħor 2% tar-radjoattività tneħħiet mal-awrina. Inqas minn 1% ta’ tacrolimus mhux mibdul deher fl-awrina u fl-ippurgar li kien ifisser li tacrolimus hu kważi kompletament metabolizzat qabel ma jkun eliminat: il-bili jidhru l-mod ewlieni kif jitneħħa.

Dejta Pedjatriku

F’pazjenti pedjatriċi ta’ trapjant tal-fwied, il-medjat ta’ biodisponnibilta’ orali ta’ tacrolimus (investigat bil- granijiet Modigraf) hu 26%± 23% (il-medda individwali f’pazjenti pedjatriċi ta’ trapjant tal-fwied hija ta’ bejn 4% u 80%). M’hemmx tagћrif fuq il-biodisponibbiltà orali ta’ Modigraf f’indikazzjonijiet oћra.

Wara amministrazzjoni orali (0.3mg/kg/kuljum) f’pazjenti pedjatriċi ta’ trapjant tal-fwied, konċentrazzjonijiet ta’ tacrolimus f’qagћda fissa, intlaћqu fi żmien tlett ijiem fil-maġġoranza tal-pazjenti. F’pazjenti pedjatriċi ta’ trapjant tal-fwied u tal-kliewi, valuri gћal tneћћija totali mill-ġisem ta’

2.3 ± 1.2 ml/min/kg and 2.1 ± 0.6 ml/min/kg, rispettivament, ġew osservati. F’xi investigazzjonijiet kliniċi ta’ pazjenti pedjatriċi, kien osservat dipendenza gћolja u varja fuq l-età tat-tneћћija totali mill-ġisem u l-half life.

Il-half life f’pazjenti pedjatriċi ta’ trapjant kienet fil-medja ta’ bejn wieћed u ieћor 12-il siegћa.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Kienu il-kliewi u l-frixa l-organi primarji, li ntlaqtu fl-istudji tossiċi li saru fuq il-firien u l-babuwini. Tacrolimus ħoloq effetti tossiċi fis-sistema nervuża u fl-għajnejn tal-firien. Effetti kardjotossiċi riversibbli dehru fil-fniek wara li ngħataw tacrolimus ġol-vini.

Meta tacrolimus jingħata ġol-vina bħala infużjoni / injezzjoni bolus rapida f'doża ta 0.1-1.0 mg / kg, titwil tal-QTc kien osservat f'xi speċi ta' annimali. L-ogħla konċentrazzjonijiet fid-demm miksuba b'dawn id-dożi kienu fuq minn 150 nanogram/ mL li hija aktar minn 6 darbiet ogħla minn medja ta’ konċentrazzjonijiet osservati minn Modigraf fit-trapjant kliniku.

Tossiċità embrijofetali ġiet osservata fil-firien u fil-fniek u kienet limitata għal dożi li kkaġunaw tossiċità sinifikanti f’annimali materni. Fil-firien, il-funzjoni riproduttiva inkluż it-twelid intlaqtet b’dożi tossiċi u l- wild wera nuqqas fil-piż fit-twelid, vijabbiltà u tkabbir.

Fil-firien irġiel, deher ukoll li kien hemm nuqqas fl-għadd u moviment tal-isperma, b’effett negattiv fuq il- fertilità.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ sustanzi mhux attivi

Lactose monohydrate

Hypromellose (E464)

Croscarmellose sodium (E468)

6.2 Inkompatibbiltajiet

Tacrolimus mhux kompatibbli mal-PVC (polyvinylchloride). Materjali oħra li jintużaw biex titlesta suspenzzjoni tal-mediċina, eż. materjali biex tixrob minnhom, tazzi jew tubi, ma gћandhomx ikun fihom

PVC.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

Is-suspenzzjoni, gћanda tittieћed immedjatament wara li tkun ġiet ippreparata.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Din il-mediċina m’għandhiex bżonn ħażna speċjali.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Qratas magћmulin minn saffi ta’ polyethylene terephtalate (PET), aluminju (Al) u polyethylene (PE).

Daqs tal-pakkett: pakkett ta’50 qartas

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

L-ebda ħtiġijiet speċjali

7. ID-DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

L-Olanda

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/09/523/001

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazjoni: 15 ta’ Mejju 2009

Data tal-aħħar tiġdid:

10. DATA TA’ META ĠIET RIVEDUTA L-KITBA

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott tinsab fuq il-websajt tal-Aġenzija Ewropea http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati